CN104136437B - N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐 - Google Patents

N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐 Download PDF

Info

Publication number
CN104136437B
CN104136437B CN201380011305.6A CN201380011305A CN104136437B CN 104136437 B CN104136437 B CN 104136437B CN 201380011305 A CN201380011305 A CN 201380011305A CN 104136437 B CN104136437 B CN 104136437B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
hemisulphate
illustrative plates
collection
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380011305.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104136437A (zh
Inventor
D.R.罗伯茨
R.R.沙特曼
魏正国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47844498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104136437(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN104136437A publication Critical patent/CN104136437A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104136437B publication Critical patent/CN104136437B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开化合物(I)的半硫酸盐和该半硫酸盐的结晶形式。本发明还公开使用化合物(I)的半硫酸盐作为CGRP受体拮抗剂的方法，以及包含化合物(I)的半硫酸盐的药物组合物。化合物(I)的半硫酸盐用于治疗、预防或改善包括下述的病症：偏头痛或其他头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、气道炎性疾病例如哮喘，和慢性阻塞性肺病(COPD)。

Description

N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[B]吡啶-9-基酯半硫酸盐
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年2月27日提交的美国临时申请61/603,598的优先权。
背景技术
本发明公开的是N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐，及其结晶形式。本发明还公开至少一种包含N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐的药物组合物，以及至少一种使用N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐治疗CGRP相关病症例如偏头痛和哮喘的方法。
化合物N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯具有式I所示结构：
本申请称为“化合物(I)”。化合物(I)、化合物(I)的制备方法和使用化合物(I)进行治疗的方法已经被美国专利公开2011/0251223A1所披露。该专利转让给本专利受让人，将其全部内容通过引用的方式并入到本文中。
除其他因素外，口服制剂的有用性依赖于活性成分的生物利用度和患者间生物利用度的一致性。口服给药药物的生物利用度常常受到各种因素的影响，例如药物在胃肠道内的溶解性，药物在胃肠道内的稳定性和药物在胃肠道内的吸收。此外，这些因素可能受到同时给予其他药物和/或进食的影响，这些会导致口服给药药物的生物利用度的变化。而且，活性成分的体内快速溶出也是提供快速治疗例如偏头痛的病症所必需的。
化合物(I)的溶出速率依赖于水性介质的pH值。化合物(I)在pH值是1和5时的溶出速率高于pH值是7时的溶出速率。口服给予化合物(I)时，化合物(I)的溶出速率以及继而的生物利用度会受到胃内容物pH值的影响。根据C.J.Perigard,ClinicalAnalysis,Chapter32,inRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy第20版,A.R.Gennaro编辑；2000,LippinocottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD.，胃内的正常pH值是1.2到1.8。然而，患者经常服用其他会升高胃内pH值的药物，包括抗酸剂、质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂例如法莫替丁，这些会降低化合物(I)的溶出速率。
一般情况下，在制备药物组合物中，寻求活性成分的一种形式，其具有期望的性质的平衡，这些性质包括，例如，溶出速率、溶解性、生物利用度和/或贮存稳定性。例如，寻求活性成分的一种形式，其具有足够的稳定性、溶解性和生物利用度，以防止该具有足够溶解性和生物利用度的形式在药物组合物的制造、配制和/或存储过程中转变成另一种具有不期望的溶解性和/或生物利用度分布的其他形式。例如，寻求活性成分的一种形式，其在环境温度和湿度条件下是稳定的，并具有低的吸湿性。
除此之外，亦寻求活性成分的一种形式，其允许活性成分可以使用易控的大规模生产的方法来制造。在这种方法中，期望活性成分的形式易于实现活性成分的分离和/或纯化，例如，过滤，以及容易干燥。
除此之外，由于生产经济性很重要，期望在制备该形式时尽可能避免使用昂贵的原料。
申请人发现化合物(I)的半硫酸盐令人惊讶地降低化合物(I)生物利用度的可变性，提供在患者间生物利用度的一致性，和/或提高化合物(I)对于患者的生物利用度。此外，申请人还发现化合物(I)半硫酸盐的一种结晶形式，其令人惊讶地降低化合物(I)生物利用度的可变性，提供在患者间生物利用度的一致性，和/或提高化合物(I)对于患者的生物利用度。该化合物(I)的半硫酸盐及其结晶形式，令人惊讶地具有在药物组合物中所寻求性质的平衡。本发明亦涉及其他重要方面。
发明内容
本发明的一个方面是化合物(I)的半硫酸盐：
本发明亦提供该化合物(I)的半硫酸盐的一种结晶形式。
本发明亦提供包含药学上可接受的载体和/或稀释剂，和该化合物(I)的半硫酸盐的药物组合物。
本发明亦提供一种治疗与CGRP受体活性相关的疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物患者给予该化合物(I)的半硫酸盐。
本发明亦提供制备该化合物(I)的半硫酸盐和/或其结晶形式的方法和中间体。
本发明亦提供该化合物(I)的半硫酸盐，其用于疗法。
本发明亦提供化合物(I)的半硫酸盐在制备用于治疗偏头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、气道炎性疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
本发明的上述以及其他特点将在下文中进行展开说明。
附图说明
图1显示实施例1的形式H1.5-1的实验(室温)和模拟(室温)的PXRD图谱
图2显示实施例1的形式H1.5-1的差示扫描量热曲线。
图3显示实施例1的形式H1.5-1的热重分析曲线。
图4显示实施例1的形式H1.5-1的电荷极化魔角旋转(chargepolarizedmagicanglespinning,CPMAS)NMR图谱。
图5显示实施例1在25℃的水份吸附等温线。(X)吸附；(■)解吸。
图6显示在模拟进食状态的肠液(fedstatesimulatedintestinalfluid,FeSSIF)中pH值约为5和在模拟空腹状态的肠液(fastedstatesimulatedintestinalfluid,FaSSIF)中pH值约为7时，化合物(I)的游离碱和化合物(I)的盐酸盐随时间的％溶出。
图7显示在模拟进食状态的肠液(FeSSIF)中pH值约为1、pH值约为5和在模拟空腹状态的肠液(FaSSIF)中pH值约为7时，化合物(I)的游离碱和化合物(I)的半硫酸盐随时间的％溶出。
图8显示在给予化合物(I)之前2小时进行或者不进行法莫替丁(40mg)的预处理的情况下，在人口服给予化合物(I)游离碱之后的血浆药物动力学。化合物(I)给药剂量为150mg。(●)化合物(I)(nM)；(◆)化合物(I)以及法莫替丁预处理(nM)。X轴是以分钟计的时间。
图9显示在狗中口服给予化合物(I)和实施例1之后的血浆药物动力学。化合物(I)和实施例1口服给药剂量为150mg(或当量)。(◆)化合物(I)(nM)以及五肽胃泌素(6μm/km)的预处理；(■)化合物(I)和法莫替丁(40mg)；(▲)实施例1(半硫酸盐)和法莫替丁(40mg)。
图10显示实施例1的形式P22C的实验(室温)PXRD图谱
图11显示实施例1的形式P33的实验(室温)PXRD图谱
图12显示实施例1的形式P35的实验(室温)PXRD图谱
具体实施方式
本领域普通技术人员通过阅读以下说明书容易理解本发明的特点和优势。应当理解的是，出于清楚的原因，在不同实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合形成独立的实施方案。另一方面，出于简明的原因，在独立的实施方案中描述的本发明的各种特征也可以组合形成其亚组合。
文中用于表征具体形式的名称例如“H1.5-1”、“P22C”、“P33”和“P35”仅仅是标识符，对其按照本文提出的表征信息进行解释，并不得限定为排除了具有相似或相同物理和化学性质的任何其他物质。
本文阐述的定义优先于通过引用的方式并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请公开所阐述的定义。
表示成分的量、重量百分比、温度等等在前面冠有“约”的所有数字可以理解为仅是近似值，使得在规定数字上下轻微的变化可以用于实现与规定数字基本上相同的结果。因此，除非有相反的说明，在前面冠有“约”的数值参数是近似值，其可以根据要获得的期望性质而变化。至少且并非意在将等同原则的适用限制为权利要求保护范围，每个数值参数应当至少按照所记录的有效位数并采用常规舍入规则进行解释。
所有测量存在实验误差，且认可在本发明的主旨内。
在制备化合物(I)的半硫酸盐后，优选将其分离和纯化以获得含有按重量计等于或大于99％、优选99.5％、更优选99.9％的量的化合物(I)的半硫酸盐(“基本上纯的”)的组合物，该组合物随后按本文描述来使用或配制。所述“基本上纯的”化合物(I)的半硫酸盐也作为本发明的一部分。
本文的“多晶型物”是指具有相同化学结构但形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。
本文的“无定形物”是指分子和/或离子的一种固体形式，其不是结晶。无定形固体不显示具有尖锐的最大峰的确定的X射线衍射图谱。
本文术语“基本上纯的结晶形式”是指以化合物(I)的半硫酸盐的重量计，含有至少约90wt.％的该结晶形式的化合物(I)的半硫酸盐的结晶形式。术语“至少约90wt.％”，并非意在将等同原则的适用性限制为权利要求保护范围，包括，但不限于，例如基于化合物(I)的半硫酸盐的重量计约90、90、约91、91、约92、92、约93、93、约94、94、约95、95、约96、96、约97、97、约98、98、约99、99和约100wt.％。其余化合物(I)的半硫酸盐可以包含化合物(I)的半硫酸盐的其他形式，包括化合物(I)的半硫酸盐的无定形物和/或反应杂质和/或加工杂质，该杂质出现在例如半硫酸盐制备中和/或结晶形式制备中。
反应杂质和/或加工杂质的存在可以使用本领域已知分析技术进行检测，包括，例如，色谱、核磁共振谱、质谱和/或红外光谱。
本文参数“分子/不对称单元”是指化合物(I)在不对称单元中的分子数。
本文晶胞参数“分子/晶胞”是指在晶胞中化合物(I)的分子数。
本发明意欲包含本发明化合物中所存在原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。例举其一般实例且并不加以限制，氢的同位素包含氘及氚。碳的同位素包含13C及14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术，或可通过与本文中所述那些方法类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。这种化合物可具有多种潜在用途，例如在测定生物活性中作为标准物及试剂。若采用稳定同位素时，这种化合物可具有有利地改良生物、药理学或药物代谢动力学性质的潜力。
本发明一方面提供化合物(I)的半硫酸盐，
化合物(I)的半硫酸盐是具有0.5H2SO4分子:每分子化合物(I)的比例的化合物(I)的酸盐，其化学名为：N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐。
在一个实施方案中，提供化合物(I)的半硫酸盐的倍半水合物，其具有对于每分子化合物(I)的1.5的水分子和0.5的H2SO4分子的比例。
在一个实施方案中，提供化合物(I)的半硫酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，提供化合物(I)的半硫酸盐的结晶形式，该结晶形式是形式H1.5-1。该结晶形式在每分子化合物(I)中具有1.5的水分子和0.5的H2SO4分子的比例。
在一个实施方案中，形式H1.5-1用基本如下的晶胞参数表征：
晶胞尺寸：
α＝90度
β＝90度
γ＝90度
空间群：P21212
化合物(I)分子数/不对称单元：1
体积
密度(计算值)＝1.423g/cm3，
上述结晶形式的测定是在约25℃的温度进行的。
在一个实施方案中，形式H1.5-1用观测得到的基本如图1所示的粉末X射线衍射图谱来表征。
在一个实施方案中，形式H1.5-1用模拟得到的基本如图1所示的粉末X射线衍射图谱来表征。
在一个实施方案中，形式H1.5-1用包含四个或更多个优选五个或更多个2θ值的粉末X射线衍射图谱来表征，所述2θ值选自5.4±0.1、8.6±0.1、9.7±0.1、12.4±0.1、14.9±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1和22.0±0.1，其中结晶形式的测定是在约25℃进行的。
在另一个实施方案中，形式H1.5-1用基本如图4所示的固体核磁共振谱(ssNMR)来表征。
在一个实施方案中，形式H1.5-1用包含6个或更多个优选7个或更多个峰(δ(ppm)，参比TMS)的固体核磁共振谱来表征，所述峰选自：26.6±0.1、27.1±0.1、28.3±0.1、30.7±0.1、43.1±0.1、45.9±0.1、47.1±0.1、52.0±0.1、54.2±0.1、72.5±0.1、117.0±0.1、117.7±0.1、124.2±0.1、125.2±0.1、128.3±0.1、130.3±0.1、131.4±0.1、134.1±0.1、140.8±0.1、144.7±0.1、148.7±0.1、149.8±0.1、151.2±0.1、153.4±0.1、155.1±0.1、155.6±0.1和156.7±0.1。
在进一步的实施方案中，形式H1.5-1用基本如表1所列的分数原子坐标(fractionalatomiccoordinate)来表征。
表1：形式H1.5-1在25℃计算的分数原子坐标非氢原子的原子坐标(x104)和等效等向性置换参数
x y z U(eq)
C(1) 7702(3) 8678(1) 5047(4) 45(1)
C(2) 7665(3) 8376(1) 6299(4) 43(1)
C(3) 9272(3) 8790(1) 6797(4) 44(1)
C(4) 6025(4) 8432(1) 3770(5) 70(1)
C(5) 5920(4) 8128(1) 4927(5) 68(1)
C(6) 6764(3) 8087(1) 6238(5) 58(1)
C(7) 9084(3) 8223(1) 8839(4) 46(1)
C(8) 9695(3) 7827(1) 8327(5) 54(1)
C(9) 10218(3) 7622(1) 9881(5) 63(1)
C(10) 8686(4) 7945(1) 11700(4) 58(1)
C(11) 8134(3) 8159(1) 10190(4) 53(1)
C(12) 8697(3) 7218(1) 11470(4) 45(1)
C(13) 7480(3) 6816(1) 6484(5) 63(1)
C(14) 6737(4) 6498(1) 6034(5) 66(1)
C(15) 6572(3) 6186(1) 7183(5) 56(1)
C(16) 7163(3) 6198(1) 8726(4) 45(1)
C(17) 7940(3) 6527(1) 9039(4) 46(1)
C(18) 7080(3) 5870(1) 10058(4) 47(1)
C(19) 8201(3) 5591(1) 10055(4) 48(1)
C(20) 9403(3) 5815(1) 9660(5) 54(1)
C(21) 9708(3) 6200(1) 10646(5) 54(1)
C(22) 8709(3) 6526(1) 10646(4) 47(1)
C(23) 8230(3) 5323(1) 11619(4) 49(1)
C(24) 8222(3) 4904(1) 11444(5) 64(1)
C(25) 8278(3) 4654(2) 12797(7) 85(1)
C(26) 8326(4) 4790(2) 14381(7) 88(1)
C(27) 8409(4) 5198(2) 14617(6) 87(1)
C(28) 8331(4) 5461(1) 13244(5) 72(1)
N(1) 8644(2) 8451(1) 7370(3) 45(1)
N(2) 8677(2) 8920(1) 5375(3) 48(1)
N(3) 6912(3) 8717(1) 3793(4) 60(1)
N(4) 9279(3) 7571(1) 11190(4) 53(1)
N(5) 8091(3) 6835(1) 7965(4) 54(1)
N(6) 5959(2) 5617(1) 9862(4) 53(1)
O(1) 10190(2) 8933(1) 7438(3) 62(1)
O(2) 7746(2) 7179(1) 12241(3) 62(1)
O(3) 9356(2) 6904(1) 10833(3) 51(1)
O(4) 3908(2) 4985(1) 7592(3) 66(1)
O(5) 4930(3) 5364(1) 5467(3) 75(1)
S(1) 5000 5000 6494(1) 46(1)
O(1S) 5000 5000 2134(5) 82(1)
O(2S) 3401(3) 5784(1) 8737(4) 80(1)
F(1) 8437(3) 5844(1) 13581(3) 87(1)
F(2) 8604(4) 5343(1) 16124(4) 108(1)
F(1A) 8206(8) 4781(5) 9853(10) 114(6)
F(2A) 8316(9) 4256(2) 12660(30) 159(8)
*二氟苯环在晶体的两个取向(F1/F1A，F2/F2A)上显示出无序，其位于0.817(5)和0.183(5)。
表2：形式H1.5-1在25℃计算的分数原子坐标氢原子的原子坐标(x104)和等效等向性置换参数
x y z U(eq)
H(4) 5448 8444 2906 84
H(5) 5274 7946 4840 82
H(6) 6720 7877 7021 69
H(7) 9727 8389 9355 55
H(8A) 9099 7650 7791 64
H(8B) 10345 7880 7520 64
H(9A) 10543 7359 9569 76
H(9B) 10887 7783 10327 76
H(10A) 9281 8121 12238 70
H(10B) 8047 7886 12517 70
H(11A) 7467 7998 9738 63
H(11B) 7803 8418 10541 63
H(13) 7567 7029 5727 76
H(14) 6353 6493 4984 80
H(15) 6064 5969 6916 67
H(18) 7040 6002 11167 56
H(19) 8075 5406 9102 58
H(20A) 10071 5626 9831 65
H(20B) 9395 5884 8467 65
H(21A) 10450 6316 10175 65
H(21B) 9882 6126 11809 65
H(22) 8173 6486 11626 56
H(24) 8191 4792 10344 77
H(25) 8243 4381 12622 101
H(26) 8303 4613 15296 106
H(2) 8891 9125 4774 57
H(6A) 6054 5449 8992 80
H(6B) 5316 5777 9675 80
H(6C) 5836 5475 10803 80
H(1SA) 4864 5219 2659 123
H(2SA) 3380 5533 8525 120
H(2SB) 2905 5909 8107 120
在进一步的实施方案中，形式H1.5-1用基本如图2所示的DSC热解曲线表征。
在另一个进一步的实施方案中，形式H1.5-1用TGA热解曲线表征，其中形式H1.5-1在加热到约200℃时表现出约4-5重量％的重量损失。
在更进一步的实施方案中，形式H1.5-1呈现基本如图3所示的TGA热解曲线。
在另一个进一步的实施方案中，提供基本上纯的结晶形式的形式H1.5-1。
在更进一步的实施方案中，基于半硫酸盐的重量，化合物(I)的半硫酸盐含有至少约90wt.％，优选至少约95wt.％，和更优选至少约99wt.％的形式H1.5-1。
在进一步的实施方案中，基本上纯的形式H1.5-1具有基本上纯的相均匀性，其中低于约10％、优选低于约5％和更优选低于约2％的实验测得的PXRD图谱的总峰面积来源于模拟获得的PXRD图谱中不存在的峰。更优选的，基本上纯的形式H1.5-1具有基本上纯的相均匀性，其中低于约1％的实验测得的PXRD图谱的总峰面积来源于模拟获得的PXRD图谱中不存在的峰。
在另一个实施方案中，化合物(I)的半硫酸盐基本上由形式H1.5-1组成。基于化合物(I)的半硫酸盐的重量，该实施方案的结晶形式可以含有至少约90wt.％、优选至少约95wt.％和更优选至少约99wt.％的形式H1.5-1。
在另一个实施方案中，药物组合物含有以形式H1.5-1存在的化合物(I)的半硫酸盐；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在一个实施方案中，提供化合物(I)的半硫酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式为P22C。该结晶形式是在每分子化合物(I)中含有比例为1.5的水分子和0.5的H2SO4分子的倍半水合物。
在一个实施方案中，形式P22C用观测得到的基本如图10所示的粉末X射线衍射图谱来表征。
在一个实施方案中，提供化合物(I)的半硫酸盐的单水合物，其在每分子化合物(I)中含有比例为1的水分子和0.5的H2SO4分子。
在一个实施方案中，提供化合物(I)的半硫酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式为P33。该结晶形式在每分子化合物(I)中含有比例为1的水分子和0.5的H2SO4分子。
在一个实施方案中，形式P33用观测得到的基本如图11所示的粉末X射线衍射图谱来表征。
化合物(I)适合用作CGRP受体拮抗剂，其用于治疗CGRP相关病症包括偏头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、气道炎性疾病例如哮喘，和慢性阻塞性肺病(COPD)。
降钙素基因相关肽(CGRP)是一种天然存在的37-氨基酸肽，其在1982年被首次识别(Amara,S.G.,等人,Science1982,298,240-244)。在大鼠及人类中分别表达其中一个及三个氨基酸有所不同的两种形式的肽(αCGRP和βCGRP)。该肽广泛分布于外周神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)，其主要位于感觉传入和中枢神经元，并显示一系列生物学效应，包括血管舒张。
当从细胞中释放时，CGRP结合到特异性细胞表面的G蛋白偶联受体，且发挥其主要是通过活化细胞内腺苷酸环化酶的生物学作用(Poyner,D.R.,等人,BrJPharmacol1992,105,441-7；VanValen,F.,等人,NeurosciLett1990,119,195-8)。已基于肽片段CGRP(8-37)的拮抗性能和CGRP的线性类似物活化CGRP2受体的能力，提出了两类CGRP受体，CGRP1和CGRP2(Juaneda,C.,等人,TiPS2000,21,432-438))。然而，缺少CGRP2受体的分子证据(Brain,S.D.,等人,TiPS2002,23,51-53)。CGRP1受体具有三个组成部分：(i)7跨膜降钙素受体样受体(CRLR)；(ii)I型单跨膜受体活性修饰蛋白(RAMP1)；和(iii)细胞内受体组成蛋白(RCP)(EvansB.N.,等人,JBiolChem.2000,275,31438-43)。对于将CRLR转运到质膜并使配体结合到CGRP受体，RAMP1是必须的(McLatchie,L.M.,等人,Nature1998,393,333-339)。RCP是信号转导所需的(EvansB.N.,等人,JBiolChem.2000,275,31438-43)。已知在小分子拮抗剂结合到CGRP受体时存在物种-特异性差异，观察到人类受体的拮抗作用相比于其他物种具有通常较大的亲和力(Brain,S.D.,等人,TiPS2002,23,51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定物种的选择性，具体是，氨基酸残基Trp74负责人类受体的表型(Mallee,等人,JBiolChem.2002,277,14294-8)。
假定在受体水平针对CGRP的抑制剂可用于已出现CGRP受体过度活化的病理生理学病症。这些病症中的一些包括神经源性血管舒张、神经源性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其他头痛、热损伤、循环性休克、绝经性潮红和哮喘。CGRP受体的激活已经牵涉于偏头痛的病理中(EdvinssonL.CNSDrugs2001；15(10):745-53；Williamson,D.J.Microsc.Res.Tech.2001,53,167-178.；Grant,A.D.Brit.J.Pharmacol.2002,135,356-362)。CGRP的血清含量在偏头痛期间是升高的(GoadsbyPJ,等人,AnnNeurol1990；28:183-7)且用抗偏头痛药物进行治疗会使CGRP含量回归正常同时能减轻头痛(GallaiV.等人Cephalalgia1995；15:384-90)。与对照组相比，偏头痛患者表现出升高的基础CGRP含量(AshinaM,等人,Pain2000,86(1-2):133-8.2000)。静脉内输注CGRP会导致偏头痛患者持续的头痛(LassenLH，等人Cephalalgia2002Feb；22(1):54-61)。狗和大鼠临床前研究报道称，用肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身CGRP不会改变静息时全身血流动力学以及局部血流量(Shen,Y-T.,等人,JPharmacolExpTher2001,298,551-8)。因此，CGRP受体拮抗剂可提供一种新的偏头痛治疗方法，其避免了与非选择性5-HT1B/1D激动剂“曲坦类(triptan)”(例如舒马曲坦(sumatriptan))相关的主动血管收缩的心血管易患性(cardiovascularliability)。
CGRP拮抗剂已在人体临床试验中显示了有效性。参见DavisCD,XuC.CurrTopMedChem.20088(16):1468-79；BenemeiS,NicolettiP,CaponeJG,GeppettiP.CurrOpinPharmacol.20099(1):9-14.Epub2009Jan20；HoTW,FerrariMD,DodickDW,GaletV,KostJ,FanX,LeibenspergerH,FromanS,AssaidC,LinesC,KoppenH,WinnerPK.Lancet.2008372:2115.Epub2008Nov25；HoTW,MannixLK,FanX,AssaidC,FurtekC,JonesCJ,LinesCR,RapoportAM；Neurology200870:1304.Epub2007Oct3。
药物组合物和治疗方法
化合物(I)的半硫酸盐抑制CGRP受体。因此，化合物(I)的半硫酸盐用于治疗与异常的CGRP水平相关的或其中调节CGRP水平可能具有治疗益处的病症或障碍。
因此，本发明的另一方面是含有化合物(I)的半硫酸盐以及药学上可接受的辅料载体或稀释剂的药物组合物。
一个实施方案提供含有化合物(I)的半硫酸盐倍半水合物以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂的药物组合物。
一个实施方案提供含有化合物(I)的半硫酸盐的结晶形式以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂的药物组合物。
一个实施方案提供含有化合物(I)的半硫酸盐倍半水合物的结晶形式以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂的药物组合物。
一个实施方案提供含有化合物(I)的半硫酸盐的形式H1.5-1以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂的药物组合物。
化合物通常以包含治疗有效量的化合物(I)的半硫酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物的形式给出，且可能含有常规赋形剂。治疗有效量是指由本领域医师所确定的能够提供有意义的患者益处所需要的量。药学上可接受的载体是指常用的具有可接受的安全分布的已知载体。组合物涵盖所有常见的固体和液体的形式，包括胶囊、片剂、锭剂和粉末剂以及悬浮液、浆状物、酏剂和溶液剂。固体组合物可制成按定时或持续释放制剂。组合物使用常见的配制技术和常规赋形剂(例如粘合剂和润湿剂)和载剂(例如水和醇)制成。
固体组合物通常以提供从约1至约1000mg活性成分/剂量的剂量单位进行配制。固体剂量单位的一些实例是0.1mg、1mg、10mg、100mg、500mg和1000mg。液体组合物的单位剂量范围通常是1-100mg/mL。液体剂量单位的一些实例是0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。
在一个实施方案中，口服剂型提供70到750mg化合物(I)，其以化合物(I)的半硫酸盐的形式存在。涵盖在这一实施方案中的口服剂型含有70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg,和750mg的化合物(I)，其以化合物(I)的半硫酸盐的形式存在。
在一个实施方案中，口服剂型提供70到750mg化合物(I)，其以化合物(I)的半硫酸盐的形式H1.5-1存在。涵盖在这一实施方案中的口服剂型含有70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg和750mg的化合物(I)，其以化合物(I)的半硫酸盐的形式H1.5-1存在。
在一个实施方案中，化合物(I)的半硫酸盐每天给药一次。合适的剂量包括70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg,和750mg的化合物(I)，其以化合物(I)的半硫酸盐的形式H1.5-1存在。
在一个实施方案中，化合物(I)的半硫酸盐每天给药两次。合适的剂量包括70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg,和750mg的化合物(I)，其以化合物(I)的半硫酸盐的形式H1.5-1存在。
本发明包括所有常规给药方式，包括口服、肠胃外、鼻内、舌下和经皮的方法。通常，每日剂量为每日0.01-100mg/kg体重。一般来说，口服给药需要较多的化合物，而肠胃外给药需要较少的化合物。然而，具体的给药方案应该由医师通过可靠的医学判断来决定。
假定在受体水平针对CGRP的抑制剂可用于出现过量CGRP受体活化的病理生理学病症。这些病症中的一些包括神经源性血管舒张、神经源性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其他头痛、热损伤、循环性休克、绝经性潮红和哮喘。CGRP受体的活化已经牵涉于偏头痛的病理中(EdvinssonL.CNSDrugs2001；15(10):745-53；Williamson,D.J.Microsc.Res.Tech.2001,53,167-178.；Grant,A.D.Brit.J.Pharmacol.2002,135,356-362)。CGRP的血清含量在偏头痛期间是升高的(GoadsbyP.J,等人,AnnNeurol1990；28:183-7)且用抗偏头痛药物进行治疗会使CGRP含量回归正常同时能减轻头痛(GallaiV.等人Cephalalgia1995；15:384-90)。与对照组相比，偏头痛患者表现出升高的基础CGRP含量(AshinaM,等人,Pain2000,86(1-2):133-8)。静脉内输注CGRP会导致偏头痛患者持续的头痛(LassenL.H,等人,Cephalalgia.2002,22(1):54-61)。狗和大鼠前临床研究的报道称，用肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身CGRP不会改变静息时全身血流动力学以及局部域血流量(Shen,Y-T.,等人,JPharmacolExpTher2001,298,551-8)。因此，CGRP受体拮抗剂可提供一种新的偏头痛治疗方法，其避免了与非选择性5-HT1B/1D激动剂“曲坦类”(例如舒马曲坦)相关的主动血管收缩的心血管易患性。
本发明的另一个方面是抑制CGRP受体的方法，其包括使CGRP受体接触化合物(I)的半硫酸盐。
一个实施方案提供抑制CGRP受体的方法，其包括使CGRP受体接触化合物(I)的半硫酸盐倍半水合物。
一个实施方案提供抑制CGRP受体的方法，其包括使CGRP受体接触化合物(I)的半硫酸盐倍半水合物的结晶形式。
一个实施方案提供抑制CGRP受体的方法，其包括使CGRP受体接触化合物(I)的半硫酸盐的形式H1.5-1。
本发明的另一个方面是治疗与CGRP水平异常相关的病症的方法，其包括给予患者治疗有效量的化合物(I)的半硫酸盐。
本发明的另一个方面是化合物(I)的半硫酸盐在制备用于治疗与CGRP水平异常相关的病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面是治疗偏头痛或头痛的方法。
本发明的另一个方面涉及治疗炎症(特别是神经源性炎症)、疼痛、热损伤、循环性休克、糖尿病、雷诺综合征、外周动脉供血不足、蛛网膜下/颅出血、肿瘤生长、与绝经相关的潮红和其他病症的方法，所述病症的治疗可通过对CGRP受体的拮抗作用来实现，所述方法通过给予如本申请所定义的包含化合物(I)的半硫酸盐的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及选自以下的方法：(a)肠道粘膜免疫调节；(b)抗心脏过敏损伤的保护作用；(c)刺激或预防白细胞介素-1b(IL-1B)对骨吸收的刺激；(d)调节在脊髓神经元中NK1受体的表达；和(e)气道炎性疾病和慢性阻塞性肺病，包括哮喘。参见(a)CalcitoninReceptor-LikeReceptorIsExpressedonGastrointestinalImmuneCells.Hagner,Stefanie；Knauer,Jens；Haberberger,Rainer；Goeke,Burkhard；Voigt,Karlheinz；McGregor,GerardPatrick.InstituteofPhysiology,PhilippsUniversity,Marburg,Germany.Digestion(2002),66(4),197-203；(b)Protectiveeffectsofcalcitoningene-relatedpeptide-mediatedevodiamineonguinea-pigcardiacanaphylaxis.Rang,Wei-Qing；Du,Yan-Hua；Hu,Chang-Ping；Ye,Feng；Tan,Gui-Shan；Deng,Han-Wu；Li,Yuan-Jian.SchoolofPharmaceuticalSciences,DepartmentofPharmacology,CentralSouthUniversity,Xiang-YaRoad88,Changsha,Hunan,Naunyn-Schmiedeberg'sArchivesofPharmacology(2003),367(3),306-311；(c)Theexperimentalstudyontheeffectcalcitoningene-relatedpeptideonboneresorptionmediatedbyinterleukin-1.Lian,Kai；Du,Jingyuan；Rao,Zhenyu；Luo,Huaican.DepartmentofOrthopedics,XieheHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan,Peop.Rep.China.JournalofTongjiMedicalUniversity(2001),21(4),304-307；(d)Calcitoningene-relatedPeptideregulatesexpressionofneurokinin1receptorsbyratspinalneurons.SeyboldVS,McCarsonKE,MermelsteinPG,GrothRD,AbrahamsLG.J.Neurosci.200323(5):1816-1824.DepartmentofNeuroscience,UniversityofMinnesota,Minneapolis,Minnesota55455,andDepartmentofPharmacology,Toxicology,andTherapeutics,UniversityofKansasMedicalCenter,KansasCity,Kansas66160；(e)Attenuationofantigen-inducedairwayhyperresponsivenessinCGRP-deficientmice.Aoki-Nagase,Tomoko；Nagase,Takahide；Oh-Hashi,Yoshio；Shindo,Takayuki；Kurihara,Yukiko；Yamaguchi,Yasuhiro；Yamamoto,Hiroshi；Tomita,Tetsuji；Ohga,Eijiro；Nagai,Ryozo；Kurihara,Hiroki；Ouchi,Yasuyoshi.DepartmentofGeriatricMedicine,GraduateSchoolofMedicine,UniversityofTokyo,Tokyo,Japan.AmericanJournalofPhysiology(2002),283(5,Pt.1),L963-L970；(f)Calcitoningene-relatedpeptideasinflammatorymediator.Springer,Jochen；Geppetti,Pierangelo；Fischer,Axel；Groneberg,DavidA.ChariteCampus-Virchow,DepartmentofPediatricPneumologyandImmunology,DivisionofAllergyResearch,Humboldt-UniversityBerlin,Berlin,Germany.PulmonaryPharmacology&Therapeutics(2003),16(3),121-130；和(g)Pharmacologicaltargetsfortheinhibitionofneurogenicinflammation.Helyes,Zsuzsanna；Pinter,Erika；Nemeth,Jozsef；Szolcsanyi,Janos.DepartmentofPharmacologyandPharmacotherapy,FacultyofMedicine,UniversityofPecs,Pecs,Hung.CurrentMedicinalChemistry:Anti-Inflammatory&Anti-AllergyAgents(2003),2(2),191-218。
本发明的另一个方面涉及使用化合物(I)的半硫酸盐与一种或多种治疗偏头痛的药物的组合的治疗方法，所述药物选自COX-2抑制剂、NSAIDS、阿司匹林、对乙酰氨基酚、曲坦类药物、麦角碱和咖啡因。
“偏头痛”、“头痛”和相关术语按照医务人员所理解的含义。偏头痛涵盖所有类型的偏头痛，包括普通型、传统型、丛集型、突发型、偏瘫型、眼肌麻痹型及眼型偏头痛。
至于“治疗有效量”是指当单独给予，或与其它治疗剂组合给予时，可有效地预防、抑制和/或改善疾病和/或病症和/或所述疾病和/或病症的进展的量。
“患者”是指医生所确定的可能受益于治疗的人。
实施例
本发明在下面的实施例中被进一步定义。应当理解给出的实施例仅是用于例举。根据上文的论述和实施例，本领域技术人员可以确定本发明基本特征，和在不偏离本发明主旨和范围的基础上，可以作出各种变更和修改以使本发明适应不同的用途和条件。因此，本发明并非限制在以下提出的示意性实施例，而是由所附权利要求所定义。
缩写
DMSO二甲基亚砜
EDTA乙二胺四乙酸
eq当量
ESI电喷雾电离质谱
g克
h小时
L升
LCMS液相色谱/质谱
M摩尔浓度
mg毫克
min分钟
mL毫升
mmol毫摩尔
MS质谱
N当量浓度
NaHMDS二(三甲基硅烷基)氨基钠
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NMR核磁共振谱
RT保留时间
ssNMR固体核磁共振
TBAF四丁基氟化铵
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TIPSO三异丙基甲硅烷基氧基
TMS四甲基硅烷
μL微升
℃摄氏度
在BrukerAC300或AC500上记录氢核磁共振(1HNMR)谱。所有谱在所示溶剂中确定，化学位移以相对于内标四甲基硅烷(TMS)处于低场的δ单位来记录，且质子间偶合常数以赫兹(Hz)来记录。裂分模式如下指定：s为单峰；d为二重峰；t为三重峰；q为四重峰；m为多重峰；br为宽峰。低分辨率质谱(MS)及表观分子量(MH+)或(M-H)+在MicromassPlatform上确定。元素分析以重量百分数来记录。产物如下纯化：制备性HPLC，使用色谱柱YMCS5ODS(30x100mm)，流速为40.0毫升/分钟，梯度时间为8.0分钟，溶剂组成以40％甲醇-60％水-0.1％TFA为起始，且溶剂组成以95％甲醇-5％水-0.1％TFA为结束。产物如下分析：HPLC仪器，使用XTERA色谱柱(3.0x50mmS7)，始于溶剂A(10％甲醇-90％水-0.1％三氟乙酸(TFA))，且历时2分钟的梯度时间达到溶剂B(10％水-90％甲醇-0.1％TFA)。流速为5毫升/分钟，且产物的保留时间(Rf)以220nm的波长来测量。
中间体1
(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-5-酮
在250mL圆底烧瓶中，将(9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-5-酮(0.218g，0.49mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，得到无色溶液。在氮气氛下将其冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，加入TBAF(0.490mL,0.490mmol)，将得到的浅黄色溶液在-15℃搅拌1h。用碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥、浓缩得到黄褐色油状物。快速柱色谱法(25g硅胶柱)纯化(直至100％乙酸乙酯/己烷)得到目标产物(112mg,62％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.53(dd,J＝4.91,1.64Hz,1H)7.85(dd,J＝7.68,1.64Hz,1H)7.34(dd,J＝7.68,4.91Hz,1H)7.00-7.16(m,3H)5.32(s,1H)4.94-5.04(m,1H)4.48(dd,J＝11.83,3.02Hz,1H)2.14-2.48(m,4H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δppm-138.24--138.07(m,1F)-140.70--140.50(m,1F)。
中间体2
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-5-醇
在0℃氮气下，向(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-5-酮(5.0224g,11.27mmol)的环戊基甲醚(30mL)溶液中加入硼氢化锂(0.982g,45.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，随后室温搅拌另外4h。加入甲醇淬灭该反应混合物。将该反应混合物搅拌0.5h。真空除去大部分溶剂，粗产品用乙酸乙酯萃取，水洗三次。快速柱色谱纯化(0到10％的乙酸乙酯-己烷)得到目标产物(3.28g,65％)。
中间体3
(5R,6S,9R)-5-氯-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶
在烘箱干燥的250mL圆底烧瓶中将NCS(0.751g,5.62mmol)悬浮于四氢呋喃(15mL)中。加入三苯基膦(1.475g,5.62mmol)。氮气下搅拌5min后，向灰色悬浮液中一次性加入(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-5-醇(1.007g,2.250mmol)。将所得红色悬浮液在室温搅拌。固体逐渐溶解，得到黄褐色溶液。5h后，LCMS显示转化完全。真空除去四氢呋喃，将剩余红色油状物通过ISCO(240g硅胶柱)直接纯化，直至60％乙酸乙酯/己烷。纯乙酸乙酯洗脱出非极性成分，产物被10％甲醇(含2.0MNH4OH)-二氯甲烷洗脱下来。合并产物馏分，通过FCC再纯化(至50％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的目标产物(869mg,83％)。MS(ESI)[M+H+]＝466.22；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.55(d,J＝3.53Hz,1H)7.63(br.s.,1H)7.20(dd,J＝7.68,4.91Hz,1H)7.01-7.15(m,1H)6.90-7.01(m,1H)6.66-6.90(m,1H)5.55-5.85(m,1H)5.40-5.56(m,1H)3.96-4.33(m,1H)2.33(br.s.,3H)2.09-2.20(m,1H)1.14-1.23(m,3H)1.04-1.14(m,9H)1.01(d,J＝7.30Hz,9H)。
中间体4
(5S,6S,9R)-5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶
在100mL圆底烧瓶中将(5R,6S,9R)-5-氯-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶(566mg,1.214mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，得到无色溶液。加入叠氮化钠(474mg,7.29mmol)，将混合物在氮气下在室温搅拌2.5h。LCMS显示仅部分反应。将该混合物在50℃加热过夜。15h后，LCMS显示转化完全及一些消除产物。混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩得到无色油状物。粗产物未经纯化和表征直接用于下一步反应。小量纯化得到供分析样品：MS(ESI)[M+H+]＝473.27；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.52-8.63(m,1H)7.75(d,J＝7.81Hz,1H)7.23-7.36(m,1H)6.95-7.17(m,2H)6.89(br.s.,1H)5.28(d,J＝4.03Hz,1H)4.90(d,J＝9.07Hz,1H)3.79(t,J＝9.44Hz,1H)1.86-2.23(m,4H)1.16-1.30(m,3H)0.98-1.15(m,18H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δppm-137.68--137.36(m,1F)-141.78--141.54(m,1F)。
中间体5
(5S,6S,9R)-5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-醇
在100mL圆底烧瓶中，将(5S,6S,9R)-5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶(0.732g,1.549mmol)(粗品)溶于四氢呋喃(8mL)得到无色溶液。加入TBAF(1.859mL,1.859mmol)，将所得浅黄色溶液室温搅拌1.5h。LCMS显示转化完全。除去四氢呋喃，剩余物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩得浅黄色油状物。经FCC纯化(至60％乙酸乙酯/己烷)得无色油状目标产物(粗品重480mg)。小量纯化得供分析样品：MS(ESI)[M+H+]＝317.22；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.51(dd,J＝4.91,1.38Hz,1H)7.99(d,J＝7.30Hz,1H)7.35(dd,J＝7.81,5.04Hz,1H)7.06-7.20(m,2H)6.94-7.05(m,1H)5.91(br.s.,1H)5.03(d,J＝10.32Hz,1H)4.92(dd,J＝11.21,2.39Hz,1H)2.84-3.02(m,1H)2.37-2.49(m,1H)2.25-2.36(m,1H)2.07-2.17(m,J＝14.38,4.94,3.05,3.05Hz,1H)1.40-1.64(m,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm158.48(s,1C)152.19-149.87(dd,J＝13.10和221Hz,1C)149.72-147.42(dd,J＝13.87和219Hz,1C)146.16(s,3C)133.67(s,2C)133.23(s,1C)132.66(d,J＝10.79Hz,1C)124.43(dd,J＝6.94,3.85Hz,2C)123.84(br.s.,1C)122.89(s,2C)115.98(d,J＝17.73Hz,2C)70.94(s,3C)65.67(s,1C)45.43(br.s.,1C)35.71(s,3C)33.45(s,2C)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δppm-137.55--137.20(m,1F)-142.28--141.89(m,1F)。
中间体6
(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯
在氮气下，在100mL圆底烧瓶中将(5S,6S,9R)-5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-醇(0.490g,1.549mmol)(与无水苯共沸)和4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯(0.713g,1.859mmol)溶于二甲基甲酰胺(8mL)得到浅黄色悬浮液。冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，滴加NaHMDS(4.18mL,4.18mmol)。所得黄褐色溶液在氮气下，在-10℃至0℃搅拌2h，室温搅拌2h。LCMS显示转化完全。反应混合物用碳酸氢钠溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到黄褐色油状物。通过FCC纯化(直至8％甲醇/二氯甲烷)得到浅黄色泡沫状目标产物(主峰,632mg,3步收率73％)。MS(ESI)[M+H+]＝561.27；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm11.50(br.s.,1H)8.58(d,J＝3.78Hz,1H)8.11(d,J＝5.04Hz,1H)7.91(d,J＝7.30Hz,1H)7.33(br.s.,2H)7.07-7.19(m,2H)6.92-7.06(m,2H)6.10(d,J＝9.32Hz,1H)5.23(d,J＝10.07Hz,1H)4.26-4.84(m,3H)2.46-3.34(m,4H)2.20-2.43(m,3H)2.01-2.13(m,1H)1.94(d,J＝12.34Hz,3H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δppm-137.30--137.01(m,1F)-142.32--142.03(m,1F)。
化合物(I)
(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[B]吡啶-9-基酯
在100mL圆底烧瓶中将(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯(620mg,1.106mmol)(中间体6)溶于四氢呋喃(5mL)得到无色溶液。加入三甲基膦(3.32mL,3.32mmol,1.0M甲苯溶液)。将混合物室温搅拌。2h后，LCMS显示无起始原料。加入水(0.080mL,4.42mmol)，混合物再搅拌3h。LCMS显示完全转化为目标产物。真空除去挥发性成分，剩余物通过FCC直接纯化(直至10％甲醇-二氯甲烷)得白色固体状产品(510mg,85％)。MS(ESI)[M+H+]＝535.23；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm10.39(br.s.,1H)8.52(d,J＝3.78Hz,1H)8.09(d,J＝5.04Hz,2H)7.46(br.s.,1H)7.26-7.38(m,1H)7.06-7.20(m,3H)6.94-7.05(m,1H)6.06-6.23(m,1H)4.31-4.78(m,4H)4.05(spt,J＝6.13Hz,1H)2.57-3.25(m,3H)2.17-2.38(m,3H)1.42-2.04(m,6H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δppm-136.90(br.s.,1F)-142.48--142.21(m,1F)。
化合物(I)的结晶盐的高通量盐筛选
将高通量结晶法用于筛选化合物(I)的结晶盐的形成。该筛选研究酸种类、酸用量(当量)和/或结晶溶剂种类。每板包含96孔板(每板8排12列)。
将400mg化合物(I)溶于36mLTHF和4mLH2O的混合物中制备溶液。溶液(12.5mL)转移至24个小瓶中。在每个小瓶中加入下述酸的0.25MEtOH原液：
1当量乙酸 1当量L-乳酸 2当量琥珀酸
1当量苯甲酸 1当量马来酸 0.5当量硫酸
1当量苯磺酸 1当量L-苹果酸 1当量硫酸
1当量柠檬酸 1当量甲磺酸 1当量硫酸
1当量富马酸 2当量甲磺酸 2当量硫酸
2当量富马酸 1当量磷酸 1当量D-酒石酸
1当量盐酸 2当量磷酸 1当量L酒石酸
2当量盐酸 1当量琥珀酸 2当量L-酒石酸
每小瓶的内容物转移至12个结晶用孔中，蒸发至干。蒸发时，使用机器人液体处理器在每个孔中加入100μl溶剂。测试如下的结晶溶剂：甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、甲苯、THF、乙腈、丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、1,2-二氯乙烷、异丙醇/水(50:50)和水。随后，将板用聚四氟乙烯薄膜密封且进行温度循环。板在50℃保持10h，随后在14h内冷却到室温。在加热/冷却循环后，用双折射成像表征孔内容物。获得的目标结晶进一步用PXRD分析进行表征。
在乙酸、苯甲酸、苯磺酸、L-乳酸、马来酸、L-苹果酸、磷酸和琥珀酸存在下，未观察到化合物(I)的结晶盐的形成。在至少一种溶剂中在柠檬酸、富马酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、D-酒石酸和L-酒石酸的存在下，观察到化合物(I)的结晶盐的形成。化合物(I)的结晶盐的性质随后予以表征。
盐筛选和结晶盐表征结果列于表3。
表3
实施例1
(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐
从乙醇/水溶液中制备
在70℃条件下，将化合物(I)(1g)溶于17mL乙醇和水(3:1)(溶液A)。另一方面，在室温，将52μL96％H2SO4(0.5当量)溶于8mL乙醇和水(3:1)(溶液B)。随后，将30mg晶种加入溶液A。用注射泵将溶液B加入到种晶溶液A中，该过程经2h。所得浆液在70℃搅拌1小时，并在90分钟内冷却到20℃。浆液在室温搅拌过夜。过滤浆液。湿滤饼用8mLEtOH:H2O溶液(3:1)洗涤，在30℃真空干燥过夜，得到1.01g(88.4摩尔％)实施例1，其为结晶固体。GADDS显示该结晶固体是形式H-1.5。
从四氢呋喃/水溶液中制备
在50℃，将化合物(I)(1g)溶于10mLTHF和水(4:1)(溶液A)。另一方面，在室温，将52μL96％H2SO4(0.5当量)溶于10mLTHF(溶液B)。随后，将0.5mL溶液B加入到溶液A中，之后加入20mg晶种。溶液转变成薄浆。剩余量的溶液B用注射泵在2h时间段内加入到薄浆中。浆液在50℃搅拌1h，然后在1h时间段内冷却到20℃。浆液在室温搅拌过夜。过滤浆液。湿滤饼用8mLTHF:水＝3:1洗涤，在30℃真空干燥过夜，得到1.06g(92.8摩尔％)实施例1，其为结晶固体。GADDS显示该结晶固体是形式H-1.5。
稳定性研究
实施例1的固态稳定性测试如下：将样品暴露于不同温度和相对湿度条件下保持1、2和4周的时间。％效力(％pot)和％总杂质(％totalimp.)显示于表4。结果显示化合物(I)半硫酸盐的结晶形式H1.5-1在测试贮藏条件下是稳定的，其在四周贮藏期后显示总杂质水平没有明显上升，和/或效力未下降。
表4
半硫酸盐形式H1.5-1的固态稳定性
％pot.＝％效力
％totalimp.＝％总杂质
HIL/UV：高强度光/紫外线
实施例1的水分吸附等温线显示于图5。在相对湿度25％与75％之间，和相对湿度5％和95％之间，实施例1水分吸附增重分别为0.8重量％和2.8重量％。该结果表明化合物(I)半硫酸盐在测试条件下是低吸湿性或非吸湿性的。
形式H1.5-1
表5显示在约25℃测得的实施例1的PXRD衍射特征峰位置(°2θ±0.1)，其基于由衍射仪(CuKα)采集得到的高质量的图谱，所述衍射仪配有采用NIST其他适用标准的2θ校准的旋转毛细管。
表5
PXRD峰位置(°2θ±0.1)
5.4 17.6
8.6 18.1
9.7 20.5
12.4 21.4
14.9 22.0
表6显示实施例1的固态NMR特征峰位置δ(ppm)，内标为TMS。
表6
ssNMR峰位置-δ(ppm)
26.6 72.5 140.8
27.1 117.0 144.7
28.3 117.7 148.7
30.7 124.2 149.8
43.1 125.2 151.2
45.9 128.3 153.4
47.1 130.3 155.1
52.0 131.4 155.6
54.2 134.1 156.7
实施例1的其他结晶形式
形式P22C：通过将形式H1.5-1在60℃加热2h，或在75℃加热5分钟来制备。在形式H1.5-1与形式P22C之间进行水活度研究，显示形式H1.5-1在相对湿度>23％条件下更稳定。
形式P33：在变温PXRD实验中，形式H1.5-1在50℃和75℃之间转变为形式P33。在形式H1.5-1加热到105℃且保持5分钟后也观察到上述转变，其还可以通过将形式H1.5-1的干燥粉末在无水EtOH或IPAc中制成浆液来制备。元素分析表明形式P33是半硫酸单水合物。固态NMR表明形式P33是单相的。在形式H1.5-1和形式P33之间进行水活度研究，显示形式H1.5-1在相对湿度>23％条件下更稳定。
形式P35：由将形式H1.5-1在分子筛(7％RH)下在无水甲醇中制成浆液来制备。在60℃干燥时转变为形式P33。
水浆稳定性
制备实施例1的水浆，室温贮存。2天后，无明显化学降解；PXRD图谱无变化，表明结晶形式H1.5-1在水浆中是稳定的。
在热重量扫描和差示量热扫描以及PXRD中未见明显改变。
将化合物(I)的半硫酸盐与化合物(I)的其他盐进行比较，发现其是特别有利的。与化合物(I)的其他盐相比，化合物(I)的半硫酸盐具有提供一种物理稳定和化学稳定的盐的令人惊讶的优点。进一步地，该半硫酸盐还具有以一种稳定结晶形式，即形式H1.5-1提供的令人惊讶的优点。例如，化合物(I)的半硫酸盐作为结晶形式能够被可重复的制备，其具有低吸湿性，且不易对应于相对湿度和/或温度的变化而改变结晶形式或水合态。相比之下，柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和L-酒石酸盐在环境温度和相对湿度条件下是吸湿性的，导致重量改变、水合态改变和/或相改变。在高通量盐筛选中，在以下酸存在下未观察到化合物(I)的结晶盐的形成：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、L-乳酸、马来酸、L-苹果酸和琥珀酸。并且，制备半硫酸盐不需要像D-酒石酸那样使用昂贵的原料。
生物学方法
体外药理学
组织培养。将SK-N-MC细胞在37℃及5％CO2条件下，于如下培养基中以单层形式生长：包含含Earle盐的MEM和L-谷氨酰胺(Invitrogen)且补充有10％胎牛血清(Invitrogen)。
膜的制备。粗制膜由表达CGRP受体的SK-N-MC细胞制备。细胞用磷酸盐缓冲盐水(155mMNaCl,3.3mMNa2HPO4,1.1mMKHYDROGENPO4,pH7.4)淋洗2次，在4℃在低渗裂解缓冲液中孵育5-10分钟，所述缓冲液包含10mMTris(pH7.4)和5mMEDTA。将细胞从板转移到聚丙烯管(16x100mm)中，采用Polytron仪器进行匀化。匀浆在32,000xg离心30分钟。将沉淀物再悬浮于含有0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)的冷低等渗裂解缓冲液中并测定蛋白浓度。将SK-N-MC匀浆等分，-80℃保存。
放射配体结合测定。将化合物(I)溶解，用100％DMSO连续稀释。将化合物连续稀释液的分装试样进一步25倍稀释于测定缓冲液(50mMTris-ClpH7.5,5mMMgCl2,0.005％TritonX-100)中，并转移(体积为50μl)到96孔测定板。将[125I]-CGRP(GEHealthcare或Perkin-Elmer)在测定缓冲液中稀释到72pM，向每孔添加50μl的体积。将SK-N-MC膜解冻，在含有新鲜0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)的测定缓冲液中稀释，并再次匀化。加入100μl体积的SK-N-MC匀浆(7μg/孔)。然后测定板在室温孵育2h。测定如下停止：加入过量冷的洗涤缓冲液(50mMTris-ClpH7.5,0.1％BSA)，随后立即用预先在0.5％PEI中浸泡过的玻璃纤维过滤器(WhatmanGF/B)过滤。使用1μMβ-CGRP(Bachem)来定义非特异结合。使用γ或闪烁计数器来测定蛋白结合放射性。使用四参数竞争结合等式(XLfitv2.0)分析所得数据，且将IC50定义为代替50％放射配体结合所需的化合物(I)的浓度。[125I]-CGRP的最终测定浓度为18pM。[125I]-CGRP的平均Kd为25.4pM。在至少两个单独实验中评价化合物(I)。在该研究中，化合物(I)对人CGRP受体的IC50值是0.04nM。
体内药代动力学研究
体内研究是通过比较化合物(I)的游离碱在用40mg法莫替丁预处理的人与未处理的人中的药代动力学来进行的。
使用液-液萃取用TripleQuad5500质谱仪上的uHPLC-MS/MS检测来分析人EDTA血浆中的化合物(I)。该方法使用稳定同位素标记[13C2,D4]-化合物(I)作为内标物。向每份0.100mL的研究样品、质量控制(QC)样品和校准标准品中添加100ng/mL的[13C2,D4]-化合物(I)在MeOH:水(20/80)中的溶液50μL和含有4％乙酸的1MNH4OAc缓冲液50μL，将样品用600μL甲基叔丁基醚(MTBE)振荡萃取15分钟。移出一份450μL的有机层并蒸发至干。剩余物在200μL重构溶液(30％乙腈在10mMNH4OAc的溶液，且含0.01％乙酸)中进行重构。除加入内标溶液外，所有的液体转移步骤都使用PerkinElmerJANUS液相处理器进行。将一份10μL的萃取样品进样到uHPLC-MS/MS系统。uHPLC在配有LEAPHTCPAL自动进样器的LEAP4XUltrauHPLC系统上进行。流动相A含有10mMNH4OAc和0.01％乙酸的ACN溶液/水(10:90)，流动相B含有10mMNH4OAc和0.01％乙酸的ACN溶液/水(90:10)。分析化合物(I)的色谱分离通过如下实现：uHPLCBEHC18柱(1.7μm,2.1x50mm)，0-1.5分钟用含28％流动相B进行等度洗脱，之后在0.1分钟内用含28％B到100％B线性升高进行梯度洗脱，然后在100％B保持1.1分钟来冲洗柱子。随后梯度在0.1分钟内恢复到28％B，在28％B保持0.9分钟，总运行时间是3.7分钟。流速0.6mL/min，柱温保持在60℃。检测用ABSciexTripleQuad5500质谱仪以涡轮离子喷雾电离的正电子ESI且使用多反应监测(MRM)模式来完成。化合物(I)的MRM跃迁是m/z535→256，[13C2,D4]-化合物(I)是m/z541→256。数据采集和定量采用ABSciex1.5.1软件进行。对于化合物(I)的范围是0.500-500ng/ml的标准曲线拟合为1/x2加权线性回归模型。在样品分析中，在人EDTA血浆中制备的化合物(I)在四个水平(低浓度、几何平均浓度、中等浓度和高浓度)的分析质量控制(QC)样品在每一浓度水平上的每一分析运行都进行重复4次的分析。这些QC样品的结果用于接受或拒绝包含研究样品的分析运行，其是基于对人EDTA血浆中化合物(I)的分析而预先确立的验收标准。
该研究的结果显示于表7和图8。相较于未用40mg法莫替丁预先处理的人，在预先用40mg法莫替丁处理的人中，可以观察到化合物(I)的AUC和Cmax有明显降低。
表7
已经进行了一项对于化合物(I)游离碱和化合物(I)的半硫酸盐在用法莫替丁或五肽胃泌素预处理的狗体内的药代动力学进行比较的体内研究。
制备含有150mg化合物(I)游离碱或含有化合物(I)半硫酸盐的胶囊：
1.化合物(I)的游离碱胶囊：50wt.％化合物(I)、42wt.％微晶纤维素、3wt.％交联羧甲基纤维素钠、4wt.％KlucelEXF羟丙基纤维素、0.5wt.％硬脂酸镁、0.5wt.％胶体二氧化硅。
2.化合物(I)的半硫酸盐胶囊：57％实施例1(结晶形式H1.5-1形式的化合物(I)半硫酸盐)、40％微晶纤维素、3％交联羧甲基纤维素钠。
四只公狗(10kg)按照以下三种治疗方案进行处理：
方案1：口服给予化合物(I)游离碱胶囊几个小时之前用五肽胃泌素(6μg/kg,IP)进行预处理。
方案2：口服给予化合物(I)游离碱胶囊3个小时之前口服给予法莫替丁40mg进行预处理。
方案3：口服给予化合物(I)半硫酸盐胶囊3个小时之前口服给予法莫替丁40mg进行预处理。
在给予化合物(I)游离碱胶囊或化合物(I)半硫酸盐胶囊之后的0、0.5、1、2、4、8和24小时，收集血液样本并贮存在EDTA试管中。采用液-液萃取和TripleQuad5500质谱仪上的uHPLC-MS/MS检测器分析狗EDTA血浆中的化合物(I)。每份0.050mL的狗EDTA血浆用于测定。该方法采用稳定同位素标记[13C2,D4]-化合物(I)作为内标物。向每份0.050mL的研究样品、质量控制(QC)样品和校准标准品中添加200ng/mL的[13C2,D4]-化合物(I)在MeOH:水(20/80)中的溶液50μL和含有4％乙酸的1MNH4OAc缓冲液50μL，将样品用600μL甲基叔丁基醚(MTBE)振荡萃取15分钟。移出一份450μL的有机层并蒸发至干。剩余物在300μL重构溶液(30％乙腈在10mMNH4OAc的溶液，且含0.01％乙酸)中进行重构。除加入内标溶液外，所有的液体转移步骤都使用PerkinElmerJANUS液相处理器进行。将一份5μL的萃取样品进样到uHPLC-MS/MS系统。uHPLC在配有LEAPHTCPAL自动进样器的LEAP4XUltrauHPLC系统上进行。流动相A含有10mMNH4OAc和0.01％乙酸的ACN溶液/水(10：90)，流动相B含有10mMNH4OAc和0.01％乙酸的ACN溶液/水(90：10)。分析化合物(I)的色谱分离如下实现：uHPLCBEHC18column(1.7μm,2.1x50mm)，0-1.5分钟用含28％流动相B进行等度洗脱，之后在0.1分钟内用含28％B到100％B线性升高进行梯度洗脱，然后在100％B保持1.1分钟来冲洗柱子。随后梯度在0.1分钟内恢复到28％B，在28％B保持0.9分钟，总运行时间是3.7分钟。流速0.6mL/min，柱温保持在60℃。检测用ABSciexTripleQuad5500质谱仪以涡轮离子喷雾电离的正电子ESI且使用多反应监测(MRM)模式来完成。化合物(I)的MRM跃迁是m/z535→256，[13C2,D4]-化合物(I)是m/z541→256。数据采集和定量采用AB1.5.1软件进行。化合物(I)的范围是3.00-3000ng/ml的标准曲线拟合为1/x2加权线性回归模型。在样品分析中，在狗EDTA血浆中制备的化合物(I)在四个水平(低浓度、几何平均浓度、中等浓度和高浓度)的分析质量控制(QC)样品在每一浓度水平上的每一分析运行都进行重复4次的分析。这些QC样品的结果用于接受或拒绝包含研究样品的分析运行，其是基于对狗EDTA血浆中化合物(I)的分析而预先确立的验收标准。
该研究的结果显示于表8和图9。相较于用五肽胃泌素预先处理的狗(低胃内pH)，在用化合物(I)游离碱处理后，预先用法莫替丁处理(高胃内pH)的狗中可以观察到化合物(I)的AUC和Cmax有明显降低。在用法莫替丁预先处理的狗中给予实施例1即化合物(I)的半硫酸盐倍半水合物的AUC和Cmax显示下降得更低。在特定的研究中，在用法莫替丁预先处理后再给药时，化合物(I)半硫酸盐提供Cmax值为2596ng/mL，AUC0-24hr值为12473ng·h/mL，和34.73％的生物利用度。相比之下，在类似实验中，在用法莫替丁预先处理后再给药时，化合物(I)游离碱提供Cmax值为245ng/mL，AUC0-24hr值为1762ng·h/mL，和4.54％的生物利用度。
表8
狗中给予半硫酸盐或者游离碱形式的150mg的化合物(I)的药代动力学参数
与化合物(I)的游离碱相比，化合物(I)的半硫酸盐具有明显的优点。化合物(I)的半硫酸盐具有令人惊讶地降低化合物(I)对于患者的生物利用度的可变性的优点，和/或提高化合物(I)对于患者的生物利用度的优点。基于这些体外和体内数据，可以预期相比于游离形式，半硫酸盐提供患者间的生物利用度一致性的明显的优势。举例来说，在给予会导致胃酸pH升高的药物(例如抗酸剂、质子泵抑制剂或H2-受体拮抗剂)的患者群体中，半硫酸盐形式提供令人惊讶的提高的生物利用度。
单晶数据(LVL)
在Bruker-NoniusCAD4系列衍射仪上采集数据。通过对实验的25个高角反射的衍射仪设置进行最小二乘法分析来得到晶胞参数。使用CuKα辐射在恒定温度用θ-2θ可变扫描(variablescan)技术测量强度，并仅就洛伦兹极化因子(Lorentz-polarizationfactor)进行校正。历时扫描时间的一半在扫描端部采集背景计数。可选择地，在Bruker-NoniusKappaCCD2000系统上使用CuKα辐射采集单晶数据。用Collect程序组(CollectDatacollectionandprocessinguserinterface:Collect:Datacollectionsoftware,R.Hooft,NoniusB.V.,1998)中的HKL2000软件包(Otwinowski,Z&Minor,W.(1997)inMacromolecularCrystallography,eds.Carter,W.C.Jr.&Sweet,R.M.(Academic,NY),Vol.276,pp307-326)对所测量的强度数据进行索引编辑和处理。可选择地，单晶数据采用CuKα辐射在Bruker-AXSAPEX2CCD系统上进行采集。所测得的强度数据的索引编辑和处理使用APEX2软件包/程序组(APEX2Datacollectionandprocessinguserinterface:APEX2UserManual,v1.27；BRUKERAXS,Inc.,Madison,WI)进行。
当指出时，在数据采集期间在Oxford冷冻系统(OxfordCryosystemsCryostreamcooler:J.CosierandA.M.Glazer,J.Appl.Cryst.,1986,19,105)的冷流中冷却晶体。
通过直接法解析结构，并在观测到的反射的基础上使用具有很少局部修改的SDP软件包(SDP,StructureDeterminationPackage,Enraf-Nonius,BohemiaNY)或晶体学软件包MAXUS(maXussolutionandrefinementsoftwaresuite:S.Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,K.Shankland.maXus:acomputerprogramforthesolutionandrefinementofcrystalstructuresfromdiffractiondata)或SHELXTL(Sheldrick,GM.1997,SHELXTL.StructureDeterminationPrograms.Version5.10orgreater,BrukerAXS,Madison,Wisconsin)对结构进行精修。
通过全角矩阵最小二乘法(fullmatrixleast-square)精修所得的原子参数(坐标和温度因子)。在精修中被最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。将R定义为Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw＝[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w是基于观测强度中的误差的适当的加权函数。在精修的所有阶段检查差异图(differencemap)。用各向同性温度因子(isotropictemperaturefactor)将氢引入理想化的位置，但是未改变氢参数。
单晶数据(WFD)
用配备有石墨单色CuKα辐射的BrukerSMART2KCCD衍射仪用于在室温采集衍射数据。完整的数据集如下采集：使用ω扫描模式，全2θ范围内，晶体到检测器距离为4.98cm。经验吸收校正使用SADABS常规联合衍射仪来完成(BrukerAXS.1998,SMARTandSAINTPLUS.AreaDetectorControlandIntegrationSoftware,BrukerAXS,Madison,Wisconsin,USA)。最终晶胞参数使用全部数据集来确定。
所有结构通过直接法来解析，并通过全角矩阵最小二乘法技术使用SHELXTL软件包(Sheldrick,GM.1997,SHELXTL.StructureDeterminationPrograms.Version5.10,BrukerAXS,Madison,Wisconsin,USA.)来精修。在精修中被最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。将R定义为Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw＝[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w是基于观测强度中的误差的适当的加权函数。在精修的所有阶段检查差异傅里叶图(differenceFouriermap)。所有非氢原子通过各向异性热置换参数来精修。在最终差异傅里叶图中对与氢键相关的氢原子进行定位，而其他氢原子的位置通过具有标准键长度与标准键角度的理想化几何方法来计算。它们通过各向同性温度因子来指定，且包括在具有固定参数的结构因子计算方法中。
PXRD(Philips)
将约200mg填充至Philips粉末X射线衍射(PXRD)样品容器中。将样品转移至PhilipsMPD装置(45KV，40mA，CuKα1)中。在室温时在2至322-θ的范围内采集数据(连续扫描模式，扫描速度：0.03度/秒，自偏斜(autodivergence)和抗散射狭缝，接收狭缝：0.2mm，样品旋转器：开)。
PXRD(GADDS-NB)
使用BrukerC2GADDS得到X射线粉末衍射(PXRD)数据。辐射为CuKα(40KV，40mA)。样品-检测器距离为15cm。将粉末样品置于密封的直径为1mm或更小的玻璃毛细管中；在数据采集过程中转动毛细管。采集3≤2θ≤35°的数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。对所得的二维衍射弧进行积分，得到常见的1维PXRD图，其中步长为0.02°2θ的范围为3至35°2θ。
DSC(开放板)
差示扫描量热法(DSC)实验在TAInstrumentsTMQ2000、Q1000或2920型中进行。在铝盘中称重样品(约2-6mg)，并精确记录至百分之一毫克，然后转移至DSC。用氮气以50mL/min吹扫仪器。在室温与300℃之间以10℃/min的加热速率采集数据。进行绘图，其中吸热峰朝下。
TGA(开放板)
热重分析(TGA)实验在TAInstrumentsTMQ500或2950型中进行。将样品(约10-30mg)置于先前已称皮重的铂盘中。通过所述仪器精确测量样品的重量，并记录至千分之一毫克(athousandofamilligram)。用氮气以100mL/min吹扫熔炉。在室温与300℃之间以10℃/min的加热速率采集数据。
固体核磁共振(SSNMR)
所有的固态C-13NMR测量均用BrukerAV-400,400MHzNMR波谱仪进行。使用高能质子去耦和TPPM脉冲序列及具有魔角自旋(magic-anglespinning，MAS)的坡度振幅交叉极化(rampamplitudecross-polarization，RAMP-CP)在约12kHz得到高分辨率谱(A.E.Bennett,等人,J.Chem.Phys.,1995,103,6951)和(G.Metz,X.WuandS.O.Smith,J.Magn.Reson.A,1994,110,219-227)。对于每项实验，使用约70mg样品，将样品填充到罐状设计的氧化锆转子中。化学位移(δ)参照高频共振被设定于38.56ppm的外标金刚烷(W.L.Earl和D.L.VanderHart,J.Magn.Reson.,1982,48,35-54)。
VTI(干燥)
在VTISGA-100SymmetricVaporAnalyzer中使用约10mg样品采集水分吸附等温线。在60℃干燥样品直至得到损失速度为0.0005wt％/min达10分钟。在25℃和3或4、5、15、25、35、45、50、65、75、85和95％RH测试样品。当实现速度为0.0003wt％/min达35分钟或最长时间600分钟时，在各RH达到平衡。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开不限于前述说明性实施例，以及它可在不脱离其基本属性的情况下体现在其他具体形式中。因此，希望实施例在所有方面中皆被视为具有说明性而非限制性，参考所附权利要求而非前述实施例，且因此，意欲落在具有权利要求相等性的含义及范围内的所有变化皆包括在本发明中。

Claims (9)

1.化合物(I)的半硫酸盐：
2.根据权利要求1的化合物(I)的半硫酸盐，其中所述化合物(I)的盐是结晶形式。
3.根据权利要求1的化合物(I)的半硫酸盐，其中所述化合物(I)的盐是倍半水合物。
4.根据权利要求3的化合物(I)的半硫酸盐，其中所述盐包括结晶形式H1.5-1，所述形式H1.5-1用如下的一个或多个特征进行表征：
a)晶胞参数基本如下：
晶胞尺寸：
α＝90度
β＝90度
γ＝90度
空间群：P21212
化合物(I)分子数/不对称单元：1
密度(计算值)＝1.423g/cm3，
其中，所述结晶形式的测定是在25℃的温度进行的；
b)观测得到与图1所示图谱基本一致的粉末X-射线衍射图谱；
c)模拟得到与图1所示图谱基本一致的粉末X-射线衍射图谱；
d)粉末X-射线衍射图谱包含4个或更多个选自如下的2θ值：5.4±0.1、8.6±0.1、9.7±0.1、12.4±0.1、14.9±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1和22.0±0.1，其中所述结晶形式的测定是在25℃的温度进行的；
和/或
e)固体核磁共振图谱包含6个或更多个选自如下的峰(δ(ppm)，参比TMS)：26.6±0.1、27.1±0.1、28.3±0.1、30.7±0.1、43.1±0.1、45.9±0.1、47.1±0.1、52.0±0.1、54.2±0.1、72.5±0.1、117.0±0.1、117.7±0.1、124.2±0.1、125.2±0.1、128.3±0.1、130.3±0.1、131.4±0.1、134.1±0.1、140.8±0.1、144.7±0.1、148.7±0.1、149.8±0.1、151.2±0.1、153.4±0.1、155.1±0.1、155.6±0.1和156.7±0.1。
5.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物(I)的半硫酸盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述化合物(I)的半硫酸盐是倍半水合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述化合物(I)的半硫酸盐包括结晶形式H1.5-1，其中所述形式H1.5-1用如下的一个或多个特征进行表征：
a)晶胞参数基本如下：
晶胞尺寸：
α＝90度
β＝90度
γ＝90度
空间群：P21212
化合物(I)分子数/不对称单元：1
密度(计算值)＝1.423g/cm3，
其中，所述结晶形式的测定是在25℃的温度进行的；
b)观测得到与图1所示图谱基本一致的粉末X-射线衍射图谱；
c)模拟得到与图1所示图谱基本一致的粉末X-射线衍射图谱；
d)粉末X-射线衍射图谱包含4个或更多个选自如下的2θ值：5.4±0.1、8.6±0.1、9.7±0.1、12.4±0.1、14.9±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1和22.0±0.1，其中所述结晶形式的测定是在25℃的温度进行的；
和/或
e)固体核磁共振图谱包含6个或更多个选自如下的峰(δ(ppm)，参比TMS)：26.6±0.1、27.1±0.1、28.3±0.1、30.7±0.1、43.1±0.1、45.9±0.1、47.1±0.1、52.0±0.1、54.2±0.1、72.5±0.1、117.0±0.1、117.7±0.1、124.2±0.1、125.2±0.1、128.3±0.1、130.3±0.1、131.4±0.1、134.1±0.1、140.8±0.1、144.7±0.1、148.7±0.1、149.8±0.1、151.2±0.1、153.4±0.1、155.1±0.1、155.6±0.1和156.7±0.1。
8.权利要求1所述的化合物(I)的半硫酸盐在制备用于治疗CGRP相关病症的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述病症是偏头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、气道炎性疾病或慢性阻塞性肺病(COPD)。
CN201380011305.6A 2012-02-27 2013-02-25 N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐 Active CN104136437B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261603598P 2012-02-27 2012-02-27
US61/603,598 2012-02-27
PCT/US2013/027648 WO2013130402A1 (en) 2012-02-27 2013-02-25 N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorophenyl) -6, 7, 8, 9 - tetrahydro - 5h - cyclohepta [b] pyridin-9 -yl- 4 - (2 - oxo-2, 3 - dihydro - 1h- imidazo [4, 5 -b] pyridin - 1 - yl) piperidine - 1 - carboxylate, hemisulfate salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104136437A CN104136437A (zh) 2014-11-05
CN104136437B true CN104136437B (zh) 2016-05-11

Family

ID=47844498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380011305.6A Active CN104136437B (zh) 2012-02-27 2013-02-25 N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8759372B2 (zh)
EP (2) EP2820016B1 (zh)
JP (2) JP6208154B2 (zh)
KR (2) KR102220969B1 (zh)
CN (1) CN104136437B (zh)
AU (1) AU2013226361B2 (zh)
BR (1) BR112014021032B1 (zh)
CA (1) CA2865585C (zh)
CY (2) CY1119448T1 (zh)
DK (2) DK3254681T3 (zh)
EA (1) EA025358B1 (zh)
ES (2) ES2746031T3 (zh)
HK (1) HK1248111B (zh)
HR (2) HRP20171620T1 (zh)
HU (2) HUE047050T2 (zh)
IL (1) IL234272B (zh)
LT (2) LT3254681T (zh)
MX (1) MX352171B (zh)
NO (1) NO2935439T3 (zh)
PL (2) PL3254681T3 (zh)
PT (2) PT2820016T (zh)
RS (2) RS59295B1 (zh)
SG (1) SG11201404834XA (zh)
SI (2) SI2820016T1 (zh)
WO (1) WO2013130402A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2641325T3 (es) 2012-01-26 2017-11-08 Christopher J. Soares Antagonistas peptídicos de la familia calcitonina CGRP de hormonas peptídicas y su uso
RS59295B1 (sr) * 2012-02-27 2019-10-31 Bristol Myers Squibb Co N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5h-ciklohepta[b]piridin-9-il-4-(2-okso-2,3-dihidro-1h-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-karboksilat so
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
GEP20247600B (en) 2015-03-06 2024-02-26 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
US11390654B2 (en) 2016-09-02 2022-07-19 Christopher Joseph Soares Use of CGRP receptor antagonists in neuroprotection and neurological disorders
EP3512863B1 (en) 2016-09-07 2021-12-08 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
SG11201906163TA (en) * 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
MX2020009856A (es) * 2018-03-25 2020-10-08 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Rimegepant para trastornos relacionados con el peptido relacionado con el gen para calcitonina (cgrp).
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
MX2021008191A (es) * 2019-01-20 2021-08-11 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Antagonistas del péptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) para el tratamiento de la irrupción de migraña.
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2022185224A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Mark Hasleton Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
AR126954A1 (es) * 2021-09-02 2023-12-06 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Métodos para tratar la psoriasis con uno o más antagonistas de receptores de cgrp
CN115850266A (zh) * 2021-09-26 2023-03-28 奥锐特药业(天津)有限公司 瑞美吉泮新晶型及其制备方法
CN116554164A (zh) * 2022-01-27 2023-08-08 奥锐特药业(天津)有限公司 一种瑞美吉泮的制备方法
WO2023175632A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of (5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-piperidinecarboxylate hemisulfate and processes for preparation thereof
WO2024180562A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Natco Pharma Limited A process for the preparation of pure crystalline rimegepant and its salts thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
AU2005219785B2 (en) 2004-03-05 2010-05-27 Msd K.K. Cycloalkanopyridine derivative
WO2006044504A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
US7745427B2 (en) 2004-10-22 2010-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US20090176986A1 (en) 2006-04-10 2009-07-09 Mclaughlin Mark Process for the Preparation of Pyridine Heterocycle Cgrp Antagonist Intermediate
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
US8143403B2 (en) 2008-04-11 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8044043B2 (en) * 2008-04-11 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8314117B2 (en) * 2009-10-14 2012-11-20 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8669368B2 (en) 2010-10-12 2014-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists
US8748429B2 (en) 2011-04-12 2014-06-10 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
RS59295B1 (sr) * 2012-02-27 2019-10-31 Bristol Myers Squibb Co N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5h-ciklohepta[b]piridin-9-il-4-(2-okso-2,3-dihidro-1h-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-karboksilat so

Also Published As

Publication number Publication date
MX352171B (es) 2017-11-13
EP2820016B1 (en) 2017-08-02
JP6476253B2 (ja) 2019-02-27
SG11201404834XA (en) 2014-09-26
EP2820016A1 (en) 2015-01-07
SI2820016T1 (sl) 2017-11-30
EP3254681A1 (en) 2017-12-13
EA201491585A1 (ru) 2015-01-30
HUE047050T2 (hu) 2020-04-28
RS56556B1 (sr) 2018-02-28
NO2935439T3 (zh) 2018-03-31
JP2017226693A (ja) 2017-12-28
DK3254681T3 (da) 2019-09-30
CY1122121T1 (el) 2020-11-25
JP6208154B2 (ja) 2017-10-04
MX2014009544A (es) 2014-11-10
KR102220969B1 (ko) 2021-02-25
BR112014021032A2 (zh) 2017-06-20
CY1119448T1 (el) 2018-03-07
ES2642737T3 (es) 2017-11-17
PT2820016T (pt) 2017-10-18
HRP20191655T1 (hr) 2019-12-13
IL234272B (en) 2018-10-31
HK1248111B (zh) 2020-04-17
AU2013226361A1 (en) 2014-10-16
PL3254681T3 (pl) 2019-12-31
LT3254681T (lt) 2019-09-25
CA2865585A1 (en) 2013-09-06
HRP20171620T1 (hr) 2017-12-01
PT3254681T (pt) 2019-10-01
EA025358B1 (ru) 2016-12-30
SI3254681T1 (sl) 2019-10-30
KR20200016993A (ko) 2020-02-17
US20130225636A1 (en) 2013-08-29
PL2820016T3 (pl) 2018-01-31
LT2820016T (lt) 2017-10-25
HUE034936T2 (hu) 2018-03-28
US8759372B2 (en) 2014-06-24
KR20140130140A (ko) 2014-11-07
DK2820016T3 (da) 2017-11-13
CN104136437A (zh) 2014-11-05
WO2013130402A1 (en) 2013-09-06
ES2746031T3 (es) 2020-03-04
KR102076118B1 (ko) 2020-02-11
JP2015511581A (ja) 2015-04-20
RS59295B1 (sr) 2019-10-31
CA2865585C (en) 2019-12-10
BR112014021032B1 (pt) 2022-09-27
EP3254681B1 (en) 2019-06-19
AU2013226361B2 (en) 2017-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104136437B (zh) N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐
UA124271C2 (uk) ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ ТА ЇХНІ СОЛІ, ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ
CN107667108A (zh) 作为jak激酶抑制剂的萘啶化合物
TW201831180A (zh) Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
CN111132984A (zh) 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
EA031569B1 (ru) Солевые и кристаллические формы ингибитора plk-4
US20230285381A1 (en) Novel dizocilpine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists
KR20210143263A (ko) 이미다졸로닐퀴놀린 화합물 및 그의 치료적 용도
TW202033520A (zh) 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
CN108329321A (zh) 一种新颖的吡唑并［3，4－d］嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用
JP2022517396A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法
CN118176195A (zh) 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途
TW202313604A (zh) 吡唑並雜芳基類衍生物的可藥用鹽及其結晶形式
CN105175326B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN101611024A (zh) 芳基-取代的吡唑-酰胺化合物的晶形
TW202434602A (zh) 含有三氟甲磺醯基的化合物、包含其的藥物組合物及其用途
TW202340167A (zh) 含硫異吲哚啉類衍生物的晶型
CN116730984A (zh) 含吡啶基的化合物
CN112500353A (zh) 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant