KR100604034B1

KR100604034B1 - 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정 및 그의 조성물

Info

Publication number: KR100604034B1
Application number: KR20030069806A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 강대식; 주수연
Original assignee: 주식회사유한양행
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2006-07-24
Also published as: KR20050035907A; WO2005032553A1

Abstract

본 발명은 활성성분으로 암로디핀 유리염기를 함유하고 물 없이도 입안에서 빠르게 용해되어 위장관에 신속하게 흡수될 수 있는 구강 속붕해정 및 그의 조성물에 관한 것이다.

암로디핀, 속붕해정

Description

암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정 및 그의 조성물 {A COMPOSITION OF FAST DISSOLVING TABLETS CONTAINING AMLODIPINE FREE BASE}

도 1 내지 도 4는 각각 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 물에서 본 발명의 실시예에 따라 제조된 구강 속붕해정과 대조약: 암로디핀 베실레이트를 함유한 일반 정제(노바스크정, 5mg)의 비교용출 시험결과를 나타낸 도면이다.

도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 구강 속붕해정과 대조약: 암로디핀 베실레이트를 함유한 일반 정제(노바스크정, 5mg)의 비글견에서의 체내동태 시험결과를 나타낸 도면이다.

암로디핀은 고혈압, 관상동맥의 고정폐쇄 또는 관상혈관의 혈관경련과 혈관수축에 의한 심근성 허혈증의 치료에 사용되는 심혈관계 질환에 사용되는 대표적인 약물로서 주로 노인들에게 많이 사용되고 있다. 대한민국특허공보 제1995-7228호 에서는 약제학적으로 허용되며 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 함유한 암로디핀염에 대하여 기술하고 있다. 예를들어 염산염, 아세테이트염, 말리에이트염, 살리실레이트염, 석시네이트염, 메실레이트염, 토실레이트염, 베실레이트염 등이 개시되어 있으며, 이 중 현재까지 의약품 형태로 널리 사용되고 있는 활성성분은 암로디핀 베실레이트염 (Amlodipine besylate)이며 상품명은 노바스크정으로 알려져 있다.

노바스크정은 일반적으로 정제의 제조에 상용되는 부형제, 즉 무수인산 수소칼슘, 미결정셀룰로오스 등에 암로디핀 베실레이트염을 배합한 형태로서 일반적인 정제 형태로 제조되고 있다. 그러나, 일반 정제 형태의 경우 연하기능이 약한 노인이나 연하기능이 떨어진 여성, 누워있는 입원 환자의 경우 복용이 힘든 단점을 가지고 있다. 이에 본 발명에서는 이러한 문제점을 극복하고자 별도의 물을 먹지 않아도 구강내에서 타액에 의해 빠르게 붕해되어 액상제제처럼 복용할 수 있는 구강 속붕해정을 개발하고자 하였다.

현재까지 알려진 대표적인 구강 속붕해정 제조기술로서 미국특허 제5,631,023호, 제5,976,577호, 제6,316,027호 (Zydis기술, R.P.Sherrer), 및 제5,976,577호 (QuickSolv기술, Janssen Pharmaceutica)는 주약과 부형제를 용매에 녹이거나 분산시켜 동결건조나 감압건조하여 제조되는 구강 속붕해정을 개시하고 있다. 또한, 미국특허 제6,024,981호 및 제6,221,392호 (Orasolv, Durasolv 기술, Cima Labs)는 활성성분을 직접 타정이 가능한 부형제와 혼합하여 구강 속붕해정을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그밖에 대한민국 특허공개번호 제2001-96450호, 미국특허 제5,466,464호 (Wow tab 기술, Yamanouchi Pharmaceuticak Co) 및 미국특허 제6,048,541호 (Flashdose 기술, Fuisz Technologyes) 등이 구강 속붕해정 제조기술로서 널리 알려져 있으며, 상기 종래기술을 이용하여 현재 개발되어 판매되고 있는 대표적 약물로는 로라타딘, 온단세트론, 아세트아미노펜, 플루옥세틴, 조미트립탄 등이 있다.

한편, 대한민국특허공개번호 제2001-107754호는 암로디핀을 활성성분으로 함유한 구강 속붕해정을 개시하고 있다. 그러나, 암로디핀 염을 구강 속붕해정으로 제조할 경우 구강에서 붕해될 때 주성분이 타액에 용해되어 약물의 쓴맛이 인체의 감각기관에서 감지되므로 환자의 복용 순응도를 저하시키는 문제점이 있다. 또한, 암로디핀 유리염기의 경우 용해도가 매우 낮기 때문에 통상의 기술로 구강 속붕해정을 제조시 암로디핀 베실레이트염을 함유한 일반 정제에 비하여 용출율이 적고 체내흡수가 낮아지는 문제점이 있다.

이에 본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하고자 활성성분으로 유리염기(free base) 형태의 암로디핀을 함유하는 구강 속붕해정을 개발하였으며, 체내에서 암로디핀 염을 함유한 일반 정제와 치료학적으로 동일한 용출효과를 나타내면서도 구강에서 약물의 자극적이고 쓴맛이 느껴지지 않고 신속히 붕해되어 현탁된 상태로 위장관에 전달되어 환자의 복용 순응도가 우수한 구강 속붕해정 및 그의 조성물을 개발하였다.

따라서, 본 발명은 활성성분으로 치료학적 유효량의 암로디핀 유리염기를 함 유하는 구강 속붕해정 및 그의 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 암로디핀 유리염기의 입자도를 개선하여 용출율 및 체내흡수율이 우수하고 복용이 간편한 구강 속붕해정을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 암로디핀 유리염기(free base), 구강내 용해성을 높일 수 있는 용해보조제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 구강 속붕해정 및 그의 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 활성성분으로 치료학적 유효량의 암로디핀 유리염기를 함유하고 물 없이도 입안에서 빠르게 붕해되어 액제처럼 복용이 간편한 구강 속붕해정을 제공한다.

여러가지 형태의 암로디핀 염은 암로디핀 유리염기(free base)에 비하여 용해도가 높은 것으로 알려져 있다(대한민국 특허공보 제1995-7228호, International Journal of Pharmaceutics 133(1996) 71-83). 특히 의약품으로 널리 사용되고 있는 암로디핀 베실레이트염의 경우 암로디핀 유리염기(free base)에 비하여 물에 대한 용해도가 약 59.4배 높은 것으로 알려져 있다. 이와 같은 용해도 차이에 의해 암로디핀 염을 함유한 구강 속붕해정은 구강에서 약물이 용해되어 약물 자체의 쓰고 자극적인 맛으로 인하여 환자들의 복용 순응도를 떨어뜨리는 문제가 있어 구강 속붕해정으로 제조하기가 어렵다.

따라서, 본 발명은 활성성분으로 용해도가 낮은 암로디핀 유리염기를 함유하도록 하므로서 약물의 자극적이고 쓴맛이 느껴지지 않으면서 구강에서 신속히 붕해 되어 현탁된 상태로 위장관에 전달되어 환자의 복용 순응도가 우수한 구강 속붕해정 및 그의 조성물을 제조하였다.

또한, 본 발명은 약물이 위장관에서 신속하게 흡수되어 빠른 약효를 나타낼 수 있는 활성성분으로 암로디핀 유리염기를 함유하는 구강 속붕해정을 제공한다.

암로디핀 유리염기의 경우 암로디핀 염들에 비해 용해도가 매우 낮기 때문에 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정을 통상의 일반 정제방법으로 제조할 경우 암로디핀 염을 함유하는 일반 정제(예를들어, 노바스크정)에 비하여 용출율 및 체내흡수율이 낮아지는 문제가 있다.

본 발명은 암로디핀 유리염기를 적절한 입자크기로 조절하여 구강내에서는 용해되지 않으면서 위장관에서는 신속하게 용출될 수 있는 구강 속붕해 정제를 제공한다. 즉, 본 발명에서는 환자의 복용순응도를 높이면서 시판되고 있는 암로디핀 베실레이트 제제와 동일한 약효를 나타낼 수 있도록 하기 위하여 유리염기 형태로 함유되는 암로디핀의 입자도를 적절히 조절하여 구강에서는 용해되지 않고 위장관에서는 신속히 용출되도록 제조하였다.

본 발명에 사용되는 암로디핀 유리염기(free base)의 평균입자경은 2 ㎛ ∼ 30 ㎛ 인 것이 바람직하다. 평균입자경이 30 ㎛ 보다 클 경우 암로디핀 유리염기의 용해속도가 낮아 위장에서 낮은 용출율을 나타내게 되고, 평균입자경이 2 ㎛ 보다 작을 경우에는 구강에서 일부가 용해되기 때문에 쓴맛을 느낄 수 있다. 사용가능한 암로디핀 유리염기의 함량은 총 정제 중량에 대해 약 0.1 ~ 10 중량%가 바람직하며, 약 0.5 ~ 5 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명은 활성성분으로서 암로디핀 유리염기(free base)를 함유하고 구강용해성을 높일 수 있는 용해보조제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 첨가제(부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 등)를 더욱 포함하는 구강 속붕해정 및 그의 조성물을 제공한다.

본 발명의 구강 속붕해정에 있어서, 상기 정제가 구강에서 보다 신속히 붕해되도록 하기 위하여 구강 용해보조제를 더욱 포함할 수 있다. 사용가능한 용해보조제로는 구강에서 빠르게 용해되고, 단맛과 촉감을 높여 줄 수 있는 다가 알코올이 바람직하다. 이때 사용가능한 다가 알코올로는 만니톨, 솔비톨, 유당, 덱스트로스, 자이리톨, 백당, 글루코스, 덱스트레이트, 백당, 과당, 말토스, 말티덱스트린, 레블로스, 에리스리톨 등이 사용될 수 있으며, 이들의 수용액에서의 용해성을 증가시키기 위해 분무 건조하여 사용하거나 상품화되어 있는 분무 건조 원료를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 다가 알코올 이외에도 셀룰로오스, 미세결정셀룰로오스, 전분 및 그의 유도체 등이 용해보조제로 사용될 수 있다. 상기 용해보조제는 정제 총 중량에 대해 약 10 내지 95 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 약 30 내지 90 중량%가 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 구강 속붕해정에 있어서 상기 용해보조제의 기능을 보다 증가시키기 위하여 붕해제가 사용될 수 있으며, 사용가능한 붕해제로는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 카르복실 메틸 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 스타치 글라이콜레이트 등이 있다. 상기 붕해제는 정제 총 중량에 대해 약 1 내지 10 중량%가 사용되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 구강 속붕해정에 있어서 압축을 통한 성형력을 증가시키기 위하여 미세결정셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스 등과 같은 부형제가 더욱 포함될 수 있으며, 사용가능한 부형제의 함량은 정제 총 중량의 약 1 내지 30 중량%가 바람직하다.

본 발명에서는 구강 속붕해정의 관능성을 향상시키기 위하여 구연산, 주석산, 사과산 등과 같은 유기산 및 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 삭카린 등의 감미제 및 약제학적으로 첨가가능한 향료를 추가로 포함할 수 있다. 상기 감미제 및 향료의 함량은 각각 정제 총 중량에 대해 약 0.5 내지 5 중량% 이내인 것이 바람직하다.

그밖에 본 발명의 구강 속붕해정은 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 더욱 포함하여 제조될 수 있다. 예를들어, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아린산, 폴리에틸렌글리콜 같은 활택제가 더욱 포함될 수 있다. 또한, 구강 용해성 및 약물의 용출성을 증가시키기 위하여 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 예를들어 폴리솔베이트 등의 중성 계면활성제, 소디움 라우릴셀페이트 등의 이온성 계면활성제, 또는 자당 에스테르 등이 더욱 포함될 수 있다. 상기 각각의 첨가제는 각각 정제 총 중량에 대해 약 0.5 내지 5 중량% 이내로 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정은 통상의 정제 제조방법으로 제조될 수 있으며, 예를들어 직접타정법, 건식 과립법, 또는 습식 과립법 등에 의해 제조될 수 있다. 즉, 활성성분으로 암로디핀 유리염기, 구강 용해보조제, 및 약제학적 첨가제(붕해제, 부형제, 활택제 등)를 혼합한 후 일정모양의 정제 형태로 제조할 수 있다. 또한, 활성성분으로 암로디핀 유리염기, 구강 용해보조제 및 부형제 등을 혼합한 후 기계적으로 압축 성형하여 과립을 제조한 후 약제학적 첨가제인 붕해제, 활택제, 향료 등을 첨가하여 혼합하고 타정하여 정제를 제조할 수 있다. 습식과립법으로 제조할 경우에는 활성성분으로 암로디핀 유리염기, 구강 용해보조제 및 부형제 등을 분무건조하여 과립으로 제조하거나, 유동층과립기나 고속과립제조기를 이용하여 과립을 제조한 후 붕해제, 활택제, 향료 등을 첨가하여 혼합하여 정제로 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예 및 시험예에 따라 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 및 비교예 1

하기 표 1의 조성으로 삼규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산을 제외한 성분을 모두 혼합하여 20호 체로 사과하여 혼합한 후 삼규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산을 40호 체로 사과하여 혼합하였다. 상기의 혼합물을 1 정당 150 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 4 kp ∼ 5 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 1	비교예 1
암로디핀 유리염기(free base)	3.33	-
암로디핀 베실레이트	-	4.62
디-만니톨	74.67	73.38
미결정 셀룰로오스	10	10
크로스포비돈	2.5	2.5
전분글리콘산나트륨	2.5	2.5
아스파탐	2	2
콜로이드성이산화규소	0.5	0.5
향	1.0	1.0
삼규산마그네슘	0.5	0.5
스테아린산	1.0	1.0
스테아린산마그네슘	2.0	2.0

시험예 1

실시예 1 및 비교예 1 에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명을 대상으로 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간과 관능시험(쓴맛의 차폐정도)을 측정하였다. 그 결과 암로디핀 유리염기(실시예 1)와 암로디핀 베실레이트(비교예 1)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓰고 쓴맛을 차폐하는 정도는 암로디핀 유리염기(free base)를 넣은 정제가 보다 우수함을 확인할 수 있었다 (표 2 참조)

	경도(kp) 〔n=6, RSD(%)〕	구강붕해시간(초) 〔n=6, RSD(%)〕	관능시험결과 (n=6)
실시예 1	4.6 (RDS=2.47)	35.17(RDS=10.75)	*
비교예 1	4.7 (RDS=6.05)	30.27(RDS=9.59)	**********

단) “* ”이 증가할수록 쓴 맛이 증가함을 표시

실시예 2 및 비교예 2

하기 표 3의 조성으로 삼규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘을 제외한 성분을 모두 혼합하여 20호 체로 사과하여 혼합한 후 삼규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘을 40호 체로 사과하여 혼합하였다. 상기의 혼합물을 1 정당 150 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 3 kp ∼ 4 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 2	비교예 2
암로디핀 유리염기(free base)	3.33	-
암로디핀 베실레이트	-	4.62
디-만니톨	87.17	85.74
크로스포비돈	5	5
아스파탐	1	1
콜로이드성이산화규소	0.5	0.5
향	1.0	1.0
삼규산마그네슘	0.5	0.5
스테아린산마그네슘	1.5	1.5

시험예 2

실시예 2 및 비교예 2 에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명을 대상으로 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간과 관능시험(쓴맛의 차폐정도)를 측정하였다. 그 결과 암로디핀 유리염기(실시예 2)와 암로디핀 베실레이트(비교예 2)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓰고 쓴맛을 차폐하는 정도는 암로디핀 유리염기(free base)를 함유한 정제가 보다 우수함을 확인할 수 있었다(표 4 참조)

	경도(kp) 〔n=6, RSD(%)〕	구강붕해시간(초) 〔n=6, RSD(%)〕	관능시험결과 (n=6)
실시예 2	3.17 (RDS=5.37)	20.17(RDS=12.15)	*
비교예 2	3.22 (RDS=6.05)	23.27(RDS=13.59)	**********

단) “* ”이 증가할수록 쓴 맛이 증가함을 표시

실시예 3 및 비교예 3

하기 표 5의 조성으로 모든 성분을 20호 체망으로 사과한 후 5분 동안 균일하게 혼합하여 과립압축기에 넣고 90 kgf/㎠의 압력으로 압축하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 25호 체망으로 정립하여 1 정당 200 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 4 kp ∼ 5 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 3	비교예 3
암로디핀 유리염기(free base)	2.5	-
암로디핀 말리에이트	-	3.21
디-만니톨	78	77.29
유당	10	10
전분글리콘산 나트륨	5	5
아스파탐	1	1
콜로이드성이산화규소	0.5	0.5
향	1.0	1.0
삼규산마그네슘	0.5	0.5
스테아린산마그네슘	1.5	1.5

시험예 3

실시예 3 및 비교예 3 에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명을 대상으로 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간과 관능시험(쓴맛의 차폐정도)울 측정하였다. 그 결과 암로디핀 유리염기(실시예 3)와 암로디핀 말리에이트(비교예 3)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓰고 쓴맛을 차폐하는 정도는 암로디핀 유리염기(free base)를 함유한 정제가 보다 우수함을 확인할 수 있었다. (표 6 참조)

	경도(kp) 〔n=6, RSD(%)〕	구강붕해시간(초) 〔n=6, RSD(%)〕	관능시험결과 (n=6)
실시예 3	4.47 (RDS=6.37)	29.17(RDS=10.39)	*
비교예 3	4.29 (RDS=7.05)	34.33(RDS=11.32)	**********

단) “* ”이 증가할수록 쓴 맛이 증가함을 표시

실시예 4 및 비교예 4

하기 표 7의 조성으로 스테아린산 마그네슘, 삼규산 마그네슘을 제외한 성분을 모두 혼합하여 20호 체망으로 사과하고 고속과립제조기에 넣고 정제수를 가하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 70 ℃에서 건조한 후 25호 체망을 사용하여 정립한 후 스테아린산 마그네슘, 삼규산 마그네슘을 40호 체망에 사과하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 1 정당 250 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 5 kp ∼ 6 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 4	비교예 4
암로디핀 유리염기(free base)	2	-
암로디핀 염산염	-	2.18
디-만니톨	88.5	88.32
크로스카멜로스소듐	5	5
아스파탐	1	1
콜로이드성이산화규소	0.5	0.5
향	1.0	1.0
삼규산마그네슘	0.5	0.5
스테아린산마그네슘	1.5	1.5

시험예 4

실시예 4 및 비교예 4 에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명을 대상으로 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간과 관능시험(쓴맛의 차폐정도)을 측정하였다. 그 결과 암로디핀 유리염기(실시예 4)와 암로디핀 염산염(비교예 4)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓰고 쓴맛을 차폐하는 정도는 암로디핀 유리염기(free base)를 함유한 정제가 보다 우수함을 확인할 수 있었다.(표 8 참조)

	경도(kp) 〔n=6, RSD(%)〕	구강붕해시간(초) 〔n=6, RSD(%)〕	관능시험결과 (n=6)
실시예 4	5.12 (RDS=3.39)	45.17(RDS=12.39)	*
비교예 4	5.89 (RDS=4.55)	50.33(RDS=9.82)	**********

단) “* ”이 증가할수록 쓴 맛이 증가함을 표시

실시예 5 및 비교예 5

하기 표 9의 조성으로 스테아린산 마그네슘, 삼규산 마그네슘을 제외한 성분을 모두 혼합한 후 70 ℃ 조건에서 유동층과립 제조기에 넣고 정제수를 가하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 건조하고 20호 체망을 사용하여 정립하여 유동층과립을 제조한 후 스테아린산 마그네슘 및 삼규산 마그네슘을 40호 체망에 사과하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 1 정당 300 mg이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 6 kp ∼ 7 kp의 범위로 제조하였다.

조성	비율(%)
조성	실시예 5	비교예 5
암로디핀 유리염기(free base)	1.66	-
암로디핀 베실레이트	-	2.31
디-만니톨	78.84	78.19
유당	10	10
크로스카멜로스소듐	5	5
아스파탐	1	1
콜로이드성이산화규소	0.5	0.5
향	1.0	1.0
삼규산마그네슘	0.5	0.5
스테아린산마그네슘	1.5	1.5

시험예 5

실시예 5 및 비교예 5 에 따라 제조된 정제를 성인남성 6명을 대상으로 입안에 넣고 정제가 구강의 타액에 의해 완전히 붕해되는 시간과 관능시험(쓴맛의 차폐정도)을 측정하였다. 그 결과 암로디핀 유리염기(실시예 5)와 암로디핀 베실레이트(비교예 5)의 구강 붕해시간은 유의적인 차이가 없었으나, 쓰고 쓴맛을 차폐하는 정도는 암로디핀 유리염기(free base)를 함유한 정제가 보다 우수함을 확인할 수 있었다. (표 10 참조)

	경도(kp) 〔n=6, RSD(%)〕	구강붕해시간(초) 〔n=6, RSD(%)〕	관능시험결과 (n=6)
실시예 5	6.36 (RDS=4.35)	69.17(RDS=11.35)	*
비교예 5	6.19 (RDS=3.84)	68.33(RDS=12.82)	**********

단) “* ”이 증가할수록 쓴 맛이 증가함을 표시

시험예 6

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 구강 속붕해정과 암로디핀 베실레이트를 함유한 시판 제제인 노바스크정(대조약)을 약물의 인체내 위장관 통과 조건과 유사한 pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액과 물에서 500mL의 용출액, Paddle 법을 사용하여 50 rpm에서 용출시험을 실시하였으며, 이를 도 1에 도시하였다. 도 1a 내지 1d는 각각 pH1.2액, pH4.0액, pH6.8액, 물에서 대조약과의 용출양상을 나타낸 도면이다. 도면에 도시된 바와 같이 두 제제간의 용출 차이는 없었다. 따라서 본 발명의 암로디핀 유리염기(free base)를 함유하는 구강 속붕해정과 암로디핀 베실레이트염을 함유하는 노바스크정은 약효면에서 동등한 것으로 예측할 수 있다.

시험예 7

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 구강 속붕해정(시험약)과 암로디핀 베실 레이트를 함유한 시판 제제인 노바스크정(대조약)을 비글견에게 투여하여 체내동태를 평가하였으며, 이를 도 2에 도시하였다. 도 2에 도시된 바와 같이 두 제제간의 비글견에서의 체내동태 차이가 없음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 암로디핀 유리염기(free base)를 함유하는 구강 속붕해정과 암로디핀 베실레이트염을 함유하는 노바스크정은 약효가 인체내에서 동등한 것으로 예측할 수 있다.

본 발명은 활성성분으로 유리염기(free base) 형태의 암로디핀을 함유하는 구강 속붕해정 및 그의 조성물에 관한 것으로서, 활성성분으로 암로디핀 염을 함유한 일반 정제와 치료학적으로 동일한 용출효과를 나타내면서도 물 없이 복용이 가능하므로 고령층의 연하곤란을 호소하는 고혈압환자에 있어서 매우 효과적이며 구강내에서 약물의 쓴맛을 감소시켜 환자의 복용 순응도가 매우 우수하다.

Claims

활성성분으로 치료학적 유효량의 암로디핀 유리염기(free base)를 함유하고, 상기 암로디핀 유리염기의 평균입자도가 2 ㎛ ~ 30 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 구강 속붕해정.
삭제
제1항에 있어서, 상기 암로디핀 유리염기의 함량이 정제 총중량에 대하여 0.1 ~ 10 중량%인 구강 속붕해정.
제1항에 있어서, 용해보조제를 더욱 포함하는 구강 속붕해정.
제4항에 있어서, 상기 용해보조제는 디-만니톨, 솔비톨, 유당, 덱스트로스, 자이리톨, 백당, 글루코스, 덱스스트레이트, 백당, 과당, 말토스, 말토덱스트린, 레블로스, 에리스리톨, 셀룰로오스, 미세결정셀룰로오스, 전분 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 하나 또는 2 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제4항에 있어서, 상기 용해보조제의 함량이 정제 총중량에 대하여 10 ~ 95 중량%인 구강 속붕해정.
제1항 또는 제4항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더욱 포함하는 구강 속붕해정.
제7항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 붕해제, 부형제, 감미제, 유기산, 활택제, 향료, 색소 및 계면활성제 중 적어도 하나 이상을 포함하는 구강 속붕해정.
제8항에 있어서, 상기 붕해제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 카르복실 메틸 셀룰로오스, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 또는 소디움 스타치 글라이콜레이트인 구강 속붕해정.
제8항에 있어서, 상기 부형제는 미세결정셀룰로오스, 전분, 또는 셀룰로오스인 구강 속붕해정.
제8항에 있어서, 상기 감미제는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 글리시리진산 암모늄인 구강 속붕해정.