CN103328442A - 可用于治疗代谢性和炎性疾病的氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式所表示的化合物：
Description
发明领域
本发明涉及拮抗GPR43(FFAR2)的新化合物，所述GPR43(FFAR2)是一种G蛋白偶联受体，其与炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病(cardiometabolic disease)和/或增殖性疾病有关。
本发明还提供了制备这些新化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物来预防和/或治疗炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病的方法。
发明背景
甘油三酯内的脂肪酸(FA)是复杂生物体和动物中能量储存的主要来源。除了是能量代谢的基本组分以外，FA还参与细胞内和细胞外(自分泌和旁分泌)及整个动物(内分泌)信号发放过程。越来越多的证据表明FA代谢紊乱与多种慢性病症(包括代谢综合征、炎性疾病和一些癌症)的发病机制密切相关(Prentki等人,2008,Endocrine Review,29(6),647-676)。在FA中，短链脂肪酸(SCFA，碳长度C2-C6)主要在肠中纤维的厌氧细菌发酵过程中产生(Sellin等人,1999,News.Physiol.Sci,14,58-64)。已发现短链脂肪酸(SCFA)与GPR43(也称为FFAR2)结合(Le Pouls等人,2003,The Journalof Biological Chemistry,278,28,25481-25489；Brown等人,2003,TheJournal of Biological Chemistry,278,13,11312-11319)。已经证明GPR43表达于免疫细胞中，所述免疫细胞至少是、但不限于多形核白细胞(PMN)、纯化的嗜中性粒细胞、外周血单核细胞(PBMC)、纯化的单核细胞、嗜酸性粒细胞和B淋巴细胞(Le Pouls等人,2003,The Journal of BiologicalChemistry,278,28,25481-25489；Brown等人,2003,The Journal ofBiological Chemistry,278,13,11312-11319；Stoddart等人,2008,Pharmacological Reviews,60,405-417)；也表达于可在炎性反应的传播中发挥作用的其它组织中(例如肠细胞或内皮细胞，Dass等人,2007,Neurogastroenterl.Motil.,19:66-74；Karaki等人,2006,Cell Tissue Res.,324/353-360)。最近，已经证明短链脂肪酸(SCFA)以GPR43依赖性方式在炎性病症例如结肠炎、关节炎和哮喘的发展中发挥关键作用(K.M.Maslowski等人,2009,Nature,461,1282-1287；C.Sina等人,2009,TheJournal of Immunology,183:7514-7522)。GPR43敲除(KO)小鼠被保护免于发生葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的慢性结肠炎。在慢性DSS模型中，GPR43KO小鼠比野生型(WT)小鼠表现出严重性更低的结肠炎症，同时浸润的多形核白细胞(PMN)减少。与WT结肠相比，GPR43KO结肠中的粒细胞特异性MPO(髓过氧化物酶)的活性以及TNFα水平降低。已经利用离体的嗜中性粒细胞在体外和利用发炎气囊(model)模型在体内证明SCFA诱发嗜中性粒细胞迁移。GPR43KO分离的嗜中性粒细胞失去响应于SCFA迁移的能力，这提示GPR43的关键功能是嗜中性粒细胞(C.Sina等人,2009,TheJournal of Immunology,183:7514-7522)。
GPR43KO小鼠被保护免于发生高脂肪饮食(HFD)诱发的肥胖和血脂异常(dyslipidemia)(Bjursell等人,2011,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.300:(11)E211-E220)。与WT小鼠相比，GPR43KO小鼠显示出更高的瘦体重(lean body mass)和更低的体脂量(body fat mass)。与同胞仔对照相比，在GPR43KO小鼠中血浆脂联素(adiponectin)水平增加。GPR43KO小鼠的肝脏显示出降低的甘油三酯含量。此外，胰岛素敏感性因除去GPR43基因而被增强，这是因为在口服葡萄糖耐受性试验中GPR43KO小鼠展现出更低的胰岛素水平，但葡萄糖水平正常。另外，与WT小鼠相比，GPR43KO脂肪组织中的巨噬细胞含量降低，这说明了免于发生HFD诱发的脂肪炎症的保护作用。最后，还发现GPR43KO小鼠被保护免于发生HFD诱发的高胆固醇血症。该在GPR43缺陷小鼠中在HFD下所观察到的改良的代谢特性至少可部分通过能量消耗增加来解释。
最近发现GPR43与致癌作用有关(Hatanaka等人,2010,Cancer Sci.,101:54-59)。与正常消化道组织相比，在消化道癌组织中GPR43表达(mRNA和蛋白质二者)增加。被编码GPR43的重组逆转录病毒感染的并且用乙酸盐/酯处理的3T3细胞显示出增殖的显著增加。在无胸腺裸鼠中测试了被编码GPR43的重组逆转录病毒感染的3T3细胞的致肿瘤性。肿瘤形成明显，其中4次注射形成了4个肿瘤，类似于被编码v-Ras的重组逆转录病毒感染的3T3细胞(8/8肿瘤/注射)，但与被空病毒感染的3T3细胞相反(0/8肿瘤/注射)。
因此，本发明提供了新化合物、它们的制备方法和它们在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
发明概述
本发明涉及新化合物，其拮抗GPR43并且潜在地可用于治疗炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。本发明还提供了制造这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物来治疗炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病的方法。
在本发明的第一个方面，提供了本发明的化合物，其具有式Ia：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是
-任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)，或
-包含1个双键的C1-4链烯基；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基，
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个独立地选自卤素或苯基的基团取代)、C1-6硫代烷氧基、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
-OH，
-C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧代的基团取代)，
-NR4aR4b，或
-NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2。
在本发明的又一个方面，提供了本发明的化合物，其具有式Ib：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基；
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个独立地选自卤素或苯基的基团取代)、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
--OH，
--C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧代的基团取代)，
--NR4aR4b，或
--NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2。
在又一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。此外，可用在本文所公开的药物组合物和治疗方法中的本发明的化合物在制备和使用时均是药学上可接受的。在本发明的该方面，药物组合物可另外包含适于与本发明的化合物组合使用的另外的活性成分。
在本发明的另一个方面，本发明提供了用在疗法中的本发明的新化合物。
在本发明的又一个方面，本发明提供了治疗易患或患有选自上文所列出的那些的病症的哺乳动物的方法，特定地，所述病症可与异常的GPR43活性和/或异常的GPR43表达和/或GPR43分布相关，例如炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病，该方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物或本文所述的药物组合物中的一种或多种。
在又一个方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗或预防选自本文所列出的那些的病症，特定地，所述病症可与异常的GPR43活性和/或异常的GPR43表达和/或GPR43分布相关，例如炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
在另一些方面，本发明提供了合成本发明的化合物的方法，本文公开了代表性的合成方案和途径。
因此，本发明的一个主要目的是提供本发明的化合物，其可改变GPR43的活性并且因此预防或治疗可能在病因上与其有关的任何病症。
本发明的另外的一个目的是提供本发明的化合物以治疗或减轻可能在病因上与GPR43的活性和/或表达和/或分布有关的病症或疾病或其症状，例如炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
本发明的再一个目的是提供可用于治疗或预防各种疾病状态的药物组合物，所述疾病状态包括与异常的GPR43活性和/或异常的GPR43表达和/或GPR43分布相关的疾病，例如炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
通过考虑随后的详细说明本领域技术人员将明了其它目的和优点。
发明详述
定义
以下术语具有下文关于其所给出的含义，用于理解本发明的说明和想要的范围。
当描述本发明(其可包括化合物、含有这类化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物的方法)时，下列术语(如果存在)具有下列含义，另有说明的除外。还应当理解的是，当在本文中被描述时，下面所定义的基团中的任意一个均可以被各种取代基取代，各定义旨在在下面给出的它们的范围内包括这类被取代的基团。除非另有说明，否则术语“取代”如下面所定义。还应当理解的是，在本文中使用时认为术语“基”、“基团”和“原子团”是可互换的。
冠词“一个(种)”在本文中被使用，用于在该冠词的语法目的上指一个(种)或大于一个(种)(即，至少一个(种))。例如，“一种类似物”意指一种类似物或大于一种类似物。
“烷基”意指具有给定的碳原子数的直链或支链的脂肪族烃。特定的烷基具有1至6个碳原子或1至4个碳原子。“支链的”意指一个或多个烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接在线性烷基链上。具体的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基和1,2-二甲基丁基。特定的烷基具有1至4个碳原子。
“烷氧基”是指基团O-烷基，其中的烷基具有给定的碳原子数。特定地，烷氧基是指-O-C1-C6烷基。具体的烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子的烷氧基。另外的特定的烷氧基具有1至4个碳原子。
“氨基”是指原子团-NH2。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子所获得的一价的芳族烃基团。特定地，芳基是指包括给定的环成员数的单环或多环的芳族环结构。特定的芳基具有6至10个环成员。在芳基是单环环系的情况下，它优先含有6个碳原子。特定地，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
“氨基甲酰基或酰胺基”是指原子团-C(O)NH2。
“羧基”是指原子团-C(O)OH。
“环烷基”是指具有给定的碳原子数的环状的非芳族烃基团。特定的环烷基具有3至7个碳原子。例如，所述环烷基包括单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“氰基”是指原子团-CN。
“卤代”或”卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特定的卤代基团有氟或氯。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”意指该化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。“杂”可用于上文所述的烃基中的任意一个，例如烷基(例如杂烷基)、环烷基(例如杂环烷基)、芳基(例如杂芳基)等，其具有1至5个、特别是1至3个杂原子。
“杂芳基”意指包含一个或多个杂原子和给定环成员数的单环或多环的芳族环结构。特定的杂芳基具有5至10个环成员或5至6个环成员。杂芳基可以是例如5元或6元的单环或由稠合的5和6元环或两个稠合的6元环或者另外例如两个稠合的5元环形成的二环结构。每个环可含有至多4个杂原子，所述杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环可含有至多4个杂原子、更典型地至多3个杂原子、更通常至多2个杂原子、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况中)或基本上是非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况中)。一般而言，杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的个数小于5。5元单环杂芳基的实例包括、但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、
唑、
二唑、
三唑、异
唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元单环杂芳基的实例包括、但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有与另一个5元环稠合的5元环的二环杂芳基的具体实例包括、但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有与5元环稠合的6元环的二环杂芳基的具体实例包括、但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并
唑、异苯并
唑、苯并异
唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。含有两个稠合的6元环的二环杂芳基的具体实例包括、但不限于喹啉、异喹啉、色满、二氢苯并噻喃、色烯、异色烯(isochromene)、色满、异色满(isochroman)、苯并二
烷、喹嗪、苯并嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和喋啶基团。特定的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、
唑和吡嗪的那些。
代表性的杂芳基的实例包括以下那些：
其中每个Y选自>C=O、N、O和S。
本文所用的术语“杂环烷基”是指稳定的杂环非芳族环和/或包括稠合于其上的含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的环，其中该基团含有给定的环成员数。特定的杂环烷基具有4-10个环成员或5-7个环成员或5-6个环成员。杂环烷基可以是例如5元或6元的单环或由稠合的5和6元环或两个稠合的6元环或另外例如两个稠合的5元环形成的二环结构。每个环可含有至多4个杂原子，所述杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂环烷基环将含有至多4个杂原子、更典型地至多3个杂原子、更通常至多2个、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂环烷基环含有至少一个环氮原子。稠合的杂环环系可包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括、但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。另外的实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫吗啉)。又一些实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶例如N-甲基哌啶。杂环烷基的具体实例如下面的举例说明性实例所示：
其中每个W选自CH2、NH、O和S；且每个Y选自NH、O、CO、SO2和S。
“羟基”是指原子团-OH。
“硝基”是指原子团-NO2。
“取代”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的取代基替代的基团。
“硫羟基”是指基团-SH。
“硫代烷氧基”是指基团-SR10，其中R10是具有给定碳原子数的烷基。特定的硫代烷氧基是其中R10是C1-C6烷基的那些。具体的硫代烷氧基有硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。特定的硫代烷氧基是低级硫代烷氧基，即具有1至6个碳原子的硫代烷氧基。另一些特定的硫代烷氧基具有1至4个碳原子。
本文所用的术语“被一个或多个…取代”是指1至4个取代基。在一个实施方案中，其是指1至3个取代基。在另一些实施方案中，其是指1个或2个取代基。在再一些实施方案中，其是指一个取代基。
有机合成领域普通技术人员应当了解，化学上可行的稳定的杂环(不论其是芳族的或非芳族的)中的杂原子的最大数量是由环的大小、不饱和程度和杂原子的化合价决定的。一般而言，杂环可具有1至4个杂原子，只要杂芳族环在化学上是可行的并稳定的即可。
“药学上可接受的”意指被联邦或州政府管理机构或除美国之外的国家的相应机构批准的或可批准的、或已列于美国药典或其它公认药典中可用于动物、更特别是人。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。特定地，这类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，这类盐包括：(1)由无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。盐进一步包括(仅作为举例)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；和当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指可接受的酸性官能团的阳离子抗衡离子。这类阳离子的实例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”是指具有可裂解基团且可通过溶剂解或在生理学条件下变为在体内具有药学活性的本发明的化合物的化合物，包括本发明的化合物的衍生物。这类实例包括、但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物的形式。该物理缔合包括氢键合。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备且可以是溶剂合的或水合的。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，溶剂合物能分离，例如当一个或多个溶剂分子合并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病时足以实现疾病的所述治疗的本发明的化合物的量。“治疗有效量”可根据化合物、疾病和其严重程度以及被治疗的个体的年龄、体重等而变化。
“预防”是指降低患上或发生疾病或障碍的风险(即，在疾病发作前使得接触致病因素或易患疾病的个体不出现该疾病的临床症状中的至少一种)。
术语“防御(prophylaxis)”是指“预防”，且是指目的是预防而非治疗或治愈疾病的措施或操作。防御性措施的非限制性实例可包括施用疫苗；给有血栓形成风险(例如由于不活动(immobilization))的住院患者施用低分子量肝素；和在拜访疟疾是地方流行病或接触疟疾的风险较高的地理区域之前施用抗疟药例如氯喹。
在一个实施方案中，任意疾病或障碍的“治疗”或“治疗”任意疾病或障碍是指改善该疾病或障碍(即，阻止该疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善个体不能辨别的至少一个物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上调节疾病或障碍(例如，稳定可辨别的症状)、在生理上调节疾病或障碍(例如，稳定身体参数)或二者。在又一个实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病的进展。
本文所用的术语“炎性病症”是指病症组群，其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis)、银屑病、痛风、变应性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎症性肠病(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、内毒素引发的疾病状态(例如搭桥手术(bypass surgery)后并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)和涉及软骨的相关疾病，例如关节的涉及软骨的相关疾病。特定地，该术语是指类风湿性关节炎、骨关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘)和炎症性肠病。
本文所用的术语“感染性疾病”是指细菌感染性疾病，包括、但不限于诸如下列病症：脓毒症、败血病、内毒素血症、全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response syndrome)(SIRS)、胃炎、小肠炎、小肠结肠炎、结核和涉及耶尔森氏菌属(Yersinia)、沙门氏菌属(Salmonella)、衣原体(Chlamydia)、志贺氏菌属(Shigella)或肠杆菌属(enterobacteria)物种的其它感染。
本文所用的术语“自身免疫性疾病”是指疾病组群，其包括阻塞性气道疾病(包括诸如COPD(慢性阻塞性肺疾病)等病症)、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)、特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(inveterate asthma)(例如迟发型哮喘(late asthma)和气道高反应性)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、I型糖尿病和其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎症性肠病(例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特定地，该术语是指COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎症性肠病。
本文所用的术语“涉及免疫细胞功能损害的疾病”包括具有诸如复发性和持久性(drawn out)病毒和细菌感染以及缓慢恢复等症状的病症。另外的不可见的症状可以是不能杀灭肠中或整个身体内的寄生虫、酵母和坏细菌。
本文所用的术语“心脏代谢性障碍”是指触发身体代谢的内部身体化学的疾病或障碍。术语代谢性障碍通常不包括涉及身体腺体与激素之间的相互作用的激素障碍或内分泌障碍，包括、但不限于诸如以下病症：血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、II型糖尿病、前驱糖尿病、抗胰岛素性、心脏疾病、中风、高血压、血管周疾病(perivascular disease)。
本文所用的术语“增殖性疾病”是指诸如以下病症：癌症、骨髓增殖障碍(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多(essential thrombocytosis)和骨髓纤维化)、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎(sclerodermitis)或纤维化。特定地，该术语是指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
本文所用的术语“癌症”是指皮肤或身体器官中细胞的恶性或良性生长，所述身体器官例如是但不限于乳房、前列腺、肺、肾、胰腺、胃或肠。癌症易于浸润入相邻组织并扩散(转移)至远端器官，例如扩散(转移)至骨、肝、肺或脑。本文所用的术语“癌症”包括转移性肿瘤细胞类型(例如、但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如、但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、成胶质细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤)。
本文所用的术语“白血病”是指血液和形成血液的器官的肿瘤性疾病。这类疾病可造成骨髓和免疫系统功能障碍，这使得宿主极易发生感染和出血。特定地，术语白血病是指急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
本文所用的术语“变性障碍”是指其中受影响的组织或器官的功能或结构将随时间推移进行性恶化(这可能是由于正常身体负荷或生活方式选择(例如锻炼或饮食习惯)造成的)的疾病。变性障碍例如包括、但不限于肌萎缩性侧索硬化(ALS)或Lou Gehrig病(Lou Gehrig′s disease)、阿尔茨海默病、帕金森病、多系统性萎缩、尼-皮病、动脉粥样硬化、进行性核上麻痹、癌症、家族黑矇性白痴、糖尿病、心脏疾病、圆锥角膜、炎症性肠病(IBD)、前列腺炎、骨关节炎、骨质疏松、类风湿性关节炎、亨廷顿舞蹈病或慢性损伤性脑病。特定地，本文的术语“变性障碍”是指糖尿病、炎症性肠病(IBD)、骨关节炎、骨质疏松或类风湿性关节炎。
“本发明的化合物”和相当的表述涵盖本文所述的结构式的化合物，在上下文允许的情况下，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)和所述药学上可接受的盐的溶剂合物。类似地，当提及中间体时，无论是否要求保护它们本身，在上下文允许的情况下，其涵盖它们的盐和溶剂合物。
当在本文中提及范围(例如、但不限于C1-6烷基)时，范围的引用应当视为代表了所述范围的每个成员。
它们的酸和酸衍生物形式的本发明的化合物的另外的衍生物具有活性，但酸敏感形式在哺乳动物生物体中常常提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,第7-9页，21-24,Elsevier,阿姆斯特丹1985)。前药包括本领域技术人员公知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯、或通过使母体酸化合物与被取代的或未被取代的胺反应制备的酰胺、或酸酐、或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上携带的酸性基团的简单脂肪族或芳族的酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。具体的这类前药是本发明的化合物的C1至C8烷基酯和被取代的或未被取代的C6-10芳基酯。
本文所用的术语“同位素变体”是指在构成所述化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解的是，在进行这类同位素取代的化合物中，以下原子(如果存在)可变化以便例如任意一个氢可以是2H/D、任意一个碳可以是13C、或任意一个氮可以是15N，并且这类原子的存在和设置可在本领域的技能内被决定。同样，在例如所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究中的情况下，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)因其易于被掺入且容易检测而特别可用于此目的。此外，可制备被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代的化合物且所述化合物在正电子发射断层成象术(PET)研究中用于检测底物受体占据情况。
本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是放射性或非放射性的，均包括在本发明的范围内。
还应当理解的是，具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序不同或其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映体”，彼此为不可叠加镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心(例如其与4个不同的基团键合)时，可能存在一对对映体。对映体可以用其不对称中心的绝对构型来表征，用Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或用分子旋转偏振光平面的方式来描述并且被称为右旋或左旋(即，分别称为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独对映体的形式或以其混合物的形式存在。含有相等比例的对映体的混合物被称作“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指具有特定化合物结构的相互转换形式且在氢原子和电子置换方面不同的化合物。因此，两个结构可通过π电子和原子(通常是H)的运动达到平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理快速地相互转化。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，其同样是通过用酸或碱处理来形成的。
互变异构形式可能与达成关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这类化合物可以以单独(R)-或(S)-立体异构体的形式或以其混合物的形式被制备。
除非另有说明，否则当本说明书和权利要求书中对特定化合物的描述和命名既包括单独的对映体，也包括其混合物(外消旋混合物或其它混合物)。确定立体化学的方法和立体异构体的分离在本领域中是公知的。
化合物
本发明涉及新化合物，其拮抗GPR43且可潜在地用于治疗炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。本发明还提供了制造本发明的化合物的方法、包含本发明的化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物来治疗疾病的方法，所述疾病包括炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。本发明的化合物是GPR43抑制剂。
在本发明的第一个方面，提供了本发明的化合物，其具有式Ia：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是
-任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)，或
-包含1个双键的C1-4链烯基；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基，
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个独立地选自卤素或苯基的基团取代)、C1-6硫代烷氧基、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
-OH，
-C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧代的基团取代)，
-NR4aR4b，或
-NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2。
在本发明的又一个方面，公开了本发明的化合物，其具有式Ib：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基；
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个独立地选自卤素或苯基的基团取代)、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
--OH，
--C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧代的基团取代)，
--NR4aR4b，或
--NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia或Ib的化合物，其中L2是单键、NRe或CRcRd。
在一个实施方案中，式Ia或Ib的化合物是式II的化合物：
其中L1、L2、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、n和m如上文所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中L1是单键。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中L1是CRaRb，且其中每个Ra和Rb基团独立地选自H和C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，每个Ra和Rb基团独立地选自H、Me、Et、Pr和iPr。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中L1是CRaRb，且其中Ra是H或C1-4烷基，Rb是H。在一个特定的实施方案中，Ra是H、Me、Et或Pr，Rb是H。在一个更特定的实施方案中，Ra和Rb均是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Y是任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代)。在一个特定的实施方案中，Y是任选被一个选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Y是被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代)。在一个特定的实施方案中，Y是被一个选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代)。在一个更特定的实施方案中，Y是Me、Et、Pr或iPr，其被一个或多个选自以下的基团取代：氟、OH和苯基(任选被一个或多个C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代)。在又一个特定的实施方案中，Y是Me，其被OH或苯基(任选被一个或多个C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代)取代。在一个最特定的实施方案中，Y是-CH2-Ph或-CH2-OH。在又一个最特定的实施方案中，Y是-CH2-Ph。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Y是C1-4烷基。在一个最特定的实施方案中，Y是Me、Et、Pr或iPr。在又一个最特定的实施方案中，Y是Me。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Cy1是C6-10芳基。在一个特定的实施方案中，Cy1是苯基或萘基。在一个最特定的实施方案中，Cy1是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中下标n是1或2。在一个特定的实施方案中，下标n是1或2，且每个R1基团独立地选自卤素和任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。在一个更特定的实施方案中，下标n是1或2，且每个R1基团独立地选自F、Cl、Me、Et、iPr、i-Bu、t-Bu和CF3。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中下标n是1。在一个特定的实施方案中，下标n是1，且每个R1基团独立地选自卤素和任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。在一个更特定的实施方案中，下标n是1，且R1基团独立地选自F、Cl、Me、Et、iPr和CF3。在一个最特定的实施方案中，下标n是1，且R1基团是Cl或CF3。在又一最特定的实施方案中，下标n是1且R1基团是Cl。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，下标n是1，且R1基团是OCF3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Cy1是5-10元杂芳基。在一个特定的实施方案中，Cy1是苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基或苯并噻唑基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Cy1是C6-10芳基，且下标n是0。在一个特定的实施方案中，Cy1是苯基或萘基，且下标n是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中Cy1是5-10元杂芳基，且下标n是0。在一个特定的实施方案中，Cy1是苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基或苯并噻唑基，且下标n是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia、Ib或II的化合物，其中所述化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
其中R2、L2、Cy2、R3和m如上面的实施方案中任意一个中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，R2是任选被一个R2a基团取代的C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，R2是C1-4烷基。在一个更特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu。在一个甚至更特定的实施方案中，R2是Me。
在又一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基。在一个更特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个或多个R2a基团取代。在一个最特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个R2a基团取代。
在再一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是OH、CN或C1-6烷氧基。在一个特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是OH、CN或C1-6烷氧基。在一个更特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个或多个R2a基团取代，其中R2a是OH、CN或C1-6烷氧基。在一个最特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个R2a基团取代，其中R2a是OH、CN或C1-6烷氧基。在一个甚至最特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个R2a基团取代，其中R2a是OH、CN或OMe。在又一个甚至最特定的实施方案中，R2是-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-CN、-(CH2)2-OMe、-CH2-CH(CH3)-OH或-(CH2)3-OH。
在再一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是COR4。在一个特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4。在一个更特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个R2a基团取代，其中R2a是C(=O)R4。在一个最特定的实施方案中，R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu，其各自被一个R2a基团取代，其中R2a是C(=O)R4。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，其中R4是OH或C1-6烷氧基。在一个特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，其中R4是OH或C1-6烷氧基。在一个更特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，其中R4是OH或OMe或OEt。在一个甚至更特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是-C(=O)R4，其中R4是OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，且R4是NR4aR4b。在一个特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，且R4是NR4aR4b。在一个特定的实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自H、C3-7环烷基或C1-4烷基。在一个最特定的实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自H、环丙基、Me、Et、Pr或iPr。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，其中R4是NHSO2R4c。在一个特定的实施方案中，R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是C(=O)R4，且R4是NHSO2R4c。在一个更特定的实施方案中，R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)。在一个最特定的实施方案中，R4c是Me、苯基或CF3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是S(O)2R4。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物是式I至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是S(O)2R4。在一个更特定的实施方案中，R4是N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基或氧代的基团取代)。在一个最特定的实施方案中，R4是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，其各自任选被一个或多个独立选择的C1-6烷基或氧代取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是S(O)2R4。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物是式I至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个R2a基团取代的C1-4烷基，其中R2a是S(O)2R4。在一个更特定的实施方案中，R4是NR4aR4b，其中R4a和R4b各自独立地选自H或C1-4烷基。在一个最特定的实施方案中，R4是-NH2、NHMe或NMe2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是被一个或多个5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)取代的C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，R2是被一个选自以下的基团取代的C1-4烷基：
其中R1b是H或C1-4烷基；R1c是OH或C1-4烷氧基；且R1d是H、F或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R1b是H、Me或Et。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R1c是OH、OMe或OEt。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R1d是H、F、Me或Et。
在一个特定的实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中R2是-CH2-COOH、-CH2-COOMe、-CH2-COOEt、-(CH2)2-COOH、-(CH2)2-COOMe、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2或-(CH2)3-SO2NHMe。在一个更特定的实施方案中，R2是-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2或-(CH2)3-SO2NHMe。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb的化合物，其中R2是-CH2-CN、-(CH2)2-CN或-(CH2)3-CN。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb的化合物，其中R2是-CH2-CONHMe、-(CH2)2-CONHMe或-(CH2)3-CONHMe。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb的化合物，其中R2是-CH2-CONMe2、-(CH2)2-CONMe2或-(CH2)3-CONMe2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb的化合物，其中R2是-CH2-OMe、-(CH2)2-OMe或-(CH2)3-OMe。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb的化合物，其中R2是-CH2-NHSO2Me、-(CH2)2-NHSO2Me或-(CH2)3-NHSO2Me。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中Cy2是C6-10芳基。在一个特定的实施方案中，Cy2是苯基或萘。在一个更特定的实施方案中，Cy2是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中Cy2是5-10元杂芳基。在一个特定的实施方案中，Cy2是噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异唑基、苯并
唑基或吲哚基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中下标m是1或2。在一个特定的实施方案中，下标m是1或2，且每个R3基团独立地选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个卤素或苯基取代)、苯基或CN。在一个更特定的实施方案中，下标m是1或2，且每个R3基团独立地选自F、Cl、Br、Me、CF3和OMe。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中下标m是1。在一个特定的实施方案中，下标m是1，且R3基团是苯基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、CN、C1-6烷氧基和C(=O)-C1-4烷氧基的基团取代。在一个更特定的实施方案中，下标m是1，且R3选自苯基、4-F-苯基、3-Cl-苯基、3-CN-苯基、4-CN-苯基、4-OMe-苯基、2-Me-苯基、2-CF3-苯基和3-COOMe-苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中下标m是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中L2是单键。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中L2是-CRcRd-，其中Rc和Rd各自独立地选自H或C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，L2是-CRcRd-，且Rc和Rd各自独立地选自H、Me和Et。在另一个特定的实施方案中，L2是-CRcRd-，其中Rc是H，且Rd选自H或C1-4烷基。在一个更特定的实施方案中，L2是-CRcRd-，其中Rc是H，且Rd选自H、Me和Et。在一个最特定的实施方案中，L2是-CH2-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中L2是-CRcRd-，其中Rc和Rd与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基环。在一个特定的实施方案中，L2是-CRcRd-，其中Rc和Rd与它们所连接的碳一起形成环丙基环。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb的化合物，其中L2是
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中L2是-O-。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中L2是-NRe，其中Re是C1-4烷基。在一个特定的实施方案中，Re是Me、Et、Pr、iPr。在一个更特定的实施方案中，Re是Me。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式Ia至IIIb中任意一个的化合物，其中所述化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：
其中R2、R3和m如上面的实施方案中任意一个中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IVa至IVd的化合物，其中下标m是1且R3是Cl。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式IVa至IVd的化合物，其中下标m是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I至IVd中任意一个的化合物，其中R2是-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH或-(CH2)3-COOH。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自下列化合物：
1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-氯-苄基酰胺，
2-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯-苯基酯，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲基-(4-甲基-苄基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲基-(4-三氟甲基-苄基)-酰胺，
1-[2-(3-碘-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(2-氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3-氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
2-甲基-1-(2-萘-2-基-乙酰基)-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(4′-氟-联苯-4-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(2-苄基氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(2-碘-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-(2-联苯-4-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3′-氯-联苯-4-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3′-氰基-联苯-4-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
2-甲基-1-[2-(2′-甲基-联苯-4-基)-乙酰基]-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
4′-(2-(2-((4-氯苄基)(甲基)氨基甲酰基)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)联苯-3-甲酸甲酯，
1-(2-联苯-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
2-甲基-1-[2-(2′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3′-氯-联苯-3-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-溴-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-异丙基-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-叔丁基-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(2,4-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-异丁基-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-乙基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(2,4-二氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苄基)-酰胺，
1-[2-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-溴-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(2,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-3-氟-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲基-苄基酰胺，
1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺，
1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲基-(4-三氟甲基-苄基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-环丙基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-羟基-乙基)-酰胺，
((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸，
N-(4-氯苄基)-N,2-二甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸3-甲基-苄基酰胺，N-(4-氯苄基)-1-(1-(2,4-二氯苯基)环丙烷羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺，
(S)-2-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-氯-苄基酰胺，
[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸乙酯，
[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(3-甲基-苄基)-氨基]-乙酸，
[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-乙酸甲酯，
[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸，
3-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，
4-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸甲酯，
4-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸，
3-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丙酸，
[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-乙酸，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-羟基-乙基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-氰基甲基-酰胺，
[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-甲基-苄基)-氨基]-乙酸，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-羟基-丙基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-乙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-羟基-丙基)-酰胺，
(R)-2-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，
(R)-2-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丙酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸氨基甲酰基甲基-(4-氯-苄基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-氰基-乙基)-酰胺，
[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸，
[[1-(2-苯并[d]异
唑-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-环丙基氨基甲酰基甲基-酰胺，
((4-氯-苄基)-{(S)-1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸，
((4-氯-苄基)-{(R)-1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-氰基甲基-酰胺，
[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-羟基甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸，
3-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丙酸甲酯，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丁酸乙酯，
3-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丙酸，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
2-甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-酰胺，
[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-乙酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氰基-丙基)-酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氰基-丙基)-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，
4-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(2-苯磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-4-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-[1,2,4]
二唑-3-基)-乙基]-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-2-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺，
[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-乙酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-[1,3,4]
二唑-2-基甲基)-酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺，
4-[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-[1,2,4]
二唑-3-基甲基)-酰胺，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-[1,3,4]
二唑-2-基)-乙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺，
1-(苯并呋喃-5-羰基)-N-(4-氯苄基)-N,2-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺，
4-[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-二甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺，
1-(2-萘甲酰基)-N-(4-氯苄基)-N,2-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
4-{[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并呋喃-6-基甲基-氨基}-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-羟基-异
唑-5-基甲基)-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-4-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基-N-(4-吗啉代-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基-N-(4-吗啉代-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸乙酯，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸乙酯，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸乙酯，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸乙酯，
4-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺，
3-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丙酸甲酯，
3-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丙酸甲酯，
4-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丁酸乙酯，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丁酸乙酯，
3-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丙酸，
3-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-丙酸，
4-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
4-[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸，
4-((3-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸，
4-(苯并呋喃-6-基甲基-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸，
4-{[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并呋喃-6-基甲基-氨基}-丁酸，
4-{[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并呋喃-6-基甲基-氨基}-丁酸，
4-[{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸乙酯，
1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-(4-氯-苄基)-酰胺，
4-[[1-(2-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸乙酯，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[3-(2,4-二甲氧基-苄基氨磺酰基)-丙基]-酰胺，
3-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丙酸，
3-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丙酸，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺，
3-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丙酸甲酯，
3-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丙酸甲酯，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-甲基氨磺酰基-丙基)-酰胺，
3-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯，
3-[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丙酸，
4-{[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基-氨基}-丁酸，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[3-(2,4-二甲氧基-苄基氨磺酰基)-丙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-酰胺，
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-酰胺，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺，
4-{[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并噻唑-5-基甲基-氨基}-丁酸，
4-{[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并噻唑-5-基甲基-氨基}-丁酸，
4-(苯并噻唑-5-基甲基-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-甲基氨磺酰基-丙基)-酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氯-苄基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺，
3-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(1H-吲唑-6-基甲基)-氨基]-丙酸，
1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-甲基氨磺酰基-丙基)-酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氯-苄基)-(3-甲基氨磺酰基-丙基)-酰胺，
4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苯基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-乙基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
2-[(3-羧基-丙基)-(4-氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二甲基-苯基酯，
4-{[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-丁酸，
4-{[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基}-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-苄基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
4-{(4-氯-苄基)-[1-(3,5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸，
4-((4-氯-苄基)-{1-[(3,5-二甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸，
2-[(3-羧基-丙基)-(4-氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸2-氯-苯基酯，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-异丙基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
4-[[1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-丙基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸，
2-[(3-羧基-丙基)-(4-氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸邻-甲苯基酯；和
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自下列化合物：
(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-乙基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-2-甲基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
4-(N-(4-氯苄基)-1-((2-氟苯氧基)羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-((苯并[b]噻吩-3-基氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-1-((2-甲氧基苯氧基)羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-1-((2,4-二甲基苯氧基)羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯氧基)羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-((2-氯-5-甲氧基苯氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苄基)-2-乙基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-异丙基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
4-(N-(4-氯苄基)-1-((3-甲氧基苯氧基)羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(3-甲基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-((2-氯-4-甲基苯氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-((2-氯-4-甲氧基苯氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-2-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯氧基)羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-2-甲基-1-((4-(甲硫基)苯氧基)羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-乙基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
2-烯丙基-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-苄基-N-(3-氯苄基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)乙基)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)-2-丙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-异丙基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
4-(1-((2-溴苯氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-((2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-1-(1H-吲哚-1-羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(N-(4-氯苄基)-1-((2,4-二氯苯氧基)羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-((2-氯-4-氟苯氧基)羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苄基)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(4-氟苄基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(2-氟苄基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-2-乙基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
(S)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-2-乙基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(4-氯苯基)-2-乙基-N-(3-氨磺酰基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-(2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苯基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸，和
4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸。
在一个实施方案中，本发明的化合物是4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸。
在另一个实施方案中，本发明的化合物不是4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸。
在一个实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。
在一个方面，本发明的化合物以游离碱形式存在。
在一个方面，本发明的化合物是药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明的化合物以游离碱或药学上可接受的盐形式存在。
在一个方面，本发明的化合物是溶剂合物。
在一个方面，本发明的化合物是所述化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某些方面，本发明提供上式的本发明的化合物的前药和衍生物。前药是具有代谢可裂解基团并且通过溶剂解或在生理条件下变为在体内有药学活性的本发明的化合物的本发明的化合物的衍生物。这类实例包括、但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
尽管上文已经概括地分别列出了各实施方案的给定基团，但本发明的化合物包括其中上式以及本文所给出的其它各式中若干或每个实施方案选自针对每个变量分别给定的特定成员或基团中的一个或多个的那些。因此，本发明在其范围内包括这类实施方案的所有组合。
条项：
第1项.式Ia的本发明的化合物：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是
-任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)，或
-包含1个双键的C1-4链烯基；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基，
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个卤素或苯基取代)、C1-6硫代烷氧基、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
-OH，
--C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧代的基团取代)，
--NR4aR4b，或
--NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或所述药学上可接受的盐的溶剂合物。
第二项.式Ib的本发明的化合物：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基；
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个卤素或苯基取代)、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
--OH，
--C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧
代的基团取代)，
--NR4aR4b，或
--NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或所述药学上可接受的盐的溶剂合物。
第3项.根据第1项或第2项所述的本发明的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
,
其中L1、L2、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、n和m如第1项或第2项中所述。
第4项.根据第1、2或3项所述的本发明的化合物，其中L1是单键。
第5项.根据第1、2或3项所述的本发明的化合物，其中L1是CRaRb。
第6项.根据第5项所述的本发明的化合物，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是H。
第7项.根据第6项所述的本发明的化合物，其中Ra和Rb均是H。
第8项.根据第1至7项中任意一项所述的本发明的化合物，其中Y是Me、Et、Pr、iPr或-CH2-Ph。
第9项.根据第8项所述的本发明的化合物，其中Y是Me。
第10项.根据第1至9项中任意一项所述的本发明的化合物，其中Cy1是苯基。
第11项.根据第1至10项中任意一项所述的本发明的化合物，其中n是1或2。
第12项.根据第11项所述的本发明的化合物，其中n是1。
第13项.根据第1至12项所述的本发明的化合物，其中每个R1基团独立地选自卤素和任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
第14项.根据第13项所述的本发明的化合物，其中每个R1基团独立地选自F、Cl、Me、Et、iPr和CF3。
第15项.根据第1至9项中任意一项所述的本发明的化合物，其中Cy1是苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基或苯并噻唑基。
第16项.根据第1至10项或第15项中任意一项所述的本发明的化合物，其中n是0。
第17项.根据第1、2或3项所述的本发明的化合物，其中所述化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
其中R2、L2、Cy2、R3和m如第1或2项中所述。
第18项.根据第1至17项中任意一项所述的本发明的化合物，其中R2是H。
第19项.根据第1至17项中任意一项所述的本发明的化合物，其中R2是C1-4烷基。
第20项.根据第19项所述的本发明的化合物，其中R2是Me、Et、Pr、iPr、Bu或iBu。
第21项.根据第1至17项中任意一项所述的本发明的化合物，其中R2是被OH、CN或C1-6烷氧基取代的C1-4烷基。
第22项.根据第1至17项所述的本发明的化合物，其中R2是任选被一个或多个C(=O)R4取代的C1-4烷基。
第23项.根据第22项所述的本发明的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基。
第24项.根据第22项所述的本发明的化合物，其中R4是NR4aR4b，其中R4a和R4b各自独立地选自H、C3-7环烷基或C1-4烷基。
第25项.根据第22项所述的本发明的化合物，其中R4是NHSO2R4c，其中R4c是Me、苯基或CF3。
第26项.根据第1至17项所述的本发明的化合物，其中R2是任选被S(O)2R4取代的C1-4烷基。
第27项.根据第26项所述的本发明的化合物，其中R4是N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立选择的C1-6烷基或氧代取代)。
第28项.根据第26项所述的本发明的化合物，其中R4是NR4aR4b，其中R4a和R4b各自独立地选自H或C1-4烷基。
第29项.根据第1至17项所述的本发明的化合物，其中R2是被一个下列基团取代的C1-4烷基：
其中R1b是H或C1-4烷基；R1c是OH或C1-4烷氧基；且R1d是H、F或C1-4烷基。
第30项.根据第1至17项所述的本发明的化合物，其中R2是任选被NHC(=O)R5、NHSO2R5取代的C1-4烷基。
第31项.根据第30项所述的本发明的化合物，其中R5是Me、Et或CF3。
第32项.根据第1至17项所述的本发明的化合物，其中R2是-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2或-(CH2)3-SO2NHMe。
第33项.根据第1至32项中任意一项所述的本发明的化合物，其中Cy2是苯基或萘。
第34项.根据第1至32项中任意一项所述的本发明的化合物，其中Cy2是5-10元杂芳基。
第35项.根据第34项所述的本发明的化合物，其中Cy2是噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异
唑基、苯并唑基或吲哚基。
第36项.根据第1至35项中任意一项所述的本发明的化合物，其中m是1或2。
第37项.根据第35项所述的本发明的化合物，其中每个R3基团独立地选自F、Cl、Br、Me、CF3和OMe。
第38项.根据第1至35项中任意一项所述的本发明的化合物，其中m是0。
第39项.根据第1至38项中任意一项所述的本发明的化合物，其中L2是单键。
第40项.根据第1至38项中任意一项所述的本发明的化合物，其中L2是-CRcRd-，且其中Rc和Rd各自独立地选自H、Me和Et。
第41项.根据第1至38项中任意一项所述的本发明的化合物，其中L2是-CRcRd-，且其中Rc是H，Rd是H或C1-4烷基。
第42项.根据第41项所述的本发明的化合物，其中L2是-CRcRd-，且其中Rc是H，Rd是H、Me或Et。
第43项.根据第41项所述的本发明的化合物，其中L2是-CH2-。
第44项.根据第1至38项中任意一项所述的本发明的化合物，其中L2是-O-。
第45项.根据第1至38项中任意一项所述的本发明的化合物，其中L2是-NRe。
第46项.根据第45项所述的本发明的化合物，其中Re是Me。
第47项.根据第1项所述的本发明的化合物，其中所述化合物是4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸；或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或所述药学上可接受的盐的溶剂合物。
第48项.药物组合物，其包含第1至49项中任意一项所述的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
第49项.根据第48项所述的药物组合物，其包含另外的治疗剂。
第50项.第1至47项中任意一项所述的本发明的化合物在制备药剂中的用途。
第51项.第1至47项中任意一项所述的本发明的化合物，其用作药剂。
第52项.治疗或预防炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病的方法，其包括施用预防或治疗有效量的第1至47项中任意一项所述的本发明的化合物或第48至49项中任意一项的组合物。
第53项.根据第52项所述的方法，其中所述病症或疾病包括炎性病症。
第54项.根据第53项所述的方法，其中所述的炎性病症是类风湿性关节炎。
第55项.根据第53项所述的方法，其中所述的炎性病症是炎症性肠病。
第56项.根据第52项所述的方法，其用于治疗或预防心脏代谢性疾病。
第57项.根据第52至56项所述的方法，其中第1至48项所述的本发明的化合物与另外的治疗剂组合施用。
第58项.根据第1至48项中任意一项所述的本发明的化合物或根据第49或50项所述的药物组合物，其用于治疗或预防炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
第59项.根据第58项所述的本发明的化合物或药物组合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
第60项.根据第58项所述的本发明的化合物或药物组合物，其用于治疗炎症性肠病。
第61项.根据第58项所述的本发明的化合物或药物组合物，其用于治疗心脏代谢性疾病。
第62项.根据第58项所述的本发明的化合物或药物组合物，其用于治疗COPD或脉管炎。
第63项.根据第58项所述的本发明的化合物或药物组合物，其用于治疗痛风。
第64项.根据第58项所述的本发明的化合物或药物组合物，其用于治疗脓毒症、败血病、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、小肠炎、小肠结肠炎、结核和涉及耶尔森氏菌属、沙门氏菌属、衣原体、志贺氏菌属或肠杆菌属物种的其它感染。
第65项.根据第1至64项中任意一项所述的本发明的化合物，其中所述化合物以游离碱形式存在。
第66项.根据第1至64项中任意一项所述的本发明的化合物，其中所述化合物以药学上可接受的盐形式存在。
第67项.根据第1至64项中任意一项所述的本发明的化合物，其中所述化合物以游离碱或药学上可接受的盐形式存在。
第68项.根据第1至64项中任意一项所述的本发明的化合物，其中所述化合物以溶剂合物形式存在。
第69项.根据第1至64项中任意一项所述的本发明的化合物，其中所述化合物是以所述化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物的形式存在。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式施用。这类组合物可以以制药领域公知的方式制备，包含至少一种活性化合物。一般而言，本发明的化合物以药学有效量施用。实际施用的化合物的量将典型地由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病症、所选择的施用途径、实际施用的化合物、各患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可通过各种途径(包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内)施用。根据预期的递送途径，本发明的化合物优选被配制为可注射的组合物或口服组合物、或被配制为药膏、洗剂或贴剂(它们均用于透皮施用)。
用于口服施用的组合物可以是大体积(bulk)液体溶液或混悬液或大体积粉末的形式。然而，更通常地，所述组合物是单位剂型以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为单元剂量用于人个体和其它哺乳动物的物理离散单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及适合的药物赋形剂、媒介物或载体。典型的单位剂型包括液体组合物的预装填的、预测量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情形下包括丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，本发明的化合物通常是较少的组分(约0.1重量%至约50重量%或优选地约1重量%至约40重量%)，剩余部分是有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。
适合用于口服施用的液体形式可包括具有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的适合的水性或非水性媒介物。固体形式可包括例如以下成分或具有相似性质的化合物中的任意一种：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。
可注射的组合物典型地是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体的。如前文，这类组合物中的活性化合物典型地是较少的组分，通常占约0.05重量%至10重量%，剩余部分是可注射的载体等。
透皮组合物典型地被配制为局部用软膏或乳膏，其含有一种或多种活性成分，其量一般为约0.01重量%至约20重量%，优选约0.1重量%至约20重量%，优选约0.1重量%至约10重量%，更优选约0.5重量%至约15重量%。当被配制为软膏剂时，活性成分典型地将与石蜡或水可混溶的软膏基质组合。作为替代选择，可以将活性成分用例如水包油乳膏基质配制成乳膏。这类透皮配制物是本领域公知的，一般包括另外的增强活性成分或制剂的皮肤渗透性或稳定性的成分。所有这类已知的透皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可通过透皮装置施用。因此，透皮施用可使用贮库或有孔膜类型的贴剂或固体基质类贴剂来实现。
用于口服施用、可注射的或局部施用的组合物的上述组分仅仅是代表性的。其它物质以及加工技术等在Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中有描述，通过引用将其合并入本文。
本发明的化合物也可以以持续释放形式或自持续释放递送系统中被施用。代表性的持续释放物质的说明可参见Remington′s PharmaceuticalSciences。
以下制剂实例阐释了本发明制备的代表性的药物组合物。然而，本发明并不局限于以下药物组合物。
制剂1-片剂
可将干燥粉末形式的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使该混合物形成240mg至270mg的片剂(80-90mg活性酰胺化合物/片)。
制剂2-胶囊
可将干燥粉末形式的本发明的化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将该混合物填充入250mg的胶囊中(125mg活性酰胺化合物/胶囊)。
制剂3-液体
可将本发明的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，可将所得的混合物掺和、通过10号目U.S.筛，然后与之前制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的溶液混合。可用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂，将其在搅拌下加入。然后在搅拌下加入足够的水。然后可加入足够的水以产生5mL的总体积。
制剂4–片剂
可将干燥粉末形式的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使该混合物形成450-900mg的片剂(150-300mg活性酰胺化合物)。
制剂5-注射剂
可将本发明的化合物溶解或混悬于缓冲无菌盐水可注射水性媒介物中至约5mg/mL的浓度。
制剂6-局部用制剂
可在约75℃下熔化硬脂醇(250g)和白矿脂(250g)，然后可加入溶于水(约370g)中的本发明的化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，可搅拌所得混合物直至其凝结。
治疗方法
本发明的化合物可作为治疗剂用于治疗哺乳动物的病因与GPR43的异常活性和/或异常的GPR43表达和/或异常的GPR43分布相关的或由其引起的病症。因此，发现本发明的化合物和本发明的药物组合物可用作治疗剂用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易患或患有炎性病症的哺乳动物的方法。所述方法包括施用有效治疗病症或预防病症的量的本文所述的药物组合物或本发明的化合物中的一种或多种。在一个特定的实施方案中，炎性病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘)和炎症性肠病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗、预防或防御炎性病症。在一个特定的实施方案中，炎性病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘)和炎症性肠病。
在又一个治疗方法方面，本发明提供了治疗易患或患有感染性疾病的哺乳动物的方法，所述感染性疾病特定地是脓毒症、败血病、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、小肠炎、小肠结肠炎、结核和涉及耶尔森氏菌属、沙门氏菌属、衣原体、志贺氏菌属或肠杆菌属物种的其它感染。在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗、预防或防御感染性疾病，特定地是脓毒症、败血病、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胃炎、小肠炎、小肠结肠炎、结核和涉及耶尔森氏菌属、沙门氏菌属、衣原体、志贺氏菌属或肠杆菌属物种的其它感染。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易患或患有自身免疫性疾病的哺乳动物的方法。所述方法包括施用有效治疗病症或预防病症的量的本文所述的药物组合物或本发明的化合物中的一种或多种。在一个特定的实施方案中，自身免疫性疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎症性肠病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗、预防或防御自身免疫性疾病。在一个特定的实施方案中，自身免疫性疾病选自COPD、哮喘、银屑病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、脉管炎和炎症性肠病。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易患或患有代谢性疾病的哺乳动物的方法。所述方法包括施用有效治疗病症或预防病症的量的本文所述的药物组合物或本发明的化合物中的一种或多种。在一个特定的实施方案中，代谢性疾病选自血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、II型糖尿病、前驱糖尿病、抗胰岛素性、心脏疾病、中风、高血压和血管周疾病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗、预防或防御代谢性疾病。在一个特定的实施方案中，代谢性疾病选自血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、II型糖尿病、前驱糖尿病、抗胰岛素性、心脏疾病、中风、高血压和血管周疾病。
作为本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物，其用作药剂，尤其是在治疗或预防上述病症和疾病中用作药剂。本文还提供了本发明的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防上述病症和疾病之一。
本发明的方法的一个特定的方案包括给患有炎性病症的个体施用有效量的本发明的化合物达足以减轻个体的炎症水平、优选终止造成所述炎症的过程的一段时间。所述方法的一个特殊的实施方案包括给患有或易发生炎性病症的个体施用有效量的本发明的化合物达足以分别减轻或预防所述患者的炎症、优选终止造成所述炎症的过程的一段时间。
注射剂量水平为约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，所有用于约1h至约120h，尤其是24h至96h。也可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载的推注(bolus)以达到适当的稳态水平。对于40kg至80kg的人患者而言，预期最大总剂量不超过约2g/天。
为了预防和/或治疗长期病症(例如变性病症)，治疗方案通常长达数月或数年，因此就患者便利性和耐受性而言，优选口服给药。对于口服给药，代表性的方案是每天1至5个、尤其是2至4个、典型地3个口服剂量。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg本发明的化合物，其中特定的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg、尤其是约1至约5mg/kg本发明的化合物。
一般选择透皮给药以提供类似于或低于使用注射给药所达成的血液水平。
当用于预防病症的发作时，可将本发明的化合物以上述剂量水平施用于具有发生病症的风险的患者，通常根据医师的建议和在医师的监督下进行。具有发生特定病症风险的患者一般包括具有所述病症家族史的那些或已通过基因测试或筛选确定特别易于发生所述病症的那些。
本发明的化合物可作为唯一活性剂施用或者其可与其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂包括显示相同或类似治疗活性的其它化合物和已确定对于这类组合施用而言是安全有效的其它化合物。在一个特定的实施方案中，两种(或更多种)活性剂的共同施用使得所用的每种活性剂的剂量更低，从而减少所观察到的副作用。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防炎性病症；特定的治疗剂包括、但不限于免疫调节剂例如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如Orthocolone)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)；特定的治疗剂包括、但不限于镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢菌素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普(Abatacept))。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防自身免疫性疾病；特定的治疗剂包括、但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物等)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯基嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素)、抗体(例如，抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3(OTK3)单抗，Atgam
和Thymoglobuline
)、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫斯)、干扰素(例如，IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗(RemicadeTM)、依那西普(EnbrelTM)或阿达木单抗(HumiraTM))、麦考酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德(Fingolimod)和多球壳菌素。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防感染性疾病；特定的治疗剂包括、但不限于抗生素。在一个特定的实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防人体任意器官的感染；特定的治疗剂包括、但不限于：氨基糖苷类化合物(aminoglycosides)、安莎霉素类化合物(ansamycins)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯类化合物(carbapenems)、头孢菌素类化合物(cephalosporins)、糖肽类化合物(glycopeptides)、林可酰胺类抗生素、大环内酯类化合物(macrolides)、单环内酰胺类化合物(monobactams)、硝基呋喃类化合物(nitrofurans)、青霉素类化合物(penicillins)、多肽、喹诺酮类化合物(quinolones)、磺胺类药、四环素类抗生素(tetracyclins)、抗分枝杆菌剂，以及氯霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、利福霉素、甲砜霉素和替硝唑。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，特定的治疗剂包括、但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和持续释放的口服沙丁胺醇)、吸入的类固醇与长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介质释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、IgE反应的生物调节剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))、抗阻胺药(例如ceterizine、桂利嗪、非索非那定)和血管收缩药(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)和曲马唑啉)。
另外，可将本发明的化合物与用于哮喘和/或COPD的急诊疗法组合施用，这类疗法包括氧或者氦(65%)和氧(35%)气体施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与抗胆碱能药(例如异丙托铵)组合)、全身性类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β-激动剂(注射或吸入)(例如肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林)、抗胆碱能药(IV或雾化，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、巴米茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张作用的吸入麻醉剂(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内用硫酸镁。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防炎症性肠病；特定的治疗剂包括、但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、调节疾病的合成免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢菌素)和调节疾病的生物免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
如对本领域技术人员显而易见的，共同施用包括以任何方式向患者递送两种或更多种治疗剂作为同一治疗方案的一部分。尽管可以在单个制剂中同时施用两种或更多种活性剂，但是这不是必须的。活性剂可以在不同的制剂中和在不同的时间施用。
通用合成操作
概述
本发明的化合物可由容易获得的起始材料使用下面的通过方法和操作来制备。应当理解的是，其中给出了典型的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)；除非另有说明，否则也可使用其它方法条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可由本领域技术人员通过常规优化操作来确定。
此外，如对本领域技术人员显而易见的，可能需要常规的保护基来防止某些官能团发生不期望的反应。用于特定官能团的适合的保护基团以及用于保护和去保护的适合条件的选择是本领域公知的。例如，许多保护基团以及它们的引入和去除阐述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Wiley-Blackwell；第4修订版(2006)和其中所引用的参考文献中。
关于上文已经详细列出的代表性二环杂芳基化合物的制备，下面给出了详细的方法。本发明的化合物可由有机合成领域的技术人员已知的或可商购获得的起始材料和反应物来制备。
除非另有说明，否则所有试剂均是商业级的且不经进一步纯化以接收状态使用。将商购可获得的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另有说明，否则在所有其它情形下均使用试剂级溶剂。柱色谱法是在二氧化硅标样(35μm至70μm)上进行的。薄层色谱法是使用预涂布的硅胶60F-254板(厚度为0.25mm)进行的。1H NMR谱是在Bruker Advance400NMR光谱仪(400MHz)或Bruker Advance300NMR光谱仪(300MHz)上记录的。1H NMR谱的化学位移(δ)是相对于作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适宜的残余溶剂峰以百万分数(ppm)报告的。峰裂数如下给出：单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和宽峰(br)。电喷雾MS谱是在Waters平台式LC/MS光谱仪上获得的。分析型LCMS：所用的柱，Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm,2.1mm ID x50mm L或WatersAcquity UPLC BEH C181.7μm,2.1mm ID x30mm L。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN和H2O含有0.1%甲酸或NH3(10mM)。制备型LCMS：所用的柱，Waters XBridge Prep C185μm ODB30mm ID x100mm L。所有方法均使用MeOH/H2O梯度。MeOH和H2O含有0.1%甲酸或0.1%二乙胺。用Biotage Initiator进行微波加热。
下面是实验部分中所用的缩写的列表：
本发明的化合物的合成制备
本发明的化合物可按照下面的流程来制备。
通用合成方法
中间体
羧酸的合成
中间体1：苯并[b]噻吩-4-基-乙酸的举例说明性合成。
步骤a：苯并[b]噻吩-4-基-氰基-乙酸叔丁酯。
向4-溴苯并噻吩(1当量)于DME中的溶液中加入氰基乙酸叔丁酯(1.1当量)和t-BuOK(2当量)。将反应回流40min。向其中加入二氯双(三苯膦)钯(II)(0.02当量)和三苯膦(0.06当量)。在氩气下将所得混合物回流1.5h，然后冷却至20℃。滴加HCl水溶液(6N)直至pH=1，将反应混合物在水与EtOAc之间分配。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/DCM:9/1至1/1洗脱)纯化粗产物，得到苯并[b]噻吩-4-基-氰基-乙酸叔丁酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.92(1H,d),7.59(1H,d),7.54(1H,d),7.49(1H.d),7.39(1H,t),5.04(1H,s),1.42(9H，s)
MW(计算值)：273.4；MW(实测值)：274.0(M+1)。
步骤b：苯并[b]噻吩-4-基-乙酸
向苯并[b]噻吩-4-基-氰基-乙酸叔丁酯(1当量)于乙二醇中的溶液中加入38%(w/w)的氢氧化钾水溶液和水。在95℃下将反应加热2h。将反应混合物在水与甲苯之间分配，丢弃有机层。用HCl水溶液(6N)酸化水层直至pH=2，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。向所得残余物中加入Et2O/戊烷混合物，通过过滤收集沉淀，得到苯并[b]噻吩-4-基-乙酸。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.82(1H,d),7.48(1H,d),7.42(1H,d),7.31(1H,t),7.26(1H,d),3.97(2H,s)
中间体2：苯并[b]噻吩-2-基-乙酸的举例说明性合成。
步骤a：2-氯甲基-苯并[b]噻吩
在20℃下将苯并[b]噻吩-2-基-甲醇(1当量)于亚硫酰氯中的溶液搅拌1h。在减压下浓缩粗产物，然后在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-氯甲基-苯并[b]噻吩，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.87-7.82(1H,m),7.80-7.75(1H,m),7.43-7.37(2H,m),7.34(1H,s),4.91(2H,s)
步骤b：苯并[b]噻吩-2-基-乙腈
向2-氯甲基-苯并[b]噻吩(1当量)于二
烷/水(2/1)中的溶液中加入KCN(1.5当量)。将反应回流4h。将粗产物在水与EtOAc之间分配。用水、然后用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:95/5至90/10洗脱)纯化粗产物，得到苯并[b]噻吩-2-基-乙腈。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.86-7.76(2H,m),7.45-7.38(2H,m),7.37-7.34(1H,m),4.04(2H,s)
步骤c：苯并[b]噻吩-2-基-乙酸(中间体1)
向苯并[b]噻吩-2-基-乙腈(1当量)于EtOH/水(1/1)中的溶液中加入NaOH小粒(12当量)。在80℃下将反应加热4h，然后使其冷却至20℃，此时小心地加入浓缩HCl直至达到pH=7。在减压下将反应混合物部分浓缩，然后在水与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到苯并[b]噻吩-2-基-乙酸。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.82(1H,d),7.75(1H,d),7.42-7.31(2H,m),7.24(1H,s),4.00(2H,s).
氯甲酸酯的合成
中间体3：氯甲酸3,5-二甲基-苯基酯的举例说明性合成
在0℃下向三光气(0.5当量)于THF中的溶液中加入3,5-二甲基-苯酚(1当量)和DIPEA(1当量)于THF中的溶液。在20℃下将反应搅拌15h。将粗产物在HCl水溶液(0.1N)与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到氯甲酸3,5-二甲基-苯基酯，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):6.97(1H,s),6.86(2H,s),2.36(6H,s)
中间体4：氯甲酸2-氯-苯基酯的举例说明性合成
在0℃下向三光气(0.5当量)于THF中的溶液中加入2-氯-苯酚(1当量)和DIPEA(1当量)于THF中的溶液。在20℃下将反应搅拌15h。将粗产物在HCl水溶液(0.1N)与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到氯甲酸2-氯-苯基酯，将其不经进一步纯化按原样使用。
中间体5：氯甲酸2-甲基-苯基酯的举例说明性合成
在0℃下向2-甲基-苯酚(1当量)于DCM中的溶液中加入DMAP(0.1当量)、TEA(10当量)和三光气(2当量)。在0℃下将反应搅拌30min。将反应混合物不经进一步处理按原样用于下一步骤。
醛的合成
中间体6：6-甲酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯的举例说明性合成
在0℃、氮气下向tBuOK(1当量)于THF中的溶液中加入1H-吲哚-6-甲醛(1当量)于THF中的溶液和Boc2O(1.2当量)于THF中的溶液。在0℃下将反应搅拌1h，然后在20℃下搅拌15h。将粗产物在水与EtOAc之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:100/0至90/10洗脱)纯化粗产物，得到6-甲酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
1HNMRδ(ppm)(DMSO,d6):10.08(1H,s),8.61(1H,s),7.95(1H,d),7.80(2H,q),6.86(1H,m),1.66(9H,s)
MW(计算值)：245.3；MW(实测值)：189.9(M-56)
中间体7：6-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁酯的举例说明性合成
6-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁酯也是按照上文所述的方法制备的。
1HNMRδ(ppm)(DMSO,d6):10.20(1H,s),8.64(1H,s),8.57(1H,d),8.08(1H,d),7.87(1H,dd),1.68(9H,s)
MW(计算值)：246.3；MW(实测值)：191.0(M-56)
中间体8：苯并呋喃-6-甲醛的举例说明性合成
步骤a：3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(1当量)于THF中的溶液用HCl水溶液3N稀释并冷却至0℃。历经5min加入在H2O中的亚硝酸钠(1.1当量)。在0℃下将反应混合物搅拌25min，然后一次性加入碘化钾(4当量)于H2O中的溶液，搅拌15min。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM洗脱)纯化粗产物，得到3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.67(1H,d),7.33(1H,d),7.11(IH,dd),3.78(3H,s)
MW(计算值)：278.1；MW(实测值)：276.8(M-1)。
步骤b：3-羟基-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯
在氩气下向3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(1当量)于干燥THF中的溶液中加入三甲基硅烷基乙炔(5当量)、四(三苯膦)钯(0.03当量)、碘化亚铜(copperiodide)(0.02当量)和二异丙胺(2.1当量)。在60℃下将反应混合物搅拌15h，冷却至20℃，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:9/1洗脱)纯化粗产物，得到3-羟基-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.64(1H,s),7.57(1H,d),7.43(1H,d),5.95(1H,s),3.95(3H,s),0.33(9H,s).MW(计算值)：248.4；MW(实测值)：249.1(M+1)。
步骤c：3-羟基-4-乙炔基苯甲酸酯
在氩气下向3-羟基-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯(1当量)于干燥THF中的溶液中加入1M四丁基氟化铵(1.5当量)。在20℃下将反应搅拌30min。用HCl水溶液(1N)淬灭反应混合物，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:1/1洗脱)纯化粗产物，得到3-羟基-4-乙炔基苯甲酸酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.66(1H,d),7.60(1H,dd),7.48(1H,d),5.93(1H,s),3.95(3H,s),3.63(9H,s).
MW(计算值)：176.2；MW(实测值)：177.1(M+1)。
步骤d：苯并呋喃-6-甲酸甲酯
在氩气下向3-羟基-4-乙炔基苯甲酸甲酯(1当量)于干燥甲苯中的溶液中加入PtCl2(0.1当量)。在80℃下将反应混合物搅拌1.5h，温热至20℃并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:9/1洗脱)纯化粗产物，得到苯并呋喃-6-甲酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.21(1H,s),7.96(1H,dd),7.77(1H,d),764(1H,d),6.85-6.80(1H,in),3.95(3H,s).
MW(计算值)：176.2；MW(实测值)：177.0(M+1)。
步骤e：苯并呋喃-6-甲醛
在0℃、氩气下向苯并呋喃-6-甲酸甲酯(1当量)于干燥THF中的溶液中加入LiAlH4溶液(1M在THF中的溶液，1.5当量)。在0℃下将反应混合物搅拌2.5h。然后加入水、NaOH水溶液(2N)和水，在20℃下将混合物搅拌30min。使粗产物通过celite垫并在减压下去除溶剂。向残余物(1当量)于DCM中的溶液中加入MnO2(10当量)。在20℃下将深色混悬液搅拌15h，通过celite垫过滤并在减压下去除溶剂，得到苯并呋喃-6-甲醛，将其不经进一步纯化按原样使用。
MW(计算值)：146.2；MW(实测值)：147.1(M+1)。
中间体9：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛的举例说明性合成
步骤a：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向2-氨基-异烟酸甲酯(1当量)和氯乙醛(45%w/w在水中)(4.5当量)于乙醇中的溶液中加入NaHCO3(1.7当量)。将反应混合物回流15h并在减压下去除溶剂。将残余物在水与EtOAc之间分配，用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:100/0至98/2洗脱)纯化粗产物，得到咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):836(1H,s),8.16(1H,dd),7.79(1H,dd),7.68(1H,d),7.39(1H,dd),3.96(3H,s).
MW(计算值)：178.2；MW(实测值)：177.2(M-1)。
步骤b：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-甲醇
向-78℃冷却的咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1当量)于干燥THF中的溶液中缓慢加入LiAlH4于THF中的溶液(1M在THF中的溶液，2当量)。将反应混合物温热至0℃并搅拌30min。然后将反应混合物倾倒至冷却的2NNaOH水溶液中，搅拌5min并通过celite垫过滤。将滤液在水与EtOAc之间分配，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-甲醇，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(MeOD,d4):8.41(1H,d),7.82(1H,s),7.60-7.52(2H,m),6.92(1H,d),4.70(2H,d).
步骤c：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-甲醇(1当量)于氯仿中的溶液加入MnO2(10当量)。在60℃下将深色混悬液加热30min，通过celite垫过滤并在减压下去除溶剂，得到咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):10.03(1H,s),8.24(1H,d),8.16(1H,s),7.89(1H,d),7.79(1H,d),7.38(1H,dd).
中间体10：苯并噻唑-5-甲醛的举例说明性合成
步骤a：4-巯基-3-硝基苯甲酸
向4-氯-3-硝基苯甲酸(1当量)于NaOH水溶液(0.15M)(1当量)中的混悬液中加入Na2S(4当量)。将所得混合物回流24h，冷却至室温并加入HCl水溶液(2N)直至pH=3。通过过滤收集所得沉淀物，得到4-巯基-3-硝基苯甲酸，将其不经进一步纯化按原样使用。
步骤b：苯并噻唑-5-甲酸
将4-巯基-3-硝基苯甲酸(1当量)和锌粉(0.35当量)于甲酸中的混合物回流6h。使混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。用水稀释残余物，用NaOH水溶液(2N)调节至pH=6.5并用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:1/0至95/5洗脱)纯化粗产物，得到苯并噻唑-5-甲酸。
1HNMRδ(ppm)(CDC13):9.51(1H,s),8.58(1H,d),8.30(1H,d),8.03(1H,dd).
MW(计算值)：179.2；MW(实测值)：180.0(M+1)。
步骤c：苯并噻唑-5-甲酸甲酯
在0℃下向苯并噻唑-5-甲酸(1当量)于MeOH中的混悬液中滴加亚硫酰氯(2当量)。在60℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩溶剂，得到苯并噻唑-5-甲酸甲酯。
1HNMR6(ppm)(1MinTHF):9.54(1H,s),8.60(1H,d),8.33(1H,d),8.04(1H,dd),3.91(3H,s).MW(计算值)：193.2；MW(实测值)：194.1(M+1)。
步骤d：苯并噻唑-5-基-甲醇
向在氮气下的-78℃冷却的苯并噻唑-5-甲酸甲酯(1当量)于干燥THF中的溶液中缓慢加入LiAlH4溶液(1M在THF中，1.5当量)。在-78℃下将反应搅拌2h，然后温热至20℃。将EtOAc加入反应中，然后加入NaOH水溶液(2N)，最后加入水。在20℃下将反应混合物搅拌30min，然后通过celite垫过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:1/0至1/1洗脱)纯化粗产物，得到苯并噻唑-5-基-甲醇。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):9.05(1H,s),8.17(1H,s),7.97(1H,d),7.52(1H,d),4.91(2H,s).
MW(计算值)：165.2；MW(实测值)：166.2(M+1)。
步骤e：苯并噻唑-5-甲醛
向苯并噻唑-5-基-甲醇(1当量)于DCM中的溶液中加入MnO2(10当量)。在20℃下将深色混悬液搅拌15h，通过celite垫过滤并在减压下去除溶剂，得到苯并噻唑-5-甲醛，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDC13):10.2(1H,s),9.13(1H,s),8.61(1H,d),8.12(1H,d),8.00(1H,dd)
MW(计算值)：163.2；MW(实测值)：164.1(M+1)
通用合成方法
方法A：氮杂环丁烷形成
中间体11：2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯的举例说明性合成
步骤a：2-苄基氨基-丙酸乙酯
向2-溴-丙酸乙酯(1当量)于MeCN中的溶液中加入苄基胺(0.9当量)和碳酸钾(1.5当量)。将反应回流4h，然后冷却至20℃并用EtOAc稀释。过滤粗产物，在减压下浓缩滤液，然后通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:7/3洗脱)纯化，得到2-苄基氨基-丙酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.37-7.29(4H,m),7.28-7.22(1H,m),4.20(2H,q),3.82(1H,d),3.69(1H,d),3.38(1H，q),1.33(3H,d),1.29(3H,t)
MW(计算值)：207.2；MW(实测值)：208.1(M+1)
步骤b：2-[苄基-(2-氯-乙基)-氨基]-丙酸乙酯
(I)氯乙醛溶液(溶液I)的干燥：
向在氮气下的氯乙醛(45%w/w在水中)(3当量)于DCM中的溶液中加入MgSO4(4当量)。在20℃、氮气下将混合物搅拌15min。滤出固体，用干燥DCM洗涤，将所得滤液(溶液I)迅速用于下面的反应。
(II)反应：
向2-苄基氨基-丙酸乙酯(1当量)于干燥DCM中的溶液中加入MgSO4(0.75当量)。将反应冷却至0℃，然后加入上面的氯乙醛于干燥DCM中的溶液(溶液I)和乙酸(1当量)。分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。在0℃下将反应搅拌1h。小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭粗产物。然后加入NaOH水溶液(2N)。用DCM萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc98/2至95/5洗脱)纯化粗产物，得到2-[苄基-(2-氯-乙基)-氨基]-丙酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.40-7.29(4H,m),7.29-7.22(1H,m),4.24-4.14(2H,m),3.90(1H,d),3.77(1H,d),3.50(1H,q),3.43-3.36(2H,m),3.13-2.94(2H,m),1.34(3H,d),1.33(3H,t)
MW(计算值)：269.8；MW(实测值)：270.1(M+1,35Cl)
步骤c：1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯
在氮气下将2-[苄基-(2-氯-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(1当量)于干燥THF中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入KHMDS(15%w/w在甲苯中)(1.25当量)以便保持温度低于-65℃。在-70℃下将反应搅拌1h。然后加入乙酸(0.3当量)。将反应温热至20℃并搅拌10min，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并在减压下部分浓缩。将粗产物用DCM萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc1/0、然后95/5洗脱)纯化粗产物，得到1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.34-7.19(5H,m),4.24-4.16(2H,m),3.79(1H,d),3.58(1H,d),330-3.22(1H,m),3.15-3.05(1H,m),2.63-2.54(1H,m),1.97-1.88(1H,m),1.49(3H,s),1.29(3H,t)
MW(计算值)：233.3；MW(实测值)：234.1(M+1)
步骤d：2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
向1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(1当量)于EtOH中的溶液中加入Boc2O(1.2当量)和Pd/C(0.05当量)。对烧瓶抽真空并用氩气回填。然后对反应抽真空并用H2回填，在20℃、大气压下搅拌15h。通过celite垫过滤粗产物，用EtOH和DCM洗涤。在减压下浓缩滤液，得到2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):4.12-3.92(2H,m),3.86-3.71(1H,m),3.66-3.54(1H,m),2.17-2.00(1H,m),1.99-1.83(1H,m),1.33(3H,s),1,21(9H,s),1.11(3H,t)
MW(计算值)：243.3；MW(实测值)：266+(M+Na+)
表I中列出的中间体12和200也是按照相同方法制备的。
方法B1：Boc去保护
中间体13：2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯盐酸盐的举例说明性合成
向在氩气下的中间体11(1当量)于二
烷中的溶液中加入HCl溶液(4N在二
烷中，10当量)。在20℃下将反应搅拌16h，然后在减压下浓缩。用DCM/iPr2O混合物研磨粗产物，过滤所得固体并干燥，得到2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯盐酸盐。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):9.48(1H,brs),4.35(2H,q),4.16-4.00(2H,m),2.82-2.70(1H,m),2.60-2.45(1H,m),1.95(3H,s),1.36(3H,t)
方法B2：Boc去保护
中间体28：2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-氯-苄基酰胺，三氟乙酸的举例说明性合成
将2-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体138)溶于TFA溶液(20%在DCM中)中并在20℃下将反应搅拌15h。在减压下去除溶剂，得到所需产物，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6):9.25(1H,brs),9.00(1H,t),7.41(2H,d),7.30(2H,d),4.35(2H,d),4.00-3.86(1H,m),3.70-3.59(1H,m),2.68-2.55(1H,m)，2.46-2.35(1H,m)，1.75(3H,s)
方法C：皂化
中间体31：2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的举例说明性合成
向2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(中间体11)(1当量)于EtOH中的溶液中加入2N NaOH水溶液(2当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下去除溶剂并将粗产物在水与EtOAc之间分配。丢弃有机层，通过加入10%柠檬酸于水中的溶液酸化水层至pH=3，用EtOAc充分萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):3.93-3.81(1H,m),3.81-3.68(1H,m),2.85-2.71(1H,m),2.12-2.00(1H,m),1.72(3H,s),1.48(9H,s)
方法D：手性分离
中间体33：(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的举例说明性合成
使用下面的条件通过制备型手性色谱法进行了外消旋中间体31的手性分离：
·柱：Chiralpak AD-H,(20×250mm),5μm，
·流动相：己烷:乙醇:甲酸(95:5:0.05)，
·在20℃下流速为9.5mL/min，
由此得到呈其对映异构纯形式的中间体32和33。
中间体33的绝对构型的测定：
中间体33的绝对构型是通过将其转化成中间体34(R)-1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯来测定的，中间体34的[α]D和绝对构型阐述于文献(J.Org.Chem2009,6077)中。
中间体34(R)-1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯的合成
步骤a：(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
在手性分离后，将中间体33(1当量)(100%ee)在MeOH中的溶液在0℃、氮气下冷却。滴加亚硫酰氯(2.5当量)，在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩溶剂，得到(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐。
步骤b：(R)-1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯
向(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(1当量)于THF中的溶液中加入TEA(2当量)和苄基溴(1当量)。在50℃下将反应加热15h。在减压下浓缩溶剂，通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc1/0至1/1洗脱)纯化粗产物，得到(R)-1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.42-7.21(5H,m),3.86-3.74(4H,m),3.66-3.54(1H,m),3.34-3.07(2H,m),2.68-2.55(1H,m),2.02-1.91(1H,m),1.53(3H,s)
[α]20 D=+45(c=1.55,CHCl3)
(R)对映体的报道值：[α]25 D=+36°(c=0.5,CHCl3,91%ee)，阐述于文献(J.Org.Chem2009,6077)中
中间体34对应于异构体(R)。因此，中间体33无疑是(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯。
还将中间体33转化成中间体35(R)-1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸以测定X-射线结构。
中间体35(R)-1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸的合成
步骤a：(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸盐酸盐
在手性分离后，将中间体33(1当量)(100%ee)溶于二烷中。加入HCl(4N)于二烷中的溶液，在20℃下将反应搅拌15h。在减压下去除溶剂，使粗产物在DCM/iPr2O/戊烷混合物中结晶，得到(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸盐酸盐。
步骤b：(R)-1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸
向(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(1当量)于水中的溶液中加入NaOH水溶液(1M)(3当量)，然后滴加4-溴-苯甲酰氯(1当量)。在20℃下将反应搅拌4h。用乙酸中和反应。在减压下部分去除溶剂，用EtOAc萃取粗产物。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH/AcOEt/AcOH/iPr2O:95/5/98/2/300洗脱)纯化粗产物，得到(R)-1-(4-溴-苯甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.65(2H,d),7.59(2H,d),4.45-4.39(1H,m),4.28-4.19(1H,m),3.07-2.97(1H,m),2.34-2.24(1H,m),1.95(3H,s)
中间体35的X-射线结构证实了(R)绝对构型，因此中间体33对应于异构体(R)。
方法E：仲胺的合成
方法E1
中间体36：(4-氯-苄基氨基)-乙酸甲酯的举例说明性合成
向4-氯-苄基胺(1当量)于MeCN中的溶液中加入溴-乙酸甲酯(1当量)、K2CO3(1.5当量)和KI(0.1当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:1/0至8/2洗脱)纯化粗产物，得到(4-氯-苄基氨基)-乙酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.35-7.28(4H,m),3.81(2H,s),3.77(3H,s),3.44(2H,s),2.00(1H,s)
方法E2
中间体44：4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丁酸甲酯的举例说明性合成
向K2CO3(1.5当量)和(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(0.9当量)于MeCN中的混悬液中加入4-溴-丁酸甲酯(1当量)和KI(0.1当量)。在20℃下将反应搅拌15h，然后加热至回流直至完成。将粗产物在水与EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:99/1至90/10洗脱)纯化粗产物，得到4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丁酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.35-7.24(4H,m),3.81-3.70(1H,m),3.68(3H,s),2.62-2.51(lH,m),2.47-2.3l(3H,m),1.85-1.72(2H,m),1.39(1H,brs),1.33(3H,d)
MW(计算值)：255.7；MW(实测值)：256.3(M+1,35Cl)
方法E3
中间体50：(4-氯-苄基)-乙基-胺的举例说明性合成
向4-氯苯甲醛(1当量)于MeOH中的溶液中加入在水中的70%乙胺(10当量)。在20℃、氩气下将反应搅拌15h，然后加入NaBH4(2当量)。在20℃下将反应搅拌5h。用水淬灭反应，然后用HCl水溶液(2M)酸化。用EtOAc洗涤水层。丢弃有机层。然后将NaOH水溶液(2M)加入水层中直至pH=10，将粗产物用EtOAc萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(4-氯-苄基)-乙基-胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.27-7.12(4H,m),3.69(2H,s),2.60(2H,q),1.64(1H,brs),1.06(3H,t)
方法E4
中间体56：(4-氯-苄基氨基)-乙酸乙酯的举例说明性合成
向甘氨酸乙酯盐酸盐(1.2当量)于DCE中的混悬液中加入TEA(2当量)。在20℃下将反应搅拌10min，然后加入4-氯苯甲醛(1当量)、乙酸(4当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在20℃下将反应搅拌15h。将粗产物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。然后将水层用DCM萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(4-氯-苄基氨基)-乙酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.25-7.16(4H,m),4.12(2H,q),3.71(2H,s),3.32(2H,s),1.79(1H,brs),1.20(3H,t)
MW(计算值)：227.7；MW(实测值)：228.3(M+1,35Cl)
方法E5
中间体61：3-(4-氯-苄基氨基)-丙酸甲酯的举例说明性合成
向4-氯苯甲醛(1当量)于MeOH中的溶液中加入NaHCO3(1.3当量)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.2当量)。在20℃、氮气下将反应搅拌15h，然后冷却至0℃。分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。然后将反应温热至20℃并搅拌8h。在减压下浓缩粗产物，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/DCM/MeOH:50/50/0、然后0/100/0、然后0/99/1洗脱)纯化粗产物，得到3-(4-氯-苄基氨基)-丙酸甲酯。1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.34-7.23(4H,m),3.77(2H,s),3.68(3H,s),2.87(2H,t),2.54(2H,t),1.90(1H，brs)
方法E6
中间体67：2-(4-氯-苄基氨基)-乙醇的举例说明性合成
向乙醇胺(1.2当量)于MeOH或THF中的溶液中加入NaHCO3(1.5当量)和4-氯苯甲醛(1当量)。将反应回流4h，然后冷却至0℃。分份加入NaBH4(1.2当量)。在0℃下将反应搅拌1h，然后在20℃下搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与DCM之间分配。然后将水层用DCM萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:1/0至95/5洗脱)纯化粗产物，得到2-(4-氯-苄基氨基)-乙醇。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.37-7.26(4H,m),3.82(2H,s),3.70(2H,t),2.83(2H,t),2.19(2H,brs)
方法E7
中间体71：6-[(3-乙氧基羰基-丙基氨基)-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯的举例说明性合成
向4-氨基-丁酸乙酯盐酸盐(1当量)于MeOH或EtOH中的溶液中加入TEA(2.5当量)、6-甲酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.95当量)和MgSO4(1.5当量)。在20℃下将反应搅拌15h，然后冷却至-15℃。分份加入NaBH4(2至6当量)。在-15℃下将反应搅拌1h，然后在0℃下搅拌1h。通过在0℃下加入冷水淬灭反应。将粗产物用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在20℃、减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:1/0至99/1洗脱)纯化粗产物，得到6-[(3-乙氧基羰基-丙基氨基)-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6):8.06(1H,s),7.60(1H,d),7.52(1H,d),7.22-7.16(1H,m),6.68-6.64(1H,m),4.02(2H,q),3.77(2H,s),2.54-2.46(2H,m),2.37-2.30(2H,t),2.15(1H,brs),1.73-1.64(2H,m),1.63(9H,s),1.14(3H,t).
MW(计算值)：360.5；MW(实测值)：361.1(M+1)
方法E8
中间体82：4-[(苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-丁酸乙酯的举例说明性合成
向4-氨基-丁酸乙酯盐酸盐(1当量)于THF中的溶液中加入TEA(2.5当量)。在20℃下将混合物搅拌5min，然后加入苯并呋喃-6-甲醛(0.95当量)和MgSO4(3当量)。将反应回流2h，然后冷却至20℃并过滤。在-15℃下将滤液加入NaBH4(2至6当量)于MeOH中的混悬液中。在-15℃下将反应搅拌2h。通过加入2N HCl水溶液来淬灭反应直至pH=2。将水层用EtOAc洗涤两次。丢弃有机层。将固体KOH加入水层中。将粗产物用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在20℃、减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:95/5洗脱)纯化粗产物，得到4-[(苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-丁酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.65-7.63(1H,m),7.60-7.56(1H,m),7.54-7.51(1H,m),7.27-7.23(1H,m),6.79-6.76(1H,m),4.15(2H,q),3.95(2H,s),2.74(2H,t),2.42(2H,t),1.95-1.76(3H,m),1.27(3H,t).
MW(计算值)：261.3；MW(实测值)：262.3(M+1)
方法E9
中间体84：N-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-乙酰胺的举例说明性合成
步骤a：(2-乙酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1当量)于DCM中的溶液中加入TEA(3当量)。将反应冷却至0℃。通过氧化铝垫过滤乙酰氯(1当量)，然后在0℃下以在DCM中的溶液形式滴加到反应中。在20℃下将反应搅拌4h。用DCM稀释粗产物，用水洗涤两次，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到(2-乙酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。将该化合物不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):6.32-6.03(1H,m),5.06-4.74(1H,m),3.35(2H,t),3.32-3.22(2H,m),1.99(3H,D，1.45(9H，s)
步骤b：N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺
在0℃下向(2-乙酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1当量)于DCM中的溶液中滴加TFA(30当量)。在20℃下将反应搅拌15h，然后在减压下浓缩。加入2N HCl于Et2O中的溶液。用DCM研磨粗产物。过滤所得固体并干燥，得到N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺。将该化合物不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(MeOD-d4):3.44(2H,t),3.05(2H,t),1.99(3H,s)
步骤c：N-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-乙酰胺
向N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(1.2当量)于MeOH中的溶液中加入NaHCO3(1.5当量)和4-氯苯甲醛(1当量)。将反应回流4h，然后冷却至0℃。分份加入NaBH4(1.2当量)。在0℃下将反应搅拌1h，然后在20℃下搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与DCM之间分配。然后将水层用DCM萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:1/0至0/1洗脱)纯化粗产物，得到N-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-乙酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.33-7.23(4H,m),6.10-6.00(1H,m),3.78(2H,s),3.39-3.33(2H,m),2.77(2H,t),1.99(3H,s)
方法E10
中间体86：3-(4-氯-苄基氨基)-丙烷-1-磺酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺的举例说明性合成
步骤a：3-氯-丙烷-1-磺酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺
在0℃下向2,4-二甲氧基-苄基胺盐酸盐(1当量)和TEA(2当量)于DCM中的溶液中滴加3-氯-丙烷-1-磺酰氯(1当量)于DCM中的溶液。在20℃下将反应搅拌20h。用DCM稀释粗产物，用水洗涤两次，用HCl水溶液(0.1N)洗涤两次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:100/0至20/80洗脱)纯化粗产物，得到3-氯-丙烷-1-磺酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺。
1HNMR.δ(ppm)(CDCl3):7.16(1H,d),6.47-6.42(2H,m),4.87(1H,t),4.23(2H,d),3.85(3H,s),3.81(3H,s),3.52(2H,t),3.03-2.97(2H,m),2.19-2.10(2H,m).
步骤b：3-(4-氯-苄基氨基)-丙烷-1-磺酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺
向步骤a中获得的中间体(1当量)于THF中的溶液中加入催化量的碘化钠和4-氯-苄基胺(5当量)。在160℃、微波辐照下将反应加热2h。在减压下浓缩溶剂，将粗产物在水与EtOAc之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc/DCM/MeOH:90/10/0/0至50/50/90/10洗脱)纯化粗产物，得到3-(4-氯-苄基氨基)-丙烷-1-磺酸2,4-二甲氧基-苄基酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.30-7.26(2H,m),7.22-7.17(2H,m),7.16(1H,d),6.46-6.38(2H,m),4.21(2H,s),3.81(3H,s),3.78(3H,s),3.66(2H,s),2.99-2.94(2H,m),2.58(2H,t),191-1.82(2H,m).
MW(计算值)：412.9；MW(实测值)：413.4(M+1,35Cl)
方法E11
中间体244：4-(3-三氟甲基-苯基氨基)-丁酸乙酯的举例说明性合成
向3-三氟甲基-苯基胺(1当量)和4-溴丁酸乙酯(2当量)于DMF中的溶液中加入K2CO3(3当量)和KI(催化量)。在100℃下将混合物加热16h，加入水和EtOAc，用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:90/10至70/30洗脱)纯化粗产物，得到4-(3-三氟甲基-苯基氨基)-丁酸乙酯，为黄色油状物。
方法F：酰胺形成
中间体94：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙基酯的举例说明性合成。
向(3,5-二甲基-苯基)-乙酸(1当量)于DCM或THF中的溶液中加入HOBt(1.1当量)、EDC.HCl(1.5当量)。然后，加入2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(中间体13)(1当量)和TEA(4当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物并在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):6.93-6.84(3H,m),4.29-4.09(3H,m),4.07-3.88(1H,m),3.38(2H,s),2.53-2.25(7H,m),2.17-2.07(1H,m),1.80-1.66(3H,m),1.31-1.18(3Hm)
MW(计算值)：289.4；MW(实测值)：290.0(M+1)
方法G：皂化
中间体119：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸的举例说明性合成
向1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(中间体94)(1当量)于EtOH或MeOH中的溶液中加入NaOH水溶液(2N)(2当量)。在20℃下将反应搅拌6h。在减压下去除溶剂，将粗产物在水与EtOAc之间分配。丢弃有机层，通过加入HCl水溶液(2N)来中和水层并用EtOAc充分萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):6.94(1H,s),6.85(2H,s),4.10-3.89(2H,m),3.44(2H,s),2.95-2.84(1H,m),2.31(6H,s),2.17-2.06(1H,m),1.78(3H,s)
MW(计算值)：261.3；MW(实测值)：262.0(M+1)
方法H：氨基甲酸酯形成
化合物2：2-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯-苯基酯的举例说明性合成。
向2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-氯-苄基酰胺三氟乙酸盐(中间体28)(1当量)于THF中的溶液中加入TEA(2当量)和氯甲酸4-氯苯基酯(2当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物并在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/Et2O:98/2洗脱)纯化粗产物，得到2-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯-苯基酯。
1HNMRδ(ppm)(MeOD,d4):7.44-7.15(7H,m),7.02-6.94(1H,m),4.37-4.33(2H,m),4.29-3.94(2H,m),2.61-2.23(2H,m),1.88-1.75(3H,m).
MW(计算值)：393；MW(实测值)：393.3(M+1,35Cl)。
方法I：酰胺形成
方法I1
化合物6：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲基-(4-甲基-苄基)-酰胺的举例说明性合成
向中间体119 1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(1当量)于DCM、THF或DMF中的溶液中加入HOBt(1.1当量)、EDC.HCl(1.5当量)、TEA(3当量)和甲基-(4-甲基苄基)-胺(1.5当量)。在20℃下将反应搅拌15h，然后在减压下浓缩粗产物并在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:100/0至99/1洗脱)纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲基-(4-甲基-苄基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.23-7.04(4H,m),6.99-6.82(3H,m),4.81-4.21(2H,m),4.08-3.82(2H,m),3.81-3.15(2H,m),2.98-2.74(3H,m),2.64-2.44(1H,m),2.42-2.15(10H,m),1.96-1.74(3H,m).
MW(计算值)：378.5；MW(实测值)：379.2(M+1)
方法I2
化合物43：1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲基-苄基酰胺的举例说明性合成
向中间体120 1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(1当量)于THF或DMF中的溶液中加入TEA(4当量)和TBTU(2当量)。在20℃下将反应搅拌30min，然后加入4-甲基-苄基胺(1.5当量)。在20℃下将反应搅拌72h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲基-苄基酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCli):8.59-8.50(1H,m),7.42(1H,s),7.22(2H,s),7.18-7.09(4H,m),4.44-4.39(2H,m),4.18-4.00(2H,m),3.56-3.50(2H,m),3.01-2.91(1H,m),2.36(3H,s),2.19-2.10(1H,m),1.81(3H,s).
MW(计算值)：405.3；MW(实测值)：405.1(M+1,35Cl)
方法I3
化合物48：((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸甲酯的举例说明性合成
向在氮气下的中间体119 1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(1当量)于DCM中的溶液中加入DMF(0.01当量)，然后加入草酰氯(2当量)。在20℃下将溶液搅拌30min，然后冷却至0℃。然后将(4-氯-苄基氨基)-乙酸甲酯(1.5当量)和TEA或DIPEA(2至7当量)于DCM中的溶液加入之前的混合物中。在0℃下将溶液搅拌1h，然后在20℃下搅拌直至完成(1h)。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:1/0至1/1洗脱)纯化粗产物，得到((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.42-7.23(2H,m),7.21-7.09(2H,m),6.99-6.72(3H,m),5.09-4.33(2H,m),4.26-3.81(3H,m),3.79-3.60(4H,m),3.48-3.15(m,2H),2.75-2.60(1H,m),2.35-2.18(7H,m),1.91-1.76(3H,m).
MW(计算值)：457.0；MW(实测值)：457.2(M+1,35Cl)
方法I4
中间体164：4-{[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并呋喃-6-基甲基-氨基}-丁酸乙酯的举例说明性合成
向在氮气下的1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(2当量)于DCM中的溶液中加入中间体1211-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(1当量)。在20℃下将溶液搅拌1h，然后在0℃下加入中间体824-[(苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-丁酸乙酯(1.2当量)于DCM中的溶液中。然后加入TEA(2当量)，在0℃下将混合物搅拌3h。用DCM稀释粗产物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用HCl水溶液(0.5N)洗涤两次，用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc25/75至10/90洗脱)纯化，得到4-{[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-苯并呋喃-6-基甲基-氨基}-丁酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.02(1H,s),7.94-7.28(7H,m),7.18-6.96(1H,m),6.75(1H,bs),5.03-4.36(2H,m),4.15-4.01(2H,m),4.00-3.79(2H,m),3.78-2.96(4H,m),2.66-2.44(1H,m),2.40-2.12(3H,m),2.03-1.74(5H,m),1.28-1.16(3H,m).
MW(计算值)：532.7；MW(实测值)：533.4(M+1l)
方法J：皂化
化合物49：((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸的举例说明性合成
向化合物48((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸甲酯(1当量)于EtOH或MeOH中的溶液中加入NaOH水溶液(2N)(2当量)。在20℃下将反应搅拌2h。在减压下去除溶剂，将粗产物在水与EtOAc之间分配。丢弃有机层，通过加入HCl水溶液(2N)酸化水层，用EtOAc充分萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.41-7.25(2H,m),7.21-7.10(2H,m),6.94-6.75(3H,m),5.16-4.60(1H,m),4.59-4.26(1H,m),4.25-3.64(4H,m),3.49-3.21(2H,m),2.70-2.59(1H,m),2.36-2.16(7H,m),1.91-1.76(3H,m).
MW(计算值)：442.9；MW(实测值)：443.2(M+1,35Cl)
方法K：酰胺形成
化合物53：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺的举例说明性合成
向化合物49((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸(1当量)于DMF中的溶液中加入甲胺(33%w/w在EtOH中)(1当量)、TEA(1当量)和TBTU(1当量)。在20℃下将反应搅拌15h。通过加入甲胺(33%w/w在EtOH中)、TEA(1当量)和TBTU(1当量)进行反应，然后在20℃下搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(MeOD-d4):7.50-7.21(4H,m),7.01-6.85(3H,m),4.84-4.74(1H,m),4.68-4.44(1H,m),4.24-4.00(2H,m),3.95-3.71(2H,m),3.65-3.50(1H,m),3.42-3.34(3H,m),2.85-2.74(3H,m),2.32(6H,s),2.01-1.86(3H,m).
MW(计算值)：456.0；MW(实测值)：456.4(M+1,35Cl)
方法L
化合物76：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺的举例说明性合成
向化合物68 1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-氰基甲基-酰胺(1当量)于甲苯中的溶液中加入Bu3SnN3(10当量)。将反应回流6h并冷却至20℃，然后加入在Et2O中的2N HCl。在搅拌15h后，滤出固体，溶于DCM中，用iPr2O沉淀。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:1/0至95/5洗脱)纯化固体，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺。
IHNMR.δ(ppm)(cDcl3):7.35(2H,d),7.04(2H,d),6.78(3H,d),5.08(1H,d),4.61(1H,d),4.28(1H,d),4.21-3.91(3H,m),3.40-3.26(2H,m),2.74-2.55(1H,m),2.31-2.19(1H,m),215(6H,s),1.88(3H,s).
MW(calcd):467.0;MW(obsd):467.3(M+1,35Cl)
MW(计算值)：467.0；MW(实测值)：467.3(M+1,35Cl)
方法M
化合物90：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-(4-氯-苄基)-酰胺的举例说明性合成
向中间体146 4-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸乙酯(1当量)于MeOH中的溶液中加入NH3水溶液(20%在水中的溶液)。在60℃下将反应搅拌15h，然后冷却至20℃。在减压下蒸发掉溶剂，通过制备型LCMS纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-(4-氯-苄基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.47-7.27(2H,m),7.24-6.98(2H,m),6.97-6.56(3H,m),5.61-5.20(1H,m),4.97-4.52(1H，m),4.49-4.06(1H.m),4.04-3.52(3H,m),3.43-2.97(2H,m),2.62-2.43(1H,m),2.40-2.10(7H,m),2.09-1.73(5H,m),1.72-1.51(2H,m).
MW(计算值)：470.0；MW(实测值)：470.1(M+1,35Cl)
方法N
化合物94：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺的举例说明性合成
向化合物49((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酸(1当量)于DMF中的溶液中加入EDC.HCl(1.3当量)、DMAP(1.3当量)和三氟甲磺酰胺(1.3当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.32(2H,d),7.24-7.10(3H,m),6.91-6.89(1H,m),6.87-6.85(2H,m),4.50-422(3H,m),4.19-402(2H,m),3.47-3.25(3H,m),2.59-2.47(1H,m),2.37-2.21(7H,m),1.99(3H,s)
MW(计算值)：574.0；MW(实测值)：573.7(M+1,35Cl)
方法O
化合物107：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-[1,2,4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺的举例说明性合成
步骤a：
向化合物77(1当量)于EtOH中的溶液中加入50%羟胺于水中的溶液(2当量)。将反应回流15h。在减压下浓缩粗产物，将其不经进一步纯化按原样使用。
MW(计算值)：471.0；MW(实测值)：471.0(M+1,35Cl)
步骤b：
在氮气下向1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(N-羟基脒基(carbamimidoyl))-乙基]-酰胺(1当量)于二
烷中的溶液中加入三光气(1.7当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/0/0至50/50/90/10洗脱)纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-[1,2,4]
二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.35(2H,d),7.21-6.98-(2H,m),6.97-6.80(3H,m),4.72-4.51(1H,m),4.37-3.90(4H,m),3.36(2H,bs),3.07-2.86(1H,m),2.74-2.40(3H,m),2.35-2.10(7H,m),1.82(3H,bs)
MW(计算值)：497.0；MW(实测值)：497.1(M+1,35Cl)
方法P
化合物111：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-[1,3,4]
二唑-2-基甲基)-酰胺的举例说明性合成
步骤a：N′-[2-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-肼甲酸叔丁酯。
N′-[2-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-乙酰基]-肼甲酸叔丁酯是使用化合物49和Boc-肼经由方法I1制备的。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.41-7.27(2H,m),7.22-7.05(2H,m),6.976.80(3H,m),4.92-4.33(2H,m),4.22-3.81(2H,m),3.78-3.21(3H,m),3.01-2.83(1H,m),2.83-2.53(1H,M),2.382.22(6H,m),2.22-2.07(1H,m),1.96-1.79(3H,m),1.55-1.32(9H,m).
MW(计算值)：557.1；MW(实测值)：557.1(M+1,35Cl)
步骤b：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-肼基羰基甲基-酰胺
1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-肼基羰基甲基-酰胺是经由方法B2制备的。在减压下浓缩粗产物，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/95/5至0/0/98/2洗脱)纯化粗产物。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.40-8.11(1H,m),7.48-7.27(3H,m),7.24-7.12(1H,m),7.10-6.95(2H,m),6.95-6.80(3H,m),4.77(1H,d),4.36(1H,d),4.24(1H,d),4.12-3.83(2H,m),3.73(1H,d),3.53-3.25(2H,m),2.68-2.46(1H,m),2.36-2.22(6H,m),2.22-2.10(1H,m),1.91-1.79(3H,m)
MW(计算值)：457.0；MW(实测值)：457.1(M+1,35Cl)
步骤c：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-[1,3,4]
二唑-2-基甲基)-酰胺
在氮气下向上面步骤b中获得的中间体(1当量)于二
烷中的溶液中加入三光气(1.5当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用Hept/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/0/0至50/50/95/5洗脱)纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-[1,3,4]
二唑-2-基甲基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):9.51-9.32(1H,m),7.44-7.29(2H,m),7.23-7.11(2H,m),6.97-6.75(3H,m),4.87(1H,d),4.65-4.32(2H，m)，4.21-3.69(3H，m)，3.45-3.21(2H，m)，2.75-2.56(1H，m)，2.36-2.21(7H，m),1.89(3H,bs)
MW(计算值)：483.0；MW(实测值)：483.1(M+1,35Cl)
方法Q
化合物116：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺和化合物120：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺的举例说明性合成。
步骤a：5-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-3-氧代-戊酸乙基酯
向CDI(4当量)于THF中的溶液中加入化合物653-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丙酸(1当量)，在20℃下将混合物搅拌4h，然后加入MgCl2(4当量)和丙二酸乙酯钾盐(5当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用Hept/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/95/5洗脱，然后用50/50/90/10洗脱)纯化粗产物，得到5-((4-氯-苄基)-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-3-氧代-戊酸乙酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.46-7.30(2H,m),7.25-7.05(2H,m),7.04-6.75(3H,m),5.09-4.36(2H,m)，4.21(2H，q)，4.07-3.85(2H，m)，3.85-3.16(6H，m)，3.05-2.73(2H，m)，2.62-2.49(1H，m)，2.37-2.18(7H,m),1.84(3H,d),1.30(3H,t)
MW(计算值)：527.1；MW(实测值)：527.1(M+1,35Cl)
步骤b：化合物116和120。
向上面步骤a中获得的中间体(1当量)于EtOH中的溶液中加入数滴浓HCl和肼水合物(4当量)。在20℃下将反应搅拌2h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用Hept/EtOAc/DCM/MeOH:50/50/95/5、然后50/50/90/10洗脱、然后用DCM/MeOH:98/2洗脱)纯化粗产物，得到两种化合物：化合物116和化合物120。
化合物116：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-羟基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.40-7.07(2H,m),7.03-6.91(2H,m),6.92-6.80(3H,m),5.49-5.33(1H,m),4.72-4.56(1H,m),4.11-3.72(4H,m),3.31-3.09(3H,m),3.02-2.74(2H,m),2.47-2.35(1H,m),2.28(6H,s),2.17-2.05(1H,m),1.83(3H,s)
MW(计算值)：494.2；MW(实测值)：495.1(M+1,35Cl)
化合物120：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.44-7.11(3H,m),7.03-6.85(4H,m),5.60-5.40(1H,m),4.74(1H,m),4.28-3.75(6H，m)，3.58-2.77(6H，m)，2.35-2.09(7H，m)，1.91-1.74(3H,m)，1.41(3H，t)
MW(计算值)：522.2；MW(实测值)：523.4(M+1,35Cl)
方法R
化合物171：1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺的举例说明性合成
将化合物168 1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-[3-(2,4-二甲氧基-苄基氨磺酰基)-丙基]-酰胺溶于TFA中并在20℃下搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，然后在水与EtOAc之间分配。将有机层用水洗涤两次，然后用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc/DCM/MeOH:1/0/0/0、然后0/1/0/0洗脱、然后50/50/95/5、然后50/50/90/10洗脱)纯化粗产物，得到1-[2-(3,5-二甲基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-(3-氨磺酰基-丙基)-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.43-7.29(2H,m),7.22-6.99(2H,m),6.96-6.79(3H,m),5.30-5.01(2H,m),4.75(1H，d)，4.59-4.14(1H，m)，4.06-3.80(2H，m)，3.79-3.58(1H，m)，3.34-3.01(5H，m)，2.61-2.43(1H，m),2.33-2.24(6H,m),2.24-2.12(1H,m),2.13-2.03(2H,m),1.84(3H,bs)
MW(计算值)：506.1；MW(实测值)：506.5(M+1,35Cl)
方法S
中间体188：2-苄基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的举例说明性合成
步骤a：氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
向在0℃下的氮杂环丁烷-2-甲酸(1当量)于MeOH中的溶液中滴加亚硫酰氯(2.5当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩粗产物，将其不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):5.18(1H,brs),4.53-4.05(2H,m),3.92(3H,brs),3.09-2.56(2H,m),2.39-2.05(1H,m)
步骤b：氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1当量)于MeOH中的溶液中加入TEA(2.5当量)和Boc2O(1.1当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下浓缩溶剂。将粗产物在水与EtOAc之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化按原样使用。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):4.71-4.60(1H,m),4.14-3.86(2H,m),3.81(3H,s),2.62-2.46(1H,m),2.29-2.13(1H，m)，1.46(9H，s)
步骤c：2-苄基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在-78℃、氩气下向氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1当量)于干燥THF中的溶液中加入1M LiHMDS于己烷中的溶液(1.3当量)。在-78℃下将混合物搅拌1h，然后加入苄基溴(1.3当量)。在-78℃下将反应搅拌30min，然后在0℃下搅拌2h，然后在20℃下搅拌1h。用EtOAc稀释粗产物，用饱和NH4Cl水溶液小心地水解。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:98/2至80/20洗脱)纯化粗产物，得到2-苄基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.40-7.23(5H,m),3.85(3H,s),3.84-3.51(1H,m),3.42-3.33(1H,m),3.14-3.04(1H,m),2.18-2.09(2H,m),1.59(2H,s),1.50(9H,s)
MW(计算值)：305.4；MW(实测值)：328.3(M+23)
表I中列出的中间体189也是按照相同方法使用氯甲氧基甲基-苯作为亲电试剂制备的。
方法T
中间体191：[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-羟基甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸乙酯的举例说明性合成
在0℃下向中间体163[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-苄基氧基甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(1当量)于DCM中的溶液中加入BBr3。在0℃下将反应搅拌2h。用DCM稀释粗产物，倒入饱和NaHCO3水溶液中。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH:100/0至95/5洗脱)纯化粗产物，得到[[1-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-2-羟基甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(4-氯-苄基)-氨基]-乙酸乙酯。
MW(计算值)：515.0；MW(实测值)：514.8(M+1,35Cl)
方法U
化合物27：1-(2-联苯-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺的举例说明性合成
向苯基硼酸(1.5当量)于二烷/H2O(9/1)中的溶液中加入Na2CO3(4当量)和化合物81-[2-(3-碘-苯基)-乙酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺(1当量)。对烧瓶抽真空并用氩气回填。然后加入Pd(PPh3)4并在90℃下加热反应直至完成。将粗产物在水与EtOAc之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:100/0至20/80洗脱)纯化粗产物，得到1-(2-联苯-3-基-乙酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸(4-氯-苄基)-甲基-酰胺。
1HNMRδ(ppm)(MeOD-d4):7.85-7.73(3H,m),7.72-7.36(10H,m),4.80-4.60(2H,m),4.40-4.20(1H,m),4.13-3.62(3H,m),3.14-2.99(3H,m),2.84-2.49(2H,m),2.17-2.00(3H,m)
MW(计算值)：447.0；MW(实测值)：447.2(M+1,35Cl)
方法V
中间体192：1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-丙基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯的举例说明性合成
向中间体1972-烯丙基-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(1当量)于MeOH中的溶液中加入Pd/C(0.2当量)，对烧瓶抽真空并用H2回填。在20℃、大气压下将反应搅拌15h。通过celite垫过滤粗产物并用EtOH和EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，得到1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-丙基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.37-8.24(1H,m),7.89(1H,d),7.73(1H,s),7.53-7.37(2H,m),4.35-4.08(2H,m),3.87(3H,s),2.48-2.29(3H,m),2.16-1.97(1H,m),1.75-1.50(2H,m),1.15-0.98(3H,m)
MW(计算值)：317.4；MW(实测值)：318.0(M+1)
方法W
化合物201：4-((4-氯-苄基)-{1-[(3,5-二甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸的举例说明性合成
步骤a：4-{(4-氯-苄基)-[1-(3,5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯
在氮气下向中间体234-[(4-氯-苄基)-(2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯盐酸盐(1当量)和TEA(5当量)于THF中的溶液中加入异氰酸3,5-二甲基-苯基酯(1.5当量)。在20℃下将反应搅拌15h。将粗产物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:75/25至40/60洗脱)纯化粗产物，得到4-{(4-氯-苄基)-[1-(3,5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯。
MW(计算值)：486.0；MW(实测值)：486.4(M+1,35Cl)
步骤b：化合物2004-{(4-氯-苄基)-[1-(3,5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸
化合物2004-{(4-氯-苄基)-[1-(3,5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸是经由方法J制备的。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):9.82-9.74(1H,m),7.44-7.40(1H,m),7.39-7.34(1H,m),7.26-7.21(1H,m),7.20-7.15(2H,m),7.13-7.11(1H,m),6.68(1H,s),4.79-4.62(1H,m),4.51-4.36(1H,m),4.19-3.97(1H,m),3.72-3.47(2H,m),3.36-3.10(2H,m),2.80-2.65(1H,m),2.48-2.35(2H,m),2.32(3H,s),-2.30(3H,s),1.99-1.91(2H,m),1.82-1.71(3H,m)
MW(计算值)：472.0；MW(实测值)：472.4(M+1,35Cl)
步骤c：化合物2014-((4-氯-苄基)-{1-[(3,5-二甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸
向化合物2004-{(4-氯-苄基)-[1-(3,5-二甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸(1当量)于DMF中的溶液中加入NaH(3当量)。在20℃下将反应搅拌1h，然后加入MeI(2.5当量)。在20℃下将反应搅拌15h。将粗产物在HCl水溶液(0.1N)与EtOAc之间分配。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到4-((4-氯-苄基)-{1-[(3,5-二甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基}-氨基)-丁酸。
1HNMRδ(ppm)(MeOD,d4):7.52-7.31(4H,m),7.07-6.91(2H,m),6.72-6.63(1H,m),4.87-4.61(2H,m),3.50-3.41(1H,m),3.23-3.10(3H,m),3.01-2.74(2H,m),2.44-2.23(9H,m),1.99-1.82(5H,m),1.39-1.10(2H,m)
MW(计算值)：486.0；MW(实测值)：486.4(M+1,35Cl)
方法X
化合物228：1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-乙基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺的举例说明性合成
向化合物195于THF中的溶液中加入CDI(2当量)。在40℃下将混合物加热2.5h，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2当量)和甲磺酰胺(2当量)，在20℃下将混合物搅拌1小时30分钟。通过加入0.1N HCl水溶液水解混合物，用DCM稀释。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与Et2O共蒸发，得到1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-乙基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，为白色固体。
MW(计算值)：576.2；MW(实测值)：576.1(M+1,35Cl)
方法Y
化合物249：4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸的举例说明性合成
向中间体239于THF/水(1/1)中的溶液中加入LiOH一水合物(1当量)。在20℃下将混合物搅拌16h。通过加入0.1N HCl水溶液将pH调节至pH=7-8并浓缩混合物。通过制备型LCMS纯化粗产物，得到4-(1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)丁酸。
MW(计算值)：472.0；MW(实测值)：472.0(M+1,35Cl)
方法Z
中间体251：2-[(4-氯-苄基)-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸4-三氟甲基-苯基酯的举例说明性合成
向三光气(0.7当量)于无水DCM中的溶液中加入4-三氟甲基苯酚(2当量)和DIPEA(2当量)于DCM中的溶液。在20℃下搅拌1h后，加入中间体23和DIPEA(2当量)。在20℃下将混合物搅拌16h，用DCM稀释，用HCl水溶液(0.1N)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:90/10至60/40洗脱)纯化粗产物，得到2-[(4-氯-苄基)-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸4-三氟甲基-苯基酯。
MW(计算值)：526.9；MW(实测值)：527.1(M+1,35Cl)
方法AA
中间体275：4-{(4-氯-苄基)-[1-(吲哚-1-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯的举例说明性合成
步骤a：4-[(4-氯-苄基)-(1-氯羰基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯
在0℃下将中间体23和DIPEA(3当量)于DCM中的溶液加入至三光气(1当量)于DCM中的溶液中，在0℃下将混合物搅拌1h，用DCM稀释，用HCl水溶液(0.1N)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-[(4-氯-苄基)-(1-氯羰基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯。
步骤b：4-{(4-氯-苄基)-[1-(吲哚-1-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯
向吲哚(1当量)于THF中的溶液中加入NaH(1.5当量，60%在油中)并在20℃下将混合物搅拌1h。滴加4-[(4-氯-苄基)-(1-氯羰基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯于THF中的溶液，在20℃下将混合物搅拌16h。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc中，用HCl水溶液(0.1N)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。将粗品残余物按原样用于下一步骤中。
表Ia：用于制备本发明的化合物的中间体的合成
SM=起始材料 Mtd=方法 MS Mes′d=测量的质量
表Ib：本发明的中间体的NMR数据
本发明的代表性化合物的合成
化合物191：4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸
步骤a：2-苄基氨基-丙酸乙酯
向2-溴-丙酸乙酯(17.90mL，1当量)于250mL MeCN中的溶液中加入苄基胺(13.45mL，0.9当量)和碳酸钾(28.60g，1.5当量)。将反应回流2h，然后冷却至20℃。滤出粗产物，用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，然后通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:9/1至7/3洗脱)纯化，得到2-苄基氨基-丙酸乙酯(24.74g，产率=97%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.37-7.29(4H,m),7.28-7.22(1H,m),4.20(2H,q),3.82(1H,d):3.69(1H,d),3.38(1H,q),1.33(3H,d),1.29(3H,t)
MW(计算值)：207.2；MW(实测值)：208.1(M+1)
步骤b：2-[苄基-(2-氯-乙基)-氨基]-丙酸乙酯
(I)氯乙醛溶液(溶液I)的干燥：
在氮气下向氯乙醛(45%w/w在水中，56mL，3当量)于75mL干燥DCM中的溶液中加入MgSO4(55g，3.8当量)。在20℃下将混合物搅拌1h。滤出固体，用110mL干燥DCM洗涤两次，将所得滤液(溶液I)迅速用于下面的反应。
(II)反应：
在氮气下向2-苄基氨基-丙酸乙酯(24.72g，1当量)于114mL干燥DCM中的溶液中加入MgSO4(10.80g，0.75当量)。将反应冷却至0℃，然后加入乙酸(6.82mL，1当量)和上面的氯乙醛于干燥DCM中的溶液(溶液I)。分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(38g，1.5当量)。在0℃下将反应搅拌2h。小心地用160mL饱和NaHCO3水溶液淬灭粗产物。然后加入75mL NaOH水溶液(2N)。将水层用120mL DCM萃取两次。将合并的有机层用120mL饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:100/0至93/7洗脱)纯化粗产物，得到2-[苄基-(2-氯-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(27.40g，产率=85%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.40-7.29(4H,m),7.29-7.22(1H,m),4.24-4.14(2H,m),3.90(1H,d),3.77(1H,d),3.50(1H,q),3.43-3.36(2H,m),3.13-2.94(2H,m),1.34(3H,d),1.31(3H,t)
MW(计算值)：269.8；MW(实测值)：270.1(M+1,35Cl)
步骤c：1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯
在氩气下将2-[苄基-(2-氯-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(27.4g，1当量)于253mL干燥THF中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入KHMDS(15%w/w在甲苯中，170.40g，1.25当量)以便保持温度低于-76℃。在-76℃下将反应搅拌1h，然后温热至20℃并搅拌1h。加入乙酸(1.74mL，0.3当量)并在20℃下将反应搅拌10min。用50mL饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并在减压下部分浓缩。将粗产物用DCM萃取三次。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc100/0至90/10洗脱)纯化粗产物，得到1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(18.75g，产率=79%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.34-7.19(5H,m),4.24-4.16(2H,m),3.79(1H,d),3.58(1H,d),3.30-3.22(1H,m),3.15-3.05(1H,m),2.63-2.54(1H,m),1.97-1.88(1H,m),1.49(3H,s),1.29(3H,t)
MW(计算值)：233.3；MW(实测值)：234.1(M+1)
步骤d：中间体11 2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
向1-苄基-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(69.27g，1当量)于1500mLEtOH中的溶液中加入Boc2O(74.93g，1.15当量)和Pd/C(7.29g，0.02当量)。对烧瓶抽真空并用氩气回填。然后用H2回填反应，在20℃、大气压下搅拌24h。通过celite垫过滤粗产物并用EtOH洗涤。在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc100/0至80/20洗脱)纯化，得到2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(57g，产率=79%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):4.12-3.92(2H,m),3.86-3.71(1H,m),3.66-3.54(1H,m),2.17-2.00(1H,m),1.99-1.83(1H，m)，1.33(3H，s)，1.21(9H，s)，1.11(3H，t)
MW(计算值)：243.3；MW(实测值)：266(M+Na+)
步骤e：中间体312-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
向2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔基酯2-乙酯(63g，1当量)于260mL EtOH中的溶液中加入260mL2N NaOH水溶液(2当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下去除溶剂，将粗产物在水与EtOAc之间分配。丢弃有机层，通过加入10%柠檬酸于水中的溶液酸化水层直至pH=5并用EtOAc充分萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(50g，产率=89%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):3.93-3.81(1H,m),3.81-3.68(1H,m),2.85-2.71(1H,m),2.12-2.00(1H,m),1.72(3H,s)，1.48(9H，s)
步骤f：中间体33(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
通过制备型手性色谱法进行外消旋中间体312-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的手性分离，使用：柱Chiralpak AD-H(20x250mm),5μ，流动相：己烷:乙醇:甲酸(95:5:0.05)，在20℃下流速为9.5mL/min。异构体(R)的保留时间：9.00min。
ee=100%
步骤g：中间体804-(3-氯-苄基氨基)-丁酸甲酯盐酸盐
向4-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(30g，1当量)于360mL THF中的溶液中加入TEA(67.7mL，2.5当量)，然后加入3-氯苯甲醛(19mL，0.9当量)和MgSO4(35g，1.5当量)。在20℃、氮气下将反应搅拌15h。然后加入360mLMeOH，将反应冷却至-20℃。分份加入NaBH4(14.75g，2当量)。在0℃下将反应搅拌1h。在20℃、减压下部分浓缩粗产物，过滤并用DCM洗涤。用水和盐水洗涤滤液。用MgSO4干燥有机层，过滤并在20℃、减压下浓缩。用87mL在Et2O中的2N HCl处理残余物在1600mL Et2O中的溶液。形成固体，过滤，用Et2O洗涤，然后用戊烷洗涤并干燥，得到4-(3-氯-苄基氨基)-丁酸甲酯盐酸盐(32g，产率=65%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.66-7.58(2H,m),.7.43-7.36(2H,m),4.16-4.09(2H,m),3.67(3H,s),3.00-2.90(2H,m),2.54-2.46(2H,m),2.27-2.16(2H,m)
MW(计算值)：241.7；MW(实测值)：242.3(M+1,35Cl)
步骤h：中间体175(R)-2-[(3-氯-苄基)-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向中间体33(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(13g，1当量)于300mL干燥DCM中的溶液中滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(16mL，2当量)于50mL DCM中的溶液。在20℃下将溶液搅拌30min，然后冷却至-5℃。将中间体804-(3-氯-苄基氨基)-丁酸甲酯盐酸盐(18.5g，
1.1当量)和TEA(25mL，3当量)于200mL DCM中的溶液缓慢加入至前面的混合物中。在20℃下将反应搅拌2.5h。将混合物加入至500mL饱和NaHCO3水溶液中。将粗产物用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:90/10至50/50洗脱)纯化粗产物，得到(R)-2-[(3-氯-苄基)-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(27g，产率=定量)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):7.35-7.04(4H,m),5.13-4.29(2H,m),3.96-3.74(1H,m),3.68(3H,s),3.13-2.90(4H,m),2.65-240(1H,m),2.39-2.15(2H,m),2.00-1.65(5H,m),1.58-1.30(9H,m)
MW(计算值)：439.0；MW(实测值)：439.4(M+1,35Cl)
步骤i：中间体214-[(3-氯-苄基)-((R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯盐酸盐
在氮气下向中间体175(R)-2-[(3-氯-苄基)-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基甲酰基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17.6g，1当量)于200mL二
烷中的溶液中加入HCl(4N)于二
烷中的溶液(50mL，5当量)。在20℃下将反应搅拌16h，然后在减压下浓缩。将粗产物溶于DCM中，倒入Et2O中并滤出所得固体，用Et2O和戊烷洗涤并干燥，得到4-[(3-氯-苄基)-((R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯盐酸盐(12.5g，产率=81%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.82(1H,brs),7.41-7.26(2H,m),7.25-7.11(2H,m),4.83-4.53(1H,m),4.47-4.31(1H,m),4.31-3.95(2H,m),3.72-3.64(3H,m),3.51-3.26(1H,m),3.17-3.07(1H,m),3.02-2.86(1H,m)，2.78-2.52(1H，m)，2.40-2.30(2H，m)，2.16-2.01(3H，m),1.97-1.83(2H，m)
MW(计算值)：338.8；MW(实测值)：339.3(M+1,35Cl)
步骤j：中间体1124-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸甲酯
向苯并[b]噻吩-3-甲酸(7.12g，1.2当量)于210mL DCM和210mLTHF中的混悬液中加入HOBt(5.4g，1.2当量)、EDC.HCl(9.6g，1.5当量)和TEA(18.5mL，4当量)。在20℃下将反应搅拌15h，然后加入上面步骤i中获得的4-[(3-氯-苄基)-((R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯盐酸盐(12.5g，1当量)于105mL DCM和105mL THF中的溶液。在20℃下将反应搅拌4.5h。用DCM稀释粗产物。加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用DCM萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc:90/10至50/50洗脱)纯化粗产物，得到4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸甲酯(14.53g，产率=87%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.37-8.07(1H,m),7.92-7.77(1H.m),7.51-7.36(2H,m),7.34-6.67(5H,m),5.49-4.72(1H,m),4.57-4.33(1H,m),4.05-3.76(2H,m),3.69(3H,s),3.29-2.66(2H,m),2.50-2.19(3H,111),2.15-1.83(5H.m),1.74-1.57(1H,m)
MW(计算值)：499.0；MW(实测值)：499.3(M+1,35Cl)
步骤k：化合物1914-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸
向中间体1124-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸甲酯(25g，1当量)于750mL MeOH中的溶液中加入NaOH水溶液(2N)(75mL，3当量)。在20℃下将反应搅拌15h。在减压下去除溶剂并将粗产物在水与EtOAc之间分配。丢弃有机层。通过加入HCl(2N)来酸化水层直至pH=2并用EtOAc充分萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸(23.7g，产率=97%)。
[α]20 D=+176(c=1.01,CHC13);ee>99.0%
1HNMRδ(ppm)(DMSO,d6)at80℃:8.14-8.08(1H,m),7.99-7.93(1H,m),7.90(1H,s),7.44-7.31(3H,m),7.30-7.25(2H,m),7.22-7.16(1H,m),4.73-4.54(2H,m),4.11-3.98(2H,m),3.44-3.34(1H,m),3.26-3.15(1H,m),2.58-2.51(1H,m),2.41-2.32(1H,m),2.18(2H,t),1.85-1.76(5H,m)
MW(计算值)：485.0；MW(实测值)：485.4(M+1,35Cl)
步骤l：4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸钠盐
向4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸(51.00g，1当量)于1000mL EtOH中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(105.15mL，1当量)。在20℃、氮气下将反应搅拌15min。在减压下去除溶剂。将粗产物溶于200mL DCM中，逐滴倒入4000mL Et2O中。滤出所得固体，用戊烷洗涤并干燥，得到4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸钠盐(49.3g，产率=92%)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3):8.14-8.06(1H,m),7.82-7.72(1H,m),7.40-7.27(3H,m),7.23-7.08(3H,m),7.05-6.96(1H,m),4.82-4.64(1H,m),4.33-4.22(1H,m),4.06-3.94(1H,m),3.80-3.25(3H,m),3.10-2.53(2H,m),2.21-1.47(7H,m)
MW(计算值)：485.0；MW(实测值)：485.4(M+1,35Cl)
4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸
步骤1:苯并[b]噻吩-3-甲酰氯的合成
向在MeTHF(6.5体积,45.5mL)中的苯并噻吩甲酸(7g)中加入催化量的DMF(0.01eq.)。然后，缓慢加入草酰氯(1.1eq.)以控制气体释放。在20℃下搅拌16h后，用HPLC控制反应的结束。接下来加入MeTHF(6.5体积)，将反应混合物浓缩至5体积以除去过量的草酰氯。将所得的苯并[b]噻吩-3-甲酰氯以MeTHF溶液的形式贮存。
步骤2:4-氨基丁酸乙酯盐酸盐的合成
在15℃下将氨基丁酸(103.6g,5.5eq.)溶解在乙醇(1.5体积,156mL)中。历经30min缓慢加入2.5N盐酸在乙醇中的溶液(2.2eq.,890mL)。16h后，反应完全(TLC)，将在乙醇中的4-氨基丁酸乙酯溶液浓缩至2残余体积。
步骤3:4-(3-氯苄基氨基)丁酸乙酯盐酸盐的合成
向上面步骤2中获得的4-氨基丁酸乙酯在乙醇中的溶液中加入乙酸乙酯(12体积,450mL)，然后将反应混合物冷却至0-5℃。加入三乙胺(5.7eq.)，然后历经30min加入3-氯苄基溴(1eq.,37.6g)。5h后反应结束(HPLC监测)，通过加入水(3体积)淬灭反应。分离出有机相，将有机相用乙酸乙酯(3体积)萃取两次。合并有机相，用水(7体积)洗涤几次以消除三乙胺，最后用盐水溶液(7体积)洗涤。加入1.1N HCl在EtOAc中的溶液(1.2eq.)以沉淀出4-(3-氯苄基氨基)丁酸乙酯盐酸盐。在5℃下搅拌1h后，过滤出所的的白色粉末，用乙酸乙酯(2体积)清洗两次，在40℃、减压下干燥16h。
步骤4:中间体A:(R)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
将中间体33(7g)溶解在甲醇(4体积,28mL)中，加入4N HCl/二
烷溶液(5eq.,40.6mL)。将反应混合物在30℃下搅拌16h。一旦反应完全就将溶剂由甲醇换为MeTHF-二
烷以便最后贮存中间体A在5体积MeTHF-二
烷中的混悬液。
步骤5:中间体B:(R)-1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯的合成
向中间体A(5.4g)在MeTHF/二
烷中的混悬液中加入DIPEA(5eq.)。在20℃下搅拌1h后，将pH调至10(目标是pH≥9)，将反应冷却至5℃。然后，历经30min加入苯并噻吩3-甲酰氯(步骤1)在MeTHF中的溶液(1.05eq.)。接下来，将反应混合物温热至20℃，搅拌16h以完成反应。用水(7体积)淬灭后，用7HCl1N(7体积)洗涤两次，用水(7体积)洗涤，得到在MeTHF中的中间体B。
步骤6:中间体C:(R)-甲基1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸
对上面步骤5中获得的中间体B溶液进行由MeTHF到甲醇(7Vols,49mL)的溶剂交换。然后，加入2N NaOH水溶液(2.5eq.)。在20℃下搅拌1h后，反应完成。然后通过蒸馏除去甲醇(0.2%w/w)，加入二氯甲烷(3体积,21mL)，然后用2N HCl水溶液酸化水层(至pH=1)。然后用二氯甲烷(7体积,49mL)萃取中间体4。最后，浓缩有机溶液至1.5体积(10mL)。
通过过滤分离出沉淀出来的残余物苯并噻吩甲酸，用二氯甲烷(0.5体积)清洗。获得中间体在2体积二氯甲烷中的溶液。
然后加入二异丙基醚(7体积,49mL)，将所得的化合物加热至40℃达2h，在1h内冷却至20℃。将反应混合物在20℃维持16h，然后加入庚烷(5体积,35mL)，冷却至5℃。在该温度下2h后，中间体C已经沉淀出来，将其过滤，用二异丙基醚(2体积,14mL)洗涤，在40℃、减压下干燥16h。
步骤7:中间体112:4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸乙酯的合成
将中间体C(31g)溶解在MeTHF(25体积,775mL)中，加入催化量的DMF(0.01eq.)。将所得的混合物冷却至10℃，缓慢加入草酰氯(1.1eq.)。30min后，加入DIPEA(9eq.)以达到pH≥9(10)。历经30min加入中间体5(1.3eq.)。在20℃下搅拌16h后，用水(7体积,217mL)淬灭反应混合物，用2N HCl(7体积,217mL)和水(7体积,217mL)洗涤两次。将所得的中间体112贮存在MeTHF(10体积,310mL)中。
步骤8:化合物191:乙基4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸的合成
对上面步骤7中获得的中间体112溶液(31g)进行从MeTHF到乙醇(7体积,217mL)的溶剂交换。然后，加入1N NaOH水溶液(2.5eq.)。在20℃下搅拌15h后，获得完全转化。然后将反应混合物用2N HCl(10体积)酸化至pH=1，用二氯甲烷(15体积)萃取。
进行从二氯甲烷到乙酸乙酯(7体积)的溶剂转换。将所得的乙酸乙酯溶液加热至50℃，缓慢加入庚烷(4.5体积)。历经1h使温度平缓降至10℃，加入庚烷(5体积)。然后将所得的混悬液重新加热至70℃达5h。最后，历经2h将混悬液冷却至10℃，在该温度下维持16h，然后过滤。用MTBE(2体积)洗涤湿滤饼。
将湿滤饼装入反应器中，在50℃下在EtOAc/MTBE混合物(4体积)下形成浆液达5h。然后将该浆液历经2h冷却至0℃，在0℃下维持16h，然后过滤。将湿滤饼用MTBE(2体积)清洗两次，在40℃、减压下干燥16h，得到4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸(化合物191)，HPLC显示纯度为99.7%。
已经根据本文所述的合成方法制备了或可根据本文所述的合成方法制备的本发明的化合物列在下面的表IIa中。所述的本发明的化合物的NMR谱数据在表IIb中给出。
表IIa：本发明的化合物的质谱数据
Mtd=制备方法 SM=起始材料 Ms′d=测定的质量
表IIb：本发明的化合物的NMR数据
生物学实施例
实施例1-体外测定法
实施例1.1 基于细胞的测定法：不使用丙磺舒的钙动员(mobilization)测定法
下面的测定法可用于测定GPR43活化。该测定法测量由GPR43活化诱发的细胞内钙释放。第1天，利用温和的胰蛋白酶消化(0.25%胰蛋白酶，具有EDTA4Na，5x稀释于PBS中)剥离稳定表达GPR43的细胞，以1000rpm离心5min，以6.000个细胞/25μL培养基(补充有10%FBS、10μg/mL嘌罗霉素和1%Pen/Strep的DMEM)再混悬。将细胞分布于聚-D-赖氨酸涂布的384孔板(黑色，具有透明底，25μL/孔)中并在37℃、10%CO2下孵育过夜。第2天，将25μL荧光Ca2+指示剂(Calcium4测定法；MolecularDevices)加至细胞顶部上，在37℃下孵育2h。随后，将递增浓度的化合物(10μL/孔)加至板中并在37℃下孵育15min。最后，用乙酸钠以EC80浓度(产生80%GPR43活性的浓度)触发细胞，同时在荧光板读数器(FlexStation3)上测量因触发注入产生的Ca流量，这测量了化合物的拮抗剂活性。为了测量化合物的激动剂活性，将化合物加至孔中，同时测量因化合物注入产生的Ca流量。
表III：不使用丙磺舒的GPR43测定法，所选自的本发明的化合物的IC
50
(nM)。
na:无活性
*>1O01nM
**501-1000nM
***101-500nM
****0.01-100nM
实施例1.2
基于细胞的测定法：使用丙磺舒的钙动员测定法
下面的测定法可用于测定GPR43活化。该测定法测量由GPR43活化诱发的细胞内钙释放。第1天，利用温和的胰蛋白酶消化(0.25%胰蛋白酶，具有EDTA4Na，5x稀释于PBS中)剥离稳定表达GPR43的细胞，以1000rpm离心5min，以6.000个细胞/25μL培养基(补充有10%FBS、10μg/mL嘌罗霉素和1%Pen/Strep的DMEM)再混悬。将细胞分布于聚-D-赖氨酸涂布的384孔板(黑色，具有透明底，25μL/孔)中并在37℃、10%CO2下孵育过夜。
第2天，将25μL补充有2.5mM丙磺舒的荧光Ca2+指示剂(Calcium4测定法；Molecular Devices)加至细胞顶部上，在37℃下孵育2h。随后，将递增浓度的化合物(10μL/孔)加至板中并在37℃下孵育15min。
最后，用乙酸钠以EC80浓度(产生80%GPR43活性的浓度)触发细胞，同时在荧光板读数器(FlexStation3)上测量因触发注入产生的Ca流量，这测量了化合物的拮抗剂活性。为了测量化合物的激动剂活性，将化合物加至孔中，同时测量因化合物注入产生的Ca流量。
表IV：使用丙磺舒的GPR43测定法＿所选择的本发明的化合物的IC50_(nM)。
na=无活性
*>1001nM
**501-1000nM
***101-500nM
****0.01-100nM
实施例1.3结合测定法：GTPγS测定法
[35S]GTPγS结合测定法通过测定不可水解类似物[35S]GTPγS对Gα亚基的结合来测量GPCR由激动剂占据后G蛋白活化的水平。
该测定法是在96孔板中进行的，其中加入下列试剂。首先，向测定板中加入50μL化合物，随后以EC80浓度(产生80%GPR43活性的浓度)加入20μL乙酸钠。在最后一个步骤中，加入30μL由膜-GTPγS-SpA珠粒组成的混合物(混合物由10μg/孔来源于过表达GPR43的稳定细胞系的膜(在4℃下将膜与3μM GDP一起预孵育15分钟)、0.1nM[35S]GTPγS(Perkin Elmer,NEG030)和0.5mg/孔PVT-WGA SpA珠粒(perkin Elmer,RPNQ0001)组成)。将所有组分稀释于测定缓冲液中，所述测定缓冲液含有20mM Hepes pH7.4；10mM MgCl2；250mM NaCl和37.5μg/mL皂草苷。在室温下将反应孵育240分钟，随后以2000rpm离心15分钟。离心后立即在Topcount上对板进行读数(读数时间，1分钟/孔)。
表V：所选择的本发明的化合物的GTPγS测定法IC50(nM)。
*>501nM
**101-500nM
***51-100nM
实施例2.细胞测定法
实施例2.1 嗜中性粒细胞迁移测定法
G蛋白偶联受体43(GPR43)被描述为肠炎症期间嗜中性粒细胞募集过程中的重要参与者。已经证明GPR43的两种天然配体—乙酸钠和丙酸钠—作为嗜中性粒细胞的化学引诱物发挥作用，且因此诱发嗜中性粒细胞迁移(Brown,A.J.,S.M.Goldsworthy等人(2003)“丙酸盐及其它短链活化孤儿G蛋白偶联受体GPR41和GPR43(The Orphan G Protein-coupledReceptors GPR41and GPR43Are Activated by Propionate and OtherShort Chain Carboxylic Acids)”J.Biol.Chem.278(13):11312-11319)。
因此，可在嗜中性粒细胞迁移试验中测定激动剂或拮抗剂对GPR43的作用。在嗜中性粒细胞迁移测定法中，将自人志愿者的血沉棕黄层中分离出来的嗜中性粒细胞用化合物处理30分钟。随后，将嗜中性粒细胞转移至Corning HTS transwell96可渗透支撑系统的上孔中，用乙酸钠溶液填充该系统的下孔。孵育1h后，可通过使用ATPlite发光ATP检测测定系统(Perkin Elmer，目录编号：436110)来测量下孔的ATP含量来定量嗜中性粒细胞向乙酸钠的迁移。
1.1.1嗜中性粒细胞迁移测定方案
ACD缓冲液由140mM柠檬酸、200mM柠檬酸钠和220mM右旋糖组成。6%右旋糖酐/0.9%NaCl溶液由溶于250mL H2O中的15g右旋糖酐T2000和2.25g NaCl组成。
趋化缓冲液(针对每一实验新鲜制备)由补充有10mM HEPES的RPMI1640培养基组成。
从人血沉棕黄层中分离嗜中性粒细胞
将人血沉棕黄层用等体积的冰冷的DPBS稀释。将20mL稀释的血沉棕黄层与4mL ACD缓冲液温和混合。然后，将12mL6%右旋糖酐/0.9%NaCl溶液加入至该混合物中，将样品温和翻转至多20次。将全部体积转移至新接收器中并在室温下孵育1h以使两相发生完全分离。然后将微黄色上清液转移至干净的离心管中并在1300rpm、4℃下离心12分钟。离心后，丢弃上清液，将剩余的细胞沉淀物迅速再混悬于12mL冰冷的H2O中以发生红细胞裂解。20秒后，加入4mL冰冷的0.6M KCl。小心地混合样品并在1300rpm、4℃下离心6分钟。丢弃上清液，再次重复红细胞裂解操作。随后，将细胞沉淀物再混悬于4mL DPBS中并在15mL离心管中在5mL Lymphoprep(Nycomed Pharma，目录编号：1114545)上分层。在1300rpm、4℃下离心12min后，去除上清液，将含有嗜中性粒细胞的细胞沉淀物再混悬于25mL趋化缓冲液中。
迁移测定法
制备8.9×106个细胞/毫升的细胞混悬液。将在趋化缓冲液中的20μL化合物溶液加入至180μL细胞混悬液中。在37℃下将混合物孵育30分钟，15分钟后对细胞进行中间再混悬。此后，将70μL细胞混悬液转移至具有5.0μm孔尺寸的聚碳酸酯膜的Corning HTS transwell96可渗透支撑系统(Corning，目录编号：3387)的上隔室中。然后用含有化合物和趋化剂(乙酸钠)的200μL趋化缓冲液填充transwell系统的接收孔。在37℃、5%CO2下孵育1h后，移除transwell系统的上板，将接收板中的细胞混悬液转移至V形底96孔板中。将50μL DPBS加入至接收板中以防止剩余细胞变干。将V形底板以1500rpm离心6分钟。去除上清液，将细胞再混悬于50μLDPBS中。然后将细胞转移回transweu系统的接收板中。此后，将100μLATPlite溶液(Perkin Elmer，目录编号：436110)加入至细胞中。在黑暗中将板孵育10分钟，同时振荡。然后将170μL细胞裂解物转移至白色96孔板中并测量发光。认为所检测的发光信号与迁移细胞的数量线性相关。
表Vl：人嗜中性粒细胞迁移抑制
*>1001nM
**501-1000nM
***1O1-500nM
****0.01-100nM
| 化合物# | EC50(nM) |
| 61 | **** |
| 89 | **** |
| 90 | **** |
| 96 | **** |
| 103 | ** |
| 110 | *** |
| 113 | **** |
| 115 | **** |
| 122 | *** |
| 123 | **** |
| 128 | **** |
| 130 | *** |
| 131 | *** |
| 132 | *** |
| 134 | **** |
| 137 | **** |
| 144 | **** |
| 146 | **** |
| 155 | **** |
| 157 | **** |
| 169 | *** |
| 19l | **** |
实施例3：ADME、PK和安全性模型
实施例3.1水溶解度
从在DMSO中的10mM储备液开始，在DMSO中制备化合物的系列稀释液。将系列稀释液转移至F形底96NUNC Maxisorb板中且在室温下加入0．1M磷酸盐缓冲液(pH7．4)或0．1M柠檬酸盐缓冲液(pH3．0)。
在5个相等稀释步骤中最终浓度在18．75μM至300μM之间。最终DMSO浓度不超过3%。
将200μM芘加入至每个96孔板的拐角点，在显微镜上用作校正Z轴的参比点。
将测定板密封并在37℃下孵育1小时，同时以230rpm振荡。然后在白光显微镜下扫描板，得到每个浓度的沉淀物的单独图像。对沉淀物进行分析并通过客户定制软件工具转化成数字。化合物看起来完全溶解的第一浓度是所报告的浓度，然而，真实浓度介于该浓度与更高的一个稀释步骤之间。
溶解度值是以μM和μg/mL报告的。
实施例3.2 热力学溶解度
在室温下在2mL玻璃小瓶中在0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)或0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)中制备两种独立的2mg/mL化合物溶液。
在加入磁力搅拌子后，在室温下将样品搅拌24h。
24h后，将小瓶以1400rpm离心10min。然后将样品的上清液转移至MultiscreenR Solubility Plate(Millipore,MSSLBPC50)中并借助真空歧管过滤(10-12″Hg)至干净的Greiner聚丙烯V形底96孔板中。每个样品在DMSO中制备两种稀释液(10倍和100倍)。若所获得的峰面积不在标准曲线内，则可制备其它稀释液。
使用10mM DMSO储备液(由干物质制备)来制备200μg/mL工作储备液。自200μg/mL工作储备液开始在DMSO中制备化合物的标准曲线。在2mL管中制备8个浓度和两个质量对照样品(QC)。由200μg/mL工作储备液开始制备前3个浓度(50μg/mL、35μg/mL和15μg/mL)和第一个QC样品(20μg/mL)。第4个浓度(5μg/mL)是由50μg/mL溶液制备的，第5个浓度(1μg/mL)是由15μg/mL溶液制备的。最后三个浓度(0.2μg/mL、0.1μg/mL和0.05μg/mL)是由1μg/mL溶液制备的。第二个QC样品(0.5μg/mL)是由第一个QC样品制备的。
在系列稀释、质量控制和样品稀释的每个步骤中，将一定体积转移至96孔Deepwell板中。将样品注射在LC-MS/MS系统(API2000，购自AppliedBiosystems)上。
在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析样品。溶剂A是0.1%甲酸水溶液，溶剂B是0.1%甲酸的甲醇溶液。样品在Pursuit5C182.0mm柱(Varian)上在正离子喷雾下运行。溶剂梯度的总运行时间为1.4分钟，从10%B至100%B。
借助QuanLynx软件来分析样品的热力学溶解度。对于标准曲线而言，在分析中可使用线性或二次曲线。排除具有大于15%偏差的标准曲线样品；曲线的最低浓度可改变至多20%。将样品的峰面积对标准曲线绘图以获得化合物的溶解度。
溶解度值是以μM或μg/mL报告。
实例3.3微粒体稳定性
将10mM的化合物于DMSO中的储备液在105mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中稀释1,668倍。将50μL该化合物稀释液转移至两个96孔测定板中：一个用于时间点0min(T0板)，一个用于时间点30min(T30板)并在37℃下预温热。
在时间为0的参比样品(T0板)中，将100μL MeOH(1:1)加入孔中。然后在每个测定板(T0和T30min)中加入50μL微粒体混合物。
最后反应浓度为：3μM化合物、0.5mg/mL微粒体、0.4U/mL GDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和1.3mM NADP+。
在37℃、300rpm下孵育T30板，在孵育30分钟后，用MeOH(1:1)终止反应。将样品混合，离心并收获上清液用于在LC-MS/MS(API2000，购自Applied Biosystems)上分析。
在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析样品。溶剂A是0.1%甲酸的水溶液，溶剂B是0.1%甲酸的甲醇溶液。样品在Pursuit5C182.0mm柱(Varian)上在正离子喷雾下运行。溶剂梯度的总运行时间为1.4分钟，从10%B至100%B。0时间母体化合物的峰面积被视为100%剩余。30分钟孵育后的剩余百分比是自0时间计算的。通过显微镜来检查最终测试浓度的化合物在缓冲液中的溶解度，也报告结果。
实施例3.4肝细胞稳定性
将测试化合物(初始浓度为1μM，n=2)与合并的冷藏肝细胞(CelsisInternational)一起在含有4mM L-谷氨酰胺和2mM硫酸镁的Williams培养基E中孵育，其中所述冷藏肝细胞以25万-50万个活力细胞/mL的细胞密度在混悬液中。在37℃下在振荡水浴中进行孵育，其中在0分钟、10分钟、20分钟、45分钟和90分钟时从孵育物中取出100μL样品，通过加入100μL含有卡马西平的乙腈作为分析内标来终止反应。将样品离心，通过LC-MS/MS来分析上清液部分。仪器反应(即峰高)以0时间点样品(作为100%)为参比以测定剩余化合物的百分比。使用每一化合物剩余百分比的Ln曲线图来确定肝细胞孵育的半衰期。半衰期值是由以下关系计算得到的：T1/2(min)=-0.693/λ，其中λ是Ln浓度对时间曲线的斜率。在测定法设计中包括标准化合物睾酮、咪达唑仑和4-甲基伞形酮。
实施例3.5血浆蛋白结合(平衡透析)
将10mM的化合物在DMSO中的储备液以10倍稀释在DMSO中。将该溶液进一步稀释于新鲜解冻的人、大鼠、小鼠或犬血浆(BioReclamation INC)中，最终浓度为5μM且最终DMSO浓度为0.5%。
制备具有插入物的Pierce Red Device板(ThermoScientific)并在缓冲液室中填充450μL PBS，在血浆室中填充300μL加标血浆。在37℃下将板孵育4小时，同时以100rpm振荡。孵育后，将两室中的120μL转移至96孔圆底PP深孔板(Nunc)中的480μL甲醇中并用铝箔盖密封。将样品混合并立即在4℃下以1400rcf离心30min，将上清液转移至v形底PP96孔板(Greiner,651201)中用于在LC-MS/MS(API2000，购自AppliedBiosystems)上分析。
在LC-MS/MS上以0.5mL/min的流速分析样品。溶剂A是0.1%甲酸的水溶液，溶剂B是0.1%甲酸的甲醇溶液。样品在Pursuit5C182.0mm柱(Varian)上在正离子喷雾下运行。溶剂梯度的总运行时间为1.4分钟，从10%B至100%B。
将缓冲液室和血浆室中化合物的峰面积视为100%化合物。与血浆结合的百分比来自这些结果，以与血浆结合的百分比报告。
通过显微镜检查化合物最终测试浓度的化合物在PBS中的溶解度，以指示是否观察到沉淀。
实施例3.6 Caco2渗透性
如下所述进行双向Caco-2测定法。Caco-2细胞获自欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of Cell Cultures)(ECACC，目录编号为86010202)，在24孔Transwell板(Corning，细胞生长面积：0.33cm2，膜孔尺寸：0.4μM，膜直径：6.5mm)中进行细胞培养21天后使用。
将2×105个细胞/孔接种于由DMEM+GlutaMAXTM-I+1%NEAA+10%FBS(FetalClone II)+1%Pen/Strep组成的板培养基中。每2-3天更换培养基。
在含有25mM HEPES(pH7.4)的Hanks平衡盐溶液中制备测试化合物和参比化合物(普萘洛尔和罗丹明123或长春碱，所有化合物均从Sigma购得)且以10μM的浓度加入至Transwell板装置的顶部室(125μL)或底侧室(600μL)中，其中最终DMSO浓度为0.25%。
将50μM荧光黄(Lucifer Yellow)(Sigma)加入至所有孔中的供体缓冲液中以通过监测荧光黄渗透来评定细胞层的完整性。由于荧光黄(LY)不能自由渗透亲脂性屏障，LY的高度转运表明细胞层的完整性较差。
在于定轨振荡器中以150rpm振荡的同时在37℃下孵育1小时后，自顶部室(A)和底侧室(B)中均取出70μL等分试样，将其加入至96孔板中含有分析内标(0.5μM卡马西平)的100μL50:50乙腈:水溶液中。
用Spectramax Gemini XS(Ex426nm，Em538nm)在含有来自底侧和顶侧的150μL液体的干净的96孔板中量测量荧光黄。
通过高效液相色谱/质谱(LC-MS/MS)测量样品中化合物的浓度。
由下面的关系计算表观渗透率(Papp)值：
Papp=[化合物]受体最终浓度×V受体/([化合物]供体初始浓度×V供体)/T孵育×V供体/表面积×60×10-6cm/s
V=室体积
T孵育=孵育时间。
表面积=0.33cm2
使用Papp B>A/Papp A>B的比率计算流出比，其是从顶部室表面的主动流出的指示物。
使用下面的测定法接受标准：
普萘洛尔：Papp(A>B)值≥20(×10-6cm/s)
罗丹明123或长春碱：Papp(A>B)值<5(×10-6cm/s)，其中流出比≥5。
荧光黄渗透率：≤100nm/s
实施例3.7 QT延长倾向
在hERG手动膜片钳测定法中评定QT延长的可能性。
3.7.1常规全细胞膜片钳
使用由Pulse v8.77软件(HEKA)控制的EPC10放大器来进行全细胞膜片钳记录。串联电阻典型地小于10MΩ且补偿大于60%，记录未发生漏电扣除。电极是用GC150TF玻璃吸管制造的(Harvard)。
外部浴溶液含有：135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH7.4。
内部膜片吸管溶液含有：100mM葡糖酸钾、20mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mM谷胱甘肽、11mM EGTA、10mMHEPES，pH7.2。
使用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系统灌注药物。
所有记录均是用稳定表达hERG通道的HEK293细胞进行的。细胞是在使用两个铂棒(Goodfellow)锚定于记录室中的12mm圆形盖玻片(German glass,Bellco)上培养的。使用激活脉冲诱发hERG电流至+40mV达1000ms，随后尾电流脉冲至-50mV达2000ms，保持电位是-80mV。每20s施加一次脉冲，所有实验均是在室温下进行的。
3.7.2数据分析
计算所测试的每个化合物的IC50值。计算在手动hERG膜片钳中的IC50与在全血测定法中的未结合IC50之间的倍数差。
对于浓度反应曲线，在电压步进至-50mV期间测量峰尾电流振幅。使用以下公式来进行浓度反应数据的曲线拟合：
y=a+[(b-a)/(1+10^((logc-x)d)]
其中a是最小反应，b是最大反应，d是Hill斜率，此公式可用于计算IC50(其中y=50，c是IC50值)和IC20(其中y=20，c是IC20值)。所有曲线拟合均是用GraphPad
Prism
(Graphpad
Software公司)软件进行的。100倍或更大倍数的差指示QT延长的可能性低。
实施例3.8药动学研究
3.8.1在大鼠中单剂量药动学研究
将化合物配制于PEG200/生理盐水混合物中用于静脉内途径，配制于PEG400/0.5%甲基纤维素(10/90v/v)中用于口服途径。将测试化合物以单次食道管饲形式以5-10mg/kg口服给药和以快速推注形式经由尾静脉以1mg/kg静脉内给药于雄性Sprague-Dawley大鼠。每组由3只大鼠组成。在下面的范围内的时间点使用插管大鼠经由颈静脉采集血液样品或在眼眶后静脉窦处使用肝素锂作为抗凝血剂来采集血液样品：0.05h至8h(静脉内途径)，0.25h至6h或24h(口服途径)。将全血样品以5000rpm离心10min，在分析前将所得血浆样品储存在-20℃下。
3.8.2在大鼠中多剂量药动学研究
将化合物配制于PEG400/0.5%甲基纤维素(10/90v/v)中用于口服途径。将测试化合物每天食道管饲以30mg/kg或300mg/kg口服给药于雄性Sprague-Dawley大鼠达14天。每组由3只大鼠组成。第1天、第7天和第14天在以下时间点经由尾静脉使用肝素锂作为抗凝血剂来采集血液样品：0.25h、1h、4h、8h和24h。另外，第2天在0.25h、1h和4h采集血液样品，第4天和第11天在0.25h采集血液样品。将全血样品以5000rpm离心10min，在分析前将所得血浆样品储存在-20℃下。
3.8.3血浆中化合物水平的定量
通过LC-MS/MS方法来测定每个测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪是以正电喷雾模式或负电喷雾模式操作的。
3.8.4药动学参数的测定
使用Winnonlin
(PharsightUS)来计算药动学参数。
实施例3.9 7天大鼠毒性研究
以100mg/kg/天、300mg/kg/天和1,000mg/kg/天的日剂量通过管饲法以10mL/kg/天的恒定剂量体积在Sprague-Dawley大鼠中用测试化合物进行7天口服毒性研究，以评定其毒性潜能和毒物代谢动力学。
将测试化合物配制于PEG400/0.5%甲基纤维素(10/90,v/v)中。每组包括6只主要雄性大鼠以及3只次要动物用于毒物代谢动力学。对第四组仅以相同频率、剂量体积、通过相同施用途径给予PEG400/0.5%甲基纤维素(10/90,v/v)，作为媒介物对照组。
研究目的是确定不导致可识别不良事件(无可观察到的副作用水平-NOAEL)的最低剂量。
实施例3.10 CD11b全血测定法
已经证明G蛋白偶联受体43(GPR43)在多形核白细胞(PMN)和纯化的嗜中性粒细胞中表达(Le Pouls等人,2003,The Journal of BiologicalChemistry,278,28,25481-25489；Brown等人,2003,The Journal ofBiological Chemistry,278,13,11312-11319；Stoddart等人,2008,Pharmacological Reviews,60,405-417)。
因此，针对通过嗜中性粒细胞表面的CD11b表达水平所测量的嗜中性粒细胞活化，测定了GPR43激动剂或拮抗剂的作用。
通过静脉穿刺由已签署知情同意书的人志愿者采集人血液置于酸-柠檬酸盐-右旋糖(ACD)真空管(vacutube)中，充分混合并尽快处理，最迟在血液采集后90分钟内处理。
将血液1/1稀释于RPMI1640中。同时用化合物于DMSO中的溶液或用DMSO(DMSO的最大浓度为0.3%)以及用20μg/mL松胞菌素B、2ng/mL TNFα同时处理稀释的血液。在37℃下将血液在不振荡的情况下孵育15分钟。然后将GPR43激动剂(乙酸钠)加入血液中。将血液温和混合并在37℃、不振荡的情况下孵育30分钟。
通过流式细胞仪来测定CD45、CD66b和CD11b标记物的嗜中性粒细胞表面表达。通过在每个样品中加入2μg正常小鼠IgG(Invitrogen，目录编号为10400C)并在+4℃下在黑暗中孵育10分钟阻断抗体的非特异性结合。然后将2μL CD45V450抗体(ref.560367，BD Biosciences)、2.5μLCD11b APC小鼠抗-人CD11b/Mac-1抗体(活化表位；ref17-0113-42，eBiosciences)和10μL CD66b FITC抗体(ref.555724.BD Biosciences)同时加入血液中，在+4℃下在黑暗中孵育样品30分钟。红细胞被裂解，通过加入RBC裂解缓冲液(1x溶液，来自BD FACSTM裂解溶液10X，目录编号为349202，BD Pharmigen)固定样品，在室温下在黑暗中孵育10分钟。将细胞于550g、+4℃下离心10分钟，用PBS洗涤一次(550g，在+4℃下，达5分钟)。将细胞再混悬于300μL洗涤/染色缓冲液(PBS+2%FBS)中，转移至5mL聚苯乙烯管中并置于冰上，避光，直至用FACScan/CytekDevXDP8和FlowJo Collector的FlowJo V7.6软件进行分析为止。根据形态特征使用FSC和SSC参数和免疫表型为CD45高+CD66b高+CD11b(AE)+细胞来筛选嗜中性粒细胞。通过测定MFI单位(平均荧光强度)来测定CD11b活化表位的细胞表达。
参考文献
·Prentki等人,2008,Endocrine Review,29(6),647-676
·Sellin等人,1999,News.Physiol.Sci,14,58-64
·Le Pouls等人,2003,The Journal of Biological Chemistry,278,28,25481-25489
·Brown等人,2003,The Journal of Biological Chemistry,278,13,11312-11319
·Stoddart等人,2008,Pharmacological Reviews,60,405-417
·Dass等人,2007,Neurogastroenterl.Motil.,19:66-74
·Karaki等人,2006,Cell Tissue Res,324/353-360
·Maslowski等人,2009,Nature,461,1282-1287
·Sina等人,2009,The Journal of Immunology,183:7514-7522
·Bjursel等人,2010,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，刊印中
·Hatanaka等人,2010,Cancer Sci,101:54-59
·Bjursel等人,2010,Am.J.Physiol.Endocronl.Metab.，刊印中
·Bundgard,H.,Design of Prodrugs，第7-9页、第21-24页，Elsevier,Amsterdam1985
·Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania的第8部分
·T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis，第二版，Wiley,New York,1991
·EP101004
·Lee等人,Tetrahedron,1995,4909-4922
·Turner等人,A.,J.Org.Chem.1983,3401-3408
·WO2009/104155A1
·Rao等人,Tetrahedron Letters,19835023-5024
·McGinnity等人,Drug Metabolism and Disposition2008,32,11,1247
本说明书中引用的所有出版物(包括、但不限于专利和专利申请)均通过引用被合并入本文，就如同将通过引用被合并入本文的每个单独的出版物具体地、逐一地被全文给出一样。
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应当理解的是，诸如各种化合物的差示细胞渗透能力等因素可导致在体外生物化学和细胞测定法中化合物活性之间的差异。
本申请中所给出的和所列出的本发明的化合物的化学名称中的至少一些可通过使用市售化学物质命名软件程序自动生成，但未经独立验证。实施该功能的代表性程序包括由Open Eye Software公司出售的Lexichem命名工具和由MDL公司出售的Autonom Software工具。在所给出的化学名称与所描绘的结构不同的情况下，以所描绘的结构为准。
本文所给出的化学结构是使用
或
/DRAW制得。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空缺化合价皆表示存在氢原子。当结构中存在手性中心、但针对该手性中心未给出特定的立体化学时，该结构包括与手性结构相关的两个对映体。
Claims (17)
1.式Ia的化合物：
其中
L1是单键或CRaRb；
L2是单键、O、NRe或CRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自H和C1-4烷基；或
Ra和Rb与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳一起可形成C3-7环烷基；
Re是C1-4烷基；
Y是
-任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷基：氟、OH和苯基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、卤素和氰基的基团取代)，或
-包含1个双键的C1-4链烯基；
Cy1和Cy2各自独立地是C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R1独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)和C1-4烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)；
R2是：
-H，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C1-4烷基，
-任选被一个或多个独立选择的R2a基团取代的C3-7环烷基，
R2a是
-卤素，
-C1-6烷氧基，
-OH，
-C(=O)R4，
-S(O)2R4，
-CN，
-NHC(=O)R5，
-NHSO2R5，
-5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基和氧代的基团取代)，或
-5-6元杂芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代)；
R3选自卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个或多个卤素或苯基取代)、C1-6硫代烷氧基、苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)、C1-4烷氧基、C(=O)-C1-4烷氧基和CN的基团取代)；
R4是
-OH，
--C1-6烷氧基，
--N-连接的5-7元杂环烷基(任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和氧代的基团取代)，
--NR4aR4b，或
--NHSO2R4c；
R4a和R4b各自独立地是H、C1-4烷基(任选被苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代)取代)或C3-7环烷基；
R4c是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基(任选被一个或多个C1-4烷基取代)或C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)；
R5是C1-4烷基(任选被一个或多个卤素取代)或苯基；且
下标n和m独立地选自0、1和2；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或所述药学上可接受的盐的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式Ib的化合物：
其中L1、L2、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、n和m如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是Me、Et、Pr、iPr或-CH2-Ph。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIIa或IIIb的化合物：
其中R2、L2、Cy2、R3和m如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1-4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2或-(CH2)3-SO2NHMe。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy2是苯基或萘。
7.根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy2是噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异
唑基、苯并
唑基或吲哚基。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3基团独立地选自F、Cl、Br、Me、CF3和OMe。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是单键。
12.根据权利要求1-10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-CH2-。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-[[(R)-1-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-甲基-氮杂环丁烷-2-羰基]-(3-氯-苄基)-氨基]-丁酸；或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或所述药学上可接受的盐的溶剂合物。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含另外的治疗剂。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
17.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求14或15所述的药物组合物，其用于治疗或预防炎性病症、感染性疾病、自身免疫性疾病、涉及免疫细胞功能损害的疾病、心脏代谢性疾病和/或增殖性疾病。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107709337A (zh) * | 2015-07-07 | 2018-02-16 | 日本烟草产业株式会社 | 7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物的制备方法和其中间体 |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007047408A2 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Pathologica, Llc. | Promac signature application |
| WO2007052466A1 (ja) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ｇｐｒ４０とホスホリパーゼとを用いる疾患に有用な物質のスクリーニング方法 |
| CN101023357A (zh) * | 2004-09-22 | 2007-08-22 | 艾尼纳制药公司 | 治疗代谢相关病症的gpr43和其调节剂 |
| WO2008135525A2 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted azetidines, manufacturing and use thereof as medicaments |
| JP2010051307A (ja) * | 2008-07-28 | 2010-03-11 | Eisai R & D Management Co Ltd | Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞の分化誘導を調節する物質のスクリーニング方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5927869A (ja) | 1982-08-06 | 1984-02-14 | Sagami Chem Res Center | ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド−ルの製造方法 |
| WO2006127702A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Analogs of glycyl-prolyl-glutamate |
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2014
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101023357A (zh) * | 2004-09-22 | 2007-08-22 | 艾尼纳制药公司 | 治疗代谢相关病症的gpr43和其调节剂 |
| WO2007047408A2 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Pathologica, Llc. | Promac signature application |
| WO2007052466A1 (ja) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ｇｐｒ４０とホスホリパーゼとを用いる疾患に有用な物質のスクリーニング方法 |
| WO2008135525A2 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted azetidines, manufacturing and use thereof as medicaments |
| JP2010051307A (ja) * | 2008-07-28 | 2010-03-11 | Eisai R & D Management Co Ltd | Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞の分化誘導を調節する物質のスクリーニング方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107709337A (zh) * | 2015-07-07 | 2018-02-16 | 日本烟草产业株式会社 | 7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物的制备方法和其中间体 |
| CN107709337B (zh) * | 2015-07-07 | 2021-11-16 | 日本烟草产业株式会社 | 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法和其中间体 |
| CN108863980A (zh) * | 2018-07-05 | 2018-11-23 | 浙江工业大学 | 一种合成1-(5-苯并噻唑基)乙酮的方法 |
| CN110684000A (zh) * | 2019-10-18 | 2020-01-14 | 上海皓元医药股份有限公司 | 苯并呋喃衍生物的制备方法 |
| CN110684000B (zh) * | 2019-10-18 | 2021-08-31 | 上海皓元医药股份有限公司 | 苯并呋喃衍生物的制备方法 |
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