CZ20031779A3 - Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů - Google Patents

Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031779A3
CZ20031779A3 CZ20031779A CZ20031779A CZ20031779A3 CZ 20031779 A3 CZ20031779 A3 CZ 20031779A3 CZ 20031779 A CZ20031779 A CZ 20031779A CZ 20031779 A CZ20031779 A CZ 20031779A CZ 20031779 A3 CZ20031779 A3 CZ 20031779A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
amlodipine
ethyl
formula
methyl
Prior art date
Application number
CZ20031779A
Other languages
English (en)
Inventor
Petersátheodorusáhendricusáantonius
Bennekeráfranciscusábernarduságemma
Slaninaápavel
Bartlájiří
Original Assignee
Bioorganicsáb@V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26946752&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20031779(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bioorganicsáb@V filed Critical Bioorganicsáb@V
Publication of CZ20031779A3 publication Critical patent/CZ20031779A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)

Description

Způsob přípravy amlodipinu, jeho derivátů a jejich prekurzorů
Oblast techniky
Tento vynález se vztahrje k novým meziproduktům užitečným v syntéze amlodipinu a příbuzných sloučenin, jakož i postupům jejich přípravy a používání.
Dosavadní stav techniky
Patent EP 89167 a odpovídající U.S. 4,572:909 popisují třídu dihydropyridinových derivátů, které vykazují antianginální a antihypertenzivní vlastnosti. Jedna ze sloučenin, jež byla uvedena v těchto patentech, se stala komerčně významnou sloučeninou, která je nyní známa jako amlodipin: nebo 3-ethyl-6-methylester 2[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-l,4-dihydro-6-methyl3,5-pyridindikarboxylové kyseliny, mající následující vzorec:
Tato sloučenina, ve formě její besylátové soli, jak je popsána v patentech EP 244 944 a odpovídajícím U.S. 4,879.303, je aktivní složkou v předepsané farmaceutické kompozici NORVACS prodávané firmou Pfizer Pharmaceuticals pro léčení hypertenze (vysokého tlaku) a angíny pectoris.
Obecně syntetická cesta uvedená v EP 89 1 67 pro přípravu amlodipinu a dalších příbuzných dihydropyridinových sloučenin zahrnuje tvorbu prekurzoru chráněného odpovídající aminoskupinou následovanou odstraněním ochrany (sejmutím chránící skupiny). Vhodné ochranné skupiny pro aminoskupinu bočního řetězce obsahují benzy1amino-, dibenzy1 aminoazido- a ftalimidoskupiny. Jeden z prekurzoru pro amlodipin používá ftalimidovou ochrannou skupinu a je reprezentován následujícím vzorcem (2a).
Tato sloučenina, k níž se dále odkazuje jako k „ftalimidoamlodipinu“, má jisté přednosti mezi jinými, aminoskupinou chráněnými prekurzory pro amlodipin, poněvadž může být snadno bez nebezpečí oddělena z reakční směsi (např. azidoamlodipin je výbušný) a je konvertována na amlodipin jednoduchými postupy, jež mají společné odstranění poruchy, např. reakcí s methylaminem, hydrazinem atd. Je tak považována za zvlášť užitečný klíčový meziprodukt pro průmyslovou výrobu amlodipinu.
J. Med. Chem. 1 986, 29, 1696- 1702 uvádí dvě cesty pro přípravu ftalimidoamlodipinu a jiných příbuzných prekurzorů chráněných aminoskupinou. První cesta zahrnuje reakci substituovaného benzaldehydu (A), jako např. 2chlorbenzaldehydu, s methyl-3-aminokrotonátem (B1) a aminoskupinou chráněným aminoethoxymethylacetoacetátem (Cl')· ch3 h3co
o nh2 +
(Bl) (A)
CHO
R
Sloučenina (Cl ) je připravována kondenzací ethyl-2-chloracetátu (uváděnou zde dále jako sloučenina (F)) s patřičně substituovaným alkoxidem sodným. Kde -N(prot) představuje ftalimidovou skupinu, alkoxidem může být N-(2-hydroxyethyl)ftalimid (uváděný dálejakosloučeninaG).
Druhá cesta, uvedená v tomto článku, zahrnuje reakci benzylidenového derivátu (Dl) (připraveného v dodatečném kroku adicí sloučeniny o vzorci (A), jako např. o-chlorbenzaldehydu, na methylacetoacetát) se substituovaným aminokrotonátem (El) (připraveným in šitu z výše uvedeného aminoskupinou chráněného aminoethoxymethylacetoacetátu (Cl') a octanu amonného).
Tato varianta byla rovněž použita na syntézu ftalimidoamlodipinu (2a) ve WO 00-247 14. V tomto případě přechodný ftalimidem substituovaný aminokrotonát (El) nebyl připravován in šitu, ale byl připraven a izolován v pevném stavu v dodatečném kroku před reakcí s benzylidenovou sloučeninou.
Výše uvedené způsoby trpí nedostatečnostmi co do výtěžku, popřípadě čistoty, což je způsobeno reaktivitou výchozích materiálů vedoucí ke vzniku vedlejších produktů. Např. pro ftalimidoamlodipin je uváděno ve výše zmíněném J. Med. Chem. Article, že je připraven s výtěžkem 25 % při postupu podle prvního schématu (viz sloučeninu 41 v tab. I na str. 1698). Bylo by žádoucí poskytnout postup přípravy ftalimidoamlodipinu a příbuzných sloučenin v dobrém výtěžku a s dobrou čistotou.
Nyní bylo objeveno, že ftalimidoamlodipin (2a), stejně jako příbuzné ftalimidoskupinou chráněné prekurzory mohou být připraveny výhodným způsobem, s dobrým výtěžkem a čistotou, při použití nového výchozího materiálu. Podle toho se první aspekt vynálezu vztahuje ke sloučenině mající vzorec (3):
kde R.2 představuje C1-C4 alkylskupinu, přednostně ethylskupinu. Sloučeniny o vzorci (3) mohou reagovat s alkyl 3-aminokrotonátem o vzorci (B) za vzniku ftalimidoskupinou chráněného prekurzoru o vzorci (2), jak je uvedeno níže:
kde Ri a R2 každý nezávisle reprezentují C1-C4 alkylskupinu.
Sloučeniny o vzorci (2) mohou být deprotektovány (zbaveny chránící skupiny), aby vznikly sloučeniny o vzorci (1):
• ·
Přednostně Ri je methyl a R2 je ethyl, přičemž daný postup tvoří amlodipin přes ftalimidoamlodipin (2a). Ostatní sloučeniny o vzorci (1) jsou rovněž užitečné jako vápenaté kanálkové blokátory pro léčení (ošetřování) angíny nebo hypertenze. Kromě toho jsou tyto sloučeniny a odpovídající ftalimidem chráněné prekurzory o vzorci (2) jsou užitečné jako referenční standardy nebo značkovače pro kontrolu příslušné čistoty amlodipinu nebo ftalimidoamlodipinu, jejich soli nebo kompozice obsahující tytéž sloky; tj. analýzu těchto sloučenin o vzorci (1), které mohou být tvořeny jako vedlejší produkty v komerční výrobě amlodipinu např. pomocí transesterifikace.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zabývá novými sloučeninami, alkyl 2-(och!orbenzyliden)-4-(2-ftalimidoethoxy)acetoacetáty o vzorci (3)
kde R2 reprezentuje C1-C4 alkylskupinu a ta přednostně představuje ethylskupinu (sloučenina 3a), methylskupinu (sloučenina 3b) nebo isopropylskupinu (sloučenina 3c).
• · · · ► · *« * • * • · · ·
Sloučenina (3) může být připravena v dostatečně čistém stavu a jednoduše izolována ze surové reakční směsi jakýmikoliv konvenčními technikami. Taková izolovaná forma sloučeniny (3) může být dále čištěna, je-li potřebována nebo používána přímo v dalším syntetickém kroku. Vzhledem k přítomnosti dvojné vazby uhlík-uhlík v dané molekule může být sloučenina (3) připravena jako směs cis- a trans-izomerů nebo jednoduchý cis- nebo transisomer. Vznik trans-isomeru je řízen termodynamicky (transisomer je přednostně tvořen při zvýšených teplotách), kdežto tvorba cis-isomeru je řízena kineticky. Z hlediska použití je preferována sloučenina (3) ve formě směsi cis- a trans-isomerů; avšak jednoduché isomery jsou rovněž zahrnuty v rozsahu vynálezu.
Mezi sloučeninami obecného vzorce (3) je zejména významná sloučenina (3a), poněvadž představuje průmyslově využitelný meziprodukt v syntéze amlodipinu.
Předložený vynález poskytuje rovněž postup pro přípravu sloučeniny o vzorci (3), zahrnující reakci o-chlorbenzal dehydu s alkyl 4-(2-(ftalimido)ethoxy)acetoacetátem o vzorci ©.
o, + VCHO
Cl
V typickém (C) případě je reakce (3) piováděna v reakčním rozpouštědle, zejména organickém rozpouštědle, jako je např.
alkohol, zvláště isopropanol, nebo v uhlovodíku, jako benzenu, výhodně v přítomnosti organické báze, jako např. piperidinu nebo piperidinacetátu. Rozpouštědlo by mělo být takové, v němž je produkt sloučeniny (3) jen málo rozpustný tak, aby mohl být ·» ·♦·· ·· ·· • t · · * • · · · * • t · * · · • · · · · ·· «· »· oddělen od zbytku nezreagováných výchozích materiálů a rovněž od jakýchkoliv potenciálních vedlejších produktů. Reakce může být prováděna při teplotách blízkých okolnímu prostředí až po bod varu rozpouštědla, obvykle přibližně od 20 do 55 °C, přednostně od 20 až 40 °C. Voda vzniklá reakcí může být oddělena např. azeotropní destilací, i když to není nutné.
Je-li reakce prováděna v isopropanolu, pak se produkt (3) odděluje v olejovitém stavu. Přednostně je olej sloučeniny (3) regenerován a používán přímo bez dalšího čištění k přípravě ftalimidoamlodipinu, poněvadž takový olej obsahuje jen malá množství nečistot a zbývající výchozí materiály mohou být snadno odstraněny. Regenerace může být prováděna jakoukoliv známou technikou a je typicky prováděna separací kapalina-kapalina podle volby s promýváním olejovitého produktu. Je třeba chápat, že takové promývání není zamýšleno jako „čisticí krok“, ale spíše pouze jako část regenerace. Tak je výhodou tohoto postupu, že i když se obejdou nevýhody výroby (3) „in šitu“, izolace a čištění meziproduktu (3) není nutná.
V upřednostněném ztělesnění vynálezu daný postup poskytuje sloučeninu (3), jak uvedeno níže.
Obvyklý poměr cis- a trans-isomerú sloučeniny (3) vzniklé podle postupu našeho vynálezu je přibližně od 7:3 do přibližně 5:5.
Např. sloučeniny (3a) a (3c) vznikají obvykle v poměru cis:trans přibližně 6:4, zatímco sloučenina (3b) vzniká obvykle při poměru cis:trans přibližně 1:1.
Jiná možnost přípravy sloučenin o vzorci (3) by mohla vycházet z reakce o-chlorbenzaldehydu s alkyl 2-chloracetylacetátem (F), jako např. ethyl-3-chloracetylacetoacetátem (F1), za obecných podmínek popsaných v patentu EP 2 12340, aby se vytvořil benzy 1 iden-2-ch 1 oracery 1 acetoacetátový meziprodukt o vzorci (4). Sloučenina (4) pak reaguje s N-(2-hydroxyethyl)ftalimid (G) a vznikne sloučenina (3). Daný postup je načrtnut v následujícím schématu s ohledem na vznik sloučeniny (3a).
o
q.
HO^ (G)
Cl
CHO o^c' (3a) (Fl)
Všechny výchozí materiály pro výše popsaná reakční schémata, např. sloučeniny o vzorci ©, (F), atd., jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno získány pracovníky s náležitou kvalifikací způsoby dostatečně popsanými v předcházejících materiálech.
Sloučeniny o vzorci (3) mohou být použity k výrobě ftalimidoskupinou chráněného prekurzoru o vzorci (2) reakcí těchto sloučenin s alkyl 3-aminokrotonátem o vzorci (B), jak bude ukázáno dále.
mezi (3) a (B) může být přednostně prováděna ve vhodném
Reakce • · • · · · rozpouštědle, např. v isopropanolu, při zvýšených teplotách, s výhodou při 70-90 °C, poněvadž reakce je řízena tepelně.
Rychlost reakce může být zvýšena přidáním katalytického množství silné kyseliny, popřípadě přidáním dehydratačního činidla, např. molekulárního síta, pro jímání vzniklé vody. Po reakci může být produkt (2) isolován v pevném stavu po ochlazení reakční směsi, případně po zahuštění reakční směsi. Je-li žádoucí, může být produkt (2) čištěn rekrystalizací z rozpouštědla, jako jsou např. methanol, ethanol, 2-propanol, ethylacetát, atd. nebo směs dvou nebo více takových rozpouštědel. Po jednoduché rekrystalizací, např. z ethylacetátu, vykazuje produkt v typickém případě čistotu vyšší než 98 %.
Tak v souhrnu použití sloučeniny (3) podle našeho vynálezu v syntéze ftalimidoamlodipinu (2a) a jiných příbuzných ftalimidoskupinou chráněných prekurzorů se vyhýbá nevýhodám obou objevených syntetických variant podle předcházejících technik. Co se týče varianty 1, ta dovoluje redukci vedlejších produktů výrobou stabilního meziproduktu, který je snadno separovatelný od zbytku reaktivních výchozích materiálů, čímž se zmenšuje pravděpodobnost vedlejších účinků v následujících reakčních krocích. Pokud jde o variantu 2, ta nevyžaduje dodatečný krok konverze ketoskupiny na aminoskupinu, což zmenšuje celkovou výtěžnost daného postupu a dále nevyžaduje isolaci meziproduktu v krystalickém stavu. Dále, skutečnost, že chlorbenzaldehyd reaguje v odděleném kroku tak, aby nezreagovaný podíl nemohl být přítomen z konečné cyklizační reakce, je výhodná jak co do výtěžku tak co do čistoty sloučenin o vzorci (2).
Sloučeniny o vzorci (2) mohou být podrobeny kroku zbavení ochrany (sejmutí chránící skupiny) za účelem vzniku sloučeniny o vzorci (1).
• · • ·
Η
Ri-O
0)
Ri a R.2 opět každý nezávisle reprezentují C1-C4 al ky 1 sk u p i nu . Ftalimidoamlodipin a další sloučeniny o vzorci (2) mohou být konvertovány na amlodipin a odpovídající analoga, jak jsou reprezentovány vzorcem (1), jakýmikoliv konvenčními způsoby zbavení ochrany (sejmutí chránící skupiny) ftalimidové skupiny, jako jsou např. ty, jež jsou uvedeny v EP 89 1 67. Příklady činidel majících za účel sejmutí chránící skupiny či prostředků obsahujících ethanolický methylamin, hydrazinhydrát nebo alkalický hydroxid /kyselé ošetřování. Zvlášť upřednostněná je však varianta prvního způsobu, která používá komerčně dostupný vodný roztok methylaminu. Reakce s vodným methylaminem může být prováděna při teplotě v rozsahu od okolní teploty přibližně do 60 °C, přednostně od 25 až 40 °C. V upřednostněném ztělesnění je báze zbavená amlodipinu následně oddělena od současně produkovaného methylftalimidu extrakcí vodné reakční směsi s organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, např. toluenem, a, podle volby, je izolována z roztoku v tomto rozpouštědle.
Amlodipin, jakož i sloučeniny o vzorci (1), mohou být izolovány jako volná báze, případně mohou být konvertovány na kyselou adiční sůl reakcí báze s odpovídající kyselinou. Alternativně kyselé adiční soli amlodipinu a jiných sloučenin o vzorci (1) mohou být připraveny bez izolace odpovídající volné báze. Např. roztok báze bez amlodipinu získaný z kroku zbavení ftalimidoamlodipinu ochrany může být použit také. Roztok surové báze, bez potřeby izolace takové volné báze, se smíchá • · • · · · • · s odpovídající kyselinou a vzniklá sůl je oddělena z daného roztoku.
Vhodné kyselé adiční soli obsahují farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli amlodipinu, jako jsou besylát amlodipinu, hydrochlorid amlodipinu, fumarát amlodipinu, maleát a mesylát amlodipinu včetně jejich solvátů a hydrátů. Zvláště vhodnými jsou maleát amlodipinu a monohydrát mesylátu amlodipinu.
Sloučeniny o vzorci (1) mohou být smíchány do farmaceutické kompozice obsahující účinné množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu (masťového základu). Obecně je tato farmaceutická kompozice ve formě jednotkové dávky mající od 1 do 25 mg sloučeniny o vzorci (1), měřené jako volná báze. To obvykle poskytne dávku dostatečnou k léčení nebo prevenci angíny nebo vysokého tlaku. Vhodné dávkovači formy obsahují ústní pevné dávkovači formy, jako např. tabletky a kapsle či oplatky s práškem nebo kapalné formy, jako např. pro orální nebo parenterální p odávání. Kompozice mohou být připraveny známými technikami, jako jsou mokré nebo suché granulační techniky včetně přímého kompresního tabletování.
Navíc sloučeniny o vzorci (1) mohou být rovněž používány jako referenční standardy nebo indikátory pro kontrolu čistoty amlodipinu. Zvlášť užitečná jsou analoga amlodipinu o vzorcích (lb), (lc), (ld), (le) a (lf).
nh2 lb) : R, = ethyl, R2 =ethyl lc) : R,= methyl, R2 = methyl ld) : R| = ethyl, R2 = methyl le) : R,= prop-2-yl, R2=ethyl lf) : Rj=methyl, R2 = prop-2-yl • · • · · ·
Sloučeniny (lb)- (1 f) jsou významnými vedlejšími produkty/nečistotami, které se mohou objevovat v průmyslové výrobě amlodipinu, zejména, je-li použito alkoholické rozpouštědlo. To jest, sloučeniny o vzorci (2) a vzorci (1) mohou podléhat transesterifikaci tak, že Ri nebo R2 nebo oba jsou měněny z jedné alkylskupiny na druhou. Takto mohou následující sloučeniny (2b)-(2f) vznikat rovněž během výroby amlodipinu ze ftalimidoamlodipinového prekurzoru a jsou rovněž užitečné jako indikátory či značkovače nebo referenční standardy pro sledování čistoty.
2a) : R| = methyl, R2 = ethyl 2b): R, = ethyl, R2 =ethyl 2c): R,= methyl, R2 = methyl 2d): R| = ethyl, R2 = methyl 2e) : R| =prop-2-yl, R2=ethyl 2f): R,= methyl, R2= prop-2-yl
Když jsou přítomny jako nezamýšlená nečistota/vedlejší produkt, budou sloučeniny (2b)-(2f) rovněž konvertovat během kroku zbavování ochrany na jejich odpovídající sloučeniny (lb)-(lf). Alternativně během kroku zbavení chránící skupiny nebo jakéhokoliv pozdějšího zpracovatelského kroku mohou sloučeniny o vzorci (1) rovněž podléhat transesterifikaci, čímž se přesouvá alkylskupina do jedné nebo obou poloh Ri a R2. Transesterifikace může probíhat neúmyslně během výroby amlodipinu, buď tímto postupem nebo předcházejícími způsoby, kde je použito alkoholické rozpouštědlo, jako ethanol, isopropanol, atd. T r an s e st e r i f i ka č ní reakce se mohou objevovat v jakémkoliv výrobním kroku ve výrobě ftalimidoamlodipinu, takže výrobce by mohl ocenit, že má způsob, kterým by mohly být sledovány takové nežádoucí produkty.
Naštěstí tento postup podle vynálezu umožňuje vznik sloučenin (lb) - (lf) a (2b) - (2f) v dostatečně čistém stavu tak, • · aby byly vhodné pro použití jako referenční standard nebo indikátor pro detekci přítomnosti těchto potenciálních nečistot v amlodipinu, jeho solích, jeho prekurzorech a jeho kompozicích včetně farmaceutických kompozic a ve ftaloimidoamlodipinu, jeho solích a jeho kompozicích.
Podrobně lze uvést, že sloučeniny (2b) - (2f) lze připravovat v podstatně čistém stavu podle postupu vynálezu, jak je popsáno výše. Alternativně sloučeniny o vzorci (2) mohou být podrobeny (záměrné) transesterifikační reakci k poskytnutí jiných sloučenin téhož obecného vzorce (2), avšak s jinými skupinami Ri, R2. Příklad tohoto postupu je uveden dále pro syntézu (2e).
Aby se získala sloučenina (2b), sloučenina (3a) z našeho vynálezu reaguje s ethy 1-3-aminokrotonátem (sloučenina (B2)). Aby byla získána sloučenina (2c), reaguje sloučenina (3b) s methyl-3-aminokrotonátem (Bl), čímž se získá žádoucí produkt (2c). Sloučenina (3b) může být připravena, mezi jiným, kondenzací o-chlorbenzaldehydu s methyl-4-(2(ftalimido)ethoxy)acetoacetátem (sloučenina C2). Sloučenin C2 může být připravena postupem dle předcházející techniky, jak bylo popsáno výše pro sloučeninu Cl'.
K získání sloučeniny (2d) reaguje sloučenina (3b) s ethyl-3aminokrotonátem (B2) analogicky dle výše uvedeného.
Syntéza sloučeniny (2f) začíná od isopropylového analoga sloučeniny (3a), t j. od sloučeniny (3c). Sloučenina (3c) může být připravena oběma výše uvedenými postupy tohoto vynálezu, výhodně kondenzací o-chlorbenzaldehydu s isopropyl-4-(2(ftalimido)ethoxy)acetoacetátem (sloučenina C3). Sloučenina C3 může být připravena předcházejícím postupem, jak bylo popsáno výše pro sloučeninu Cl'. Připravená sloučenina (3c) reaguje s methyl-3-aminokrotonátem (Bl), čímž je získán žádoucí produkt (2f) za v podstatě stejných podmínek, jak bylo uvedeno výše.
Pro získání sloučeniny (2e) je ftalimidoamlodipin (2a) transesterifikován ohřevem v isopropanolu při katalytickém působení silné kyseliny, např. kyseliny sírové.
Analoga amlodipinu (lb) - (1 f) mohou být získána z odpovídajících ftalimidoamlodipinových analog (2b) - (2f) za reakčních podmínek, jak jsou známy, případně popsány výše pro syntézu amlodipinu. Podle toho mohou být sloučeniny (lb) - (1 f) čištěny na žádoucí stupeň čistoty konvenčními čisticími způsoby, popřípadě mohou být konvertovány na konvenční kyselé adiční soli a čištěny podle volby. Alternativně mohou být sloučeniny (lb) (1 f) připravovány podrobením amlodipinu (promyšlené) transesterifikační reakci.
Postup testování čistoty produktů obsahujících amlodipin („amlodipinové produkty“) nebo ftalimidoamlodipin s výhodou obsahuje v podstatě jakoukoliv techniku, která může rozlišit nebo jinak detekovat přítomnost příslušné sloučeniny. Příklady tohoto typu analýzy obsahuje chromatografii v tenké vrstvě (TLC) a vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (HPLC).
Amlodipinový produkt, který má být analyzován na přítomnost jakékoliv jedné nebo více potenciálních amlodipinových nečistot (lb)-(lf), je jakýkoliv produkt, který obsahuje amlodipinovou volnou bázi nebo jakoukoliv kyselou adiční sůl amlodipinu. Příklady amlodipinového produktu obsahují reakční směs získanou po zbavení ochrany ftalimidoamlodipinu, surovou amlodipinovou volnou bázi regenerovanou během syntézy, vyčištěnou amlodipinovou volnou bázi, reakční směs získanou při výrobě kyselých adičních solí amlodipinu, surovou kyselou adiční sůl amlodipinu nebo vyčištěnou kyselou adiční sůl amlodipinu jakékoliv vhodné formy včetně krystalických nebo amorfních forem, a farmaceutické jednotkové dávkovači formy obsahující totéž. Kyselá adiční sůl amlodipinu znamená jakoukoliv kyselou • · · · * · · ···· ·· · • ··· · ··· · · · • ···«····· « • · · » · · ···· ······ ·· · · ·· · « adiční sůl, avšak upřednostňovány jsou soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami; příklady takových solí jsou besylát amlodipinu, maleát amlodipinu, fumarát amlodipinu, hydrochlorid amlodipinu a mesylát amlodipinu atd. Typicky takové amlodipinové produkty jsou zhotovovány ve vsázkách (šaržích) nebo dávkách (sériích) pro výrobní účely. Výrobní série musí být kontrolována, aby se zajistilo, že koncentrace jakéhokoliv amlodipinového analoga lb)-(lf) je v rozsahu příslušné specifikace; tj., provedení příslušného testu kontroly kvality, aby se zajistilo, že amlodipinové nečistoty (lb)-(lf) jsou pod předem určenou hranicí. Vzorek z výrobní partie je odebrán a analyzován na přítomnost amlodipinového analoga a přednostně též na obsah amlodipinu. V typickém případě výrobní série musí obsahovat méně nežl,0 %hmotn., přednostně méně než 0,5 %hmotn., přednostněji méně než 0,2 %hmotn. a nejspíše méně než 0,1 %hmotn. jakékoliv ze sloučenin (lb)-(lf) založeno na daném množství amlodipinu nebo amlodipinové soli. Obecně úplná výrobní série minus jakéhokoliv zbytkového(vých) vzorku(ů) bude uvolněna výrobcem, pokud nebude nalezena nepřijatelná hladiny amlodipinové nečistoty. V tom případě výrobní série nebude prodávána ani uvolněna; tj. nebude umístěna do prodeje ani nebude použita ve výrobě konečných forem.
Amlodipinová analoga (lb)-(lf) jsou analyzována při souboru příslušných podmínek za účelem produkce analytického výsledku referenčního standardu. „Analytický výsledek referenčního standardu“ může být kvantitativním nebo kvalitativním výsledkem a může být v jakékoliv formě včetně numerické, grafické, ilustrované, atd. V některých případech může být daný výsledek uchován elektronicky pro pozdější srovnání.
Analýza či hodnocení amlodipinového produktu rezultuje v analytickém výsledku pro daný vzorek. V typickém případě je • · · · analytický výsledek vzorku srovnáván v určité podobě s analytickým výsledkem referenčního standardu pro odpovídající amlodipinový analogon. Toto srovnávání může být provedeno manuálně např. vizuálním pozorováním, popřípadě automatizovaným postupem. Analytické výsledky referenčních standardů mohou být získány v podstatě současně s analytickými výsledky vzorků např. bezprostředně před, během nebo bezprostředně po analýze vzorku amlodipinového produktu nebo mohou být získány dříve, i měsíce nebo roky dříve. U některých ztělesnění jsou analytické výsledky referenčních standardů uchovávány elektronicky a používány podle algoritmu počítače, aby byla určena přítomnost amlodipinového analoga a jeho množství. Toto poslední ztělesnění zahrnuje kalibraci daného zařízení založenou na analytických výsledcích referenčního standardu nebo z něho odvozených výsledcích, popřípadě poskytnutí vnitřní normalizaci. Všechna taková srovnání, ať již přímá, nepřímá, manuální nebo automatizovaná, jsou obsažena v rámci významu „srovnávání“.
Analýza použitá při určování analytických výsledků referenčních standardů je obecně též stejná analýza se stejným souborem podmínek použitých k testování amlodipinového produktu, ačkoliv není nutně potřebná.
Vynález bude dále popsán s odkazem na dvě preferované analytické techniky, totiž TLC a HPLC. U TLC jsou vzorky testovaného amlodipinového produktu a referenční standardy amlodipinových analog analyzovány chromatograficky na vhodné chromatografické destičce vhodnou vyvíjecí kapalinou (mobilní fáze) za nastavených podmínek. Tyto podmínky zahrnují rozpouštědlo, koncentraci vzorku v rozpouštědle a množství roztoku aplikovaného na destičku. Výběr patřičných rozpouštědel a koncentrací je v rámci této techniky dobře znám. Analytické • · výsledky produkované za těchto podmínek mohou obsahovat hodnotu Rf, totiž poměr vzdálenosti uražené odpovídajícím materiálem ke vzdálenosti uražené rozpouštědlem, popřípadě velikost skvrny vytvořené na chromatogramu.
Přednostně je referenční standard aplikován ve stejnou dobu a na stejnou chromatografickou destičku jako testovaný vzorek, čímž jsou umožněna srovnávání těsně u sebe. U jiných ztělesnění je referenční standard již definován a je jednoduše srovnáván s vyvinutým chromatogramem daného vzorku. Amlodipinová analoga mohou být rovněž předem smíchána v definovaných poměrech, čímž se vytvoří smíšený referenční standard.
Tak jeden postup pro testování čistoty vzorku obsahujícího amlodipin obsahuje kroky:
a) rozpuštění vzorku obsahujícího amlodipin v určitém rozpouštědle, aby se vytvořil roztok vzorku
b) rozpuštění vzorku jakéhokoliv nebo více amlodipinových analog lb) - 1 f) v rozpouštědle, aby byl vytvořen referenční roztok
c) podrobení roztoku vzorku a referenčního roztoku chromatografii na tenké vrstvě, aby byl získán TLC chromatogram každého roztoku a
d) stanovení intenzity jakékoliv sekundární skvrny získané z roztoku vzorku, jež odpovídá hodnotou Rf referenčnímu značkovači, proti intenzitě dané skvrny způsobené odpovídajícím amlodipinovým analogem v chromatogramu referenčního roztoku.
Podobně může být rovněž formulována analýza pomocí HPLC chromatografie. Analytické výsledky referenčních standardů mohou obsahovat rozlišovací faktor, faktor odezvy, retenční dobu, popřípadě plochu daného vrcholu. Např. postup testování vzorku obsahujícího amlodipin obsahuje kroky:
• · · ·
a) rozpuštění vzorku obsahujícího amlodipin v příslušném rozpouštědle za účelem vytvoření jednoho nebo více roztoků vzorku
b) rozpuštění vzorku jakéhokoliv nebo více amlodipinových analog (lb)-(lf) v určitém rozpouštědle, aby byl vytvořen referenční roztok
c) vstřikování roztoků vzorku a referenčního roztoku do HPLC sloupce a
d) stanovení plochy daných vrcholů každého roztoku a na jejich základě výpočet obsahu amlodipinu nebo jakéhokoliv amlodipinového(ých) analogu(ů) (lb)-(lf) v každém roztoku vzorku.
V tomto ztělesnění může být nutné nebo žádoucí udržovat v provozu pro systém vhodný roztok přes kolonu HPLC před krokem c), aby byl určen rozlišovací faktor mezi amlodipinem a jakoukoliv jinou sloučeninou přítomnou v daném vzorku. V tom případě daný způsob zahrnuje dodatečný krok b') rozpuštění amlodipinu a vhodného vnějšího(ch) standardu(ů) za účelem vytvoření roztoku vhodného pro systém a vstřikování tohoto roztoku na HPLC kolonu pro určení rozlišovacího(cích) faktoru(ů).
Jako alternativa k analýze vzorku referenčního značkovače odděleně v každé době může být použit parametr známý jako faktor odezvy ®. Faktor odezvy je předběžně určený poměr číselného výsledku (např. plocha příslušného vrcholu u HLPC) získaného testováním vzorku aspartatu nebo maleinamidu danou analytickou technikou k odpovídajícímu číselnému výsledku získanému testováním téhož množství čistého maleátu amlodipinu při ekvivalentní koncentraci. Známý faktor odezvy pro aspartat amlodipinu nebo maleinamid amlodipinu může být použit k výpočtu množství příslušného značkovače či indikátoru ··· ·» ·* v testovaném vzorku. Tímto způsobem může být určeno relativní množství dané nečistoty maleátu amlodipinu ve vzorku, jak je dobře známo v tomto oboru.
Principy a techniky testování čistoty výše uvedených amlodipinových produktů mohou být, mutatis mutandis, aplikovány rovněž na testování čistoty odpovídajících ftalimidem chráněných prekurzorových produktů o vzorci (2) (např. surových, vyčištěných, reakčních směsí obsahujících totéž, jejich solí, atd.), s použitím sloučenin (2a)-(2f) jako referenčních značkovačů. Testování ftalimidoamlodipinových produktů na přítomnost a množství ftalimidoamlodipinových nečistot (2b)-(2f) je d§ležité, poněvadž se znalostí odpovídajícího výsledku může výrobce patřičně rozhodnout, zda a jak ftali midoamlodipino vý produkt může být čištěn nebo jinak znovu zpracován před jeho konverzí na amlodipin a podle toho, zda nebo jak dané podmínky ve výrobě ftalimidoamlodipinu by měly být přizpůsobeny, aby byl získán produkt se zlepšenou kvalitou. Ftalimidoamlodipin, mající obsah jakéhokoliv analoga (2b)-(2f) pod předem určenou hranici, může poskytnout amlodipin v podstatě zbavený odpovídajících amlodipinových nečistot (lb)-(lf) tak, aby amlodipin nevyžadoval další čištění; tak se uspoří čas a energie a zlepší se celková ekonomie výroby amlodipinu. Typicky by hladina nečistot měla být menší než 1 %hmotn., přednostně méně než 0,5 %hmotn., přednostněji méně než 0,2 % hmotn. a dokonce méně než 0,1 % h m o t n.
V jednom ztělesnění je příslušná partie ftaloimidoamlodipinu testována na čistotu odstraněním vzorku z ní a analýzou na jednu či více potenciálních ftalimidoamlodipinových nečistot (2b)-(2f). Přítomnost a množství nečistoty jsou určeny srovnáním se známým analytickým výsledkem referenčního standardu pro nečistotu např. pomocí HPLC nebo TLC, jak je popsáno výše. Je-li určeno, že • · • · · · • · «··· >··· ······· · · ·· » · ·· daný vzorek obsahuje nečistotu pod předem určenou hladinu, pak je ftalimidoamlodipinová vsázka podrobena kroku zbavení ochrany, čímž se vytvoří příslušná partie amlodipinu. Je-li určeno, že vzorek obsahuje určité množství nečistoty nad předem určenou hladinu, pak ftalimidoamlodipinová partie může být znovu zpracována nebo vyčištěna např. krystalizací, aby se hladina nečistoty zmenšila pod předem určenou hranici, nebo může být vyřazena. Tímto způsobem, když produkt bude mít nevyhnutelně příliš mnoho amlodipinových nečistot, nemůže být amlodipinový produkt vyroben. Nejen že takový postup může zlepšit účinnost a zmenšit odpady, ale rovněž, za určitých okolností, může být snadnější oddělit ftalimidoamlodipinové nečistoty od ftalimidoamlodipinu, než je oddělování amlodipinových nečistot od amlodipinu; tímto se zlepšuje celkový výtěžek. Partie ftalimidoamlodipinu, z níž se odebírá příslušný vzorek, může být buď surový nebo izolovaný ftalimidoamlodipinový produkt nebo to může být vyčištěný produkt. Např. vyčištěný produkt může být získán rekrystalizací izolovaného produktu jednou nebo vícekrát, jak je popsáno výše. Další čisticí techniky mohou být rovněž použity, je-li to žádoucí. Obecně hladina ftalimidoamlodipinové nečistoty je nastavena na 1,0 % hmotn. nebo méně, spíše 0,5 %hmotn. nebo méně a ještě spíše méně než 0,1 % hmotn. Jakmile je určeno, že ftalimidoamlodipinová partie obsahuje méně než předem určené množství nečistoty, je partie podrobena kroku zbavení chránící skupiny_a konvertována na příslušnou dávku amlodipinu. Amlodipin je obecně konvertován na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a pak je spojen alespoň s jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, aby byla vytvořena nějaká dávkovači forma farmaceutické jednotky jako např. tablety nebo kapsle. Tyto jednotkové dávkovači formy obsahují účinné množství amlodipinu. Přednostně amlodipinová šarže nebo amlodipinová sůl • · · · • · · · · · · • · · · · · · • ·· ··· · · • ·· · · · · · • · ·· ·· · · nebo amlodipinová jednotková dávkovači forma nebo jejich kombinace jsou podrobeny příslušné analýze hladiny alespoň jedné amlodipinové nečistoty (lb)-(lf). Jestliže hladina amlodipinové nečistoty je nad předem určenou hladinou, pak amlodipinový produkt může být regenerován nebo jinak nemůže být uvolněn ani prodáván.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl-2(o-chlorbenzyliden)-4-(2-ftalimidoethoxy)acetoacetát (sloučenina 3a)
300 g ethyl-4-(2-(ftalimido)ethoxy)acetoacetátu bylo smícháno s 90 ml 2-chlorbenzaldehydu a 140 ml 2-propanolu. Roztok byl míchán při 20 až 25 °C a během 2 hodin byl přidáván po kapkách roztok 3,6 ml piperidinu ve 40 ml 2-propanolu. Směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny při stejné teplotě a 2 hodiny při 35 až 40 °C. Směs byla okyselena s 4,1 ml octové kyseliny, bylo přidáno 500 ml 2-propanolu a daný roztok byl ochlazen na 0 až 5 °C.
V reakční směsi vzniknou dvě vrstvy; horní vrstva byla oddělena a spodní organická vrstva byla opět promyta s 200 ml 2-propanolu. Organická vrstva, obsahující žádoucí produkt, byla odpařena do sucha, aby se odstranilo zbytkové rozpouštědlo.
Výtěžek: 350 g (84 %), jako směs cis a trans-isomerů (6:4).
Obsah 2-chlorbenzaldehydu menší než 5 %.
Příklad 1 A
Ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-ftalimidoethoxy)acetoacetát (sloučenina 3a) • ·
4,2 g ethyl-4-(2-(ftalimido)ethoxy)acetoacetátu bylo rozpuštěno ve ml isopropanolu, pod N2 při teplotě místnosti; k tomu bylo přidáno
1,9 g 2-chlorbenzaldehydu.
0,075 g piperidinu bylo během 2 hodin pomalu přidáno do 1 ml IPA. Po skončení přidávání byla směs zahřívána na 35 až °C po dobu 2 hodin.
0,8 g ledové octové kyseliny bylo přidáno do ml IPA a směs byla ochlazena v chladničce na 3 až 5 °C.
Rozpouštědlo bylo dekantováno a gumovitá pevná látka byla promyta s
2x5 ml IPA.
Pro analytické účely byla část surového produktu čištěna chromatografií na silikagelu 60 s použitím směsi 1:1 (v/v) ethylacetátu a n-heptanu jako eluentu. Po shromáždění frakce obsahující produkt bylo odpařeno rozpouštědlo, což za sebou zanechá příslušný olej.
NMR ukazuje směs Z a E-isomerů, přičemž poměr Z/E je přibližně 6:4.
Spektrum 'H-NMR:
10 2 1
Spektrum *H-NMR bylo měřeno při teplotě 303,2 K na přístroji
Bruker Avance-400 v deuterovaném chloroformu při 400 MHz.
• · δ Specifikace
1,12 (f~l,2H, Jy,2 = 7,2Hz, H-l^;);
1,32 (t, ~1,7H, J72“7,2Hz, H-lfZ>);
3.70 (t, ~1,2H, J14,15 = 5,6Hz, H-147£j);
3.81 (t, ~0,8H, J/4,/5 = 5,6Hz, H-14fZ,);
3,86 (t, ~1,2H, J7<75 = 5,6Hz, H-15^);
3.94 (t, ~0,8H, J7,.7J=5,6Hz, H-15<z>);
4.17 (s, H-13w);
4.18 (q, J7,2 = 7,2Hz, H-2<z;)( + 4, 1 7 sum 2H);
4,27 (q, ~1,2H, J7.2 = 7,2Hz, H-2^,);
4,48 (s, ~0,7H, H-13fZJ);
7,26 (bm, 3H, H-9 (e + z)+H- 1 0(e + z)+H- 1 1 (E+Z));
7,40 (bd, 1H, H-8^ + ZJ);
7.70 (m, ~2H, Η-1 9^ + Z;+H-20(e + Z));
7.81 (m, 2H, Η-1 8^£ + Ζ;+Η-2 1 (e + z))',
7,92 (s, H-5fZ;);
7.94 (s, H-5f7?,)(+7,92 sum ~1H).
Spektrum 13C-NMR:
Spektrum 13C-NMR bylo měřeno při teplotě 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném chloroformu při 100,6 MHz.
δ Specifikace
13,65 (C -1 (Z))',
14,04 (C -1 (E));
37,13 (C-15W);
37,19 (C-15fZ;);
61,53 (C-2rz;);
61,71 (C-2W);
68,21 (C-14fZ,);
68,39 (C-14w);
74,20 (C-13fZ,);
75,69 (C-13w);
123,13 (C-18f£J + C-21f£;);
123,17 (C-18fZ, + C-21fZ,);
1 26,52 (C-llřZJ);
127,02 (C-11 (E)Y,
129,56 (C-8rzj);
129,65 (C-10<ZJ);
129,81 (C-8<£j);
130,13 (C-10f£j);
131,09 (C-9rz>);
131,20 (C-9^);
13 1,57 (C-6W);
132,08 (C-17('£ + Zj + C-22,<£ + Zj);
• · « · • » • · • · · ···· ·· · • ··· * ··· · « · • ········· · • · ···· ···· ···· ··« ·· ·· ·· ··
132,29 24 (C-6fzj);
133,64 (C-4(Z/);
neznámo (C-4^;);
133,81 (C-19fz; + C-20rz;);
133,83 (C -19^ + 0-2 Of£j);
134,50 (C7W);
134,60 (C-7rzJ;
139,93 (C-5W);
140,18 (C-5W);
163,65 (C-3^);
165,95 (C-3fZ;);
168,04 (C -16(-£; + C23 (e)),
168,09 (C-16fz; + C-23fzj);
194,15 (C-12W);
201,53 (C-12w).
Příklad 2
3-ethyl-5-methyl-4-(2-chlorfenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methylmethyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridindikarboxylát (ftalimidoamlodipin, sloučenina 2a)
50 g surového ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2ftalimidoethoxy)acetoacetátu z příkladu 1 bylo rozpuštěno v 540 ml 2-propanolu při 80 °C. Bylo přidáno 50 g methyl-3aminokrotonátu a směs byla zahřívána při téže teplotě po dobu 16 hodin. Směs byla pak odpařena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v 540 ml ledové octové kyseliny při teplotě 80 °C. Směs byla ochlazena na 15 °C a míchána při stejné teplotě po dobu 20 hodin. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promývána s 280 ml ledové octové kyseliny. Pevná látka byla suspendována v 225 ml methanolu a míchána 30 minut. Pevná látka byla odfiltrována, promyta s 75 ml methanolu a vysušena.
Výtěžek: 229,5 g (56 %) surového produktu o čistotě (HPLC) - 9 8 %.
Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu.
Výtěžek krystalizace: 90 %, čistota (HPLC) - 99 %.
• * »·♦* ·· · · * « r «· · ·«*> · · · · »· « ···· · · · · · * · • ··· · · ··· · · • · ···· ··«· ······· ·· ·· ·· ··
Příklad 3
Příprava maleátu amlodipinu
Do skleněné nádoby bylo za míchání naplněno 80 ml 4 0%ního vodného methylaminu a 8,0 g produktu z příkladu 2. Suspenze byla míchána při 25 °C po dobu 24 hodin. Ke směsi bylo přidáno 120 ml toluenu a směs byla míchána 30 minut. Pak bylo míchání zastaveno za účelem oddělení vrstev. Vodní vrstva byla oddělena a vypuštěna. Toluenová vrstva byla promyta se 40 ml vody a toluen byl odpařován při teplotě max. 60 °C na rotační vakuové odparce, dokud se neobjevila první sraženina. Byly přidány 4 ml EtOH a po rozpuštění byl roztok zfiltrován.
K ethanolickému roztoku byl přidán roztok 1,74 g maleinové kyseliny ve 20 ml ethanolu. Přibližně po 10 minutách míchání začal roztok krystalizovat. Směs byla ochlazena na 5 až 10 °C a míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny. Sraženina byla odfiltrována a promyta s 2x 6 ml EtOH.
Produkt byl sušen při teplotě max. 40 °C po dobu 24 hodin.
Výtěžek: 5,84 g maleátu amlodipinu.
Příklad 4
Methyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-ftalimidoethoxy)acetoacetát (sloučenina 3b) g methyl-4-(2-ftalimido)ethoxy)acetoacetátu bylo mícháno s 31,7 ml 2-chlorbenzaldehydu a 37 ml 2-propanolu při 20-25 °C.
Roztok 1,1 ml piperidinu ve 14 ml 2-propanolu byl přidáván po kapkách během 1,5 hodiny. Směs byla pak míchána po dobu 2 hodin při téže teplotě a po dobu 2 hodin při 35 až 40 °C. Směs byla okyselena 1,5 ml octové kyseliny, bylo přidáno 140 ml 2propanolu a roztok byl ochlazen na 0-5 °C. Byla oddělena vrstva isopropanolu a organická vrstva byla opět promyta 53 ml 2• · • · · · • · « · ·· * « · » ··» ···· ·· « * · · · · «·· 9 · · • ·»·<····· · • · «··· ···· ·«···» 4 ·· ·« ·· · · propanolu. Organická vrstva, obsahující žádoucí produkt, byla odpařena dosucha, aby se odstranilo zbytkové rozpouštědlo.
Výtěžek: 104 g (87 %) jako směs cis- a trans-isomerů.
Příklad 5
Dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-2-{[l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol2-yl)-ethoxy] methyl }-6-methyl-l,4-dihydro-3,5- pyridindikarboxylát (sloučenina 2c)
92,1 g methyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-ftalimidoethoxy)acetoacetátu bylo rozpuštěno ve 108 ml 2-propanolu při teplotě 80 °C. Bylo přidáno 31,3 g methyl-3-aminokrotonátu a směs byla zahřívána při téže teplotě po dobu 24 hodin. Směs byla odpařena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn ve 162 ml ledové octové kyseliny při 80 °C. Směs byla ochlazena na 15 °C a míchána při stejné teplotě po dobu 20 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta s 83 ml ledové octové kyseliny. Pevná látka byla suspendována v 68 ml methanolu a míchána po dobu 30 minut. Pevná látka byla odfiltrována, promyta s 23 ml methanolu a vysušena. Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu.
Výtěžek: 77,7 g; 69 %; čistota (HPLC, IN) - 96,8 %; b.t. 197,5 199 °C.
Příklad 6
Diethyl-4(2-chlorfenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylát (sloučenina 2b)
116,7 g ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-((2-ftalimidoethoxy) acetoacetátu bylo rozpuštěno ve 120 ml 2-propanolu při 80°C. Bylo přidáno 31,2 g ethyl-3-aminokrotonátu a směs byla zahřívána při stejné teplotě po dobu 16 hodin. Směs pak byla odpařena dosucha.
Zbytek byl rozpuštěn ve 180 ml ledové octové kyseliny při teplotě
4··
4 · · · · · » · « • a ·« · ·«« · · · • ·»>··*·<» · • · «··« ·«·· ••4« 444 44 44 44 44 °C. Směs byla ochlazena na 15 °C a míchána při stejné teplotě po dobu 20 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta 92 ml ledové octové kyseliny. Pevná látka byla rozpuštěna v 75 ml ethanolu při 80 °C. Roztok byl ochlazen na 20 °C a suspenze byla míchána 2 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 25 ml ethanolu. Vlhký produkt byl rekrystalizován ze 60 ml ethylacetátu. Výtěžek: 43,6 g (30%) produktu, čistota (HPLC, IN) - 98,4%; b.t.142,5 - 144 °C.
Příklad 7
3-methyl-5-ethyl-4-(2-chlorfenyl)-2-{[2-(l,4-dioxo-l,3-dihydro2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridindikarboxylát (sloučenina 2d).
g methyl-2-(o-chlorbenzylidenu)-4-(2-ftalimidoethoxy)acetoacetátu bylo rozpuštěno ve 102 ml 2-propanolu při teplotě 80 °C. Bylo přidáno 33,1 g et hy 1 - 3 - am i n o kr o t o n átu a směs byla zahřívána při téže teplotě po dobu 16 hodin. Směl byla pak odpařena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn ve 153 ml ledové octové kyseliny při 80 °C. Směs byla ochlazena na 15 °C a míchána při stejné teplotě po dobu 20 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta 78 ml ledové octové kyseliny. Pevná látka byla suspendována ve 150 ml ethanolu a míchána při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Pevná látka byla ochlazena na 20 °C a odfiltrována a pak promyta 30 ml methanolu a vysušena. Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu.
Výtěžek: 80 g; 52 %; čistota (HPLC, IN) - 98,2 %;; b.t. 158 - 160 °C.
Příklad 8
Syntéza dimethylamlodipin(sloučenina lc)maleátu ·· • · • * ft ·»·· * » ·»·· · « · · · · « • *·*·*·«·· » > · ·»»·· e · « ·
........... “
62,48 g sloučeniny 2c bylo suspendováno v 630 ml 40%-ního roztoku methylaminu ve vodě. Teplota směsi byla seřízena na 25 26 °C a směs byla míchána 24 hodin. Pak byla směs extrahována 940 ml toluenu. Toluenová vrstva byla extrahována 310 ml vody.
Toluen byl oddestilován při teplotě max. 60 °C na vodní lázni.
Zbytek byl rozpuštěn v 70 ml ethanolu a při okolní teplotě bylo přidáno 13,95 g maleinové kyseliny v 270 ml ethanolu. Po několika minutách míchání se začala vylučovat pevná látka. Směs byla míchána 2 hodiny při okolní teplotě. Krystaly byly odfiltrovány a promyty 2x50 ml ethanolu. Pevná látka byla při 25 °C po dobu jednoho dne.
Výtěžek: 3 8,56 g (63,4 % teorie)
Vlastnosti: krystalická látka - b.t. 165 - 1 66 °C z ethanolu
Spektrum 'H-NMR:
Spektrum ‘H-NMR bylo měřeno při 303,2 K na Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při přístroji Bruker 400 MHz.
Specifikace
34 (s, 3H, H-14);
12 (bdd, 2H, H-9);
52, 3,54 (s + s, 3H + 3H, H-
68 (m, 2H, H-8);
65 (ABq, 2H, H-7);
34 (s, 1H, H-4);
08 (s, 2H, H-2“);
• ·
1 4 (m, 1H, H-4);
24 (bdt, 1H. H-5 ');
29 (dd, 1H, J3 ,5 =1,3 Hz
35 (dd, 1H, ,6 =1,8 Hz
89 (bs, ~3H +)
45 s, 1H, NH + HN2 + 0H).
J3 ,4' = 7,8 Hz, H-3 ') J5 ,6 7,8Hz, H-6);
Spektrum 13C-NMR:
Spektrum 13C-NMR bylo proměřeno při teplotě 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 100,6 MHz.
δ Specifikace
18,16 (C-14);
36,62 (C-4);
38,54 (C-9);
50,42, 50,65 (C-l 1, C-l 3
66,5 1 (C-7, C-8);
102,00, 102,03 (C-3, C-5);
127,36 (C-5');
127,71 (C-4);
128,95 (C-3');
130,74 (C-6);
13 1,08 (C-2');
135,84 (C-2‘‘);
144,39 (C-2);
145,18 (C-6);
145,62 (C-l');
166,63 (C-10);
167,00 (C-12);
167,24 (C-l“)·
Příklad 9
Syntéza diethylamlodipin(sloučenina lb)maleátu
Sloučenina byla syntetizována podle stejného postupu jako v příkladu 8, ale počínaje od krystalické sloučeniny 2b (čistota 98,4 %).
Výtěžek: 22,89g(93,7%teorie)
Vlastnosti: krystalická sloučenina - b.t. 1 79 - 1 80 °C z EtOH.
Spektrum *H-NMR:
• · · · · · • · · · · • · · • · · · • · · ·
Spektrum ’Η-NMR bylo proměřeno při 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz.
Specifikace
1,12
1,13
2.33 3,11 3,68 4,00 4,65
5.33 6,08 7,15 7,24 7,29 7,90 8,38 (t, J=7,0Hz + t, J = 7,0Hz, součet 6H, H-12 + H-15);
(s, 3H, H-16);
(ddm ~2H, J = 4,3Hz, J=5,8Hz, H-9);
(m, 2H, H-8);
(m, 4H, H-ll+H-14);
(ABq, 2H, H-7);
(s, 1H, H-4);
(s, 2H, 2xH-2“);
(m, 1H, H-4);
(dt, 1H, J3 s =1,3Hz, J5 6' = 7,8Hz, H-5 ); (dd, 1H, J3 ,5'=l,3Hz, J3 >4' = 7,8Hz, H-6'); (bs, ~3H + s, 1H, NH + NH2 + OH).
Spektrum 13C-NMR:
Spektrum 13C-NMR bylo proměřeno při 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 100,6 MHz.
δ Specifikace
13,96, 14,02 (C-12,C-15);
18,27 (C-16);
36,87 (C-4);
3 8,55 (C-9);
59,00, 59,29 (C-ll.C-14)
66,51, 66,61 (C-7,C-8);
102,07. , 102,09 (C-3,C-5);
127,17 (C-5');
127,69 (C-4');
128,90 (C-3');
13 1,09 (C-6');
131,17 (C-2');
135,97 (2xC-2‘‘);
144,22 (C-2);
144,91 (C-6);
145,46 (C-l);
166,26,166,60 (C-10,C-13);
167,25 (2xC-l“)·
• · · · • ·
.............
Příklad 10
Syntéza et hy 1 m et h y 1 am 1 od i p i n (sloučeniny ld) maleátu.
Sloučenina byla syntetizována podle stejného postupu jako v příkladu 8, ale počínaje od krystalické látky 2d)(čistota - 98,2 %) a s použitím methanolu jako rozpouštědla pro konečné vy srážení.
Výtěžek: 45,23 g (71,4 % teorie)
Vlastnosti: krystalická sloučenina - b.t. 1 88 - 1 89 °C z MeOH
Spektrum ‘H-NMR:
Spektrum ’H-NMR bylo proměřeno při 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz.
1 1 Specifikace (t, 3H, J, 3,14 = 7,0 H z, H- 14);
34 (s, 3H, H-15);
1 1 (bdd, 2H, H-9)
54 (s, 3H, H-l 1)
68 (bt, 2H, H-8);
99 (q, 2H, J13.i4 = 7,0Hz, H- 13)
64 (ABq, 2H, H-7);
34 (s, 1H, H-4);
08 (s, 2H, H-2“);
14 (dt, 1H, J4 ,6'=1,8Hz, J3 ,4 =7,8Hz, H-4');
24 (bdt, 1H, H-5');
29 (dd, 1H, J3 ,5 =l,3Hz, J3 4 =7,8Hz, H-3 ');
36 (dd, 1H, J4 6 =l,8Hz, Jj •'«•7,6Hz, H-6');
90 (bs, ~3H +
4 1 s, 1H, NH + NH2 + 0H).
Spektrum 13C-NMR:
Spektrum 13C-NMR bylo proměřováno při teplotě 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 100,6 MHz.
δ Specifikace
14,02 (C-14);
18,24 (C-15);
36,72 (C-4);
38,54 (C-9);
50,63 (C-l 1);
58,98 (C-13);
66,50, 66,52 (C-7, C-8);
101,96 (C-3);
102,20 (C-5);
127,28 (C-5');
127,70 (C-4);
128,92 (C-3');
130,90 (C-6');
13 1,12 (C-2);
135,94 (C-2“);
144,26 (C-2);
145,08 (C-6);
145,58 (C-l');
166,54 (C-12);
166,68 (C-10);
167,24 (C-l“)·
Příklad 1 1
3-ethyl-5-prop-2-yl-4-(2-chlorfenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro3,5-py r i di nd i karb oxy 1 át (sloučenina 2e).
g ftalimidoamlodipinu (2a) bylo suspendováno ve 150 ml 2-propanolu. K této suspenzi bylo přidáno 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a směs byla zahřáta k bodu refluxu a pak po dobu 72 hodin. Směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a částečně odpařena. Za míchání bylo přidáno 50 ml n-heptanu. Začala se tvořit pevná látka, která byla odfiltrována a promyta 25 ml nheptanu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu kvůli krystalizaci oleje, ale ani po přidání n-heptanu se netvořily žádné • · • · · · • · • · · * ·
pevná látka byla Během chlazení se byla odfiltrována a krystaly. Směs byla odpařena a zbytková rozpuštěna ve 35 ml 2-propanolu při refluxu začala tvořit pevná látka. Daná pevná látka promyta 10 ml 2-propanolu. Po sušení při teplotě 40 °C za vakua bylo získáno 10 g žluté pevné látky.
Čistota: 90 % (HPLC) titulní sloučeniny
Spektrum ‘H-NMR:
Spektrum ’Η-NMR bylo proměřeno při 303,2 K na přístroji Bruker Avance-400 v deuterovaném chloroformu při 400 MHz.
δ Specifikace
1,04 (d, 3H, 75 = 6,3Hz, H-
1,16 (t, J,,./2 = 7,0Hz, H-12);
1,24 (d, J;</6=6,3Hz, H-16);
2,42 (s, 3H, H-17);
3,76 (m, 2H, H-8);
4,02 (m, ~4H, H-l l + H-9);
4,66 (ABq, 2H, H-7);
4,97 (septet, 1H, JM,, j = J í4, ,6
5,35 (s, 1H, H-4);
7,00 (bdt, 1H, J4 5'=1,8Hz, J
7,08 (dt, 1H, J3. s' = J4. ;'=l,
5');
7,19 (dd, 1H, Jj- /=l,5Hz, J3
7,3 1 (bs, NH)
7,35 (dd, J4 e'=l,8Hz, J5-,6'7
sum 2H);
7,76 (m, 2H, H-5“ + H-6“);
7,88 (m, 2H, H-4“ + H-7“).
' = 7,5Hz, H• · • ·
Spektrum 13C-NMR:
Spektrum 13C-NMR bylo proměřeno při 303,2 K na přístroji Bruker
Avance-400 v deuterovaném chloroformu při 100,6 Hz.
δ Specifikace
14,23 (C-12);
18,94 (C-17);
21,54,21,89 (C-15, C-16);
37,29 (C-4);
37,95 (C-9);
59,57 (C-ll);
66,83 (C-14);
68,18 (C-7);
68,94 (C-8);
100,63 (C-3);
104,16 (C-5);
123,35 (C-4“,C-7“);
126,54 (C-5');
127,16 (C-4');
129,10 (C-3');
13 1,78 (C-6);
132,00 (C-3a“,C-7 a“)
132,34 (C-2');
134,18 (C-5“,C-6“);
144,10 (C-6);
144,90 (C-2);
145,69 (C-1 ');
167,15 (C-13);
167,17 (C-10);
168,48 (C - 3 “, C - 8 “).
Příklad 12
5-methyl-3-prop-2-yl-4-(2-chlorfenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro3,5-pyridindikarboxylát (sloučenina 2f).
Krok 1): Isopropyl 2(-o-chlorbenzyliden)-4-(2-ftalimido-ethoxy)acetoacetát (sloučenina 3c) g isopropyl-4-(2-(ftalimido)ethoxy)acetoacetátu bylo rozpuštěno pod dusíkem v 15 ml isopropanolu při teplotě místnosti a bylo přidáno 7,5 g 2-chlorbenzaldehydu. Během 2 hodin byl pomalu přidáván roztok 0,25 g piperidinu v 5 ml isopropanolu. Po dokončení přidávání byla daná směs zahřáta na 35 °-40 °C a udržována na ní po dobu 2 hodin. Dále bylo přidáno 1,5 g ledové • · .··· · ··· · · • ··· ·· · * · · . · · · · · · · ·
.............
octové kyseliny a směs byla ochlazena na -20 °C Rozpouštědlo bylo dekantováno a zbývající pevná látka byla rozpuštěna v 10 ml isopropanolu a uvedena na -20 °C. Rozpouštědlo bylo opět dekantováno, aby byl získán příslušný olej.
Pro analytické účely bylo 5 g zbývajícího oleje čištěno chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a nheptanem 1/1 (v:v) jako eluentu.
Krok 2) Kondenzace s methyl-3-aminokrotonátem g oleje připraveného podle kroku 1 bylo rozpuštěno v 30 ml isopropanolu a pod dusíkem bylo přidáno 5,1 g methyl-3aminokrotonátu. Směs byla za míchání zahřívána po dobu 18 hodin k refluxu. Směs byla pak ochlazena na teplotu místnosti a odpařena dosucha. Bylo přidáno 15 ml ledové octové kyseliny. Vytvořila se pevná látka, která byla odfiltrována a promyta 5 ml ledové octové kyseliny. Surový produkt byl rekrystalizován z 25 ml ethylacetátu. Po vysušení při 50 °C za vakua bylo získáno 10,2 nepatrně žluté pevné látky. Daná pevná látka byla r ekr y st al i zo vána z ethylacetátu, čímž zbylo 9,8 g pevné látky.
Spektrum ’Η-NMR:
Spektrum 'H-NMR bylo proměřeno při 3 03,2 K na přístroji Bruker
Avance-400 v deuterovaném chloroformu při 400 MHz.
• ·
Specifikace
0,98 (d, 3H,J;j ,2 = 6,3Hz, H-12);
1,23 (d, ~3H, Jí; ;j = 6,3Hz, H-13);
2,41 (s, ~3H, H-16);
3,6 1 (s, ~3H, Η-1 5)
3,77 (m, ~2H, H-8);
4,0 1 (m, ~2H, H-9);
4,69 (ABq, ~2H, H-7);
5,34 (s, 1H, H-4);
7,0 1 (m, 1H, H-4 );
7,08 (dt, 1H, Jr,r=l,5Hz, b ,6' = 7,5Hz, H-5');
7,19 (dd, 1H, Jj /=l,5Hz, J3 ./ = 7,8Hz, H-3');
7,33 (bs, NH) +
7,34 (dd, J4 ,tf'=l,8Hz, Jj ·,ί' = 7,5Ηζ, H-6')( + 7,33
sum ~2H);
7,76 (m, 2H, H-5“ + H-6“);
7,88 (m, 2H, H-4“ + H-7“).
13C-NMR:
nC-NMR bylo proměřeno při 303,2 K na přístroji Bruker
Avance-400 v deuterovaném chloroformu při 100,6 MHz.
δ Specifikace
18,89 (C-16);
2 1,45,2 1,86 (C-12,C-13)
37,08 (C-4);
37,97 (C-9);
50,6 1 (C-15);
66,97 (C-ll);
68,22 (C-7);
68,95 (C-8);
101,33 (C-3);
103,57 (C-5);
123,37 (C-4“,C-7“).
126,69 (C-5');
127,16 (C-4');
129,06 (C-3');
13 1,57 (C-6');
13 1,99 (C-3a“,C-7a
132,26 (C-2');
134,20 (C-5“);
144,44 (C-6);
144,89 (C-2);
145,90 (C- 1 ');
166,65 (C-10);
168,13 (C-14);
168,5 1 (C - 3 “, C - 8 “).
Vynález, jak zde byl pospán, bude snadno zřejmý těm, kteří jsou kvalifikováni v daném oboru, přičemž další změny a modifikace v aktuální realizaci zde popsaných pojmů a ztělesnění • · · · · · ·♦· ······* · · · · · · 4 mohou být snadno udělány nebo mohou být naučeny příslušnou praxí podle vynálezu, aniž by se odchýlily od ducha a rozsahu vynálezu, jak je definováno následujícími nároky.
ZOO 5 ή • · · · • · · · · · ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající vzorec (3):
    kde R2 je alkylskupina C1-C4.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je v izolované formě.
    3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde uvedená sloučenina je ve formě směsi cis a trans-isomerů.
    4. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde R je methylskupina, ethylskupina nebo isopropylskupina.
    5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1-4, kde R je ethylskupina.
    6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedená sloučenina je ve formě směsi cis a trans-isomerů.
    7. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedená sloučenina je ve formě oleje.
    8. Způsob, vyznačující se tím, že obsahuje reakci ochlorbenzaldehydu se sloučeninou o vzorci (C ):
    I · · · » · · · · · (C) kde R2 představuje alkylskupinu C1-C4, aby byla vytvořena sloučenina o vzorci (3):
    (3) kde R2 představuje alkylskupinu C1-C4.
    9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R2 ve vzorcích ( C ) a (3) je methyl-, ethyl- nebo isopropylskupina.
    10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že R2 ve vzorcích ( C) a (3) je ethylskupina.
    11. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 8-10, vyznačující se tím, že uvedená reakce je prováděna v organickém rozpouštědle.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedeným rozpouštědlem je isopropanol.
    13. Způsob podle nároků 11 nebo 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje regeneraci uvedené sloučeniny o vzorci (3) z uvedeného rozpouštědla.
    • ·
    14. Způsob, vyznačující se tím, že obsahuje reakci sloučeninu o vzorci (3):
    Cl (3) kde R.2 představuje alkylskupinu aminokrotonátem o vzorci B:
    ch3^ ^NH,
    RiO.
    O
    Ci-C4, s alkyl-3- (B) kde Ri představuje alkylskupinu C1-C4, aby se vytvořila sloučenina o vzorci (2).
  2. (2)·
    15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje krok zbavení ochrany uvedené sloučeniny o vzorci (2), aby byla vytvořena sloučenina o vzorci (1):
    (1) • · * · » » » --. ... .... · · • ........· • · .... . ·····.. ·· ·· * *
    16. Způsob podle nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že dále obsahuje isolaci uvedené sloučeniny o vzorci (2) před uvedeným krokem zbavení ochrany.
    17. Způsob podle nároků 14, 15 nebo 16, vyznačující se tím, že uvedený krok zbavení ochrany obsahuje spojení či kontakt uvedené sloučeniny o vzorci (2) s vodným roztokem methylaminu.
    18. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 15-17, vyznačující se tím, že dále obsahuje extrakci či vyluhování uvedené sloučeniny o vzorci (1) po uvedeném kroku zbavení příslušné ochrany organickým rozpouštědlem.
    19. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 14-18, vyznačující se tím, že dále obsahuje reakci uvedené sloučeniny o vzorci (2) s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, aby byla vytvořena její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
    20. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 14-19, vyznačující se tím, že dále obsahuje transesterifikaci vyrobené sloučeniny o vzorci (2), před uvedeným krokem zbavení chránící skupiny, k výrobě další sloučeniny o vzorci (2), kde Ri, R2 nebo obě tyto skupiny mají různou alkylskupinu než vyrobená sloučenina o vzorci (2).
    21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že Ri o vzorci (2) se změní uvedeným transesterifikačním krokem z methylu na isopropyl.
    • · «·«· ·· ·· ··· · · · · · ···· · ··· · • ··· ·· ··· • ······ ······· · · * ·
    22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že R2 je ethylskupina.
    23. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 14-22, vyznačující se tím, že Ri a R2 představují každý nezávisle methyl, ethyl nebo isopropylskupinu.
    24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že Ri je methylskupina a R2 je ethylskupina.
    25. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 14-24, vyznačující se tím, že dále obsahuje uvedenou sloučeninu ke zbavení ochrany vzorci (2), aby byl vytvořen amlodipin.
    26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci uvedené sloučeniny o vzorci (2) před uvedeným krokem zbavení příslušné ochrany.
    27. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že uvedený krok zbavení chránící skupiny obsahuje kontakt uvedené sloučeniny o vzorci (2) s vodným roztokem methylaminu.
    28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že dále obsahuje extrakci či vyluhování uvedeného amlodipinu po uvedeném kroku zbavení ochrany pomocí organického rozpouštědla.
    29. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 25-28, vyznačující se tím, že dále obsahuje reakci uvedeného amlodipinu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, aby byla vytvořena její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
    • · ·« ·· » · · « k · · ·
    30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedená vyrobená farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl je a m 1 od i pi n m a 1 eát, amlodipinmesylát nebo amlodipinbesylát.
    31. Způsob vyznačující se tím, že obsahuje analýzu amlodipinu, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kompozice obsahující totéž na přítomnost alespoň jedné z následujících sloučenin 1 (b)-l (f):
    <.
    lb) : Rj = ethyl, R2 =ethyl lc) : Rj= methyl, R2 - methyl ld) : Rj = ethyl, R2 = methyl le) : R,= prop-2-yl, R2=ethyl lf) : Ri=methyl, R2 = prop-2-yl
    32. Způsob, vyznačující se tím, že obsahuje analýzu ftalimidoamlodipinu, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kompozice obsahující totéž na přítomnost alespoň jedné z následujících sloučenina 2b-2f:
    2b) : Rj = ethyl, R2 =ethyl 2c) : Rj= methyl, R2 = methyl 2d) : Rj = ethyl, R2 = methyl 2e) : Rj =prop-2-yl, R2=ethyl
    33. Způsob, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
    (a) analýzy vzorku z šarže ftalimidoamlodipinu na alespoň jednu nečistotu ftalimidoamlodipinu vybranou ze skupiny skládající se ze sloučenin 2b-2f:
    2b): Rj = ethyl, R2 =ethyl 2c) : Rj= methyl, R2 = methyl 2d): Rt = ethyl, R2 = methyl 2e): Rj =prop-2-yl, R2=ethyl nečistota je obsažena v uvedeném vzorku pod předem stanovenou mezí, a, je-li pod uvedenou předem stanovenou mezí;
    (c) podrobení či vystavení uvedené ftalimidoamlodipinové šarže kroku zbavení ochrany, aby se vytvořila šarže amlodipinu.
    34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že dále obsahuje krystalizaci uvedené šarže ftalimidoamlodipinu před uvedeným analytickým krokem.
    35. Způsob podle nároků 33 nebo 34, vyznačující se tím, že dále obsahuje konverzi uvedené šarže amlodipinu na farmaceuticky přijatelnou sůl amlodipinu; a spojení uvedené farmaceuticky přijatelné soli amlodipinu s farmaceuticky přijatelným excipientem (masťovým základem), aby se vytvořily farmaceutické jednotkové dávkovači formy obsahující účinné množství uvedené amlodipinové soli.
    36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že dále obsahuje analýzu vzorku alespoň jedné šarže amlodipinu, uvedené amlodipinové soli, nebo uvedené farmaceutické jednotkové dávkovači formy, na nečistotu amlodipinu vybranou ze skupiny skládající se z (lb)-(lf):
    «· »·ν· t · 1 ♦ « · * • · • · • r β · · * * lb) :R1 = ethyl, R2 =ethyl lc) : Rr ; methyl, R2 = methyl ld) : Rj = ethyl, R2 = methyl 1 e): R,= prop-2-yl, R2=ethyl lf): R!=methyl, R2 = prop-2-yl
    Způsob podle jakéhokoliv z nároků 33-35, kde uvedená ftalimidoamlodipinová nečistota je 2c (viz D4).
    38. Sloučenina vybraná ze skupiny skládající se z l(d), l(e) a l(f):
CZ20031779A 2000-12-29 2001-08-15 Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů CZ20031779A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25861300P 2000-12-29 2000-12-29
US80935101A 2001-03-16 2001-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031779A3 true CZ20031779A3 (cs) 2004-10-13

Family

ID=26946752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031779A CZ20031779A3 (cs) 2000-12-29 2001-08-15 Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1345901A2 (cs)
AU (1) AU2001294354A1 (cs)
BR (1) BR0116558A (cs)
CA (1) CA2433366C (cs)
CZ (1) CZ20031779A3 (cs)
DE (2) DE20116723U1 (cs)
ES (1) ES2277960T3 (cs)
MX (1) MXPA03005888A (cs)
WO (2) WO2002053535A2 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1346214A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
BE1014450A6 (nl) * 2000-12-29 2003-10-07 Bioorg Bv Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor.
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
NL1019882C2 (nl) * 2002-02-01 2003-08-04 Synthon Licensing Amlodipine vrije base.
ES2211317B1 (es) * 2002-11-18 2005-10-16 Finaf 92, S.A. Compuestos intermedios para la obtencion de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes.
US20060128763A1 (en) * 2003-01-27 2006-06-15 Moon Young H Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof
WO2004075825A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
CH697952B1 (de) * 2003-07-25 2009-03-31 Siegfried Generics Int Ag Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase.
WO2005023769A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Process for the preparation of amlodipine salts
KR100604034B1 (ko) * 2003-10-08 2006-07-24 주식회사유한양행 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정 및 그의 조성물
WO2007131759A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
EP1975167A1 (en) 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
PT77842B (en) 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE4305454A1 (de) * 1993-02-23 1994-08-25 Bayer Ag Klotzverfahren mit einer Phthalocyaninmischung
GB9317773D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
GB0020842D0 (en) * 2000-08-23 2000-10-11 Pfizer Ltd Therapeutic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116558A (pt) 2003-10-28
AU2001294354A1 (en) 2002-07-16
CA2433366A1 (en) 2002-07-11
WO2002053135A1 (en) 2002-07-11
DE60125981D1 (de) 2007-02-22
ES2277960T3 (es) 2007-08-01
CA2433366C (en) 2006-01-24
WO2002053535A2 (en) 2002-07-11
DE60125981T2 (de) 2007-10-18
AU2001294354A8 (cs) 2005-10-06
MXPA03005888A (es) 2005-04-19
DE20116723U1 (de) 2002-01-17
EP1345901A2 (en) 2003-09-24
WO2002053535A3 (en) 2003-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080070789A1 (en) Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
KR20040104707A (ko) 염산 도네페질의 다형결정 및 그 제법
JP5518928B2 (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
KR100452491B1 (ko) 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
CA2575078A1 (en) Lercanidipine salts
CZ20031779A3 (cs) Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů
AU716462B2 (en) Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine
US20080194628A1 (en) Donepezil Salts Suitable for the Preparation of Pharmaceutical Compositions
KR19990076972A (ko) 신규한 제조 방법
AU705427B2 (en) Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
KR100913791B1 (ko) (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물
AU2001100434A4 (en) Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefore
NL1018761C1 (nl) Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor.
BE1014450A6 (nl) Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor.
EP1577298A1 (en) Process for determining the purity of amlodipine
CZ12612U1 (cs) Chemická sloučenina amlodipinu
WO2005023769A1 (en) Process for the preparation of amlodipine salts
SI21063A2 (sl) Derivati amlodipina in prekurzorji zanje
CZ20023694A3 (cs) Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
AT5696U1 (de) Verfahren zum herstellen von amlodipin, dessen derivaten und zwischenstoffe hiefür
US20070060756A1 (en) Process for the preparation of desloratadine
SI21233A (sl) Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba
WO2007131759A1 (en) A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
KR20080035067A (ko) 암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat