CN107074743A - 阿戈美拉汀的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供阿戈美拉汀与丙酮酸的共晶，其制备方法和含有其的药物组合物。

Description

阿戈美拉汀的固体形式
技术领域
本发明涉及式(I)的N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺与式(II)的丙酮酸的新固体形式
其制备方法和含有其的药物组合物。
背景技术
药物化合物N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，其国际非专有药名(INN)也称为阿戈美拉汀，是褪黑激素受体MT1和MT2的激动剂和血清素受体5-HT2C的拮抗剂。其在商品名和下销售，用于治疗成人患者中的重性抑郁。
在EP 0 447 285中公开了阿戈美拉汀、其制备和其用途。
虽然阿戈美拉汀在各种有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、二氯甲烷)中是易溶的(>100mg/ml)，其在纯水中是几乎不溶的(<0.1mg/ml)。因此，在生理(即，水性)环境中具有改善的溶解性质以便用于立即释放药物制剂中的阿戈美拉汀的固体形式是有利的。
一些固体化合物如阿戈美拉汀以不同晶体形式存在的性质被称为多形性。特定分子可以引起具有导致不同物理和物理化学性质的不同晶体结构的各种多形体。这些物理性质中的差异中的一些已经被广泛用于通过评价热行为(通过例如热重量分析(TGA)或差示扫描量热法(DSC)测定)、粉末X射线衍射图案(PXRD)、红外吸收、拉曼指纹、和固态核磁共振(NMR)谱来区分多形形式。另外的，如不同的吸水性、溶解性、和机械性质(例如，流动性)可以影响活性药物化合物的稳定性、生物利用度和加工性，并且因此给出寻找仍未指定多形体的原因。
已经描述了阿戈美拉汀的许多无定形和晶体形式(例如，WO 2007/015002、WO2007/015003、WO 2007/015004、WO 2009/095555、WO 2010/102554、WO 2011/006387、WO2012/093402、WO 2012/126385、WO 2012/126386、WO 2012/130837、CN 101955440、CN102001959、CN 102030673)。然而，如在WO 2005/077887中公开的形式II似乎是热力学上最稳定的形式。在以上提及的出版物中描述的阿戈美拉汀的所有其它晶体形式都或多或少揭示了明显的转化为形式II的倾向并且因此被发现是不可重复的并且在储存期间是物理不稳定的。物理不稳定性也适用于形式I，所述形式I是来自EP 0 447 285(Tinant等,ActaCryst(晶体学报)1994,C50(6),907-10)中描述的阿戈美拉汀的制备的晶体形式。
已经进行了若干尝试以通过将阿戈美拉汀与一种或多种另外的化合物以分子络合物的形式组合而建立阿戈美拉汀的稳定的固体形式。例如，WO 2012/146371描述了阿戈美拉汀与柠檬酸、马来酸和苯磺酸的共晶。WO 2012/046253描述了阿戈美拉汀与草酸的共晶。WO 2012/168665描述了阿戈美拉汀与对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、乙醇酸和酮戊二酸的共晶。Zheng等,Cryst Growth Des(晶体生长设计)2011,11(2),466-71描述了阿戈美拉汀与乙酸和乙二醇的共晶。Yan等,Cryst Growth Des2012,12(5),2226-31描述了阿戈美拉汀与尿素、乙醇酸、异烟酰胺和4-羟基苯甲酸甲酯的共晶。
还存在对于可以用于药物组合物的制备的具有足够纯度和优异物理和化学稳定性的阿戈美拉汀的另外的共晶的需求。
共晶通常被定义为包含呈一定化学计量比的可以为原子或分子的两种以上成分的均匀晶体结构。与其中晶格中的布置基于离子配对的盐相反，共晶结构的成分经由非离子且也非共价的弱分子间相互作用如氢键、范德华力和π-相互作用而相互作用。如在本申请中使用的术语“共晶”包括溶剂合物，其中不是共晶的所有成分在环境条件下作为单独的固体存在；和水合物，其中水在共晶的成分之中。换句话说，溶剂合物和水合物被考虑为共晶的一般概念的子组。
发明内容
在第一方面中，本发明提供阿戈美拉汀的丙酮酸共晶。该新型共晶的晶体形式可以通过具有在8.27°、13.46°、16.58°、17.99°处的峰和在24.23°/24.43°2θ±0.2°2θ处的双峰的PXRD图案表征。阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以进一步通过具有选自在14.72°/14.86°20.99°、22.65°和31.8°2θ±0.2°2θ处的峰的一个或多个另外的峰的PXRD图案来表征。此外，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过基本上如图1中所描绘的PXRD图案来表征。
或者，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过起始于80.1℃±1.5℃的在82.8℃±1.5℃处具有吸热峰的DSC曲线来表征。此外，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过基本上如图2中所描绘的DSC曲线来表征。
在另一方面中，本申请公开了制备所述新型阿戈美拉汀丙酮酸共晶的方法，所述方法通过将阿戈美拉汀直接溶解在丙酮酸中或通过将丙酮酸添加到阿戈美拉汀在极性有机溶剂中的溶液中，随后添加合适的反溶剂并分离沉淀的阿戈美拉汀丙酮酸共晶来进行。
在另一方面中，本发明提供包含阿戈美拉汀丙酮酸共晶和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，和通过将阿戈美拉汀丙酮酸共晶和至少一种可药用赋形剂组合来制备药物组合物的方法。
附图说明
图1示出根据实施例1的程序获得的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的PXRD图案。
图2示出根据实施例1的程序获得的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的DSC曲线。
图3示出表1的平均值的图。其示出与阿戈美拉汀形式I相比阿戈美拉汀丙酮酸共晶在水性介质中的动力学溶解。
图4示出可能性为50％的具有标签和椭圆体的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的结构。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及式(I)的阿戈美拉汀与式(II)的丙酮酸的新固体形式。
特别地，本发明涉及阿戈美拉汀和丙酮酸的基本上纯的共晶。这些共晶为阿戈美拉汀和丙酮酸呈一定化学计量比的均匀晶体结构。该化学计量比通常可以在约3:1～1:3的范围内，优选在约2:1和1:2之间，最优选该化学计量比为约1:1。
阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过具有在24.4°2θ±0.2°2θ处的峰的PXRD图案表征。阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以进一步通过具有选自在8.3°、13.5°和18°2θ±0.2°2θ处的峰的一个或多个另外的峰的PXRD图案来表征。此外，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以进一步通过具有选自在14.9°、16.6°、21°、22.7°和31.8°2θ±0.2°2θ处的峰的一个或多个另外的峰的PXRD图案来表征。此外，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过基本上如图1中所描绘的PXRD图案来表征。技术人员将理解，这种图像表示通常被可能导致峰强度和峰位置的小变化的诸如样品制备和纯度中的变化和仪器响应中的变化的因素所影响。然而，本领域技术人员将能够容易通过比较本文中公开的图形数据和为比较样品生成的图像数据，来评估两组数据标识的是相同的晶体形式还是两种不同的形式。因此，术语“基本上如图1中所描绘的”包括通过具有技术人员周知的小变化的图形数据来表征的晶体形式。
或者，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过起始于80.1℃±1.5℃的在82.8℃±1.5℃处具有吸热峰的DSC曲线来表征。此外，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过基本上如图2中所描绘的DSC曲线来表征。技术人员将理解，这种图像表示通常被可能导致峰强度和峰位置的小变化的诸如样品制备和纯度中的变化和仪器响应中的变化的因素所影响。然而，本领域技术人员将能够容易通过比较本文中公开的图形数据和为比较样品生成的图像数据，来评估两组数据标识的是相同的晶体形式还是两种不同的形式。因此，术语“基本上如图2中所描绘的”包括通过具有技术人员周知的小变化的图形数据来表征的晶体形式。
或者，阿戈美拉汀和丙酮酸的共晶的晶体形式可以通过在293K下大约具有以下晶胞参数的在空间群12/a中的单斜晶系的单晶X射线结构来表征： β＝105.34(5)°，
阿戈美拉汀丙酮酸共晶可以通过将阿戈美拉汀溶解在丙酮酸中，添加反溶剂，例如水，并且分离沉淀的阿戈美拉汀丙酮酸共晶来制备。或者，阿戈美拉汀丙酮酸共晶可以通过如下方式制备：将丙酮酸添加到阿戈美拉汀在极性有机溶剂例如乙酸乙酯中的溶液中，添加反溶剂例如非极性有机溶剂，优选液体烃，更优选庚烷，并且分离沉淀的阿戈美拉汀丙酮酸共晶。
根据本发明的阿戈美拉汀丙酮酸共晶示出优异的稳定性和溶解性。因此，阿戈美拉汀丙酮酸共晶特别适合用于药物技术。因此，本发明进一步涵盖包含如上所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，和通过组合如上所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶和至少一种可药用赋形剂来制备药物组合物的方法。阿戈美拉汀丙酮酸共晶和含有其的药物组合物可以用作药剂，例如用于治疗抑郁。
具体实施方式
实施例
粉末X射线衍射测量
在以下条件下在装备有PW3373/00Cu LFF DK184511X射线管和X'Celerator RTMS(实时多带(Real Time Multiple Strip))检测器的X'Pert PRO PANalytical衍射仪上进行测定：
测定类型：单扫描
样品模式：反射
扫描
扫描轴：Gonio
扫描范围：3.0010-39.9997°2θ
步长：0.0167°2θ
计数时间：12.7秒/步
点数：2214
扫描模式：连续
所用波长
电压：40kV
电流：40mA
预期波长类型：CuKa1
Kα1：
Kα2：
Kα2/Kα1强度比：0.50
Kα：
Kβ：
入射光束路径
半径：240.0mm
DSC分析
利用Netzsch DSC 200 F3进行DSC分析。将2.38mg的根据实施例1的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的样品称入封闭的氧化铝坩埚中并以10℃/min从30到350℃进行加热。
根据本发明的阿戈美拉汀丙酮酸共晶通过对应于起始于约80℃的在约83℃处的尖锐吸热峰的熔点来表征。
实施例1：阿戈美拉汀丙酮酸共晶的制备
将1g(4.11mmol)的阿戈美拉汀装入装备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中。将5mL的丙酮酸转移到反应烧瓶中并在室温下将混合物搅拌直到起始材料完全溶解(约5分钟)。将20mL的H2O添加到获得的澄清溶液中。立即观察到略带灰色固体的形成，持续搅拌48小时以获得更微细的粉末。在真空下回收沉淀物后，利用10mL H2O洗涤3次并且在40℃下干燥72小时。
回收到1.25g的灰白色固体(Y＝91.9％，纯度(HPLC)>99.8％)。
实施例2：利用乙酸乙酯的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的制备
在50℃下将1g(4.11mmol)的阿戈美拉汀溶解在10ml的乙酸乙酯中。将约5当量的丙酮酸添加至所述溶液并且在室温下将该混合物搅拌6小时。在搅拌下向获得的澄清溶液添加60ml的庚烷。在室温下将所得悬浮液搅拌另外24小时，并且在真空下回收灰白色沉淀物，将其利用庚烷(35mL)洗涤并在真空下在35℃下干燥18小时。
回收到1.26g的灰白色固体(Y＝92.6％，纯度(HPLC)>99.7％)。
实施例3：稳定性试验
分别在25℃、60％RH和40℃、75％RH下对根据实施例1的阿戈美拉汀丙酮酸共晶进行7天稳定性试验。如通过HPLC所确定的，样品显示优异的化学稳定性。
实施例4：动力学溶解试验
在含有200mg阿戈美拉汀(形式I)或阿戈美拉汀丙酮酸共晶的13mm片剂上进行试验，一式二份，所述片剂在数字液压机上在约8公吨的力下制备。将所述片剂放置于在100rpm和37℃±0.5℃下的桨装置中的100mL的盐水溶液中。在固定时间点从各容器中提取3mL样品，通过0.45μm过滤器过滤(丢弃最初1mL)，通过HPLC进行分析，并与预先制备的参考标准校准曲线进行比较。在各次采样后，立即用3mL的盐水补充容器中的溶液。下表1和图3示出与阿戈美拉汀形式I相比阿戈美拉汀丙酮酸共晶在水性介质中的优异溶解性。
表1：

Claims (17)

1.阿戈美拉汀丙酮酸共晶。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其中阿戈美拉汀:丙酮酸的摩尔比在约3:1～1:3的范围内、优选在约2:1和1:2之间、最优选化学计量比为约1:1。
3.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其特征在于粉末X射线衍射图案(PXRD)具有在24.4°2θ±0.2°2θ处的峰。
4.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其特征在于PXRD图案具有一个或多个另外的峰，所述另外的峰选自在8.3°、13.5°和18°2θ±0.2°2θ处的峰。
5.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其特征在于PXRD图案具有一个或多个另外的峰，所述另外的峰选自在14.9°、16.6°、21°、22.7°和31.8°2θ±0.2°2θ处的峰。
6.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其特征在于PXRD图案基本上如图1所示。
7.根据前述权利要求任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线具有在82.8℃±1.5℃处的吸热峰，该峰起始于80.1℃±1.5℃。
8.根据权利要求1～6任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶，其特征在于DSC曲线基本上如图2所示。
9.制备前述权利要求任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的方法，所述方法包括如下步骤：
a)将阿戈美拉汀溶解在丙酮酸中；
b)添加反溶剂；以及
c)分离沉淀的阿戈美拉汀丙酮酸共晶。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述反溶剂为水。
11.制备权利要求1～8任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供阿戈美拉汀在极性有机溶剂中的溶液；
b)将丙酮酸添加到在步骤a)中获得的溶液中；
c)添加反溶剂；以及
d)分离沉淀的阿戈美拉汀丙酮酸共晶。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述极性有机溶剂为乙酸乙酯。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于所述反溶剂为非极性有机溶剂，优选为液体烃，更优选为庚烷。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～8任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶和至少一种可药用赋形剂。
15.制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1～8任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶和至少一种可药用赋形剂相组合。
16.根据权利要求1～8任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶或根据权利要求14所述的药物组合物，用作药物。
17.根据权利要求1～8任一项所述的阿戈美拉汀丙酮酸共晶或根据权利要求14所述的药物组合物，用于治疗抑郁症。
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