JP2015511581A - N−(5S,6S,9R)−5−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート塩 - Google Patents
N−(5S,6S,9R)−5−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート塩 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2012年2月27日に提出の米国仮出願番号第61/603,598号の利益を請求するものである。
の構造を有し、本明細書では「化合物(I)」と称される。化合物(I)、化合物(I)の製造方法、および化合物(I)を用いる治療方法は、特許文献1に開示されている。この文献は、本出願人に譲渡されており、その全体が出典明示により本明細書に取り込まれるものである。
のヘミ硫酸塩を提供する。化合物(I)のヘミ硫酸塩は、化合物(I)の各分子に対して0.5のH2SO4分子の比率で有する化合物(I)の酸塩であり、名称:(5S,6S,9R)−5−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート,ヘミ硫酸塩を有する。
格子サイズ:
a=10.92Å
b=33.04Å
c=7.90Å
α=90度
β=90度
γ=90度
空間群:P21212
化合物(I)の分子/非対称単位:1
体積=2851Å3
密度(算出)=1.423g/cm3
(前記結晶形態の測定は、約25℃の温度である)
に実質的に同等な単位格子パラメータによって特徴付けられる。
表1:25℃で算出される形態H1.5−1の分率原子座標。
非水素原子および等価原子の原子座標(x104)
等方性変位パラメータ(Å2x103)
*ジフルオロフェニル環は、0.817(5)および0.183(5)を占有する2つの配向性(F1/F1A、F2/F2A)により結晶中で不規則であることが測定される。
表2
表2:25℃で算出される形態H1.5−1の分率原子座標。
水素原子および等価原子の原子座標(x104)
等方性変位パラメータ(Å2x103)
化合物(I)のヘミ硫酸塩は、CGRP受容体を阻害する。このように、化合物(I)のヘミ硫酸塩は、異常なCGRPレベルに関連し、またはCGRPレベルの調節が治療上の利益を有しうる疾患または障害を治療するために有用である。
本発明は、下記の実施例でさらに定義される。実施例は、例示のみのために記載されていることが理解されるべきである。上記記載および実施例から、当業者は、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の必須の特徴を確認することができ、本発明を様々な用途および条件で用いるために様々な変更および改変をすることができる。よって、本発明は、下記に説明される例示的な実施例によって限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるものである。
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化質量分析
g グラム
h 時間
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
M モル
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル(s)
mmol ミリモル
MS 質量分析
N 通常
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NCS N−クロロコハク酸イミド
NMR 核磁気共鳴分光法
RT 保持時間
ssNMR 固体核磁気共鳴
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPSO トリイソプロピルシリルオキシ
TMS テトラメチルシラン
μL マイクロリットル
℃ 摂氏温度
(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン
250mLの丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン(5mL)中に(9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(0.218g,0.49mmol)を溶解させて無色の溶液を得た。窒素下で−15℃(氷−メタノール槽)に冷却し、TBAF(0.490mL,0.490mmol)を加え、得られた明るい黄色の溶液を−15℃で1時間攪拌した。これを炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。100%以下の酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(25gシリカゲルカラム)により、所望生成物を得た(112mg,62%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.68, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 7.00-7.16 (m, 3 H) 5.32 (s, 1 H) 4.94-5.04 (m, 1 H) 4.48 (dd, J=11.83, 3.02 Hz, 1 H) 2.14-2.48 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.24--138.07 (m, 1 F) -140.70--140.50 (m, 1 F).
(5S,6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オール。
水素化ホウ素リチウム(0.982g,45.1mmol)を、N2下にて0℃で(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(5.0224g,11.27mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(30mL)溶液に加えた。反応混合液を0℃で2時間攪拌し、続いて室温でさらに4時間攪拌した。該反応物を、メタノールを加えてクエンチした。反応混合液を0.5時間攪拌した。該溶媒を減圧下でほぼ留去し、粗物質を酢酸エチル中に入れ、水で3回洗浄した。0〜10%のヘキサン中の酢酸エチルによるフラッシュカラムで所望生成物を得た(3.28g,65%)。
(5R,6S,9R)−5−クロロ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン
オーブンで乾燥させた250mLの丸底フラスコにおいて、NCS(0.751g,5.62mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)中で懸濁させた。トリフェニルホスフィン(1.475g,5.62mmol)を加えた。窒素下で5分間攪拌し、(5S,6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オール(1.007g,2.250mmol)を灰色の懸濁液に一度に加えた。生じた赤みがかった懸濁液を室温で攪拌した。該固形物が徐々に溶解して黄褐色の溶液を得た。5時間後、LCMSにより変換が完了したことを示された。テトラヒドロフランを減圧中で留去し、残った赤色の油状物を60%以下の酢酸エチル/ヘキサンによるISCO(240gシリカカラム)によって直接精製した。純粋な酢酸エチルで溶出した非極性成分および生成物を、塩化メチレン中の10% メタノール(2.0M NH4OH)で溶出した。生成フラクションを合わせて、50% 酢酸エチル/ヘキサンでFCCによって再精製して、無色の油状物として所望生成物を得た(869mg,83%)。MS(ESI)[M+H+] = 466.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 7.01-7.15 (m, 1 H) 6.90-7.01 (m, 1 H) 6.66-6.90 (m, 1 H) 5.55-5.85 (m, 1 H) 5.40-5.56 (m, 1 H) 3.96-4.33 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 3 H) 2.09-2.20 (m, 1 H) 1.14-1.23 (m, 3 H) 1.04-1.14 (m, 9 H) 1.01 (d, J=7.30 Hz, 9 H).
(5S,6S,9R)−5−アジド−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン
100mLの丸底フラスコにおいて、(5R,6S,9R)−5−クロロ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(566mg,1.214mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解させて、無色の溶液を得た。アジ化ナトリウム(474mg,7.29mmol)を加え、該混合物を窒素下にて室温で2.5時間攪拌した。LCMSにより一部のみの反応が示された。該混合物を50℃で終夜加熱した。15時間後、LCMSによりいくらかの除去生成物と共に完全な変換が示された。該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、無色の油状物を得た。粗生成物をさらに精製し、特徴付けをすることなく、次の反応に用いた。小規模の精製により分析試料を得た:MS(ESI)[M+H+] = 473.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.52-8.63 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.23-7.36 (m, 1 H) 6.95-7.17 (m, 2 H) 6.89 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 3.79 (t, J=9.44 Hz, 1 H) 1.86-2.23 (m, 4 H) 1.16-1.30 (m, 3 H) 0.98-1.15 (m, 18 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.68--137.36 (m, 1 F) -141.78--141.54 (m, 1 F).
(5S,6S,9R)−5−アジド−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール
100mLの丸底フラスコにおいて、(5S,6S,9R)−5−アジド−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(0.732g,1.549mmol)(粗製)をテトラヒドロフラン(8mL)中に溶解させて、無色の溶液を得た。TBAF(1.859mL,1.859mmol)を加え、得られた淡黄色の溶液を室温で1.5時間攪拌した。LCMSにより変換が完了したことが示された。テトラヒドロフランを留去し、残渣を水および酢酸エチルで希釈した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。60% 酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる精製により、所望生成物(粗製重量:480mg)を無色の油状物として得た。小規模精製により、分析試料を得た:MS(ESI)[M+H+] = 317.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (dd, J=4.91, 1.38 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.81, 5.04 Hz, 1 H) 7.06-7.20 (m, 2 H) 6.94-7.05 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.03 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=11.21, 2.39 Hz, 1 H) 2.84-3.02 (m, 1 H) 2.37-2.49 (m, 1 H) 2.25-2.36 (m, 1 H) 2.07-2.17 (m, J=14.38, 4.94, 3.05, 3.05 Hz, 1 H) 1.40-1.64 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 158.48 (s, 1 C) 152.19-149.87 (dd, J=13.10 and 221Hz, 1 C) 149.72-147.42 (dd, J=13.87および219 Hz, 1 C) 146.16 (s, 3 C) 133.67 (s, 2 C) 133.23 (s, 1 C) 132.66 (d, J=10.79 Hz, 1 C) 124.43 (dd, J=6.94, 3.85 Hz, 2 C) 123.84 (br. s., 1 C) 122.89 (s, 2 C) 115.98 (d, J=17.73 Hz, 2 C) 70.94 (s, 3 C) 65.67 (s, 1 C) 45.43 (br. s., 1 C) 35.71 (s, 3 C) 33.45 (s, 2 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.55--137.20 (m, 1 F) -142.28--141.89 (m, 1 F).
(5S,6S,9R)−5−アジド−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
100mLの丸底フラスコにおいて、(5S,6S,9R)−5−アジド−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(0.490g,1.549mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.713g,1.859mmol)を、ジメチルホルムアミド(8mL)中に溶解させて、窒素下で淡黄色の懸濁液を得た。−15℃(氷−メタノール槽)に冷却し、NaHMDS(4.18mL,4.18mmol)を滴下して加えた。生じた黄褐色の溶液を、窒素下にて−10℃〜0℃で2時間、続いて室温で2時間攪拌した。LCMSにより完全な変換が示された。該反応を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。8% メタノール/塩化メチレンでFCCによる精製により、所望生成物(主要なピーク,632mg,3段階で73%)を淡黄色の泡状物として得た。MS(ESI)[M+H+] = 561.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.50 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 2 H) 7.07-7.19 (m, 2 H) 6.92-7.06 (m, 2 H) 6.10 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.26-4.84 (m, 3 H) 2.46-3.34 (m, 4 H) 2.20-2.43 (m, 3 H) 2.01-2.13 (m, 1 H) 1.94 (d, J=12.34 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.30--137.01 (m, 1 F) -142.32--142.03 (m, 1 F).
(5S,6S,9R)−5−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
100mLの丸底フラスコにおいて、(5S,6S,9R)−5−アジド−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(620mg,1.106mmol)(中間体6)を、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解させて、無色の溶液を得た。トリメチルホスフィン(3.32mL,3.32mmol,トルエン中で1.0M)を加えた。該混合物を室温で攪拌した。2時間後、LCMSにより出発物質が存在しないことが示された。水(0.080mL,4.42mmol)を加え、該混合物をさらに3時間攪拌した。LCMSにより、所望生成物への完全な変換が示された。揮発性構成物質を減圧中で留去し、残渣を塩化メチレン中の10% メタノールでのFCCで直接精製して、生成物(510mg,85%)を白色の固形物として得た。MS(ESI)[M+H+] = 535.23; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.39 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.26-7.38 (m, 1 H) 7.06-7.20 (m, 3 H) 6.94-7.05 (m, 1 H) 6.06-6.23 (m, 1 H) 4.31-4.78 (m, 4 H) 4.05 (spt, J=6.13 Hz, 1 H) 2.57-3.25 (m, 3 H) 2.17-2.38 (m, 3 H) 1.42-2.04 (m, 6 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -136.90 (br. s., 1 F) -142.48--142.21 (m, 1 F).
ハイスループット結晶化は、化合物(I)の結晶塩の形成についてスクリーニングするために用いた。前記スクリーニングは、酸タイプ、酸レベル(当量)、および/または結晶化溶媒のタイプを試験した。各プレートは、96ウェルプレート(1プレートあたり12列の8行)を含有した。
(5S,6S,9R)−5−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート,ヘミ硫酸塩
エタノール/水溶液からの調製
化合物(I)(1g)を、70℃で17mLのエタノールおよび水(3:1)中に溶解させた(溶液A)。別個に、52μLの96% H2SO4(0.5当量)を、室温で8mLのエタノールおよび水(3:1)中に溶解させた(溶液B)。次に、30mgの種晶を溶液Aに加えた。溶液Bを、シリンジポンプで2時間かけて播種した溶液Aに加えた。生じたスラリーを70℃で1時間攪拌し、90分かけて20℃に冷ました。該スラリーを室温で終夜攪拌させた。該スラリーを濾過した。湿ったケーキを8mLのEtOH:水(3:1)の溶液で洗浄し、30℃で真空オーブン中にて終夜乾燥させて、1.01g(88.4モル%)の実施例化合物1を結晶固形物として得た。GADDSにより、結晶固形物が形態H−1.5であることが示された。
化合物(I)(1g)を、50℃で10mLのTHFおよび水(4:1)中に溶解させた(溶液A)。別個に、52μLの96% H2SO4(0.5当量)を、室温で10mLのTHF中に溶解させた(溶液B)。次に、0.5mLの溶液Bを溶液Aに加え、続いて20mgの種晶を加えた。該溶液は、薄いスラリーに変化した。溶液Bの残りの量は、シリンジポンプを用いて2時間かけてスラリーにした。該スラリーを50℃で1時間攪拌し、続いて1時間かけて20℃に冷ました。該スラリーを室温で終夜攪拌した。該スラリーを濾過した。湿ったケークを8mLのTHF:水=3:1で洗浄し、真空オーブン中で30℃にて終夜乾燥させて、1.06g(92.8モル%)の実施例化合物1を結晶固形物として得た。GADDSにより、結晶固形物が形態H−1.5であることが示された。
実施例化合物1の固形安定性は、試料を様々な温度および相対湿度条件に1、2および4週間曝すことによって試験した。効力%(%pot.)および合計不純物%(%total imp.)を表4に示す。結果により、化合物(I)のヘミ硫酸塩の結晶形態H1.5−1が、4週間の保存後に、合計不純物レベルがほとんど増加せず、および/または効力が減少しないことによって示されるように、試験された保存条件下で安定であることが示される。
表4
ヘミ硫酸塩の形態H1.5−1の固形安定性
% total imp.=合計不純物%
HIL/UV:高強度の光/紫外線
表5は、NISTおよび他の適切な標準物質を用いて2θで較正した回転キャピラリーを備える回折計(CuKα)で収集した質の高いパターンに基づいて、実施例化合物1について約25℃で測定した特徴的なPXRD回折ピーク位置(2θ±0.1度)を示す。
表5
PXRDピーク位置(度2θ±0.1)
形態P22C:形態H1.5−1を60℃で2時間または75℃で5分間加熱することによって調製した。形態H1.5−1および形態P22Cとの間の水分活性実験により、形態H1.5−1が>23%の相対湿度でより安定であることが示された。
形態P33:形態H1.5−1は、様々な温度のPXRD実験において50℃から75℃の間で形態P33に変換した。形態H1.5−1を105℃で5分間加熱した後にも観察されるか、または、乾燥粉末形態H1.5−1を乾燥EtOHまたはIPAc中でスラリーにすることによって調製した。元素分析により、形態P33がヘミ硫酸一水和物であることが示された。固体NMRにより、形態P33が単一相(single phase)であることが示された。形態H1.5−1と形態P33との間の水分活性実験により、形態H1.5−1が>23%の相対湿度でより安定であることが示された。
形態P35:モレキュラ・シーブス(7% RH)を用いて、乾燥MeOH中の形態H1.5−1のスラリーから調製した。60℃で乾燥させた場合に形態P33に変換した。
実施例化合物1の水スラリーを調製し、室温で保存した。2日後、化学的な分解はあまり生じず;PXRDパターンに変化はなく、結晶形態H1.5−1が水スラリー中で安定であることが示された。
インビトロ薬理
組織培養
SK−N−MC細胞は、アール塩を含有するMEMおよび10% ウシ胎児血清(インビトロジェン)を添加したL−グルタミン(インビトロジェン)からなる培地中で単層として、5% CO2中にて37℃で増殖させた。
粗膜は、CGRP受容体を発現するSK−N−MC細胞から調製した。該細胞をリン酸緩衝生理食塩水(155mM NaCl,3.3mM Na2HPO4,1.1mM KHPO4,pH7.4)で2回すすぎ、10mM Tris(pH7.4)および5mM EDTAからなる低浸透圧性溶解緩衝液中で4℃にて5〜10分間インキュベートした。該細胞をプレートからポリプロピレン管(16x100mm)に移し、ポリトロンを用いてホモジェナイズした。ホモジェナイズ物を32,000xgで30分間遠心分離した。該ペレットを、0.1% 哺乳類プロテアーゼ阻害剤クックテイル(Sigma)を含有する冷たい低浸透圧性溶解緩衝液中に再懸濁し、タンパク質濃度についてアッセイした。SK−N−MCホモジェナイズ物を一定分量とし、−80℃で保存した。
化合物(I)を可溶化し、100% DMSOを用いて連続希釈を行った。化合物の連続希釈物からの一定分量を、アッセイ緩衝液(50mM Tris−Cl pH7.5,5mM MgCl2,0.005% Triton X−100)で25倍にさらに希釈し、(体積50μl)を96ウェルアッセイプレートに移した。[125I]−CGRP(GE HealthcareまたはPerkin−Elmer)をアッセイ緩衝液で72pMに希釈し、50μlの体積を各ウェルに加えた。SK−N−MC膜を融解し、新たに調製した0.1% 哺乳類プロテアーゼ阻害剤クックテイル(Sigma)を含有するアッセイ緩衝液で希釈し、再度ホモジェナイズした。SK−N−MCホモジェナイズ物(7μg/ウェル)を100μlの体積中に加えた。続いて、アッセイプレートを室温で2時間インキュベートした。0.5% PEI中に予め浸したガラス繊維フィルター(Whatman GF/B)により濾過し、すぐに過剰量の冷たい洗浄緩衝液(50mM Tris−Cl pH7.5,0.1% BSA)を加えることによりアッセイを停止した。非特異的な結合を1μM ベータ−CGRP(Bachem)で定めた。タンパク質結合放射活性は、ガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて調べた。生じたデータは、四パラメータ競合結合式(XLfit v2.0)を用いて解析し、IC50は、50%の放射性リガンド結合を置き換えるために必要とされる化合物(I)の濃度として定義した。[125I]−CGRPの最終アッセイ濃度は、18pMであった。[125I]−CGRPについての平均Kdは、25.4pMである。化合物(I)は、少なくとも2つの別々の実験で評価した。この実験において、化合物(I)のヒトCGRP受容体IC50値は、0.04nMであった。
インビボ実験は、40mgのファモチジンで予め処置したヒトにおける遊離塩基化合物(I)の薬物動態を、処置していないヒトと比較して行った。
1.化合物(I)遊離塩基カプセル剤:50重量%の化合物(I)、42重量%の微結晶セルロース、3重量%のクロスカルメロースナトリウム、4重量%のKlucel EXF ヒドロキシプロピルセルロース、0.5重量%のステアリン酸マグネシウム、0.5重量%のコロイド性二酸化ケイ素
2.化合物(I)ヘミ硫酸塩カプセル剤:57%の実施例化合物1(化合物(I)のヘミ硫酸塩、結晶形態H1.5−1)、40%の微結晶セルロース、3%のクロスカルメロースナトリウム。
処置1:化合物(I)遊離塩基カプセル剤の経口投与の数時間前にペンタガストリン(6μg/kg,IP)で予め処置。
処置2:化合物(I)遊離塩基カプセル剤の経口投与の3時間前に40mgのファモチジンで経口的に予め処置。
処置3:化合物(I)ヘミ硫酸塩カプセル剤の経口投与の3時間前に40mgのファモチジンで経口的に予め処置。
表8
ヘミ硫酸塩または遊離塩基としての化合物(I)の150mgのイヌにおける投与のための薬物動態パラメータ
データは、Bruker−Nonius CAD4連続回折計で収集した。単位格子パラメータは、25高角反射(high-angle reflections)の実験上の回折計設定の最小二乗解析により取得した。強度は、θ−2θ可変走査技術(variable scan technique)で一定温度にてCuKα線(λ=1.5418Å)を用いて測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数は、走査時間の半分の走査時に収集した。あるいは、単一結晶データは、CuKα線(λ=1.5418Å)を用いてBruker−Nonius Kappa CCD2000システムで収集した。測定した強度データの索引および処理は、コレクトプログラムスイート(Collect program suite)中のHKL2000ソフトウェアパッケージ(Otwinowski, Z & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr. & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp307-326)を用いて行った。(Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)。あるいは、単一結晶データは、CuKα線(λ=1.5418Å)を用いてBruker−AXS APEX2 CCDシステムで収集した。測定した強度データの索引および処理は、APEX2ソフトウェアパッケージ/プログラムスイート(APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27; BRUKER AXS, Inc., Madison, WI)を用いて行った。
CuKα線(λ=1.54056Å)を放射する黒鉛のモノクロメータを備えたBruker SMART 2K CCD回折計を用いて、室温で回折データを収集した。全データセットは、4.98cmの結晶−検出器間の距離で2θ範囲にわたりωスキャンモードを用いて収集した。経験的吸収補正には、回折計を備えたSADABSルーチン(routine)を利用した(Bruker AXS. 1998, SMART and SAINTPLUS. Area Detector Control and Integration Software, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA)。最終的な単位格子パラメータは、全データセットを用いて決定した。
約200mgをPhilips粉末X線回折(PXRD)サンプルホルダーに詰めた。該試料をPhilips MPDユニット(45KV,40mA,CuKα)に移した。データは、2〜32の2シータ範囲(連続スキャンモード、スキャン速度0.03度/秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit):0.2mm,サンプルスピナー(sample spinner):ON)にて室温で収集した。
X線粉末回折(PXRD)データは、Bruker C2 GADDSを用いて取得した。放射線は、CuKα(40KV,40mA)であった。試料−検出器の距離は、15cmであった。粉末試料は、直径1mmまたはそれ以下の密封したガラスキャピラリー中に置いた;該キャピラリーをデータ収集中回転させた。データは、少なくとも1000秒の試料露出時間で3≦2θ≦35°について収集した。生じた二次元回折角度(two-dimensional diffraction arcs)を統合して、3〜35度の2θの範囲において、0.02度の2θのステップサイズで従来の一次元PXRDパターンを作成した。
示差走査熱量測定(DSC)実験は、TA instruments(登録商標)モデルQ2000、Q1000または2920で行った。試料(約2−6mg)は、アルミニウムパンで重みを加え、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。該機器を窒素ガスで50mL/分にてパージした、データは、10℃/分の加熱速度で室温から300℃の間で収集した。該プロットは、減少した吸熱ピークで作成した。
熱重量分析(TGA)実験は、TA Instruments(登録商標)モデルQ500または2950で行った。試料(約10−30mg)を予め重量を測定した白金パンに置いた。試料の重量は、正確に測定し、該装置で1000分の1ミリグラムまで記録した。該炉は、窒素ガスを用いて100mL/分でパージした。データは、10℃/分の加熱速度で室温から300℃までの間で収集した。
全ての固体C−13NMR測定は、Bruker AV−400、400MHz NMR分光計を用いて行った。高分解能スペクトルは、高出力プロトン脱カップリング、およびTPPMパルスシーケンスおよび約12kHzのマジック角回転(magic-angle spinning)(MAS)を有する傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)(RAMP−CP)を用いて得た(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951)、(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227)。約70mgの試料を、キャニスターデザインジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)に詰め込み、各実験に用いた。化学シフト(δ)は、38.56ppmに設定された高周波共鳴で外部基準のアダマンタンを基準とした(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。
吸湿等温線は、約10mgの試料を用いて、VTI SGA−100 Symmetric Vapor Analyzerで収集した。該試料を、0.0005wt%/分の損失速度が得られるまで60℃で10分間乾燥させた。該試料は、25℃および3または4、5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95% RHで試験した。各RHにおける平衡は、35分間の0.0003重量%/分の速度が達成されるか、または最大600分で達成された。
Claims (10)
- 化合物(I)の前記塩が、結晶である、請求項1に記載の化合物(I)のヘミ硫酸塩。
- 化合物(I)の前記塩が、セスキ水和物である、請求項1に記載の化合物(I)のヘミ硫酸塩。
- 前記塩が、結晶形態H1.5−1を含むものである、請求項3に記載の化合物(I)のヘミ硫酸塩。
- 前記形態H1.5−1が、下記:
a)下記:
格子サイズ: a=10.92Å
b=33.04Å
c=7.90Å
α=90度
β=90度
γ=90度
空間群:P21212
化合物(I)の分子/非対称単位:1
体積=2851Å3
密度(理論値)=1.423g/cm3
(前記結晶形の測定は、約25℃の温度である);
と実質的に同等な単位格子パラメータ;
b)実質的に図1に示されるパターンによる実測された粉末X線回折パターン;
c)実質的に図1に示されるパターンによるシミュレーションされた粉末X線回折パターン;
d)5.4±0.1、8.6±0.1、9.7±0.1、12.4±0.1、14.9±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1、および22.0±0.1から選択される4つまたはそれ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターン(CuKα λ=1.5418Å)(結晶形態の測定は、約25℃の温度である);および/または
e)26.6±0.1、27.1±0.1、28.3±0.1、30.7±0.1、43.1±0.1、45.9±0.1、47.1±0.1、52.0±0.1、54.2±0.1、72.5±0.1、117.0±0.1、117.7±0.1、124.2±0.1、125.2±0.1、128.3±0.1、130.3±0.1、131.4±0.1、134.1±0.1、140.8±0.1、144.7±0.1、148.7±0.1、149.8±0.1、151.2±0.1、153.4±0.1、155.1±0.1、155.6±0.1、および156.7±0.1から選択される6つまたはそれ以上のピーク(TMSで標準化したδ(ppm))を含む固体核磁気スペクトル:
のうちの1つまたはそれ以上によって特徴付けられるものである、請求項4に記載の化合物(I)のヘミ硫酸塩。 - 請求項1に記載の前記化合物(I)のヘミ硫酸塩;および希釈剤の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記化合物(I)のヘミ硫酸塩が、セスキ水和物である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物(I)のヘミ硫酸塩が、結晶形態H1.5−1を含むものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- CGRP関連障害の治療剤の製造における、請求項1に記載の化合物(I)のヘミ硫酸塩の使用。
- 前記障害が、片頭痛、神経因性血管拡張、神経因性炎症、熱傷、循環ショック、閉経に関連する紅潮、気道炎症疾患、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項9に記載の使用。
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