RU2594164C2 - Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида - Google Patents

Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида Download PDF

Info

Publication number
RU2594164C2
RU2594164C2 RU2013148584/04A RU2013148584A RU2594164C2 RU 2594164 C2 RU2594164 C2 RU 2594164C2 RU 2013148584/04 A RU2013148584/04 A RU 2013148584/04A RU 2013148584 A RU2013148584 A RU 2013148584A RU 2594164 C2 RU2594164 C2 RU 2594164C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
benzazepin
benzylcarbamoyl
dimethylamide
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
RU2013148584/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013148584A (ru
Inventor
Валери Элизабет ПИЛ
Original Assignee
Вантия Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вантия Лимитед filed Critical Вантия Лимитед
Publication of RU2013148584A publication Critical patent/RU2013148584A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2594164C2 publication Critical patent/RU2594164C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения кристаллического полиморфа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида и включает стадии: i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю, где органическим растворителем является водный органический растворитель; ii) нагревания полученной смеси до получения эмульсии до температуры 40-60°С; iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора до температуры 20-35°С; iv) перемешивания полученного прозрачного раствора до получения суспензии; и v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида. Способ подходит для осуществления в промышленном масштабе. Способ обеспечивает хорошую воспроизводимость и стабильное получение продукта, который можно использовать для приготовления лекарственного средства. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 1 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения кристаллического полиморфа агониста вазопрессина V2, 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида [CAS 347887-36-9],
Figure 00000001
При изготовлении фармацевтических лекарственных форм важно, чтобы активное соединение было в такой форме, в которой было бы удобно ею манипулировать и обрабатывать ее с целью получения подходящего с коммерческой точки зрения процесса изготовления. Соответственно, химическая стабильность и физическая стабильность активного соединения являются важными факторами. Активное соединение и содержащие его лекарственные средства должны эффективно храниться в течение приемлемых промежутков времени без каких-либо заметных изменений в физико-химических характеристиках (например, в химическом составе, плотности, гигроскопичности и растворимости) активного соединения. Кроме того, если активное соединение должно быть включено в дозовую форму для перорального введения, такую как таблетки, желательно, чтобы указанное активное соединение можно было легко тонко измельчать, получая порошок, который обладал бы хорошими свойствами текучести для облегчения процесса изготовления.
Что касается способа получения указанного соединения, то он должен быть стабильным, воспроизводимым и должен быть подходящим для осуществления в промышленном масштабе. Кроме того, указанный способ должен быть эффективным (например, требовать использования минимальных количеств растворителей/реагентов и энергетических затрат) для того, чтобы быть приемлемым с экономической точки зрения.
Известно, что на изготовление конкретной твердой формы фармацевтического ингредиента может влиять множество характеристик его твердого состояния и предлагаемых преимуществ с точки зрения растворимости, скорости растворения, химической стабильности, механических характеристик, технической осуществимости, технологичности, фармакокинетики и биодоступности. Некоторые из них раскрыты в "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich). Способы изготовления твердых форм раскрыты также в "Practical Process Research and Development", Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego) и в "Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH). Полиморфизм фармацевтических кристаллов раскрыт Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) или Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002).
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид вначале был описан в международной патентной заявке WO 2001/049682 (PCT/GB2001/000023). Однако способ получения, раскрытый в PCT/GB2001/000023, приводит к получению аморфного твердого вещества, которое, как было обнаружено, является гигроскопичным по данным гравиметрического анализа сорбции паров (Gravimetric Vapour Sorption Analysis (GVA)). Кроме того, электрономикрофотографии (полученные на сканирующем электронном микрографе) (SEM) указанной аморфной формы показывают, что она состоит из нерегулярных, преимущественно крупных (>5 мкм в диаметре) агрегатов. Указанные характеристик аморфной формы делают ее менее подходящей для использования в процессе изготовления.
Различные способы, раскрытые в известной литературе (WO 2001/049682, WO 2002/000626 и в Yea et al, "New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists", Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(24), 8124-8134), были использованы заявителем для синтеза 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, но все они приводили к получению аморфного твердого вещества (именуемого здесь и далее как "аморфная форма"). В свете указанных исследований было вовсе не похоже, что когда-либо будет обнаружена кристаллическая форма 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.
Однако неожиданно было обнаружено, что возможно получать стабильную кристаллическую твердую форму 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида (именуемую в описании как "кристаллическая форма"), которая обладает выгодными физико-химическими свойствами, например, в отношении химической стабильности, гигроскопичности, технологичности, морфологии и технической осуществимости. Указанная кристаллическая форма раскрыта заявителем в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке.
Указанный способ, вначале адаптированный для получения указанной кристаллической формы, включает суспендирование аморфной формы в воде и перемешивание в течение длительного промежутка времени. При осуществлении в небольших масштабах (~15 г аморфного материала) промежуток времени до полного превращения занимает 12 дней. Таким образом, при увеличении масштаба превращение может занять гораздо больше времени, что составляло бы с экономической точки зрения существенный недостаток при производстве.
Соответственно, хотя рассматриваемый способ, вначале адаптированный для получения указанной кристаллической формы, предлагает адекватный способ получения указанной кристаллической формы в лабораторном масштабе, существует настоятельная необходимость в создании надежного способа, который был бы более применим для производства указанного соединения в промышленном масштабе. В ответ на указанную необходимость заявитель разработал новый и необычный способ получения указанной кристаллической формы, который применим для использования в промышленном масштабе. Кроме того, указанный способ обеспечивает надежное и стабильное получение продукта, который можно использовать для приготовления лекарственного средства.
При разработке указанного нового способа было обнаружено, что если 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид растворяют в системе растворителя, из которой его следует кристаллизовать, например, из системы ацетон/вода, он демонстрирует неожиданное и удивительное поведение, которое было бы обычно связано с поведением неионного поверхностно-активного агента. Поведение неионного поверхностно-активного агента обычно наблюдается у молекул, которые окружены гидратной оболочкой при более низких температурах, что обеспечивает их полную растворимость. Повышение температуры вызывает разрушение водородных связей, и растворимость соединения быстро снижается, что приводит к выделению соединения из раствора в виде масла. Используя терминологию поверхностно-активных агентов, такая фаза выделения и неожиданного помутнения при повышении температуры известна как "точка помутнения".
Несмотря на тот факт, что структура 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида значительно отличается от хорошо известных неионных поверхностно-активных агентов, таких как, например, Тритон X-100, "точка помутнения" приблизительно при 38°C наблюдается, если нагревают раствор 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида в смеси ацетон/вода (20/80). По аналогии с прецедентом для поверхностно-активных агентов, но не связываясь с какой-либо конкретной теорией, предполагают, что окружающая соединение гидратная оболочка существует ниже точки помутнения, и предполагают, что такой повышенный порядок молекулярной организации является важной структурной прелюдией к кристаллизации образовавшегося гидрата. Утрата гидратной оболочки способствует фазовому разделению и нарушению молекулярной организации, что мешает образованию кристаллического гидрата. Такое поведение является необычным и не было ожидаемым для такого соединения, как 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид. Типичное поведение неионных поверхностно-активных агентов раскрыто в таких публикациях, как M. Alauddin, T. Parvin & T. Begum, Journal of Applied Sciences, (2009), 9, 2301-2306; P. Huibers, D, Shah & A. Katritzky, Journal of Colloid and Interface Science, (1997), 193, 132-136; T. Inoue, H. Ohmura & D. Murata, Journal of Colloid and Interface Science, (2003), 258, 374-382; T. Iwanaga & H. Kunieday, Journal of Colloid and Interface Science, (2000), 227, 349-355; H. Schott, Colloids and Surfaces A, (2001), 186, 129-136; и D. Myers, 2005, Surfactant Science and Technology, 3rd Edition, Oxford University Press, New York, ISBN:978-0-471-68024-6.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения кристаллического полиморфа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, включающий стадии
i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю;
ii) нагревания полученной смеси до образования эмульсии;
iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора;
iv) перемешивания прозрачного раствора до образования суспензии; и
v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.
Подходящие органические растворители включают этилацетат, гептантетрагидрофуран, изобутилацетат, н-бутилацетат, этанол, изоамиловый спирт, 2-метилтетрагидрофуран, метилизобутилкетон, 2-гексанон, 2-пентанон, ацетон, н-пропилацетат, метилэтилкетон и изопропанол.
Предпочтительно осуществлять способ настоящего изобретения в органическом растворителе в присутствии воды. В контексте настоящего изобретения термин "водный органический растворитель" используют для описания систем растворителей, в которых вода добавлена к органическому растворителю, вода присутствует в поставляемом органическом растворителе (т.е. в не безводном растворителе), или вода присутствует в исходном материале (т.е. в 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламиде).
Подходящие водные органические растворители включают смеси этилацетата, гептана и воды; тетрагидрофурана и воды; изобутилацетата и воды; н-бутилацетата и воды; этанола и воды; изоамилового спирта и воды; 2-метилтетрагидрофурана и воды; метилизобутилкетона и воды; 2-гексанона и воды; 2-пентанона и воды; ацетона и воды; н-пропилацетата и воды; метилэтилкетона и воды; и изопропанола и воды. н-Гептан можно, необязательно, добавить к смеси органического растворителя и воды.
В аспекте настоящего изобретения водный органический растворитель выбирают из ацетона и воды; н-пропилацетата и воды; метилэтилкетона и воды; и изопропанола и воды. н-Гептан можно, необязательно, добавлять к смеси органического растворителя и воды.
В аспекте настоящего изобретения водный органический растворитель представляет собой смесь ацетона и воды. н-Гептан можно, необязательно, добавлять к указанной смеси.
В аспекте настоящего изобретения водный органический растворитель представляет собой смесь ацетон/вода (20:80). н-Гептан можно, необязательно, добавлять к полученной смеси.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения на стадии ii) процесса смесь 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида и водного органического растворителя нагревают до температуры приблизительно 40-60°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 45-55°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 60°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 55°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 50°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 45°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 40°C.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения на стадии iii) процесса полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 20-35°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 24-30°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 34°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 32°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 30°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 28°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 26°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 25°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 24°C.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения способ далее включает добавление кристаллической затравки 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида после стадии iii) процесса.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения на стадии iv) процесса прозрачный раствор перемешивают в течение 10-100 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 20-90 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 30-90 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 40-90 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 50-90 часов.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения на стадии v) процесса указанную кристаллическую форму выделяют фильтрованием.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения после стадии v) процесса указанную кристаллическую форму сушат. В аспекте настоящего изобретения указанную кристаллическую форму сушат на воздухе. В аспекте настоящего изобретения указанную кристаллическую форму сушат в вакууме.
В одном аспекте в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма настоящего изобретения, полученная по способу настоящего изобретения.
Указанная кристаллическая форма настоящего изобретения имеет ряд терапевтических применений, в частности при лечении заболеваний или состояний, опосредованных вазопрессином V2. Такие заболевания или состояния включают ночной энурез, ноктурию, полиурию, возникающие из-за центрального несахарного диабета, недержание мочи, и нарушения, связанные с повышенной кровоточивостью.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. В указанных примерах представлены следующие фигуры:
Фиг.1: Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.
Фиг.2: SEM-микрофотография кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.
Фиг.3: ИК спектр кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.
Общие экспериментальные детали
Все растворители и коммерческие реагенты используют в том виде, в котором они получены.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC):
Приблизительно от 1 до 3 мг образца тщательно взвешивают в алюминиевом DSC контейнере и закрывают, используя негерметичную крышку. Затем образец помещают в прибор Mettler 12E DSC, снабженный охлаждающим блоком Julabo F25. Образцы нагревают от 50 до 200°C при 10°C/мин и регистрируют изменения в теплопередаче. Предварительно прибор калибруют, используя двойную калибровку по сравнительным стандартам индия и свинца при необходимости.
Гипердифференциальная сканирующая калориметрия: Приблизительно от 1 до 3 мг образца тщательно взвешивают в алюминиевый DSC контейнер и закрывают, используя негерметичную крышку. Затем образец помещают в прибор Diamond DSC (Perkin-Elmer Instruments, US), снабженный охлаждающим блоком с жидким азотом, и охлаждают до 0°C. После достижения стабильной базовой линии образцы нагревают с 0 до 200°C при 200°C/мин и регистрируют изменения в теплопередаче. Продувают газообразным гелием со скоростью 20 мл/мин с целью улучшения процесса теплопередачи от образца к термопарам, и в итоге повышают чувствительность. До проведения анализов прибор калибруют по температуре и теплопередаче, используя индиевый эталонный стандарт.
Инфракрасные спектры записывают, используя систему с конфигурацией, приспособленной для измерения диффузного отражения, причем образцы приготавливают в бромистом калии и сканируют в диапазоне 4000 см-1 - 400 см-1.
Порошковые дифракционные рентгенограммы (XRPD) получают, используя образец массой приблизительно 2-10 мг, который осторожно прессуют на держателе образца XRPD с нулевым фоном косо срезанного кристалла диоксида кремния. Затем образец помещают в дифрактометр Philips X-Pert MPD и анализируют, используя следующие условия эксперимента:
Трубчатый анод: Cu
Напряжение генератора: 40 кВ
Ток в трубке: 40 мА
Длина волны альфа1: 1,5406 Å
Длина волны альфа2: 1,5444 Å
Начальный угол [2θ]: 5
Конечный угол [2θ]: 50
Время за стадию: 2,5 секунды (X-Pert MPD) или 31 секунда (X-Pert Pro).
Микрофотограммы на сканирующем электронном микрографе получают, покрывая исследуемый материал тонким слоем золота (методом ионно-лучевого распыления) и исследуют, используя электронный микроскоп FEI-Philips XL30 Scanning S. Ускоряющее напряжение для электронов составляет 10 кВ. Все изображения получают, используя компьютеризованную приставку CCD камеру.
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-1-пролин-N,N-диметиламид (кристаллическая форма)
Способ A (Сравнительный пример)
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид (15,0 г; полученный способом, раскрытым в PCT/GB2001/000023) суспендируют в воде (1000 мл) и перемешивают в течение 12 дней. Полученную смесь фильтруют и твердое вещество промывают ледяной водой. Твердое вещество сушат при 60°C до постоянного веса, получая кристаллическую твердую форму в виде порошка белого цвета.
Способ B
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид (300 мг; полученный способом, раскрытым в PCT/GB2001/000023) суспендируют в смеси ацетон/вода 20/80 (1 мл) и нагревают до 50°C, получая эмульсию. Полученную смесь охлаждают до 30°C и перемешивают, получая непрозрачный раствор при 30°C. Температуру снижают до 28°C, получая прозрачный раствор. Перемешивание продолжают в течение 18 часов, получая суспензию, которую перемешивают дополнительно в течение 30 часов. Твердую часть удаляют фильтрованием, промывают смесью ацетон/вода 20/80, сушат на воздухе в течение 10 минут и далее сушат в эксикаторе в течение 1 часа до получения кристаллической твердой формы в виде порошка белого цвета (76% выход).
Способ C
1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид (200 г; полученный способом, раскрытым в PCT/GB2001/000023) добавляют к смеси ацетон/вода (20/80) (500 мл) и перемешивают при 15°C в течение 5 минут. Полученную смесь нагревают до 50°C в течение 15 минут, получая эмульсию, которую перемешивают при 50°C в течение 10 минут и охлаждают до 27°C в течение 38 минут, получая прозрачный раствор. "Точка помутнения" наблюдается приблизительно при 38°C во время охлаждения. Затравку кристаллического 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида (форма 1) (10 г) суспендируют в смеси ацетон/вода (20/80) (25 мл) и добавляют к реакционной смеси. Дополнительное количество смеси ацетон/вода (20/80) (25 мл) используют для смывки остатков суспензии затравочных кристаллов в смесь. Полученную суспензию оставляют при перемешивании при 27°C до достижения полного времени эксперимента 46 часов. Полученную суспензию охлаждают до 20°C в течение 1 часа и перемешивают далее в течение 42 часов при 20°C. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество сушат на воздухе в течение приблизительно 30 минут. Твердое вещество промывают смесью ацетон/вода (5/95, 3×100 мл) и сушат на воздухе приблизительно 3 часа. Твердое вещество далее сушат при 45°C в вакууме, получая кристаллическую твердую форму в виде порошка белого цвета, выход 166 г (76%).
XRPD дифрактограмма 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида (кристаллическая форма) представлена на фиг.1.
Таблица положения пиков:
Figure 00000002
Figure 00000003
SEM анализ:
SEM-микрофотографии демонстрируют, что кристаллы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида характеризуются прямоугольной морфологией (см. фиг.2).
Инфракрасная спектроскопия: на спектре присутствуют пики, соответствующие длинам волн приблизительно 3525, 3425, 2932, 2873, 2135, 1958, 1925, 1631, 1529, 1489, 1439, 1377, 1355, 1311, 1260, 770, 743 см-1. Спектр представлен на фиг.3.
DSC: начало приблизительно при 109,9°C.
Гипер DSC: начало приблизительно при 114°C.
Биологическая активность
Способность указанной кристаллической формы настоящего изобретения блокировать рецепторы вазопрессина V2 можно определить, используя in vivo анализ, раскрытый в PCT/GB2001/000023.
При тестировании по способу указанного анализа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид демонстрирует 82% ингибирования диуреза (за 1 час) при введении в дозе 1 мг/кг.

Claims (6)

1. Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, включающий стадии:
i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю, где органическим растворителем является водный органический растворитель;
ii) нагревания полученной смеси до получения эмульсии до температуры 40-60°С;
iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора до температуры 20-35°С;
iv) перемешивания полученного прозрачного раствора до получения суспензии; и
v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.
2. Способ по п. 1, где водный органический растворитель выбирают из смеси ацетона и воды; н-пропилацетата и воды; метилэтилкетона и воды; и изопропанола и воды.
3. Способ по п. 1, где на стадии процесса iv) полученный прозрачный раствор перемешивают в течение промежутка времени 20-90 часов.
4. Способ по п. 1, где указанный способ включает далее добавление кристаллической затравки 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-
тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида после стадии процесса iii).
5. Способ по п. 1, где на стадии процесса v) указанную кристаллическую форму выделяют фильтрованием.
6. Способ по п. 1, где указанную кристаллическую форму сушат на воздухе после выделения на стадии процесса v).
RU2013148584/04A 2011-03-31 2012-03-30 Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида RU2594164C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161469904P 2011-03-31 2011-03-31
GBGB1105537.3A GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-03-31 New process
GB1105537.3 2011-03-31
US61/469,904 2011-03-31
PCT/GB2012/050720 WO2012131389A1 (en) 2011-03-31 2012-03-30 Process for the preparation of 1 - ( 2 -methyl - 4 - ( 2, 3, 4, 5 - tetrahydro - 1 - benzazepin- 1 -ylcarbonyl) benzylcarbamoyl) - l - proline - n, n- dimethylamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013148584A RU2013148584A (ru) 2015-05-10
RU2594164C2 true RU2594164C2 (ru) 2016-08-10

Family

ID=44071798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013148584/04A RU2594164C2 (ru) 2011-03-31 2012-03-30 Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9145397B2 (ru)
EP (1) EP2691390B1 (ru)
JP (1) JP5889391B2 (ru)
KR (1) KR101903641B1 (ru)
CN (1) CN103562203B (ru)
BR (1) BR112013024978A2 (ru)
CA (1) CA2867781C (ru)
ES (1) ES2555480T3 (ru)
GB (1) GB201105537D0 (ru)
HK (1) HK1193612A1 (ru)
MX (1) MX2013011151A (ru)
RU (1) RU2594164C2 (ru)
WO (1) WO2012131389A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
WO2020154581A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2259367C2 (ru) * 2000-01-05 2005-08-27 Ферринг Бв Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции
RU2269517C2 (ru) * 2000-06-26 2006-02-10 Ферринг Б.В. Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов
WO2011121308A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Vantia Limited New polymorph

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
HUP0103064A3 (en) * 2001-07-26 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2259367C2 (ru) * 2000-01-05 2005-08-27 Ферринг Бв Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции
RU2269517C2 (ru) * 2000-06-26 2006-02-10 Ферринг Б.В. Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов
WO2011121308A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Vantia Limited New polymorph

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013024978A2 (pt) 2017-02-07
CA2867781C (en) 2019-02-12
WO2012131389A1 (en) 2012-10-04
RU2013148584A (ru) 2015-05-10
EP2691390B1 (en) 2015-09-16
US20140066619A1 (en) 2014-03-06
MX2013011151A (es) 2014-04-16
ES2555480T3 (es) 2016-01-04
JP5889391B2 (ja) 2016-03-22
CN103562203B (zh) 2015-01-07
JP2014509638A (ja) 2014-04-21
HK1193612A1 (zh) 2014-09-26
KR101903641B1 (ko) 2018-10-02
KR20140047037A (ko) 2014-04-21
US9145397B2 (en) 2015-09-29
EP2691390A1 (en) 2014-02-05
CA2867781A1 (en) 2012-10-04
GB201105537D0 (en) 2011-05-18
CN103562203A (zh) 2014-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7220154B2 (ja) アミノ脂質の結晶形態
JP6628884B2 (ja) Ａｈｕ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ｉｉの製造方法
DK2552910T3 (en) New polymorph
RU2594164C2 (ru) Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
KR101693901B1 (ko) 비-수화가능한 결정 형태의 제조 방법
US11434204B2 (en) Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
CN109415325B (zh) 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法
JP2009538904A (ja) 新規結晶形
TWI727517B (zh) 貝前列素-314d晶體及其製備方法
JP2010215507A (ja) ２−［［４−（３−メトシキプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１ｈ−ベンズイミダゾールナトリウムの結晶及びその製造方法
WO2005068453A2 (en) Crystalline forms of rizatriptan benzoate
JP2017132719A (ja) 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法
CN107074743A (zh) 阿戈美拉汀的固体形式
JP2016150917A (ja) バルサルタンの結晶の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200331