RU2171251C2 - Способ производства фелодипина - Google Patents
Способ производства фелодипина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2171251C2 RU2171251C2 RU98112386/04A RU98112386A RU2171251C2 RU 2171251 C2 RU2171251 C2 RU 2171251C2 RU 98112386/04 A RU98112386/04 A RU 98112386/04A RU 98112386 A RU98112386 A RU 98112386A RU 2171251 C2 RU2171251 C2 RU 2171251C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alcohol
- felodipine
- dichlorobenzylideneacetoacetic
- pyridine
- ethanol
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фелодипина, который заключается в том, что метиловый эфир 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем спирте в присутствии пиридина в качестве катализатора, с последующей кристаллизацией полученного продукта из ацетона. Способ позволяет получить фелодипин с высокой степенью чистоты в виде кристаллов, которые легко отфильтровываются. 7 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу производства фелодипина (этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил- 3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты) через взаимодействие метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты (далее дихлорбензилиден) с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты.
Ближайшие аналоги
EP 7293 раскрывает способ получения фелодипина с использованием в качестве исходных материалов дихлорбензилидена и этиловый эфира 3-аминокротоновой кислоты. Используемый растворитель представляет собой третичный бутанол. Время реакции продолжительное, а именно: 90 мин и более.
EP 7293 раскрывает способ получения фелодипина с использованием в качестве исходных материалов дихлорбензилидена и этиловый эфира 3-аминокротоновой кислоты. Используемый растворитель представляет собой третичный бутанол. Время реакции продолжительное, а именно: 90 мин и более.
US 5310917 раскрывает способ получения фелодипина с использованием в качестве исходных материалов дихлорбензилидена и этиловый эфира 3-аминокротоновой кислоты. Используемый растворитель представляет собой этанол.
Описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что фелодипин, который является блокатором кальциевого канала, можно получить способом, который является быстрым, экологически безопасным и дающим хороший выход, с использованием исходных материалов, которые сами по себе известны. В этом новом способе в качестве катализатора используют пиридин в комбинации со спиртом в качестве растворителя.
В настоящее время обнаружено, что фелодипин, который является блокатором кальциевого канала, можно получить способом, который является быстрым, экологически безопасным и дающим хороший выход, с использованием исходных материалов, которые сами по себе известны. В этом новом способе в качестве катализатора используют пиридин в комбинации со спиртом в качестве растворителя.
Этот способ описан посредством реакционной схемы I (см. в конце описания).
Дихлорбензилиден подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в присутствии пиридина в кипящем с обратным холодильником спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, предпочтительно этанол. Предпочтительно, спирт затем выпаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат или метиленхлорид. Этот раствор можно очистить с помощью кислотных или нейтральных водных экстракций. Растворитель может быть удален выпариванием. Продукт может быть растворен в ацетоне или диизопропиловом эфире, кристаллизован при охлаждении, выделен фильтрацией и, наконец, промыт ацетоном или диизопропиловым эфиром.
Дихлорбензилиден подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты (0,5-0,9 г/г дихлорбензилидена, предпочтительно 0,58-0,60 г/г дихлорбензилидена). Реагенты загружают вместе со спиртовым растворителем (предпочтительно этанолом 2,5-4,8 мл/г, предпочтительно 3,2-3,9 мл этанола/г дихлорбензилидена) и пиридиновым катализатором (0,03-0,2 мл/г дихлорбензилидена, предпочтительно 0,035-0,045 г/г дихлорбензилидена).
Получение исходного дихлорбензилидена представлена на схеме II (см. в конце описания).
2,3-Дихлорбензальдегид подвергают взаимодействию с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в подходящем растворителе в присутствии каталитического количества уксусной кислоты и пиперидина. Во время реакции воду азеотропно отделяют. Реакционную смесь экстрагируют, чтобы удалить катализаторы. Растворитель выпаривают и добавляют метанол. Продукт кристаллизуют охлаждением раствора, выделяют фильтрацией и в конце промывают метанолом.
Пример 1 (см. схему III, представленную в конце описания)
35,3 г дихлорбензилидена подвергают взаимодействию с 20,7 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в присутствии 1,3 г пиридина в кипящем с обратным холодильником этаноле (91 мл). Этанол выпаривают при пониженном давлении и для растворения остатка добавляют этилацетат (195 мл). Этот раствор очищают кислотной экстракцией (7,3 г HCl (водной) в 30 мл H2O). Растворитель выпаривают и добавляют ацетон (116 мл). Продукт кристаллизуют охлаждением раствора до -10oC, выделяют фильтрацией и промывают ацетоном. Выход: приблизительно 85%.
35,3 г дихлорбензилидена подвергают взаимодействию с 20,7 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в присутствии 1,3 г пиридина в кипящем с обратным холодильником этаноле (91 мл). Этанол выпаривают при пониженном давлении и для растворения остатка добавляют этилацетат (195 мл). Этот раствор очищают кислотной экстракцией (7,3 г HCl (водной) в 30 мл H2O). Растворитель выпаривают и добавляют ацетон (116 мл). Продукт кристаллизуют охлаждением раствора до -10oC, выделяют фильтрацией и промывают ацетоном. Выход: приблизительно 85%.
Пример 2 (см. схему IV, представленную в конце описания).
30,3 г дихлорбензилидена подвергают взаимодействию с 17,8 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в присутствии 5,9 г пиридина в кипящем с обратным холодильником этаноле (94 мл). Этанол выпаривают при пониженном давлении и добавляют 118 мл метиленхлорида. Раствор очищают с помощью кислотной экстракции (6,3 г HCl (водной) в 24 мл H2O). Метиленхлоридную фазу обрабатывают 3 г сульфата натрия (безводного), чтобы удалить остатки воды. Растворитель выпаривают и добавляют 85 мл диизопропилового эфира. Продукт кристаллизуют охлаждением до 0oC, выделяют фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром.
Выход: приблизительно 85%т
Claims (8)
1. Способ производства фелодипина взаимодействием метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем с обратным холодильником спирте, отличающийся тем, что указанное взаимодействие проводят в присутствии пиридина в качестве катализатора и очищают полученный фелодипин путем кристаллизации из ацетона.
2. Способ по п.1, где спирт представляет собой этанол.
3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что полученный фелодипин после удаления спирта обрабатывают растворителем.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что полученный фелодипин после удаления спирта обрабатывают этилацетатом.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что полученный фелодипин после удаления спирта обрабатывают метиленхлоридом.
6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что количество этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты составляет 0,5 - 0,9 г на 1 г метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты.
7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что количество этанола составляет 2,5 - 4,8 мл на 1 г метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты.
8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что количество пиридина составляет 0,03 - 0,2 мл на 1 г метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600086-4 | 1996-01-10 | ||
| SE9600086A SE9600086D0 (sv) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | New manufacturing process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98112386A RU98112386A (ru) | 2000-03-27 |
| RU2171251C2 true RU2171251C2 (ru) | 2001-07-27 |
Family
ID=20400982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98112386/04A RU2171251C2 (ru) | 1996-01-10 | 1996-12-13 | Способ производства фелодипина |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942624A (ru) |
| EP (1) | EP0874822B1 (ru) |
| JP (1) | JP4587497B2 (ru) |
| KR (1) | KR100488384B1 (ru) |
| CN (1) | CN1105104C (ru) |
| AR (1) | AR005342A1 (ru) |
| AT (1) | ATE249436T1 (ru) |
| AU (1) | AU706989B2 (ru) |
| BR (1) | BR9612457A (ru) |
| CA (1) | CA2240201C (ru) |
| CZ (1) | CZ291063B6 (ru) |
| DE (1) | DE69629942T2 (ru) |
| DK (1) | DK0874822T3 (ru) |
| EE (1) | EE03438B1 (ru) |
| EG (1) | EG24197A (ru) |
| ES (1) | ES2206617T3 (ru) |
| HK (1) | HK1014941A1 (ru) |
| HU (1) | HU227384B1 (ru) |
| IL (1) | IL125194A (ru) |
| IS (1) | IS1826B (ru) |
| MY (1) | MY116842A (ru) |
| NO (1) | NO310233B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ325967A (ru) |
| PL (1) | PL188308B1 (ru) |
| PT (1) | PT874822E (ru) |
| RU (1) | RU2171251C2 (ru) |
| SE (1) | SE9600086D0 (ru) |
| SI (1) | SI0874822T1 (ru) |
| SK (1) | SK281989B6 (ru) |
| TR (1) | TR199801283T2 (ru) |
| TW (1) | TW343194B (ru) |
| UA (1) | UA44914C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997025313A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9610937B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| KR101369207B1 (ko) | 2007-04-11 | 2014-03-04 | 한국과학기술원 | (ｓ)-(-)-펠로디핀의 제조방법 |
| CN102143948B (zh) * | 2008-09-04 | 2013-07-31 | 安国药品株式会社 | (s)-(-)-非洛地平的制备方法 |
| CN101613280B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-10-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 |
| CN101735042B (zh) * | 2009-12-15 | 2013-10-09 | 浙江大学 | 2-烷基-4,4-二芳基反-2-丁烯酸乙酯的合成方法 |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102304079B (zh) * | 2011-09-29 | 2013-09-25 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法 |
| CN103373956B (zh) * | 2012-04-23 | 2015-07-01 | 黑龙江省格润药业有限责任公司 | 一种制备丁酸氯维地平的方法 |
| CN104557679A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 | 一种西尼地平的合成方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| CN115201379B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-10-20 | 常州瑞明药业有限公司 | 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
-
1996
- 1996-01-10 SE SE9600086A patent/SE9600086D0/xx unknown
- 1996-12-13 PL PL96327946A patent/PL188308B1/pl unknown
- 1996-12-13 AU AU13230/97A patent/AU706989B2/en not_active Expired
- 1996-12-13 TR TR1998/01283T patent/TR199801283T2/xx unknown
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001649 patent/WO1997025313A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-13 SI SI9630642T patent/SI0874822T1/xx unknown
- 1996-12-13 CZ CZ19982180A patent/CZ291063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 NZ NZ325967A patent/NZ325967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DK DK96944714T patent/DK0874822T3/da active
- 1996-12-13 SK SK878-98A patent/SK281989B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 EP EP96944714A patent/EP0874822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 BR BR9612457A patent/BR9612457A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 CA CA002240201A patent/CA2240201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 RU RU98112386/04A patent/RU2171251C2/ru active
- 1996-12-13 KR KR1019980705100A patent/KR100488384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 UA UA98063019A patent/UA44914C2/uk unknown
- 1996-12-13 US US08/750,933 patent/US5942624A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 EE EE9800201A patent/EE03438B1/xx unknown
- 1996-12-13 IL IL12519496A patent/IL125194A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 JP JP52512297A patent/JP4587497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AT AT96944714T patent/ATE249436T1/de active
- 1996-12-13 HU HU9901392A patent/HU227384B1/hu unknown
- 1996-12-13 ES ES96944714T patent/ES2206617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 CN CN96199573A patent/CN1105104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 PT PT96944714T patent/PT874822E/pt unknown
- 1996-12-13 DE DE69629942T patent/DE69629942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-30 ZA ZA9610937A patent/ZA9610937B/xx unknown
- 1996-12-30 TW TW085116296A patent/TW343194B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 AR ARP970100008A patent/AR005342A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-07 EG EG1797A patent/EG24197A/xx active
- 1997-01-09 MY MYPI97000093A patent/MY116842A/en unknown
-
1998
- 1998-06-19 IS IS4779A patent/IS1826B/is unknown
- 1998-07-09 NO NO19983166A patent/NO310233B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-04 HK HK99100002A patent/HK1014941A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2171251C2 (ru) | Способ производства фелодипина | |
| JPH0751562B2 (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| AU2005310406B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2010065051A (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| WO2011117876A1 (en) | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof | |
| WO2008082041A1 (en) | Process for preparing lercanidipine hydrochloride | |
| CN107573279B (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法 | |
| KR100651212B1 (ko) | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 | |
| RU2221784C1 (ru) | Способ получения бензолсульфоната амлодипина | |
| JP2006512287A (ja) | イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成のための工業的製法 | |
| KR900002053B1 (ko) | α-아릴-4-치환 피페리디노 알칸올 유도체의 제조방법 | |
| JP2001526291A (ja) | アンピシリンプロドラッグエステルの溶液の精製方法 | |
| EP3771480A1 (en) | Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin | |
| CN115850158A (zh) | 一种高纯度地平类药物关键中间体m2的制备方法 | |
| CN115772136A (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| MXPA00002197A (es) | Proceso para la purificacion o recuperacion de endulzante | |
| HU208661B (en) | Process for producing 2-(4-hydroxyphenoxy)-propionic acid enenthiomers from enanthiomer mixtures |