CN102702008A - 阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法,以及包含阿戈美拉汀硫酸复合物的药物组分。
背景技术
阿戈美拉汀,其英文名为Agomelatine,化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,CAS号:[138112-76-2],分子式:C15H17NO2,分子量:243.31。结构式:
阿戈美拉汀是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂,兼有拮抗5HT2C受体的作用,商品名为Valdoxan。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数和不影响性功能,较少性功能不良反应。
关于阿戈美拉汀的晶型的报道,在EP0447285、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2及CN200910047399.2等专利中均有公开,但是阿戈美拉汀相关酸根盐类复合物的报道,只有在CN201010126254.x公开了阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法;CN201010126263.9公开了阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法;CN201010187158.6公开了阿戈美拉汀醋酸溶剂化物,其余盐类均无报道。
鉴于阿戈美拉汀的药学价值,获得产品稳定性好、纯度高、具有确定晶型且重现性好、适合成品药物制剂使用的化合物是相当重要的。
发明内容
本发明旨在提供一种阿戈美拉汀的硫酸复合物,该类复合物稳定性好、纯度高、具有特定的晶型且制备工艺重现性好,有利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际使用。
本发明的发明人为了获得阿戈美拉汀新的酸根盐类复合物进行了大量试验,发现阿戈美拉汀化合物能和硫酸进行反应,生成稳定的复合物,复合物的晶型稳定且制备重现性好,其物理化学性质能满足药物制剂的需要。
本发明提供的阿戈美拉汀硫酸复合物,如下式(I)所示:
本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,该方法是将阿戈美拉汀与硫酸反应形成复合物。具体步骤为:将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入硫酸,反应结晶析出得产物,再将结晶产物洗涤、干燥;或者将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入硫酸,再加入另外一种不良溶剂,反应结晶析出得产物,再将结晶产物洗涤、干燥。
也可将阿戈美拉汀加入到含硫酸的有机溶剂中,反应结晶析出得产物,再将结晶产物洗涤、干燥。
本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的常见温度,只要低于制备过程中所使用的有机溶剂的沸点即可,但为了得到更好的结晶及提高反应收率,我们选择的反应温度为35℃或以下,一般选择在20℃以下,最好在0℃~20℃。
上述阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其有机溶剂的选择需要兼能够溶解反应原料阿戈美拉汀及硫酸,又能使阿戈美拉汀硫酸复合物析出。根据此原则确定有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲基异丁基酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈等常用的有机溶剂,优选二氯甲烷、丙酮;所谓“不良溶剂”系指产物阿戈美拉汀硫酸复合物在其中溶解性差,可使用的“不良溶剂”为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基异丁基酮等,优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮。
上述阿戈美拉汀硫酸复合物晶体的晶型,通过X-粉末衍射技术测定并以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar
spacing, d)、相对强度(Relative intensity, I)表征如下:(附图1)
2-Theta | d(A) | Relative Intensity (I%) |
6.959 | 12.6922 | 13.7 |
11.621 | 7.6087 | 64.8 |
14.139 | 6.2587 | 18.1 |
16.979 | 5.2177 | 22.3 |
17.640 | 5.0236 | 56.7 |
18.660 | 4.7512 | 90.6 |
19.818 | 4.4762 | 17.1 |
20.541 | 4.3202 | 56.6 |
21.659 | 4.0996 | 19.9 |
23.420 | 3.7953 | 76.5 |
23.961 | 3.7107 | 22.9 |
24.461 | 3.6361 | 88.0 |
24.841 | 3.5813 | 100.0 |
25.799 | 3.4505 | 15.8 |
27.040 | 3.2949 | 19.7 |
27.881 | 3.1973 | 26.3 |
30.220 | 2.9550 | 17.9 |
30.781 | 2.9024 | 16.9 |
对上述阿戈美拉汀硫酸复合物晶体进行的核磁研究结果显示,在d6-DMSO中的核磁共振氢谱清晰显示了硫酸的两个活泼氢和阿戈美拉汀分子中酰胺基团的一个活泼氢(见图5),说明阿戈美拉汀硫酸复合物中含有一分子硫酸,同时也表明这三个活泼氢由于分子之间有氢键的作用,被稳定下来了,从而证明阿戈美拉汀和硫酸不是简单的混合,而是形成了复合物。我们在d6-DMSO中加入了少量的D2O,再做核磁共振氢谱测定,图谱显示三个活泼氢都被交换掉了(见图6),进一步印证了式(I)结构的存在。
另还通过以下三种方法确认了上述阿戈美拉汀硫酸复合物,即式(I)的结构组成:
1)元素分析法:针对阿戈美拉汀硫酸复合物中硫元素(S)进行了元素分析,实测S%为9.23%,与式(I)的理论含S值9.39%接近;
2)HPLC外标含量分析法:以阿戈美拉汀标准品为对照,测定阿戈美拉汀硫酸复合物中阿戈美拉汀的含量,实测阿戈美拉汀在复合物中含量为71.48%,与式(I)中阿戈美拉汀理论值71.27%接近;
3)硫酸钡重量分析法:将定量的阿戈美拉汀硫酸复合物溶解于甲醇和盐酸中,用氯化钡使硫酸根完全沉淀,通过测定硫酸钡的重量,折算得上述复合物中硫酸根占28.63%,与式(I)的理论硫酸根含量28.14%接近。
本发明所提供的阿戈美拉汀硫酸复合物,经药理研究结果显示,可用于治疗褪黑素能系统疾病,睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症等疾病。
本发明所提供的阿戈美拉汀硫酸复合物,可与药学使用的各种辅料或赋形剂一起制得各种药物剂型,用于口服或注射使用;有效剂量可以根据所治疾病和严重程度、用药方式、以及患者的年龄和体重进行适当调整;每日的剂量可以在0.1mg~1g范围内不等,可以是单一剂量或者多次间隔给药。
附图说明
为了更清楚理解本发明的目的、特点和优点,以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述,其中:
图1为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的粉末X-衍射(XRD)图;
图2为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的差示扫描热分析(DSC)图;
图3为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的热重分析(TGA)图;
图4为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的红外光谱图;
图5为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物在d6-DMSO中的核磁共振氢谱;
图6为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物在d6-DMSO+D2O中的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释和说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1:
将10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于50mL二氯甲烷中,10℃下加入4.1g浓硫酸,搅拌下缓慢析出晶体,继续搅拌并降温到0℃使析晶完全;过滤,固体用二氯甲烷10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体13.4g;纯度99.5%,收率:95.5%。mp:154.0~158.0℃。KF:0.465%。
实施例2:
将10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于50mL丙酮中,10℃下加入4.2g浓硫酸(或者预先配置好的浓硫酸丙酮溶液),室温搅拌过夜使析晶完全;过滤,固体用丙酮10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体13.6g;纯度99.6%,收率:96.9%。mp:154.5~158.0℃。 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):δ
10.88 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H),
7.32~7.24 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (b, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.85
(s, 3H)。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO+D2O):δ 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32~7.23 (m,
2H), 7.15 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.84 (s, 3H)。KF:0.620%。S元素分析结果:(C15H17NO2∙H2SO4)计算值S%(9.39%),实测值S%(9.23%)。
实施例3:
将10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于20mL甲醇中,降温至0℃加入4.1g硫酸,搅拌溶解,加入40mL丙酮,继续搅拌过夜使析晶完全;过滤,固体用丙酮10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体12.8g;纯度99.8%,收率:91.2%。
实施例4:
将4.2g硫酸搅拌溶解于50mL丙酮中,25℃下加入10.0g阿戈美拉汀,搅拌析出固体,继续搅拌过夜使析晶完全;过滤,固体用丙酮10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体13.5g;纯度99.3%,收率:96.2%。
实施例5:
将100.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于500mL丙酮中,20℃以下加入预先配置好的41.5g硫酸/100mL丙酮溶液,维持20℃以下搅拌过夜析出晶体;过滤,固体用丙酮100mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体132.1g;纯度99.9%,收率:94.1%。mp:154.5~158.0℃。KF:0.521%。
外标法测定本品中阿戈美拉汀的含量为71.48%(理论值:71.27%)。硫酸钡重量分析法测定硫酸根含量为28.63%(理论值:28.14%)。
上述实施例中所用的阿戈美拉汀均为市售可得,或者也可以按照现有的制备方法制得。
实施例6: 阿戈美拉汀硫酸复合物药物组合
。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和优化,这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。
检测方法和结果
1. 样品纯度测定:
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液(10mM/L,磷酸调pH至2.7)= 40:20:40的混合液作为流动相;柱温为40℃,检测波长为220nm。用内标法分别测定上述实施例中产物的纯度。
用流动相分别配置成1mg/mL的溶液,各取10μL注入液相色谱仪,记录色谱图,所得纯度结果如上述实施例所示。
2.
样品外标法含量测定:
溶液配制:
对照溶液:精密称取5.0mg阿戈美拉汀标准品于25ml容量瓶中,用流动相溶解,稀释至刻度;
样品溶液:精密称取6.8mg实施例5产品(阿戈美拉汀硫酸复合物)的样品于25ml容量瓶中,用流动相溶解,稀释至刻度。
分别取对照溶液和样品溶液注入色谱仪,记录色谱图。
计算方法:
其中W为样品中阿戈美拉汀的含量;
AT,AR分别是样品溶液和对照溶液中阿戈美拉汀的峰面积;
CT是样品溶液中阿戈美拉汀硫酸复合物的浓度,mg/ml
CR是对照溶液中阿戈美拉汀的浓度,mg/ml。
3.
硫酸根硫酸钡重量分析法:
称取约1.0000g实施例5的样品于500ml烧杯中,先加入50ml甲醇溶解,后加入100ml水,用浓度为2mol/L的盐酸调节溶液pH值为2.0,加热至沸腾,迅速加入25ml氯化钡溶液(0.02mol/L),剧烈搅拌2min,冷却至室温,再加入2ml氯化钡溶液检测沉淀是否完成。用预先120℃恒重的坩埚抽滤,滤液先倒入坩埚,再用水洗涤数次烧杯,将所有沉淀转移到坩埚中,再用水洗涤数次坩埚,至滤液不含氯离子,用少量水洗涤坩埚壁,置烘箱中于120℃烘干至恒重,称量。
G1为坩埚与硫酸钡质量之和(g);G2为空坩埚(g);m为样品质量(g);0.4116为硫酸钡换算成硫酸根的质量系数。
4.
样品的稳定性测定:
取本发明制得的阿戈美拉汀硫酸复合物三个批次在加速试验条件下进行测试,即在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的恒温恒湿箱中储存6个月,通过高效液相色谱法对各批次晶型的稳定性进行研究,分别测定除阿戈美拉汀峰以外的总有关物质含量百分比,测定结果如下表所示:
通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀硫酸复合物在加速试验条件下,总有关物质含量随时间没有显著变化,说明本发明制备得到的阿戈美拉汀硫酸复合物稳定性好,这对于评价一个药物安全性方面是非常有利的。
Claims (13)
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸复合物(式I),其晶体的晶型通过X-粉末衍射技术测定并以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing, d)、相对强度(Relative intensity, I)表征如下:
也包含衍射峰的角度符合误差范围在±0.2º以内的晶体。
3.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀与硫酸反应形成复合物。
4.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀与硫酸在有机溶剂中反应形成复合物。
5.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入硫酸,反应过程中结晶析出得产物。
6.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入硫酸,再加入另外一种不良溶剂,反应过程中结晶析出得产物。
7.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀加入到含有硫酸的有机溶剂中,反应过程中结晶析出得产物。
8.根据权利要求4、5、6或7所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其还包括:将析出的结晶洗涤、干燥。
9.根据权利要求4、5、6或7所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其特征在于:所述反应的反应温度为35℃或以下,优选为0℃~20℃。
10.根据权利要求4、5、6或7所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲基异丁基酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈等常用的有机溶剂,优选为二氯甲烷、丙酮。
11.根据权利要求6所述的阿戈美拉汀硫酸复合物的制备方法,其特征在于:所述不良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基异丁基酮等,优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮。
12.一种药物组合物,由有效量的权利要求2所述的阿戈美拉汀硫酸复合物和一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂组成。
13.权利要求2所述的阿戈美拉汀硫酸复合物,在治疗褪黑素能系统疾病,睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病的药物中的应用。
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JP2015511915A JP2015521179A (ja) | 2012-05-14 | 2013-05-14 | アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途 |
EP13790987.5A EP2851363B1 (en) | 2012-05-14 | 2013-05-14 | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof |
KR20147034693A KR20150020191A (ko) | 2012-05-14 | 2013-05-14 | 아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도 |
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US14/401,419 US9409857B2 (en) | 2012-05-14 | 2013-05-14 | Agomelatine sulfuric acid complex, and preparation method and application thereof |
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---|---|---|---|
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Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102702008B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102718676A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法 |
CN102911075A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-02-06 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀硫酸盐新晶型ⅰ及其制备方法 |
WO2013170738A1 (zh) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途 |
EP2743255A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid |
WO2014096373A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof |
WO2015013903A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Les Laboratoires Servier | NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF |
CN105473551A (zh) * | 2013-07-31 | 2016-04-06 | 法国施维雅药厂 | 阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物 |
CN107074743A (zh) * | 2015-03-31 | 2017-08-18 | 意大利合成制造有限公司 | 阿戈美拉汀的固体形式 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101481321A (zh) * | 2009-02-27 | 2009-07-15 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
WO2012046253A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms |
-
2012
- 2012-06-03 CN CN201210178635.1A patent/CN102702008B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101481321A (zh) * | 2009-02-27 | 2009-07-15 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
WO2012046253A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2851363A4 (en) * | 2012-05-14 | 2016-03-16 | Shanghai Righthand Pharmtech Co Ltd | RADICAL AGOMELATINIC ACID COMPOSITION, METHOD OF MANUFACTURE AND APPLICATION THEREOF |
US9409857B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-09 | Shanghai Righthand Pharmtech, Co., Ltd. | Agomelatine sulfuric acid complex, and preparation method and application thereof |
WO2013170738A1 (zh) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途 |
CN102718676B (zh) * | 2012-06-26 | 2014-04-09 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法 |
CN102718676A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法 |
CN102911075A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-02-06 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀硫酸盐新晶型ⅰ及其制备方法 |
EP2743255A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid |
WO2014096373A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof |
WO2015013903A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Les Laboratoires Servier | NEW AGOMELATINE p-TOLUENESULFONIC ACID CO-CRYSTAL FORMS AND PREPARATION THEREOF |
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