CN102304079B - 一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从中间体环合反应液中分离纯化非洛地平的新方法，该方法采用一步水析法直接从环合反应液中得到高纯度的非洛地平。与现有两步精制法及先用惰性溶媒析出粗品再用极性溶媒重结晶的方法相比，新方法达到了同样优质的分离纯化效果，其操作过程更安全简便，环境更友好，成本更低廉。该方法同样适用于其他二氢吡啶类抗高血压药物原料药的分离纯化。
Description
技术领域
本发明涉及一种从合成非洛地平的环合反应液中直接分离纯化非洛地平的新方法，属于有机和药物合成领域。
背景技术
非洛地平（Feilodipine，FL）是当前临床疗效最好的二氢吡啶类抗高血压药的代表性药物之一，其化学结构式如下：
FL工业合成方法是将2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在弱碱性催化剂的存在下发生knoevenagel缩合反应，生成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯。该中间体自缩合反应液中结晶分离出来后，再与3-氨基巴豆酸乙酯在酸性或碱性催化剂的存在下于醇类溶剂中发生Micheal缩合反应（简称：环合反应），生成目标产物非洛地平，同时产生一定量的环合副产物——甲酯（a）和乙酯（b）以及环合氧化副产物（c，d）。此外，部分未转化的原料——2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(e)和3氨基巴豆酸乙酯(f)仍残留于母液中。
上述原料e，f，副产物a，b，c，d和目标产物（FL）分子结构中均带有酯结构，且四个环合副产物与目标产物分子中均有二氢吡啶结构基团，基于各国药典对几种已知杂质均有较严格的定量控制要求，这给后续分离和提纯工作带来一定难度。
已有的专利和国内现有工艺对环合反应粗品多采用不同极性有机溶剂两步结晶法。例如，将环合反应液真空浓缩至干或浓缩至很小体积后先用异丙醚作一次精制，再用醇类溶剂作二次乃至三次精制，直至目标产物纯度达标。我们的研究结果表明，异丙醚或其他醚类溶剂对目标产品FL的溶解度过小，不仅增加溶媒耗用量，加大精制成本，而且精制效果欠佳。其后的无水乙醇二次精制时必须精确控制好结晶条件，否则无法获得符合质量要求的FL成品。更为重要的是，由于使用了醚类溶剂，对工业生产造成很大的安全隐患，并明显增加环境保护成本，对环境带来潜在危害。
现有工艺的另一种分离纯化方法是将烷烃类惰性溶剂加入到浓缩的环合反应液中，使FL从液相中析出，而绝大多数未作用的原料e，f，大多数异构物a，b，以及副产物c，d均留在母液中，所得FL粗品收率和纯度明显高于上述异丙醚法精制的粗品。此粗品虽然使用丙酮溶剂一次精制即可达到药用纯度，但烷烃类溶剂用量仍较大，而且回收的混合溶剂必须用精馏塔作彼此分离，不仅过程成本高，也同样存在工业生产上的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是为非洛地平工业生产提供一种不仅分离纯化效果好，收率高，而且安全、经济、简便，生产环境友好的分离提纯新方法。
通过对环合反应目标产物、各反应原料、异构物和副产物的结构、性质的全面了解和大量实验数据，特别是各物质在不同溶剂（单一、二元和多元混合体系）、不同温度、不同运动状态下溶解度实验研究数据分析，本发明大胆设计了直接以水作为析晶溶剂的技术方案，并通过反复试验，尤其是过程控制条件的摸索，最终可实现一步水析结晶法直接得到高收率、高纯度的非洛地平成品，获得了意想不到的结果。
本发明的技术方案如下：
1. 环合反应液的制备：将1份重量的中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，0.54～0.58份的3-氨基巴豆酸乙酯，0.03～0.05份的D072型阳离子树脂和3.5～4.5份的异丙醇或无水乙醇投入到四口反应瓶中，在氮气流的保护下回流反应8小时～10小时。降温至50℃以下滤除树脂，滤液中加入0.1～1.0%的活性炭并回流脱色10～30分钟后得澄清的环合反应液。
2. 浓缩：将环合反应滤液于水浴60℃～85℃，真空度0.08Mp以上浓缩至原体积的25%～50%。
3．浓度调制：将浓缩液倒入调制瓶中，控制内温50℃～70℃，搅拌下均匀滴加相当于非洛地平理论产量1.0～1.8倍的蒸馏水调制溶媒浓度。
4．结晶：调制毕，先用自来水浴降室温，再于10℃～-10℃条件下慢速搅拌结晶4小时～12小时。
5.过滤、洗涤、干燥：将结晶物吸滤，并用相同或相近浓度的冷溶媒洗涤2～3次，最后用冰冷的无水乙醇或丙酮洗涤1次，充分抽干后于50℃～60℃条件下真空干燥至干，即得非洛地平成品。
如欲获取外观质量更佳的高纯产品，可将上述未经溶媒洗涤的结晶粗品直接经丙酮或无水乙醇简单精制一次。
本发明的优点在于：（1）以水代替现有工艺中的有机溶剂，节约了资源，降低了辅料成本；（2）一步直接加入析晶，大大简化了工艺；（3）避免了高挥发性有机溶剂使用，降低了生产环境的污染危害，减少了安全隐患；（4）产品质量能够得到保障。
本发明的技术方案也适用于其他二氢吡啶类抗高血压药物的分离和纯化。这些药物包括但不限于尼莫地平、尼索地平、氨氯地平，乐卡地平和尼西地平。
本发明的实施例
以下实施例对本发明方案作进一步描述，但不限于本发明。
实施例1
环合反应液的制备
将138.2g (0.5mol) 2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，73.6g (0.56mol) 的3-氨基巴豆酸乙酯，6.9g D072型阳离子树脂和650ml异丙醇投入到1000ml.反应瓶中，于搅拌下水浴升温至沸，向瓶内引入氮气流后回流反应9小时，降温至35℃滤出树脂催化剂，再将滤液转入脱色瓶中，加入0.4g活性炭后升温至沸，并回流脱色15min，趁热过滤，并用少量异丙醇冲洗脱色瓶和滤饼，合并滤、洗液，用无水乙醇定容至750ml，备用。
浓缩：
将环合反应滤液置于浓缩瓶中，于水浴70℃～75℃，真空度0.085Mp条件下浓缩至原体积的35%。
浓度调制：
将浓缩液转移到调制瓶中，控制内温65℃，于搅拌下均匀滴加230ml.蒸馏水。加毕，撤除热水浴，先置于自来水浴中降温。
降温结晶：
当温度不再下降时换用冷水浴降温至10℃，再换用冰浴缓慢降温至-1℃。再陈化2hr。
过滤、洗涤、干燥：
将结晶物作真空过滤，充分滤去母液后用相同温度下50%异丙醇150ml洗涤2次（100ml+50ml），最后用35ml冰冷的无水乙醇漂洗1次，充分抽干后置于50℃～55℃烘箱内真空干燥至干，得到153.1g（一析物收率：79.7%）非洛地平白色结晶品。M.p 143.2℃～144.6℃，含量：99.5%（HPLC法），总有关物质：0.45%。
元素分析结果：C H N
理论值（%）：52.26 4.98 3.65
测定值（%）：52.27 4.96 3.66
将上述结晶母液置于70℃水浴上真空浓缩至出现浑浊时转入结晶瓶中，于5℃～0℃冷却结晶过夜，再依上述方法过滤、干燥，得到二析物粗品25.5g，含量97.2%。此粗品经用丙酮重结晶一次，得到20.7g.合格产品。M.p 143.4℃～144.6℃，含量：99.6%（HPLC法），总有关物质：0.30%。
实例1的一析物、二析物总产量174.8g，总收率：90.5%。
实施例2.（水析粗品+丙酮重结晶的对比方法）
1．将按实例1的投料规模和方法制得的环合反应液依法脱色并作浓度调制。热的调制液依法冷却至-1℃后于同温冰箱中静止过夜，将结晶物真空过滤。充分抽干后的湿粗品不作洗涤处理，直接置于55℃～60℃烘箱内真空干燥至干，得到174g类白色非洛地平粗品结晶，纯度98.1%（HPLC法）。
2．精制：全部粗品，加丙酮550ml，热水浴上搅拌溶解后，投加0.2g活性炭，回流脱色5min，趁热过滤。滤液用水浴冷却至近室温后置于-5℃冷冻室静止结晶过夜。过滤，滤饼用冷丙酮100ml洗涤一次，充分抽干后置于50℃～55℃烘箱内真空干燥至干。得到155.3g白色亮泽的非洛地平结晶品。M.p 143℃～144.4℃，含量99.7%（HPLC法），总有关物质：0.23%。
元素分析结果：C H N
理论值（%）：52.26 4.98 3.65
测定值（%）：52.27 4.96 3.66
将一次精制母液和洗液合并后置于水浴上真空浓缩至原体积的1∕3，依上法冷却结晶、过滤并回收粗品。此粗品再用丙酮重结晶一次，得到6.2g非洛地平白色结晶产品。含量99.5%。总有关物质：0.4%
实例2的环合、分离、精制过程总收率84.1%。
Claims (1)
1.一种非洛地平合成后的水析纯化方法，其特征是：
1）环合反应液的制备：将1份重量的中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，0.54～0.58份的3-氨基巴豆酸乙酯，0.03～0.05份的D072型阳离子树脂和3.5～4.5份异丙醇或无水乙醇投入到四口反应瓶中，在氮气流的保护下回流反应8小时～10小时；降温至50℃以下滤除树脂，滤液中加入0.1～1.0%活性炭并回流脱色10～30分钟后得到澄清的环合反应液；
2）浓缩：将环合反应滤液于水浴60℃～85℃，真空度0.08MPa以上浓缩至原体积的25%～50%；
3）浓度调制：将浓缩液倒入调制瓶中，控制内温50℃～70℃，搅拌下均匀滴加相当于非洛地平理论产量的1.0～1.8倍的蒸馏水调制溶媒浓度；
4）结晶：调制毕，先用自来水浴降至室温，再于10℃～-10℃条件下慢速搅拌结晶4小时～12小时；
5）过滤、洗涤、干燥：将结晶物吸滤，并用相同浓度的冷溶媒洗涤2～3次，最后用冰冷的无水乙醇或丙酮洗涤一次，充分抽干后于50℃～60℃条件下真空干燥至干，即得非洛地平成品。
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| CN1070907A (zh) * | 1991-09-13 | 1993-04-14 | 麦克公司 | 制备4-取代-1，4-二氢吡啶的新方法 |
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| CN101613314A (zh) * | 2009-05-13 | 2009-12-30 | 合肥立方制药有限公司 | 抗高血压药物非洛地平的制备方法 |
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