CN107531703A - 用于治疗炎症性疾病的新二氢吡啶并异喹啉酮类及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物：其中R1、LA、CyA、RA、R2、R3和R4如本文所述。本发明涉及式I的新化合物，其拮抗G‑蛋白偶联受体GPR84，该受体牵涉炎性病症，且本发明还涉及用于生产这些新化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于预防和/或治疗炎性病症、疼痛、神经炎症病症、神经变性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的方法，该方法通过施用本发明的化合物来进行。

Description

用于治疗炎症性疾病的新二氢吡啶并异喹啉酮类及其药物组 合物
发明领域
本发明涉及新的化合物，其拮抗与炎性病症相关的一种G-蛋白偶联受体GPR84。
本发明也提供了用于生产这些新化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物用于预防和/或治疗炎性病症、疼痛、神经炎症病症、神经变性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的方法。
发明背景
最近，通过表达序列标签数据挖掘策略，同时采用旨在鉴定在嗜中性粒细胞中表达的新趋化因子受体的简并引物逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)方法(Yousefi等人2001)，从人B细胞分离并表征了GPR84(Wittenberger等人2001)。
GPR84(也称为EX33)一直被认为是孤独基因GPCR，直到作为该受体配体的碳链长度为9-14的中链游离脂肪酸(FFAs)得到鉴别(Wang等人2006)。GPR84据说可以通过效价分别为5μM、9μM和11μM的癸酸(C10:0)、十一烷酸(C11:0)和十二烷酸(C12:0)激活。三种小分子也据称具有某些GPR84激动活性：3,3’二-吲哚基甲烷(DIM)(Wang等人2006)、恩贝灵(embelin)(Hakak等人2007)和6-正-辛基氨基尿嘧啶(6-OAU)(Suzuki等人2013)。
已经证明，GPR84在免疫细胞中表达，至少包括但不限于多形核白细胞(PMN)、嗜中性粒细胞、单核细胞、T细胞、B细胞。(Hakak等人2007；Venkataraman&Kuo 2005；Wang等人2006；Yousefi等人2001)。与T-细胞和B-细胞相比，在嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中测定的GPR84水平较高。已经证明，在炎性响应传播中起作用的的组织如肺、脾、骨髓中有GPR84表达。
例如，在最近的综述中，Du Bois报道了肺间质疾病例如特发性肺纤维化(IPF)的治疗现状。其中有近300个明显的有害或炎性原因的间质性肺病，它们能够导致弥漫性肺部疤痕，IPF病理学的初始阶段极可能与炎症有关(Bois 2010)，可以有利地采用包含抗炎治疗的联合疗法。
当LPS刺激时，单核细胞/巨噬细胞中GPR84的表达被高度上调(Wang等人2006)。
GPR84敲除(KO)小鼠可以存活，与野生型同窝出生仔畜对照没有差别(Venkataraman&Kuo 2005)。据报道，响应于各种促分裂原的T和B细胞的增殖在GPR84-缺乏小鼠中是正常的(Venkataraman&Kuo 2005)。与野生型同窝出生仔畜对照相比，源自GPR84KO的T辅助细胞2(TH2)分化的T细胞分泌较高水平的IL4、IL5、IL13，3种主要的TH2细胞因子。与此相反，在源自GPR84KO和野生型同窝出生仔畜的Th1分化的T细胞中，Th1细胞因子(INFγ)的产生是相似的(Venkataraman&Kuo 2005)。
此外，癸酸、十一烷酸酸和十二烷酸以剂量依赖性方式提高从LPS刺激的RAW264.7鼠巨噬细胞样细胞中白介素-12p40亚基(IL-12p40)的分泌。促炎性细胞因子IL-12在促进细胞介导的免疫中起到关键性作用，以便通过诱导和维持T辅助细胞1(Th1)响应并且抑制T辅助细胞2(TH2)响应消除病原体。通过其对GPR84的直接作用，中链FFAs可以影响Th1/TH2平衡。
Berry等人鉴定了活动性肺结核(TB)的全血393-基因转录特征(Berry等人2010)。GPR84是活动性TB的全血393-基因转录特征的组成部分，这表明GPR84在感染性疾病中可能起作用。
还描述GPR84在小胶质细胞中表达，该细胞是髓单核细胞起源的中枢神经系统(CNS)的主要免疫效应细胞(Bouchard等人2007)。在外周免疫细胞中观察到，GPR84在小胶质细胞中的表达在炎性条件下如TNFa和IL1治疗是可以被高度诱导的，而且特别是在内毒素血症和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中，这启示其在神经-炎性过程中的作用。这些结果启示，GPR84不仅在内毒素血症和多发性硬化症期间在CNS中被上调，而且在所有其中产生TNFα或IL1b促炎性细胞因子的神经性疾病中被上调，包括脑损伤、感染、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)。
据观察，GPR84也在脂肪细胞中表达，并且通过炎性刺激可以被增强(Nagasaki等人2012)。该结果启示，GPR84响应于源自浸润性巨噬细胞的TNFα在脂肪细胞中出现，并且使得肥胖和糖尿病/肥胖之间的恶性循环恶化，因此抑制GPR84活性可以有益地治疗内分泌和/或代谢疾病。
GPR84表达还在神经损伤后在神经元周围的小神经胶质细胞中被上调。(Gamo等人,2008)。此外，在GPR84敲除小鼠中，对机械刺激的超敏反应在炎性和神经性疼痛小鼠模型中显著降低的或完全不存在(Nicol等人2015；Roman 2010)。因此阻断GPR84激活的分子可能具有传递广谱镇痛的潜力。
与来自健康供体的造血干细胞相比，GPR84表达在来自急性骨髓性白血病(AML)患者的人类白血病干细胞(LSC)中是增加的。GPR84同时增加了对于MLL白血病建立必不可少的致癌性转录程序和β-连环蛋白信号传导(Dietrich等人,2014)。GPR84的抑制显著抑制了前LSCs中的细胞生长，减少了LSC频率并损害了干细胞来源的MLL白血病的重建，干细胞来源的MLL白血病代表一种特别具有侵袭性和抗药性的AML亚型。靶向致癌性GPR84/β-连环蛋白信号轴可以代表AML和可能的其它白血病的新型治疗策略。
GPR84表达在高西餐饮食饲喂的LDLR-/-小鼠的主动脉粥样硬化病变中分离的M1型巨噬细胞中被增加49.9倍(Kadl等人2010)。因此，靶向GPR84的分子可以具有治疗动脉粥样硬化的潜在益处。
在实验性食管炎中，GPR84在食管组织中、主要在上皮细胞中被上调，并且在用奥美拉唑(质子泵抑制剂)或显示出改善食管炎而不影响回流pH的草药制剂STW5治疗的大鼠中显著降低(Abdel-Aziz等人2015)。该发现得到大鼠组织和人类食管鳞状细胞系HET-1A细胞中的蛋白质印记和免疫组织化学的支持。还发现GPR84在来自B级反流性食管炎患者的食管活检中显著上调。因此阻断GPR84受体活性的分子可以代表治疗食管炎的新治疗范例。
因此，新型化合物的鉴定和开发、其制备方法及其在制备药剂中的用途对于患有炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的患者来说将是高度期望的。
发明概述
本发明涉及新的二氢吡啶并异喹啉酮化合物，它们拮抗GPR84并且能够用于治疗炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。
本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于治疗炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的方法。
因此，在本发明的的第一个方面，公开了具有式I的本发明化合物：
其中
LA是O或NH；
CyA是包含1或2个O原子的单环4-6元杂环烷基；
RA各自独立地选自卤素和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
–CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–O-S(＝O)2-C1-4烷基；或
-L1-W1-G1；
L1是直接键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或–NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接键或任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-2亚烷基；
G1是
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C3-6环烷基；
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其与1或2个苯基稠合；
任选地被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R6是
卤素；
＝O；
-CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基；
–C(＝O)–C3-4环烷基；
–S(＝O)2–C1-4烷基；
任选地被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代的C1-4烷基；
C1-4烷氧基；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基；
-C(＝O)NR8aR8b；或
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基，且
R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基。
在一个具体的方面，本发明的化合物可以显示出良好的暴露和溶解性，由此可以产生较低的剂量方案。
在另一个具体的方面，本发明的化合物可以在酸性pH、特别是在pH1.0-6.0且具体地在pH 1.2和/或5.0下显示出实质上的化学稳定性，由此可以产生稳定的溶液剂型、低胃酸-催化的降解和低受试者间口服生物利用度的变异性。
在另一个更具体的方面，本发明的化合物可以显示出重要的光稳定性，由此可以产生光稳定的剂型。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，它包含本发明化合物和药学上可接受的的载体、赋形剂或稀释剂。另外，在可用于本公开药物组合物和治疗方法中的本发明化合物均按照药学上可接受的进行制备和使用。在本发明的这个方面，药物组合物可以另外含有适用于与本发明化合物组合使用的其它活性成分。
在本发明的另一个方面，本发明提供了在疗法中使用的新的本发明化合物。
在本发明的另一个方面，本发明提供了治疗易感于或患有本文中所列示病症的哺乳动物的方法，特别是例如与GPR84的异常活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布有关的病症，例如炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病，该方法包含施用治疗有效量的本发明化合物或本文所述的药物组合物的一种或多种。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防选自本文中所列示病症的本发明化合物，特别是例如与GPR84的异常活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布表达有关的病症，例如炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。
在另外的方面，本发明提供了本发明化合物的合成方法，该方法采用本文公开的有代表性的合成方法和路线。
因此，本发明的主要目的是提供本发明化合物，它可以调节GPR84的活性，因此可以预防或治疗原因上与之相关的任何病症。
本发明的另一个目的是提供可以治疗或缓和下列病症或疾病或其症状的本发明化合物：例如炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病，它们在原因上与GPR84活性和/或表达和/或分布相关。
本发明的另一个目的是提供可以用于治疗或预防各种疾病状态的药物组合物，所述疾病状态包括与GPR84的异常活性和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布有关的疾病，例如炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。
根据随后的发明详述，其它目的和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
定义
下列术语应当具有随后所表述的意义，可以用于理解本发明的描述和预期的范围。
当描述本发明时，它可以包括化合物、含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法，如果存在的话，除非另有说明，下列术语具有以下意义。也应当理解，当在本文中表述时，下面所定义的任何部分可以被各种取代基取代，其各自的定义在其下面所列示的范围内应当包括该取代的部分。除非另有说明，术语“取代的”应当根据下面的陈述定义。也应当理解，术语“基团”和“残基”在本文中使用时可以被视为可以互换使用。
冠词“一个”在本文中是指一个或一个以上(即至少一个)该冠词的语法对象。作为实例“一个类似物”是指一个类似物或一个以上的类似物。
“烷基”是指具有指定数目碳原子的直连或支链脂肪族烃。具体的烷基具有1－6个碳原子或1－4个碳原子。支链是指一或多个烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链连接。具体的烷基为甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正-丙基(-CH2-CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正-丁基(-CH2-CH2-CH2CH3)、叔丁基(-CH2-C(CH3)3)、仲丁基(-CH2-CH(CH3)2)、正-戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2CH3)、正-己基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2CH3)和1,2-二甲基丁基(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2CH3)。具体的烷基具有1-4个碳原子。
“烯基”是指单价烯属(不饱和)烃基团，其具有指定数量的碳原子。具体的烯基具有2-8个碳原子，且更具体地具有2-6个碳原子，其可以为直链或支链并且具有至少1个且具体地为1-2个烯属不饱和位置。具体的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
“亚烷基”是指具有指定碳原子数、具体地具有1-6个碳原子且更具体地为1-4个碳原子的二价烷撑，其可以是直链或支链的。该术语以如下基团为示例，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等。
“烷氧基”是指基团O-烷基，其中烷基具有指定的碳原子数。具体地该术语是指基团-O-C1-C6烷基。具体的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基为低级烷氧基，即具有1－6个碳原子。其它具体的烷氧基具有1－4个碳原子。
“芳基”是指通过自母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子后衍生的单价芳族烃基。具体的芳基是指芳族环结构，其为包含指定环原子数的单环或稠和多环结构。特别地，该术语包括具有6－10个环成员的基团。具体的芳基包括苯基和萘基。
“环烷基”具有指定碳原子数的环状非芳族烃基环结构，其为单环、稠合多环、桥连多环或螺环的。环烷基可以具有3－12个碳原子，具体地为3-10个且更具体地为3-7个碳原子。作为实例，该环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“氰基”是指基团-CN。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具体的卤素基团是氟或氯。
当用于表述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指在该化合物或基团中的一或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子所替代。杂可以适用于上述任何烃基，例如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基等，其具有1－4个、特别是1－3个杂原子，更典型地为1或2个杂原子，例如单一杂原子。
“杂芳基”是指芳族环结构，其为单环或稠合多环的，包括一或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数。具体地，杂芳基环结构可以具有5－9个环成员。例如，杂芳基可以为5元或6元单环或稠合双环结构，后者由稠合的5和6元环形成，或者由两个稠合的6元环形成，或者作为实例，两个稠合的5元环形成。每个环可以含有至多4个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，杂芳基环含有至多4个杂原子，更典型地含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个杂原子，例如单个杂原子。在一个实施方案中，所述杂芳基环含有至少一个环氮原子。在咪唑或吡啶的情况下，杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，或者在吲哚或吡咯氮的情况下其基本上是非碱性的。通常，杂芳基、包括该环的任何氨基取代基中存在的碱性氮原子的数量不超过5个。
5元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
含有一个5元环与另一个5元环稠合的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑基和咪唑并咪唑基。
含有一个6元环与另一个5元环稠合的双环杂芳基的具体示例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基和吡唑并吡啶基。.
含有二个稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。具体的杂芳基是衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基和吡嗪基的那些。
代表性的杂芳基的实例包括如下：
其中各自Y选自>C＝O、NH、O和S。
“杂环烷基”是指非芳族的饱和环结构，其为单环、稠合多环、螺环或桥连多环的，包括一或多个独立选自N、O和S的杂原子和指定的环原子数。杂环烷基环结构可以具有4－12个环成员，具体地为4-10个环成员，且更具体地为4-7个环成员。每个环可以包含至多4个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，所述杂环烷基环含有至多4个杂原子，更典型地含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个杂原子，例如单个杂原子。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基和3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基或哌嗪基。
单环的具体实例如下示例性实例中所示：
其中W和Y各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和–S-。
稠合双环的具体实例如下示例性实例中所示：
其中W和Y各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和–S-。
桥连双环的具体实例如下示例性实例中所示：
其中W和Y各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和–S-。
螺环的具体实例如下示例性实例中所示：
其中Y各自选自-CH2-、-NH-、-O-和–S-。
本文所用的术语“杂环烯基”是指包含至少一个双键的“杂环烷基”。杂环烯基的具体实例如下示例性实例中所示：
其中W和Y各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和–S-；且Z各自选自＝N-和＝CH-。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代”是指基团＝O。
“取代的”是指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基替代。
“磺基”或“磺酸”是指基团，例如–SO3H。
“巯基”是指基团-SH。
本文所用的术语“被一个或多个取代”是指1-4个取代基。在一个实施方案中，它是指1-3个取代基。在另一个实施方案中，它是指1或2个取代基。在另一个实施方案中，它是指1个取代基。
“硫代烷氧基”是指基团–S-烷基，其中烷基具有指定碳原子数。具体地，该术语是指基团-S-C1-6烷基。具体的硫代烷氧基是硫代甲氧基、硫代乙氧基、正-硫代丙氧基、异硫代丙氧基、正-硫代丁氧基、叔-硫代丁氧基、仲-硫代丁氧基、正-硫代戊氧基、正-硫代己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。具体的硫代烷氧基是低级硫代烷氧基，即其具有1-6个碳原子。另外具体的烷氧基具有1-4个碳原子。
有机合成领域的技术人员应当理解，在一个稳定的、化学上可行的杂环(无论其为芳族或非芳族)中的杂原子的最大数取决于环的大小、不饱和程度以及杂原子的化合价。通常，杂环可以具有1－4个杂原子，只要该杂芳族环为化学上可行的和稳定的。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构或美国以外国家相应的机构批准或可批准的，或者美国药典或其它用于动物并且特别是人类的公认药典所收载的。
“药学上可接受的盐”指的是药学上可接受的并且具有母体化合物所需要的药理活性的化合物的盐。特别地是，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体而言，此类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸或与有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子的盐；或所述酸性质子与有机碱配合形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，盐还包括无毒性的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指可接受的酸性官能团的阳离子的抗衡离子。此类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”是指具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转变为在体内具有药学活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂化物”是指与溶剂结合的化合物的形式，通常是通过溶剂分解反应形成。该物理结合包括氢键。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以是溶剂化物或水合物。适当的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格中包含一或多个溶剂分子时，溶剂化物能够分离。“溶剂化物”包括溶液-相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“受试者”包括人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可以互换使用。
“有效量”是指当施用于受试者用于治疗疾病时能够足以达到该疾病治疗效果的本发明化合物的量。“有效量”取决于化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等。
“预防”是指降低获得疾病或病症或者疾病或病症发展的风险(即导致在暴露于致病因素或者在在先于疾病发作时易感于疾病的受试者中使得疾病的至少一种临床症状不再发展。
术语“预防治疗”与“预防”相关，是指目的在于预防而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例包括疫苗施用；低分子量肝素施用于由于例如固定化导致处危住院血栓形成的患者；和在访问疟疾流行或疟疾感染风险高的地区时提前施用抗疟疾剂如氯喹。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种体检参数(physical parameter)，它可能是患者无法察觉的。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如可察觉症状的稳定)、生理上(例如体检参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指减缓疾病的进程。
如本文所用，术语“炎性病症”是指一组病症，包括炎性肠疾病(IBD)(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、脉管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺间质病(例如特发性肺纤维化(IPF)))、银屑病、痛风、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)和内毒素驱动的疾病状态(例如旁路手术后的并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)。具体地，该术语是指类风湿性关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠疾病。在另一个具体的方面，该术语是指眼色素层炎、牙周炎、食道炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、Sweet综合征)、严重性哮喘和因目的在于激活免疫系统的肿瘤学治疗导致的皮肤和/或结肠炎症。
如本文所用，术语“疼痛”是指疾病或障碍，其特征在于通常因强烈或损伤性刺激导致的不适感，且包括但不限于伤害性疼痛、炎性痛(与组织损伤和炎症细胞浸润相关)和神经病性或功能失调性疼痛(因神经系统损伤或其功能异常导致)和/或与本文举出病症相关或其导致的疼痛。疼痛可以是急性的或慢性的。
本文中使用的术语“神经炎性病症”是指特征在于与炎症、脱髓鞘和轴突损伤有关的突变性神经病学缺陷，包括但不限于疾病例如吉-巴综合征(GBS)、多发性硬化、轴索变性和自身免疫性脑脊髓炎。
如本文所用术语“神经变性病症”是指疾病或障碍，其特征在于神经元结构或功能进行性丧失，包括神经元死亡，且包括但不限于病症如痴呆、变性性痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、与颅内腔占位性损害相关的痴呆、与衰老相关的轻度认知障碍、年龄相关记忆缺陷和/或周围神经病。具体地，该术语是指视网膜病变、青光眼、黄斑变性、中风、脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、皮克病(Pick’s disease)、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、脊髓小脑性共济失调(SCA)和/或脊髓性肌萎缩(SMA)。更具体地，该术语是指视网膜病变、青光眼、黄斑变性、中风、脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、克雅氏病和/或肌萎缩侧索硬化(ALS)。
本文中使用的术语“感染性疾病”是指细菌感染性疾病，包括但不限于下列疾病，例如脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它相关感染，例如牵涉耶尔森菌属(Yersinia)、沙门菌属(Salmonella)、衣原体属(Chlamydia)、志贺菌属(Shigella)或肠道菌种类(enterobacteria species)导致的感染。
本文中使用的术语“自身免疫疾病”是指一组疾病，包括阻塞性气道疾病(包括疾病例如COPD(慢性阻塞性肺病))、银屑病、哮喘(如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘和气道超反应性)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、I型糖尿病及其相关并发症、特应性湿疹(特应性性皮炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、脉管炎、炎性肠病(如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化症。该术语特别是指COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎性肠病。
本文中使用的术语“内分泌和/或代谢疾病”是指当代谢紊乱影响机体处理某些营养物质和维生素的能力时与机体过度产生激素或激素产生不足相关的一组疾病。内分泌疾病包括甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)和卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)等等。代谢性疾病的某些实例包括囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。代谢性疾病的具体实例是肥胖。
如本文所用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或它们两者的疾病。具体地，心血管疾病包括心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风；四肢、器官或组织外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单一器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。具体地，该术语是指动脉粥硬化。
如本文所用的术语“白血病”是指血液和血液形成器官的肿瘤病。这类疾病可以导致骨髓和免疫系统功能障碍，其使得宿主高度易感于感染和出血，具体地，术语白血病是指急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。
本文中使用的术语“牵涉免疫细胞功能受损的疾病”包括具有下列症状的疾病，例如复发性和持续性(drawn out)病毒和细菌感染及缓慢康复。其它无法察觉的症状可能是由于无法消除肠道或机体中的寄生虫、酵母菌和细菌性病原体。
“本发明化合物”以及等同表述应当包括本文中所述结构式的化合物，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，如果上下文允许的话，包括药学上可接受的盐的溶剂化物。类似地，如果上下文允许的话，对于中间体而言，无论其自身是否被要求保护，都应当包括其盐和溶剂化物。
当本文中涉及范围时，例如但不限于C1-6烷基，范围的表述应当被视为代表所述范围的每一个值。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在溶解性、组织相容性或在哺乳动物机体中延迟释放方面具有优势(参见(Bundgaard1985))。前药包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如通过母体酸化合物与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物中酸性基团的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。具体的此类前药是本发明化合物的C1-C8烷基酯以及取代的或未取代的C6-10芳基酯。
本文中使用的术语“同位素变体”是指构成该化合物的一或多个原子上含有非天然比例同位素的化合物，例如一个化合物的“同位素变体”可以含有一或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在含有此类同位素取代基的化合物中，如果存在的话，下列原子可以改变，例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，此类原子的存在和安置由本领域技术人员确定。同样，本发明包括含有放射性同位素的同位素变体的制备，在此情况下，例如获得的化合物可以用作药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)可以特别用于该目的，因为它们易于结合并且有现成的检测方法。另外，可以制备被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代的化合物，它们可以用于正电子断层扫描(PET)研究用于底物受体占有率检测。
本文中提供的化合物的所有同位素变体，无论是否有放射性，均应当包含在本发明的范围内。
也应当理解，具有相同分子式但是其原子结合的性质或顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，那些彼此镜像不重叠的被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如它与4个不同基团结合时，可能为一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并且它可以通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则描述，或通过其中分子使得偏振光平面旋转的模式描述，指定为右旋或左旋的方式(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单一对映异构体存在，或者以其混合物的形式存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指特定化合物的结构可以为互换形式的化合物，并且氢原子和电子的置换不同。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理可以迅速地互相转化。互变异构现象的另一个实例是酸式和硝基-形式苯基硝基甲烷，它们同样可以通过用酸或碱处理而形成。
互变异构形式可能与实现目标化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以被生产为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。
除非另有说明，在说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名应当包括单一的对映异构体及其混合物、外消旋体等。立体异构体的立体化学的确定和分离方法在本领域中是众所周知的。
应当理解，本发明化合物可以被代谢以产生具有生物活性的代谢物。
化合物
本发明涉及新化合物，其拮抗GPR84并且可以用于治疗炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。
本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于治疗炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的方法，该方法提供施用本发明的化合物来进行。本发明的化合物是GPR84拮抗剂。
因此，在本发明的第一个方面，公开了具有式I的本发明的化合物：
其中
LA是O或NH；
CyA是包含1或2个O原子的单环4-6元杂环烷基；
RA各自独立地选自卤素和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
–CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–O-S(＝O)2-C1-4烷基；或
-L1-W1-G1；
L1是直接键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或-NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接键或任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-2亚烷基；
G1是
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C3-6环烷基；
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其余1或2个苯基稠合；
任选地被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；或
任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R6是
卤素；
＝O；
-CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基；
–C(＝O)–C3-4环烷基；
–S(＝O)2–C1-4烷基；
任选地被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代的C1-4烷基；
C1-4烷氧基；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基；
-C(＝O)NR8aR8b；或
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基；且
R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I，其中CyA是
且RA和下标n如上所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I，其中下标n是1或2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I，其中RA各自独立地选自卤素和C1-3烷基。在一个具体的实施方案中，RA各自独立地选自F、Cl、–CH3和–CH2CH3。在一个更具体的实施方案中，RA各自独立地选自F和–CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I，其中下标n是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IIa或IIb：
其中LA、R1、R2、R3和R4如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IIc或IId：
其中LA、R1、R2、R3和R4如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R2是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R2是-OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R2是C1-3烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2是–OCH3或-OCH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R2是–OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R3是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R3是C1-3烷氧基。在一个具体的实施方案中，R3是–OCH3或-OCH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R3是–OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R2是C1-3烷氧基和R3是H。在一个具体的实施方案中，R2是–OCH3或-OCH2CH3，且R3是H。在一个具体的实施方案中，R2是–OCH3和R3是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R2是H，且R3是C1-3烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2是H，且R3是–OCH3或-OCH2CH3。在一个具体的实施方案中，R2是H和R3是–OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R1是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R1是C1-3烷基。在一个具体的实施方案中，R1是–CH3或-CH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R4是–CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R4是-OSO2C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R4是-OSO2CH3或-OSO2CH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R4是-OSO2CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IId的任一种，其中R4是被一个或多个卤素取代的-OSO2C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R4是-OSO2CH3或-OSO2CH2CH3，它们各自被一个或多个卤素取代。在另一个具体的实施方案中，R4是-OSO2CH3或-OSO2CH2CH3，它们各自被一个或多个F取代。在一个最具体的实施方案中，R4是-OSO2CF3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IIIa或IIIb：
其中LA、R1、L1、W1和G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IIIc或IIId：
其中LA、R1、L1、W1和G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是直接键。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是–O-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是–S-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是–SO2-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是-C(＝O)NR5a-，其中R5a是H或C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5a是H。在另一个具体的实施方案中，R5a是–CH3或–CH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R5a是–CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是-NR5bC(＝O)-，其中R5b是H或C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5b是H。在另一个具体的实施方案中，R5b是–CH3或–CH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R5b是–CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中L1是-NR5c-，其中R5cis H或C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5c是H。在另一个具体的实施方案中，R5c是–CH3或–CH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R5c是–CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中LA是NH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IIId的任一种，其中LA是O。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IVa：
其中W1和G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IVb：
其中W1和G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中W1是直接键。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中W1是C1-2亚烷基。在一个具体的实施方案中，W1是–CH2-或–CH2-CH2-。在一个具体的实施方案中，W1是–CH2-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是C3-6环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基。在一个更具体的实施方案中，G1是环丙基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个卤素取代。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基，它们各自被一个或多个卤素取代。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个F取代。在另一个具体的实施方案中，G1是被一个或多个F取代的C3-6环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基，它们各自被一个或多个F取代。在一个最具体的实施方案中，G1是被1或2个F取代的环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。在一个具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基。在一个更具体的实施方案中，G1是吡啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个具体的实施方案中，G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的–CH3或–CH2CH3取代。在一个更具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自任选地被一个或多个独立选择的-CH3或–CH2CH3取代。在一个最具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自任选地被一个-CH3或–CH2CH3取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个具体的实施方案中，G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的–CH3或–CH2CH3取代。在一个更具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自被一个或多个独立选择的-CH3或–CH2CH3取代。在一个最具体的实施方案中，G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自被1个-CH3或–CH2CH3取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基。在一个具体的实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基被一个或多个独立选择的R6取代。在另一个实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃,它们各自被一个或多个独立选择的R6取代。在一个具体的实施方案中，G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基被1、2或3个独立选择的R6取代。在另一个具体的实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃，它们各自被1、2或3个独立选择的R6取代。在一个更具体的实施方案中，G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基被1个R6取代。在另一个更具体的实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃，它们各自被1个R6取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R6取代。在另一个实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被一个或多个独立选择的R6取代。在一个具体的实施方案中，G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基被1、2或3个独立选择的R6取代。在另一个具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被1、2或3个独立选择的R6取代。在一个更具体的实施方案中，G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基被1个R6取代。在另一个更具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被1个R6取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其与1或2个苯基稠合。在一个具体的实施方案中，G1是与2个苯基稠合的吡咯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是卤素、＝O、-CN或-OH。在一个具体的实施方案中，R6是F、＝O、-CN或-OH。在一更个具体的实施方案中，R6是F或-OH。在一个最具体的实施方案中，R6是F。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是–C(＝O)–C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OMe、–C(＝O)OEt,–C(＝O)OiPr或–C(＝O)OtBu。在一更个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OtBu。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OMe,–C(＝O)OEt、–C(＝O)OiPr或–C(＝O)OtBu，它们各自被一个或多个独立选择的卤素取代。在另一个具体的实施方案中，R6是被一个或多个F取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基。在一更个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OCH2CF3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是–C(＝O)–C3-4环烷基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是–S(＝O)2–C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R6是–S(＝O)2–Me。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R6是-CH3或–CH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R6是-CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是C1-4烷基，被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代。在一个具体的实施方案中，R6是-CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2，它们各自被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或–OH取代。在另一个具体的实施方案中，R6是C1-4烷基，被一个或多个独立选择的–OCH3、-OCH2CH3,F或-OH取代。在一更个具体的实施方案中，R6是–C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R6是-OCH3或–OCH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R6是-OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是被一个或多个独立选择的卤素取代的苯基。在一个具体的实施方案中，R6是被一个卤素取代的苯基。在一更个具体的实施方案中，R6是被一个或多个独立选择的F或Cl取代的苯基。在一更个具体的实施方案中，R6是被一个F或Cl取代的苯基。在一个最具体的实施方案中，R6是被一个F取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)-氮杂环丁烷基、-C(＝O)-吡咯基、-C(＝O)-哌啶基、-C(＝O)-哌嗪基、-C(＝O)-吗啉基或–C(＝O)-硫吗啉基。在一更个具体的实施方案中，R6是-C(＝O)-哌啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是-C(＝O)NR8aR8b，且其中R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基。在一个具体的实施方案中，R8a是H，且R8b是H或C1-3烷基。在一更个具体的实施方案中，R8a和R8b独立地是H、-CH3、–CH2CH3或–CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R8a是H，且R8b是H、-CH3、–CH2CH3或–CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R8a和R8b是-CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基。在一个具体的实施方案中，R6是吡唑基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中R6是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基，其被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，R6是被一个或多个C1-4烷基取代的吡唑基。在另一个具体的实施方案中，R6是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基，其被一个或多个独立选择的–CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2取代。在一更个具体的实施方案中，R6是被一个或多个独立选择的–CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2取代的吡唑基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是–CH3或-CH2CH3。在一个更具体的实施方案中，G1是–CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是–CH3或-CH2CH3，它们各自被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，G1是被一个或多个独立选择的F、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，G1是被一个-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代的C1-4烷基。在一个最具体的实施方案中，G1是-CF3、–CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-OCF3。在另一个最具体的实施方案中，G1是–CF3，
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVb的任一种，其中G1是被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。在一个具体的实施方案中，G1是被一个或多个独立选择的F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代的苯基。在一个更具体的实施方案中，G1是被一个F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代的苯基。在一个最具体的实施方案中，G1是被一个F或-OCH3取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va：
其中G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Vb：
其中G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va或Vb，其中G1是C3-6环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基。在一个更具体的实施方案中，G1是环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va或Vb，其中G1是被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个卤素取代。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基、它们各自被一个或多个卤素取代。在另一个具体的实施方案中，G1是被一个或多个F取代的C3-6环烷基。在一个更具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个F取代。在一个更具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基，它们各自被一个或多个F取代。在一个最具体的实施方案中，G1是被一个或多个F取代的环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va或Vb，其中G1是被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是–CH3或-CH2CH3，它们各自被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，G1是被一个或多个独立选择的F、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，G1是被1个-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代的C1-4烷基。在一个最具体的实施方案中，G1是–CF3、–CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-OCF3。在另一个最具体的实施方案中，G1是–CF3，
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa：
其中G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIb：
其中G1如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基。在一个具体的实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该环烯基被一个或多个独立选择的R6取代。在另一个实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃，它们各自被一个或多个独立选择的R6取代。在一个具体的实施方案中，G1是包含1个双键和1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基被1、2或3个独立选择的R6取代。在另一个具体的实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃，它们各自被1、2或3个独立选择的R6取代。在一个更具体的实施方案中，G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基被1个R6取代。在另一个更具体的实施方案中，G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃，它们各自被1个R6取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基是被一个或多个独立选择的R6取代。在另一个实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被一个或多个独立选择的R6取代。在一个具体的实施方案中，G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基被1、2或3个独立选择的R6取代。在另一个具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被1、2或3个独立选择的R6取代。在一个更具体的实施方案中，G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基被1个R6取代。在另一个更具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被1个R6取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是卤素或-OH。在一个具体的实施方案中，R6是F或-OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是–C(＝O)–C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OMe、–C(＝O)OEt、–C(＝O)OiPr或-C(＝O)OtBu。在一更个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OtBu。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OMe。–C(＝O)OEt。–C(＝O)OiPr或–C(＝O)OtBu，它们各自被一个或多个独立选择的卤素取代。在另一个具体的实施方案中，R6是被一个或多个F取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基。在一更个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)OCH2CF3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是–C(＝O)–C3-4环烷基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是–S(＝O)2–C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R6是–S(＝O)2–Me。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R6是-CH3或–CH2CH3。在一个更具体的实施方案中，R6是-CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R6是-CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2，它们各自被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或–OH取代。在另一个具体的实施方案中，R6是被一个或多个独立选择的–OCH3、-OCH2CH3、F或-OH取代的C1-4烷基。在一更个具体的实施方案中，R6是-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R6是-OCH3或–OCH2CH3。在一更个具体的实施方案中，R6是-OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是被一个或多个独立选择的卤素取代的苯基。在一个具体的实施方案中，R6是被一个卤素取代的苯基。在一更个具体的实施方案中，R6是被一个或多个独立选择的F或Cl取代的苯基。在一更个具体的实施方案中，R6是被一个F或Cl取代的苯基。在一个最具体的实施方案中，R6是被一个F取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是–C(＝O)–包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R6是–C(＝O)-氮杂环丁烷基、-C(＝O)-吡咯基、-C(＝O)-哌啶基、-C(＝O)-哌嗪基、-C(＝O)-吗啉基或–C(＝O)-硫吗啉基。在一更个具体的实施方案中，R6是-C(＝O)-哌啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是-C(＝O)NR8aR8b，且其中R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基。在一个具体的实施方案中，R8a是H，且R8b是H或C1-3烷基。在一更个具体的实施方案中，R8a和R8b独立地是H、-CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R8a是H和R8b是H、-CH3、–CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R8a和R8b是-CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa或VIb，其中R6是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基。在一个具体的实施方案中，R6是吡唑基。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9,10-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-乙基-9-羟基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9,10-二甲氧基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮；
4-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮；
4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-1-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮；
1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-9-(四氢-呋喃-2-基氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮；
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8,9-二甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
8,9-二甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-9-羟基-8-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8-羟基-9-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2,2-二氟-乙氧基)-4-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮；
9-(2,2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲腈；
9-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-乙基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2,2-二氟乙氧基)-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]三氟甲磺酸酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基]-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2-二甲基氨基乙基氧基)-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2-二甲基氨基乙基氧基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(2-二甲基氨基乙基氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
甲磺酸[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]酯；
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(二氟甲氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
9-(2,2-二氟乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4,9-二[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-吗啉代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-苯基硫烷基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-哌嗪-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(苯磺酰基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]环丙烷甲酰胺；
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-N,1-二甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-吡唑-1-基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-氘代-9-(1-氘代-2,2-二氟-乙烯氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(1,1-二氘代-2,2,2-三氟-乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-1-甲基-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(哌啶-1-羰基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-苯基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-4-甲酸甲酯；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[4-(乙氧基甲基)-1-哌啶基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(3-吡啶基氧基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-4-甲腈；
9-(3,3-二氟-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-异丙基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
4-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟-1-哌啶基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-咔唑-9-基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基]氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；
9-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-异丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-异丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
9-苄氧基-4-[(4,4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-1-甲基-4-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
9-苄氧基-4-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮；和
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
在一个实施方案中，本发明的化合物是4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
在另一个实施方案中，本发明的化合物不是4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
在一个实施方案中，本发明的化合物是4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(2-氟乙氧基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
在一个实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。
在一个方面，本发明的化合物存在游离碱存在。
在一个方面，本发明的化合物是药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明的化合物以游离碱或药学上可接受的盐存在。
在一个方面，本发明的化合物是溶剂合物。
在一个方面，本发明的化合物是该化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某些方面，本发明提供了上式的本发明化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有代谢可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下在体内变成药学活性的本发明化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中都具有活性，但是酸敏感性形式通常提供在哺乳动物生物体中的溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(Bundgaard1985)。前药包括对本领域技术人员而言众所周知的酸衍生物，例如，通过母体酸与适合的醇反应而制备的酯，或通过母体酸化合物和取代或未取代的胺反应而制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一起情况下需要制备双酯型前药如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、芳基和C7-12取代的芳基烷基酯。
虽然每个实施方案的特定基团已经泛泛地分别列在上面，但是本发明的化合物包括这样的化合物，其中上述通式以及本文中给出的其它通式中的多个或每个实施方案分别选自对每个变量指定的特定成员或组中的一个或多个。因此，预期本发明在其范围内包括这类实施方案的所有组合。
虽然每个实施方案的指定基团已经泛泛分别列在上面，但是本发明化合物可以是这样的化合物，其中一个或多个变量(例如R基团)选自根据以上所列一个或多个通式中的任何一个或多个实施方案。因此，预期本发明在其范围内包括来自任何公开的实施方案的变量的所有组合。
或者，本发明还考虑从基团或其实施方案或其组合中排除一个或多个指定变量。
条款
(1)式I的化合物：
其中
LA是O或NH；
CyA是包含1或2个O原子的单环4-6元杂环烷基；
RA各自独立地选自卤素和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
–CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–O-S(＝O)2-C1-4烷基；或
-L1-W1-G1；
L1是直接键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或-NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接键或任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-2亚烷基；
G1是
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C3-6环烷基；
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其与1或2个苯基稠合；
任选地被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；或
任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R6是
卤素；
＝O；
-CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基；
–C(＝O)–C3-4环烷基；
–S(＝O)2–C1-4烷基；
任选地被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代的C1-4烷基；
C1-4烷氧基；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基；
-C(＝O)NR8aR8b；或
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；且
R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基；且
R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其溶剂合物的盐。
(2)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中CyA是
且RA和下标n如上所述。
(3)条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1或2。
(4)条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA各自独立地选自卤素和C1-3烷基。
(5)条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA各自独立地选自F、Cl、–CH3和–CH2CH3。
(6)条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是0。
(7)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式IIa或IIc：
(8)条款1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
(9)条款1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-OH。
(10)条款1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-OCH3。
(11)条款1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
(12)条款1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-OCH3。
(13)条款1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
(14)条款1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是–CH3或-CH2CH3。
(15)条款1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是–CH3。
(16)条款1-15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是–CN或–OH。
(17)条款1-15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是–OS(＝O)2CH3或–OS(＝O)2CF3。
(18)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式IIIa或IIIc：
(19)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是直接键。
(20)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是–O-。
(21)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是–S-。
(22)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是–SO2-。
(23)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-C(＝O)NR5a-。
(24)条款23的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是H。
(25)条款23的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是–CH3.
(26)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-NR5bC(＝O)-。
(27)条款26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是H。
(28)条款26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是–CH3。
(29)条款1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-NR5c-。
(30)条款29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是–CH3。
(31)条款29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H。
(32)条款1-31任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中LA是NH。
(33)条款1-31任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中LA是O。
(34)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式IVa或IVb：
(35)条款1-15和18-34任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是直接键。
(36)条款1-15和18-34任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是C1-2亚烷基。
(37)条款1-15和18-34任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是–CH2-或–CH2-CH2-。
(38)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C3-6环烷基。
(39)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(40)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基。
(41)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个卤素取代。
(42)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个F取代。
(43)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
(44)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基。
(45)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
(46)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是吡唑基、噁二唑基或吡啶基，它们各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
(47)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基。
(48)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基被一个或多个独立选择的R6取代。
(49)条款48的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是1,2,3,6-四氢-吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃,它们各自被一个或多个独立选择的R6取代。
(50)条款48或49的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6各自是–C(＝O)–C1-4烷氧基。
(51)条款48或49的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6各自独立地是–C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)OiPr或–C(＝O)OtBu。
(52)条款48或49的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6各自独立地是被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基。
(53)条款48或49的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6各自是–C(＝O)OCH2CF3。
(54)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基。
(55)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基。
(56)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是与2个苯基稠合的吡咯基。
(57)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基是被一个或多个独立选择的R6取代。
(58)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基，它们各自被一个或多个独立选择的R6取代。
(59)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素、＝O、-CN或-OH。
(60)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是F。
(61)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)–C1-4烷氧基。
(62)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)OMe、–C(＝O)OEt、–C(＝O)OiPr或–C(＝O)OtBu。
(63)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是被一个或多个独立选择的卤素取代的-C(＝O)–C1-4烷氧基。
(64)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)OCH2CF3。
(65)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)–C3-4环烷基。
(66)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)环丙基。
(67)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-S(＝O)2–C1-4烷基。
(68)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-S(＝O)2–Me。
(69)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C1-4烷基。
(70)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH3。
(71)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代的C1-4烷基。
(72)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH3、-CH2CH3或–CH(CH3)2，它们各自被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代。
(73)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(CH3)2OH。
(74)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-OCH3或–OCH2CH3。
(75)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是苯基。
(76)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是被一个F取代的苯基。
(77)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)-哌啶基。
(78)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(＝O)NR8aR8b，且其中R8a和R8b是-CH3。
(79)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基。
(80)条款57或58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是吡唑基。
(81)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C1-4烷基。
(82)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是–CH3。
(83)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。
(84)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是–CH3或-CH2CH3，它们各自被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。
(85)条款任一项的化合物或其药学上可接受的盐1-15和18-37，其中G1是–CF3,–CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-OCF3。
(86)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是苯基。
(87)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代。
(88)条款1-15和18-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被一个或多个独立选择的F或-OCF3取代的苯基。
(89)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式Va或Vb：
(90)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C3-6环烷基。
(91)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(92)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基。
(93)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个卤素取代。
(94)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个F取代。
(95)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基是任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。
(96)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CH3或-CH2CH3，它们各自被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。
(97)条款89的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-OCF3。
(98)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物或其药学上可接受的盐是4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
(99)药物组合物，包含条款1-98任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(100)权利要求99的药物组合物，包含另一种治疗剂。
(101)条款1-98任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款99或100的药物组合物，用作药剂。
(102)条款1-98任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款99或100的药物组合物，用于治疗和/或预防炎性病症。
(103)用于治疗或预防炎性病症的方法，包括施用预防或治疗有效量的条款1-98任一项的化合物或条款99或100的组合物。
(104)条款103的方法，其中施用条款1-98任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款99的药物组合物与另一种治疗剂的组合。
(105)条款102的用途或条款103的方法，其中所述炎性病症是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特发性肺纤维化、银屑病、局限性回肠炎和/或溃疡性结肠炎。
药物组合物
当用作药物时，本发明化合物典型地以药物组合物的形式施用。此类组合物可以根据制药领域中众所周知的方式进行制备，并包含至少一种活性化合物。一般地讲，本发明的化合物以药学有效量施用。实际施用的化合物的量典型地由医师来确定，它取决于相应的情况，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、施用的实际的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌内、鼻内或吸入。根据需要的递送途径的不同，本发明化合物优选配制为注射用或口服组合物，或者作为所有用于经皮施用的软膏(salves)、洗剂或贴剂。
用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂量形式存在以有助于剂量准确。术语“单位剂型”是指物理上适合于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的离散单元，每个单元均含有预定量的活性物质，该量经过计算可以产生所期望的治疗效果，所述单元还含有适当的药用赋形剂、介质或载体。典型的单位剂型包括预填充的、预先测量的液体组合物的安瓿或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在此类组合物中，本发明化合物通常为小量的组分(重量比约0.1至约50％，优选重量比为约1至约40％)，其余的成分是有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。
适合于口服施用的液体剂型可以包含适当的水性或非水性介质以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型可以包含例如任何下列成分或相似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、淀粉羟乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或橙香精。
注射用组合物通常基于注射用无菌盐水或磷酸盐-缓冲的盐水或本领域中已知的其它注射用载体。如上，在此类组合物中的活性化合物典型地为小量的组分，通常重量比为约0.05至10％，其余的成分为注射用载体等。
透皮组合物典型地配制成含活性成分的局部用软膏或乳膏，活性成分的一般用量范围为约0.01至约20％(重量比)，优选为约0.1至约20％(重量比)，优选约0.1至约10％(重量比)，更优选约0.5至约15％(重量比)。当配制成软膏时，典型地将活性成分与石蜡或水可混溶的软膏基质混合。或者，活性成分可与例如水包油乳膏基质一起配制成乳膏。此类透皮制剂在本领域中是众所周知的，它通常包括其它的成分以提高活性成分或制剂的稳定性或皮肤渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物还可以通过透皮装置施用。因此，经皮施用可以通过储库或多孔膜类型或具有固体基质的贴剂来完成。
用于口服施用、注射施用或局部施用的组合物的上述成分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等列示于Remington’s Pharmaceutical Sciences的第8部分,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania，其在此引入本文作为参考。
本发明的化合物也可以通过缓释剂型施用，或者通过缓释药物递送系统施用。代表性的缓释材料的描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
下面的制剂实施例示例了代表性的药物组合物，它们可以根据本发明方法制备。然而，本发明不限定于下列药物组合物。
制剂1–片剂
可以本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物在压片机中压制成240－270mg的片剂(每片含有80－90mg的活性化合物)。
制剂2–胶囊
将本发明化合物作为干粉与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将混合物填充为250mg的胶囊(每粒胶囊含有125mg活性化合物)。
制剂3–液体
将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，将获得的混合物混合，通过10号网眼的美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，在搅拌下添加。然后搅拌下加入足量的水。加入足量的水后获得总体积5mL。
制剂4–片剂
可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物在压片机中压制成450－900mg的片剂(每片含有150－300mg活性化合物)。
制剂5–注射剂
将本发明化合物溶于或混悬于无菌缓冲盐水注射用水性介质中至浓度约5mg/mL。
制剂6–局部用制剂
将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)于约75℃熔化，然后加入溶于水(约370g)的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，将所得混合物搅拌直至其凝结。
治疗方法
本发明化合物可以用作治疗剂，用于治疗原因上与GPR84活性异常和/或异常GPR84表达和/或异常GPR84分布有关的或由其导致的哺乳动物病症。
因此，本发明的化合物和药物组合物可以作为治疗剂，在哺乳动物、包括人类中用于预防和/或治疗炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。
因此，在一个方面中，本发明提供了用作药剂的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备药剂。
在另一个方面，本发明提供了治疗具有或处危具有本文公开的疾病的哺乳动物的方法。在一个具体的方面，本发明提供了治疗哺乳动物、包括人类中具有或处危具有炎性病症、疼痛、神经炎性病症、神经变性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢性疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的哺乳动物的方法，该方法包含施用有效量的本文所述的本发明化合物或一种或多种药物组合物。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性病症。在一个具体的实施方案中，所述炎性病症选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、脉管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。在另一个具体的实施方案中，所述炎性病症选自眼色素层炎、牙周炎、食道炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如坏疽性脓皮病、Sweet综合征)、严重性哮喘和因目的在于激活免疫应答的肿瘤学治疗导致的皮肤和/或结肠炎症。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备预防和/或治疗炎性病症的药剂。在一个具体的实施方案中，所述炎性病症选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、脉管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。在另一个具体的实施方案中，所述炎性病症选自眼色素层炎、牙周炎、食道炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如坏疽性脓皮病、Sweet综合征)、严重性哮喘和因目的在于激活免疫应答的肿瘤学治疗导致的皮肤和/或结肠炎症。
在另一个方面，本发明提供了治疗具有或处危具有疾病的哺乳动物的方法，所述疾病选自炎性病症(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、脉管炎)、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF))、神经炎性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病，该方法包含施用有效量的本文所述的本发明的化合物或一种或多种药物组合物。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易感于或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述炎性疾病选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、脉管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。在另一个具体的实施方案中，所述炎性病症选自眼色素层炎、牙周炎、食道炎、嗜中性粒细胞皮肤病(例如坏疽性脓皮病、Sweet综合征)、严重性哮喘和因目的在于激活免疫应答的肿瘤学治疗导致的皮肤和/或结肠炎症。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗疼痛。在一个具体的实施方案中，所述疼痛是急性的或慢性的，且选自伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性或功能失调性疼痛。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备预防和/或治疗疼痛的药剂。在一个具体的实施方案中，所述疼痛是急性的或慢性的，且选自伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性或功能失调性疼痛。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易感于或患有疼痛的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述疼痛是急性的或慢性的，且选自伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性或功能失调性疼痛。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗神经炎性病症、吉-巴综合征(GBS)、多发性硬化、轴突变性、自身免疫性脑脊髓炎。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备预防和/或治疗神经炎性病症、吉-巴综合征(GBS)、多发性硬化、轴突变性、自身免疫性脑脊髓炎的药剂。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易感于或患有神经炎性病症、吉-巴综合征(GBS)、多发性硬化、轴突变性、自身免疫性脑脊髓炎的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药物组合物。
在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗感染性疾病的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述感染性疾病选自脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它牵涉例如耶尔森菌属、沙门菌属、衣原体属、志贺菌属或肠道菌种类的感染。
在另一个方面，本发明提供了用于制备药剂用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，所述药剂用于预防和/或治疗感染性疾病。在一个具体的实施方案中，所述感染性疾病选自脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它牵涉例如耶尔森菌属、沙门菌属、衣原体属、志贺菌属或肠道菌种类的感染。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易感于或患有感染性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述感染性疾病选自脓毒病、败血症、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、肠炎、小肠结肠炎、结核病及其它牵涉例如耶尔森菌属、沙门菌属、衣原体属、志贺菌属或肠道菌种类的感染。
在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎性肠病。
在另一个方面，本发明提供了用于制备药剂用途的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，所述药剂用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎性肠病。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易感于或患有自身免疫性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎性肠病。
在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢性疾病的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)、囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
在一个方面，本发明提供了用于制备药剂的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，所述药剂用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢性疾病。在一个具体的实施方案中，所述内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)、囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
在其它治疗方法方面，本发明提供了治疗和/或预防易感于或患有内分泌和/或代谢性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文中所述的本发明化合物或一或多种药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述内分泌和/或代谢性疾病选自甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生症、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣综合征和阿狄森氏病)、卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)、囊性纤维化、苯丙酮酸尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。
本发明另一个方面提供了用作药剂的本发明化合物，所述药剂特别用于治疗或预防上述病症和疾病。本文也提供了所述化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药剂中的用途。
本发明方法的具体方案包括在一段时间内给予患有炎性疾病的患者有效量的本发明化合物，这段时间足以在受试者中降低炎症的水平并优选终止负责所述炎症的进程。该方法的一个特定实施方案包括在一段时间内给予患有或易感于发展炎性疾病的患者有效量的本发明化合物，这段时间足以在所述患者中分别降低或防止炎症并优选终止负责所述炎症的进程。
注射剂的剂量水平在约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，均可以在约1至约120h、特别是24－96h的时间内使用。也可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预负荷量快速浓注(preloading bolus)以获得适当的稳态水平。对于40－80kg的人类患者，预期最大总剂量不应当超过约2g/天。
透皮剂量通常应当能够提供较使用注射剂量所达到的相似的或较低的血液水平。
当用于预防疾病发作时，典型地根据医师的建议或者在医师的监督下，将上述剂量水平的本发明化合物施用于处于疾病发展风险的患者。处于特定疾病发展风险的患者通常包括那些有疾病家族史的患者，或者那些通过基因检测或筛查确定特别易感于发展疾病的患者。
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分施用，或者可以与其它治疗药物一起组合施用，包括被证明具有相同或相似治疗活性并且确定对于此类组合施用是安全和有效的其它化合物。在一个具体的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用能够显著降低每种使用活性剂的剂量，从而减少观察到的副作用。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂共同施用以治疗和/或预防炎性疾病；具体的活性剂包括但不限于：免疫调节剂(例如硫唑嘌呤)、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)；具体的活性剂包括但不限于：镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成的DMARDS(例如但不限于氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、戈利木单抗(Golimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、托珠单抗(Tocilizumab)、白介素1阻断剂和阿巴西普(Abatacept))。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防自身免疫性疾病；具体的活性剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲类、铂化合物等)、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素(如更生霉素、蒽环类抗生素、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素)、抗体(例如抗-CD20、抗CD25或抗-CD3(OTK3)单克隆抗体、和)、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗(RemicadeTM)、依那西普(EnbrelTM)或阿达木单抗(HumiraTM))、霉酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德(Fingolimod)和多球壳菌素(Myriocin)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防感染性疾病；具体的活性剂包括但不限于抗生素。在一个具体的实施方案中，本发明化合物可以与另一种治疗基组合施用以治疗和/或预防人体任何器官的感染；具体的活性剂包括但不限于：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、林可酰胺类((lincosamides)、大环内酯类、单内酰胺菌素、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、四环素类、抗分枝杆菌药物以及氯霉素、磷霉素、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑、莫匹罗星、利福霉素、甲砜霉素和替硝唑(tinidazole)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防脉管炎，具体的活性剂包括但不限于：类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙)、环磷酰胺和最终用于皮肤感染的抗生素(如头孢氨苄)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防食管炎，具体的活性剂包括但不限于：,抗酸药(例如包含氢氧化铝、氢氧化镁和/或二甲硅油的制剂)、H2-拮抗剂(例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁)、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑)和糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防IPF，具体的药物包括但不限于吡非尼酮和波生坦。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD；具体的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-受体激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入性类固醇和长效支气管扩张剂的组合产品(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介体释放抑制剂(如色甘酸盐和酮替芬)、磷酸二酯酶-4抑制剂(如罗氟司特)、IgE反应的生物调节剂(如奥马珠单抗)、抗组织胺药(如西替利嗪、桂利嗪、非索非那定)以及血管收缩剂(如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉(nafazoline)和曲马唑啉(tramazoline))。
另外，本发明的化合物可以与哮喘和/或COPD的紧急治疗方法组合使用，此类疗法包括施用氧气或氦氧混合气体、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与下列施用组合使用：抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、全身性类固醇(口服或静脉注射，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉注射沙丁胺醇、非特异性的β-激动剂、注射或吸入(例如肾上腺素、新异丙肾上腺素(isoetharine)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素)、抗胆碱能药(Ⅳ或雾化，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托溴铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、巴米茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张作用的吸入麻醉药(如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮以及静脉注射硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防炎性肠病(IBD)；具体的活性剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成的疾病修饰(disease modifying)、免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素)和生物学疾病修饰剂、免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂组合施用以治疗和/或预防疼痛，例如非麻醉和麻醉镇痛药；具体的活性剂包括、但不限于：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、NSAID's、可待因、双氢可待因、曲马多、喷他佐辛、哌替啶、替利定、buprenorfine、芬太尼、氢吗啡酮(hydromorfon)、美沙酮、吗啡、羟考酮(oxycodon)、哌腈咪特、他喷他多(tapentadol)或其组合。
用于白血病的治疗过程包含化疗、生物疗法、靶向疗法、放疗、骨髓移植和/或其组合。
用于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的另外的治疗剂的实例包含甲氨蝶呤、奈拉滨、天冬氨酰酶菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)、兰妥莫单抗(blinatumomab)、柔红霉素、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达沙替尼、多柔比星、伊马替尼、普纳替尼(ponatinib)、长春新碱、巯嘌呤、培门冬酶(pegaspargase)和/或泼尼松。
用于急性髓样白血病(AML)的另外的治疗剂的实例包含三氧化二砷、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星、伊达比星、米托蒽醌和/或长春新碱。
用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的另外的治疗剂的实例包含阿仑珠单抗、苯丁酸氮芥、奥法木单抗、苯达莫司汀、环磷酰胺、氟达拉滨、obinutuzumab、依鲁替尼(ibrutinib)、idelalisib、氮芥、泼尼松和/或利妥昔单抗。
用于慢性髓性白血病(CML)的另外的治疗剂的实例包含波舒替尼、白消安、环磷酰胺、阿糖胞苷、达沙替尼、伊马替尼、ponatinib、氮芥、尼洛替尼和/或omacetaxine。
用于多毛细胞白血病的另外的治疗剂的实例包含克拉立平(cladiribine)、喷司他丁和/或干扰素α-2b。
所谓组合施用包括将的两种或多种治疗剂作为相同治疗方案的一部分递送给患者的任何方法，这对于技术人员而言是显而易见的。两种或多种活性剂可以在单一制剂中同时施用，但这不是必须的。所述活性剂可以以不同的制剂在不同的时间施用。
通用合成方法
一般介绍
本发明化合物可以采用下面的通用方法和工艺自易于获得的原料制备。应当理解的是，尽管已经给出了其中典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随特定的反应物或所用溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化工艺来确定。
此外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基可能是必要的，以防止某些官能团发生不希望的反应。特定的官能团的适当的保护基团的选择以及保护和脱保护的适当条件在本领域中是众所周知的。例如，许多保护基及其引入和除去描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley-Blackwell；第4版修订版(2006)，其在此引入作为参考(Wuts&Greene 2006)。
详细提供下列方法以制备上文列出的代表性的6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮化合物。本发明的化合物可以由已知或商购原料和试剂由有机合成领域普通技术人员制备。
除非另有说明，所有试剂均为商品级，无需进一步纯化可以直接使用。获自商业的无水溶剂可以用于在惰性环境中进行的反应。除非另有说明，在所有情况下均可以采用试剂级溶剂。柱色谱法在硅胶标准(30－70μm)下进行。薄层色谱采用预涂覆硅胶60F-254板(厚度0.25mm)进行。1H NMR谱在Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz)或Bruker Advance300NMR光谱仪(300MHz)上记录。1H NMR谱的化学位移(δ)以相对于作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰的百万分之几(ppm)报告。多重性表示为单峰(s)、双峰(d)、双联双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和宽峰(br)。电喷雾MS谱在Watersplatform LC/MS光谱仪上或使用偶联Waters Mass检测器3100光谱仪的Waters AcquityH-Class UPLC获得。使用的柱，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID×50mm L，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID×30mm L，或Waters Xterra MS 5μmC18,100x 4.6mm。所述方法采用MeCN/H2O梯度(H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3)或MeOH/H2O梯度(H2O包含0.05％TFA)。微波加热采用Biotage Initiator进行。
制备型HPLC纯化采用偶联ZQ单一四极质谱仪的质量定向的自动纯化系统进行。全部HPLC纯化采用H2O(不同pHs)/MeCN梯度进行。在碱性条件下的制备型HPLC通常采用BEHXBrigde C18(5μm,19x5mm)前置柱和BEH XBrigde C18(5μm,19x100mm)进行。在酸性条件下的分离通常采用CSH Select C18(5μm,19x5mm)前置柱和CSH Select C18(5μm,19x100mm)进行。聚焦梯度为x％至x+25％乙腈水溶液，历时5min，循环时间为10min。柱流速为20mL/min。注射体积为200-750μL。毛细管分流器用于将柱分离后的流体导向质谱仪，用1mL/min补充流体(make-up flow)稀释。补充流体为0.1％甲酸的甲醇溶液。全部样品通过Waters质量定向的分部采集器纯化。
表I.用于实验部分的缩写清单：
本发明化合物的合成制备
实施例1.通用合成方法：
1.1方法0
在圆底烧瓶中载入羟基苄基氰化物衍生物(1.0当量)、K2CO3(3.0当量)和适当的烷基化试剂(2.0当量)。加入干DMF(1.5mL/mmol)。给烧瓶安装冷凝器，将该混合物在60℃加热至全部原料耗尽。用EtOAc稀释该混合物，随后用水、饱和NaHCO3水溶液、1M HCl和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。将得到的产物照此使用。
1.2方法1：采用阮内Ni的腈还原
在N2气氛中在圆底烧瓶中载入苯基乙腈衍生物(1.0当量)、阮内镍(50％在水中的混悬液，1.2当量)和7N NH3的MeOH溶液(5mL/mmol)。进行2个循环的真空/H2，给该系统施加1个大气压的H2。将该混悬液在室温搅拌过夜，保持连接H2供给。用Pall Seitz 300厚滤纸过滤该反应混合物。用MeOH将残余物洗涤3次，真空浓缩滤液，得到期望的产物，不经进一步纯化步骤使用。
1.3方法2：N-酰化
在N2气氛中给多颈圆底烧瓶载入苯乙胺衍生物(1.0当量)、吡啶(2.1当量)和DCM(2mL/mmol)。将该混合物冷却至0℃(内部温度)，滴加酰氯(1.05当量)。将得到的混合物温热至室温。30min后，用6M HCl和盐水使该反应混合物猝灭。用DCM将产物萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发溶剂至干，得到期望的产物，将其不经进一步纯化使用。
1.4方法3：采用POCl3的分子内环化
在0℃向安装冷凝器的圆底烧瓶中载入苯乙基酰胺衍生物(1.0当量)和DCM(0.3mmol/mL)。分批加入POCl3(4.0当量)，除去冰浴。将得到的混合物在40℃加热过夜。真空浓缩该混合物，在搅拌下将残余物倾倒在冰上。加入Na2CO3，直到达到稳定的pH 8-9。加入H2O，用DCM萃取化合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干，得到期望的产物，照此不经进一步纯化使用。
1.5方法4：丙二酸酯缩合
在N2气氛中向安装冷凝器的圆底烧瓶中载入3,4-二氢异喹啉衍生物(1.0当量)、丙二酸二叔丁基酯(4.0当量)和干二甘醇二甲醚(0.5mL/mmol)。通过泵-冷冻-融化循环给该混合物脱气，在150℃加热至全部原料耗尽。将该混合物冷却至10℃，加入MTBE。通过过滤分离沉淀，用MeCN/MTBE1:4洗涤残余物。真空干燥沉淀，不经进一步纯化使用。
1.6方法5
在置于氮气气氛中的圆底烧瓶中，将1-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(1.0当量)混悬于二甘醇二甲醚(0.7mL/mmol)，在氮气气氛中在40℃超声处理至得到亮黄色混悬液。向该混合物中加入氰基乙酸叔丁酯(4.0当量)。给烧瓶安装冷凝器，搅拌该混合物，加热至140℃48h。然后将该混合物冷却至室温。向该反应混合物中加入乙腈(15mL)。研磨和超声处理后，采集沉淀，得到期望的产物。
1.7方法6
将4-氨基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮溶于浓HCl(4mL/mmol)，在0℃冷却。然后加入NaNO2(4当量)在水(1mL/mmol)中的溶液，同时保持内部温度低于5℃。将得到的混合物温热至室温，在室温搅拌至全部原料耗尽。然后使该反应混合物分配在水与DCM之间。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干，得到4-氯-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮，不经进一步纯化使用。
1.8方法7：O-烷基化
在N2气氛中将2-羟基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮衍生物(1.0当量)、硫酸二甲酯(1.5当量)、K2CO3(2.0当量)和丙酮(3mL/mmol)的混悬液回流加热过夜。将该混合物冷却至-10℃，用Pall Seitz 300厚滤纸过滤。用冷丙酮洗涤残余物。将合并的滤液浓缩至干，在DCM与水之间分离。采用2M NaOH将水层碱化至pH 10。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。使产物在MTBE中沸腾30min。将该混悬液冷却至0℃，过滤。用MTBE将残余物洗涤2次，真空干燥，得到期望的产物。
1.9方法8：氯化
在圆底烧瓶中载入2-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮衍生物(1.0当量)和POCl3(15当量)。将得到的混合物在80℃加热50min。将该混合物冷却至50℃，浓缩至干。将残余物溶于DCM，冷却至10℃。加入水，同时保持温度低于25℃。采用40％NaOH将pH从1.0调整至6.0。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到期望的产物。
1.10方法9：芳族O-甲基的脱保护
将4-氯-2-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-5-鎓衍生物(1.0当量)加入到LiCl(3.0当量)在DMF(2mL/mmol)中的混悬液中。将该混合物在100℃加热30min。将该混悬液冷却至室温，通过滤器。将残余物加入到Na2CO3饱和水溶液与水的搅拌混合物中。将得到的混悬液搅拌1h，然后过滤。用水洗涤滤饼，真空干燥，得到期望的产物。
1.11方法10和11：氯化
将2-羟基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮衍生物(1.0当量)与POCl3(16当量)在N2气氛中混合。将该混合物加热至70℃，在该温度搅拌1.5h。将该反应混合物冷却至室温，真空蒸发，得到油状物。用冰(120g)和饱和Na2CO3(120mL)处理该油状物，搅拌至达到稳定的pH(8-9)。加入EtOAc(120mL)。分离各层；用EtOAc(100mL)萃取水层。用饱和NaCl(25mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到期望的产物，照此用于下一步。
1.12方法12：用苄醇的SnAr
将NaH(1.2当量,60％的矿物油溶液)与干THF和干DMF(1:1v:v)在密封反应容器中在N2气氛中混合。加入苄醇(1.3当量)，将该混合物在室温搅拌10min，直到气体放出停止。将该混合物冷却至0℃。即刻加入2-氯-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮衍生物(1.0当量)在干THF+干DMF(1：1,v：v)中的溶液/混悬液。从冷浴中取出试管，加热至50℃，在该温度搅拌16h。当LCMS显示完全转化成预期的中间体时，用10mL饱和NaHCO3处理该反应混合物，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用H2O(2x)、饱和NaCl(1x)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。用石油醚处理残余物，超声处理，在密封容器中保持静置过夜。
使混悬液沉降，除去上清液，干燥残余物，照此用于下一步。
1.13方法13：氯化
在圆底烧瓶中载入2-苄氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮衍生物(1.0当量)和POCl3(15当量)。将得到的混合物在80℃加热50min。将该混合物冷却至50℃，浓缩至干。将残余物溶于DCM，冷却至10℃。加入水，同时保持温度低于25℃。采用40％NaOH将pH从1.0调整至6.0。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到期望的产物。
1.14方法14：O-苄基的脱保护
在N2气氛中在烧瓶中将2-苄氧基-4-氯-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-5-鎓(1.0当量)与EtOH(5mL/mmol)混合，加入披5％钯BaSO4(5mol％)。密封该体系，通过真空/N2吹扫，然后通过真空/H2(来自气囊)吹扫3次。将该混合物在室温剧烈搅拌不超过5min。接下来，过滤该混合物，用DCM洗涤沉淀。真空蒸发滤液，通过柱色谱法纯化残余物(DCM与0-3％0.2M NH3的MeOH溶液)。
1.15方法15：用醇的SnAr
在N2气氛中向安装冷凝器和流入道隔的烘干圆底烧瓶中载入NaH(1.25当量,60％的矿物油溶液)和干THF(2.67mL/mmol)。滴加醇(1.2当量)，将得到的混合物在室温搅拌20min，随后在50℃加热20min。然后向醇盐混合物(不能照此转移的任意物质溶于干THF(1.3mL/mmol)，加入到该混合物中)中加入作为干固体的4-氯-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物(1.0当量)。用N2短暂吹扫该混合物，在70℃加热至全部原料耗尽。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后真空浓缩该混合物，使其分配在DCM与盐水之间。用DCM将水层萃取1次，用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干。将粗产物溶于MeCN，回流15min。将该混合物冷却至室温，通过过滤分离沉淀。弃去沉淀，用戊烷洗涤滤液。浓缩MeCN相至干，得到期望的产物。
1.16方法16：O-苄基的脱保护
向烧瓶中载入4-烷氧基-9-苄氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物(1.0当量)和Pd/C(0.02当量)。用流入道隔密封烧瓶，用N2吹扫该体系。加入乙醇(5mL/mmol)，随后用真空/N2将该混合物吹扫2次，用H2/真空吹扫3次。在保持连接H2气囊的情况下将该混合物在室温搅拌至全部原料耗尽。然后用2个循环的真空/N2吹扫该混合物，然后用Pall Seitz300厚滤纸在恒N2流下过滤。用7M NH3的MeOH溶液洗涤滤器，直到洗涤出全部产品，浓缩滤液至干，得到所需产物，照此使用。
1.17方法17：O-烷基化
向安装温度计。回流冷凝器和流入道隔的3颈烧瓶中载入4-烷氧基-9-羟基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物(1.0当量)、K2CO3(3.0当量)和适合的烷基化试剂(2.1当量)。用真空/N2吹扫该体系，加入干DMF(2.5mL/mmol)。将得到的混合物加热至内部温度为100℃至全部原料耗尽。将该反应混合物倾入水，用DCM萃取。用DCM将水层再萃取2次。用盐水将合并的有机萃取物洗涤3次，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将得到的固体与MTBE一起研磨，通过过滤分离，真空干燥。然后使产物从EtOAc中重结晶，得到期望的产物。
1.18方法18：苯酚的O-三氟甲磺酸酯化
在N2气氛中将4-烷氧基-9-羟基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物(1.0当量)与DCM和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(1.5当量)混合。加入三乙胺(1.8当量)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和Na2CO3、饱和NaCl洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。再通过自动化柱色谱法(DCM/甲醇)进一步纯化粗产物，得到期望的产物。
1.18.1化合物37的合成
在N2气氛中将化合物85(4.0g,11.7mmol,1.0当量)与DCM(117mL,10mL/mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(6.2g,15.5mmol,1.5当量)混合。加入三乙胺(2.9mL,21.0mmol,1.8当量)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和Na2CO3、饱和NaCl洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。再通过自动化柱色谱法(DCM/甲醇)纯化粗产物，得到期望的产物。
1.19方法19：使用三氟甲磺酸酯的Buchwald反应
向烘干的小瓶中载入三氟甲磺酸酯衍生物(1.0当量)、胺(1.2当量)、RuPhos(1mol％)、RuPhos Pd G2(1mol％)和Cs2CO3(2.0当量)。密封小瓶，抽真空，装填N2，加入1,4-二噁烷(0.8mL,4mL/mmol)。将该混合物搅拌至均匀，随后在剧烈搅拌下加热至100℃1h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH 95/5稀释，用垫过滤，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
注意：对于伯胺，使用BrettPhos/BrettPhos前催化剂。如果将胺作为HCl盐使用，则使用3.0当量的Cs2CO3。
1.19.1对化合物111示例的方法
向烘干的小瓶中载入化合物37(95mg,0.20mmol,1.0当量)、4-甲氧基哌啶(28mg,0.24mmol,1.2当量)、RuPhos(0.9mg,0.002mmol,1mol％)、RuPhos Pd G2(1.6mg,0.002mmol,1mol％)和Cs2CO3(130mg,0.4mmol,2.0当量)。密封小瓶，抽真空，装填N2，加入1,4-二噁烷(0.8mL,4mL/mmol)。将该混合物搅拌至均匀，随后在剧烈搅拌下加热至100℃1h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH 95/5稀释，用垫过滤，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
1.20方法20：CN插入
将化合物37(1.0当量)、Zn(CN)2(1.05当量)和Pd(PPh3)4(0.10当量)称重入微波试管。密封试管，用N2吹扫。加入干DMF(5mL/mmol)，将得到的混合物在微波中在150℃加热5min。然后将该混合物冷却至室温，在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分离。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。通过制备型HPLC分离期望的产物。
1.21方法21：使用三氟甲磺酸酯的Suzuki
在空气气氛中在小瓶中将三氟甲磺酸芳基酯(1.0当量)与3-吡啶基硼酸(1.1当量)和Pd(dppfCl2).DCM(5mol％)混合。密封试管，抽真空，装填N2，加入DIPEA(1mL/mmol)和1,4-二噁烷/H2O 2：1(1mL/mmol)，将该反应混合物加热至100℃1h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH95/5稀释，用垫过滤，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
1.21.1对化合物98示例的方法
在空气气氛中在小瓶中将化合物37(95mg,0.2mmol,1.0当量)与3-吡啶基硼酸(27mg,0.22mmol,1.1当量)和Pd(dppfCl2).DCM(8mg,0.01mmol,5mol％)混合。密封试管，抽真空，装填N2，加入DIPEA(0.2mL,1mL/mmol)和二噁烷/H2O 2:1(0.2mL,1mL/mmol)，将该反应混合物加热至100℃1h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH 95/5稀释，用垫过滤，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
1.21.2对化合物101示例的方法
在烘干的小瓶中载入化合物37(95mg,0.2mmol,1.0当量)、2-吡啶基硼酸MIDA酯(70mg,0.30mmol,1.5当量)、XPhos(4.8mg,0.01mmol,5mol％)、XPhos Pd G1(7.4mg,0.01mmol,5mol％)、K3PO4(212mg,1mmol,5.0当量)和Cu(OAc)2(18mg,0.1mmol,0.5当量)。密封试管，抽真空，装填N2，加入干DMF(1.6mL,8mL/mmol)和二乙醇胺(19μL,0.2mmol,1.0当量)，将小瓶在剧烈搅拌下加热至100℃3h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH 95/5稀释，用垫过滤，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
1.22方法22：使用三氟甲磺酸酯的Negishi
在N2气氛中，在烘干的小瓶中，将三氟甲磺酸芳基酯(1.0当量)和CPhos Pd G3(1mol％)溶于THF(4mL/mmol)，并冷却至0℃。滴加i-PrZnBr(1.5当量)，除去冰浴，将得到的混合物搅拌1h。用MeOH使该混合物猝灭，用垫洗脱，真空蒸发，通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物。
1.22.1对化合物124示例的方法
在N2气氛中，在烘干的小瓶中，将化合物37(48mg,0.10mmol,1.0当量)和CPhos PdG3(0.8mg,0.001mmol,1mol％)溶于THF(0.4mL,4mL/mmol)，并冷却至0℃。滴加i-PrZnBr(0.3mL,0.5M的THF溶液,1.5当量)，除去冰浴，将得到的混合物搅拌1h。用MeOH使该反应混合物猝灭，用垫洗脱，真空蒸发，通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物。
1.23方法23：用胺的SnAr
在N2气氛中将2-苄氧基-4-氯-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-5-鎓衍生物(1.0当量)与干MeCN在密封反应容器中混合。将该混合物冷却至0℃。在N2气氛中在单独的容器中将适合的胺或胺盐酸盐(2.5当量)与干MeCN和三乙胺(5.0当量)混合。将该混合物滴加到包含2-苄氧基-4-氯-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-5-鎓衍生物的混合物中，历时5min。将该混合物在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌15min。当LCMS显示原料消失时，用饱和NaHCO3使该混合物猝灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空蒸发。将粗产物照此用于下一步。
1.24方法24：脱苄基化
在N2气氛中将来自方法23的中间体(1.0当量)溶于EtOH(25mL/mmol)。加入披10％Pd活性炭(0.05mmol)。将该混合物在室温搅拌，进行3个循环的抽真空/再填充N2和最后一个循环的抽真空/再填充H2(来自气囊)。将该混合物在室温再搅拌6h，保持H2气囊连接。LCMS显示完全转化成胺。通过0.45μm PFTE膜过滤该混合物。真空蒸发滤液，从EtOH痕量中彻底干燥，得到期望的产物，照此用于下一步。
1.25方法25,使用化合物2示例
1.25.1 9,10-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
步骤1：(四氢呋喃-2-甲醛)：
在0℃和在氮气气氛中将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(4.98g,11.75mmol,1.2当量)逐步加入到(四氢呋喃-2-基)甲醇(1g,9.79mmol,1.0当量)在无水DCM(50mL,5.1mL/mmol)中的溶液中。将该混合物历时1h从0℃搅拌至室温，然后在室温搅拌至当通过TLC监测实验观察到完全转化。用DCM(250mL)稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液(2x 125mL)的(1:1)混合物洗涤。用MgSO4干燥有机层，在30℃蒸发至干。将得到的粗产物混悬于冷Et2O，研磨，过滤。采集滤液，在蒸30℃发至干，得到四氢呋喃-2-甲醛。
1.25.2步骤2：
在0.5-2.0mL微波试管中，混合4-氨基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(50mg,0.18mmol,1.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(94mg,0.444mmol,2.5当量)，在0℃在400μL(1:1)的无水DCM和三氟乙酸的混合物中搅拌20min。然后在0℃向该混合物中加入四氢呋喃-2-甲醛(23mg,0.23mmol,1.3当量)在无水DCM(400μL)中的溶液。将该混合物从0℃搅拌至室温，历时20min。在室温搅拌2.5h后，再将该混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg,0.35mmol,2.0当量)，然后加入四氢呋喃-2-甲醛(36mg,0.36mmol,2.1当量)，然后再搅拌该混合物，使其达到室温1h。再加入四氢呋喃-2-甲醛(140mg,1.4mmol,7.8当量)，将该反应混合物在室温搅拌17h。用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，通过制备型HPLC纯化得到的粗物质，得到期望的产物。
1.26使用4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物6)示例
按照用于合成化合物2的步骤1中所述相同的方法通过氧化(R)-1,4-二噁烷-2-基)甲醇合成(S)--1,4-二噁烷-2-甲醛。不经进一步纯化，根据合成化合物2的步骤2中所述的方法将该粗醛用于对4-氨基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮进行还原氨基化。通过制备型HPLC纯化粗产物。得到期望的产物。
1.27方法27(Boc脱保护)
在氮气气氛中向小瓶中载入boc保护的胺衍生物(1.0当量)、TFA(1.9mL/mmol)和DCM(3.0mL/mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌30min，随后通过SCX色谱法纯化。
1.27.1对化合物66示例的方法
在氮气气氛中向小瓶中载入化合物60(134mg,0.33mmol,1.0当量)、TFA(0.6mL,1.9mL/mmol)和DCM(1mL,3.0mL/mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌30min，随后通过SCX色谱法纯化。
1.28方法28(N-官能化)
其中X是L1，且Y是CH或N。
在氮气气氛中向烘干的小瓶中载入胺衍生物(1.0当量)、Et3N(2.0当量)和DCM(10mL/mmol)。将小瓶冷却至0℃，滴加适合的酰化剂(1.1当量)。除去冰浴，将该反应混合物在室温搅拌1h。接下来，用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1x)和盐水(2x)洗涤。用相分离器干燥有机相，真空蒸发。通过制备型TLC或制备型HPLC纯化残余物。
1.28.1对化合物69示例的方法
在氮气气氛中向烘干的小瓶中载入化合物66(45mg,0.11mmol,1.0当量)、Et3N(31μL,0.22mmol,2.0当量)和DCM(1.1mL,10mL/mmol)。将小瓶冷却至0℃，滴加环丙烷羰基氯(11μL,0.12mmol,1.1当量)。除去冰浴，将该反应混合物在室温搅拌1h。接下来，用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1x)和盐水(2x)洗涤。用相分离器干燥有机相，真空蒸发。通过制备型薄层色谱法(DCM/0.2M NH3的MeOH 95/5溶液)纯化残余物。
1.29方法29：烯烃还原
在氮气气氛中将Pd/C(10％w/w,0.1当量)加入到烯烃(1.0当量)中，加入MeOH，在将得到的混合物置于氢气气氛中，在室温搅拌至反应完全。通过过滤该混合物。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物。
实施例2.本发明示例性化合物的制备
2.1用于制备本发明示例性化合物的中间体的制备
2.1.1中间体60的制备
在N2气氛中将2,3-二羟基苯甲醛(27.6g)(200mmol)与干DMF(460mL)和KHCO3(80g,800mmol)混合。将该混合物在室温搅拌30min。一次加入MeI(51mL,820mmol)。将该混合物在室温再搅拌30h。真空蒸发过量的MeI。加入H2O(1.1L)，然后加入37％HCl(46mL)以便在添加后达到pH～3.5。用Et2O(4x0.55L，然后1x0.28L)萃取该混合物。再用饱和NH4Cl(2x0.35L)、然后用盐水(1x0.7L)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到期望的产物粗品。将该粗产物溶于Et2O(0.7L)，用1M NaOH(2x0.42L)萃取。用37％HCl(71mL)处理合并的水层以达到pH～1。将得到的混悬液冷却至15℃，用Buchner滤器过滤，用H2O(2x30mL)洗涤固体，抽吸干燥，然后在42℃真空干燥，得到期望的产物。
2.1.2中间体61的制备
在N2气氛中将中间体60(17g,111mmol)与干DMF(280mL)和K2CO3(23g,167mmol)混合。一次加入苄基溴(16.5mL,139mmol)。将该混合物在40℃搅拌2.5h，冷却至室温，用H2O(0.5L)和甲苯(0.5L)处理。分离得到的层，再用甲苯(0.25L)萃取水层。用3x0.25L H2O洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。用石油醚(100mL)处理残余物，搅拌至粉状。用Buchner过滤该混悬液，用石油醚(50mL)洗涤固体，抽吸干燥，然后在40℃真空干燥，得到期望的产物。
2.1.3中间体62的制备
在N2气氛中将中间体61(25.7g,106mmol)与AcOH(74mL)、硝基甲烷(17.2mL,318mmol)和乙酸铵(4.09g,53mmol)混合。搅拌该混合物，加热至100℃12h。将该反应混合物倾入50g冰和200mL H2O的混合物。用DCM(1x250mL和1x100mL)萃取得到的混悬液。用H2O(170mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到粗的期望的产物。在加热下用EtOH(135mL)处理该残余物，直到完全溶解。然后用冰浴在快速搅拌下冷却温热溶液，得到精细混悬液。在～0℃搅拌30min后，用Buchner过滤该混悬液，用80mL EtOH洗涤饼状物，抽吸干燥，然后在40℃真空干燥，得到期望的产物。
2.1.4中间体63的制备
将中间体62(18.5g,65mmol)溶于干THF(65mL)。在另一个烧瓶中，在N2气氛中将LiAlH4(8.63g,228mmol)与干THF(390mL)混合，在0℃搅拌得到的混合物。在搅拌下滴加中间体62的溶液，在添加过程中保持温度低于10℃(约40min)。从冷浴中取出该反应混合物，在室温搅拌2h。然后再将该反应混合物冷却至0℃，在搅拌下逐步加入十水合硫酸钠(58.5g)，历时10min，在添加过程中确保温度保持低于15℃。加入DCM(400mL)，用PallSeitz 100滤器真空过滤双相混合物，用DCM(200mL)洗涤滤器。真空蒸发滤液，照此用于下一步。
2.1.5化合物1的合成
2.1.5.1步骤i：N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺：中间体102
将吡啶(33mL,414mmol,3.0当量)加入到2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙胺(25g,138mmol,1当量)在DCM(40mL)中的溶液中，将该溶液冷却至0℃。滴加丙酰氯(17mL,207mmol,1.5当量)，将该反应体系温热至室温，搅拌24h。加入水，用DCM(3x)萃取得到的混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/石油醚；50:50-75:25)，得到期望的产物。
2.1.5.2步骤ii：1-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢-异喹啉(中间体103)
将POCl3(7.8mL,84mmol,4当量)滴加到冰冷的N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺(5.0g,21mmol,1当量)在DCM(6mL)中的溶液中，将该混合物加热至回流温度24h。浓缩该混合物，将剩余残余物倾倒在冰上，采用饱和K2CO3水溶液碱化至pH 7-8。用DCM(3x)萃取水层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到期望的产物，不经进一步纯化使用。
2.1.5.3步骤iii：9,10-二甲氧基-1-甲基-4-氨基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(中间体114)
在置于氮气气氛中的50mL圆底烧瓶中，将1-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(4.6mmol,1.0当量)混悬于二甘醇二甲醚(3mL,0.7mL/mmol)，在40℃在氮气气氛中超声处理至得到亮黄色混悬液。向该混合物中加入氰基乙酸叔丁酯(2.6mL,18.2mmol,4.0当量)。给烧瓶安装冷凝器，搅拌该混合物，加热至140℃48h。然后将该混合物冷却至室温。向该反应混合物中加入乙腈(15mL)。研磨和超声处理后，采集沉淀，得到期望的产物。
2.1.5.4步骤iv：8,9-二甲氧基-4-氯-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(中间体109)
将8,9-二甲氧基-1-甲基-4-氨基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(100mg,1.0当量,0.35mmol)溶于浓HCl(1.4mL,4mL/mmol)，在0℃冷却。然后加入NaNO2(97mg,4当量,1.40mmol)在水(350μL,1mL/mmol)中的溶液，同时保持内部温度低于5℃。将得到的混合物温热至室温，在室温搅拌至全部原料耗尽。然后使该反应混合物分配在水与DCM之间。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干，得到期望的产物，不经进一步纯化使用。
2.1.5.5步骤v：4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向烘干的微波试管中载入NaH(6.0当量,1.02mmol,41mg,60％的矿物油溶液)。密封试管，用N2吹扫。加入干THF(340μL,2mL/mmol)和(R)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇(3.05当量,0.52mmol,61mg)。将得到的混合物在室温搅拌30min。然后加入8,9-二甲氧基-4-氯-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(1.0当量,0.17mmol,53mg)在干THF(340μL,2mL/mmol)中的溶液。将该混合物在65℃加热至全部原料耗尽。将该混合物冷却至室温，使其分配在1NHCl与DCM之间。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。通过制备型HPLC分离所需的产物。
2.1.6化合物18的合成
2.1.6.1 2-(3-苄氧基苯基)乙胺
在N2气氛中在圆底烧瓶中载入3-苄氧基苯基乙腈(100g,448mmol,1.0当量)、阮内镍(50％在水中的混悬液,63.2mL,537mmol,1.2equiv.)和7N NH3的MeOH溶液(560mL,5mL/mmol)。使用真空/H2循环向该体系中填充1个大气压的H2。将该混悬液在室温搅拌过夜，保持H2供给连接。用Pall Seitz 300厚滤纸过滤该反应混合物，用MeOH将滤器洗涤3次，真空浓缩滤液。不经进一步纯化步骤使用得当的产物。
1H NMR(DMSO d6)：7.45,2H,m；7.40,2H,m；7.35,1H,m；7.20,1H,t；6.84,2H,m；6.78,1H,d；5.07,2H,s；2.76,2H,t；2.59,2H,t。
2.1.6.2N-[2-(3-苄氧基苯基)乙基]丙酰胺：中间体13
在N2气氛中向多颈圆底烧瓶中载入2-(3-苄氧基苯基)乙胺(97.02g,0.427mol,1.0当量)、吡啶(73mL,0.897mol,2.10当量)和DCM(218mL,2mL/mmol)。将该混合物冷却至0℃(内部温度)，滴加丙酰氯(39mL,0.449mol,1.05当量)。将得到的混合物保持温热至室温。30min后，用6M HCl(160mL)和盐水(300mL)使该反应混合物猝灭。用DCM(2x 100mL)萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干，得到期望的产物，不经进一步纯化使用。
2.1.6.3 6-苄氧基-1-乙基-3,4-二氢异喹啉：中间体14
在0℃在安装冷凝器的圆底烧瓶中载入N-[2-(3-苄氧基苯基)乙基]丙酰胺(124g,0.417mol,1.0当量)和DCM(125mL,0.3mmol/mL)。逐步加入POCl3(155mL,1.667mol,4.0当量)，除去冰浴。将得到的混合物在40℃加热过夜。
真空浓缩该混合物，在搅拌下将残余物倾倒在300g冰上。然后加入Na2CO3，直到达到稳定的pH 8-9。加入H2O(1L)，用DCM(3x300mL)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干，得到期望的产物，照此使用。
2.1.6.4 9-苄氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2,4-二酮：中间体15
在N2气氛中在安装冷凝器的圆底烧瓶中载入6-苄氧基-1-乙基-3,4-二氢异喹啉(50g,0.189mol,1.0当量)、二-tBu-丙二酸酯(163g,0.755mol,4.0当量)和干二甘醇二甲醚(94mL 0.5mL/mmol)。通过泵-冷冻-熔化方法给该混合物脱气，在150℃加热至全部原料耗尽。将该混合物冷却至10℃，加入MTBE(200mL)。通过过滤分离沉淀，用MeCN/MTBE 1:4(3x250mL)洗涤残余物。真空干燥沉淀，不经进一步纯化使用。
1H NMR(DMSO d6)：7.60,1H,d；7.35-7.43,6H,m；7.06,1H,m；6.99,1H,dd；5.71,1H,s；5.17,2H,s；3.91,2H,m；2.78,2H,m；2.13,3H,s。
2.1.6.5 2-甲氧基-9-苄氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮：中间体19
在N2气氛中将9-苄氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2,4-二酮(98.55g,0.296mol,1.0当量)、硫酸二甲酯(42mL,0.444mol,1.5当量)、K2CO3(82g,0.592mol,2.0当量)和丙酮(887mL,3mL/mmol)的混悬液回流加热过夜。将该混合物冷却至-10℃，用PallSeitz 300厚滤纸过滤。用冷丙酮(2x50mL)洗涤残余物。将合并的滤液浓缩至干，在DCM(400mL)与水(1L)之间分离。采用2M NaOH将水层碱化至pH 10。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。将产物在MTBE(500mL)中沸腾30min。将该混悬液冷却至0℃，过滤。用MTBE(2x100mL)洗涤残余物，真空干燥，得到期望的产物。
2.1.6.6 9-苄氧基-4-氯-2-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-5-鎓：中间体20
在圆底烧瓶中载入187g 2-甲氧基-9-苄氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-4-酮和POCl3(750mL,8.070mol,15当量)。将得到的混合物在80℃加热50min。将该混合物冷却至50℃，浓缩至干。将残余物溶于DCM(3.5L)，冷却至10℃。加入水(2.5L)，同时保持温度低于25℃。采用320mL 40％NaOH将pH从1.0调整至6.0g。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到期望的产物。
2.1.6.7 9-苄氧基-4-氯-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮：中间体24
将9-苄氧基-4-氯-2-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-5-鎓(0.538mol,1.0当量)加入到LiCl(68g,1.614mol,3.0当量)在DMF(1L,2mL/mmol)中的混悬液中。将该混合物在100℃加热30min。将该混悬液冷却至室温，通过滤器过滤。将残余物加入到饱和Na2CO3水溶液(1L)和水(1L)的搅拌混合物中。将得到的混悬液搅拌1h，然后过滤。用水(0.5L)洗涤饼状物，真空干燥，得到期望的产物，照此使用。
2.1.6.8 9-苄氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
在N2气氛中向安装冷凝器和流入道隔的烘干多颈圆底烧瓶中载入NaH(7.32g,183mmol,1.25当量)和干THF(390mL,2.67mL/mmol)。滴加(R)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇(20.7g,176mmol,1.2当量)，将得到的混合物在室温搅拌20min，随后在50℃加热20min。然后向醇盐混合物(不能照此转移的任意物质溶于干THF(194mL,1.33mL/mmol)中并加入混合物中)加入作为干固体的9-苄氧基-4-氯-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(51.5g,146mmol,1.0当量)。用N2吹扫该混合物，在70℃加热至全部原料耗尽。将该混合物冷却至室温，用100mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后真空浓缩该混合物，在DCM(1L)与盐水(400mL)之间分离。用DCM再萃取水层1次，用Na2SO4干燥合并的有机层，描述至干。将粗产物溶于500mLMeCN，回流15min。将该混合物冷却至室温，通过过滤分离沉淀。弃去沉淀，用350mL戊烷洗涤滤液。将MeCN相浓缩至干，得到期望的产物。
1H NMR(CDCl3)：7.58,d,1H；7.43,m,5H；6.96,dd,1H；6.88,d,1H；6.48,s,1H；5.13,s,2H；4.16,t,2H；2.95,t,2H；2.29,s,3H。
2.1.6.9 4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮
向圆底烧瓶中载入9-苄氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(58.99g,136mmol,1.0当量)和Pd/C(2.89g,2.72mmol,0.02当量)。用流入道隔密封烧瓶，用N2吹扫该体系。加入乙醇(680mL,5mL/mmol)，随后用真空/N2将该混合物吹扫2次，用H2/真空吹扫3次。将该混合物在室温搅拌至全部原料耗尽，保持与H2气囊连接。然后用2个循环的真空/N2吹扫该混合物，然后在恒N2流气氛中用Pall Seitz300厚滤纸过滤。用7M NH3的MeOH溶液洗涤滤纸，直到洗涤掉全部产物，将滤液浓缩至干，得到期望的产物。
2.1.6.10化合物18
向安装温度计、回流冷凝器和流入道隔的3颈圆底烧瓶中载入4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(50.48g,147mmol,1.0当量)、K2CO3(60.4g,436.8mmol,3.0当量)和2,2,2-三氟乙基-对-甲苯磺酸酯(78g,309mmol,2.1当量)。用真空/N2吹扫该体系，加入干DMF(368mL,2.5mL/mmol)。将得到的化合物加热至内部温度为100℃，直到全部原料耗尽。将该反应混合物倾入水，用DCM(600mL)萃取。用DCM(2x150mL)将水层再萃取2次。用盐水(3x 400mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将得到的固体与MTBE(500mL)一起研磨，通过过滤分离，真空干燥。然后使产物从EtOAc中重结晶，得到期望的产物。
2.1.6.11 4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物157)
在N2气氛中向烘干的小瓶中载入Pd(OAc)2(0.22mg,0.001mmol,0.01当量)、四甲基t-BuXPhos(1.4mg,0.003mmol,0.03当量)、H2O(0.072μL,0.004mmol,0.04当量)和t-BuOH(0.2mL,2mL/mmol)。将该混合物在110℃加热1.5min。向第二个烘干的小瓶中加入化合物37(48mg,0.1mmol,1.0当量)、K2CO3(19mg,0.14mmol,1.4当量)和2-吡咯烷酮(9.1μL,0.12mmol,1.2当量)。给小瓶抽真空，装填N2，从第一个微波小瓶中转移出活化的催化剂溶液。将该溶液加热至110℃1h。将该反应混合物冷却至室温，用DCM/MeOH 95/5稀释，用垫过滤，真空蒸发，通过制备型HPLC纯化。
2.1.6.12 4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物156)
将化合物37(48mg,0.1mmol,1.0当量)、甲酸铵(25mg,0.4mmol,4当量)和Pd/C(2.4mg,5m/m％)在EtOH(1mL,10mL/mmol)中的混悬液在N2气氛中在80℃搅拌5min。通过0.45μm垫式滤器过滤该反应混合物，通过制备型HPLC纯化。
2.1.6.13 3-溴-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(中间体126)
向烘干的小瓶中载入化合物18(100mg,0.24mmol,1.0当量)，在N2气氛中冷却至0℃。一次加入NBS(43mg,0.24mmol,1.0当量)，使该反应混合物自发地温至室温。30min后，用DCM稀释该反应混合物，用盐水洗涤，用相分离器干燥，真空蒸发，得到期望的产物。
1H NMR(CDCl3)：7.62,d,1H；6.92,dd,1H；6.88,d,1H；4.42,q,2H；4.24,dd,1H；4.14-4.19,m,3H；4.00-4.05,m,1H；3.90,dd,1H；3.74-3.85,m,3H；3.64,ddd,1H；3.57,dd,1H；2.91,t,2H；2.34,s,3H。
2.1.6.14 3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物125)
将中间体126(40mg,0.08mmol,1.0当量)与MeOD(0.8mL,10mL/mmol)和Pd/C(8mg,0.008mmol,0.1当量)混合。密封该体系，用真空/N2吹扫，然后用真空/D2吹扫3。将该混合物在室温在D2(1atm)气氛中搅拌2h。用0.45μm HPLC膜滤器过滤该反应混合物，通过制备型HPLC纯化。
2.1.6.15 3-氘代-9-(1-氘代-2,2-二氟-乙烯氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物105)
在N2气氛中将化合物18(50mg,0.12mmol,1.0当量)在干THF(1mL,8mL/mmol)中的溶液滴加到维持在-78℃的BuLi(1.98M的己烷溶液,0.3mL,5.0当量)在干THF(0.3mL,2.5mL/mmol)中的溶液中。30min后，
加入MeOD(0.08mL)，将该混合物温热至室温，历时30min。用几滴饱和NaHCO3水溶液使该反应混合物猝灭，真空蒸发，用DCM/盐水萃取。干燥合并的有机萃取物，真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
2.1.6.16 3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物158)
将化合物105(20mg,0.05mmol,1.0当量)与MeOD(0.5mL,10mL/mmol)和Pd/C(5.2mg,0.005mmol,0.1当量)混合。密封该体系，用真空/N2吹扫，然后用真空/D2吹扫3次。将该混合物在室温在D2(1atm)气氛中搅拌2h。用0.45μm HPLC膜滤器过滤该反应混合物，通过制备型HPLC纯化。
2.1.6.17N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺(化合物84)
向烘干的小瓶中载入化合物37(70mg,0.15mmol,1.0当量)、环丙基胺(20μL,0.30mmol,2.0当量)、XantPhosPdG2(2.6mg,0.003mmol,2mol％)和Et3N(41μL,0.30mmol,2.0当量)。给小瓶抽真空，装填N2，加入干二噁烷(0.3mL,2mL/mmol)。将CO气流通入该溶液1-2min，在CO气氛中将内容物加热至45℃2天。接下来，将该反应混合物冷却至室温，用垫过滤，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
2.1.6.18N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺(化合物73)
向化合物70(25mg,0.06mmol,1.0当量)在DMF(0.6mL,10mL/mmol)中的溶液中加入NaH(60％的矿物油溶液,7.2mg,0.18mmol,3.0当量)。将该反应混合物在室温搅拌20min，随后加入MeI(7.4μL,0.12mmol,2.0当量)。将该反应混合物在室温搅拌3h。接下来，用饱和NaHCO3水溶液使该反应混合物猝灭，真空蒸发。使残余物分配在DCM与H2O之间，用DCM萃取水相2x。用相分离器干燥合并的有机萃取物，真空蒸发，通过制备型HPLC纯化。
2.1.6.19 4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-苯基硫烷基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物64)
向烘干的小瓶中载入化合物37(119mg,0.25mmol,1.0当量)、苯硫酚(30μL,0.30mmol,1.2当量)、Pd2(dba)3(6.8mg,0.008mol,3mol％)、XantPhos(8.6mg,0.016mmol,6mol％)和DIPEA(88μL,0.5mmol,2.0当量)。密封小瓶，抽真空，装填氮气(3x)，加入干甲苯(1.2mL,5mL/mmol)，将该混合物在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温，通过过滤分离，真空蒸发。将残余物溶于DCM，用H2O洗涤1次。用相分离器干燥有机相，真空蒸发。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化残余物。
2.1.6.20 9-(苯磺酰基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物67)
向小瓶中载入化合物64(40mg,0.09mmol,1.0当量)和DCM(0.5mL,5mL/mmol)。加入m-CPBA(40mg,0.23mmol,2.5当量)，密封试管，在室温搅拌1.5h。用DCM稀释该反应混合物，用饱和Na2CO3水溶液洗涤。干燥有机层，真空浓缩。通过制备型TLC纯化得到的残余物(DCM/0.2M NH3在MeOH中的溶液95/5)，得到期望的产物。
2.1.6.21 9-(二氟甲氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物59)
在氮气气氛中将(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(89μL,0.5mmol,2.0当量)滴加到化合物85(86mg,0.25mmol,1.0当量)和KOH(330mg,5mmol,20当量)在CH3CN:H2O 1:1(2.5mL,10mL/mmol)中的冷却的(干冰/CH3CN:H2O1:1)溶液中。将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。接下来，用DCM和H2O稀释该反应混合物，用相分离器分离有机相，真空蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的产物。
2.1.6.22甲磺酸[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]酯(化合物56)
在氮气气氛中将化合物85(400mg,1.2mmol,1.0当量)与DCM(12mL,10mL/mmol)和Et3N(291μL,2.1mmol,1.8当量)在试管中混合。1次加入甲磺酰氯(122μL,1.6mmol,1.4当量)，密封试管，在室温搅拌过夜。接下来，用饱和Na2CO3水溶液、饱和NaCl洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。通过柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残余物。
2.1.6.23 9-苄氧基-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物34)
将中间体27(50mg,0.1mmol,1.0当量)与MeOH(1mL,10mL/mmol)和5％披Pd BaSO4(10mg,0.005mmol,5mol％)混合。密封该体系，用真空/N2吹扫，然后用真空/H2吹扫3次。将该混合物在室温搅拌过夜，保持通过隔片与H2气囊连接。接下来，通过过滤分离该反应混合物，真空蒸发，通过制备型HPLC纯化。
2.1.6.24 4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-9-羟基-8-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮和4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8-羟基-9-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物22)
向小瓶中载入化合物19(50mg,0.13mmol,1equiv.)和NaSMe(19mg,0.26mmol,2.0当量)，给小瓶抽真空，装填N2，加入NMP(1mL,8mL/mmol)。将得到的混合物加热至140℃20min。接下来，向该反应混合物中加入EtOAc，通过过滤分离形成的沉淀。然后使沉淀分配在DCM与1M HCl之间。分离有机层，干燥，真空蒸发，通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物。
2.1.6.25 1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮(化合物8)和-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-9-(四氢-呋喃-2-基氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(化合物9)
在氮气气氛中在微波试管中将中间体2(42mg,1.00Eq)与干THF(0.5mL)、干DMF(0.25mL)和K2CO3(28mg,2.00eq)混合。然后加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(10.3μL,1.05eq)。密封试管，在室温搅拌50h。使温度增加至100℃，再持续搅拌92h。将该反应混合物冷却至室温，使其分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空蒸发，得到残余物，通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物。
表II.用于合成本发明示例性化合物的中间体
表III.本发明的示例性化合物
表IV.本发明示例性化合物的NMR数据
生物学实施例
实施例3.体外实验
3.1基于细胞的实验：GTp-γS结合实验
下列实验可以用于测定GPR84的激活。通过测定非水解类似物[35S]GTPγS与Gα亚基的结合，[35S]GTPγS结合实验可以测定激动剂占有GPCR后G蛋白激活的水平。
该实验在加入下列试剂的96孔板中进行。首先向试验板中加入50μL化合物，随后加入EC80浓度(该浓度可以使得GPR84的活性达到80％)的20μL 3,3’二吲哚基甲烷。然后加入30μL由膜-GTPγS-SpA珠组成的混合物[混合物组成如下：20μg/孔的膜，它源自过度表达GPR84的稳定的细胞系[膜在0.1μM GDP中于4℃预温育15min)；0.1nM的[35S]GTPγS(PerkinElmer,NEG030)和0.5mg/孔的PVT-WGA SpA珠(Perkin Elmer,RPNQ0001)]。所有成分均在实验缓冲液中稀释，该缓冲液含有20mM Tris pH7.5；5mM MgCl2；250mM NaCl；0.05％BSA；75ug/mL皂苷。于室温温育90min后，加入20μl CsCl2 0.8M(MP Biomedicals,02150589),随后以2000rpm离心20min。离心后迅速在Topcount读板仪(Perkin Elmer)上读板(读取时间，1min/孔)。
表V.选择的本发明化合物的GPR84GTPγS实验IC50
N/A无可测定的活性
*>1000nM
**>500-1000nM
***>100-500nM
****0.01-100nM
3.2细胞测定
3.2.1人嗜中性粒细胞迁移实验
我们已经确定：GPR84激动剂(中链游离脂肪酸，例如癸酸钠、十一酸钠、3,3’二吲哚基甲烷和恩贝灵)诱导嗜中性粒细胞的趋化性，且GPR84拮抗剂阻断GPR84激动剂-诱导的趋化性。GPR84拮抗剂不能抑制IL8-或fMLP-诱导的人嗜中性粒细胞的趋化性，这说明GPR84在嗜中性粒细胞的运输和募集过程中起到了至关重要的作用。
因此，GPR84激动剂和拮抗剂的活性可以在人嗜中性粒细胞迁移实验中分析。人嗜中性粒细胞迁移试验利用新鲜分离的来自血沉棕黄层的人嗜中性粒细胞，随后用于功能性趋化性测定装置。将从健康个体获得的血沉棕黄层的新鲜分离的人嗜中性粒细胞用化合物预处理30分钟，然后将嗜中性粒细胞铺展至嗜中性粒细胞趋化性组件(Corning HTS 5-μmTranswell96可渗透支持系统)的上室，在下室中存在EC80浓度(80％活性被测定的浓度)的恩贝灵(GPR84激动剂)。在37℃和5％CO2温育1h后，下室中迁移的嗜中性粒细胞数可以通过使用ATPliteTM发光测定系统测量ATP含量进行定量。
3.2.1.1自人血沉棕黄层分离嗜中性粒细胞
用等体积冰冷的DPBS稀释人血沉棕黄层混悬液。将20mL稀释的血沉棕黄层混悬液与4mL ACD缓冲液(140mM柠檬酸、200mM柠檬酸钠和220mM葡萄糖)适度混合。然后将12mL6％葡聚糖/0.9％NaCl溶液(15g葡聚糖T2000和2.25g NaCl溶于250mL H2O)加入到该混合物中，并将样品适度反转至20次。将总体积转移到新的接受器并在室温温育以允许红细胞沉淀。然后将淡黄色上部馏分转移至洁净的离心管中，并以1300rpm和4℃离心12min。离心后，将上清液弃去，将剩余的细胞沉淀快速再悬浮于12mL冰冷的H2O中以便通过渗透爆裂(osmotic burst)进行红细胞裂解。20秒后，加入4mL冰冷的0.6M KCl以恢复盐浓度。谨慎地混合样品并在1300rpm和4℃离心6min。将上清液弃去，再次重复红细胞裂解程序。随后，将细胞沉淀重新悬浮于4mL DPBS中，并在15mL离心管中在5mL LymphoprepTM(Axis Shield,产品号1114545)中分层。梯度离心步骤(1500rpm、4℃和低速制动30min)后，除去上清液，将含有多形核细胞的细胞沉淀重新悬浮于25mL趋化性缓冲液(RPMI 1640培养基，补充10mMHEPES和0.05％无FFA的BSA)。
3.2.1.2迁移实验
制备8.9×106个细胞/mL的在趋化缓冲液中的嗜中性粒细胞混悬液。将每孔180μL置于96孔V底板中铺板。将20μL趋化性缓冲液中的测试化合物溶液加入到180μL细胞混悬液中。将混合物在室温温育30min，15min后将细胞中等温和再悬浮。此后，将75μL细胞混悬液铺在渗透性支持系统的上部隔室(Corning HTS Transwell 96渗透性支持系统，具有5.0μm孔径的聚碳酸酯膜，Corning，产品号3387)。然后将下室(接收孔)填充含有等浓度测试化合物和固定浓度的趋化剂(浓度为EC80的恩贝灵)的200μL趋化性缓冲液。在37℃、5％CO2下、在加湿的培养箱中1h后，将系统的上板轻轻移走。通过加入200μL的ATPliteTMTM溶液(ATPliteTM荧光测定系统，Perkin Elmer，产品号6016941)量化下室中迁移的细胞数量，然后在黑暗中温育10min，同时适度搅拌。温育后，将270μL细胞裂解物转移到白色96孔板上，用发光板读数器进行定量。所测量的相对发光信号被认为与从上隔室迁移到接收孔中的细胞数呈线性关系。
表VI.选择的本发明化合物的人嗜中性粒细胞迁移IC50
N/A无可测定的活性
*>1000nM
**>500-1000nM
***>100-500nM
****0.01-100nM
3.2.2大鼠嗜中性粒细胞迁移实验
我们已经确定，GPR84激动剂(中链游离脂肪酸如癸酸钠和十一烷酸钠、3,3'-二吲哚基甲烷和恩贝灵)诱导嗜中性粒细胞趋化性，且GPR84拮抗剂可阻断GPR84激动剂诱导的趋化性而不是IL8-诱导的趋化性，表明G蛋白偶联受体84(GPR84)是嗜中性粒细胞募集过程中的必需参与者。
因此，可以在嗜中性粒细胞迁移试验中测定激动剂或拮抗剂对GPR84的作用。在大鼠嗜中性粒细胞迁移试验中，用化合物将腹膜内注射糖原(0.1％，w/v)后从大鼠新鲜分离的嗜中性粒细胞处理30min。随后，将嗜中性粒细胞转移到Corning HTS transwell 96可渗透支持系统的上部孔中，其下部孔填充有EC80(为得到GPR84活性的80％的浓度)的恩贝灵溶液。温育1h后，可以通过使用Cell Titer Glow Substrate测定系统(Promega，Cat.N°：G755B)测量下部孔的ATP含量来量化嗜中性粒细胞向下隔室中的恩贝灵的迁移。
3.2.1.1自大鼠中分离嗜中性粒细胞
腹膜内腔注射糖原(0.1％,w/v)后24h，采用25mL HBSS、通过腹膜灌注收集细胞，然后以1300rpm、于4℃离心12分钟。离心后，弃去上层液，将剩余的细胞沉淀物迅速悬浮于12mL冰-冷的H2O中，使红血球出现细胞溶解。20秒后，加入4mL冰冷的0.6M KCl。将样品小心地混合，以1300rpm、于4℃离心6分钟。弃去上层液，将细胞沉淀物再悬浮于4mL DPBS中，在15mL离心管中、经5mL淋巴细胞分离剂(Lymphoprep)(Axis Shield,Cat.N°.:1114545)中分层。以1500rpm于4℃离心30分钟后，移除上层液，将含有嗜中性粒细胞的细胞沉淀物再悬浮于5mL趋化性缓冲液(RPMI1640培养基，补充有10mM HEPES；每次实验新鲜制备)。
3.2.2.2迁移实验
制备浓度为每毫升8.9×106个细胞的细胞悬浮液。向90μL细胞悬浮液中加入在趋化性缓冲液中的10μL化合物溶液。将混合物于37℃温育30分钟，15分钟后将细胞中等再悬浮。随后，将75μL细胞悬浮液转移至配有5.0μm孔径的聚碳酸酯膜(Corning,Cat.N°.:3387)的Corning HTS transwell 96渗透性支持系统的上层隔室。然后向transwell系统的接受孔中加入200μL趋化性缓冲液，该缓冲液含有化合物和趋化试剂(恩贝灵)。于37℃、5％CO2中温育1h后，移出transwell系统的上层板，向接受板中加入70μL Cell Titer GlowSubstrate(Promega,Cat.N°.:G755B)。将接受板在黑暗中、振摇下温育10分钟。然后将180μL细胞溶解产物转移至白色96-孔板中，测定发光。测定的发光信号与自上层孔向接受孔中迁移的细胞数线性相关。
实施例4.ADME、PK和安全性模型
4.1水溶解度
自10mM的DMSO储备液开始，在DMSO中制备化合物的系列稀释液。将稀释液系列转移至96NUNC Maxisorb板的F-底部，于室温加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)或0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)。
在5个相同稀释步骤中，最终浓度在18.75至300μM的范围内。最终DMSO浓度不超过3％。
将200μM芘加至每个96孔板的拐角点，作为显微镜Z-轴校准的参比点。
将实验板密封，于37℃温育1h，同时以230rpm振摇。然后在白光显微镜下扫描板，获得每个浓度的沉淀物的各自的图片。显示化合物完全溶解时的化合物的第一个浓度为报告浓度，然而真实的浓度位于该浓度与一个较高的稀释步骤之间。
溶解度值以μM和μg/mL报告。
4.2热力学溶解度
化合物的热力学溶解度是在水、具有所选择pH的磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液或生物相关胃肠道介质(FaSSIF，FeSSIF，SGF)中测定。将化合物的干物质加入到选择的介质中，并在室温温育24h。通过LC/MS-MS分析上清液中化合物的浓度，并将该信号对该化合物的线性标准曲线作图。
在玻璃小瓶中将2.5-3mg测试化合物的干物质溶于水、所选择pH的的磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液或生物相关的胃肠介质(FaSSIF，FeSSIF，SGF)中。加入磁力搅拌器后，将样品在室温搅拌24h。然后短时间离心小瓶，过滤上清液。将每一样品在DMSO中稀释100倍和10倍。在70/30水/乙腈中的最终100倍稀释液用于LCMS-MS分析。
标准曲线从10mM在DMSO中的储备液开始制备，该储备液由干物质新鲜制备。从这种10mM DMSO储备溶液开始，制备在DMSO中200、50和10μg/mL的中间工作溶液，并且用于制备在DMSO中的40、20、10、5、1、0.2、0.1和0.04μg/mL溶液。制备两种质控样品：一种为在DMSO中15μg/mL，而另一种为在DMSO中0.5μg/mL，也是从DMSO工作储备溶液开始。
标准曲线和质控对照在70/30水/乙腈中稀释100倍，并用LC/MS-MS分析。将标准曲线的峰面积作图，使用线性或多项式二级方程计算测试化合物的未知浓度。
溶解度值以μM或μg/mL报告。
4.3微粒体稳定性
将10mM在DMSO中的化合物储备溶液在105mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中稀释1,668倍。将50μL该化合物的稀释液转移至96孔实验板中：时间点0分钟1次(T0板)，时间点30分钟1次(T30板)，于37℃预热。
在时间0参比样品(T0板)中，向各个孔中加入100μL MeOH(1:1)。然后向每个实验板(T0和T30min)中，加入50μL微粒体混合物。
最终的反应浓度：3μM化合物，0.5mg/mL微粒体，0.4U/mL GDPDH，3.3mM MgCl2，3.3mM葡萄糖-6-磷酸盐和1.3mM NADP+。
将T30板于37℃、300rpm温育，温育30分钟后，采用MeOH(1:1)终止反应。将样品混合、离心，收集上清液用于LC-MS/MS(Applied Biosystems的API2000)分析。
在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析样品。溶剂A为0.1％的甲酸水溶液，溶剂B为0.1％的甲酸甲醇溶液。在Pursuit 5C18 2.0mm柱(Varian)上以阳离子喷雾模式运行样品。溶剂梯度洗脱总运行时间1.4分钟，范围10％B至100％B。时间0时母体化合物的峰面积被认为是100％剩余。自时间0计算温育30分钟后的剩余百分比。缓冲液中最终实验浓度的化合物的溶解度通过显微镜观察，并报告结果。
4.4肝细胞稳定性
将测试化合物(初始浓度1μM,n＝2)与汇集的冷藏保存的肝细胞(CelsisInternational)的悬浮液(细胞密度为0.25-0.5百万存活细胞/mL)一起在含有4mM谷氨酰胺和2mM硫酸镁的Williams’Medium E中温育。该温育在振摇的水浴中于37℃进行，于0、10、20、45和90分钟时自温育取样100μL，通过加入含有卡马西平(作为分析内标)的100μL乙腈终止反应。将样品离心，上清液组分通过LC-MS/MS分析。将仪器响应(即峰高)与0时间点样品(作为100％)进行对比，以测定剩余化合物的百分比。每个化合物的剩余百分比％的Ln图用于测定肝细胞温育的半衰期。半衰期的值如下计算：T1/2(min)＝-0.693/λ，其中λ为Ln浓度对时间曲线的斜率。标准化合物睾酮、咪达唑仑和4-甲基伞形酮均可以包含在该实验设计中。
4.5血浆蛋白结合(平衡透析)
将10mM在DMSO中的化合物储备溶液在DMSO中以稀释因子10稀释。将该溶液在新鲜融解的人、大鼠、小鼠或犬血浆(BioReclamation INC)中进一步稀释，使其最终浓度为5μM，DMSO的最终浓度为0.5％。
制备配有插件的Pierce Red Device板(ThermoScientific)，向缓冲液隔室中充入450μL PBS，向血浆隔室中充入300μL加标血浆。将该板于37℃温育4h，同时以100rpm振摇。温育后，将120μL两个隔室内容物转移至在96孔圆底PP深孔(Nunc)中的480μL甲醇中，用铝箔盖密封。将样品混合，立即于4℃、以1400RCF离心30min，将上清液转移至96孔v-底PP板(Greiner,651201)中，用于LC-MS/MS(Applied Biosystems的API2000)分析。
将样品在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析。溶剂A为0.1％的甲酸水溶液，溶剂B为0.1％的甲酸甲醇溶液。在Pursuit 5C18 2.0mm柱(Varian)上以阳离子喷雾模式运行样品。溶剂梯度洗脱总运行时间1.4分钟，范围10％B至100％B。
缓冲液隔室和血浆隔室中化合物的峰面积被认为是100％化合物。从这些结果可以获得与血浆结合的百分率，报告为血浆结合百分率。
PBS中最终实验浓度的化合物的溶解度可以通过显微镜检测以显示是否观察到沉淀。
4.6Caco-2渗透性
双向Caco-2实验如下进行。Caco-2细胞获自European Collection of CellCultures(欧洲细胞培养物保藏中心)(ECACC,cat86010202)，在24-孔Transwell板(Corning，细胞生长区：0.33cm2，膜孔径：0.4μM，膜直径：6.5mm)中将细胞培养21天后使用。
将2×105细胞/孔接种于平板培养基中，该培养基由DMEM+GlutaMAXTM-I+1％NEAA+10％FBS(FetalClone II)+1％Pen/Strep组成。每2-3天更换该培养基。
在含有25mM HEPES(pH7.4)的Hanks’平衡盐溶液中制备实验和对照化合物(普萘洛尔和若丹明123或长春碱，均购自Sigma)，以10μM的浓度加至Transwell板组合的顶端(125μL)或基底外侧(600μL)隔室中，最终DMSO的浓度为0.25％。
将50μM荧光黄(Sigma)加至所有孔的供体缓冲液中，通过监测荧光黄渗透性以测定细胞层的完整性。因为荧光黄(LY)不能自由地渗透亲脂性屏障，LY迁移的高程度表明了细胞层的完整性较差。
于37℃温育并在定轨摇床中以150rpm振摇1h后，自顶端(A)和底部(B)隔室中取出70μL的等份量，加至96孔板中的100μL 50:50MeCN:水溶液中，该溶液含有分析内标(0.5μM卡马西平)。
采用Spectramax Gemini XS(Ex426nm和Em538nm)测定干净的96孔板中的荧光黄，孔中含有取自底部外侧和顶部的150μL液体。
样品中化合物的浓度通过高效液相色谱/质谱(LC-MS/MS)测定。
表观渗透率(Papp)值通过如下关系式计算：
Papp＝[化合物]接收器最终×V接收器/([化合物]供体最初×V供体)/Tinc×V供体/表面积×60×10- 6cm/s
V＝隔室体积
Tinc＝温育时间
表面积＝0.33cm2
流出比率(作为自顶端细胞表面的主动流出的指标)采用Papp B>A/Papp A>B的比例计算。
采用下列实验接受标准：
普萘洛尔：Papp(A>B)值≥20(×10-6cm/s)
若丹明123或长春碱：Papp(A>B)值<5(×10-6cm/s)，流出比率≥5
荧光黄渗透性：≤100nm/s
4.6.1QT延长的倾向
在hERG手动膜片钳实验(manual patch clamp assay)中评价QT延长的可能。
4.6.1.1常规全细胞膜片钳
采用Pulse v8.77软件控制的EPC10放大器(HEKA)进行全细胞膜片钳记录。串联电阻通常小于10MΩ，补偿大于60％，记录不会漏减。电极由GC150TF移液管玻璃(Harvard)生产。
外部电解液含有：135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES,pH7.4。
内部膜片移液管溶液含有：100mM葡糖酸K、20mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、5mMNa2ATP、2mM谷胱甘肽、11mM EGTA、10mM HEPES,pH7.2。
采用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系统灌注药物。
用稳定表达hERG通道的HEK293细胞进行所有的记录。将细胞在12mm圆盖玻片(German glass,Bellco)上培养，所述盖玻片采用两个铂棒(Goodfellow)固定在记录隔室中。hERG电流采用激活脉冲至+40mV进行1000ms、随后通过尾电流脉冲至–50mV进行2000ms来诱发，钳制电位为-80mV。每20秒进行脉冲，所有的实验均于室温进行。
4.6.1.2数据分析
计算每个测试化合物的IC50值。计算在手动hERG膜片钳中的IC50与全血试验中未结合IC50之间的倍差。
为了制备浓度响应曲线，在电压逐步升高至50mV期间测定尾电流振幅峰值。采用下列方程进行浓度-响应数据的曲线拟合：
y＝a+[(b-a)/(1+10^((logc-x)d)]
其中a为最小响应，b为最大响应，d为斜率，该方程可以用于计算IC50(其中y＝50，c为IC50值)和IC20(其中y＝20，c为IC20值)。采用 (Software Inc.)软件进行所有曲线的拟合。100倍或更大的差异说明QT延长的低电位。
4.6.2药代动力学研究
4.6.2.1大鼠中单次剂量药代动力学研究
在PEG200/生理盐水混合物中配制化合物用于静脉途径，在PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90v/v)中配制用于口服给药途径。测试化合物以5-10mg/kg的剂量通过单次食管管饲、以1mg/kg通过尾静脉推注静脉内给药于雄性Sprague-Dawley大鼠。每个组有3只大鼠。通过插管大鼠自颈静脉或者自后眶窦收集血样，采用肝素锂作为抗凝剂，取血时间点范围如下：0.05-8h(静脉内途径)和0.25－6或24h(口服途径)。全血样品以5000rpm离心10min，获得的血浆样品于-20℃储存以待分析。
4.6.2.2大鼠中多剂量药代动力学研究
将化合物在PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90v/v)中配制用于口服途径。测试化合物以30或300mg/kg的剂量通过食管每日管饲给予雄性Sprague-Dawley大鼠14天。每个组有3只大鼠。通过尾静脉收集血样，采用肝素锂作为抗凝剂，在第1、7和14天的下列时间点取血：0.25、1、4、8和24h。另外，在第2天于0.25、1和4h取血，在第4和11天于0.25h取血。全血样品以5000rpm离心10min，获得的血浆样品于-20℃储存以待分析。
4.6.2.3血浆中化合物水平的定量
通过LC-MS/MS方法测定每个测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以阳离子或阴离子电喷雾模式操作。
4.6.2.4药代动力学参数的测定
采用(,US)计算药代动力学参数。
4.6.3血浆暴露和脑穿透
4.6.3.1动物
本研究采用得自Janvier(法国)的12只幼年雄性Sprague Dawley大鼠进行，每个采样时间3只，口服治疗开始时称重(平均值±SD)266±12.2g。将动物保持在3只1组的笼中，温度为22±2℃，相对湿度为30-70％，12小时光/12小时黑暗循环(夜间使用夜灯)。随意提供食物(啮齿类动物粒状食物UAR A04C-10)和水。
4.6.3.2研究方案
基于个体体重，每只大鼠(n＝12)接受单次口服剂量的测试化合物(250mg/kg)，所述化合物被配制成在PEG 400/MC 0.5％(20/80；v/v)中的均匀混悬液(10mL/kg)。
在给药后1h、3h、6h和24h，将血样收集到含有肝素锂作为抗凝剂的管，并将样品保存在冰上。取样后1h内，将血液在4℃离心，血浆于-20℃储存于聚丙烯管中，直到进行生物分析。
在处死时，采集脑，在盐水中快速冲洗，干燥，称重并储存在-20℃的50mL聚丙烯管中，直到进行生物分析。
通过LC-MS/MS(Agilent 1200Series HPLC泵(参考G1312A,序列号DE63062194)、安装TurboIonSpray探头的API5500QTrap质谱仪(AB Sciex,序列号AU21420911))测定血浆和脑样品。
对由具有3对数振幅的8个水平组成的校准曲线计算血浆和脑中的测试化合物浓度。QCs的返计算值(三个水平，一式两份制备)用于接受或拒绝整个批次。
用过量的含有内标的乙腈沉淀血浆蛋白质。
使用Omni TissueMaster均化器(Omni，Ref.TMIZ5-200)将脑样品在含有内标的乙腈中均化(10mL/g组织)。
对于血浆和脑样品，将相应的上清液注射在C18柱上。通过提高有机流动相的百分比，将分析物从HPLC系统中洗脱出来。使用API5500QTrap质谱仪(ABSciexTM)进行检测和定量。
4.6.3.3分析
汇总测试化合物的血浆和脑水平(在各自采样时间，3只大鼠的血浆或脑水平的平均值)并且绘制相应的血浆和脑暴露时间曲线。仅在两个以上的值超过量化限制时将SEM制表。
使用软件(Certara，版本6.3.0.395)，通过非隔室分析从平均血浆和脑水平计算药代动力学参数(最大血浆或脑浓度Cmax(ng/mL)与相应时间Tmax(小时)、直到最终可量化浓度的血浆或脑浓度对时间曲线下的面积AUC(0-最终)(ng.h/mL))根据线性up/log down梯形法计算)：
从血浆或脑浓度下的面积计算以下脑与血浆之比：
4.6.4 7-天大鼠毒性研究
通过管饲、以100、300和1000mg/kg/天的日剂量、在Sprague-Dawley雄性大鼠中进行测试化合物的7-天口服毒性研究，以评价其可能毒性和毒代动力学，给药的剂量体积稳定在10mL/kg/天。
将测试化合物在PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90,v/v)中配制。每个组包括6只主要雄性大鼠以及3只附属动物用于毒代动力学研究。第4组以相同的频率、剂量体积以及相同的给药途径仅给予PEG400/0.5％甲基纤维素(10/90,v/v)，作为载体对照组。
该研究的目的是测定不会发生可辨识不良反应的最低剂量(无明显副作用水平-NOAEL)。
4.6.5细胞色素P450抑制
在人肝微粒体和特定的探测底物中测定可逆的CYP抑制和时间依赖性CYP3A4抑制。
4.6.5.1在人干微粒体中的P450抑制，可逆抑制
评价测试化合物对人细胞色素P450同工酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的抑制可能性。
在DMSO中制备测试化合物的10mM储备溶液，在Tris缓冲液(100mM pH7.4)中连续稀释，加至37℃、在振摇的水浴中的肝微粒体(Xenotech LLC)和NADPH。获得7种不同浓度的测试化合物(0.05-100μM)、1％DMSO和1mM NADPH以进行反应。
15或30分钟后，通过加入含有作为分析内标物的卡马西平的100μL乙腈终止反应。将样品离心，上清液组分通过LC-MS/MS分析。对于每个同种型而言，将仪器响应(峰高)与DMSO对照的响应(被视为100％)对比，以测定探测代谢中的降低百分率，采用咪达唑仑和睾酮作为探测底物。采用Graphpad Prism软件对探测代谢的抑制百分率与Log[测试化合物浓度]作图。将S形剂量响应模型拟合至数据，以测定IC50。
采用硝苯地平和阿托伐他汀作为探测底物抑制CYP3A4，具体进行如下。
在甲醇中制备测试化合物的1.67mM储备溶液，在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中以1:3连续稀释，加至人肝微粒体(BD Gentest)和探测底物。7种不同浓度的测试化合物(0.045-33.3μM)、2％甲醇、0.1mg/mL微粒体、10μM阿托伐他汀或5μM硝苯地平。于37℃预热5分钟后，通过加入辅因子混合物(7.65mg/mL葡萄糖-6-磷酸盐、1.7mg/mL NADP、6U/mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶)开始反应。
于37℃5min(硝苯地平)或10min(阿托伐他汀)后，采用含内标(华法令)的150μL乙腈:甲醇(2:1)溶液终止反应(50μL)。将样品离心，通过LC-MS/MS分析上清液组分。将仪器响应(测试化合物/内标峰面积的比例)与溶剂对照的响应(假定为100％)对比，以便测定探测代谢的降低百分比。将对照活性百分比与浓度作图，采用GraphPad Prism软件拟合，以获得IC50。
4.6.5.2在人肝微粒体中的CYP3A4抑制，时间依赖性
评价测试化合物对人细胞色素P450同工酶3A4的时间依赖性抑制效能。将化合物与人肝微粒体一起预温育，然后添加探测底物。将结果与化合物不与人肝微粒体一起预温育的情况对比，以观察IC50是否有变化，说明时间依赖性抑制。
在DMSO中制备测试化合物的10mM储备溶液，采用Tris缓冲液(100mM,pH7.4)以1:20稀释，再在Tris缓冲液/5％DMSO中连续稀释。
将辅因子、NADPH和每个测试化合物稀释液在两个不同板中混合0和30min预温育。仅向“30分钟预温育”板中加入人肝微粒体(Xenotech LLC)，然后将两个板均在振摇水浴中、于37℃温育30分钟。预温育后，将微粒体加至“0分钟”板，向两个板中加入适当的探测底物(在0.5％DMSO中)。然后将板再置于水浴中用于进一步温育。
对共6种不同的测试化合物浓度(1.6-50μM)进行评价。采用含有卡马西平(作为分析内标物)的100μL乙腈终止反应。将样品离心，通过LC-MS/MS分析上清液组分。对于每个同种型而言，将仪器响应(与内标的峰高比)与DMSO对照的响应(被视为100％)对比，以测定探测代谢中的降低百分率。采用Graphpad Prism软件对探测代谢的抑制百分率与Log[测试化合物浓度]作图。将S形剂量响应模型拟合至数据，以测定IC50。
4.6.6化学稳定性
4.6.6.1方案
这种体外模型的目的在于评价测试化合物在具有不同pH的水溶液中的稳定性。通过在37℃温育2和24h后测定剩余的母体百分比，评估母体化合物的减少。
从干物质开始，为每种测试化合物制备2mM DMSO储备液。然后通过稀释2mM DMSO来制备化合物在DMSO中的80μM工作溶液。
在具有玻璃插入物的96孔板(Cat No.548-0201/548-0202，VWR-ThermoScientific)中将80μM工作溶液用具有所需pH(pH 1.2：盐酸缓冲液，pH 5.0：乙酸盐缓冲液，pH 7.4：磷酸盐缓冲液，pH 9.0：Tris缓冲液)的缓冲液稀释至终浓度为2μM-2.5％DMSO。对于每种缓冲溶液和每一时间点一式两份进行。
将一组小瓶在200rpm温育24h，另一组在200rpm温育2h。为了在各自的温育时间之后停止反应，将4体积的含有内标的乙腈(终止溶液)加入到反应溶液中，并将小瓶短暂涡旋。
对于0h温育，首先将具有内标的终止溶液加入到玻璃小瓶中的缓冲溶液中，然后加入测试化合物的工作溶液(终浓度：2μM-2.5％DMSO)。
普萘洛尔用作内标，但如果质量差异与测试化合物相差过小，则选择另一种产品作为内标。选择内标浓度以获得峰面积为时间点为0时测试化合物和对照品的平均峰面积的一半。
分析在LCMS-MS系统(API2000或API4000)上进行。在0时来自母体化合物的两个重复峰面积的平均值除以内标的峰面积，被认为是100％剩余。对于所有其它峰值，计算2和24h温育后剩余的百分比，并且报告了2和24h后剩余的百分比。
表VII.2和24小时温育后剩余的化学稳定性百分比
*0-20％
**>20％-80％
***>80％
4.6.6.2结论
如上表VII所示，当在本方案中测试时，本发明化合物令人惊奇地表现出高的化学稳定性，特别是在酸性pH下，更特别地在pH 1.0-6.0之间，特别是在pH 1.2和/或5.0。对于需要经过酸性胃环境传递的口服施用的化合物，这类性质是特别期望的。
4.6.7耐光性
该测定的目的是确定当暴露于光照射时测试化合物的化学稳定性。在15℃、在AtlasCPS+柜中、在暴露于250W/m2的ID65照射的22小时期间，测试在PEG400/H2O制剂中的该化合物。
将测试化合物(典型地为5mg±0.1)置于玻璃螺旋盖小瓶中，并加入适当体积的PEG400/H2O(60/40v/v)溶液至1mg/mL浓度。对照样品是通过将小瓶包装在铝箔中并同时暴露于与测试样品相同的应激条件(以250W/m2进行22h时，即约1.2×106lux.h的总可见暴露和约505W.h/m2的总UV暴露)来制备。
在HPLC分析之前，将所有混悬液用乙腈稀释，得到0.5mg/mL的最终测试化合物浓度。制备未照射的参比测试化合物溶液，浓度为0.5mg固体/mL乙腈。
纯度分析是通过HPLC/DAD方法、在Agilent HP1100HPLC系统上进行。使用参考测试化合物溶液作为内标，比较对照和测试样品的色谱峰面积。
4.7体内研究
本发明化合物的体内活性可以在以下体内有效性炎症模型中证实。
4.7.1炎性肠病(小鼠).
小鼠慢性DSS-诱发的炎性肠病模型(IBD)是经过充分确认的炎性肠病的疾病模型(Wirtz S.等人,2007Nature Protocols 2,541-546；Sina等人,2009J.Immunol.183 7514-7522)。
为了诱发慢性结肠炎，给雌性BALB/c小鼠喂饲溶于饮用水中的4％右旋糖酐硫酸钠(DSS)4天，随后3天定期给予常规饮用水。将该过程重复三次。该方案能够诱发严重的结肠炎同时避免了高死亡率。将动物分为数个组：
纯水；仅有载体,n＝10)；
患病(DSS；仅有载体,n＝10)；
柳氮磺胺吡啶作为对照(DSS；20mg/kg/天，p.o.,n＝10)；和
测试化合物(DSS；1、3、10、30mg/kg/天,p.o.,n＝10)。
每隔一天测定临床参数。疾病活动指数(DAI)是由体重减轻、粪便性状和直肠出血的各个分值组成的复合量度。根据Sina等人(2009)描述的方案，在实验的第20天处死小鼠。处死的同时，取出完整的结肠，用无菌PBS冲洗。将结肠远端部位解剖用于组织分析、基因表达和蛋白水平测定。
4.7.2胶原蛋白-诱发的关节炎(小鼠).
小鼠胶原诱发关节炎(CIA)是金标准类风湿性关节炎模型(Brand等人,2007Nature Protocols 2,1269-1275,Lin等人,2007Br J Pharmacol 1,829-831)。给DBA1//J雄性小鼠注射胶原II溶液(完全弗氏佐剂)。在21天后通过第二次注射(不完全弗氏佐剂)促进免疫反应。在31天，根据Khachigian等人的方法对关节炎评分(Khachigian等人,2006Nature Protocols 1,2512-2516)，将动物随机化达到每组的平均临床分值为2。将动物分为数个组：完好(没有治疗，n＝5)、患病(仅有载体，n＝10)、作为参比(10mg/kg，3×周，i.p.，n＝10)和测试化合物(3、10或30mg/kg/天，p.o.，n＝10)。自第31天至46天持续治疗性给药，每天对关节炎进行评分。第46天处死小鼠，对每个动物的后爪进行X-射线拍照，骨侵蚀的严重程度采用放射性Larsen评分分级(Salvemini等人,2001ArthritisRheum 44,2909-2921)。
4.7.3烟草烟雾模型(小鼠)
将雌性同系交配的C57BL/6J小鼠每天暴露于烟雾(TS)共连续11天，导致肺部炎症，如下所示：最后暴露后24h，与同样处理的空气暴露组相比，通过支气管肺泡灌洗(BAL)回收的细胞总数有所增加。暴露于TS的时间由最初实验开始(第1天)时的25分钟增加至第3天至第11天的最多45分钟。将动物分为数个组：完好(没有治疗，n＝5)、患病(仅有载体，n＝10)、罗氟司特作为参比(5mg/kg/天，p.o.，n＝10)和测试化合物(10或30mg/kg//bid，p.o.，n＝10)。在11天结束时，对BAL中巨嗜细胞、上皮细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞计数。进一步分析BAL中的基因表达和蛋白水平。对肺组织进行解剖用于组织分析、基因表达和蛋白水平测定。
本领域技术人员应当理解，前述说明从本质上是说明性和解释性的，意欲阐明本发明及其优选的实施方案。通过常规实验，技术人员可以识别不背离本发明精神的显而易见的修饰和变化。所有此类修改变化均应当包含在权利要求范围内。因此，本发明应当不受上述说明的限定，而是由下面的权利要求及其等同物限定。
本说明书中引用的所有出版物、包括但不限于专利和专利申请引入本文作为参考，如同每个出版物特定地和单独地引入本文作为充分阐述的参考。
应当理解，影响因素例如各种化合物的分化细胞渗透能力可能促成了体外生化试验和细胞试验中化合物活性之间的差异。
本申请给出的和陈述的本发明化合物的至少某些名称可能通过获自商业化学命名软件程序自动生成，还没有进行各自查证。实施该功能的代表性程序包括Open EyeSoftware,Inc.出售的Lexichem命名工具和MDL,Inc.出售的Autonom Software工具。在指定的化学名称和所绘的结构之间有差异的情况下，以绘画的结构为准。
本文中所示化学结构采用或/DRAW制作。本文所述结构中的碳、氧或氮原子上的任何开放化合价表明了氢原子的存在。当结构中存在手性中心但是手性中心上没有显示立体化学时，该结构也包括了与该手性结构相关的两种对映体。
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Claims (17)

1.式I的化合物：
其中
LA是O或NH；
CyA是包含1或2个O原子的单环4-6元杂环烷基；
RA各自独立地选自卤素和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
H；
–CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–O-S(＝O)2-C1-4烷基；或
-L1-W1-G1；
L1是直接键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或-NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接键或任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-2亚烷基；
G1是
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的C3-6环烷基；
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
包含1个双键和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环烯基，该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环或螺双环4-8元杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R6取代；
包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基，其与1或2个苯基稠合；
任选地被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；或
任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R6是
卤素；
＝O；
-CN；
–OH；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的–C(＝O)–C1-4烷氧基；
–C(＝O)–C3-4环烷基；
–S(＝O)2–C1-4烷基；
任选地被一个或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤素或-OH取代的C1-4烷基；
C1-4烷氧基；
任选地被一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
–C(＝O)–包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环4-6元杂环烷基；
-C(＝O)NR8aR8b；或
包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R7a和R7b各自独立地是H或C1-4烷基；且
R8a和R8b各自独立地是H或C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或溶剂合物的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIa或IIc：
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-OCH3。
4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-OCH3。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa或IIIc：
6.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是–CH3或-CH2CH3。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Va或Vb：
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自被一个或多个F取代。
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CF3、-CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-OCF3。
11.药物组合物，包含权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合物，包含另一种治疗剂。
13.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11或12的药物组合物，用作药剂。
14.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11或12的药物组合物，用于治疗和/或预防炎性病症、疼痛、神经炎症病症、神经变性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病。
15.用于治疗或预防炎性病症、疼痛、神经炎症病症、神经变性病症、感染性疾病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、白血病和/或牵涉免疫细胞功能受损的疾病的方法，包括施用预防或治疗有效量的权利要求1–10任一项的化合物或权利要求11或12的组合物。
16.权利要求15的方法，其中施用权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗剂的组合。
17.权利要求14的用途或权利要求15的方法，其中所述炎性病症是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特发性肺纤维化、银屑病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、牙周炎、食道炎和/或坏疽性脓皮病。
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