CN101484451A - (r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的多晶型 - Google Patents

(r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的多晶型 Download PDF

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Abstract

(R)－5－(2－氨乙基)－1－(6，8－二氟色满－3－基)－1，3－二氢咪唑－2－硫酮盐酸盐的多晶型及其制备方法。

Description

(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的多晶型
本发明涉及(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的多晶型及其制备方法。
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(下文式1化合物)是有效、无毒及外周选择性的D b H抑制剂，其可用于治疗某些心血管疾病。它与用于制备它的方法公开在WO2004/033447中。
Figure A200780025514D00101
在WO2004/033447公开的用于制备化合物1的方法(参见实施例16)产生化合物1的非晶态形式。在WO2004/033447的第5页第16行到第21行及第7页的路线图2中描述了实施例16的方法。在化合物1形成之前，形成中间体的混合物(在路线图2中的化合物V和化合物VI)。用高浓度HCl的乙酸乙酯溶液处理中间体混合物。在这些条件下，反应的主要产物是化合物I，该化合物I在它形成非晶态形式时沉淀。
本发明提供了比以WO2004/033447方法制备的非晶态形式表现较高纯度的化合物1的晶体多晶型。通过结晶或重结晶预形成的化合物1(非晶态形式或其它晶态形式的一种)而制备晶态形式。本发明也提供了化合物1非晶态形式的表征及用于制备它的方法。根据本发明方法生产的非晶态形式也是本发明的一部分。
本发明进一步提供制备化合物1的改进方法。该方法可用于生产在本发明化合物1的多晶型和非晶态形式的制备中的前体化合物1。
根据本发明第一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在8.3和26.8±0.2°2#处有峰的XRPD图。晶态形式A的XRPD图可具有在15.0、16.2和24.2±0.2°2#处的其它峰。晶态形式A的XRPD图还可具有在4.9、12.9、19.8、21.8和22.9±0.2°2#处的其它峰。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有图1的XRPD图。
在一个实施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A是可变的水合物，其具有的水摩尔数量取决于相对湿度且从约0.09摩尔到约0.65摩尔变化。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在1491.90、1220.70、1117.50、1039.50、851.80和747.00cm-1处的特征FT-IR峰。(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A可进一步具有在3053.30、1599.80、1406.10、1330.70、1287.60、1194.00、985.50和713.70cm-1处的特征FT-IR峰。(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A还可进一步具有在2939.70、1448.30和1244.50cm-1处的特征FT-IR峰。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有图6的FT-IR谱图。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有图9的DSC热分析图。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有大于或等于99.0％的纯度。纯度可在99.0％到99.9％的范围内。在一个实施方式中，纯度可在99.0％到99.8％的范围内。特别是，纯度可在99.2％到99.8％的范围内。更特别地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A可具有99.5％的纯度。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有在8.0和8.6±0.2°2#处有峰的XRPD图。晶态形式B的XRPD图可具有在13.6、14.4、16.0、24.3和26.7±0.2°2#处的其它峰。晶态形式B的XRPD图还可具有在4.8、12.7、13.6、14.4、15.2、21.7和22.9±0.2°2#处的其它峰。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有图2的XRPD图。
在一个实施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B是可变的水合物，其具有的水摩尔数量取决于相对湿度且从约1.1摩尔到约1.4摩尔变化。在进一步的实施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B是一水合物。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有图10的DSC热分析图。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有大于或等于99.0％的纯度。纯度可在99.0％到99.9％的范围内。例如，纯度可在99.0％到99.8％的范围内。特别是，纯度可在99.2％到99.8％的范围内。更特别地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B可具有99.5％的纯度。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有在13.9、18.1、22.1、25.1和25.7±0.2°2#处有峰的XRPD图。形式C的XRPD图可具有在15.3、17.7和20.2±0.2°2处的其它峰。形式C的XRPD图还可具有在16.2、16.7、21.0和24.2±0.2°2#处的其它峰。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有图3的XRPD图。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有在1492、1220.2、1117.4、1033.4、845.2、792.6和750.1cm-1处的特征FT-IR峰。晶态形式C可进一步具有在3041.70、1596.50、1403.40、1333.80、1290.90、1173.20、1078.10、984.90和713.20cm-1处的特征FT-IR峰。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有图7的FT-IR谱图。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有大于或等于99.0％的纯度。纯度可在99.0％到99.9％的范围内。例如，纯度可在99.0％到99.8％的范围内。特别是，纯度可在99.2％到99.8％的范围内。更特别地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C可具有99.5％的纯度。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有在5.4、10.2、12.4和18.6±°2#处有峰的XRPD图。晶态形式X的XRPD图可具有在6.2、9.5、11.2和16.2±°2#处的其它峰。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有图4的XRPD图。
根据本发明另一方面，提供(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有大于或等于99.0％的纯度。纯度可在99.0％到99.9％范围内。例如，纯度可在99.0％到99.8％范围内。特别地，纯度可在99.2％到99.8％范围内。更特别地，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X可具有99.5％的纯度。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸的晶态形式A的方法，该方法包括在HCl水溶液中重结晶(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
在一个实施方式中，重结晶包括(a)将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐溶解在HCl水溶液中，(b)过滤溶液，(c)伴随搅拌冷却溶液，并(d)分离、洗涤并干燥沉淀的形式A。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A的方法，该方法包括就地形成(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐并使用HCl水溶液使形式A结晶。这样，化合物1的形式A结晶并可被分离，随后，可任选地重结晶以形成多晶型中的一种。
在一个实施方式中，结晶包括：(a)将HCl水溶液添加到(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐溶液中，(b)伴随搅拌冷却溶液，并(c)分离、洗涤并干燥沉淀的形式A。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B的方法，该方法包括在43％到90％的相对湿度条件下处理(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A。
在一个实施方式中，相对湿度是从55％到65％。
处理步骤可在1天到2周的时间范围内发生。在一个实施方式中，处理步骤发生1到2天。优选地，处理步骤在25℃下发生。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B的方法，该方法包括将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A溶解或浆化在有机溶剂或有机溶剂混合物中，过滤溶液并使溶液蒸发。
有机溶剂可选自乙醚、己烷、乙腈、1，4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、六氟异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲乙酮、甲苯、丙腈、三氟甲苯、环己烷、甲基异丁酮、乙酸正丁酯、丙酮、甲苯、异丙醚及其混合物。
在一个实施方式中，使溶剂从开口的小瓶中蒸发。在一个替代实施方式中，使溶剂从盖有多孔材料的小瓶中蒸发。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，该方法包括将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A或形式B在乙醇溶液或乙醇/溶剂混合物溶液中在氮气下蒸发。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，该方法包括：(a)搅拌(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐在第一有机溶剂和碱的水溶液中的混合物，其中该第一有机溶剂与水不混溶；(b)萃取有机相并蒸发产物至干燥；(c)将(b)的产物溶解在无水乙醇中；(d)在乙醇中，用HCl酸化步骤(c)的产物；(e)收集沉淀物；(f)用乙醇洗涤沉淀物；并(g)干燥步骤(f)的产物以产生形式C。
第一有机溶剂可为乙酸乙酯。优选地，沉淀物被热收集。
在一个实施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐在步骤(a)之前制备，并通过步骤(a)到(g)，就地转化为形式C。这样，化合物1的形式C结晶并可被分离，随后通过任选地重结晶以形成多晶型中的一种。
在一个替代的实施方式中，(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐在步骤(a)之前制备、被分离且随后通过步骤(a)到(g)转化为形式C。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，该方法包括在乙腈中浆化(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A并通过真空过滤分离形式C。
在一个实施方式中，浆化进行范围为4天到7天的一段时间。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，该方法包括在升高的温度下制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A在甲醇中的饱和溶液，过滤热溶液，冷却溶液并分离形式C。
在一个实施方式中，冷却使溶液的温度达到室温。
在另一个实施方式中，通过倾析随后风干而分离固体。
根据本发明另一方面，提供用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X的方法，该方法包括将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A溶解在甲醇中，过滤溶液并在氮气流下蒸发甲醇。
在一个实施方式中，蒸发在约9％的相对湿度下进行。
在另一个实施方式中，蒸发在室温下进行。
根据本发明另一方面，提供一种药物制剂，其包括根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明另一方面，提供在医学中使用的根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(5，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X。
根据本发明另一方面，提供根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X在制备用于治疗心血管疾病如充血性心力衰竭、治疗咽峡炎、治疗心率不齐、治疗循环疾病如雷诺现象(有时叫做“雷诺疾病”)、治疗偏头痛及治疗焦虑症的药物中的用途。
根据本发明另一方面，提供根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据本发明的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X在制备用于外周选择性抑制D#H的药物中的用途。
在本说明书中，术语“化合物1”指(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
本发明的多晶型可容易地制备且以比根据WO2004/033447方法合成的化合物1更高的纯度生产。本发明多晶型的纯度特别有利，因为先前尚不可能达到通过本发明方法达到的纯度水平。一些多晶型在高湿度下，较长一段时间内对降解稳定。
参考附图，其中：
图1-形式A的XRPD图
图2-形式B的XRPD图
图3-形式C的XRPD图
图4-形式X的XRPD图
图5-非晶态形式的XRPD图
图6-形式A的FT-IR谱图
图7-形式C的FT-IR谱图
图8-形式C(上)和形式A(下)的叠加(Stacked)FT-IR谱图
图9-形式A的DSC热分析图
图10-形式B的DSC热分析图
图11-形式C的DSC热分析图
图12-形式X的DSC热分析图
本发明产物的分析已经显示形式A为可变的水合物，其具有的水摩尔数量取决于相对湿度且从约0.09摩尔到约0.65摩尔变化，形式B为可变的水合物，其具有的水摩尔数量取决于相对湿度且从约1.1摩尔到约1.4摩尔变化，形式C为无水、非溶剂化且不吸湿的结晶固体，及形式X为具有无序晶态模式的晶体。形式X也已经被表征为可变的水合物，其具有的水摩尔数量从约0.26摩尔到约1.85摩尔变化。在一个实施方式中，形式B为一水合物。所有形式的化学结构被1H NMR光谱学证实。
本发明的形式B和形式C从它们的稳定性角度讲是有利的，因为它们在高相对湿度下，较长一段时间内保持稳定。另外，已经发现形式C不吸湿。
本发明多晶型的进一步优势为，它们可以高纯度产生，特别是与根据WO2004/033997产生的化合物1相比。根据WO2004/033997方法产生的化合物1通常具有97％纯度。通常，本发明的晶态形式A、B、C和X具有大于97.0％的纯度。更特别地，多晶型具有大于或等于97.5％的纯度。有利的是，多晶型具有大于或等于98.0％的纯度。更有利的是，多晶型具有大于或等于98.5％的纯度。还要更有利的是，多晶型具有大于或等于99.0％的纯度。在优选的实施方式中，多晶型具有大于或等于99.5％的纯度。
已经发现，通过在HCl水溶液中重结晶化合物1，可产生形式A。在一个实施方式中，重结晶包括(a)将化合物1溶解在HCl水溶液中，(b)过滤溶液，(c)伴随搅拌冷却溶液，并(d)分离、洗涤并干燥沉淀的形式A。
也可通过就地形成化合物1并使用HCl水溶液使形式A结晶而生成形式A。换句话说，在化合物1转化为形式A之前，未被分离而形成固体。在一个实施方式中，结晶包括(a)将HCl水溶液添加到化合物1的溶液中，(b)伴随搅拌冷却溶液，并(c)分离、洗涤并干燥沉淀的形式A。
也发现，形式A在高实验室湿度下，通常43％到90％相对湿度，且特别地，在55％到65％相对湿度下，转化为形式B。转化可在1天到2周的时间范围内发生，且通常在1天到2天之后。形式B可在解吸(干燥)时脱水以转化回形式A。
也已经发现，从乙酸乙酯蒸气压(vapour stress)中及从使用丙酮、乙腈和乙醇的含水混合物的实验中可产生形式B。
进一步，通过以乙醇和甲苯重结晶化合物1可产生形式B。
已发现，通过在搅拌化合物1在第一有机溶剂和碱的水溶液中的混合物而产生形式C，其中第一有机溶剂与水不混溶；(b)萃取有机相并蒸发产物至干燥；(c)将(b)的产物溶解在无水乙醇中；(d)在乙醇中，用HCl酸化步骤(c)的产物；(e)收集沉淀物；(f)用乙醇洗涤沉淀物；并(g)干燥步骤(f)的产物以产生形式C。
化合物1可在形成形式C之前被分离，或化合物1可就地反应以产生形式C。换句话说，化合物1可在化合物1未分离为固体的情况下，被合成并转化为形式C。
已经发现形式C可在氮气下在使用乙醇或乙醇与其它溶剂的混合物的蒸发实验期间形成。
当使用乙醇、乙酸乙酯和乙腈结晶时，通常可获得形式C。
已经发现通过将化合物1的形式A溶解在甲醇中、过滤溶液并在氮气流下蒸发甲醇，可产生形式X。
形式A和形式C在乙醇和丙酮:水99:1中的相互转化研究表明形式C比形式A更加热力学稳定。
可通过冷冻干燥化合物1的形式A的水溶液而制备非晶态形式。
根据本发明方法生成的非晶态形式，与化合物1的形式A、形式B和形式C相比，在大多数有机溶剂和水中表现更高的溶解度。
通过冷冻干燥形式A制备的非晶态形式将表现与它从其冷冻干燥的形式A的纯度相同的纯度。因此，以这种方式制备的非晶态形式将比通过WO2004/033447方法制备的非晶态形式表现更高的纯度。
现在将通过参考以下非限制性实施例描述本发明。
实施例1-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式A
在75℃下在2N HCl(500mL)中搅拌根据在WO2004/033447中公开的方法制备的化合物1的样品(20g)直到获得清澈溶液。溶液被过滤、在冰浴中冷却且伴随搅拌置于冰浴中1h。收集沉淀物，用冷的2N HCl(约100mL)、冷的IPA(约100mL)洗涤，在真空中在40℃下干燥直到恒重。产量17.5g(88％)。HPLC纯度99.0％。
实施例2-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式A
制备化合物1的样品。在分离化合物1以形成固体之前，将6N HCl(40mL)加到化合物1的溶液中，伴随搅拌在冰中冷却悬浮液1h，收集沉淀物，用冷的3N HCl(75mL)、冷的IPA(50mL)洗涤，并在真空下在50℃下干燥。产量11.58g(73％)。HPLC纯度99.8％。
实施例3-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式B
化合物1的形式A的样品(1g)被保持在65％相对湿度下及25℃下，持续48h。产量1.05g。HPLC纯度99.8％。
卡尔·费歇尔(Karl Fisher)分析显示形式B含有约6.6％或1.3摩尔水。
发现形式B在90％相对湿度下是稳定的且在10天之后，在90％相对湿度下，未观察到潮解。
在变化的相对湿度下进行形式B的进一步制备。水摩尔数量取决于相对湿度且从约1.1摩尔到约1.4摩尔变化。
因此，形式B为化合物1的可变水合物。
实施例4-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式C
在室温下，在乙酸乙酯(150mL)和10％ NaHCO3的水溶液的混合物中搅拌按照上文制备的形式A或根据在WO2004/033997中公开的方法制备的化合物1，持续15分钟。分离有机相、在减压下蒸发至干燥，取残余物置于无水乙醇(100mL)中。在乙醇中，用3M HCl将溶液酸化到pH为2且在65-70℃下搅拌2h。热收集沉淀物，用乙醇洗涤，在真空中在40℃下干燥直到恒重。产量8.24g(82％)。HPLC纯度99.5％。
实施例5-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式C
伴随加热，将就地产生的化合物1的游离碱溶解在无水EtOH(15mL)与3M HCl的无水EtOH溶液(1.5mL，混合物的pH约为2)的混合物中。所产生的溶液在65-70℃下搅拌2小时，收集晶体，用EtOH洗涤且在真空下在40℃下干燥。产量1.12g(71％)。HPLC纯度99.5％。
实施例6-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式C
在室温下，在氮气下，在乙腈中搅拌形式A 96h。收集固体，在真空中在40℃下干燥直到恒重。产量1.8g(90％)。HPLC纯度99.8％。
形式C在约65％相对湿度下在一周之后不潮解，在约90％相对湿度下在11天之后也不潮解。
实施例7-制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐形式X
将化合物1的形式A(200mg)溶解在甲醇(5mL)中，溶液通过0.2-μm尼龙过滤器过滤并在室温下在氮气流下(约9％相对湿度)被蒸发。
实施例8-对形式A、形式B、形式C、形式X和非晶态形式的结晶实验
对化合物1的不同形式进行结晶实验。使用的方法为按照下文所描述的浆化、快速蒸发(fast evaporation)、缓慢蒸发(slow evaporation)、快速冷却(crash cooling)、快速沉淀(crash precipitation)和缓慢冷却(slow cool)。相互转化实验也被采用。
浆化
通过在环境温度下将足够固体添加到指定溶剂中，以致于存在未溶解的固体而制备化合物1的浆状物。随后，在环境温度下或在升高的温度下，将混合物装载在旋转轮摇床(rotary wheel shaker)或轨道摇床(orbit shaker)上，密封的小瓶中，持续某段时间，通常为7天。通过真空过滤或通过使用吸液管抽出液相且使固体在分析之前在环境条件下风干而分离固体。
快速蒸发
在各种溶剂中制备化合物1的溶液，样品在添加等分试样之间在所述溶剂中被涡旋或超声。通过目测法判断混合物达到完全溶解后，通过0.2-μm尼龙过滤器过滤溶液。使过滤的溶液在环境温度下在开口的小瓶中蒸发。分离并分析固体。
缓慢蒸发
在各种溶剂中，制备化合物1的溶液，样品在添加等分试样之间在所述溶剂中被涡旋或超声。通过目测法判断混合物达到完全溶解后，通过0.2-μm尼龙过滤器过滤溶液。使过滤的溶液在环境温度下在盖有带针孔的多孔铝箔的小瓶中蒸发。分离并分析固体。
快速冷却
在升高的温度下，在甲醇中制备化合物1的饱和溶液，且在仍然温暖时，通过0.2-μm尼龙过滤器温过滤到开口的小瓶中。小瓶被盖上盖且冷却到室温。通过倾析溶剂分离固体并使其在分析前风干。
快速沉淀(CP)
在各种溶剂中，制备化合物1的饱和溶液且通过0.2-μm尼龙过滤器过滤到开口的小瓶中。加入各种抗溶剂的等分试样直到沉淀出现。通过真空过滤或通过使用吸液管抽出溶剂而收集固体并使固体在分析之前在环境条件下风干。
缓慢冷却(SC)
在升高的温度下，在各种溶剂中制备化合物1的饱和溶液，且在仍然温暖时，通过0.2-μm尼龙过滤器温过滤到开口的小瓶中。小瓶被盖上盖，并被置于热板上，并将热板关掉以使样品缓慢冷却至环境温度。通过真空过滤分离固体并分析。
相互转化实验
在指定溶剂中制备化合物1形式A的浆状物并在环境温度下或升高的温度下装载在轨道摇床上，持续至少1天。使用吸液管抽出浆状物的液相并通过0.2-μm过滤器过滤。使用从形式A浆状物过滤的液相，制备含有化合物1形式A和形式C的浆状物。随后在环境温度下或在升高的温度下，将混合物装载在轨道摇床上，密封的小瓶中，持续1天或7天。通过真空过滤或通过使用吸液管抽出液相而分离固体并使固体在分析之前在环境条件下风干。
用XRPD表征产生的形式。
使用溶剂/抗溶剂结晶和蒸气压实验，对形式A和非晶态形式进行毛细管筛选(capillary screen)。使用各种结晶技术。下文描述了这些技术。使用X-射线粉末衍射级毛细管。从结晶试验观察到固体后，在显微镜下检查它们的双折射性和形态学。记录任何晶态形状，但固体有时由于毛细管中的填充或由于粒径小，在一些情况下，表现未知的形态学。当足够时，固体样品随后以XRPD分析。
CentriVap结晶-形式A
形式A在指定溶剂中的约87mg/mL浓度的溶液被制备并通过0.2-μm过滤器过滤。毛细管填充有15μL溶液，且随后添加25μL抗溶剂。毛细管被离心。使用机械真空泵，在减压下，在Labconco 
Figure A200780025514D0023110038QIETU
离心蒸发器中蒸发溶剂。蒸发器温度保持在环境温度。
CentriVap结晶(CentriVap)-非晶态形式
化合物1非晶态形式在指定溶剂中的溶液被制备且通过0.2-μm过滤器过滤。使用注射器，将毛细管填充45μL溶液。毛细管被离心。使用机械真空泵在减压下，在Labconco 
Figure A200780025514D0023110038QIETU
离心蒸发器中蒸发溶剂。蒸发器温度保持在环境温度。
通过快速蒸发结晶
形式A在指定溶剂中的约87mg/mL浓度的溶液被制备且通过0.2-μm过滤器过滤。毛细管填充有15μL溶液，并随后添加25μL抗溶剂。毛细管被离心。在环境温度下，在开口毛细管中完成蒸发。
在毛细管中蒸发(EC)
化合物1非晶态形式在指定溶剂中的溶液被制备，且通过0.2-μm过滤器过滤。使用注射器，将毛细管填充45μL溶液。毛细管被离心。在环境温度和升高的温度下或在环境温度下具有低(约19％)相对湿度的氮气流下，在开口毛细管中完成蒸发。
在毛细管中溶剂/抗溶剂结晶
化合物1非晶态形式在指定溶剂中的溶液被制备且通过0.2-μm过滤器被过滤。毛细管填充有15μL溶液且被充分离心。随后加入30μL抗溶剂。毛细管被离心。如果产生清澈溶液，毛细管被置于环境温度下以使溶剂蒸发或在环境温度下，使用机械泵，在减压下，在Labconco Centrivap离心蒸发器中完成蒸发。也可在具有低(约19％)相对湿度的氮气流下进行蒸发。
蒸气扩散到固体或蒸气压(VS)-形式A
毛细管装有约1cm形式A。毛细管被置于含有约5mL溶液或溶剂混合物的高的小瓶中。约8天后，移去毛细管。
蒸气扩散到固体或蒸气压(VS)-非晶态形式
毛细管装有约1cm化合物1的非晶态形式。通过将毛细管置于含有约5mL溶剂的高的小瓶中而使固体暴露于蒸气扩散。在约10天后，移去毛细管。
结果
化合物1形式A的多晶型筛选
化合物1形式A在含有高浓度有机溶剂的含水混合物中的近似溶解度在表1中给出。
表1.化合物1形式A的近似溶解度
 
溶剂 溶解度(mg/mL)a
丙酮:水 90:10 >23
丙酮:水 99:1 1
乙腈;水 90:10 >23
乙腈:水 95:5 <23
1，4-二噁烷:水 99:1 <24
乙醇:水 90:10 >21
乙醇:水 99:1 <25
a.溶解度基于用于给出溶液的全部溶剂计算；因为所利用溶剂部分的体积或溶解速度慢，实际溶解度可更高。溶解度报告为最接近的mg/mL。
表2-化合物1形式A的结晶结果
Figure A200780025514D00251
Figure A200780025514D00261
a.FE＝快速蒸发，SE＝缓慢蒸发，CC＝快速冷却；时间为近似值
b.可能的杂质/降解
因为初始多晶型筛选结果受实验室湿度影响，在约9％相对湿度的氮气下进行另外的结晶实验。使用甲醇、乙醇和它们与其它溶剂的混合物。
表3-在氮气下通过蒸发结晶
 
溶剂/溶剂混合物 观察 XRPD结果
甲醇 白色固体 X
甲醇:丙酮 1:1 白色固体 X
甲醇:乙酸乙酯 1:1 白色固体 X
甲醇:异丙醚 1:1 白色固体 X
甲醇:甲基异丁基酮 1:1 浅黄色固体 非晶态形式
甲醇:乙酸正丁酯 1:1 白色固体，湿 X
乙醇 白色固体 C
乙醇:乙腈 1:1 白色固体 C
乙醇:乙酸乙酯 1:1 白色固体 C
乙醇:丙腈 1:1 浅黄色固体 C
乙醇∶乙酸异丙酯1∶1 白色固体 C
表4-通过溶剂/抗溶剂结晶，形式A的毛细管筛选
Figure A200780025514D00262
Figure A200780025514D00271
a.FE＝快速蒸发，CentryVap＝使用离心蒸发器在减压下蒸发
b.粉色固体(可能的杂质/降解)
c.固体仅在毛细管侧面
d.从原始标记点除去固体
e.不足以用于XRPD分析
f.l.c.＝低结晶度，即具有无序晶态模式的晶态产物
表5-对形式A的蒸气压
 
溶剂 形态学 XRPD结果
EtOAc 白色，形态学未知，非双折射 B
i-PrOH 白色，形态学未知，非双折射 A
丙酮:水1:1 白色，形态学未知，非双折射 B
乙腈:水 4:1 白色，形态学未知，非双折射 B
乙醇:水 1:1 白色，形态学未知，非双折射 B
因此，形式A在异丙醇蒸气下保持不变。形式B从乙酸乙酯蒸气压中产生(可能由于实验室湿度的影响)。形式B也从使用丙酮、乙腈和乙醇的含水混合物的实验中产生。
通过快速蒸发和浆化实验，在环境温度及在40℃下，对形式A进行进一步的简短的多晶型筛选。关于筛选的结果总结在表6和表7中。形式A、形式B、形式C和非晶态物质全部从这些实验中产生。是否产生了形式A或形式B被认为取决于干燥条件和实验室湿度。
形式B从叔丁基甲醚、丙酮:水99:1和异丙醇:水90:10浆状物中产生，可能由于实验室湿度或干燥条件。
当使用乙醇、乙酸乙酯和乙腈结晶时，通常产生形式C。
形式X通常从甲醇溶液中产生。
表6.对化合物1形式A的结晶实验
Figure A200780025514D00281
Figure A200780025514D00291
表7.在40℃下，对化合物1形式A的结晶实验
Figure A200780025514D00292
a.l.c.＝低结晶度。
化合物1形式B的多晶型筛选
与在有机溶剂中相比，形式B在含水溶剂混合物中显示较高溶解度(表8)。
表8.化合物1形式Ba的近似溶解度
 
溶剂 溶解度(mg/mL)b
丙酮 2
 
乙醇 4
甲醇 15
丙酮:水 99:1 <29
乙腈:水 95:5 <27
乙醇:水 99:1 <28
a.在90％RH下，从形式A制备
b.基于用于给出溶液的全部溶剂，计算溶解度；因为所利用的溶剂部分的体积或溶解速度慢，实际溶解度可更高。溶解度报告为最接近的mg/mL。
通过在环境条件，40℃下及较低相对湿度，在氮气下(约12-20％RH)的缓慢蒸发和浆化实验，对形式B进行简短的多晶型筛选。筛选的结果总结在表9、表10和表11中。形式A、形式B、形式C和形式X全部产生。
形式A、形式B和形式B与形式A的混合物从在丙酮及丙酮水溶液、乙腈水溶液和乙醇水溶液中的环境浆状物(ambient slurry)中分离出来(表9)。认为形式A和形式B从不同的干燥条件下产生。
表9.对化合物1形式Ba的结晶实验
 
溶剂 条件 习性/描述 XRPD结果
丙酮 浆化，3天 清澈溶液 -
丙酮:水 99:1 浆化，7天 白色，形态学未知，非双折射 B
乙腈:水 95:5 浆化，7天 白色，形态学未知，部分双折射 B+A
乙醇:水 99:1 浆化，7天 白色，形态学未知，非双折射；白色纤维状，双折射 A
a.在90％RH下从形式A制备。
表10.通过在氮气(～20％RH)下蒸发，对化合物1形式Ba的结晶实验
 
溶剂 条件a 习性/描述 XRPD结果
丙酮 SE - -
乙醇 SE 白色薄片状，非双折射 C
甲醇 SE 白色针状，双折射 X
a.在90％RH下从形式A制备
b.SE＝缓慢蒸发
c.由于氮气流中的断流(gap)，样品暴露于环境条件。
表11.在40℃下，对化合物1形式Ba的结晶实验
 
溶剂 条件 习性/描述 XRPD结果
乙醇 浆化，40℃，7天 白色刀片状和针状，双折射 C
乙酸乙酯 浆化，40℃，7天 白色，形态学未知，非双折射 A
甲乙酮 浆化，40℃，7天 白色，形态学未知，非双折射 A
甲苯 浆化，40℃，7天 白色，形态学未知，非双折射 B+A(非常少)
丙酮:水99:1 浆化，40℃，3天 白色和黄色，形态学未知，非双折射 A
乙腈:水95:5 浆化，40℃，7天 白色板状和刀片状，双折射 C+B(非常少)
乙醇:水99:1 浆化，40℃，7天 白色刀片状，双折射；白色纤维状，部分双折射 C
a.在90％RH下，从形式A制备
化合物1形式C多晶型筛选
化合物1形式C的近似溶解度在表12中给出。物质除了在甲醇中，难溶于大多数有机溶剂。它微溶于乙醇、六氟异丙醇、2，2，2-三氟乙醇和一些含水混合物。总体上，与形式A的溶解度相比，形式C的溶解度更低。
表12.化合物1形式C的近似溶解度
 
溶剂 溶解度(mg/mL)a
丙酮 <1
乙腈 <1
二氯甲烷 <1
二乙醚 <1
1，4-二噁烷 <1
乙醇 2
乙酸乙酯 <1
六氟异丙醇 1
己烷 <1
异丙醇 <1
甲醇 21
甲乙酮 <1
正丙醇 <1
四氢呋喃(THF) <1
甲苯 <1
 
2，2，2-三氟乙醇 1.7
水 23
丙酮:水 9:1 >23
丙酮:水 99:1 <24
乙腈:水 4:1 >40
乙腈:水 9:1 <25
1，4-二噁烷:水 9:1 >22
1，4-二噁烷:水 99:1 <22
乙醇:水 9:1 <22
THF:水 9:1 >23
THF:水 99:1 <24
a.基于用于给出溶液的全部溶剂，计算溶解度；因为所利用的溶剂部分的体积或溶解速度慢，实际溶解度会更高。溶解度报告为最接近的mg/mL。
通过在环境条件和较低相对湿度条件下的快速蒸发和缓慢蒸发、快速沉淀、快速冷却、缓慢冷却、旋转蒸发和浆化实验，对形式C进行多晶型筛选。筛选结果总结在表13和表14中。形式A、形式B、形式C、形式X和非晶态物质全部产生。
形式B或低结晶度形式B从大部分快速蒸发实验中产生。形式B也从在水中的快速冷却和缓慢冷却实验产生。低结晶度形式B在丙酮:甲醇4:1的缓慢蒸发中产生。
形式C在所有浆化实验中保持不变。形式A、形式B或非晶态形式从基于溶液的结晶中分离。形式C也从在4:1乙腈:甲醇和4:1乙酸乙酯:甲醇中的缓慢蒸发实验及从在乙醇中的旋转蒸发产生。这与上文讨论的从形式A和形式B的多晶型筛选的结果类似，在所述多晶型筛选中使用乙腈、乙酸乙酯和乙醇的实验大多数通常产生形式C。
形式X大多数从使用甲醇的实验中产生。
基于XRPD，形式C在95％相对湿度下，在2个月后不改变。
表13.对化合物1形式C的结晶实验
Figure A200780025514D00321
Figure A200780025514D00331
a.CC＝快速冷却，CP＝快速沉淀，FE＝快速蒸发，RE＝旋转蒸发，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发。
b.l.c.＝低结晶度。
表13续.对化合物1形式C的结晶实验
a.CC＝快速冷却，CP＝快速沉淀，FE＝快速蒸发，RE＝旋转蒸发，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发。
b.l.c.＝低结晶度。
表13续.对化合物1形式C的结晶实验
Figure A200780025514D00342
Figure A200780025514D00351
a.CC＝快速冷却，CP＝快速沉淀，FE＝快速蒸发，RE＝旋转蒸发，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发。
b.l.c.＝低结晶度。
表13续.对化合物1形式C的结晶实验
Figure A200780025514D00352
a.CC＝快速冷却，CP＝快速沉淀，FE＝快速蒸发，RE＝旋转蒸发，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发。
b.l.c.＝低结晶度。
表14.通过在氮气下(～17％ RH)蒸发，对化合物1形式C的结晶实验
 
溶剂 条件a 习性/描述 XRPD结果
1，4-二噁烷:甲醇 4:1 SE 橘黄色，形态学未知，非双折射 非晶态形式
四氢呋喃:甲醇 4:1 SE 棕色板状，非双折射 非晶态形式
a.SE＝缓慢蒸发.
b.由于在氮气流中的断流，样品暴露于环境条件。
化合物1非晶态物质的多晶型筛选
通过冷冻干燥(冷冻干燥)化合物1形式A的水溶液，可重复地制备非晶态形式(见表15)。
与形式A、形式B和形式C相比，非晶态物质在大多数有机溶剂和水中，表现较高溶解度(表16)。在升高的温度下，在乙醇和2，2，2-三氟乙醇中的溶解度在表17中给出。
表15.非晶态化合物1的制备
 
溶剂 方法a 观察 结果
水 FD，3天 白色，形态学未知，非双折射 非晶态形式
水 FD，3天 白色，形态学未知，非双折射 非晶态形式
水 FD，4天 白色固体 非晶态形式
a.FD＝冷冻干燥
表16.化合物1非晶态形式的近似溶解度
 
溶剂 溶解度(mg/mL)a
丙酮 49
乙腈 <1
乙醇 10
乙酸乙酯 <1
异丙醇 16
甲醇 50
甲乙酮 64
甲基异丁酮 <1
四氢呋喃(THF) 100
2，2，2-三氟乙醇 8
水 36
a.基于用于给出溶液的全部溶剂，计算溶解度；因为所利用的溶剂部分的体积或溶解速度慢，实际溶解度可更高。溶解度报告为最接近的mg/mL。
表17.在升高的温度下，化合物1非晶态形式的近似溶解度
 
溶剂 温度 溶解度(mg/mL)a
乙醇 53℃ 11
2，2，2-三氟乙醇 50℃ 8
a.基于用于给出溶液的全部溶剂，计算溶解度；因为所利用的溶剂部分的体积或溶解速度慢，实际溶解度可更高。溶解度报告为最接近的mg/mL。
在环境温度下及较低相对湿度下，通过快速蒸发和缓慢蒸发、快速沉淀、快速冷却、缓慢冷却和浆化实验对非晶态物质进行多晶型筛选(表18、表19)。形式A、形式B、形式C、形式X和非晶态物质全部产生。
在环境条件下，形式A和形式B大多数从蒸发和快速沉淀实验中产生。认为它们从不同的实验室湿度和干燥条件下产生。
结果与上文讨论的其中使用乙醇和乙腈的实验通常产生形式C的结果类似。
当非晶态物质在约3mg/mL浓度溶解时，通过在实验室湿度下(约20-50％RH)，在1-丙醇中快速蒸发，产生形式X。然而，当非晶态物质以约14mg/mL的较高浓度溶解时，形式A和形式C的混合物作为少量组分从相同溶剂中产生。
在较低相对湿度下，在氮气下，形式C在含有乙醇的大多数混合物中由快速蒸发和缓慢蒸发产生(表19)。形式X在甲醇和含有甲醇的混合物中，由缓慢蒸发实验产生，其进一步支持形式X通常从甲醇溶液中产生的先前的陈述。
表18.对化合物1非晶态物质(～20-50％ RH)的结晶实验
Figure A200780025514D00371
Figure A200780025514D00381
a.CC＝快速冷却，CP＝快速沉淀，FE＝快速蒸发，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发
b.l.c.＝低结晶度
表18续.对化合物1非晶态物质(～20-50％ RH)的结晶实验
a.CC＝快速冷却，FE＝快速蒸发，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发
b.l.c.＝低结晶度
表19.通过在氮气下(～12-20％ RH)c蒸发，对化合物1非晶态形式的结晶实验
Figure A200780025514D00391
a.SE＝缓慢蒸发
b.可能由于分解而褪色
c.由于在氮气流中的断流，一些样品暴露于环境条件
在环境温度下、40℃下及较低相对湿度、在氮气下，使用蒸发实验对于非晶态物质进行毛细管多晶型筛选。也可利用溶剂/抗溶剂结晶和蒸气压实验。关于筛选的结果总结在表20、表21和表22中。产生了形式A、形式B、形式C、形式X、非晶态形式和这些形式的各种混合物。
表20.化合物1非晶态形式的毛细管多晶型筛选
Figure A200780025514D00401
a.EC＝在毛细管中蒸发，RH＝相对湿度
b.IS＝不足以用于XRPD分析的量，l.c.＝低结晶度，PO＝优选取向
c.对于LIMS 94755和LIMS 95240的XRPD结果为非-GMP
d.由于在氮气流中的断流，样品暴露于环境条件。
表21.化合物1非晶态形式的毛细管多晶型筛选
Figure A200780025514D00411
a.XRPD结果为非-GMP。
表22.通过蒸气压，筛选化合物1非晶态形式的毛细管多晶型
 
溶剂 习性/描述 XRPD结果b
 
乙腈 白色，形态学未知，非双折射 C
乙酸正丁酯 白色，形态学未知，非双折射 A
乙醇 毛细管破裂 -
乙酸乙酯 白色，形态学未知，非双折射 C
庚烷 白色，形态学未知，非双折射 非晶态形式
己烷 白色，形态学未知，非双折射 非晶态形式
甲苯 白色，形态学未知，非双折射 非晶态形式
95％RH 白色，形态学未知，非双折射 B
a.XRPD结果为非-GMP。
产生形式C的实验
从所有化合物1的形式产生形式C的大部分实验为在不同溶剂和溶剂混合物中的浆状物(表23)。使用乙醇、乙醇:水99:1和乙腈:水95:5，在室温和在40℃下从形式A和形式B两者的浆状物中生成形式C。
在涉及各种溶剂和含水混合物的浆化及缓慢蒸发实验中，形式C保持不变。在氮气下从非晶态物质制备的溶液的蒸发，及在各种溶剂和混合物中的浆化、快速沉淀和毛细管蒸发实验也产生形式C。非晶态物质也在室温下在丙酮中及在51℃下在异丙醇中自发结晶以产生形式C。
表23.产生化合物1形式C的实验的总结
Figure A200780025514D00421
Figure A200780025514D00431
a.CP＝快速沉淀，EC＝在毛细管中蒸发，FE＝快速蒸发，SE＝缓慢蒸发。
表23续.产生化合物1形式C的实验的总结
Figure A200780025514D00432
a.CP＝快速沉淀，EC＝在毛细管中蒸发，FE＝快速蒸发，SE＝缓慢蒸发。
b.XRPD结果为非-GMP。
形式A和形式C的相互转化研究
在乙醇和丙酮:水99:1中，进行形式A和形式C的相互转化研究(表24)。在乙醇中，在40℃下由1天浆化产生形式C。一周后，在环境温度及在40℃两者下皆产生形式C。
其中形式B为少量组分的形式C和形式B的混合物，在室温下在两种溶剂中由1天浆化产生。其中形式A为少量组分的形式C和形式A的混合物，在40℃下在丙酮:水99:1中由1天浆化产生。注意，形式A在丙酮:水99:1中在1周浆化中不改变(表6)。
相互转化研究表明形式C比形式A更热力学稳定。
表24.形式A和形式C的相互转化研究
多晶型表征
可通过许多方法表征多晶型，所述方法包括1H NMR、X-射线粉末衍射(XRPD)、FT-IR光谱学、差示扫描量热法(DSC)、卡尔-费歇尔分析、热重分析法(TG)。
1 HNMR
在环境温度下，使用Varian UNITYTNOVA-400分光计，在399.8MHz的1H拉莫尔频率下，得到溶液1H核磁共振(NMR)光谱。样品溶解在甲醇-d4中。以8.3-8.4μs的1H脉冲宽度、2.50秒取数时间、扫描之间5秒延迟、具有32000个数据点的6400Hz光谱宽度和40或80个共加扫描(coadded scan)得到光谱。使用具有65536点的Varian VNMR 6.1C软件及0.2Hz的指数线扩张因子处理自由感应衰减(FID)以改善信噪比。谱图涉及在0.0ppm的TMS或在3.31ppm的溶剂(CD3OD)。
发现非晶态形式和所有多晶型的结构与化合物1的结构一致。
通过从正丙醇和甲醇中蒸发产生的形式X样品也显示溶剂残余量—每一摩尔化合物1从0.009摩尔到0.088摩尔。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用以下Shimadzu参数以产生形式A、形式B和形式C以及形式X的峰列表。
Figure A200780025514D00451
Figure A200780025514D00461
产生的XRPD峰列表如下。
表25.形式A的XRPD峰列表
 
峰号 位置(°2#) d-间距 I(强度) I/Io
1 4.9 17.6 30 12
2 8.3 10.5 23 9
3 10.8 8.1 20 8
4 12.9 6.8 50 20
5 15.0 5.8 78 30
6 16.2 5.4 94 37
7 16.7 5.2 15 6
8 19.3 4.5 22 9
 
9 19.8 4.4 34 13
10 20.6 4.2 15 6
11 21.1 4.1 15 6
12 21.8 4.0 37 14
13 22.9 3.8 46 18
14 24.2 3.6 101 39
15 25.1 3.5 38 15
16 26.8 3.3 256 100
17 28.2 3.1 44 17
18 28.7 3.0 32 13
19 29.3 3.0 26 10
20 29.9 2.9 17 7
21 30.6 2.9 24 9
22 32.2 2.7 46 18
23 33.1 2.7 40 16
24 33.9 2.6 25 10
25 34.6 2.5 8 3
26 36.0 2.4 11 4
27 36.7 2.4 12 5
28 38.3 2.3 17 7
29 39.1 2.2 24 9
表26.形式B的XRPD峰列表
 
峰号 位置(°2#) d-间距 I(强度) I/Io
1 4.8 18.3 46 14
2 8.0 10.9 20 6
3 8.6 10.2 26 8
4 10.8 8.1 22 7
5 12.7 6.9 44 13
6 13.2 6.6 11 3
7 13.6 6.4 36 11
8 14.4 6.1 49 15
9 15.2 5.7 42 13
 
10 15.6 5.6 32 10
11 16.0 5.5 110 34
12 19.3 4.5 23 7
13 19.8 4.4 31 10
14 20.3 4.3 17 5
15 20.6 4.3 16 5
16 21.2 4.1 17 5
17 21.7 4.0 49 15
18 22.9 3.8 59 18
19 23.8 3.7 27 8
20 24.3 3.6 112 34
21 25.1 3.5 22 7
22 25.6 3.4 11 3
23 26.3 3.3 140 43
24 26.7 3.3 326 100
25 27.1 3.2 123 38
26 27.5 3.2 40 12
27 27.8 3.1 39 12
28 28.1 3.1 15 5
29 29.0 3.0 43 13
30 29.4 3.0 18 6
31 30.7 2.9 15 5
32 31.0 2.8 12 4
33 32.2 2.7 40 12
34 32.5 2.7 43 13
35 33.0 2.7 27 8
36 33.5 2.6 15 5
37 33.9 2.6 18 6
38 34.3 2.6 21 6
39 34.9 2.5 13 4
40 36.1 2.4 19 6
41 36.4 2.4 18 6
 
42 36.8 2.4 11 3
43 39.1 2.2 25 8
表27.对于形式C的XRPD峰列表
 
峰号 位置(°2#) d-间距 I(强度) I/Io
1 13.5 6.5 12 3
2 13.9 6.3 122 35
3 14.7 5.9 22 6
4 15.3 5.7 74 22
5 16.2 5.4 59 17
6 16.7 5.2 39 11
7 17.7 4.9 85 25
8 18.1 4.8 36 10
9 20.2 4.3 77 22
10 20.6 4.2 40 12
11 21.0 4.2 44 13
12 21.6 4.0 74 22
13 22.1 4.0 322 94
14 23.2 3.8 26 8
15 23.8 3.7 33 10
16 24.2 3.6 57 17
17 24.7 3.5 28 8
18 25.1 3.5 237 69
19 25.7 3.4 106 31
20 26.1 3.4 23 7
21 27.3 3.2 69 20
22 27.7 3.2 344 100
23 28.1 3.1 109 32
24 28.4 3.1 86 25
25 28.7 3.1 87 25
26 29.8 2.9 42 12
 
27 30.5 2.9 51 15
28 30.9 2.8 26 8
29 31.7 2.8 25 7
30 32.3 2.7 26 8
31 32.7 2.7 56 16
32 33.5 2.6 31 9
33 34.7 2.5 41 12
34 35.6 2.5 20 6
35 35.8 2.5 22 6
36 38.9 2.3 17 5
37 39.1 2.2 26 8
38 39.6 2.2 23 7
表28.形式X的XRPD峰列表
 
峰号 位置(°2#) d-间距 I(强度) I/Io
1 5.4 16.3 16 10
2 6.2 14.2 6 4
3 8.2 10.6 6 4
4 9.5 9.2 9 5
5 10.2 8.6 23 14
6 10.9 8.0 6 4
7 11.2 7.8 7 4
8 12.4 7.1 12 7
9 15.5 5.6 29 18
10 16.2 5.4 164 100
11 17.5 5.0 40 24
12 18.6 4.7 11 7
13 19.5 4.5 13 8
14 20.3 4.3 39 24
15 21.4 4.1 11 7
16 21.9 4.0 14 9
17 22.8 3.8 30 18
18 23.2 3.8 58 35
 
19 24.4 3.6 40 24
20 24.8 3.5 39 24
21 25.7 3.4 29 18
22 26.4 3.3 18 11
23 27.0 3.2 31 19
24 27.7 3.2 15 9
25 28.4 3.1 22 13
26 29.7 3.0 14 9
27 30.1 2.9 10 6
28 30.9 2.8 5 3
29 32.9 2.7 12 7
30 33.4 2.6 9 5
31 33.9 2.6 11 7
32 34.6 2.5 6 4
33 35.6 2.5 7 4
34 36.1 2.4 5 3
35 38.2 2.3 5 3
形式A的特征峰在8.3和26.8°2#处。形式A也以在13.3到14.7°2#区域不存在峰为特征。
形式A的最强峰在15.0、16.2、24.2和26.8°2#处。次强峰在4.9、12.9、19.8、21.8和22.9°2#处。
形式B以在8.0和8.6°2#处的峰为特征。形式B在14.4°2#处具有其它独特峰。在13.6°2#处的另一个峰区分形式B与形式A。
形式B的最强峰在16、24.3和26.7°2#。此外，次强峰在4.8、12.7、15.2、21.7和22.9°2#处。
形式C以在13.9和18.1°2#处的峰为特征。区分形式C与形式X的其它峰在17.7、22.1和23.2和24.7°2#处。区分形式C与形式A的峰在15.3和20.2°2#处。区分形式C与形式B的峰在16.7°2#处。
形式C的最强峰在13.9、22.1、25.1、25.7和27.7°2#处。其它次强峰在16.2、16.7、18.1、21.0和24.2°2#处。
形式X以在5.4、10.2、12.4和18.6°2#处的峰为特征。其它峰在6.2、9.5和11.2°2#处。强峰在16.2°2#处。
FT-IR光谱学
在配备有Ever-Glo中/远红外光源、扩程溴化钾(KBr)分光镜及氘化硫酸三甘肽(deuterated triglycine sulfate，DTGS)检测器的Magna-IR 
Figure A200780025514D0052110711QIETU
傅立叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)上得到红外光谱图。Thunderdome配件用于采样。通过洁净Ge晶体获得背景数据集。通过取这两个数据集对彼此的一个比例，来获得Log 1/R(R＝反射系数)谱图。使用聚苯乙烯进行波长校正。其它参数如下。
表29-FT-IR参数
 
形式A 形式C
样品扫描数 128 256
背景扫描数 128 256
分辨率/cm-1 4.000 4.000
所得样品 2.0 2.0
镜速 0.6329 0.6329
孔径(aperture) 100.00 100.00
检测器 DTGS KBr DTGS KBr
分光镜 XT-KBr XT-KBr
FT-IR光谱辨别形式A与形式C。
差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TG)
在TA仪器差示扫描量热仪2920上进行DSC分析。使用作为参比物质的铟校准仪器。样品被放置于标准铝DSC板中，该板被压接，且准确记录重量。样品在25℃下平衡且在氮气吹扫下以10℃/分的速度被加热，直到350℃。使用铟金属作为校准标准。
使用TA仪器2950热重分析仪，完成热重(TG)分析。每个样品被放置于铝样品板中且被插入到TG炉中。炉在氮气下以10℃/分的速度被加热，直到最终温度为350℃。使用镍和阿卢梅尔合金作为校准标准。
形式A的DSC热分析图表现在约210℃(206℃-213℃)的一个吸热和在220℃和260℃的两个较小吸热，随后在约295℃的一个放热(图9)。基于高温阶段(hot stage)数据(未显示)，前两个吸热被鉴定为融化吸热，及第三个吸热和放热对应于分解。
形式B的热数据(图10)表现为与形式A的热数据(图9)类似。在约67℃的初始宽的吸热可能对应失水。因为其它三个吸热在同样温度范围内在DSC中发生，形式B最可能在升高的温度下干燥时转化为形式A。
形式C的热数据在图11中给出。TG数据显示从25℃到220℃约0.4％的显著失重，暗示物质是未溶剂化的或未水合的。在DSC中在25℃到220℃之间的基线表示在TG中的失重可能由于失去残余溶剂(水)。DSC热分析图在约241℃表现急剧吸热，随后分解。高温阶段数据证实吸热是由于融化。
电量卡尔·费歇尔滴定
使用Mettler Toledo DL39卡尔·费歇尔滴定仪完成用于确定水分的电量卡尔·费歇尔(KF)分析。样品被放置于大概含有Hydranal-Coulomat AD的KF滴定容器中并被混合60秒以保证溶解。随后通过使用通过电化学氧化：2I-＝>I2+2e产生碘的发生器电极滴定样品。获得三次平行测定以保证重现性。分析NIST-可示踪水标准品(Hydranal Water Standard 10.0)以检查电量计的运行。收集数据并使用LabX Pro Titration v2.10.000分析。
初始批次的形式A含有约2.75％或0.6摩尔水。在它已经在约70℃下真空-干燥1周后，含水量减少到约0.44％(0.09摩尔)。干燥物质的XRPD图除了在较低的°2θ且在约20到24°2θ之间观察到峰位移以外，与起始的形式A的XRPD图非常类似。
发现形式A在31％相对湿度下在2周后及在43％相对湿度下在5天后是稳定的。
形式A样品被储存在约9-11、约23和约32％RH的较低相对湿度下并在4周后通过XRPD和卡尔-费歇尔滴定分析来分析(表30和表31)。通过XRPD，样品表现为形式A。发现含水量分别为约1.7％(0.33摩尔)、2.96％(0.59摩尔)和3.24％(0.65摩尔)。注意，在23％和32％RH下，与初始批次的形式A相比，样品中的含水量略高。
表30 关于化合物1形式A的卡尔-费歇尔数据
 
％RH 时间 观察 ％水 水的摩尔
～9-11 11天 - 1.70 0.33
～23 4周 看起来干燥 2.96 0.59
～32 4周 看起来干燥 3.24 0.65
表31 化合物1形式A的RH稳定性
 
％RH 时间 XRPD结果
～9-11 36天 A
～23 4周 A
～32 4周 A
两天后，在75％ RH和在90％RH下，在形式B样品中的含水量分别为6.2％(1.28摩尔)和6.7％(1.39摩尔)(表32)。因为起始的形式A含有约2.75％(0.6摩尔)水，在两种相对湿度下，在相对湿度广口瓶(jar)中得到小于1摩尔的水(表33)。
基于XPRD图在2天、3周、7周和8周后，在两种相对湿度下皆不变化的观察，形式B样品是稳定的。在75％RH和90％RH两种情况下，在2天、3周和8周后，观察不到样品的含水量的明显变化。
表32 关于化合物1形式B的卡尔-费歇尔数据
表33 化合物1形式B的RH稳定性
Figure A200780025514D00542
Figure A200780025514D00551
形式C的卡尔-费歇尔数据显示，对于一系列形式C样品，含水量从0.04摩尔到0.07摩尔变化。此结果进一步表明形式C无水，存在的水为残余水。
在约70℃下，在6天和2周的干燥后，依据XRPD，形式X不改变。基于质子NMR，所产生的物质不含甲醇。在干燥样品中的含水量分别减少到约2.72％(0.55摩尔)和1.31％(0.26摩尔)。
在90％ RH下，在4天和5周后，形式X转化为形式B。如上提到的，形式B在解吸(干燥)时可脱水以转化回形式A。因此，如果形式X在结晶过程中作为副产物生成，通过在高相对湿度条件下处理它，随后干燥，可将它转化为期望的形式A。
形式X样品被储存在约43％、约75％和约90％RH的相对湿度下且在5周之后，通过XRPD和卡尔-费歇尔滴定分析而分析(表34和表35)。
表34 关于低结晶度形式X的卡尔-费歇尔数据
 
％RH 时间 观察 ％水 水的摩尔 所得形式
43 5周 看起来干燥 5.52 1.13 X
75 5周 看起来干燥 8.74 1.85 X
90 5周 看起来干燥 6.47 1.34 B
表35 化合物1低结晶度形式X的RH稳定性
Figure A200780025514D00552
为了制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐多晶型的药物组合物，将惰性药学上可接受的载体与活性化合物混合。药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂和胶囊。固体载体可为一种或多种物质，所述物质也可起稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂作用；它也可为包胶囊物质。
优选地，药物制剂为单元剂型，如包装的制剂，该包装含有分开量的制剂如填充的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。
剂量可根据患者的需求、疾病的严重性和所用的特定化合物而改变。为了方便，总的日剂量可被划分且分批在一天内施用。期望一天1次或2次施用是最合适的。针对特定情况的准确剂量的确定将依据医学领域的技术人员。
应理解，本发明可在所附权利要求书的范围内改变。

Claims (73)

1.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在8.3和26.8±0.2°2#处有峰的XRPD图。
2.根据权利要求1所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在15.0、16.2和24.2±0.2°2#处有其它峰的XRPD图。
3.根据权利要求1或2所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在4.9、12.9、19.8、21.8和22.9±0.2°2#处有其它峰的XRPD图。
4.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有图1的XRPD图。
5.根据任一项前述权利要求所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其中形式A是可变的水合物，其具有的水摩尔数量取决于相对湿度且从约0.09摩尔到约0.65摩尔变化。
6.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在1491.90、1220.70、1117.50、1039.50、851.80和747.00cm-1处的特征FT-IR峰。
7.根据权利要求6所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其进一步具有在3053.30、1599.80、1406.10、1330.70、1287.60、1194.00、985.50和713.70cm-1处的特征FT-IR峰。
8.根据权利要求6或7所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其进一步具有在2939.70、1448.30和1244.50cm-1处的特征FT-IR峰。
9.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有图6的FT-IR谱图。
10.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有图9的DSC谱图。
11.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有大于或等于99.0％的纯度。
12.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有在99.0％到99.8％范围内的纯度。
13.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A，其具有99.5％的纯度。
14.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有在8.0和8.6±0.2°2#处有峰的XRPD图。
15.根据权利要求14所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有在13.6、14.4、16.0、24.3和26.7±0.2°2#处有其它峰的XRPD图。
16.根据权利要求14或15所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有在4.8、12.7、13.6、14.4、15.2、21.7和22.9±0.2°2#处有其它峰的XRPD图。
17.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有图2的XRPD图。
18.根据权利要求14到17中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其中形式B是可变的水合物，其具有的水摩尔数量取决于相对湿度且从约1.1摩尔到约1.4摩尔变化。
19.根据权利要求14到18中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其中形式B是一水合物。
20.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有图10的DSC谱图。
21.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有大于或等于99.0％的纯度。
22.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有在99.0％到99.8％范围内的纯度。
23.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B，其具有99.5％的纯度。
24.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的的晶态形式C，其具有在13.9、18.1、22.1、25.1和25.7±0.2°2#处有峰的XRPD图。
25.根据权利要求24所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有在15.3、17.7和20.2±0.2°2#处有其它峰的XRPD图。
26.根据权利要求24或25所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有在16.2、16.7、21.0和24.2±0.2°2#处有其它峰的XRPD图。
27.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有图3的XRPD图。
28.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)～1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有在1492、1220.2、1117.4、1033.4、845.2、792.6和750.1cm-1处的特征FT-IR峰。
29.根据权利要求28所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其进一步具有在3041.70、1596.50、1403.40、1333.80、1290.90、1173.20、1078.10、984.90和713.20cm-1处的特征FT-IR峰。
30.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有图7的FT-IR谱图。
31.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有大于或等于99.0％的纯度。
32.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有在99.0％到99.8％范围内的纯度。
33.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C，其具有99.5％的纯度。
34.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有在5.4、10.2、12.4和18.6±°2#处有峰的XRPD图。
35.根据权利要求34所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有在6.2、9.5、11.2和16.2±°2#处有其它峰的XRPD图。
36.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有图4的XRPD图。
37.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有大于或等于99.0％的纯度。
38.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有在99.0％到99.8％范围内的纯度。
39.(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X，其具有99.5％的纯度。
40.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A的方法，其包括在HCl水溶液中重结晶(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
41.根据权利要求41所述的方法，其中所述重结晶包括(a)将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐溶解在HCl水溶液中，(b)过滤所述溶液，(c)伴随搅拌冷却所述溶液，并(d)分离、洗涤并干燥所沉淀的形式A。
42.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式A的方法，其包括就地形成(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐并使用HCl水溶液结晶形式A。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述结晶包括(a)将HCl水溶液添加到(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的溶液中，(b)伴随搅拌冷却所述溶液，且(c)分离、洗涤并干燥所沉淀的形式A。
44.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B的方法，其包括在43％到90％相对湿度条件下处理(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述相对湿度从55％到65％。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述处理步骤在1天到2周的时间范围内发生。
47.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述处理步骤发生1到2天。
48.根据权利要求44、45、46或47所述的方法，其中所述处理步骤在25℃下发生。
49.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式B的方法，其包括将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A溶解或浆化在有机溶剂或有机溶剂混合物中，过滤所述溶液并使所述溶液蒸发。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述有机溶剂选自乙醚、己烷、乙腈、1，4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、六氟异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲乙酮、甲苯、丙腈、三氟甲苯、环己烷、甲基异丁酮、乙酸正丁酯、丙酮、甲苯、异丙醚及其混合物。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中使所述溶剂从开口的小瓶中蒸发。
52.根据权利要求49或50所述的方法，其中使所述溶剂从盖有多孔材料的小瓶中蒸发。
53.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，其包括将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A或形式B在乙醇或乙醇/溶剂混合物的溶液中在氮气下蒸发。
54.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，其包括：(a)搅拌(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐在第一有机溶剂和碱的水溶液中的混合物，其中所述第一有机溶剂与水不混溶；(b)萃取有机相并蒸发产物至干燥；(c)将(b)的所述产物溶解在无水乙醇中；(d)用HCl的乙醇溶液酸化步骤(c)的所述产物；(e)收集沉淀物；(f)用乙醇洗涤所述沉淀物；并(g)干燥步骤(f)的所述产物以产生形式C。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述第一有机溶剂为乙酸乙酯。
56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述沉淀物被热收集。
57.根据权利要求54到56中任一项所述的方法，其中所述(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐在步骤(a)之前被制备且通过步骤(a)到(g)就地转化为形式C。
58.根据权利要求54到56中任一项所述的方法，其中所述(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐在步骤(a)之前被制备、分离并随后通过步骤(a)到(g)转化为形式C。
59.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，其包括在乙腈中浆化(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A并通过真空过滤分离形式C。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述浆化进行4天到7天的时期。
61.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式C的方法，其包括在升高的温度下制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A在甲醇中的饱和溶液，过滤所述热溶液，冷却所述溶液并分离所述形式C。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述冷却使所述溶液的温度达到室温。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中通过倾析随后风干而分离所述固体。
64.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的晶态形式X的方法，其包括将(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A溶解在甲醇中，过滤所述溶液并在氮气流下蒸发所述甲醇。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述蒸发在约9％相对湿度下进行。
66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述蒸发在室温下进行。
67.一种药物制剂，其包括根据权利要求1到13中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据权利要求14到23中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据权利要求24到33中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据权利要求34到39中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
68.在医学中使用的根据权利要求1到13中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据权利要求14到23中的任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据权利要求24到33中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据权利要求34到39中任一项的所述(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X。
69.根据权利要求1到13中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据权利要求14到23中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据权利要求24到33中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据权利要求34到39中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
70.根据权利要求1到13中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A、根据权利要求14到23中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式B、根据权利要求24到33中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式C或根据权利要求34到39中任一项所述的(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式X在制备用于外周-选择性D#H抑制的药物中的用途。
71.一种用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的非晶态形式的方法，其包括冷冻干燥(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟色满-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐的形式A的水溶液。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述冷冻干燥在2天到5天的时期发生。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述冷冻干燥在3天到4天的时期发生。
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