JP6777652B2 - 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリドイソキノリノン及びその医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、炎症性コンディションに関与するGタンパク質共役受容体であるGPR84に拮抗する新規化合物に関する。
GPR84は、発現配列タグデータマイニング戦略の結果として、及びさらに、好中球で発現される新規ケモカイン受容体を同定することを目的とした縮重プライマー逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法を用いて(Yousefiらの文献2001)、ヒトB細胞から最近単離され、特徴付けられた(Wittenbergerらの文献2001)。
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用である可能性のある、新規ジヒドロピリドイソキノリノン化合物に関する。
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロによって任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり、かつ
R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである)。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用であり得る、新規化合物に関する。
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロによって任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ
R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである。
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-エチル-9-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9,10-ジメトキシ-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
4-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
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1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン、
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4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
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[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル] トリフルオロメタンスルホネート、
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1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
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1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(6-メチル-3-ピリジル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]メタンスルホネート、
1-メチル-9-(2-ピリジルメトキシ)-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ジフルオロメトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
9-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4,9-ビス[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-モルホリノ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-フェニルスルファニル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(ベンゼンスルホニル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート、
メチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
エチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
イソプロピル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2,2-トリフルオロエチル 4-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-ヒドロキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
N-シクロプロピル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-N,1-ジメチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-カルボキサミド、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-メトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-イル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(アゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチルスルホニルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-2-ピリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-ジュウテリオ-9-(1-ジュウテリオ-2,2-ジフルオロ-ビニルオキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(1,1-ジジュウテリオ-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-フェニル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
メチル 1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(エトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(3-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル]オキシ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(3-ピリジルオキシ)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
1-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]ピペリジン-4-カルボニトリル、
9-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-イソプロピル-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
tert-ブチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-ピロリジン-1-イル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-9-(3-フルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-カルバゾール-9-イル-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(4-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-メチル-1-ピペリジル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート、
9-[1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル]-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
エチル 3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]オキシ]-N,N-ジメチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-9-イル]-N-イソプロピル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
9-ベンジルオキシ-4-[(4,4-ジメチルオキセタン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-1-メチル-4-[(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
9-ベンジルオキシ-4-[(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、
4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2-オキソピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン、及び
3-ジュウテリオ-4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(1,1,2,2-テトラジュウテリオ-2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンから選択される。
(項目)
1)式Iの化合物:
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロによって任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;かつ
R7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ
R8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の塩。
2)CyAが、
3)下付き文字nが、1又は2である、項目1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4)各々のRAが独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択される、項目1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5)各々のRAが独立して、F、Cl、-CH3、及び-CH2CH3から選択される、項目1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6)前記下付き文字nが、0である、項目1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7)式IIa又はIIcのものである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
8)R2が、Hである、項目1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9)R2が、-OHである、項目1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10)R2が、-OCH3である、項目1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11)R3が、Hである、項目1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12)R3が、-OCH3である、項目1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13)R1が、Hである、項目1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14)R1が、-CH3又は-CH2CH3である、項目1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15)R1が、-CH3である、項目1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16)R4が、-CN、又は-OHである、項目1〜15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17)R4が、-OS(=O)2CH3又は-OS(=O)2CF3である、項目1〜15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18)式IIIa又はIIIcのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
19)L1が、直接結合である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20)L1が、-O-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21)L1が、-S-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22)L1が、-SO2-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23)L1が、-C(=O)NR5a-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24)R5aが、Hである、項目23記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25)R5aが、-CH3である、項目23記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26)L1が、-NR5bC(=O)-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27)R5bが、Hである、項目26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28)R5bが、-CH3である、項目26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29)L1が、-NR5c-である、項目1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30)R5cが、-CH3である、項目29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31)R5cが、Hである、項目29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32)LAが、NHである、項目1〜31のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33)LAが、Oである、項目1〜31のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34)式IVa又はIVbのものである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
35)W1が、直接結合である、項目1〜15及び18〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36)W1が、C1-2アルキレンである、項目1〜15及び18〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37)W1が、-CH2-又は-CH2-CH2-である、項目1〜15及び18〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38)G1が、C3-6シクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39)G1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40)G1が、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41)G1が、各々が1個以上のハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42)G1が、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44)G1が、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで置換された、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はピリジニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47)G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48)G1が、1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルケニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル又は3,6-ジヒドロ-2H-ピランである、項目48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50)各々のR6が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51)各々のR6が独立して、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52)各々のR6が独立して、1個以上の独立して選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53)各々のR6が、-C(=O)OCH2CF3である、項目48又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55)G1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56)G1が、2個のフェニルに縮合したピロリルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57)G1が、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるR6で置換された、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59)R6が、ハロ、=O、-CN、又は-OHである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60)R6が、Fである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61)R6が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62)R6が、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OiPr、又は-C(=O)OtBuである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63)R6が、1個以上の独立して選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルコキシである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64)R6が、-C(=O)OCH2CF3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65)R6が、-C(=O)-C3-4シクロアルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66)R6が、-C(=O)シクロプロピルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67)R6が、-S(=O)2-C1-4アルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68)R6が、-S(=O)2-Meである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69)R6が、C1-4アルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70)R6が、-CH3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71)R6が、1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換されたC1-4アルキルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72)R6が、各々が1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73)R6が、-C(CH3)2OHである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74)R6が、-OCH3又は-OCH2CH3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75)R6が、フェニルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76)R6が、1個のFで置換されたフェニルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77)R6が、-C(=O)-ピペリジニルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78)R6が、-C(=O)NR8aR8bであり、R8a及びR8bが、-CH3である、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79)R6が、独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員ヘテロアリールである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80)R6が、ピラゾリルである、項目57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81)G1が、C1-4アルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82)G1が、-CH3である、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83)G1が、1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記アルキルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換された-CH3又は-CH2CH3であって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記-CH3又は-CH2CH3である、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85)G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86)G1が、フェニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87)G1が、1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88)G1が、1個以上の独立して選択されるF又は-OCF3で置換されたフェニルである、項目1〜15及び18〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89)式Va又は式Vbのものである項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
90)G1が、C3-6シクロアルキルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91)G1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92)G1が、1個以上のハロで置換されたC3-6シクロアルキルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93)G1が、各々が1個以上のハロで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94)G1が、各々が1個以上のFで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95)G1が、1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96)G1が、各々が1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで置換されたCH3又は-CH2CH3であって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されており、R7a及びR7bが独立して、H又はC1-4アルキルである、前記CH3又は-CH2CH3である、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97)G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、項目89記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98)4-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]-1-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンである、項目1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99)項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
100)さらなる治療剤を含む、請求項99記載の医薬組成物。
101)医薬品として使用するための、項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は項目99又は100記載の医薬組成物。
102)炎症性コンディションの治療及び/又は予防において使用するための、項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は項目99又は100記載の医薬組成物。
103)予防的又は治療的有効量の項目1〜98のいずれか1項の化合物、又は項目99又は100の組成物を投与することを含む、炎症性コンディションの治療又は予防のための方法。
104)項目1〜98のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は項目99記載の医薬組成物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、項目103記載の方法。
105)前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、及び/又は潰瘍性大腸炎である、項目102記載の使用、又は項目103記載の方法。
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、かつ少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。
通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべきコンディション、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり80〜90mgの活性化合物)に成形することができる。
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの活性化合物)中に充填することができる。
本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性化合物)に成形する。
本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
本発明の化合物は、異常なGPR84の活性及び/もしくは異常なGPR84発現及び/もしくは異常なGPR84分布に原因として関連し又はそれらに起因する哺乳動物のコンディションを治療するための治療剤として使用することができる。
(概略)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
表I. 実験セクションにおいて用いられる略語のリスト:
(1.1. 方法0)
(1.25.1.1. 工程1:(テトラヒドロフラン-2-カルボキシアルデヒド):)
窒素雰囲気下、オーブンで乾燥したバイアルに、アミン誘導体(1.0当量)、Et3N(2.0当量)、及びDCM(10ml/mmol)を入れる。バイアルを0℃に冷却し、適切なアシル化剤(1.1当量)を滴加する。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。次に、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水(1×)及びブライン(2×)で洗浄する。有機相を相分離器で乾燥し、真空下エバポレートする。残渣を分取TLC又は分取HPLCによって精製する。
(2.1. 本発明の例示的な化合物の調製のための中間体の調製)
N2雰囲気下、2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド(27.6g)(200mmol)を、乾燥DMF(460ml)及びKHCO3(80g、800mmol)と混合する。混合物を室温で30分間撹拌する。MeI(51mL、820mmol)を一度に加える。混合物をさらに室温で30時間撹拌する。過剰のMeIを真空下エバポレートする。H2O(1.1L)を加え、それに続き、添加後のpHが〜3.5となるまで37% HCl(46mL)を加える。混合物をEt2O(4×0.55L、その後1×0.28L)で抽出する。合わせた有機層をさらに、飽和NH4Cl(2×0.35L)、その後ブライン(1×0.7L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、所望の粗生成物を得る。この粗生成物をEt2O(0.7L)に溶解させ、1M NaOH(2×0.42L)で抽出する。合わせた水層を、pH〜1となるまで37% HCl(71mL)で処理する。得られた懸濁液を15℃に冷却し、Buchnerフィルターで濾過し、固体を、H2O(2×30mL)で洗浄し、42℃で吸引下その後真空下乾燥し、所望の生成物を得る。
N2雰囲気下、中間体60(17g、111mmol)を、乾燥DMF(280mL)及びK2CO3(23g、167mmol)と混合する。ベンジルブロミド(16.5mL、139mmol)を一度に加える。混合物を、40℃で2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、H2O(0.5L)及びトルエン(0.5L)で処理する。得られる層を分離し、水層をトルエン(0.25L)で再度抽出する。合わせた有機層を、3×0.25LのH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートする。残渣を軽質石油エーテル(100mL)で処理し、粉状となるまで撹拌する。懸濁液をBuchnerで濾過し、固体を軽質石油エーテル(50mL)で洗浄し、40℃で吸引下その後真空下で乾燥し所望の生成物を得る。
N2雰囲気下、中間体61(25.7g、106mmol)を、AcOH(74mL)、ニトロメタン(17.2mL、318mmol)、及び酢酸アンモニウム(4.09g、53mmol)と混合する。混合物を撹拌し、100℃に12時間加熱する。反応混合物を50gの氷及び200mLのH2Oの混合物に注ぐ。得られた懸濁液をDCM(1×250mL及び1×100mL)で抽出する。合わせた有機層を、H2O(170ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、所望の粗生成物を得る。この残渣を、完全に溶解するまでEtOH(135mL)で加熱下処理する。その後、温かい溶液を、氷浴中で高速で攪拌しながら放冷させて、微細懸濁液を得る。〜0℃での30分の撹拌後、懸濁液をBuchnerで濾過し、ケーキを、80mLのEtOHで洗浄し、40℃で吸引下その後真空下で乾燥し、所望の生成物を得る。
中間体62(18.5g、65mmol)を乾燥THF(65mL)に溶解させる。N2雰囲気下、別のフラスコ中で、LiAlH4(8.63g、228mmol)を乾燥THF(390mL)と混合し、得られる混合物を0℃で撹拌する。添加している間(約40分)の温度を10℃より低く保ちながら、前記中間体62の溶液を撹拌下滴加する。反応混合物を、冷浴から取り出し、室温で2時間撹拌し、その後、反応混合物を再び0℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物(58.5g)を撹拌下10分かけて分割して加え、添加中の温度が確実に15℃を下回ったままであるようにする。DCM(400mL)を加え、二相系混合物を、Pall Seitz 100フィルターで真空濾過し、該フィルターを、DCM(200mL)で洗浄する。濾過したものを真空下エバポレートし、そのまま次工程に使用する。
(2.1.6.1. 2-(3-ベンジルオキシフェニル)エタンアミン)
表II. 本発明の例示的な化合物の合成のための中間体
(実施例3. インビトロアッセイ)
(3.1. 細胞ベースのアッセイ:GTp-γS結合アッセイ) 以下のアッセイをGPR84活性化の決定に使用することができる。[35S]GTPγS結合アッセイは、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを、非加水分解性類似体[35S]GTPγSのGαサブユニットへの結合を決定することにより測定するものである。
表V. 選択された本発明の化合物のGPR84 GTPγSアッセイIC50。
N/A 測定可能な活性なし
* >1000nM
** >500〜1000nM
*** >100〜500nM
**** 0.01〜100nM
(3.2.1. ヒト好中球遊走アッセイ
本発明者らは、GPR84アゴニスト(中鎖遊離脂肪酸、例えば、デカン酸ナトリウム及びウンデカン酸ナトリウム、3,3’-ジインドリルメタン、並びにエンベリン)が、好中球走化性を誘導すること、並びにGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することを確認した。GPR84アンタゴニストは、IL8-又はfMLP-誘導性ヒト好中球走化性を阻害せず、このことは、GPR84が好中球輸送及び動員のプロセスにおける必須プレーヤーであることを示している。
ヒトバフィーコート懸濁液を、等体積の氷冷DPBSで希釈する。20mLの希釈したバフィーコート懸濁液を、4mLのACDバッファー(140mMクエン酸、200mMクエン酸ナトリウム、及び220mMブドウ糖)と穏やかに混合する。その後、12mLの6%デキストラン/0.9%NaCl溶液(250mLのH2Oに溶解させた15gのデキストランT2000及び2.25gのNaCl)を、この混合物に加え、試料を最大20回穏やかに反転させる。全体積を新しい受容器(recipient)に移し、室温でインキュベートして赤血球を沈降させる。その後、黄色がかった上部画分を、清潔な遠心分離チューブに移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、残存する細胞ペレットを、12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させて、浸透圧バーストによって赤血球溶解を行う。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを加え、塩濃度を回復させる。試料を慎重に混合し、1300rpm及び4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、赤血球溶解手順をもう一度繰り返す。それに続き、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心チューブ中の5mLのLymphoprep(商標)(Axis Shield、商品番号:1114545)上に重層する。グラジエント遠心分離工程(1500rpm、4℃、及び低ブレーキで30分)の後に、上清を除去し、多形核細胞を含有する細胞ペレットを、25mLの走化性バッファー(10mM HEPES及び0.05% FFA不含BSAを補充したRPMI 1640培地)に再懸濁させる。
1ミリリットルあたり8.9×106細胞の好中球細胞懸濁液を、走化性バッファー中に調製し、1ウェルあたり180μLを、96ウェルV底プレート中にプレーティングする。走化性バッファー中の試験化合物溶液20μLを、180μLの細胞懸濁液に加える。混合物を、15分間後の細胞の穏やかな再懸濁を間に挟んで、室温で30分間インキュベートする。この後に、75μLの細胞懸濁液を、Transwell(登録商標)透過性サポートシステム(5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTS Transwell 96透過性サポートシステム、Corning、商品番号:3387)の上部コンパートメントにプレーティングする。その後、下部コンパートメント(レシーバーウェル)を、等濃度の試験化合物及び固定濃度の走化性薬剤(EC80濃度のエンベリン)を含有する200μLの走化性バッファーで満たす。加湿されたインキュベーター内に37℃、5% CO2で1時間置いたのちに、Transwell(登録商標)システムの上部プレートを、ゆっくりと取り外す。下部チャンバー内の遊走細胞の数を、200μLのATPlite(商標)溶液(ATPlite(商標)発光アッセイシステム、Perkin Elmer、商品番号:6016941)の添加、及びそれに続く軽く撹拌しながらの暗所での10分間のインキュベーションによって定量する。インキュベーション後、270μLの細胞可溶化物を、その後、発光プレートリーダーでの定量のために白色96ウェルプレート上に移す。測定される相対発光シグナルは、上部コンパートメントからレシーバーウェルへと遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
表VI. 選択された本発明の化合物のヒト好中球遊走IC50。
N/A 測定可能な活性なし
* >1000nM
** >500〜1000nM
*** >100〜500nM
**** 0.01〜100nM
本発明者らは、GPR84アゴニスト(中鎖遊離脂肪酸、例えば、デカン酸ナトリウム及びウンデカン酸ナトリウム、3,3’-ジインドリルメタン、並びにエンベリン)が、好中球走化性を誘導すること、及びGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することができるが、IL8誘導性走化性を遮断することがないことを確認しており、このことは、G蛋白質共役受容体84(GPR84)が好中球動員のプロセスにおける必須プレーヤーであることを示している。
グリコーゲン(0.1%、w/v)を腹腔内注射してから24時間後、細胞を25mL HBSSによる腹腔洗浄により回収し、その後、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、赤血球溶解が生じるように、残存する細胞ペレットを12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心分離チューブ中の5mLのLymphoprep(Axis Shield、カタログ番号:1114544)上に重層する。1500rpm、4℃で30分間遠心分離した後、上清を除去し、好中球を含む細胞ペレットを、5mLの走化性バッファー(10mM HEPESを補充したRPMI 1640培地;各実験用に新たに作製されたもの)に再懸濁させる。
1ミリリットルあたり8.9×106細胞の細胞懸濁液を調製する。走化性バッファー中の10μLの化合物溶液を90μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、15分後の細胞の再懸濁を間に挟んで、37℃で30分間インキュベートする。この後、75μLの細胞懸濁液を、5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning、カタログ番号:3387)の上部コンパートメントに移す。その後、該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性薬剤(エンベリン)を含む200μLの走化性バッファーで満たす。5%CO2中、37℃で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上部プレートを取り外し、70μLのCell Titer Glow Substrate(Promega、カタログ番号:G755B)をレシーバープレートに添加する。レシーバープレートを、振盪させながら、暗所で10分間インキュベートする。その後、180μLの細胞溶解液を白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出された発光シグナルは、上部ウェルからレシーバーウェルに遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
(4.1. 水溶解度)
DMSO中の10mMストックから、化合物の段階希釈液をDMSO中に調製する。この希釈系列を96 NUNC MaxisorbプレートF底に移し、室温の0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0を添加する。
化合物の熱力学的溶解度を、水、選択したpHのリン酸もしくはクエン酸バッファー、又は生物学的に関連性のある胃腸媒体(FaSSIF、FeSSIF、SGF)中で決定する。化合物の乾燥物を、選択した媒体に加え、室温で24時間インキュベートする。上清中の化合物の濃度を、LC/MS-MSで分析し、シグナルを、該化合物の線形標準曲線に対してプロットする。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMリン酸バッファー、pH7.4に1,668倍希釈する。この化合物希釈液のうち、50μLを2つの96ウェルプレート:1つは0分時点用(T0プレート)及び1つは30分時点用(T30プレート)に移し、37℃で予め温める。
試験化合物(1μMの初期濃度、n=2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含むウィリアム培地E中、25万〜50万個の生細胞/mLの細胞密度で、懸濁状態のプールされた凍結保存肝細胞(Celsis International)とともにインキュベートする。インキュベーションを、振盪水浴中、37℃で実施し、100μLの試料を、インキュベーション液から、0、10、20、45、及び90分で採取し、反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルの添加により終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。残存する化合物の割合を決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高さ)の基準を、ゼロ時点試料(100%とする)にする。各々の化合物の%残存のLnプロットを用いて、肝細胞インキュベーションの半減期を決定する。半減期値は、以下の関係から算出する:T1/2(分)=-0.693/λ(ここで、λは、Ln濃度対時間曲線の傾きである)。標準化合物のテストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンを、本アッセイデザインに含める。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液をDMSOに10倍希釈する。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス、又はイヌの血漿(BioReclamation社)にさらに希釈し、5μMの最終濃度及び0.5%の最終DMSO濃度にする。
2方向Caco-2アッセイを下記の通りに実施する。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(European Collection of Cell Cultures)(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Corning、細胞増殖面積:0.33cm2、メンブレン細孔径:0.4μM、メンブレン直径:6.5mm)中での21日間の細胞培養後に使用する。
V=チャンバー容積
Tinc=インキュベーション時間
表面積=0.33cm2。
頂端細胞表面からの能動的な排出の指標としての排出率を、Papp B>A/Papp A>Bの比を用いて算出する。
プロプラノロール:Papp(A>B)値≧20(×10-6cm/s)
ローダミン123又はビンブラスチン:Papp(A>B)値<5(×10-6cm/s)、排出率≧5
ルシファーイエロー透過度:≦100nm/s。
QT延長の可能性をhERG手動パッチクランプアッセイで評価する。
全細胞パッチクランプ記録を、Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA)により制御されるEPC10増幅器を用いて実施する。直列抵抗は、通常、10MΩ未満であり、60%を超えて補償され、記録はリーク減算されない。電極は、GC150TFピペットガラス(Harvard)から製造する。
IC50値を試験される各々の化合物について算出する。手動hERGパッチクランプのIC50と全血アッセイの未結合IC50の間の倍差(fold difference)を算出する。
(4.6.2.1. ラットにおける単回投与薬物動態試験)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水混合物中に、及び経口経路用にPEG400/0.5%メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、単回経食道強制飼養として5〜10mg/kgで経口投与し、及び尾静脈を介したボーラスとして1mg/kgで静脈内投与する。各群は3頭のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、カニューレ装着ラットを用いて頸静脈から、又は後眼窩洞において、以下の範囲の時点:0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路)で採取する。全血試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
化合物を、経口経路用にPEG400/0.5%メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、毎日の経食道強制飼養として、30又は300mg/kgで、雄のSprague-Dawley系ラットに14日間経口投与する。各群は3頭のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、尾静脈から、以下の時点:0.25、1、4、8、及び24時間で、1、7、及び14日目に採取する。さらに、2日目には、血液試料を、0.25、1、及び4時間で、並びに4日目及び11日目には、0.25時間で採取する。全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
各々の試験化合物の血漿濃度をLC-MS/MS法で決定する。この方法では、質量分析計を、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーモードで操作する。
薬物動態パラメーターは、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、US)を用いて算出する。
(4.6.3.1. 動物)
本試験は、経口処置の開始時に体重(平均±SD)が266±12.2gの、Janvier(フランス)から入手した12頭のナイーブ雄Sprague Dawley系ラットを、1サンプリングあたり3頭用いて行った。動物は、ケージ内で、22±2℃の温度で、30〜70%の相対湿度及び12時間の明/12時間の暗サイクル(夜間には常夜灯)で、3群で維持した。食餌(齧歯動物用ペレット食UAR A04C-10)及び水は、自由に与えた。
個々の体重に基づいて、各々のラット(n=12)は、PEG 400/MC 0.5%(20/80;v/v)中に均質な懸濁液(10mL/kg)として製剤化された試験化合物(250mg/kg)の単回経口投与を受けた。
試験化合物の血漿中レベル及び脳内レベルを編集し(各サンプリング時点での3頭のラットの血漿中レベル又は脳内レベルの平均)、対応する血漿及び脳曝露時間プロファイルをプロットした。SEMは、2つを超える値が定量下限を超えた場合にのみ作表した。
試験化合物を用いる7日間の経口毒性試験をSprague-Dawley系の雄ラットで実施し、10mL/kg/日の一定投薬量での、強制飼養による、100、300、及び1000mg/kg/日の日用量での、その毒性及び毒物動態を評価する。
可逆的CYP阻害及び時間依存的CYP3A4阻害をヒト肝臓ミクロソーム及び特異的プローブ基質で決定する。
試験化合物の阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイムCYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、及び3A4について評価する。
試験化合物の時間依存的阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイム3A4について評価する。化合物をヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートした後、プローブ基質を添加する。結果を、化合物がヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートされない条件と比較して、時間依存的阻害を示すIC50の変化があったかどうかを確認する。
(4.6.6.1. プロトコール)
本インビトロモデルは、異なるpHの水溶液中での試験化合物の安定性を評価することを目的とする。親化合物の減少を、37℃で2時間及び24時間インキュベーションした後に残存している百分率での親を測定することにより評価する。
表VII. 2時間及び24時間インキュベーション後の化学的安定性残存百分率。
* 0〜20%
** >20%〜80%
*** >80%
上記表VIIに示されるように、本プロトコールで試験した場合、本発明の化合物は驚くべきことに、特定の酸性のpHで、より詳細には、pH 1.0〜6.0で、具体的にはpH 1.2及び/又は5.0で高い化学的安定性を示す。このような性質は、酸性の胃環境を通過する必要がある経口投与される化合物にとって特に望ましい。
本アッセイの目的は、光照射に曝されたときの試験化合物の化学的安定性を決定することである。化合物を、Atlas SUNTEST(登録商標)CPS+キャビネットにおいて、15℃で250W/m2のID65照射への22時間の曝露の間、PEG400/H2O製剤中で試験する。
本発明の化合物のインビボ活性は、以下のインビボ効力炎症モデルで示すことができる。
マウス慢性DSS誘導性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、炎症性腸疾患の十分に検証された疾患モデルである(Wirtz S.らの文献、2007 Nature Protocols 2, 541-546;Sinaらの文献、2009 J. Immunol. 183 7514-7522)。
無傷群(水;ビヒクルのみ、n=10)、
罹患群(DSS;ビヒクルのみ、n=10)、
参照として使用されるスルファサラジン群(DSS; 20mg/kg/日、p.o.、n=10)、及び
試験化合物群(DSS; 1、3、10、30mg/kg/日、p.o.、n=10)。
マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)は、最も信頼できる関節リウマチモデルである(Brandらの文献、2007 Nature Protocols 2, 1269-1275、Linらの文献、2007 Br J Pharmacol 1, 829-831)。DBA1//J雄マウスにII型コラーゲン溶液(フロイント完全アジュバント)を注射する。21日後、免疫反応を2回目の注射(フロイント不完全アジュバント)でブーストする。31日目に、関節炎をKhachigianらの方法(Khachigianらの文献、2006 Nature Protocols 1, 2512-2516)に従ってスコアリングし、動物を、1群当たり2の平均臨床スコアに達するように無作為化する。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n=5)、罹患群(ビヒクルのみ、n=10)、参照としてのエンブレル(登録商標)群(10mg/kg、週3回、i.p.、n=10)、及び試験化合物群(3、10、又は30mg/kg/日、p.o.、n=10)に分ける。治療的投与は、31日目から46日目まで続き、関節炎は毎日スコアリングされる。マウスを46日目に屠殺し、各々の個々の動物の後足のX線写真を撮影し、骨侵食の重症度を放射線学的ラーセンスコアで順位付ける(Salveminiらの文献、2001 Arthritis Rheum 44, 2909-2921)。
雌の近交系C57BL/6Jマウスにタバコの煙(TS)を連続11日間毎日暴露すると、最後の暴露から24時間後、同様に処置された空気に暴露された群と比較したときの、気管支肺胞洗浄液(BAL)中に回収される全細胞数の増加により示されるように、肺の炎症が引き起こされる。TSへの暴露期間を、試験開始時(1日目)の初期の25分から3日目〜11日目までの最大45分に増大させる。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n=5)、罹患群(ビヒクルのみ、n=10)、参照としてのロフルミラスト群(5mg/kg/日 p.o.、n=10)、及び試験化合物群(10又は30mg/kg/1日2回、p.o.、n=10)に分ける。11日目の最後に、マクロファージ、上皮細胞、好中球、及びリンパ球の数をBAL中で計数する。BALを、遺伝子発現及びタンパク質レベルについてさらに解析する。肺組織を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベルの測定のために解剖する。
(参考文献)
(構成1)
式Iの化合物:
(化1)
(式中
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
H、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
各々のR7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ
各々のR8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
(構成2)
式IIa又はIIcのものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
(化2)
。
(構成3)
R2が、-OCH3である、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成4)
R3が、-OCH3である、構成1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成5)
式IIIa又はIIIcのものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
(化3)
。
(構成6)
R1が、Hである、構成1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成7)
R1が、-CH3又は-CH2CH3である、構成1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成8)
式Va又は式Vbのものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
(化4)
。
(構成9)
G1が、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、構成8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成10)
G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、構成8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成11)
構成1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
(構成12)
さらなる治療剤を含む、構成11記載の医薬組成物。
(構成13)
医薬品として使用するための、構成1〜10のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は構成11又は12記載の医薬組成物。
(構成14)
炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療及び/又は予防において使用するための、構成1〜10のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は構成11又は12記載の医薬組成物。
(構成15)
予防的又は治療的有効量の構成1〜10のいずれか1項記載の化合物、又は構成11又は12の組成物を投与することを含む、炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防のための方法。
(構成16)
構成1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、構成15記載の方法。
(構成17)
前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、構成14記載の使用、又は構成15記載の方法。
Claims (18)
- 式Iの化合物:
LAは、O又はNHであり;
CyAは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のRAは独立して、ハロ及びC1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R2は、H、-OH、又はC1-3アルコキシであり;
R3は、H又はC1-3アルコキシであり;
R4は、
H、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)2-C1-4アルキル、又は
-L1-W1-G1であり;
L1は、直接結合、-O-、-S-、-SO2-、-C(=O)NR5a-、-NR5bC(=O)-、又は-NR5c-であり;
R5a、R5b、及びR5cは独立して、H又はC1-4アルキルであり;
W1は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC1-2アルキレンであり;
G1は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR6で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルが1個又は2個のフェニルに縮合した縮合環、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR7aR7b、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R6は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルコキシ、
-C(=O)-C3-4シクロアルキル、
-S(=O)2-C1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR8aR8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
各々のR7a及びR7bは独立して、H又はC1-4アルキルであり;かつ
各々のR8a及びR8bは独立して、H又はC1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩。 - R2が、-OCH3である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R3が、-OCH3である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R1が、Hである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R1が、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- G1が、その各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- G1が、-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2、又は-CH2-CH2-OCF3である、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項11記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項11又は12記載の医薬組成物。
- 炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療及び/又は予防において使用するための、請求項11又は12記載の医薬組成物。
- 炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
- 前記医薬品が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるものである、請求項15記載の使用。
- 前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、請求項14記載の医薬組成物。
- 前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、請求項15又は16記載の使用。
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