JP2014507414A - 代謝疾患及び炎症疾患の治療に有用なアゼチジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患に関与する、G-タンパク質共役受容体、GPR43(FFAR2)を拮抗する新規化合物に関する。
トリグリセリド内の脂肪酸(FA)は、複雑な生体及び動物における、エネルギー貯蔵の主要源である。FAは、エネルギー代謝の必須成分であることに加え、細胞内及び細胞外の両方のシグナル伝達経路(オートクリン及びパラクリン)並びに動物全体のシグナル伝達経路(内分泌性)に関与している。FA代謝の撹乱は、メタボリック症候群、炎症疾患及び一部の癌を含む多数の慢性状態の病因と強く関連していることの証拠が増え始めている(Prentkiらの論文、2008, Endocrine Review, 29(6), 647-676)。FAの中でも、短鎖脂肪酸(SCFA、炭素長C2-C6)は、腸管内の絨毛(fiber)の嫌気性菌発酵時に主に生成される(Sellinらの論文、1999, News. Physiol. Sci, 14, 58-64)。短鎖脂肪酸(SCFA)は、GPR43(FFAR2としても公知)に結合することがわかっている(Le Poulsらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489;Brownらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319)。GPR43発現は、非限定的に、少なくとも多形核白血球(PMN)、純化された好中球、末梢血単核細胞(PBMC)、純化された単球、好酸球、及びBリンパ球の免疫細胞において示され((Le Poulsbroらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489;Brownらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319;Stoddartらの論文、2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417);並びに、同じく炎症反応の伝達において役割を果たし得る他の組織においても示されている(例えば、小腸細胞又は内皮細胞、Dassらの論文、2007, Neurogastroenterl. Motil., 19:66-74;Karakiらの論文、2006, Cell Tissue Res., 324/353-360)。最近、短鎖脂肪酸(SCFA)は、GPR43-依存様式で大腸炎、関節炎及び喘息などの炎症状態の進展において中心的役割を果たすことが示された(K.M. Maslowskiらの論文、2009, Nature, 461, 1282-1287;C. Sinaらの論文、2009, The Journal of Immunology, 183: 7514-7522)。GPR43ノックアウト(KO)マウスは、慢性デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)-誘発性大腸炎に対し保護された。慢性DSSモデルにおいて、GPR43 KOマウスは、野生型(WT)マウスよりも、浸潤した多形核白血球(PMN)が減少した、重症度の低い結腸の炎症を示した。TNFαレベルに加え、顆粒球-特異的MPO(ミエロペルオキシダーゼ)の活性は、GPR43 KO結腸において、WT結腸に比べ低かった。SCFAは、インビトロにおいて単離された好中性顆粒球により、及びインビボにおいて誘発空気嚢炎症モデルにおいての両方で好中球遊走を誘導することが示されている。GPR43 KOの単離された好中性顆粒球は、SCFAに反応した遊走能を失い、このことはGPR43の重要な機能は、好中性顆粒球にあることを示唆している(C. Sinaらの論文、2009, The Journal of Immunology, 183: 7514-7522)。
本発明は、GPR43を拮抗し、且つ炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の治療について有用な可能性のある、新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の治療方法を提供する。
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり;
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R4は、
−OH、
−C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−NR4aR4b、又は
−NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキルであり、
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから選択された1以上の基により任意に置換された)、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することを意図し、本発明の記載及び意図する範囲を理解するのに有用である。
本発明は、GPR43を拮抗し、且つ炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の治療に潜在的に有用であり得る新規化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法、本発明の化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患に関与する疾患の治療方法を提供する。本発明の化合物は、GPR43の阻害剤である。
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり;
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキルであり、
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド、
2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-メチル-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3-ヨード-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3-クロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
2-メチル-1-(2-ナフタレン-2-イル-アセチル)-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2-ヨード-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-(2-ビフェニル-4-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
2-メチル-1-[2-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
4'-(2-(2-((4-クロロベンジル)(メチル)カルバモイル)-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ビフェニル-3-カルボン酸 メチル、
1-(2-ビフェニル-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
2-メチル-1-[2-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-イソプロピル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-tert-ブチル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2,4-ジメチル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-エチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2,4-ジクロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステル、
((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、
N-(4-クロロベンジル)-N,2-ジメチル-1-(3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 3-メチル-ベンジルアミド、
N-(4-クロロベンジル)-1-(1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチルカルバモイルメチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-ジメチルカルバモイルメチル-アミド、
(S)-2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メトキシ-エチル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、
[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
3-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル、
4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸メチルエステル、
4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
3-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シアノメチル-アミド、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-エチル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
(R)-2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル、
(R)-2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 カルバモイルメチル-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-シアノ-エチル)-アミド、
[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
[[1-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(イソプロピルカルバモイル-メチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シクロプロピルカルバモイルメチル-アミド、
((4-クロロ-ベンジル)-{(S)-1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、
((4-クロロ-ベンジル)-{(R)-1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シアノメチル-アミド、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-ヒドロキシメチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
2-メチル-1-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-アセチル]-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-オキソ-2-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-アミド、
[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-シアノ-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-シアノ-プロピル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2-ベンゼンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド、
[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-アミド、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-(ベンゾフラン-5-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-N,2-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチル)-アミド、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-ブチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-ジメチルカルバモイル-プロピル)-アミド、
1-(2-ナフトイル)-N-(4-クロロベンジル)-N,2-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イルメチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-モルホリノ-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-モルホリノ-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチル)-アミド、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸エチル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸エチル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド、
3-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-((3-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
4-(ベンゾフラン-6-イルメチル-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
4-{[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-{[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルスルファモイル)-プロピル]-アミド、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル-アミノ}-酪酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルスルファモイル)-プロピル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(モルホリン-4-スルホニル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピル]-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾチアゾール-5-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-{[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾチアゾール-5-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-スルファモイル-エチル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メチルスルファモイル-エチル)-アミド、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-フェニル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-エチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
2-[(3-カルボキシ-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 3,5-ジメチル-フェニルエステル、
4-{[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-[(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-酪酸、
4-{[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-[(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-ベンジル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸、
4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
2-[(3-カルボキシ-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニルエステル、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-イソプロピル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-プロピル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
2-[(3-カルボキシ-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 o-トリルエステル;及び
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド。
(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-メチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2-フルオロフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2-メトキシフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2,4-ジメチルフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-5-メトキシフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-イソプロピル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((3-メトキシフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-メチルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-メトキシベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-4-メチルフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(4-クロロベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1-((4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1-((4-(メチルチオ)フェノキシ)カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
2-アリル-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-ベンジル-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)-2-プロピルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-イソプロピル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(1-((2-ブロモフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-(1H-インドール-1-カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2,4-ジクロロフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-メトキシベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロフェニル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(2-メトキシベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロフェニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、及び
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-N-(ピリジン-2-イル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸。
(条項:)
(条項1) 本発明の式Iaの化合物、又は医薬として許容し得る塩、又は溶媒和物、又は医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり;
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
(条項2) 式Ibの本発明の化合物、又は医薬として許容し得る塩、又は溶媒和物、又は医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換された-C1-4アルキルであり;
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
(条項3) 該化合物が、式IIである、条項1又は2の本発明の化合物:
(条項4) 式中、L1が単結合である、条項1、2又は3の本発明の化合物。
(条項5) 式中、L1がCRaRbである、条項1、2又は3の本発明の化合物。
(条項6) 式中、Raが、H又はC1-4アルキルであり、且つRbがHである、条項5の本発明の化合物。
(条項7) 式中、Ra及びRbが、両方ともHである、条項6の本発明の化合物。
(条項8) 式中、Yが、Me、Et、Pr、iPr、又は-CH2-Phである、条項1〜7のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項9) 式中、YがMeである、条項8の本発明の化合物。
(条項10) 式中、Cy1がフェニルである、条項1〜9のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項11) 式中、nが、1又は2である、条項1〜10のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項12) 式中、nが1である、条項11の本発明の化合物。
(条項13) 式中、各R1基が、ハロ、及び1以上のハロにより任意に置換されたC1-4アルキルから独立して選択される、条項1〜12の本発明の化合物。
(条項14) 式中、各R1基が、F、Cl、Me、Et、iPr、及びCF3から独立して選択される、条項13の本発明の化合物。
(条項15) 式中、Cy1が、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、インドリル、又はベンゾチアゾリルである、条項1〜9のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項16) 式中、nが0である、条項1〜10又は条項15のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項17) 該化合物が、式IIIa又はIIIbである、条項1、2又は3の本発明の化合物:
(条項18) 式中、R2が、Hである、条項1〜17のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項19) 式中、R2が、C1-4アルキルである、条項1〜17のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項20) 式中、R2が、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuである、条項19の本発明の化合物。
(条項21) 式中、R2が、OH、CN、又はC1-6アルコキシにより置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項22) 式中、R2が、1以上のC(=O)R4により任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項23) 式中、R4が、OH、又はC1-6アルコキシである、条項22の本発明の化合物。
(条項24) 式中、R4が、NR4aR4bであり、ここでR4a及びR4bの各々は、H、C3-7シクロアルキル又はC1-4アルキルから独立して選択される、条項22の本発明の化合物。
(条項25) 式中、R4が、NHSO2R4cであり、ここでR4cは、Me、フェニル又はCF3である、条項22の本発明の化合物。
(条項26) 式中、R2が、S(O)2R4により任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項27) 式中、R4が、N-連結された5-7員ヘテロシクロアルキル(1以上の独立して選択されたC1-6アルキル、又はオキソにより任意に置換される)である、条項26の本発明の化合物。
(条項28) 式中、R4が、NR4aR4bであり、ここでR4a及びR4bの各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択される、条項26の本発明の化合物。
(条項29) 式中、R2が、下記の1つにより置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物:
(条項30) 式中、R2が、NHC(=O)R5、NHSO2R5により任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項31) 式中、R5が、Me、Et、又はCF3である、条項30の本発明の化合物。
(条項32) 式中、R2が、-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2、又は-(CH2)3-SO2NHMeである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項33) 式中、Cy2が、フェニル、又はナフタレンである、条項1〜32のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項34) 式中、Cy2が、5-10員のヘテロアリールである、条項1〜32のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項35) 式中、Cy2が、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はインドリルである、条項34の本発明の化合物。
(条項36) 式中、mが、1又は2である、条項1〜35のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項37) 式中、各R3基が、F、Cl、Br、Me、CF3、及びOMeから独立して選択される、条項35の本発明の化合物。
(条項38) 式中、mが0である、条項1〜35のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項39) 式中、L2が単結合である、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項40) 式中、L2が、-CRcRd-であり、且つここでRc及びRdの各々が、H、Me、及びEtから独立して選択される、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項41) 式中、L2が、-CRcRd-であり、且つここでRcが、Hであり、且つRdが、H又はC1-4アルキルである、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項42) 式中、L2が-CRcRd-であり、且つここでRcが、Hであり、且つRdが、H、Me、又はEtである、条項41の本発明の化合物。
(条項43) 式中、L2が-CH2-である、条項41の本発明の化合物。
(条項44) 式中、L2が-O-である、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項45) 式中、L2が-NReである、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項46) 式中、ReがMeである、条項45の本発明の化合物。
(条項47) 該化合物が、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸;又は、医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物である、条項1の本発明の化合物。
(条項48) 条項1〜49のいずれかの本発明の化合物、及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
(条項49) 更なる治療薬を含有する、条項48の医薬組成物。
(条項50) 医薬品の製造における、条項1〜47のいずれかの本発明の化合物の使用。
(条項51) 医薬品として使用するための、条項1〜47のいずれかの本発明の化合物。
(条項52) 条項1〜47のいずれか1つの本発明の化合物、又は条項48〜49のいずれかの組成物の予防的又は治療的有効量を投与することを含む、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の治療又は予防の方法。
(条項53) 該状態又は疾患が、炎症状態に関与する、条項52の方法。
(条項54) 該炎症状態が、関節リウマチである、条項53の方法。
(条項55) 該炎症状態が、炎症性腸疾患である、条項53の方法。
(条項56) 心血管代謝症の治療又は予防のための、条項52の方法。
(条項57) 条項1〜48の本発明の化合物が、更なる治療薬と組合せて投与される、条項52〜56の方法。
(条項58) 炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の治療又は予防における使用のための、条項1〜48のいずれか1つの本発明の化合物、又は条項49若しくは50の医薬組成物。
(条項59) 関節リウマチの治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項60) 炎症性腸疾患の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項61) 心血管代謝症の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項62) COPD又は血管炎の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項63) 痛風の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項64) 敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核、及びエルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、シゲラ属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項65) 該化合物が、遊離塩基として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項66) 該化合物が、医薬として許容し得る塩として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項67) 該化合物が、遊離塩基又は医薬として許容し得る塩として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項68) 該化合物が、溶媒和物として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項69) 該化合物が、該化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の様式で製造することができ、少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重篤度などを含む関連した状況に照らして、医師により決定される。
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と、乾燥粉末として混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として加えることができる。該混合物は、打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり活性アミド化合物80〜90mg)に成形することができる。
本発明の化合物は、およそ1:1の重量比でデンプン希釈剤と、乾燥散剤として混合することができる。該混合物を、250mgカプセルに充填することができる(1カプセル当たり活性アミド化合物125mg)。
本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、その結果として生じる混合物はNo.10メッシュU.S.シーブを通して配合し、その後、水中で微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の予め作製した溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次に十分な水を攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加し、5mLの総容積を作製する。
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と、乾燥粉末として混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として加えられる。該混合物は、打錠機で450〜900mgの錠剤(活性アミド化合物150〜300mg)に成形される。
本発明の化合物は、緩衝化無菌食塩水の注射可能な水性溶媒中、およそ5mg/mLの濃度に、溶解又は懸濁することができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で溶かすことができ、その後、水(約370g)に溶けた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加でき、その結果生じた混合物を凝結するまで撹拌することができる。
本発明の化合物は、GPR43の異常活性及び/又は異常なGPR43発現及び/又は異常なGPR43分布に原因として関連する又は起因する哺乳動物における状態を治療するための治療薬として使用することができる。従って、本発明の化合物及び本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。
(一般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して容易に入手できる出発物質から製造することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、該反応物のモル比、溶媒、圧力、その他)が与えられる場合、他に明記しない限り他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の該反応物又は溶媒により変更できるが、そのような条件は、慣習的最適化手順によって当業者により決定できる。
本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
(一般的合成方法)
(中間体)
(カルボン酸の合成)
DME中の4-ブロモベンゾチオフェン(1当量)の溶液へ、シアノ酢酸tert-ブチル(1.1当量)及びt-BuOK(2当量)を添加した。該反応物を、40分間還流した。これに、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02当量)及びトリフェニルホスフィン(0.06当量)を添加した。得られや混合物を、アルゴン下で1.5時間還流し、次に20℃まで冷却した。HCl水溶液(6N)をpH=1となるまで滴加し、該反応混合物を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/DCM:9/1〜1/1により溶離)、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-シアノ-酢酸tert-ブチルエステルを得た。
エチレングリコール中のベンゾ[b]チオフェン-4-イル-シアノ-酢酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液へ、38%(w/w)水酸化カリウム及び水の水溶液を添加した。該反応物を、95℃で2時間加熱した。該反応混合物を、水とトルエンの間で分配し、有機層を廃棄した。水層を、HCl水溶液(6N)によりpH=2まで酸性とし、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し且つ減圧下で濃縮した。得られる残渣に、Et2O/ペンタンの混合物を添加し、沈殿物を濾過により収集し、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-酢酸を供した。
塩化チオニル中のベンゾ[b]チオフェン-2-イル-メタノール(1当量)の溶液を、20℃で1時間攪拌した。該粗物質を、減圧下で濃縮し、次に飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェンを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
ジオキサン/水(2/1)中の2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン(1当量)の溶液へ、KCN(1.5当量)を添加した。該反応物を、4時間還流した。該粗物質を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を、水、次にブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:95/5〜90/10により溶離)、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセトニトリルを得た。
EtOH/水(1/1)中のベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセトニトリル(1当量)の溶液へ、NaOHペレット(12当量)を添加した。該反応物を、80℃で4時間加熱し、その後20℃まで冷却し、この時点で濃HClを、pH=7に達するまで、慎重に添加した。該反応混合物を、減圧下で部分的に濃縮し、次に水とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-酢酸を得た。
(中間体3:3,5-ジメチル-フェニル-クロロギ酸の例証的合成)
(中間体6:6-ホルミル-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例証的合成)
THF中の4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(1当量)の溶液を、3N HCl水溶液で希釈し、0℃に冷却した。H2O中の亜硝酸ナトリウム(1.1当量)を、5分間かけて添加した。該反応混合物を、0℃で25分間攪拌し、その後H2O中のヨウ化カリウム(4当量)の溶液を一気に添加し、15分間攪拌した。該反応混合物を、水とEtOAcの間で分配し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCMにより溶離)、3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチルを得た。
無水THF中の3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル(1当量)の溶液へ、トリメチルシリルアセチレン(5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.03当量)、ヨウ化銅(0.02当量)及びジイソプロピルアミン(2.1当量)を、アルゴン下で添加した。該反応混合物を、60℃で15時間攪拌し、20℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:9/1により溶離)、3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチルを得た。
無水THF中の3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル(1当量)の溶液へ、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(1.5当量)をアルゴン下で添加した。該反応物を、20℃で30分間攪拌した。該反応混合物を、HCl水溶液(1N)によりクエンチし、EtOAcにより抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:1/1により溶離)、3-ヒドロキシ-4-エチニル安息香酸エステルを得た。
無水トルエン中の3-ヒドロキシ-4-エチニル安息香酸メチル(1当量)の溶液に、PtCl2(0.1当量)をアルゴン下で添加した。該反応混合物を、80℃で1.5時間攪拌し、20℃まで温め、溶媒を減圧下で除去した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:9/1により溶離)、ベンゾフラン-6-カルボン酸メチルを得た。
無水THF中のベンゾフラン-6-カルボン酸メチル(1当量)の溶液へ、LiAlH4(THF中1M、1.5当量)溶液を、0℃、アルゴン下で添加した。該反応混合物を、0℃で2.5時間攪拌した。その後水、NaOH水溶液(2N)及び水を添加し、この混合物を20℃で30分間攪拌した。該粗物質を、セライトパッドを通し、溶媒を減圧下で除去した。DCM中の残渣(1当量)の溶液へ、MnO2(10当量)を添加した。この暗色懸濁液を、20℃で15時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ベンゾフラン-6-カルボキシアルデヒドを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
MW (calcd): 146.2; MW (obsd): 147.1 (M+1).
エタノール中の2-アミノ-イソニコチン酸メチルエステル(1当量)及びクロロアセトアルデヒド(水中45%w/w)(4.5当量)の溶液へ、NaHCO3(1.7当量)を添加した。該反応混合物を、15時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水とEtOAcの間で分配し、有機層を飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH:100/0〜98/2により溶離)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステルを得た。
無水THF中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル(1当量)の-78℃まで冷却した溶液に、THF中のLiAlH4(THF中1M、2当量)の溶液をゆっくり添加した。該反応混合物を、0℃まで温め、30分間攪拌した。次に該反応混合物を、冷却した2N NaOH水溶液へ注ぎ、5分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、水とEtOAcの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-メタノールを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
クロロホルム中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-メタノール(1当量)の溶液へ、MnO2(10当量)を添加した。暗色懸濁液を、60℃で30分間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒドを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
NaOH水溶液(0.15M)(1当量)中の4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(1当量)の懸濁液に、Na2S(4当量)を添加した。得られた混合物を、24時間還流し、室温まで冷却し、HCl水溶液(2N)をpH=3まで添加した。生じた沈殿物を、濾過により収集し、4-メルカプト-3-ニトロ安息香酸を供し、これはそれ自体更に精製することなく使用した。
ギ酸中の4-メルカプト-3-ニトロ安息香酸(1当量)及び亜鉛末(0.35当量)の混合物を、6時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、NaOH水溶液(2N)によりpH=6.5に調節し、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH:1/0〜95/5により溶離)、ベンゾチアゾール-5-カルボン酸を得た。
MeOH中のベンゾチアゾール-5-カルボン酸(1当量)の懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(2当量)を滴加した。該反応物を、60℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。
無水THF中のベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(1当量)の-78℃の冷却した溶液に、窒素下で、LiAlH4溶液(THF中1M、1.5当量)をゆっくり添加した。該反応物を、-78℃で2時間攪拌し、その後20℃まで温めた。該反応物に、EtOAc、その後NaOH水溶液(2N)、最後に水を添加した。該反応混合物を20℃で30分間攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:1/0〜1/1により溶離)、ベンゾチアゾール-5-イル-メタノールを得た。
DCM中のベンゾチアゾール-5-イル-メタノール(1当量)の溶液へ、MnO2(10当量)を添加した。暗色懸濁液を、20℃で15時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ベンゾチアゾール-5-カルバルデヒドを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
(方法A:アゼチジン形成)
(中間体11:2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステルの例証的合成)
MeCN中の2-ブロモ-プロピオン酸エチルエステル(1当量)の溶液へ、ベンジルアミン(0.9当量)及び炭酸カリウム(1.5当量)を添加した。該反応物を、4時間還流し、その後20℃まで冷却し、EtOAcで希釈した。該粗物質を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:7/3により溶離)、2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
(I)クロロアセトアルデヒド溶液(溶液I)の乾燥:
DCM中のクロロアセトアルデヒド(水中45%w/w)(3当量)の溶液へ、窒素下で、MgSO4(4当量)を添加した。混合物を、20℃、窒素下で15分間攪拌した。固形物を濾過し、無水DCMにより洗浄し、得られる濾液(溶液I)を迅速に次反応で使用した。
無水DCM中の2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(1当量)の溶液へ、MgSO4(0.75当量)を添加した。該反応物を、0℃まで冷却し、次に上記無水DCM中クロロアセトアルデヒドの溶液(溶液I)及び酢酸(1当量)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を、少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間攪拌した。該粗物質を、飽和NaHCO3水溶液により慎重にクエンチした。次にNaOH水溶液(2N)を添加した。水層を、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、次にMgSO4上で乾燥し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:98/2〜95/5により溶離)、2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステルを得た。
無水THF中の2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(1当量)の溶液を、窒素下で、-78℃まで冷却した。KHMDS(トルエン中15%w/w)(1.25当量)を、温度を-65℃以下に維持するよう、ゆっくり添加した。該反応物を、-70℃で1時間攪拌した。次に酢酸(0.3当量)を添加した。該反応物を、20℃まで温め、10分間攪拌し、その後飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、且つ減圧下で部分的に濃縮した。該粗物質を、DCMにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:1/0、次に95/5により溶離)、1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
EtOH中の1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル(1当量)の溶液へ、Boc2O(1.2当量)及びPd/C(0.05当量)を添加した。フラスコを脱気し、アルゴンを戻し充填した。その後該反応物を、脱気し、H2を戻し充填し、大気圧下、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、セライトパッドを通して濾過し、EtOH及びDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル2-エチルエステルを得た。
(中間体13:2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル塩酸塩の例証的合成)
(中間体28:2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド, トリフルオロ酢酸の例証的合成)
(中間体31:2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの例証的合成)
(中間体33:(R)-2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの例証的合成)
・カラム:Chiralpak AD-H、(20×250mm)、5μm、
・移動相:ヘキサン:エタノール:ギ酸(95:5:0.05)
・流量:9.5mL/分、20℃
結果的に、中間体32及び33を、それらのエナンチオピュアな形状で得た。
中間体33の絶対配置を、これを、その[α]D及び絶対配置が文献(J. Org. Chem 2009, 6077)に説明されている中間体34(R)-1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルに変換することにより決定した。
MeOHの溶液中の中間体33(1当量)(鏡像体過剰率(ee)100%)のキラル分離後、窒素下で0℃に冷却した。塩化チオニル(2.5当量)を滴加し、該反応物を20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
THF中の(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)の溶液へ、TEA(2当量)及び臭化ベンジル(1当量)を添加した。該反応物を、50℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:1/0〜1/1により溶離)、(R)-1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
中間体33はまた、X-線構造を決定するために、中間体35の(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸に変換される。
キラル分離後、中間体33(1当量)(100% ee)を、ジオキサン中に可溶化した。ジオキサン中のHCl(4N)の溶液を添加し、該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を、DCM/iPr2O/ペンタン混合液中で結晶化し、(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸塩酸塩を得た。
(工程b:(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸)
水中の(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(1M)(3当量)を添加し、その後4-ブロモ-ベンゾイル-クロリド(1当量)を滴加した。該反応物を、20℃で4時間攪拌した。該反応物を、酢酸により中和した。溶媒を、減圧下で部分的除去し、且つ該粗物質を、EtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH/AcOEt/AcOH/iPr2O:95/5/98/2/300により溶離)、(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸を得た。
(方法E1)
(中間体36:(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸メチルエステルの例証的合成)
(中間体44:4-[(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-酪酸メチルエステルの例証的合成)
(中間体50:(4-クロロ-ベンジル)-エチル-アミンの例証的合成)
(中間体56:(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸エチルエステルの例証的合成)
(中間体61:3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルの例証的合成)
(中間体67:2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エタノールの例証的合成)
(中間体71:6-[(3-エトキシカルボニル-プロピルアミノ)-メチル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例証的合成)
(中間体82:4-[(ベンゾフラン-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステルの例証的合成)
(中間体84:N-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アセトアミドの例証的合成)
DCM中の(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液へ、TEA(3当量)を添加した。該反応物を0℃まで冷却した。塩化アセチル(1当量)を、アルミナパッドを通して濾過し、その後DCM中の溶液を該反応物へ0℃で滴加した。該反応物を、20℃で4時間攪拌した。該粗物質をDCMで希釈し、水で2回、その後飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、(2-アセチルアミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。この化合物を、それ自体更に精製することなく使用した。
DCM中の(2-アセチルアミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液へ、TFA(30当量)を0℃で滴加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。Et2O中の2N HClの溶液を添加した。該粗物質を、DCMにより摩砕した。得られた固形物を濾過し、乾燥し、N-(2-アミノ-エチル)-アセトアミドを得た。この化合物をそれ自体更に精製することなく使用した。
MeOH中のN-(2-アミノ-エチル)-アセトアミド(1.2当量)の溶液へ、NaHCO3(1.5当量)及び4-クロロベンズアルデヒド(1当量)を添加した。該反応物を、4時間還流し、その後0℃まで冷却した。NaBH4(1.2当量)を少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間、その後20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とDCMの間で分配した。次に水層をDCMにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:1/0〜0/1により溶離)、N-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アセトアミドを得た。
(中間体86:3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロパン-1-スルホン酸2,4-ジメトキシ-ベンジルアミドの例証的合成)
DCM中の2,4-ジメトキシ-ベンジルアミン塩酸塩(1当量)及びTEA(2当量)の溶液へ、DCM中の3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロリド(1当量)の溶液を、0℃で滴加した。該反応物を、20℃で20時間攪拌した。該粗物質をDCMにより希釈し、水で2回、HCl水溶液(0.1N)で2回、飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:100/0〜20/80により溶離)、3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸2,4-ジメトキシ-ベンジルアミドを得た。
THF中の工程aで得られた中間体(1当量)の溶液へ、触媒量のヨウ化ナトリウム及び4-クロロ-ベンジルアミン(5当量)を添加した。該反応物を、マイクロウェーブ照射下で、160℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH:90/10/0/0〜50/50/90/10により溶離)、3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロパン-1-スルホン酸2,4-ジメトキシ-ベンジルアミドを得た。
(中間体244:4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酪酸 エチルエステルの例証的合成)
(中間体94:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステルの例証的合成)
(中間体119:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸の例証的合成)
(化合物2:2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロ-フェニルエステルの例証的合成)
(方法I1)
(化合物6:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチル-(4-メチル-ベンジル)-アミドの例証的合成)
(化合物43:1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミドの例証的合成)
(化合物48:((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステルの例証的合成)
(中間体164:4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸エチルエステルの例証的合成)
(化合物49:((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸の例証的合成)
(化合物53:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチルカルバモイルメチル-アミドの例証的合成)
(化合物76:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミドの例証的合成)
(化合物90:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミドの例証的合成)
(化合物94:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-オキソ-2-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-エチル)-アミドの例証的合成)
(化合物107:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-アミドの例証的合成)
EtOH中の化合物77(1当量)の溶液へ、水中50%ヒドロキシルアミン(2当量)の溶液を添加した。該反応物を、15時間還流した。該粗物質を減圧下で濃縮し、それ自体更に精製することなく使用した。
MW (calcd): 471.0; MW (obsd): 471.0 (M+1,35Cl)
ジオキサン中の1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-エチル]-アミド(1当量)の溶液へ、トリホスゲン(1.7当量)を窒素下で添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/0/0〜50/50/90/10により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-アミドを得た。
(化合物111:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミドの例証的合成)
N'-[2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-アセチル]-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステルを、方法I1により、化合物49及びBoc-ヒドラジンを用い、調製した。
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-ヒドラジノカルボニルメチル-アミドを、方法B2により調製した。該粗物質を減圧下で濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/95/5〜0/0/98/2により溶離)。
ジオキサン中の上記工程bで得られた中間体(1当量)の溶液へ、トリホスゲン(1.5当量)を窒素下で添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプト/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/0/0〜50/50/95/5により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミドを得た。
(化合物116:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド及び化合物120:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミドの例証的合成)
THF中のCDI(4当量)の溶液へ、3-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸、化合物65(1当量)を添加し、混合物を20℃で4時間攪拌し、その後MgCl2(4当量)及びマロン酸エチルカリウム(5当量)を添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、次に水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプト/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/95/5、次に50/50/90/10により溶離)、5-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステルを得た。
EtOH中の上記工程aで得られた中間体(1当量)の溶液へ、濃HCl数滴及びヒドラジン水和物(4当量)を添加した。該反応物を、20℃で2時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプト/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/95/5、その後50/50/90/10、その後DCM/MeOH:98/2により溶離)、2種の化合物:化合物116と化合物120を得た。
(化合物171:1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミドの例証的合成)
(中間体188:2-ベンジル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの例証的合成)
MeOH中のアゼチジン-2-カルボン酸(1当量)の溶液へ、0℃で、塩化チオニル(2.5当量)を滴加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、それ自体更に精製することなく使用した。
MeOH中のアゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(1当量)の溶液へ、TEA(2.5当量)及びBoc2O(1.1当量)を添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をそれ自体更に精製することなく使用した。
無水THF中のアゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(1当量)の溶液へ、アルゴン下、-78℃で、ヘキサン中1M LiHMDS(1.3当量)の溶液を添加した。混合物を-78℃で1時間攪拌し、次に臭化ベンジル(1.3当量)を添加した。該反応物を-78℃で30分間、次に0℃で2時間、次に20℃で1時間攪拌した。該粗物質をEtOAcにより希釈し、飽和NH4Cl水溶液により慎重に加水分解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:98/2〜80/20により溶離)、2-ベンジル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステルを得た。
(中間体191:[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-ヒドロキシメチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステルの例証的合成)
MW (calcd): 515.0; MW (obsd): 514.8 (M+1, 35Cl)
(化合物27:1-(2-ビフェニル-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミドの例証的合成)
(中間体192:1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-プロピル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルの例証的合成)
(化合物201:4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸の例証的合成)
THF中の4-[(4-クロロ-ベンジル)-(2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩、中間体23(1当量)及びTEA(5当量)の溶液へ、窒素下で、3,5-ジメチル-フェニル-イソシアナート(1.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:75/25〜40/60により溶離)、4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステルを得た。
MW (calcd): 486.0; MW (obsd): 486.4 (M+1, 35Cl)
化合物200、4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸を、方法Jにより調製した。
DMF中の4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸、化合物200(1当量)の溶液へ、NaH(3当量)を添加した。該反応物を、20℃で1時間攪拌し、その後MeI(2.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質をHCl水溶液(0.1N)とEtOAcの間で分配した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、分取LCMSにより精製し、4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸を得た。
(化合物228:1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミドの例証的合成)
MW (calcd): 576.2; MW (obsd): 576.1 (M+1, 35Cl)
(方法Y)
(化合物249:4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸の例証的合成)
MW (calcd): 472.0; MW (obsd): 472.0 (M+1, 35Cl)
(方法Z)
(中間体251:2-[(4-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-フェニルエステルの例証的合成)
MW (calcd): 526.9; MW (obsd): 527.1 (M+1, 35Cl)
(方法AA)
(中間体275:4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(インドール-1-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステルの例証的合成)
DCM中の中間体23及びDIPEA(3当量)の溶液へ、0℃で、DCM中のトリホスゲン(1当量)の溶液を添加し、該混合物を0℃で1時間攪拌し、DCMで希釈し、HCl水溶液(0.1N)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、且つ濃縮し、4-[(4-クロロ-ベンジル)-(1-クロロカルボニル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステルを得た。
(工程b:4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(インドール-1-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステル)
THF中のインドール(1当量)の溶液へ、NaH(1.5当量、油中60%)を添加し、該混合物を20℃で1時間攪拌した。THF中の4-[(4-クロロ-ベンジル)-(1-クロロカルボニル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステルの溶液を滴加し、該混合物を20℃で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、HCl水溶液(0.1N)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質残渣を、それ自体次工程で使用した。
(化合物191:4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸)
MeCN 250mL中の2-ブロモ-プロピオン酸エチルエステル(17.90mL, 1当量)の溶液へ、ベンジルアミン(13.45mL, 0.9当量)及び炭酸カリウム(28.60g, 1.5当量)を添加した。該反応物を、2時間還流し、その後20℃に冷却した。該粗物質を濾過し、EtOAcにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その後シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:9/1〜7/3により溶離)、2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(24.74g, 収率=97%)を得た。
(I)クロロアセトアルデヒド溶液(溶液I)の乾燥:
無水DCM 75mL中のクロロアセトアルデヒド(水中45%w/w, 56mL, 3当量)の溶液へ、窒素下で、MgSO4(55g, 3.8当量)を添加した。この混合物を、20℃で1時間攪拌した。固形物を濾過し、無水DCM 110mLにより2回洗浄し、得られる濾液(溶液I)を直ちに下記反応において使用した。
無水DCM 114mL中の2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(24.72g, 1当量)の溶液へ、窒素下で、MgSO4(10.80g, 0.75当量)を添加した。該反応物を0℃まで冷却し、次に酢酸(6.82mL, 1当量)及び上記無水DCM中のクロロアセトアルデヒド溶液(溶液I)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38g, 1.5当量)を少しずつ添加した。該反応物を、0℃で2時間攪拌した。該粗物質を、飽和NaHCO3水溶液160mLにより慎重にクエンチした。その後NaOH水溶液(2N)75mLを添加した。水層を、DCM 120mLにより2回抽出した。一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液120mLにより2回洗浄し、その後MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:100/0〜93/7により溶離)、2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(27.40g, 収率=85%)を得た。
無水THF 253mL中の2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(27.4g, 1当量)の溶液を、アルゴン下で、-78℃まで冷却した。KHMDS(トルエン中15%w/w, 170.40g, 1.25当量)を、温度は-76℃以下に維持するよう、ゆっくり添加した。該反応物を、-76℃で1時間攪拌し、次に20℃まで温め、1時間攪拌した。酢酸(1.74mL, 0.3当量)を添加し、該反応物を20℃で10分間攪拌した。該反応物を、飽和NaHCO3水溶液50mLによりクエンチし、減圧下で部分的に濃縮した。該粗物質を、DCMにより3回抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:100/0〜90/10により溶離)、1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 エチルエステル(18.75g, 収率=79%)を得た。
EtOH 1500mL中の1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル(69.27g, 1当量)の溶液へ、Boc2O(74.93g, 1.15当量)及びPd/C(7.29g, 0.02当量)を添加した。フラスコを脱気し、アルゴンを戻し充填した。その後該反応物を、H2で戻し充填し、大気圧下で、20℃で24時間攪拌した。該粗物質を、セライトパッドを通して濾過し、且つEtOHにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:100/0〜80/20により溶離)、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(57g, 収率=79%)を得た。
EtOH 260mL中の2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(63g, 1当量)の溶液へ、2N NaOH水溶液260mL(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄し、水層を、水中の10%クエン酸溶液の添加により、pH=5まで酸性とし、EtOAcにより完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(50g, 収率=89%)を得た。
ラセミ中間体31、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルのキラル分離を、カラムChiralpak AD-H(20×250mm)、5μ、移動相:ヘキサン:エタノール:ギ酸(95:5:0.05)、流量9.5mL/分、20℃、異性体(R)保持時間:9.00分を使用する、分取キラルクロマトグラフィーにより行った。ee=100%。
THF 360mL中の4-アミノ-酪酸メチルエステル塩酸塩(30g, 1当量)の溶液へ、TEA(67.7mL, 2.5当量)、次に3-クロロベンズアルデヒド(19mL, 0.9当量)及びMgSO4(35g, 1.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間、窒素下で攪拌した。MeOH 360mLを添加し、次に該反応物を、-20℃まで冷却した。NaBH4(14.75g, 2当量)を、少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間攪拌した。該粗物質を、20℃、減圧下で部分的に濃縮し、濾過し、且つDCMにより洗浄した。濾液を、水及びブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ20℃、減圧下で濃縮した。Et2O溶液1600mL中の残渣を、Et2O中の2N HClの87mLで処理した。固形物が形成され、濾過し、Et2O、次にペンタンで洗浄し、乾燥し、4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-酪酸メチルエステル塩酸塩(32g, 収率=65%)を得た。
無水DCM 300mL中の(R)-2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル、中間体33(13g, 1当量)の溶液へ、窒素下で、DCM 50mL中の1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(16mL, 2当量)の溶液を滴加した。該溶液を、20℃で30分間攪拌し、次に-5℃まで冷却した。DCM 200mL中の4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-酪酸メチルエステル塩酸塩、中間体80(18.5g, 1.1当量)及びTEA(25mL, 3当量)の溶液を、前記混合物へゆっくり添加した。該反応物を、20℃で2.5時間攪拌した。該混合物に、飽和NaHCO3水溶液500mLを添加した。該粗物質を、DCMにより3回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:90/10〜50/50により溶離)、(R)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(27g, 収率=定量的)を得た。
ジオキサン200mL中の(R)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、中間体175(17.6g, 1当量)の溶液へ、窒素下で、ジオキサン中のHCl(4N)(50mL, 5当量)の溶液を添加した。該反応物を、20℃で16時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。該粗物質をDCM中に可溶化し、Et2Oへ注ぎ、得られた固形物を濾過し、Et2O及びペンタンにより洗浄し、乾燥し、4-[(3-クロロ-ベンジル)-((R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩(12.5g, 収率=81%)を得た。
DCM 210mL及びTHF 210mL中のベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(7.12g, 1.2当量)の懸濁液へ、HOBt(5.4g, 1.2当量)、EDC.HCl(9.6g, 1.5当量)及びTEA(18.5mL, 4当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌し、その後DCM 105mL及びTHF 105mL中の前記工程iで得られた4-[(3-クロロ-ベンジル)-((R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩(12.5g, 1当量)の溶液を添加した。該反応物を、20℃で4.5時間攪拌した。該粗物質を、DCMで希釈した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。水層を、DCMにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc:90/10〜50/50により溶離)、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸メチルエステル(14.53g, 収率=87%)を得た。
MeOH 750mL中の4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸メチルエステル、中間体112(25g, 1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(2N)(75mL, 3当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄した。水層を、HCl(2N)のpH=2となるまでの添加により酸性とし、EtOAcにより3回完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸(23.7g, 収率=97%)を得た。
[α]20 D=+176 (c=1.01, CHCl3);ee>99.0%
EtOH 1000mL中の4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸(51.00g, 1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(1N)(105.15mL, 1当量)を添加した。該反応物を、20℃で15分間、窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。該粗物質を、DCM 200mL中に可溶化し、Et2O 4000mLへ滴加した。得られた固形物を濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥し、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸, ナトリウム塩(49.3g, 収率=92%)を得た。
アミノ酪酸(103.6g, 5.5当量)を、エタノール(1.5容積, 156mL)中に15℃で溶解した。エタノール中の塩酸2.5N(2.2当量, 890mL)の溶液を、30分かけてゆっくり添加した。16時間後、該反応は完了し(TLC)、エタノール中の4-アミノ酪酸エチル溶液を、2残留容積まで濃縮した。
上記工程2で得られたエタノール中の4-アミノ酪酸エチルの溶液へ、酢酸エチル(12容積, 450mL)を添加し、その後該反応混合物を0〜5℃まで冷却した。トリエチルアミン(5.7当量)を投入し、引き続き3-クロロベンジルブロミド(1当量, 37.6g)を30分かけて添加した。該反応は5時間後に終結し(HPLCモニタリング)、且つ水(3容積)の添加によりクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3容積)により2回抽出した。有機相を一緒にし、水(7容積)により数回洗浄し、トリエチルアミンを除去し、最後にブライン溶液(7容積)により洗浄した。EtOAc中のHClの溶液を1.1Nで添加し(1.2当量)、4-(3-クロロベンジルアミノ)酪酸エチル塩酸塩を沈殿させた。5℃で1時間攪拌した後、得られた白色粉末を濾過し、酢酸エチル(2容積)により2回すすぎ、40℃減圧下で16時間乾燥した。
中間体33(7g)を、メタノール(4容積, 28mL)に溶解し、HCl/ジオキサン溶液の4N(5当量, 40.6mL)を添加した。該反応混合物を、30℃で16時間攪拌した。一旦反応が完了したならば、溶媒をメタノールからMeTHF-ジオキサンに変更し、最終的にMeTHF-ジオキサン5容積中の中間体Aの懸濁液を貯蔵した。
MeTHF/ジオキサン懸濁液中の中間体A(5.4g)へ、DIPEA(5当量)を添加した。20℃で1時間攪拌した後、pHを10(目標pH≧9)に調節し、且つ該反応物を5℃まで冷却した。次にMeTHF中のベンゾチオフェン3-カルボニルクロリド(工程1)の溶液(1.05当量)を、30分かけて投入した。該反応混合物を次に、20℃まで温め、16時間攪拌させ、反応を完了した。水(7容積)によりクエンチした後、7HCl 1N(7容積)により2回、及び水(7容積)により洗浄し、MeTHF中に中間体Bを得た。
MeTHFからメタノール(7容積, 49mL)への溶媒交換を、上記工程5で得られた中間体B溶液について行った。次に、2NのNaOH水溶液(2.5当量)を添加した。20℃で1時間攪拌した後、反応の完了が得られた。次にメタノールを、蒸留除去し(0.2%w/w)、ジクロロメタン(3容積, 21mL)を添加し、引き続き該水層を2NのHCl水溶液により酸性化(pH=1まで)した。次に中間体4を、ジクロロメタン(7容積, 49mL)により抽出した。最後に該有機溶液を、1.5容積(10mL)まで濃縮した。
中間体C(31g)を、MeTHF(25容積, 775mL)に溶解し、触媒量のDMF(0.01当量)を投入した。得られた混合物を10℃に冷却し、塩化オキサリル(1.1当量)をゆっくり添加した。30分後、DIPEA(9当量)を添加し、pH≧9(10)とした。中間体5(1.3当量)を、30分かけて添加した。20℃で16時間攪拌した後、反応混合物を、水(7容積, 217mL)によりクエンチし、HCl 2N(7容積, 217mL)により2回及び水(7容積, 217mL)により洗浄した。得られた中間体112は、MeTHF(10容積, 310mL)中に貯蔵した。
上記工程7で得られた中間体112溶液(31g)のMeTHFからエタノール(7容積, 217mL)への溶媒交換を行った。次に、1NのNaOH水溶液(2.5当量)を添加した。20℃で15時間攪拌した後、完全変換が得られた。次に該反応混合物を、2NのHCl水溶液(10容積)によりpH=1まで酸性化し、且つジクロロメタン(15容積)により抽出した。
(実施例1 インビトロアッセイ)
(実施例1.1 細胞ベースのアッセイ:プロベネシドを含まないカルシウム動員アッセイ)
GPR43活性化を決定するために、下記アッセイを用いることができる。本アッセイは、GPR43の活性化により誘導された細胞内カルシウム放出を測定する。1日目に、GPR43を安定して発現している細胞を、穏やかなトリプシン処理(トリプシン、EDTA 4Naを0.25%、PBS中5×希釈)により剥離し、1000rpmで5分間遠心し、6.000個細胞/25μL培地(10%FBS、10μg/mLピューロマイシン及び1%Pen/Strepを補充したDMEM)で再懸濁した。細胞を、ポリ-D-リジンでコーティングされた384ウェルプレート(黒色で底が透明、25μL/ウェル)中に分布させ、37℃、10%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、蛍光Ca2+インジケーター(カルシウム4アッセイ;Molecular Devices社)25μLを、該細胞の表面に添加し、37℃で2時間インキュベートした。引き続き、漸増濃度(10μL/ウェル)の化合物を、プレートに添加し、且つ37℃で15分間インキュベートした。最後に、該細胞を酢酸ナトリウムにより、EC80濃度(GPR43の活性の80%を生じる濃度)でトリガーし、且つCa流入を、蛍光プレートリーダー(FlexStation3)上へのトリガー注入と同時に測定し、これは、該化合物のアンタゴニスト活性を測定する。該化合物のアゴニスト活性を測定するために、化合物をウェルへ添加し、Ca流入を化合物の注入と同時に測定した。
GPR43活性化を決定するために、下記アッセイを用いることができる。本アッセイは、GPR43の活性化により誘導された細胞内カルシウム放出を測定する。1日目に、GPR43を安定して発現している細胞を、穏やかなトリプシン処理(トリプシン、EDTA 4Naを0.25%、PBS中5×希釈)により剥離し、1000rpmで5分間遠心し、6.000個細胞/25μL培地(10%FBS、10μg/mLピューロマイシン及び1%Pen/Strepを補充したDMEM)で再懸濁した。細胞を、ポリ-D-リジンでコーティングされた384ウェルプレート(黒色で底が透明、25μL/ウェル)中に分布させ、37℃、10%CO2で一晩インキュベートした。
[35S]GTPγS結合アッセイは、非-加水分解性アナログ[35S]GTPγSのGγサブユニットへの結合を決定することにより、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを測定する。
(実施例2.1 好中球遊走アッセイ)
Gタンパク質共役型受容体43(GPR43)を、腸炎時の好中球漸加(recruitment)プロセスにおける本質的プレーヤーとして説明した。酢酸ナトリウム及びプロピオン酸ナトリウムのGPR43の2つの天然のリガンドは、好中球の化学誘引物質として作用すること、及びその結果好中球遊走を誘導することが示されている(Brown, A. J.、S. M. Goldsworthyらの文献、「プロピオン酸及び他の短鎖カルボン酸により活性化されるオーファンタンパク質-共役受容体GPR41及びGPR43(The Orphan G Protein-coupled Receptors GPR41 and GPR43 Are Activated by Propionate and Other Short Chain Carboxylic Acids)」 J. Biol. Chem. 278(13): 11312-11319 (2003))。
ACD緩衝液は、140mMクエン酸、200mMクエン酸ナトリウム及び220mMデキストロースからなる。6%デキストラン/0.9%NaCl溶液は、H2O 250mL中に溶解したデキストランT2000 15g及びNaCl 2.25gからなる。
ヒトのバフィーコートを、等量の氷冷したDPBSで希釈した。希釈したバフィーコート20mLを、ACD緩衝液4mLと穏やかに混合した。その後、6%デキストラン/0.9%NaCl溶液12mLをこの混合物へ添加し、該試料を最大20回優しく反転させた。総容積を、新たなレシピエント(recipient)へ移し、二相の完全な分離が生じるまで、室温で1時間インキュベートした。その後黄色がかった上清を、清潔な遠心管に移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離した。遠心分離後、上清を廃棄し、残存する細胞ペレットを、赤血球溶解を起こすために、氷冷したH2Oの12mL中に迅速に再懸濁した。20秒後、氷冷した0.6M KCl 4mLを添加した。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離した。上清を廃棄し、且つ赤血球溶解手順を、更に1回繰り返した。引き続き、細胞ペレットをDPBS 4mL中に再懸濁し、15mL遠心管内のLymphoprep(Nycomed Pharma社、カタログ番号:1114545)5mL上に積層した。1300rpm、4℃で12分間遠心分離した後、上清を除去し、及び好中球を含有する細胞ペレットを、走化性緩衝液25mL中に再懸濁した。
8.9×106個細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。走化性緩衝液中の化合物溶液20μLを、細胞懸濁液180μLへ添加した。該混合物を、37℃で30分間インキュベートし、15分後、該細胞の中間体再懸濁液を加えた。これに続けて、細胞懸濁液70μLを、細孔サイズ5.0μmのポリカーボネートメンブレンを備えたCorning社HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning社、カタログ番号:3387)の上側コンパートメントに移した。その後該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び化学誘引物質(酢酸ナトリウム)を含有する走化性緩衝液200μLで充填した。37℃、5%CO2中で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上側プレートを取り外し、レシーバープレート内の細胞懸濁液を、96-ウェルV字底プレートへ移した。DPBSの50μLを、レシーバープレートに添加し、残存する細胞が乾燥することを防いだ。V字底プレートを、1500rpmで6分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を50μL DPBS中に再懸濁した。その後細胞を該トランスウェルシステムのレシーバープレートへ戻した。これに続けて、ATPlite溶液(Perkin Elmer社、カタログ番号:436110)100μLを、細胞へ添加した。このプレートを、振盪しながら、暗所で10分間インキュベートした。その後細胞溶解液170μLを、白色96-ウェルプレートへ移し、ルミネセンスを測定した。検出されたルミネセンスシグナルは、遊走した細胞数に直線的に相関していると見なされた。
(実施例3.1 水溶解度)
10mMのDMSO中のストック液から開始して、該化合物の系列希釈をDMSOに調製した。該希釈系列を、96NUNC社Maxisorb平底プレートに移し、0.1Mのリン酸緩衝液pH7.4又は0.1Mのクエン酸緩衝液pH3.0を室温で添加した。
2mg/mLの化合物の2つの個別の溶液を、2mLガラスバイアルにおいて室温で、0.1Mのリン酸緩衝液pH7.4又は0.1Mのクエン酸緩衝液pH3.0で調製した。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMリン酸緩衝液pH7.4中に1,668倍希釈した。この化合物希釈液の50μLを、2個の96アッセイプレートに移し:1個は0分時点用(T0プレート)であり、及び1個は30分時点用(T30プレート)であり、37℃で予め温めた。
被験化合物(初期濃度1μM、n=2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含有するウィリアムE培地において、細胞密度25万〜50万個の生存細胞/mLで、懸濁液中のプールした凍結保存された肝細胞(Celsis International社)と共に、インキュベートした。インキュベーションは振盪水浴中、37℃で行い、インキュベーション液から0、10、20、45及び90分に試料100μLを採取し、且つ分析用内部標準としてカルバマゼピンを含有するアセトニトリル100μLの添加により、反応を終結させた。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSにより分析した。残存する化合物の割合を決定するために、計器反応(すなわち、ピーク高)を、ゼロ時点試料(100%とする)に対し参照した。各化合物の残存率(%)のLnプロットを使用し、肝細胞インキュベーションの半減期を決定した。半減期値は、以下の関係から計算する:T1/2(分)=-0.693/λ(式中、λは、Ln濃度、対、時間曲線の勾配である)。標準化合物テストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンを、本アッセイデザインに含んだ。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSOでファクター10で希釈した。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス又はイヌの血漿(BioReclamation社)中に、最終濃度5μM及びDMSO最終濃度0.5%に更に希釈した。
2方向Caco-2アッセイを下記のように行った。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Corning社、細胞増殖面積:0.33cm2、メンブレン細孔サイズ:0.4μM、メンブレン直径:6.5mm)での21日の細胞培養後に使用した。
Papp=[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表面積×60×10-6cm/秒
V=チャンバー容積
Tinc=インキュベーション時間
表面積=0.33cm2。
プロプラノロール:Papp(A>B)値≧20(×10-6cm/秒)
ローダミン123又はビンブラスチン:Papp(A>B)値<5(×10-6cm/秒)流出率≧5を伴う
ルシファーイエロー透過度:≦100nm/秒。
QT延長の可能性をhERG手動パッチクランプアッセイで評価した。
Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA社)により制御されるEPC10増幅器を使用して、全細胞パッチクランプ記録を行った。直列抵抗は、典型的に10MΩ未満であり、60%を上回るまで補い、記録はリーク減算はなかった。電極はGC150TFピペットガラス(Harvard社)から製造した。
各被験化合物について、IC50値を算出した。手動hERGパッチクランプのIC50と全血アッセイにおける非結合IC50の間の倍差(fold difference)を算出した。
y=a+[(b−a)/(1+10^ ((logc−x) d)]
(3.8.1 ラットにおける単回投与量薬物動態試験)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水混合物中に配合し、且つ経口経路用にPEG400/0.5%メチルセルロース(10/90v/v)中に配合した。被験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、単回経食道強制投与として5〜10mg/kgで経口投与し、尾静脈を介したボーラスとして1mg/kgで静脈内投与した。各群は3匹のラットで構成された。次の範囲(0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路))の時点で、抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用い、カニューレ留置したラットを用いて頸静脈を介してか、又は後眼窩洞(retro-orbital sinus)でのいずれかにより、血液試料を採取した。全血液試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を分析までの間-20℃で保存した。
化合物を、経口経路用にPEG400/0.5%メチルセルロース(10/90v/v)中に配合した。被験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、毎日の経食道強制投与として30又は300mg/kgで14日間経口投与した。各群は3匹のラットで構成された。抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用い、尾静脈を介し、次の時点で血液試料を採取した:1、7及び14日目には:0.25、1、4、8及び24時間で。加えて、2日目には、0.25、1及び4時間で、並びに4日目及び11日目には、0.25時間で、血液試料を採取した。全血液試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を分析までの間-20℃で保存した。
各被験化合物の血漿濃度を、質量分析計をポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーモードで操作したLC-MS/MS法により測定した。
Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を使用して、薬物動態パラメータを算出した。
被験化合物を用いた7日の経口による毒性研究を、Sprague-Dawley系の雄のラットで行い、それらの毒性及び毒物動態を、10mL/kg/日の一定投与量での強制投与による100、300及び1000mg/kg/日の日用量で評価した。
Gタンパク質-共役受容体43(GPR43)の発現は、多形核白血球(PMN)及び精製された好中球において認められる((Le Poulsらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489;Brownらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319;Stoddartらの論文、2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417)。
・Prentkiらの論文、 2008, Endocrine Review, 29(6), 647-676
・Sellinらの論文、 1999, News. Physiol. Sci, 14, 58-64
・Le Poulsらの論文、 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489
・Brownらの論文、 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319
・Stoddartらの論文、 2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417
・Dassらの論文、 2007, Neurogastroenterl. Motil., 19:66-74
・Karakiらの論文、 2006, Cell Tissue Res., 324/353-360
・Maslowskiらの論文、 2009, Nature, 461, 1282-1287
・Sinaらの論文、 2009, The Journal of Immunology, 183:7514-7522
・Bjurselらの論文、 2010, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、印刷中
・Hatanakaらの論文、 2010, Cancer Sci, 101: 54-59
・Bjurselらの論文、 2010, Am. J. Physiol. Endocronl. Metab.、印刷中
・Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、pp. 7-9, 21-24、Elsevier社、アムステルダム、1985年
・「レミントン薬科学(Remington´s Pharmaceutical Sciences)」、パート8、第17版、1985年, Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア州
・T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、第2版、Wiley社、ニューヨーク、1991年
・EP101004
・Leeらの論文、Tetrahedron, 1995, 4909-4922
・Turnerらの論文、A., J. Org. Chem. 1983, 3401-3408
・WO2009/104155 A1
・Raoらの論文、Tetrahedron Letters, 1983 5023-5024
・McGinnityらの論文、Drug Metabolism and Disposition 2008, 32, 11, 1247
Claims (17)
- 式Iaの化合物、又は医薬として許容し得る塩、又は溶媒和物、又は医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
L1は、単結合、又はCRaRbであり;
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり;
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか;又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか;又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ;
Reは、C1-4アルキルであり;
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり;
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり;
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され;
R2は:
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは:
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり;
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から選択され;
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり;
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり;
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり;
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり;且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。 - 前記Yが、Me、Et、Pr、iPr、又は-CH2-Phである、請求項1又は2記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記R2が、-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2、又は-(CH2)3-SO2NHMeである、請求項1〜4記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記Cy2が、フェニル、又はナフタレンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記Cy2が、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はインドリルである、請求項1〜5記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記mが、1又は2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記R3基の各々が、F、Cl、Br、Me、CF3、及びOMeから独立して選択される、請求項8記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記mが、0である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記L2が、単結合である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記L2が、-CH2-である、請求項1〜10記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸;又は、医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
- 更なる治療薬を含有する、請求項14記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
- 炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び/又は増殖性疾患の治療又は予防法において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、或いは請求項14又は15記載の医薬組成物。
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