KR19990076972A - 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 용매로서 알코올을 사용하는 디클로로벤질리덴과 에틸 3-아미노크로토네이트의 반응에 의한 펠로디핀의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 제조 방법
유럽 특허 제7293호에는 디클로로벤질리덴 및 에틸-3-아미노크로토네이트를 출발 물질로 사용하는 펠로디핀의 제조 방법이 개시되어 있다. 사용된 용매는 3급 부탄올이고, 촉매는 사용되지 않는다. 반응 시간은 길게, 90분 이상이다.
미국 특허 제5 310 917호에는 디클로로벤질리덴 및 에틸 3-아미노크로토네이트를 출발 물질로 사용하는 펠로디핀의 제조 방법이 개시되어 있다. 사용된 용매는 에탄올이다.
본 발명은 2,3-디클로로벤질리덴아세틸아세트산-메틸에스테르 (하기에서는, 디클로로벤질리덴으로 줄여서 부름)은 에틸 3-아미노크로토네이트와 반응시키는 경로를 통하여 펠로디핀(felodipin) (에틸메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘-디카르복실레이트)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
칼슐 채널 봉쇄제인 펠로디핀은 신속하고 환경 친화적이며, 공지된 출발 물질을 사용하여 양호한 수율로 얻는 방법으로 제조될 수 있음이 발견되었다. 신규 방법은 촉매로서 피리딘 및 용매로서 알코올을 혼합물로 사용한다.
방법은 하기 반응식에 의해 설명된다.
메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올, 바람직하게는 에탄올 환류 하 피리딘의 존재 하에 디클로로벤질리덴을 에틸 3-아미노크로토네이트와 반응시킨다. 알코올을 감압 하에 증발시키고, 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드를 가하는 것이 바람직하다. 용액은 산성 및 중성 수성 추출에 의해 정제될 수 있다. 용매는 증발시켜 제거할 수 있다. 생성물은 아세톤 또는 디이소프로필에테르에 용해시키고, 냉각에 의해 결정화시키고, 여과로 단리한 후, 마지막으로 아세톤 또는 디이소프로필에테르로 세척할 수 있다.
디클로로벤질리덴을 에틸 3-아미노크로토네이트 (디클로로벤질리덴 1 g 당 0.5 내지 0.9 g, 바람직하게는 0.58 내지 0.60 g)와 반응시킨다. 반응물을 용매 알코올 (바람직하게 디클로로벤질리덴 1 g 당 에탄올 2.5 내지 4.8 ㎖, 바람직하게는 3.2 내지 3.9 ㎖) 및 촉매 피리딘 (디클로로벤질리덴 1 g 당 0.03 내지 0.2 ㎖, 바람직하게는 0.035 내지 0.045 g)과 함께 충전한다.
디클로로벤질리덴 출발 물질의 제조
2,3-디클로로벤즈알데히드를 촉매량의 아세트산 및 피페리딘의 존재 하에 적합한 용매 중에서 메틸아세토아세테이트와 반응시킨다. 반응시키는 동안 물을 공비적으로 분리시킨다. 반응 혼합물을 추출하여 촉매를 제거한다. 용매를 증발시키고, 메탄올을 가한다. 용액을 냉각시켜서 생성물을 결정화하고, 여과에 의해 단리시키고, 마지막으로 메탄올로 세척한다.
실시예 1
환류 에탄올 91 ㎖ 중 피리딘 1.3 g의 존재 하에 디클로로벤질리덴 35.3 g을 에틸 3-아미노크로토네이트 20.7 g과 반응시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 에틸아세테이트 195 ㎖을 가하여 잔사를 용해시켰다. 용액을 산성 추출 (H2O 30 ㎖ 중 수성 HCl 7.3 g)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 아세톤 116 ㎖을 가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시켜서 생성물을 결정화하고, 여과하여 단리시키고, 아세톤으로 세척하였다. 수율: 약 85%
실시예 2
환류 에탄올 94 ㎖ 중 피리딘 5.9 g의 존재 하에 디클로로벤질리덴 30.3 g을 에틸 3-아미노크로토네이트 17.8 g과 반응시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 염화메틸렌 118 ㎖을 가하였다. 용액을 산성 추출 (H2O 24 ㎖ 중 수성 HCl 6.3 g)에 의해 정제하였다. 염화메틸렌상을 무수 황산나트륨 3 g으로 처리하여 잔류 수분을 제거하였다. 용매를 증발시키고, 디이소프로필 에테르 85 ㎖을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켜서 생성물을 결정화하고, 여과하여 단리시키고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수율: 약 85%

Claims (12)

  1. 2,3-디클로로벤질리덴아세틸아세트산-메틸에스테르를 환류 알코올 중에서 피리딘 촉매의 존재 하에 에틸 3-아미노크로토네이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 펠로디핀(felodipin)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 알코올이 에탄올인 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 수득된 펠로디핀이 용액에 용해되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 수득된 펠로디핀이 에틸아세테이트에 용해되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 수득된 펠로디핀이 염화메틸렌에 용해되는 것인 방법.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, 수득된 펠로디핀이 결정화에 의해 정제되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 결정화가 아세톤으로부터 수행되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 결정화가 디이소프로필 에테르로부터 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸 3-아미노크로토네이트의 양이 2,3-디클로로벤질리덴아세틸아세트산-메틸에스테르 1 g 당 0.5 내지 0.9 g인 방법.
  10. 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올의 양이 2,3-디클로로벤질리덴아세틸아세트산-메틸에스테르 1 g 당 2.5 내지 4.8 ㎖인 방법.
  11. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘의 양이 2,3-디클로로벤질리덴아세틸아세트산-메틸에스테르 1 g 당 0.03 내지 0.2 ㎖인 방법.
  12. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 펠로디핀을 생성한 후 정제된 펠로디핀을 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제약 제제를 제공하는 것인 제약 제제 형태의 펠로디핀의 제조 방법.
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