KR20090014225A - （ｒ）-5-（2-아미노에틸）-1-（6,8-디플루오로크로만-3-일）-1,3-디히드로이미다졸-티온 히드로클로라이드의 다형체 - Google Patents

（ｒ）-5-（2-아미노에틸）-1-（6,8-디플루오로크로만-3-일）-1,3-디히드로이미다졸-티온 히드로클로라이드의 다형체 Download PDF

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KR20090014225A
KR20090014225A KR1020087031797A KR20087031797A KR20090014225A KR 20090014225 A KR20090014225 A KR 20090014225A KR 1020087031797 A KR1020087031797 A KR 1020087031797A KR 20087031797 A KR20087031797 A KR 20087031797A KR 20090014225 A KR20090014225 A KR 20090014225A
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difluorochroman
dihydroimidazole
thione
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알렉산더 벨리아에브
데이비드 리어몬쓰
발레리야 스몰렌스카야
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바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
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Abstract

(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-2-티온 히드로클로라이드의 다형체 및 이들의 제조 방법.
Figure 112008089894808-PCT00075
다형체, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-2-티온

Description

（Ｒ）-5-（2-아미노에틸）-1-（6,8-디플루오로크로만-3-일）-1,3-디히드로이미다졸-티온 히드로클로라이드의 다형체{Polymorphs of （Ｒ）-5-（2-aminoethyl）-1-（6,8-difluorochroman-3-yl）-1,3-dihydroimidazole-thione hydrochloride}
본 발명은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-
디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 다형체(polymorph) 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드(하기 식 1의 화합물)는 D b H의 강력하고, 무독하며, 말초 선택적인 억제제로서, 임의의 심장 혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 그 제조 방법과 함께 WO2004/033447호에서 개시되어 있다.
Figure 112008089894808-PCT00001
화합물 1을 제조하기 위해 WO2004/033447호에서 개시된 방법(실시예 16을 참조)은 화합물 1의 무정형(amorphous form)을 만든다. 실시예 16의 방법은 WO2004/033447에서 5 페이지 16줄-21줄과 7 페이지 반응식 2에 기술되어 있다. 화합물 1의 생성 전에, 중간체의 혼합물(반응식 2에서 화합물 V와 VI)이 생성된다. 중간체의 혼합물은 에틸 아세테이트 중 고농도의 HCl에 방치된다. 이러한 조건 하에서, 반응의 주요 생성물은 화합물 I이고, 이것은 침전하면서 무정형으로 형성된다.
본 발명은 WO2004/033447호 방법에 의해 제조된 무정형보다 더 높은 순도를 나타내는 화합물 1의 결정형 다형체를 제공한다. 상기 결정형은 미리 형성된 화합물 1(무정형 또는 다른 결정형들 중 하나)의 결정화 또는 재결정으로부터 제조된다. 본 발명은 또한 화합물 1의 무정형의 특징 기술 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 무정형은 또한 본 발명의 일 부분이 된다.
본 발명은 화합물 1을 제조하기 위한 개선된 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 1의 다형체 및 무정형의 제조에서 전구체 화합물 1을 생성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 실시 형태에 따르면, 8.3 및 26.8±0.2 o2#에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A가 제공된다. 결정형 A의 XRPD 패턴은 15.0, 16.2, 및 24.2±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 가질 수 있다. 결정형 A의 XRPD 패턴은 4.9, 12.9, 19.8, 21.8 및 22.9±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 또한 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 1의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A가 제공된다.
일 구체예에서, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A는 상대 습도에 의존적이고 약 0.09 몰 내지 약 0.65 몰로 변화하는 물의 몰수를 갖는 가변성 수화물(variable hydrate)이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 1491.90, 1220.70, 1117.50, 1039.50, 851.80 및 747.00 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A가 제공된다. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A는 3053.30, 1599.80, 1406.10, 1330.70, 1287.60, 1194.00, 985.50 및 713.70 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 추가로 가질 수 있다. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A는 2939.70, 1448.30 및 1244.50 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 또한 추가로 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 6의 FT-IR 스펙트럼을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 9의 DSC 온도 기록도(thermogram)를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A가 제공된다. 순도는 99.0% 내지 99.9% 범위에 있을 수 있다. 일 구체예에서, 순도는 99.0% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 구체적으로, 순도는 99.2% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 더 구체적으로, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A는 99.5%의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 8.0 및 8.6±0.2 o2#에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B가 제공된다. 결정형 B의 XRPD 패턴은 13.6, 14.4, 16.0, 24.3 및 26.7±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 가질 수 있다. 결정형 B의 XRPD 패턴은 4.8, 12.7, 13.6, 14.4, 15.2, 21.7 및 22.9±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 더 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 2의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B가 제공된다.
일 구체예에서, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B는 상대 습도에 의존적이고 약 1.1 몰 내지 약 1.4 몰로 변화하는 물의 몰 수를 갖는 가변성 수화물이다. 추가적인 구체예에서, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B는 일수화물이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 10의 DSC 온도 기록도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B가 제공된다. 순도는 99.0% 내지 99.9% 범위에 있을 수 있다. 예를 들면, 순도는 99.0% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 특히, 순도는 99.2% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 더 구체적으로는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B는 99.5%의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 13.9, 18.1, 22.1, 25.1 및 25.7±0.2 O2#에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C가 제공된다. 결정형 C의 XRPD 패턴은 15.3, 17.7 및 20.2±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 가질 수 있다. 결정형 C의 XRPD 패턴은 16.2, 16.7, 21.0 및 24.2±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 더 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 3의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 1492, 1220.2, 1117.4, 1033.4, 845.2, 792.6 및 750.1 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C가 제공된다. 결정형 C는 3041.70, 1596.50, 1403.40, 1333.80, 1290.90, 1173.20, 1078.10, 984.90 및 713.20 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 더 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 7의 FT-IR 스펙트럼을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C가 제공된다. 순도는 99.0% 내지 99.9% 범위에 있을 수 있다. 예를 들면, 순도는 99.0% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 특히, 순도는 99.2% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 더 구체적으로는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C는 99.5%의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 5.4, 10.2, 12.4 및 18.6±0.2 o2#에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X가 제공된다. 결정형 X의 XRPD 패턴은 6.2, 9.5, 11.2 및 16.2±0.2 o2#에서 추가적인 피크를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 도 4의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X가 제공된다. 순도는 99.0% 내지 99.9% 범위에 있을 수 있다. 예를 들면, 순도는 99.0% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 특히, 순도는 99.2% 내지 99.8% 범위에 있을 수 있다. 더 구체적으로, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X는 99.5%의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 HCl 수용액(aqueous HCl)에서 재결정하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 제조하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 재결정은 (a) (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 HCl 수용액에 용해하는 단계; (b) 용액을 여과하는 단계; (c) 용액을 교반하면서 냉각시키는 단계; 및 (d) 침전된 결정형 A를 분리하고, 세척하고, 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 인 시투(in situ)로 생성하고, HCl 수용액을 사용하여 결정형 A를 결정화하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 제조하는 방법이 제공된다. 따라서, 화합물 1의 결정형 A는 결정화하고, 분리될 수 있으며, 선택적인 재결정에 의해 다형체 형태 중 하나를 생성할 수 있다.
일 구체예에서, 결정화는 (a) (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 용액에 HCl 수용액을 첨가하는 단계, (b) 용액을 교반하면서 냉각시키는 단계; 및 (c) 침전된 결정형 A를 분리하고, 세척하고 및 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 43% 내지 90% 상대 습도에 방치하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상대 습도는 55% 내지 65%이다.
상기 방치하는 단계는 1일 내지 2주의 시간 이내에 일어날 수 있다. 일 구체예에서, 상기 방치하는 단계는 1일 내지 2일에 걸쳐 일어난다. 바람직하게는, 상기 방치하는 단계는 25℃에서 일어난다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해하거나 또는 슬러리화하는 단계, 용액을 여과하는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다.
유기 용매는 에틸 에테르, 헥산, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥사플루오로이소프로판올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 프로피오니트릴, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, 메틸 이소-부틸 케톤, n-부틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, 이소-프로필 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 용매는 개방된 바이알(open vial)로부터 증발된다. 또 다른 구체예에서, 용매는 천공된 물질(perforated material)로 덮인 바이알로부터 증발된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 에탄올 또는 에탄올/용매 혼합물 중의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A 또는 결정형 B를 질소 하에서 용매 증발하에 방치하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 수 불혼화성인 제1 유기 용매 및 염기의 수용액 중 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 혼합물을 교반하는 단계; (b) 유기층을 추출하고, 생성물의 건조 상태로 용매 증발시키는 단계; (c) 상기 (b)의 생성물을 물이 없는 에탄올(dry ethanol)에 용해하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 에탄올 중 HCl로 산성화하는 단계; (e) 침전물을 수집하는 단계; (f) 침전물을 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 상기 단계 (f)의 생성물을 건조시켜 결정형 C를 생성하는 단계를 포함한다.
상기 제1 유기 용매는 에틸 아세테이트가 될 수 있다. 바람직하게는, 침전물은 뜨거운 상태로 수집된다.
일 구체예에서, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드는 단계 (a) 전에 제조되고, 단계 (a) 내지 (g)에 의해 인 시투로 결정형 C로 전환된다. 따라서 화합물 1의 결정형 C는 결정화하고, 분리될 수 있고, 선택적인 재결정에 의해 다형체 형태 중 하나를 생성할 수 있다.
또 다른 구체예에서, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드는 단계 (a) 전에 제조되고, 분리되고, 그런 다음 단계 (a) 내지 (g)에 의해 결정형 C로 전환된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 아세토니트릴에서 슬러리화하고 진공 여과(vacuum filtration)에 의해 결정형 C를 분리하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 슬러리화하는 단계는 4일 내지 7일 범위의 시간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상승되는 온도에서 메탄올 중 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 포화 용액을 제조하는 단계, 따뜻한 용액을 여과하는 단계, 용액을 냉각시키는 단계, 및 결정형 C를 분리하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 냉각시키는 단계는 상기 용액의 온도를 실온으로 되게 한다.
또 다른 구체예에서, 고체는 경사 분리(decantation)에 의해 분리되고 공기 건조(air-drying)된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 A를 메탄올에 용해하는 단계, 용액을 여과하는 단계, 및 질소 흐름 하에서 메탄올을 증발시키는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 증발은 약 9% 상대 습도에서 수행된다.
또 다른 구체예에서, 증발은 실온에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C 또는 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 약물에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C 또는 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 울혈성 심부전과 같은 심장 혈관 질환의 치료, 앙기나(angina)의 치료, 부정맥의 치료, 레이노 현상(때때로 '레이노 병'으로 알려져 있음)과 같은 순환기계 질환의 치료, 편두통의 치료, 및 불안 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C 또는 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, D#H의 말초-선택적 억제를 위한 의약의 제조에서, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B, 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C 또는 본 발명에 따른 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X의 용도가 제공된다.
본 명세서에서, 용어 '화합물 1'은 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 지칭한다.
본 발명의 다형체는 쉽게 제조되고, WO2004/033447 방법에 따라 합성된 화합물 1보다 더 높은 순도로 생성된다. 본 발명의 다형체의 순도는 특히 유익한데, 왜냐하면 본 발명의 방법에 의해 수득되는 수준의 순도를 달성하는 것은 이전에는 가능하지 않았기 때문이다. 다형체들 중 일부는 높은 습도 하에서 장시간의 기간 동안 분해에 안정하다.
첨부되는 도면을 참조한다:
도 1 - 결정형 A의 XRPD 패턴
도 2 - 결정형 B의 XRPD 패턴
도 3 - 결정형 C의 XRPD 패턴
도 4 - 결정형 X의 XRPD 패턴
도 5 - 무정형의 XRPD 패턴
도 6 - 결정형 A의 FT-IR 스펙트럼
도 7 - 결정형 C의 FT-IR 스펙트럼
도 8 - 결정형 C(위쪽)와 결정형 A(아래쪽)의 병렬된 FT-IR 스펙트럼
도 9 - 결정형 A의 DSC 온도 기록도
도 10 - 결정형 B의 DSC 온도 기록도
도 11 - 결정형 C의 DSC 온도 기록도
도 12 - 결정형 X의 DSC 온도 기록도
본 발명의 생성물의 분석은 결정형 A는 상대 습도에 의존적이고 약 0.09 몰 내지 약 0.65 몰로 변화하는 물의 몰 수를 갖는 가변성 수화물이고, 결정형 B는 상대 습도에 의존적이고 약 1.1 몰 내지 약 1.4 몰로 변화하는 물의 몰 수를 갖는 가변성 수화물이고, 결정형 C는 무수의, 용매화되지 않고 비-흡습성인 결정형 고체이고, 및 결정형 X는 무질서한 결정 패턴(disordered crystalline pattern)을 갖는 결정형인 것으로 나타났다. 또한, 결정형 X는 0.26 몰 내지 1.85 몰로 변화하는 물의 몰 수를 갖는 가변성 수화물임을 특징으로 한다. 일 구체예에서, 결정형 B는 일수화물이다. 모든 결정형의 화학 구조는 1H NMR 분광법에 의해 확인되었다.
본 발명의 결정형 B와 C는 이들이 높은 상대 습도 하에서 장시간의 시간 동안 안정함을 유지한다는 점에서 안정성이 좋다. 게다가, 결정형 C는 비-흡습성인 것으로 나타났다.
본 발명의 다형체의 추가적인 장점은 이들이 높은 순도로 생성된다는 점이고, 특히 WO2004/033997 방법에 따라 생성된 화합물 1에 비해 높은 순도로 생성된다. WO2004/033997 방법에 따라 생성된 화합물 1은 97%의 대표적인 순도를 갖는다. 대표적으로, 본 발명의 결정형 A, B, C 및 X는 97.0%보다 더 큰 순도를 갖는다. 더 구체적으로, 다형체는 97.5% 이상의 순도를 갖는다. 유리하게는, 다형체는 98.0% 이상의 순도를 갖는다. 더 유리하게는, 다형체는 98.5% 이상의 순도를 갖는다. 훨씬 더 유리하게는, 다형체는 99.0% 이상의 순도를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 다형체는 99.5% 이상의 순도를 갖는다.
결정형 A는 화합물 1을 HCl 수용액에서 재결정함으로써 생성되는 것으로 나타났다. 일 구체예에서, 재결정은 (a) 화합물 1을 HCl 수용액에 용해하는 단계, (b) 용액을 여과하는 단계, (c) 용액을 교반하면서 냉각시키는 단계, 및 (d) 침전된 결정형 A를 분리하고, 세척하고 건조시키는 단계를 포함한다.
결정형 A는 화합물 1을 인 시투(in situ)로 생성하고, HCl 수용액을 사용하여 결정형 A를 결정화함으로써 생성될 수 있다. 다시 말하면, 화합물 1은 결정형 A로 전환되기 전에 고체를 형성하도록 분리되지 않는다. 일 구체예에서, 결정화는 (a) 화합물 1의 용액에 HCl 수용액을 첨가하는 단계, (b) 용액을 교반하면서 냉각시키는 단계 및 (c) 침전된 결정형 A를 분리하고, 세척하고 및 건조시키는 단계를 포함한다.
결정형 A는 높은 실험실 습도, 통상적으로는 43% 내지 90% 상대 습도, 및 구체적으로는 55% 내지 65% 상대 습도 하에서 결정형 B로 전환된다. 상기 전환은 1일 내지 2주 범위의 시간 이내에, 통상적으로는 1일 내지 2일 후에 일어날 수 있다. 결정형 B는 흡수제에서 제거(건조) 후에 탈수되어, 결정형 A로 다시 전환될 수 있다.
또한, 결정형 B는 에틸 아세테이트에서 증기 스트레스(vapour stress) 및 아세톤, 아세토니트릴 및 에탄올의 수성 혼합물을 사용하는 실험으로부터 생성될 수 있음이 발견되었다.
추가로, 결정형 B는 에탄올과 톨루엔으로부터 화합물 1을 재결정함으로써 생성된다고 나타났다.
결정형 C는 (a) 수 불혼화성인 제1 유기 용매 및 염기의 수용액 중 화합물 1의 혼합물을 교반하는 단계; (b) 유기층을 추출하고 생성물이 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시키는 단계; (c) (b)의 생성물을 물이 없는 에탄올에 용해하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 에탄올 중 HCl로 산성화시키는 단계; (e) 침전물을 수집하는 단계; (f) 침전물을 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 상기 단계 (f)의 생성물을 건조시켜, 결정형 C를 생성하는 단계에 의해 제조된다고 나타났다.
화합물 1은 결정형 C의 생성 전에 분리될 수 있거나, 또는 화합물 1은 인 시투로 반응하여 결정형 C를 생성할 수 있다. 다시 말하면, 화합물 1은 합성되고, 화합물 1이 고체로 분리됨이 없이 결정형 C로 전환될 수 있다.
결정형 C는 사용된 에탄올 또는 다른 용매를 포함하는 에탄올 혼합물의 질소 흐름 하에서 용매 증발 실험 동안에 생성된다고 나타났다.
결정형 C는 에탄올, 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴이 결정화를 위해 사용되었을 때 자주 수득되었다.
결정형 X는 화합물 1의 결정형 A를 메탄올에 용해하는 단계, 용액을 여과하는 단계 및 질소 흐름 하에서 메탄올을 증발시키는 단계에 의해 생성된다고 나타났다.
에탄올 및 아세톤:물 99:1에서 결정형 A 및 결정형 C의 상호 전환 연구는 결정형 C가 결정형 A보다 열역학적으로 더 안정할 수 있음을 나타내었다.
무정형은 화합물 1의 결정형 A의 수용액의 동결 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 무정형은 화합물 1의 결정형 A, B 및 C에 비하여, 대부분의 유기 용매와 물에서 더 높은 용해도를 나타낸다.
결정형 A의 동결 건조에 의해 제조된 무정형은 동결 건조되는 결정형 A의 순도와 동일한 순도를 나타낼 것이다. 따라서, 이러한 방식으로 제조된 무정형은 WO2004/033447 방법에 의해 제조된 무정형보다 더 높은 순도를 나타낼 것이다.
이제, 본 발명은 하기의 제한되지 않는 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다.
실시예 1 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히드로 이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 A의 제조
WO2004/033447에서 개시된 방법에 따라 제조된 화합물 1 시료(20 g)을 투명한 용액을 얻을 때까지, 2N HCl (500 mL)에서 75℃에서 교반하였다. 수득한 용액을 여과하였고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰고, 얼음 배쓰에서 1시간 동안 교반시키면서 두었다. 침전물을 수집하였고, 차가운 2N HCl (약 100 mL) 및 차가운 IPA (약 100 mL)로 세척하였고, 진공 하에서 40℃에서 일정한 무게가 될 때까지 건조시켰다. 수득량 17.5 g (88%). HPLC 순도 99.0%.
실시예 2 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히 드로이미다졸-2- 티온 히드로클로라이드 결정형 A의 제조
화합물 1 시료를 제조하였다. 고체를 생성하는 화합물 1의 분리 전에, 6N HCl (40 mL)를 화합물 1의 용액에 첨가하였고, 얻은 현탁액을 얼음 하에서 1 시간 동안 교반하면서 냉각시켰고, 얻은 침전물을 수집하였고, 차가운 3N HCl (75 mL) 및 차가운 IPA (50 mL)로 세척하였고, 진공 하에서 50℃에서 건조시켰다. 수득량 11.58 g (73%). HPLC 순도 99.8%.
실시예 3 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 B의 제조
화합물 1의 결정형 A 시료(1 g)를 65% 상대 습도, 25℃에서 48시간 동안 유지하였다. 수득량 1.05 g. HPLC 순도 99.8%.
칼 피셔(Karl Fisher) 분석은 결정형 B가 물 약 6.6% 또는 1.3 몰을 포함하고 있음을 보여주었다.
결정형 B는 90% 상대 습도에서 안정한 것으로 나타났고, 90% 상대 습도에서 10일 이후에 조해(deliquescence)는 관찰되지 않았다.
다양한 상대 습도 하에서, 결정형 B의 추가적인 제조를 수행하였다. 물의 몰 수는 상대 습도에 의존적이고, 약 1.1 몰 내지 약 1.4 몰로 변화하였다.
따라서, 결정형 B는 화합물 1의 가변성 수화물이다.
실시예 4 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히드로 이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 C의 제조
상기와 같이 제조된 결정형 A 또는 WO2004/033997에서 개시된 방법에 따라 제조된 화합물 1을 에틸 아세테이트(150 mL)와 10% NaHCO3 수용액의 혼합물에서 15분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 물이 없는 에탄올(100 mL)에 넣었다. 얻은 용액을 에탄올 중 3M HCl로 pH 2까지 산성화시켰고, 65-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 뜨거운 상태에서 수집하였고, 에탄올로 세척하였고, 진공 하에서 40℃에서 일정한 무게가 될 때까지 건조시켰다. 수득량 8.24 g (82%). HPLC 순도 99.5%.
실시예 5 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 C의 제조
인 시투로 생성한 유리 염기 화합물 1을 순수 EtOH (15 mL)와 순수 EtOH 중 3M HCl의 혼합물(1.5 mL, 혼합물의 pH는 대략 2)에서 가열하면서 용해하였다. 그 결과 생성된 용액을 65-7O℃에서 2시간 동안 교반하였고, 얻은 결정을 수집하였고, EtOH로 세척하였고, 진공 하에서 4O℃에서 건조시켰다. 수득량 1.12 g (71%). HPLC 순도 99.5%.
실시예 6 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 C의 제조
결정형 A를 아세토니트릴에서 실온에서 질소 하에서 96시간 동안 교반하였다. 얻은 고체를 수집하였고, 진공 하에서 40℃에서 일정한 무게가 될 때까지 건조 시켰다. 수득량 1.8 g (90%). HPLC 순도 99.8%.
결정형 C는 대략 65% 상대 습도에서 1주 후에, 또는 대략 90% 상대 습도에서 11일 후에 조해하지 않았다.
실시예 7 - (R)-5-(2- 아미노에틸 )-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1,3- 디히드로 이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 결정형 X의 제조
화합물 1의 결정형 A(200 mg)를 메탄올(5 mL)에서 용해하였고, 얻은 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였고, 실온에서 질소 흐름 하에서(상대 습도 대략 9%) 용매를 증발시켰다.
실시예 8 - 결정형 A, B, C, X 및 무정형의 결정화 실험
화합물 1의 다양한 결정형에 대하여, 결정화 실험을 수행하였다. 사용된 방법은 하기에서 기술되는 바와 같이, 슬러리화(slurrying), 급속 용매 증발(fast evaporation), 저속 용매 증발(slow evaporation), 급격한 냉각(crash cooling), 급격한 침전(crash precipitation) 및 저속 냉각(slow cool)을 사용하였다. 또한, 상호 전환 실험을 수행하였다.
슬러리화
용해되지 않은 고체가 존재하도록, 주위 환경(ambient) 하에서 충분한 고체를 제공된 용매에 첨가함으로써 화합물 1의 슬러리를 제조하였다. 얻은 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 일정 기간 통상적으로는 7일 동안 주위 온도(ambient temperature) 또는 상승되는 온도에서 회전식 휠(rotary wheel) 또는 오르빗 쉐이커(orbit shaker)에 두었다. 분석 전에, 얻은 고체를 진공 여과에 의해 또는 피펫 으로 액체 상을 뽑아내고 고체를 주위 환경 조건에서 공기 건조시킴으로써 분리하였다.
급속 용매 증발
시료 분획 첨가 사이에 시료를 볼텍싱(vortexing)하거나 또는 초음파 처리함으로써, 다양한 용매 중의 화합물 1의 용액을 제조하였다. 육안으로 관찰하여 판단하였을 때 일단 혼합물이 완전히 용해되면, 얻은 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 개방된 바이알 내에서 주위 온도에서 용매가 증발되도록 하였다. 얻은 고체를 분리하였고, 분석하였다.
저속 용매 증발
시료 분획 첨가 사이에 시료를 볼텍싱하거나 또는 초음파 처리함으로써, 다양한 용매 중의 화합물 1의 용액을 제조하였다. 육안으로 관찰하여 판단하였을 때 일단 혼합물이 완전히 용해되면, 얻은 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 바늘 구멍으로 천공된 알루미늄 포일로 덮여진 바이알 내에서 주위 환경에서 용매가 증발되도록 하였다. 얻은 고체를 분리하였고 분석하였다.
급격한 냉각
상승되는 온도에서 메탄올 중의 화합물 1의 포화 용액을 제조하였고, 따뜻한 상태인 개방된 바이알 안으로 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 따뜻한 상태로 여과하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고 주위 환경까지 냉각시켰다. 분석하기 전에, 용매를 따라냄으로써 고체를 분리하였고, 공기-건조시켰다.
급격한 침전(CP)
화합물 1의 포화 용액을 다양한 용매에서 제조하였고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 개방된 바이알 안으로 여과시켰다. 침전이 일어날 때까지, 다양한 반용매(antisolvent)의 분획을 투여하였다. 분석하기 전에, 진공 여과 또는 피펫으로 액체를 뽑아내고 실온 조건에서 고체를 공기 건조시킴으로써, 고체를 분리하였다.
저속 냉각( SC )
화합물 1의 포화 용액을 다양한 용매에서 상승된 온도에서 제조하였고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 따뜻한 상태에서 여전히 따뜻한 상태인 개방된 바이알 안으로 여과하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고 핫 플레이트(hot plate)에 두었고, 핫 플레이트를 꺼서 시료가 실온까지 천천히 냉각되도록 하였다. 얻은 고체를 진공 여과에 의해 분리하였고 분석하였다.
상호 전환 실험
화합물 1 결정형 A의 슬러리를 제공된 용매에서 제조하였고, 1일 이상 동안, 주위 온도 또는 상승되는 온도에서, 오르빗 쉐이커에 두었다. 슬러리의 액체 상을 피펫으로 뽑아내었고, 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하였다. 상기 결정형 A 슬러리로부터 액체 상을 여과함으로써, 화합물 1의 결정형 A와 C를 포함하는 슬러리를 제조하였다. 얻은 혼합물을 1일 또는 7일 동안 주위 온도 또는 상승되는 온도에서 밀봉된 바이알 내에서 오르빗 쉐이커에 두었다. 분석 전에, 고체를 진공 여과에 의해 또는 피펫으로 액체를 뽑아내고, 주위 환경 조건에서 고체를 공기 건조시킴으로써, 고체를 분리하였다.
그 결과 생성된 결정형을 XRPD로 규명하였다.
용매/반 용매 결정화 및 증기 스트레스 실험을 사용하여, 결정형 A와 무정형에 대하여 모세관 스크리닝(capillary screen)을 수행하였다. 다양한 결정화 방법을 사용하였다. 이 방법은 하기에서 기술되어 있다. X-선 분말 회전 특징 모세관을 사용하였다. 결정화 시도로부터 일단 고체가 관찰되면, 현미경을 사용하여 이들의 복굴절과 형태를 조사하였다. 임의의 결정 형태를 적어두었지만, 일부 경우에는 모세관 패킹 또는 작은 입자 크기 때문에, 때대로 고체는 알려져지 않은 형상을 나타내었다. 고체 시료가 충분해졌을 때 고체 시료를 XRPD로 분석하였다.
CentriVap 결정화 - 결정형 A
제공된 용매 중에서 결정형 A의 용액을 대략 87 mg/ mL 농도로 제조하였고, 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하였다. 용액 45 ㎕로 모세관을 채웠고, 그런 다음 반 용매 25 ㎕를 첨가하였다. 모세관을 원심분리하였다. 기계적 진공 펌프를 사용하여 감압 하에 Labconco CentriVap® 원심분리에 의한 용매 증발기(centrifugal evaporator)에서 용매를 증발시켰다. 증발기 온도를 주위 온도로 유지하였다.
CentriVap 결정화( CentriVap )-무정형
제공된 용매에서 화합물 1 무정형의 용액을 제조하였고, 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하였다. 시린지에 의해 용액 15 ㎕로 모세관을 채웠다. 모세관을 원심분리하였다. 기계적 진공 펌프를 사용하여 감압 하에 Labconco CentriVap® 원심분리에 의한 용매 증발기에서 용매를 증발시켰다. 증발기 온도를 주위 온도로 유지하였다.
급속 용매 증발에 의한 결정화
제공된 용매에서 결정형 A의 용액을 대략 87 mg/mL의 농도로 제조하였고, 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하였다. 용액 15 ㎕로 모세관을 채웠고, 그런 다음 반 용매 25 ㎕를 첨가하였다. 모세관을 원심분리하였다. 개방된 모세관에서 주위 온도에서 용매 증발을 수행하였다.
모세관에서 용매 증발( Evaporation in Capillary , EC )
제공된 용매에서 화합물 1 무정형 용액을 제조하였고, 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하였다. 시린지에 의해 용액 45 ㎕로 모세관을 채웠다. 모세관을 원심분리하였다. 개방된 모세관에서 주위 온도 및 상승되는 온도에서 또는 주위 온도에서 낮은 상대 습도(대략 19%)의 질소 흐름 하에서 용매 증발을 수행하였다.
모세관에서 용매/ 반용매 결정화
제공된 용매에서 화합물 1 무정형의 용액을 제조하였고, 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하였다. 용액 15 ㎕로 모세관을 채웠고, 원심분리하였다. 그런 다음 반 용매 30 ㎕를 첨가하였다. 모세관을 원심분리하였다. 투명한 용액이 나타나면, 모세관을 주위 온도에서 두어 용매가 증발되도록 하거나, 또는 기계적 펌프를 사용하여 주위 온도에서 감압 하에서 Labconco Centrivap 원심분리에 의한 용매 증발기로 용매 증발을 수행하였다. 또한, 낮은 상대 습도(대략 19%)의 질소 흐름 하에서, 용매 증발을 또한 수행하였다.
고체에 증기 확산 또는 증기 스트레스( Vapor Stress , VS ) - 결정형 A
결정형 A로 대략 1 cm로 모세관을 채웠다. 상기 모세관을 용매 또는 용매 혼합물 약 5 ml를 포함하는 높이가 큰 바이알 안에 두었다. 약 8일 후에 모세관을 제 거하였다.
고체에 증기 확산 또는 증기 스트레스( Vapor Stress , VS ) - 무정형
화합물 1 무정형으로 대략 1 cm로 모세관을 채웠다. 상기 모세관을 용매 또는 용매 혼합물 약 5 ml를 포함하는 높이가 큰 바이알 안에 둠으로써 고체를 증기 확산에 노출시켰다. 대략 10일 후에 모세관을 제거하였다.
결과
화합물 1 결정형 A의 다형체 스크리닝
고농도의 유기 용매를 포함하는 수용액 혼합물에서 화합물 1 결정형 A의 대략적인 용해도는 표 1에서 제공된다.
표 1. 화합물 1 결정형 A의 대략적인 용해도
Figure 112008089894808-PCT00002
a. 용해도는 용액을 제조하는데 사용된 전체 용매에 대해 계산되었다; 사용된 용매 부분의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에, 실제 용해도는 더 클 수 있다. 용해도는 최근접 mg/mL로 기록되었다.
표 2. 화합물 1 결정형 A의 결정화 결과
Figure 112008089894808-PCT00003
Figure 112008089894808-PCT00004
Figure 112008089894808-PCT00005
a. FE= 급속 용매 증발, SE= 저속 용매 증발, CC= 급격한 냉각; 시간은 대략적이다.
b. 가능한 불순물/분해물
최초의 다형체 스크리닝 결과는 실험실 습도에 영향을 받았으므로, 대략 9% 상대 습도 하에서의 질소 하에서 추가적인 결정화 실험을 수행하였다. 메탄올, 에탄올, 및 다른 용매를 갖는 이들의 혼합물을 사용하였다.
표 3 - 질소 하에서 용매 증발에 의한 결정화
Figure 112008089894808-PCT00006
표 4 - 용매/반 용매 결정화에 의한 결정형 A의 모세관 스크리닝
Figure 112008089894808-PCT00007
Figure 112008089894808-PCT00008
Figure 112008089894808-PCT00009
Figure 112008089894808-PCT00010
a. FE = 급속 용매 증발, CentryVap = 원심분리에 의한 용매 증발기를 사용하여 감압 하에서의 용매 증발
b. 분홍색 고체(가능한 불순물/분해물)
c. 모세관의 측면에만 있는 고체
d. 최초 표시된 지점으로부터 이동한 고체
e. XRPD 분석에 부적당함.
f. l.c. = 결정성이 낮음, 즉 무질서한 결정 패턴을 갖는 결정형 생성물.
표 5 - 결정형 A에 대한 증기 스트레스
Figure 112008089894808-PCT00011
Figure 112008089894808-PCT00012
따라서, 결정형 A는 이소프로판올 증기 하에서 변하지 않는 상태로 있었다. 에틸 아세테이트에서의 증기 스트레스로부터 결정형 B가 생성되었다(아마도 실험실 습도의 영향 때문). 아세톤, 아세토니트릴 및 에탄올의 수용액 혼합물을 사용하는 실험으로부터 또한 결정형 B가 생성되었다.
주위 온도에서 및 40℃에서 급속 용매 증발 및 슬러리 실험에 의하여, 결정형 A에 대한 추가적인 간략화된 다형체 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝의 결과를 표 6과 표 7에서 요약한다. 이러한 실험으로부터 결정형 A, B, C 및 무정형 물질이 모두 생성되었다. 결정형 A 또는 결정형 B가 생성되는지 여부는 건조 조건 및 실험실 습도에 의존한다고 생각된다.
아마도 실험실 습도 또는 건조 조건 때문에, t-부틸 메틸 에테르, 아세톤 : 물 99:1, 및 이소프로판올:물 90:10 슬러리로부터 결정형 B가 생성되었다.
에탄올, 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴이 결정화를 위해 사용되었을 때에는 결정형 C가 종종 생성되었다.
메탄올 용액으로부터는 결정형 X가 종종 생성되었다.
표 6 - 화합물 1 결정형 A에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00013
표 7 - 40℃에서, 화합물 1 결정형 A에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00015
Figure 112008089894808-PCT00016
a. l.c. = 결정성이 낮음
화합물 1 결정형 B의 다형체 스크리닝
결정형 B는 유기 용매에 비해 수성 용매 혼합물에서 더 높은 용해도를 보여 주었다(표 8).
표 8 - 화합물 1 결정형 Ba의 대략적인 용해도
Figure 112008089894808-PCT00017
a. 90%RH에서 결정형 A로부터 제조됨.
b. 용해도는 용액을 제공하는데 사용된 전체 용매에 기초하여 계산되었다; 사용된 용매의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에, 실제 용해도는 더 클 수 있다. 용해도는 최근접 mg/mL로 기록되었다.
주위 환경 조건, 40℃ 및 질소 가스 하에서의 더 낮은 상대 습도(대략 12-20 %RH)에서, 저속 용매 증발 및 슬러리 실험에 의하여, 결정형 B에 대하여 간략화된 다형체 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 결과를 표 9, 표 10 및 표 11에 요약한다. 결정형 A, B, C, 및 X가 모두 생성되었다.
아세톤, 및 아세톤, 아세토니트릴 및 에탄올 수용액 중 주위 환경 하의 슬러리에서, 결정형 A, 결정형 B, 및 결정형 B와 결정형 A의 혼합물이 분리되었다(표 9). 결정형 A와 결정형 B는 다른 건조 조건 때문인 것으로 생각된다.
표 9 - 화합물 1, 결정형 Ba에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00018
a. 90%RH에서 결정형 A로부터 제조됨
표 10. 질소 하에서의(~20% RH) 용매 증발에 의한 화합물 1 결정형 Ba에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00019
a. 90%RH에서 결정형 A로부터 제조됨
b. SE = 저속 용매 증발
c. 질소 가스 흐름 하에서의 단절 때문에 시료는 실온 주위 환경 하에 노출 되었다.
표 11. 40℃에서, 화합물 1 결정형 Ba에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00020
Figure 112008089894808-PCT00021
a. 90%RH에서 결정형 A로부터 제조됨
화합물 1 결정형 C에 대한 다형체 스크린
화합물 1 결정형 C의 대략적인 용해도를 표 12에서 제공한다. 이 물질은 메탄올을 제외한 대부분의 유기 용매에서 난용성이었다. 이것은 에탄올, 헥사플루오로이소프로판올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 일부 수용액 혼합물에서 약간 가용 성이었다. 전체적으로, 결정형 C의 용해도는 결정형 A의 용해도에 비하여 더 낮았다.
표 12. 화합물 1 결정형 C의 대략적인 용해도
Figure 112008089894808-PCT00022
Figure 112008089894808-PCT00023
a. 용해도는 용액을 제공하는데 사용된 전체 용매에 기초하여 계산되었다; 사용된 용매의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에, 실제 용해도는 더 클 수 있다. 용해도는 최근접 mg/mL로 기록되었다.
주위 환경 및 더 낮은 상대 습도 조건 하에서, 급속 용매 증발, 저속 용매 증발, 급격한 침전, 급격한 냉각, 저속 냉각, 회전식 용매 증발, 및 슬러리 실험에 의해 결정형 C에 대한 다형체 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 결과를 표 13과 표 14에서 요약한다. 결정형 A, B, C, X, 및 무정형 물질이 모두 생성되었다.
급속 용매 증발 실험으로부터 결정형 B 또는 결정성이 낮은 결정형 B가 생성되었다. 또한, 급격한 냉각 및 물에서의 저속 냉각 실험으로부터 결정형 B가 생성되었다. 아세톤:메탄올 4:1에서 저속 용매 증발로부터 결정성이 낮은 결정형 B가 생성되었다.
결정형 C는 모든 슬러리 실험에서 변하지 않는 상태로 있었다. 용액-기초한 결정화로부터 결정형 A, B, 또는 무정형이 분리되었다. 4:1 아세토니트릴: 메탄올 및 에틸 아세테이트:메탄올에서의 저속 용매 증발 실험으로부터, 그리고 에탄올에서의 회전식 용매 증발로부터 결정형 C가 또한 생성되었다. 이것은 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 에탄올을 사용하는 실험에서 결정형 C를 가장 자주 생성하였던, 결정형 A와 결정형 B의 다형체 스크리닝으로부터 상기에서 논의된 결과와 유사하다.
메탄올을 사용하는 실험으로부터는 대부분 결정형 X가 생성되었다.
XRPD에 기초할 때, 결정형 C는 95% 상대 습도에서 2개월 후에 변하지 않았다.
표 13. 화합물 1 결정형 C에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00024
Figure 112008089894808-PCT00025
Figure 112008089894808-PCT00026
a. CC = 급격한 냉각, CP = 급격한 침전, FE = 급속 용매 증발, RE = 회전식 용매 증발, SC = 저속 냉각, SE = 저속 용매 증발.
b. l.c. = 결정성이 낮음
표 13의 계속. 화합물 1 결정형 C에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00027
Figure 112008089894808-PCT00028
a. CC = 급격한 냉각, CP = 급격한 침전, FE = 급속 용매 증발, RE = 회전식 용매 증발, SC = 저속 냉각, SE = 저속 용매 증발.
b. l.c. = 결정성이 낮음
표 13의 계속. 화합물 1 결정형 C에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00029
Figure 112008089894808-PCT00030
a. CC = 급격한 냉각, CP = 급격한 침전, FE = 급속 용매 증발, RE = 회전식 용매 증발, SC = 저속 냉각, SE = 저속 용매 증발.
b. l.c. = 결정성이 낮음
표 13의 계속. 화합물 1 결정형 C에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00031
a. CC = 급격한 냉각, CP = 급격한 침전, FE = 급속 용매 증발, RE = 회전식 용매 증발, SC = 저속 냉각, SE = 저속 용매 증발.
b. l.c. = 결정성이 낮음
표 14. 질소 하에서(~17% RH) 용매 증발에 의한, 화합물 1 결정형 C에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00032
a. SE = 저속 용매 증발
b. 질소 기체 흐름의 단절 때문에 시료는 주위 환경 조건 하에 노출되었다.
화합물 1 무정형 물질의 다형체 스크리닝
화합물 1 결정형 A의 수용액의 동결 건조(동결 건조)에 의하여, 무정형을 재현성있게 제조하였다(표 15 참조).
무정형 물질은 결정형 A, B, 및 C에 비해, 대부분의 유기 용매 및 물에서 더 높은 용해도를 나타내었다(표 16). 상승된 온도에서 에탄올 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에서의 용해도는 표 17에서 제공된다.
표 15. 화합물 1 무정형의 제조
Figure 112008089894808-PCT00033
a. FD = 동결 건조(freeze dry)
표 16. 화합물 1 무정형의 대략적인 용해도
Figure 112008089894808-PCT00034
Figure 112008089894808-PCT00035
a. 용해도는 용액을 제공하는데 사용된 전체 용매에 기초하여 계산되었다; 사용된 용매의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에, 실제 용해도는 더 클 수 있다. 용해도는 최근접 mg/mL로 기록되었다.
표 17. 상승된 온도에서, 화합물 1 무정형의 대략적인 용해도
Figure 112008089894808-PCT00036
a. 용해도는 용액을 제공하는데 사용된 전체 용매에 기초하여 계산되었다; 사용된 용매의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에, 실제 용해도는 더 클 수 있다. 용해도는 최근접 mg/mL로 기록되었다.
주위 환경 및 더 낮은 상대 습도 하에서, 급속 용매 증발, 저속 용매 증발, 급격한 침전, 급격한 냉각, 저속 냉각 및 슬러리 실험에 의하여 무정형 물질에 대한 다형체 스크리닝을 수행하였다(표 18, 표 19). 결정형 A, B, C, X 및 무정형 물질이 모두 생성되었다.
주위 환경 조건에서, 용매 증발 실험 및 급격한 침전 실험으로부터는 대부분 결정형 A와 B가 생성되었다. 이들은 다양한 실험실 습도 및 건조 조건 때문인 것으로 생각된다.
상기 결과는 에탄올과 아세토니트릴을 사용하는 실험이 종종 결정형 C를 생성한 상기에서 논의된 결과와 유사하다.
무정형 물질은 대략 3 mg/mL의 농도로 용해되었을 때, 실험실 습도(대략 20-50 %RH)에서 1-프로판올에서 급속 용매 증발에 의해서는 결정형 X가 생성되었다. 그러나, 무정형 물질이 대략 14 mg/mL의 더 높은 농도로 용해되었을 때에는, 동일 한 용매에서 결정형 A와 결정형 C의 혼합물이 소수 성분으로 생성되었다.
질소 하의 더 낮은 상대 습도하에서는, 대부분 에탄올을 포함하는 혼합물에서 급속 용매 증발 및 저속 용매 증발로부터는 결정형 C가 생성되었다(표 19). 메탄올 및 메탄올을 포함하는 혼합물에서 저속 용매 증발 실험으로부터는 결정형 X가 생성되었는데, 이것은 결정형 X가 메탄올 용액으로부터 자주 생성되었다는 이전의 진술을 뒷받침해준다.
표 18. (~ 20-50% RH) 화합물 1 무정형 물질에 대한 결정화 실험.
Figure 112008089894808-PCT00037
Figure 112008089894808-PCT00038
a. CC = 급격한 냉각, CP = 급격한 침전, FE = 급속 용매 증발, SC = 저속 냉각, SE = 저속 용매 증발
b. l.c. = 결정성이 낮음
표 18의 계속. (~ 20-50% RH) 화합물 1 무정형 물질에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00039
Figure 112008089894808-PCT00040
a. CC = 급격한 냉각, FE = 급속 용매 증발, SC = 저속 냉각, SE = 저속 용매 증발
b. l.c. = 결정성이 낮음
표 19. 질소 하에서(~ 12 - 20% RH)c 용매 증발에 의한, 화합물 1 무정형에 대한 결정화 실험
Figure 112008089894808-PCT00041
Figure 112008089894808-PCT00042
a. SE = 저속 용매 증발
b. 아마도 분해로 인한 변색
c. 질소 가스 흐름의 단절로 인하여, 일부 시료는 주위 환경 조건 하에 노출 되었다.
주위 온도, 40℃, 및 질소 하에서의 더 낮은 상대 습도 하에서, 용매 증발 실험을 사용하여, 무정형 물질에 대한 모세관 다형체 스크리닝을 수행하였다. 용매/반 용매 결정화 및 증기 스트레스 실험을 또한 사용하였다. 스크리닝 결과를 표 20, 표 21 및 표 22에 요약한다. 결정형 A, B, C, X, 무정형, 및 이들 형태의 다양한 혼합물이 생성되었다.
표 20. 화합물 1 무정형의 모세관 다형체 스크리닝
Figure 112008089894808-PCT00043
Figure 112008089894808-PCT00044
Figure 112008089894808-PCT00045
a. EC = 모세관에서의 용매 증발, RH = 상대 습도
b. IS = XRPD 분석을 위해 부적당한 양 l.c. = 결정성이 낮음, PO = 바람직한 배열(preferred orientation)
c. LIMS 94755과 LIMS 95240을 위한 XRPD 결과는 GMP가 아니다(non-GMP).
d. 질소 가스 흐름의 단절 때문에 시료는 주위 온도 조건 하에 노출되었다.
표 21. 화합물 1 무정형의 모세관 다형체 스크리닝
Figure 112008089894808-PCT00046
Figure 112008089894808-PCT00047
Figure 112008089894808-PCT00048
a. XRPD 결과는 GMP가 아니다.
표 22. 증기 스트레스에 의한 화합물 1 무정형의 모세관 다형체 스크린
Figure 112008089894808-PCT00049
a. XRPD 결과는 GMP가 아니다.
결정형 C를 생성하는 실험
화합물 1의 결정형 모두로부터 결정형 C를 생성하는 실험의 대다수는 다양한 용매 및 용매 혼합물에서의 슬러리였다(표 23). 에탄올, 에탄올:물 99:1, 및 아세토니트릴:물 95:5를 사용하고 결정형 A 및 결정형 B 둘 다로부터 실온 및 40℃에서의 슬러리에서 결정형 C가 생성되었다.
다양한 용매 및 수용액 혼합물을 포함하는 슬러리 및 저속 용매 증발 실험에서는 결정형 C는 변하지 않고 있었다. 다양한 용매 및 혼합물에서, 슬러리, 급격한 침전, 및 모세관 용매 증발 실험뿐만 아니라, 질소 하에서의 무정형 물질로부터 제조된 용액의 용매 증발은 또한 결정형 C를 생성하였다. 무정형 물질은 실온에서의 아세톤 및 51℃에서의 이소프로판올에서 자발적으로 결정화되어 결정형 C를 생성하 였다.
표 23. 화합물 1 결정형 C를 생성하는 실험의 요약
Figure 112008089894808-PCT00050
Figure 112008089894808-PCT00051
Figure 112008089894808-PCT00052
Figure 112008089894808-PCT00053
a. CP = 급격한 침전, EC = 모세관에서의 용매 증발, FE = 급속한 용매 증발, SE = 저속 용매 증발.
표 23의 계속. 화합물 1 결정형 C를 생성하는 실험의 요약
Figure 112008089894808-PCT00054
Figure 112008089894808-PCT00055
a. CP = 급격한 침전, EC = 모세관에서의 용매 증발, FE = 급속 용매 증발, SE = 저속 용매 증발.
b. XRPD 결과는 GMP가 아니다.
결정형 A와 결정형 C의 상호 전환
에탄올 및 아세톤:물 99:1에서 결정형 A와 결정형 C의 상호 전환 연구가 수행되었다(표 24). 에탄올에서 40℃에서의 1일 동안의 슬러리로부터 결정형 C가 생성되었다. 1주일 후에, 주위 온도 및 40℃ 둘 다에서 결정형 C가 생성되었다.
결정형 C와 결정형 B의 혼합물(결정형 B를 소수 성분으로 가짐)은 용매 둘 다에서 실온에서 1일 동안의 슬러리로부터 생성되었다. 결정형 C와 결정형 A의 혼합물(결정형 A를 소수 성분으로 가짐)은 아세톤:물 99:1에서 40℃에서 1일 동안의 슬러리로부터 생성되었다. 결정형 A는 아세톤:물 99:1에서 1주일 동안의 슬러리에서 변화되지 않았음을 주목한다(표 6).
상호 전환 연구는 결정형 C가 결정형 A보다 열역학적으로 더 안정할 수 있음을 나타낸다.
표 24. 결정형 A와 결정형 C의 상호 전환 연구
Figure 112008089894808-PCT00056
다형체 규명
1H NMR, X-분말 회절(XRPD), FT-IR 분광기, 칼-피셔 분석, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량분석(Thermogravimetry, TG)을 포함하는 수 개의 방법에 의해 다형체를 규명하였다.
1 H NMR
399.8 MHz의 1H Larmor 주파수에서 Varian UNITYTNOV A-400 분광계로 실온에서 용액 1H 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR) 스펙트럼을 얻었다. 시료를 메탄올-d4에 용해시켰다. 8.3-8.4 μs의 1H 펄스 폭(pulse width), 2.50 초 인식 시간, 스캔 사이의 지연 5초, 32000 데이타 포인트를 갖는 6400 Hz의 스펙트럼 폭, 및 40 또는 80 동시-추가된 스캔으로, 스펙트럼을 얻었다. 65536 포인트를 갖는 Varian VNMR 6.1C 소프트웨어 및 0.2 Hz의 지수선 확장 인자(exponential line broadening factor)를 사용하는 자유 유도 붕괴(free induction decay, FID)를 진행하여, 신호-대-노이즈 비율을 개선하였다. 스펙트럼은 0.0 ppm에서의 TMS 또는 3.31 ppm에서의 용매(CD3OD)를 기준으로 하였다.
무정형 및 모든 다형체의 구조는 화합물 1의 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
n-프로판올과 메탄올로부터의 용매 증발에 의해 생성된 결정형 X는 또한 잔여량의 용매, 화합물 1 몰 당 0.009 내지 0.088 몰을 보여주었다.
X-선 분말 회절( XPRD )
하기의 시마쥬 파라미터(Shimadzu parameter)를 사용하여, 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C 및 결정형의 피크 리스트를 생성하였다.
Figure 112008089894808-PCT00057
Figure 112008089894808-PCT00058
생성된 XPRD 피크 리스트는 하기와 같다.
표 25. 결정형 A의 XRPD 피크 리스트
Figure 112008089894808-PCT00059
Figure 112008089894808-PCT00060
표 26. 결정형 B의 XRPD 피크 리스트
Figure 112008089894808-PCT00061
Figure 112008089894808-PCT00062
Figure 112008089894808-PCT00063
표 27. 결정형 C의 XRPD 피크 리스트
Figure 112008089894808-PCT00064
Figure 112008089894808-PCT00065
표 28. 결정형 X의 XRPD 피크 리스트
Figure 112008089894808-PCT00066
Figure 112008089894808-PCT00067
결정형 A의 특징적인 피크는 8.3 및 26.8 o2#이다. 결정형 A는 13.3 내지 14.7 o2# 영역에서의 피크의 부재를 특징으로 한다.
결정형 A의 가장 강한 피크는 15.0, 16.2, 24.2 및 26.8 o2#이다. 덜 강한 피크는 4.9, 12.9, 19.8, 21.8 및 22.9 o2#에 있었다.
결정형 B는 8.0 및 8.6 o2#에 있는 피크를 특징으로 한다. 결정형 B는 14.4 o2#에 있는 추가적인 독특한 피크를 갖고 있다. 13.6 o2#에 있는 또 다른 피크는 결정형 B와 결정형 A를 구별시킨다.
결정형 B의 가장 진한 피크는 16, 24.3 및 26.7 o2#에 있다. 추가로, 덜 강 한 피크는 4.8, 12.7, 15.2, 21.7 및 22.9 o2#에 있다.
결정형 C는 13.9 및 18.1 o2#에 있는 피크를 특징으로 한다. 결정형 C와 결정형 X를 구별하는 다른 피크들은 17.7, 22.1 및 23.2 및 24.7 o2#에 있다. 결정형 C와 결정형 A를 구별하는 피크는 15.3 및 20.2 o2#에 있다. 결정형 C와 결정형 B를 구별하는 피크는 16.7 o2#에 있다.
결정형 C의 가장 진한 피크는 13.9, 22.1, 25.1, 25.7 및 27.7 o2#에 있다. 추가적인 덜 강한 피크는 16.2, 16.7, 18.1, 21.0 및 24.2 o2#에 있다.
결정형 X는 5.4, 10.2, 12.4 및 18.6 o2#에 있는 피크를 특징으로 한다. 추가적인 피크는 6.2, 9.5 및 11.2 o2#에 있다. 강한 피크는 16.2 o2#에 있다.
FT - IR 분광기
Ever-Glo mid/far IR 공급원, 연장된 범위의 포타슘 브로마이드(KBr) 빔스프리터(beamsplitter), 및 중수소화된 트리글리신 술페이트 검출기(deuterated triglycine sulfate, DTGS)가 장착된 Magna-IR 860® 푸리에 트랜스폼 적외선 (FT-IR) 분광계(Thermo Nicolet)에서 IR 스펙트럼을 얻었다. 선도돔 부속물(Thunderdome accessory)을 샘플링을 위해 사용하였다. 깨끗한 Ge 결정으로 주변 데이타 세트를 얻었다. 서로 서로에 대한 이 두 개의 데이타 세트의 비를 취함으 로써, Log 1/R(R= 반사율) 스펙트럼을 얻었다. 폴리스티렌을 사용하여, 파장 보정을 수행하였다. 추가적인 파라미터는 다음과 같다.
표 29. FT-IR 파라미터
Figure 112008089894808-PCT00068
FT-IR 스펙트럼은 결정형 A와 결정형 C를 구별시킨다.
시차 주사 열량계( DSC ) & 열중량분석( TG )
TA Instruments 시차 주사 열량계 2920에서 DSC 분석을 수행하였다. 상기 장치는 기준 물질로 인듐을 사용하여 보정되었다. 시료를 표준 알루미늄 DSC 팬에 놓고, 상기 팬의 양 끝을 당겨, 중량을 정확하게 기록하였다. 시료를 25℃에서 평형화시켰고, 10 ℃/분의 속도로 350℃까지 질소 주입 하에서 가열하였다. 보정 기준으로서 인듐 금속을 사용하였다.
TA Instruments 2950 열중량분석기를 사용하여, 열중량(TG) 분석을 수행하였다. 각각의 시료를 알루미늄 시료에 넣고, TG 노(TG furnace)에 삽입하였다. 상기 노를 질소 하에서 10 ℃/분의 속도로 350℃까지 가열하였다. 보정 기준으로서 니켈 과 알루멜(Alumel)을 사용하였다.
결정형 A의 DSC 온도 기록도는 대략 210 (206-213)에서 흡열을 나타내었고, 220 및 260℃에서 두 개의 작은 흡열을 나타내었고, 대략 295℃에서 발열을 나타내었다(도 9). 고온 단계 데이타(hot stage data)(도시되지 않음)에 기초할 때, 처음 두 개의 흡열은 녹는 흡열로 확인되었고, 세 번째의 흡열과 발열은 분해와 일치하였다.
결정형 B의 열 중량 데이타(도 10)는 결정형 A의 열 중량 데이타(도 9)와 매우 유사하였다. 대략 67℃에서의 최초의 넓은 흡열은 아마도 물의 손실과 일치하였다. 동일한 온도 범위에서 나타난 DSC에서 나머지 세 개의 흡열로서, 결정형 B는 상승된 온도에서 건조하에서 결정형 A로 가장 전환되는 것 같다.
결정형 C의 열중량 데이타는 도 11에서 나타난다. TG 결과는 25 내지 220℃로부터 대략 0.4%의 유의성 없는 중량 손실을 보여주었고, 이것은 상기 물질이 용매화되지 않거나 또는 수화되지 않음을 제안한다. 25 내지 220℃ 사이의 DSC의 기준은 TG에서의 중량 손실은 잔여 수분(물)의 손실 때문일 수 있음을 나타내었다. DSC 온도 기록도는 약 241℃에서 급격한 발열을 나타내었고 뒤이어 분해로 이어졌다. 고온 단계 데이타는 상기 발열이 고체의 용해 때문이었음을 확인시켜 주었다.
칼 피셔 전하량 적정
Mettler Toledo DL39 칼 피셔 적정기(Karl Fischer titrator)사용하여, 물 결정에 대한 칼 피셔(Karl Fischer,KF))전하량 적정 분석을 수행하였다. Hydranal - Coulomat AD를 대략적으로 포함하는 KF 적정 용기 안에 시료를 넣고, 용해되도록 60초 동안 혼합하였다. 그런 다음, 전기화학 반응 21- => 12 + 2e에 의해 요오드를 생성하는 발생기 전극에 의해, 시료를 적정하였다. 3회의 반복 결과를 얻어 재현성을 확실히 하였다. 전량계의 작동을 체크하기 위하여, NIST-traceable 물 표준(Hydranal Water Standard 10.0)을 분석하였다. 데이타를 수집하였고, LabX Pro Titration v2.10.000을 사용하여 분석하였다.
결정형 A의 최초의 배치는 대략 2.75% 또는 0.6 몰의 물을 포함하였다. 대략 70℃에서 1주일 동안 진공-건조된 후에, 물 함량은 대략 0.44 % (0.09 몰)로 줄어들었다. 건조된 물질의 XRPD 패턴은 더 낮은 2세타 도(degree) 및 20과 24 2세타 도 사이에서 관찰되는 피크의 이동을 제외하고는, 출발 물질 결정형 A와 매우 유사하였다.
결정형 A는 31% 상대 습도에서 2주 후에 안정하였고, 43% 상대 습도에서 5일 후에 안정한 것으로 나타났다.
결정형 A 시료는 대략 9-11, 23 및 32 %RH의 더 낮은 상대 습도에서 보관하였고, 4주 후에 XRPD와 칼-피셔 적정 분석으로 분석하였다(표 30과 표 31). 시료는 XRPD에 의할 때 결정형 A인 것 같았다. 물 함유량은 대략 각각 1.7 % (0.33 몰), 2.96 % (0.59 몰), 및 3.24 % (0.65 몰)인 것으로 발견되었다. 23 및 32 %RH에서 시료에 잇는 물 함유량은 결정형 A의 최초 배치에 비해 약간 더 높았음을 주목한다.
표 30. 화합물 1 결정형 A의 칼-피셔 데이타
Figure 112008089894808-PCT00069
표 31. 화합물 1 결정형 A의 RH 안정성
Figure 112008089894808-PCT00070
2일 후에, 75 및 90% RH에서 결정형 B 시료에 있는 물 함유량은 각각 6.2% (1.28 몰) 및 6.7% (1.39 몰)가 되었다(표 32). 출발 물질인 결정형 A가 대략 2.75 % (0.6 몰)의 물을 포함하고 있었으므로, 두 개의 상대 습도에서 1 몰 미만의 물이 상대 습도 용기에서 얻어졌다(표 33).
두 개의 상대 습도에서 2일, 3주, 7주, 및 8주 후에 XRPD 패턴이 변하지 않았다는 관찰에 기초할 때, 결정형 B 시료는 안정하였다. 75 및 90% RH에서 2일, 3주, 7주, 및 8주 후에 물 함유량에서 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다.
표 32. 화합물 1 결정형 B의 칼-피셔 데이타
Figure 112008089894808-PCT00071
표 33. 화합물 1 결정형 B의 RH 안정성
Figure 112008089894808-PCT00072
결정형 C의 칼-피셔 데이타는 결정형 C 시료의 물 함유량의 범위는 0.04 몰 내지 0.07 몰로 변화하였음을 보여주었다. 이러한 결과는 결정형 C는 존재하는 물이 잔여 수분인, 결정형 C는 무수형임을 나타낸다.
결정형 X는 대략 70℃에서 건조시키는 6일 및 2주 후에 XPRD에 의할 때 변하지 않았다. 그 결과 생성된 물질은 수소 NMR에 기초할 때, 메탄올을 포함하지 않았다. 건조된 시료에 있는 물 함유량은 각각 대략 2.72% (0.55 몰) 및 1.31% (0.26 몰)로 줄어들었다.
결정형 X는 90% RH에서 4일 및 5주 후에 결정형 B로 전환되었다. 상기에서 언급된 바와 같이, 결정형 B는 흡수제에서 제거(건조) 후에 탈수되어, 결정형 A로 다시 전환될 수 있다. 따라서, 결정형 X가 결정화 과정에서 부산물로 생성된다면, 이것을 높은 상대 습도 하에서 방치하고 뒤이어 건조시키는 것에 의해 목표로 하는 결정형 A로 전환될 수 있다.
결정형 X를 대략 43, 75 및 90 %RH의 상대 습도에서 보관하였고, 5주 후에 XRPD 및 칼-피셔 적정 분석으로 분석하였다(표 34와 표 35).
표 34. 결정성이 낮은 결정형 X의 칼-피셔 데이타
Figure 112008089894808-PCT00073
표 35. 화합물 1 결정성이 낮은 결정형 X의 RH 안정성
Figure 112008089894808-PCT00074
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-2-티온 히드로클로라이드의 약제학적 조성물의 제조를 위해서는, 상기 활성 화합물과 함께 비활성인 약제학적으로 허용가능한 담체가 혼합된다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체가 될 수 있다. 고체 제형 제제는 분말, 정제, 분산가능 과립 및 캡슐을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이 될 수 있고; 이들은 캡슐화하는 물질이 될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 제형, 예를 들면 포장된 제제이고, 상기 포장은 패킷된(packeted) 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 안에 있는 분말과 같은 분리된 함량의 제제를 포함하고 있다.
투여량은 환자의 요구량, 질환의 심각성 및 사용된 특정 화합물에 의존하면서 변화될 수 있다. 편의상, 하루에 전체 투여량은 나누어져 하루 전체를 통해 부 분으로 나누어 투여될 수 있다. 하루에 일회 또는 이회의 투여가 가장 적당할 것으로 예상된다. 특정 상태를 위한 적절한 투여량의 결정은 의료 분야의 당업자의 범위 내에 있다.
본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변경될 수 있음은 이해될 것이다.

Claims (73)

  1. 8.3 및 26.8 ± 0.2 o2＃에 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  2. 제1항에 있어서, 15.0, 16.2, 및 24.2 ± 0.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.9, 12.9, 19.8, 21.8 및 22.9 ± 0.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  4. 도 1의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 A는 상대 습도에 의존적이고 약 0.09 몰 내지 약 0.65 몰로 변하는 물의 몰 수를 갖는 가변성 수화 물(variable hydrate)인 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  6. 1491.90, 1220.70, 1117.50, 1039.50, 851.80 및 747.00 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  7. 제6항에 있어서, 3053.30, 1599.80, 1406.10, 1330.70, 1287.60, 1194.00, 985.50 및 713.70 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 더 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 2939.70, 1448.30 및 1244.50 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 더 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  9. 도 6의 FT-IR 스펙트럼을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  10. 도 9의 DSC 스펙트럼을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  11. 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  12. 99.0% 내지 99.8% 범위의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  13. 99.5%의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A.
  14. 8.0 및 8.6 ± 0.2 o2＃에 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  15. 제14항에 있어서, 13.6, 14.4, 16.0, 24.3 및 26.7± 0.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 4.8, 12.7, 13.6, 14.4, 15.2, 21.7 및 22.9±0.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  17. 도 2의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 B는 상대 습도에 의존적이고 약 1.1 몰 내지 약 1.4 몰로 변하는 물의 몰 수를 갖는 가변성 수화물인 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 B는 일수화물인 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  20. 도 10의 DSC 스펙트럼을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로 만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  21. 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  22. 99.0% 내지 99.8% 범위의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  23. 99.5%의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B.
  24. 13.9, 18.1, 22.1, 25.1 및 25.7±0.2 o2＃에 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  25. 제24항에 있어서, 15.3, 17.7 및 20.2±0.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 16.2, 16.7, 21.0 및 24.2±0.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  27. 도 3의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  28. 1492, 1220.2, 1117.4, 1033.4, 845.2, 792.6 및 750.1 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  29. 제28항에 있어서, 3041.70, 1596.50, 1403.40, 1333.80, 1290.90, 1173.20, 1078.10, 984.90 및 713.20 cm-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 더 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  30. 도 7의 FT-IR 스펙트럼을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  31. 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  32. 99.0% 내지 99.8% 범위의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  33. 99.5%의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C.
  34. 5.4, 10.2, 12.4 및 18.6 o2＃에 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X.
  35. 제34항에 있어서, 6.2, 9.5, 11.2 및 16.2 o2＃에 추가적인 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것인 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X.
  36. 도 4의 XRPD 패턴을 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X.
  37. 99.0% 이상의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X.
  38. 99.0% 내지 99.8% 범위의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X.
  39. 99.5%의 순도를 갖는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X.
  40. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 HCl 수용액(aqueous HCl)에서 재결정화시키는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 제조하는 방법.
  41. 제41항에 있어서, 상기 재결정화는 (a) (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 HCl 수용액에 용해하는 단계, (b) 상기 용액을 여과시키는 단계, (c) 상기 용액을 교반하면서 냉각시키는 단계; 및 (d) 침전된 결정형 A를 분리하고, 세척하고 및 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  42. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드를 인 시투(in situ)로 생성하는 단계 및 HCl 수용액을 사용하여 결정형 A를 결정화하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 제조하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 결정화는 (a) (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 용액에 HCl 수용액을 첨가하는 단계, (b) 상기 용액을 교반하면서 냉각시키는 단계 및 (c) 침전된 결정형 A를 분리하고, 세척하고 및 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  44. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 43% 내지 90% 상대 습도 하에서 방치하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B를 제조하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 상대 습도는 55% 내지 65%인 것인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 방치하는 단계는 1일 내지 2주의 시간 범위 내에 일어나는 것인 방법.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 방치하는 단계는 1일 내지 2일 동안 일어나는 것인 방법.
  48. 제44항, 제45항, 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 방치하는 단계는 25℃에서 일어나는 것인 방법.
  49. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 유기 용매, 또는 유기 용매의 혼합물에 용해하거나 또는 슬러리화하는 단계, 상기 용액을 여과하는 단계 및 상기 용매를 증발시키는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 B를 제조하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 유기 용매는 에틸 에테르, 헥산, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥사-플루오로이소프로판올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 프로피오니트릴, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, 메틸 이소-부틸 케톤, n-부틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, 이소-프로필 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 용매는 개방된 바이알로부터 증발되는 것인 방법.
  52. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 용매는 천공된 물질로 덮인 바이알로부터 증발되는 것인 방법.
  53. 에탄올 또는 에탄올/용매 혼합물의 용액에 있는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A 또는 결정형 B를 질소 하에 증발시키는 단계를 포함하는 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법.
  54. (a) 수 불혼화성인 제1 유기 용매와 염기 수용액 중 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 혼합물을 교반시키는 단계, (b) 유기상을 추출하고 생성물을 건조 상태로 증발시키는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 생성물을 무수 에탄올(dry ethanol)에 용해하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 에탄올 중 HCl로 산성화시키는 단계; (e) 침전물을 수집하는 단계; (f) 상기 침전물을 에탄올로 세척하는 단계; 및 (g) 상기 단계 (f)의 생성물을 건조시켜 결정형 C를 제조하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로 라이드의 결정형 C를 제조하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 에틸 아세테이트인 것인 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 침전물은 뜨거운 상태로 수집되는 것인 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드는 단계 (a) 전에 제조되고 단계 (a) 내지 (g)에 의해 인 시투로 결정형 C로 전환되는 것인 방법.
  58. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드는 단계 (a) 전에 제조되고, 분리되고 및 단계 (a) 내지 (g)에 의해 결정형 C로 전환되는 것인 방법.
  59. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 아세토니트릴에서 슬러리화하는 단계 및 진공 여과에 의해 결정형 C를 분리하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1- (6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 슬러리화하는 단계는 4일 내지 7일의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  61. 상승된 온도에서 메탄올 중 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A의 포화 용액을 제조하는 단계, 상기 따뜻한 용액을 여과하는 단계, 상기 용액을 냉각시키는 단계, 및 결정형 C를 분리하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 C를 제조하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 냉각시키는 단계는 상기 용액의 온도를 실온으로 되게 하는 것인 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 고형물은 경사분리(de-cantation)에 의해 분리되고 공기 건조되는 것인 방법.
  64. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸 -2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A를 메탄올에 용해하는 단계; 상기 용액을 여과하는 단계 및 질소 흐름 하에서 상기 메탄올을 증발시키는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 X를 제조하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 증발은 약 9% 상대 습도에서 수행되는 것인 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 증발은 실온에서 수행되는 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정형 B, 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정형 C 또는 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 결정형 X 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
  68. 의약에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정형 B, 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정형 C, 또는 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 결정형 X.
  69. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정형 B, 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정형 C, 또는 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 결정형 X의, 심장 혈관 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도.
  70. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A, 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정형 B, 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정형 C, 또는 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 결정형 X의, D#H의 말초-선택적 억제를 위한 의약의 제조에서의 용도.
  71. (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 결정형 A의 수용액을 동결 건조하는 단계를 포함하는, (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드의 무정형을 제조하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 동결 건조는 2일 내지 5일의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 동결 건조는 3일 내지 4일 기간 동안 수행되는 것인 방법.
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