JP6293784B2 - 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物(gpr84アンタゴニスト) - Google Patents
炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物(gpr84アンタゴニスト) Download PDFInfo
- Publication number
- JP6293784B2 JP6293784B2 JP2015548428A JP2015548428A JP6293784B2 JP 6293784 B2 JP6293784 B2 JP 6293784B2 JP 2015548428 A JP2015548428 A JP 2015548428A JP 2015548428 A JP2015548428 A JP 2015548428A JP 6293784 B2 JP6293784 B2 JP 6293784B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- ylmethoxy
- pyrimido
- isoquinolin
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SSWOUWGQQUKGED-QGZVFWFLSA-N C=CCOc(cc1)cc(CCN23)c1C2=CC(OC[C@H]1Oc(cccn2)c2OC1)=NC3=O Chemical compound C=CCOc(cc1)cc(CCN23)c1C2=CC(OC[C@H]1Oc(cccn2)c2OC1)=NC3=O SSWOUWGQQUKGED-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DTXHMKXGUACENM-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CCc1cc(OCc2ccccc2)ccc11)C1=C1)N=C1OCC1OCCC1 Chemical compound O=C(N(CCc1cc(OCc2ccccc2)ccc11)C1=C1)N=C1OCC1OCCC1 DTXHMKXGUACENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSBBIABUJRCNZ-UHFFFAOYSA-N Oc(cc1)cc(CCN23)c1C2=CC(OCC1OCCC1)=NC3=O Chemical compound Oc(cc1)cc(CCN23)c1C2=CC(OCC1OCCC1)=NC3=O RZSBBIABUJRCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSQAQQFEQUIOM-CQSZACIVSA-N Oc(cc1)cc(CCN23)c1C2=CC(OC[C@H]1Oc2cccnc2OC1)=NC3=O Chemical compound Oc(cc1)cc(CCN23)c1C2=CC(OC[C@H]1Oc2cccnc2OC1)=NC3=O YHSQAQQFEQUIOM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、炎症性疾患に関与するGタンパク質共役受容体のGPR84に拮抗する新規化合物に関する。
GPR84は、発現配列タグデータマイニング戦略の結果として、及びさらに、好中球で発現される新規ケモカイン受容体を同定することを目的とした縮重プライマー逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法を用いて(Yousefi Sらの文献、2001 J Leukoc Biol;69, 1045-52)、ヒトB細胞から最近単離され、特徴付けられた(Wittenbergerらの文献、2001, J Mol Biol, 307, 799-813)。
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF)))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用である可能性がある、新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン化合物に関する。
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され;かつAは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1以上の独立に選択されるC1-4アルキル基によって任意に置換されており;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され、かつ
Aは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF)))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用であり得る、新規化合物に関する。
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され;かつAは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1以上の独立に選択されるC1-4アルキル基によって任意に置換されており;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され、かつ
Aは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(クロマン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
9-ブトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-フェネチルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-フェノキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル、
2,9-ビス-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-1-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド、
9-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-2-メチル-プロピオンアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2,9-ビス-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フェニル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フラン-3-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジメチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N-イソプロピル-N-メチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-ブチル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N-ベンジル-2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-フラン-2-カルボン酸エチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリジン-3-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-フェニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(2-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
9-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N,N-ジメチル-3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-2-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-1-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリミジン-5-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペンタ-4-インニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-フラン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-モルホリン-4-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルアミノ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[(オキサゾール-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニルオキシ}-プロピオニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[3-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-ウレア、
1-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
9-(3-ジエチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-アミノ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-アミノ-シクロヘキシルエチニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ブチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(オキセタン-3-イルメチル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピロリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(tert-ブチルアミノ-メチル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピペリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
(条項)
1.式Iaの化合物、或いは医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され;かつAは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1以上の独立に選択されるC1-4アルキル基によって任意に置換されており;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−(以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
2.式Iaの化合物、或いは医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され;かつ
Aは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−(以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;かつ
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
3.式Ibのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
4.式Icのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
5.CyがCy1である、条項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6.下付き文字nが0である、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7.下付き文字nが1であり、かつXがOである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8.環Aがフェニルである、条項5〜6のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9.環Aがピリジニルである、条項5〜6のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10.CyがCy2である、条項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11.下付き文字mが0であり、下付き文字pが1であり、かつYが-CH2-である、条項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12.下付き文字mが1であり、Zが-CH2-であり、下付き文字pが1であり、かつYが-CH2-である、条項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13.下付き文字mが1であり、Zが-CH2-であり、下付き文字pが1であり、かつYがSである、条項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14.下付き文字m及びpが両方とも0である、条項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15.R1が、Me、F、又はClである、条項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16.R1がHである、条項1〜4、又は10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17.式IIa〜IIcのいずれか1つのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
18.式IId〜IIfのいずれか1つのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
19.式IIg〜IIiのいずれか1つのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
20.L1が存在しない、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21.L1が-O-である、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22.L1が-NR4a-であり、かつR4aが、H、Me、Et、又はシクロプロピルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23.R4aがHである、条項22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24.WがC1-4アルキレンである、条項1〜16、又は18〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25.Wが、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、又は-CH2-CH2-CH2-である、条項24記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26.Wが-CH2-CH2-である、条項25記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27.Wが、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンである、条項1〜16、又は18〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28.Wが、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2である、条項27記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29.Wが-CH=CH-である、条項28記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30.Wが、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンである、条項1〜16、又は18〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31.Wが、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である、条項30記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32.Wが-C≡C-である、条項31記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33.L2が-O-である、条項1〜16、18、又は20〜32のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34.L2が存在しない、条項1〜16、18、又は20〜32のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35.L1及びL2が存在せず、かつWが、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-である、条項1〜16又は18のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36.L1及びL2が存在せず、かつWが、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2-である、条項1〜16又は18のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37.L1及びL2が存在せず、かつWが、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である、条項1〜16又は18のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38.R2がHである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39.R2がC1-8アルキルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40.R2が、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びにフェニルから選択される1個の基で置換されたC1-8アルキルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41.R2が、Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである、条項39又は40記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42.R2が、OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びフェニルから選択される1個の基で置換されたC1-8アルキルである、条項40記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43.R2が、1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44.R2がシクロヘキセニルである、条項43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45.R2が、1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46.R2がジヒドロピラニルである、条項45記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47.R2がC3-7シクロアルキルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48.R2が、1個のR6基で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49.R6が、オキソ又はR7であり、かつR7が、OH又はC1-6アルキルである、条項48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50.R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項47、48、又は49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51.R2が、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52.R2が、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1個のR6で置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53.R6が、オキソ又はR7であり、かつR7が、OH又はC1-6アルキルである、条項52記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54.R2が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである、条項50、51、又は52記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR7基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57.各々のR7が、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから独立に選択される、条項56記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58.R2が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである、条項55、56、又は57記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59.R2がC6-10アリールである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60.R2が、1又は2個の独立に選択されるR7基で置換されたC6-10アリールである、条項1〜18、又は20〜37のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61.R7が、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(=O)-C1-4アルキル、及び-C(=O)NR10R11から選択され、ここで、各々のR10及びR11が、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項60記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62.R2がフェニルである、条項59、60、又は61記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63.L3が-NR4b-であり、かつR4bが、H、Me、Et、又はシクロプロピルである、条項1〜16、又は19〜32のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64.R3が、フェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜16、19〜32、又は63のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65.R3が、その各々がMe、Et、F、又はClで置換されているフェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜16、19〜32、又は63のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66.R3が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜16、19〜32、又は63のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67.R3が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1以上の独立に選択されるR8基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜16、19〜32、又は63のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68.R8が、Me、Et、F、及びClから選択される、条項67記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69.R3がピリジルである、条項66、67、又は68記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70.R3がC6-10アリールである、条項1〜16、19〜32、又は63のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71.R3が、1以上の独立に選択されるR8基で置換されたC6-10アリールである、条項1〜16、19〜32、又は63のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72.R8が、Me、Et、F、及びClから選択される、条項71記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73.R3がフェニルである、条項70、71、又は72記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74.式Va、VIa、又はVIIaのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
75.式Vb、VIb、又はVIIbのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
76.式Vc、VIc、又はVIIcのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
77.式Vd、VId、又はVIIdのものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
78.R2がC3-7シクロアルキルである、条項74又は75記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79.R2が、1個のR6基で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項74又は75記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80.R6が、オキソ又はR7であり、かつR7が、OH又はC1-6アルキルである、条項79記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81.R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項78、79、又は80記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである、条項76又は77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR7基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである、条項76又は77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84.R7が、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される、条項83記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85.R2が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである、条項82、83、又は84記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86.R2がC6-10アリールである、条項76又は77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87.R2が、1又は2個の独立に選択されるR7基で置換されたC6-10アリールである、条項76又は77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88.R7が、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(=O)-C1-4アルキル、及び-C(=O)NR10R11から選択され、かつ各々のR10及びR11が、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項87記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89.R2がフェニルである、条項86、87、又は88記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、かつ少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべき疾患、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、重量、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり80〜90mgの活性アミド化合物)に成形することができる。
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの活性アミド化合物)中に充填することができる。
本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性アミド化合物)に成形する。
本発明の化合物を、緩衝滅菌食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
本発明の化合物は、異常なGPR84の活性及び/もしくは異常なGPR84発現及び/もしくは異常なGPR84分布に原因として関連し又はそれらに起因する哺乳動物の疾患を治療するための治療剤として使用することができる。
(概略)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
3-メトキシフェネチルアミン(100g、661.3mmol、1当量)、尿素(157.3g、2619.0mmol、4当量)、AcOH(36mL)、及び水性HCl(12mL)のH2O(800mL)溶液を還流下で5日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させると、中間体1が得られた。
中間体1(72g、370.7mmol)の濃HBr(500mL)溶液を還流下で一晩加熱した。反応混合物を、NaHCO3の添加により塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、中間体2が得られた。
中間体2(45g、249.7mmol、1当量)及びK2CO3(103.5g、749.1mmol、3当量)の窒素下の乾燥DMF(300mL)溶液に、臭化アリル(50.5mL、499.4mmol、2当量)を添加した。反応混合物を2.5日間撹拌し、その後、DMFを蒸発乾固させた。残渣をEtOAcに溶解させ、Na2CO3の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、中間体3が得られた。
ナトリウム(20.06g、872mmol、1当量)をEtOH(1.4L)に溶解させた。マロン酸ジエチル(132.4mL、872mmol、1当量)を添加し、反応混合物を還流下で1時間加熱した。EtOH(300mL)中の中間体3(96g、436mmol、0.5当量)を添加し、反応混合物を還流下で12時間加熱した。反応液を室温に冷却し、1N水性HClを添加し、沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させると、中間体4が得られた。
中間体4(20g、69.4mmol、1当量)のPOCl3(150mL)溶液を50℃で3日間撹拌した。POCl3を真空下で蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、NaHCO3の飽和溶液でクエンチした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、中間体5が得られた。
ナトリウム(2.96g、128.7mmol、2.5当量)をEtOH(200mL)に溶解させ、マロン酸ジエチル(11.73mL、77.2mmol、1.5当量)を添加し、反応液を還流下で1時間加熱した。その後、中間体1(10g、51.5mmol、1当量)を添加し、反応混合物を還流下で48時間加熱した。反応液をRTに冷却し、濃HClを添加し、混合物を濃縮乾固させた。残渣をブラインに溶解させ、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、中間体6が得られた。
丸底フラスコに、中間体6(6.21g、23.67mmol、1当量)及びPOCl3(71mL)を仕込み、80℃で1.5日間加熱した。その後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をH2Oに溶解させ、pHを固形NaHCO3でpH 7に調整した。混合物をDCMで抽出し、これを、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、5%iPrOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、中間体7が得られた。
(中間体A1: 9-アリルオキシ-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
中間体B1: 2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
(中間体C1: メタンスルホン酸 4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル)
(化合物7: 9-ベンジルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(化合物18: 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(化合物94: 9-ピリジン-3-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(化合物119: 9-シクロプロピルエチニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(化合物197: 2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピロリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(化合物1: 9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体7及び(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、中間体7及びクロマン-2-イル-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、中間体7及び(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、中間体5及び(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、中間体7及び(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、化合物4を用いて、一般的方法Bにより調製される。
合成は上で完全に記載されている。
この化合物は、化合物6及び3-ブロモメチル-ピリジンを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及びブロモ-アセトニトリルを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-ブロモ-ブタンを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及びブロモメチル-シクロプロパンを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及び(2-ブロモ-エチル)-ベンゼンを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及び4-クロロメチル-ピリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-クロロメチル-ピリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、化合物6及び(2-ブロモ-エトキシ)-ベンゼンを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、中間体7及び(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、化合物6及び4-ブロモメチル-ベンゾニトリルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
合成は上で完全に記載されている。
この化合物は、化合物6及び3-ブロモメチル-ベンゾニトリルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-ブロモメチル-ベンゾニトリルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロ-4-クロロメチル-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-ブロモメチル-3-クロロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-ブロモメチル-2-クロロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロメチル-4-フルオロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロメチル-2-ニトロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び4-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び3-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-クロロメチル-ピリジンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及びブロモ-酢酸 tert-ブチルエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-ブロモメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-ブロモメチル-3-ニトロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロメチル-4-ニトロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-ブロモメチル-3-メチル-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-ブロモメチル-4-メチル-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロメチル-4-メトキシ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-クロロメチル-ナフタレンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロメチル-ナフタレンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-クロロメチル-2-メチル-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-メトキシ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-メトキシ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-2-クロロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-クロロ-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
中間体8は、中間体B1及び2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを用いて、一般的方法Fにより調製される。
中間体8(203mg、0.39mmol、1当量)をジオキサン(6mL)に溶解させ、TFA(300μL、3.9mmol、10当量)を添加し、反応液を85℃で加熱した。完了した後、該反応液を蒸発乾固させ、その後、残渣をSPXカートリッジで精製すると、中間体9が得られた。
中間体9(28mg、0.06mmol、1当量)、イソブチルクロロホルメート(8.7μL、0.7mmol、1.1当量)、及びNMM(8μL、0.7mmol、1.2当量)をDCM(1mL)に0℃で溶解させた。5分後、20%水性NH3(26μL、0.30mmol、5当量)を添加し、反応液を16時間撹拌した。該反応液を蒸発乾固させ、残渣を、5%MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物49が回収された。
この化合物は、化合物6及び(2-ブロモ-エトキシメチル)-ベンゼンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-ブロモメチル-テトラヒドロ-フランを用いて、一般的方法Eにより調製される。
中間体10は、化合物6及び2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体10及びフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-ブロモメチル-テトラヒドロ-フランを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び5-クロロメチル-1-シクロプロピル-1H-テトラゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-ブロモ-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-クロロ-N,N-ジエチル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-ブロモ-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-クロロ-N-フェニル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び5-クロロメチル-1-プロピル-1H-テトラゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び2-クロロメチル-オキサゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-クロロ-N,N-ジエチル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-ブロモ-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-クロロ-N-フェニル-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び5-クロロメチル-1-プロピル-1H-テトラゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び5-クロロメチル-1-ブチル-1H-テトラゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び4-(2-クロロ-エチル)-モルホリン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及びブロモ-アセトニトリルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-クロロメチル-オキサゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-クロロ-1-ピロリジン-1-イル-エタノンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び5-クロロメチル-1-シクロプロピル-1H-テトラゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体5及び(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
この化合物は、中間体B1及びN-ベンジル-2-クロロ-アセトアミドを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び1-(2-クロロ-エチル)-ピペリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び1-(3-クロロ-プロピル)-ピペリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び(3-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び2-(2-クロロ-エチル)-1-メチル-ピロリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び1-(3-クロロ-プロピル)-4-メチル-ピペラジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B1及び5-クロロメチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び2-クロロメチル-オキサゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び5-tert-ブチル-3-クロロメチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、化合物6及び3-クロロメチル-5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及びブロモ-アセトニトリルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び4-(2-クロロ-エチル)-モルホリンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び2-クロロメチル-ピリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び2-(2-クロロ-エチル)-1-メチル-ピロリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
合成は上で完全に記載されている。
この化合物は、中間体C1及び3-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及びフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びピリジン-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び4-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び3-カルボキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び4-カルボキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及びベンズアミド-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び2-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び3-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び2,6-ジメチルフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び2-ナフタレンボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び1-ナフタレンボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び5-ピリミジニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び5-クロロチオフェン-2-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び1-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
合成は上で完全に記載されている。
この化合物は、中間体C1及び3,3-ジメチル-ブタ-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び1-エチニル-4-メトキシ-ベンゼンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び4-クロロメチル-ピリジン塩酸塩を用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体C1及び6-エチニル-キノキサリンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びピリジン-3-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1H-インダゾール-5-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び5-ピリミジニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-(ジメチルアミン)フェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-エチニル-ピリジンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-メトキシ-プロピンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びブタ-3-イン-1-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び3-クロロメチル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び5-クロロメチル-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-メチル-ブタ-3-イン-2-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び4-エチニル-ピリジンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びプロパ-2-イン-1-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び6-メチルピリジン-3-イルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-メトキシ-5-ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びエチニル-シクロプロパンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1-エチニル-シクロペンタノールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びペンタ-4-インニトリルを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3,3-ジメチル-ブタ-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-メトキシ-3-ピリジニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-(N-メチルアミノカルボニル)ピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びフラン-3-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びカリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び3-クロロメチル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び3-クロロメチル-5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び3-クロロメチル-5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び3-クロロメチル-5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び5-tert-ブチル-3-クロロメチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び5-クロロメチル-3-メチル-イソオキサゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-シアノピリジン-5-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-エトキシピリジン-3-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び6-エトキシピリジン-3-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-モルホリノ-5-ピリジンボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-メトキシピリミジン-5-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2,3-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2,5-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1-フェニル-プロパ-2-イン-1-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-プロパ-2-イニルオキシ-プロピオニトリルを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びメチル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びジメチル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びベンジル-メチル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び4-プロパ-2-イニル-チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びプロパ-2-イニル-ウレアを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1-プロパ-2-イニル-イミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びジエチル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体B4及び2-(クロロメチル)テトラヒドロ-2H-ピランを用いて、一般的方法Dにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びピラゾール-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びブタ-3-イン-2-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びヘキサ-1-イン-3-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び1-エチニル-シクロヘキシルアミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び5-メチル-ヘキサ-1-イン-3-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び3-エチル-ペンタ-1-イン-3-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び2-フェニル-ブタ-3-イン-2-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及び4-メチル-ペンタ-1-イン-3-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体B2及び2-クロロメチル-オキサゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体B3及び2-クロロメチル-オキサゾールを用いて、一般的方法Eにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びブチル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びカリウム[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]メチルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Fにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びベンジル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びフェニル-プロパ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
合成は上で完全に記載されている。
この化合物は、中間体C2及びカリウム(t-ブチルアミノメチル)トリフルオロボレートを用いて、一般的方法Hにより調製される。
この化合物は、中間体C2及びカリウムトリフルオロ[(ピペリジン-1-イル)メチル]ボレートを用いて、一般的方法Hにより調製される。
3-メチル-3-オキセタンメタノール(305mg、2.99mmol、2当量)を、NaH(120mg、2.99mmol、2当量、鉱油中60%)の0℃のTHF(5mL)溶液に添加した。反応液を室温に30分間温め、その後、0℃で再び冷却した。ブロモメチルトリフルオロボレート(300mg、1.49mmol、1当量)を該反応液に一度に添加し、混合物を(19F-NMRによりモニタリングしながら)室温で1日間撹拌した。反応液をKHF2(3mL、1.5M、3当量)の溶液でクエンチし、混合物を蒸発乾固させた。残渣をアセトンに懸濁させ、無機物を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を最小量のアセトン(1.5mL)に懸濁させ、Et2O(6mL)を添加した。中間体11を濾過により得た。
この化合物は、中間体C2及び11を用いて、一般的方法Fにより調製される。
中間体12は、中間体C2及び2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(3-エチニル-オキセタン-3-イル)-アミドを用いて、一般的方法Gにより調製される。
中間体12(107mg、0.190mmol、1当量)を0℃のTHF/DMF(3mL/5mL)の混合物に溶解させ、NaH(鉱油中60%、18mg、0.456mmol、2.4当量)を添加した。室温で2時間撹拌した後、ヨードエタン(76μL、0.951mmol、5当量)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。その後、該反応液をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させた。粗中間体13を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
MW 590.7(計算値); MW(観測値): 591.3(M+1)
HCl(Et2O中1M、0.25mL、0.25mmol 2.5当量)を、0℃で、中間体13(60mg、0.102mmol、1当量)のTHF/iPr2O(4mL、3/1)の混合物中の溶液に滴加した。10分後、沈殿物を濾過して除去し、iPr2O及びEt2Oで洗浄した。固体を分取HPLCにより精製すると、化合物201が得られた。
オキセタン-3-オール(152mg、1.49mmol、2当量)をNaH(60mg、1.49mmol、2当量、鉱油中60%)の0℃のTHF(4mL)溶液に添加した。反応液を室温に30分間温め、その後、0℃で再び冷却した。ブロモメチルトリフルオロボレート(150mg、0.75mmol、1当量)を該反応液に一度に添加し、混合物を(19F-NMRによりモニタリングしながら)室温で1日間撹拌した。反応液をKHF2(1.5mL、1.5M、3当量)の溶液でクエンチし、混合物を蒸発乾固させた。残渣をアセトンに懸濁させ、無機物を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を最小量のアセトン(1.5mL)に懸濁させ、Et2O(6mL)を添加した。中間体14を濾過により得た。
この化合物は、中間体C2及び14を用いて、一般的方法Fにより調製される。
中間体5(5g、17.32mmol、1当量)を乾燥MeOH(75mL)に懸濁させ、tBuOK(1.943g、17.32mmol、1当量)を添加し、反応液を室温で2.5日間撹拌した。黄色の沈殿物を濾過して除去すると、中間体15が得られた。
中間体15(4.86g、17.09mmol、1当量)をTHF(60mL)とMeOH(40mL)の混合物に溶解させ、反応液を脱気し、その後、1,3-ジメチルバルビツール酸(4g、25.6mmol、1.5当量)、次いで、Pd(PPh3)4(0.988g、0.855mmol、0.05当量)を添加した。1.5時間撹拌した後、沈殿物を濾過して除去し、THFで洗浄すると、中間体16が得られた。
MW(計算値): 244.3; MW(観測値): 245.2(M+1)
中間体16(3.11g、12.73mmol、1当量)及びN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド(4.87g、43.62mmol、1.07当量)を乾燥DCM(200mL)に懸濁させ、その後、TEA(3.55mL、25.5mmol、2当量)を添加し、反応液を16時間撹拌した。反応混合物を、2%MeOH/DCMで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに直接かけると、生成物17が得られた。
中間体18は、中間体及びエチニル-シクロプロパンを用いて、一般的方法Gにより調製された。
中間体18(2.25g、7.70mmol、1当量)をTHF(90mL)及びH2O(90mL)に溶解させ、TFA(2.3μL、0.031mmol、0.004当量)を添加し、その後、反応液を50℃に2.5日間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過して除去し、H2Oで洗浄すると、中間体19が得られた。
中間体19(0.5g、1.8mmol、1当量)をPOCl3(8.35mL)に溶解させ、反応液を、50℃まで3.5時間、その後、室温で2.5日間加熱した。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をDCM(5mL)とNaHCO3(5mL)の飽和溶液との混合物に溶解させ、混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させると、中間体20が得られた。
この化合物は、中間体20及び(4-イソプロピル-オキセタン-2-イル)-メタノールを用いて、一般的方法Aにより調製される。
(1.インビトロアッセイ)
(1.1.細胞ベースのアッセイ: GTp-γS結合アッセイ)
以下のアッセイをGPR84活性化の決定に使用することができる。[35S]GTPγS結合アッセイは、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを、非加水分解性類似体[35S]GTPγSのGαサブユニットへの結合を決定することにより測定するものである。
本アッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施される。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、20μLの3,3'ジインドリルメタンをEC80濃度(GPR84の活性の80%を生じさせる濃度)で添加する。最終工程で、膜-GTPγS-SpAビーズからなる30μLの混合物を添加する[混合物は、GPR84を過剰発現している安定細胞株から得られる20μg/ウェルの膜(膜は、0.1μM GDPとともに4℃で15分間プレインキュベートする)、0.1nM [35S]GTPγS(Perkin Elmer, NEG030)、及び0.5mg/ウェルのPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる]。全ての成分を、20mM HEPES pH 7.4; 5mM MgCl2; 250mM NaCl; 0.05%BSA; 75ug/mLサポニンを含むアッセイバッファーに希釈する。反応液を室温で90分間インキュベートし、その後、2000rpmで15分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読取時間、1分/ウェル)。
N/A: 活性なし
* > 1000 nM
** > 500 -1000 nM
*** > 100-500 nM
**** 0.01- 100 nM
或いは、本アッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施される。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、20μLの3,3'ジインドリルメタンをEC80濃度(GPR84の活性の80%を生じさせる濃度)で添加する。最終工程で、膜-GTPγS-SpAビーズからなる30μLの混合物を添加する[混合物は、GPR84を過剰発現している安定細胞株から得られる20μg/ウェルの膜(膜は、0.1μM GDPとともに4℃で15分間プレインキュベートする)、0.1nM [35S]GTPγS(Perkin Elmer, NEG030)、及び0.5mg/ウェルのPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる]。全ての成分を、20mM Tris pH 7.5; 5mM MgCl2; 250mM NaCl; 0.05%BSA; 75ug/mLサポニンを含むアッセイバッファーに希釈する。反応液を室温で90分間インキュベートし、その後、2000rpmで15分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読取時間、1分/ウェル)。
N/A: 活性なし
* > 1000 nM
** > 500-1000 nM
*** > 100-500 nM
**** 0.01- 100 nM
(2.1.ヒト好中球遊走アッセイ)
本発明者らは、GPR84アゴニスト(MCFA、例えば、ナトリウムデカノエート、3,3'ジインドリルメタン、及びエンベリンが好中球走化性を誘導すること、並びにGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することができるが、IL8誘導性走化性を遮断することがないことを示し、これにより、Gタンパク質共役受容体84(GPR84)が好中球動員プロセスにおける必須プレーヤーであることが示された。
ヒトのバフィーコートを等容量の氷冷DPBSで希釈する。20mLの希釈したバフィーコートを、4mLのACDバッファー(140mMクエン酸、200mMクエン酸ナトリウム、及び220mMデキストロース)と穏やかに混合する。その後、12mLの6%デキストラン/0.9%NaCl溶液(250mL H2Oに溶解させた15gデキストランT2000及び2.25g NaCl)をこの混合物に添加し、試料を最大20回穏やかに反転させる。全容量を新しい受容器(recipient)に移し、二相の完全な分離が生じるように、室温で1時間インキュベートする。その後、黄色がかった上清を、清潔な遠心分離チューブに移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、赤血球溶解が生じるように、残存する細胞ペレットを12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、赤血球溶解手順をもう1回繰り返す。その後、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心分離チューブ中の5mLのLymphoprep(Nycomed Pharma, カタログ番号:1114545)上に重層する。1300rpm、4℃で12分間遠心分離した後、上清を除去し、好中球を含む細胞ペレットを、25mLの走化性バッファー(10mM HEPESを補充したRPMI 1640培地;各実験用に新たに作製されたもの)に再懸濁させる。
1ミリリットル当たり8.9×106細胞の細胞懸濁液を調製する。走化性バッファー中の20μLの化合物溶液を180μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、15分後の細胞の再懸濁を間に挟んで、37℃で30分間インキュベートする。この後、70μLの細胞懸濁液を、5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning, カタログ番号:3387)の上の区画に移す。その後、該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性物質(エンベリン)を含む200μLの走化性バッファーで満たす。5%CO2中、37℃で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上のプレートを取り外し、レシーバープレート中の細胞懸濁液を、96ウェルV底プレートに移す。50μLのDPBSをレシーバープレートに添加して、残存する細胞の乾燥を防ぐ。該V底プレートを1500rpmで6分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を50μLのDPBSに再懸濁させる。その後、細胞をトランスウェルシステムのレシーバープレートに戻す。この後、100μLのATPlite溶液(Perkin Elmer, カタログ番号:436110)を細胞に添加した。プレートを、振盪させながら、暗所で10分間インキュベートする。その後、170μLの細胞溶解液を白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出された発光シグナルは、上のウェルからレシーバーウェルに遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
本発明者らは、GPR84アゴニスト(MCFA、例えば、ナトリウムデカノエート、3,3'ジインドリルメタン、及びエンベリンが好中球走化性を誘導すること、並びにGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することができるが、IL8誘導性走化性を遮断することがないことを示し、これにより、Gタンパク質共役受容体84(GPR84)が好中球動員プロセスにおける必須プレーヤーであることが示された。
グリコーゲン(0.1%、w/v)を腹腔内注射してから24時間後、細胞を25mL HBSSによる腹腔洗浄により回収し、その後、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、赤血球溶解が生じるように、残存する細胞ペレットを12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心分離チューブ中の5mLのLymphoprep(Axis Shield, カタログ番号:1114544)上に重層する。1500rpm、4℃で30分間遠心分離した後、上清を除去し、好中球を含む細胞ペレットを、5mLの走化性バッファー(10mM HEPESを補充したRPMI 1640培地;各実験用に新たに作製されたもの)に再懸濁させる。
1ミリリットル当たり8.9×106細胞の細胞懸濁液を調製する。走化性バッファー中の10μLの化合物溶液を90μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、15分後の細胞の再懸濁を間に挟んで、37℃で30分間インキュベートする。この後、75μLの細胞懸濁液を、5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning, カタログ番号:3387)の上の区画に移す。その後、該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性物質(エンベリン)を含む200μLの走化性バッファーで満たす。5%CO2中、37℃で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上のプレートを取り外し、70μLのCell Titer Glow Substrate(Promega, カタログ番号:G755B)をレシーバープレートに添加する。レシーバープレートを、振盪させながら、暗所で10分間インキュベートする。その後、180μLの細胞溶解液を白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出された発光シグナルは、上のウェルからレシーバーウェルに遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
(3.1 水溶解度)
DMSO中の10mMストックから、化合物の段階希釈液をDMSO中に調製する。この希釈系列を96 NUNC MaxisorbプレートF底に移し、室温の0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0を添加する。
2mg/mLの化合物の2つの個別の溶液を、2mLガラスバイアル中、室温で、0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0中に調製する。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMリン酸バッファー、pH7.4に1,668倍希釈する。この化合物希釈液のうち、50μLを2つの96アッセイプレート:1つは0分時点用(T0プレート)及び1つは30分時点用(T30プレート)に移し、37℃で予め温める。
試験化合物(1μMの初期濃度、n=2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含むウィリアム培地E中、25万〜50万個の生細胞/mLの細胞密度で、懸濁状態のプールされた凍結保存肝細胞(Celsis International)とともにインキュベートする。インキュベーションを、振盪水浴中、37℃で実施し、100μLの試料を、インキュベーション液から、0、10、20、45、及び90分で採取し、反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルの添加により終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。残存する化合物の割合を決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基準をゼロ時点試料(100%とする)にする。各々の化合物の%残存のLnプロットを用いて、肝細胞インキュベーションの半減期を決定する。半減期値は、以下の関係から算出する: T1/2(分)=-0.693/λ(ここで、λは、Ln濃度対時間曲線の傾きである)。標準化合物のテストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンを、本アッセイデザインに含める。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液をDMSOに10倍希釈する。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス、又はイヌの血漿(BioReclamation社)にさらに希釈し、5μMの最終濃度及び0.5%の最終DMSO濃度にする。
2方向Caco-2アッセイを下記の通りに実施する。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(European Collection of Cell Cultures)(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Corning、細胞増殖面積:0.33cm2、メンブレン細孔径:0.4μM、メンブレン直径:6.5mm)中での21日間の細胞培養後に使用する。
Papp=[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表面積×60×10-6cm/s
V=チャンバー容積
Tinc=インキュベーション時間
表面積=0.33cm2。
プロプラノロール:Papp(A>B)値≧20(×10-6cm/s)
ローダミン123又はビンブラスチン:Papp(A>B)値<5(×10-6cm/s)、排出率≧5
ルシファーイエロー透過度:≦100nm/s。
QT延長の可能性をhERG手動パッチクランプアッセイで評価する。
全細胞パッチクランプ記録を、Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA)により制御されるEPC10増幅器を用いて実施する。直列抵抗は、通常、10MΩ未満であり、60%を超えて補償され、記録はリーク減算されない。電極は、GC150TFピペットガラス(Harvard)から製造する。
IC50値を試験される各々の化合物について算出する。手動hERGパッチクランプのIC50と全血アッセイの未結合IC50の間の倍差(fold difference)を算出する。
y = a + [( b −a )/( 1+ 10^(( logc-x ) d )]
(3.8.1 ラットにおける単回投与薬物動態試験)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水混合物中に、及び経口経路用にPEG400/0.5%メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、単回経食道強制飼養として5〜10mg/kgで経口投与し、及び尾静脈を介したボーラスとして1mg/kgで静脈内投与する。各群は3匹のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、カニューレ装着ラットを用いて頸静脈から、又は後眼窩洞において、以下の範囲の時点:0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路)で採取する。全血試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
化合物を、経口経路用にPEG400/0.5%メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、毎日の経食道強制飼養として、30又は300mg/kgで、雄のSprague-Dawley系ラットに14日間経口投与する。各群は3匹のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、尾静脈から、以下の時点:0.25、1、4、8、及び24時間で、1、7、及び14日目に採取する。さらに、血液試料を、2日目には、0.25、1、及び4時間で、並びに4日目及び11日目には、0.25時間で採取する。全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
各々の試験化合物の血漿濃度をLC-MS/MS法で決定する。この方法では、質量分析計を、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーモードで操作する。
薬物動態パラメータは、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標), US)を用いて算出する。
試験化合物を用いる7日間の経口毒性試験をSprague-Dawley系の雄ラットで実施し、10mL/kg/日の一定服用量での、強制飼養による、100、300、及び1000mg/kg/日の日用量での、その毒性及び毒物動態を評価する。
可逆的CYP阻害及び時間依存的CYP3A4阻害をヒト肝臓ミクロソーム及び特異的プローブ基質で決定する。
試験化合物の阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイムCYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、及び3A4について評価する。
試験化合物の時間依存的阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイム3A4について評価する。化合物をヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートした後、プローブ基質を添加する。結果を、化合物がヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートされない条件と比較して、時間依存的阻害を示すIC50の変化があったかどうかを確認する。
本発明の化合物のインビボ活性は、以下のインビボ効力炎症モデルで示すことができる。
マウス慢性DSS誘導性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、炎症性腸疾患の十分に検証された疾患モデルである(Wirtz S.らの文献、2007 Nature Protocols 2, 541-546; Sinaらの文献、2009 J. Immunol. 183 7514-7522)。
a.無傷群(水;ビヒクルのみ、n=10)、
b.罹患群(DSS;ビヒクルのみ、n=10)、
c.参照として使用されるスルファサラジン群(DSS; 20mg/kg/日、p.o.、n=10)、及び
d.試験化合物群(DSS; 1、3、10、30mg/kg/日、p.o.、n=10)。
マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)は、最も信頼できる関節リウマチモデルである(Brandらの文献、2007 Nature Protocols 2, 1269-1275、Linらの文献、2007 Br J Pharmacol 1, 829-831)。DBA1//J雄マウスにII型コラーゲン溶液(フロイント完全アジュバント)を注射する。21日後、免疫反応を2回目の注射(フロイント不完全アジュバント)でブーストする。31日目に、関節炎をKhachigianらの方法(Khachigianらの文献、2006 Nature Protocols 1, 2512-2516)に従ってスコアリングし、動物を、1群当たり2の平均臨床スコアに達するように無作為化する。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n=5)、罹患群(ビヒクルのみ、n=10)、参照としてのエンブレル(登録商標)群(10mg/kg、週3回、i.p.、n=10)、及び試験化合物群(3、10、又は30mg/kg/日、p.o.、n=10)に分ける。治療的投与は、31日目から46日目まで持続し、関節炎は毎日スコアリングされる。マウスを46日目に屠殺し、各々の個々の動物の後足のX線写真を撮影し、骨侵食の重症度を放射線学的ラーセンスコアで順位付ける(Salveminiらの文献、2001 Arthritis Rheum 44, 2909-2921)。
雌の近交系C57BL/6Jマウスにタバコの煙(TS)を連続11日間毎日暴露すると、最後の暴露から24時間後、同様に処置された空気に暴露された群と比較したときの、気管支肺胞洗浄液(BAL)中に回収される全細胞数の増加により示されるように、肺の炎症が引き起こされる。TSへの暴露期間を、試験開始時(1日目)の初期の25分から3日目〜11日目までの最大45分に増大させる。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n=5)、罹患群(ビヒクルのみ、n=10)、参照としてのロフルミラスト群(5mg/kg/日 p.o.、n=10)、及び試験化合物群(10又は30mg/kg/1日2回、p.o.、n=10)に分ける。11日目の最後に、マクロファージ、上皮細胞、好中球、及び白血球の数をBAL中で計数する。BALを、遺伝子発現及びタンパク質レベルについてさらに解析する。肺組織を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベルの測定のために解剖する。
Claims (21)
- 式Iaの化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、又は該医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
Cyは、
ここで、
Xは、O又はSであり;
Yは、-CH2-又はSであり;
Zは-CH2-であり;
下付き文字n、m、又はpの各々は、0及び1から独立に選択され;かつAは、フェニル、又は1もしくは2個のN-原子を含む5〜6員ヘテロアリールであり;1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換され;
Cy1及びCy2のいずれか1つは、1以上の独立に選択されるC1-4アルキル基によって任意に置換されており;
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3 ;
であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
−H、
−以下のもの
○OH、
○ハロ、
○CN、
○C1-6アルコキシ、
○C3-7シクロアルキル、
○(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)4〜6員ヘテロシクロアルキル、
○(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)5〜6員ヘテロアリール、並びに
○フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
−1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
−1つの二重結合、並びにO及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
−(1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された)C3-7シクロアルキル、
−S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された)4〜10員ヘテロシクロアルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリールもしくはN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキル、
−N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)5〜10員ヘテロアリール、又は
−(1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換された)C6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
R5は、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R6は、オキソ又はR7であり;
R7は、
−OH、
−ハロ、
−-NO2、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルキル、
−(ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換された)C1-6アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−-C(=O)OR9、
−-C(=O)NR10R11、
−-NHC(=O)-C1-4アルキル、
−-CN、
−フェニル、
−-O-フェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
−N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR12で任意に置換された)5〜6員ヘテロアリール
であり;
R8は、C1-4アルキル又はハロであり;
R9、R10、R11、及びR12の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。 - R1がHである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 式IIa〜IIfのものであり、かつL1が存在しない、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 式IId〜IIfのものであり、かつL1が存在しないか、又は-O-であり; Wが、C1-4アルキレン、又は1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンである、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 式IId〜IIfのものであり、かつL1が存在せず; Wが、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンである、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 式IId〜IIfのものであり、かつL2が存在しないか、又は-O-である、請求項5又は6記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 式IId〜IIfのものであり、かつ-L1-W-L2-が、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-C≡C-、及び-C≡C-CH2-から選択される、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、又はC6-10アリールであり、その各々が1〜3個の独立に選択されるR7基で任意に置換されている、請求項2又は3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 各々のR7基が、ハロ、CN、C1-6アルキル、-CF3、-NHC(=O)-C 1-4 アルキル、-C(=O)NH2(1又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている)、C3-7シクロアルキル、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキルから独立に選択される、請求項9記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R2が、OH、ハロ、CN、フェニル、C1-6アルコキシ、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R2がC3-7シクロアルキルである、請求項3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R2が、S、及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキルであり;1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換されている、請求項3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 各々のR6基が、オキソ及びR7から独立に選択され;ここで、R7が、OH又はC1-6アルキルである、請求項13記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 以下のものから選択される、化合物又はその医薬として許容し得る塩:
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(クロマン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンジルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
9-ブトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-フェネチルオキシ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-フェノキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-メトキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル、
9-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-安息香酸メチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル、
2,9-ビス-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-酢酸、
9-(3-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(ナフタレン-1-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-メチル-ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド、
9-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-2-メチル-プロピオンアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2,9-ビス-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フェニル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメトキシ]-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-フラン-3-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジエチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N,N-ジメチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
N-イソプロピル-N-メチル-2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-N-フェニル-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-ブチル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N-ベンジル-2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-9-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシメチル]-フラン-2-カルボン酸エチルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリジン-3-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-フェニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(2-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4-メトキシ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-安息香酸、
9-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
N,N-ジメチル-3-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-2-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ナフタレン-1-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ピリミジン-5-イル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-オキソ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペンタ-4-インニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-フラン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-モルホリン-4-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルアミノ]-アセトニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[(オキサゾール-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニルオキシ}-プロピオニトリル、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロパ-1-イニル]-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-[3-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-プロパ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-ウレア、
1-{3-[2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-プロパ-2-イニル}-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
9-(3-ジエチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-アミノ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1-アミノ-シクロヘキシルエチニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(R)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メトキシ]-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ブチルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(2-モルホリン-4-イル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロパ-1-イニル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロパ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-カルボン酸(オキセタン-3-イルメチル)-アミド、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピロリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(tert-ブチルアミノ-メチル)-2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-ピペリジン-1-イルメチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-(4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-4-イソプロピル-オキセタン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。 - 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- さらなる治療剤を含む、請求項16記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項16又は17記載の医薬組成物。
- 炎症性状態、神経炎症性状態、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/又は代謝性疾患、及び/又は免疫細胞機能の障害を伴う疾患の治療及び/又は予防において使用するための、請求項16又は17記載の医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項19記載の医薬組成物。
- 前記炎症性状態が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、及び/又は潰瘍性大腸炎である、請求項19記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261740028P | 2012-12-20 | 2012-12-20 | |
US61/740,028 | 2012-12-20 | ||
PCT/EP2013/076818 WO2014095798A1 (en) | 2012-12-20 | 2013-12-17 | Novel dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders (gpr84 antagonists) |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016503765A JP2016503765A (ja) | 2016-02-08 |
JP2016503765A5 JP2016503765A5 (ja) | 2017-01-26 |
JP6293784B2 true JP6293784B2 (ja) | 2018-03-14 |
Family
ID=49841660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015548428A Active JP6293784B2 (ja) | 2012-12-20 | 2013-12-17 | 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物(gpr84アンタゴニスト) |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9708312B2 (ja) |
EP (1) | EP2935262B1 (ja) |
JP (1) | JP6293784B2 (ja) |
CN (1) | CN104870445B (ja) |
WO (1) | WO2014095798A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR089284A1 (es) | 2011-12-22 | 2014-08-13 | Galapagos Nv | Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
GB201506894D0 (en) * | 2015-04-23 | 2015-06-10 | Galapagos Nv | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
EP3594221B1 (en) | 2017-03-06 | 2021-06-30 | Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences | Gpr84 receptor antagonist and use thereof |
EP3403649A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Inhibitors and antagonists of gpr84 for the treatment of endometriosis |
EP4186507A1 (en) | 2017-11-15 | 2023-05-31 | Galapagos N.V. | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for use in the treatment of fibrotic diseases |
WO2020007342A1 (zh) * | 2018-07-06 | 2020-01-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 联苯磷酸酯类化合物作为gpr84拮抗剂的应用 |
JP2023508908A (ja) | 2019-12-19 | 2023-03-06 | バイエル、アクチエンゲゼルシャフト | フロインダゾール誘導体 |
WO2021123394A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | University Of Copenhagen | G protein-coupled receptor modulators and a pharmaceutical composition |
EP4298102A1 (en) | 2021-02-23 | 2024-01-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Furoindazole derivatives as gpr84 antagonists |
WO2022194267A1 (zh) * | 2021-03-18 | 2022-09-22 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 一种gpr84拮抗剂及其制备方法和用途 |
WO2022218372A1 (zh) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 一种二氢嘧啶并异喹啉酮类衍生物及用途 |
CA3218018A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84 |
WO2022263676A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | University Of Copenhagen | Polysubstituted 4-hydroxypyridine and 4-hydroxyquinoline derivatives as gpr84 antagonists |
WO2022268088A1 (zh) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 用于gpr84拮抗剂的三环化合物 |
CN115611944A (zh) | 2021-07-15 | 2023-01-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 不对称gpr84拮抗剂及其用途 |
WO2023138676A1 (zh) | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 四川海思科制药有限公司 | 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 |
WO2024083705A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Furoindazole derivatives for the treatment of pain |
WO2024140969A1 (zh) * | 2022-12-30 | 2024-07-04 | 广州市联瑞制药有限公司 | 三环类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2720085A1 (de) * | 1977-05-05 | 1978-11-16 | Hoechst Ag | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
WO2005007092A2 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
EP1929310A2 (en) * | 2005-09-02 | 2008-06-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Human g protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of atherosclerosis and atherosclerotic disease and for the treatment of conditions related to mcp-1 expression |
JP2011088847A (ja) * | 2009-10-21 | 2011-05-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 三環性化合物およびその用途 |
AR089284A1 (es) * | 2011-12-22 | 2014-08-13 | Galapagos Nv | Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
-
2013
- 2013-12-17 WO PCT/EP2013/076818 patent/WO2014095798A1/en active Application Filing
- 2013-12-17 EP EP13811181.0A patent/EP2935262B1/en active Active
- 2013-12-17 JP JP2015548428A patent/JP6293784B2/ja active Active
- 2013-12-17 US US14/653,323 patent/US9708312B2/en active Active
- 2013-12-17 CN CN201380067345.2A patent/CN104870445B/zh active Active
-
2017
- 2017-05-30 US US15/608,331 patent/US20180016275A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104870445A (zh) | 2015-08-26 |
EP2935262A1 (en) | 2015-10-28 |
CN104870445B (zh) | 2017-09-15 |
US20160039807A1 (en) | 2016-02-11 |
US20180016275A1 (en) | 2018-01-18 |
US9708312B2 (en) | 2017-07-18 |
EP2935262B1 (en) | 2017-03-15 |
WO2014095798A1 (en) | 2014-06-26 |
JP2016503765A (ja) | 2016-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6293784B2 (ja) | 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物(gpr84アンタゴニスト) | |
JP6062453B2 (ja) | 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物 | |
JP6425724B2 (ja) | Cftrモジュレーターとしてのチエノ[2,3−c]ピラン | |
JP6777652B2 (ja) | 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリドイソキノリノン及びその医薬組成物 | |
WO2015197550A1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
WO2017148787A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis | |
JP2014507414A (ja) | 代謝疾患及び炎症疾患の治療に有用なアゼチジン誘導体 | |
NZ626473B2 (en) | Novel dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161208 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161208 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170928 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6293784 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |