JP2023508908A - フロインダゾール誘導体 - Google Patents

フロインダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2023508908A
JP2023508908A JP2022537545A JP2022537545A JP2023508908A JP 2023508908 A JP2023508908 A JP 2023508908A JP 2022537545 A JP2022537545 A JP 2022537545A JP 2022537545 A JP2022537545 A JP 2022537545A JP 2023508908 A JP2023508908 A JP 2023508908A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
furo
indazole
dihydro
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022537545A
Other languages
English (en)
Inventor
オーラフ、パンクニン
フランク、ザッハー
ニコル、シュミット
ゲーアノート、ランガー
カトリン、ノバク－レッペル
ラインハルト、ヌーベマイヤー
ザビーネ、ピラーリ
アンチェ、ロットマン
オンドザバル、ヒデキ、ミヤタケ
ホルガー、ジーベネイッヒャー
アントニウス、テル、ラーク
ハナ、チェルネツェカ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JP2023508908A publication Critical patent/JP2023508908A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

【解決手段】 本発明は、一般式（Ｉ）：【化１】TIFF2023508908000648.tif64170のフロインダゾール化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、本願本明細書に定義される通りであるフロインダゾール化合物、前記化合物、前記化合物を準備するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物を準備する方法、および前記化合物を使用して、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防用の医薬組成物を製造することを対象範囲とする。

Description

本発明は、本明細書に記載され定義されるとおりの一般式（Ｉ）のフロインダゾール化合物、前記化合物、前記化合物を準備するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物を準備する方法、および前記化合物を使用して、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防用の医薬組成物の製造することを対象範囲とする。
本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体８４（ＧＰＲ８４としても公知である）のアンタゴニストである一般式（Ｉ）のフロインダゾール（furoindazole）化合物を対象範囲とする。ヒト疾患に対するＧＰＲ８４の関連性は、いくつかの刊行物に記載され研究されている。
中鎖遊離脂肪酸（ＭＣＦＦＡ）は、炭素数６から１２の尾部を有する脂肪酸であり、ＧＰＲ８４を活性化させることができる（Wang J et al., J.Biol.Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64）。動物の代謝には、外因性（食事による）ＦＡと内因的に合成されるＦＡの二つの供給源がある。後者の生合成は、ＦＡＳＮによって触媒される。ＭＣＦＦＡは、線維芽細胞からのＩＬ６の放出を刺激し（Smith and Tasi, Nat. Prod. Rep. 2007 Oct, 24(5): 1041-72）、ミリスチン酸は、ヒト冠動脈平滑筋（ＨＣＡＳＭ）および内皮（ＨＣＥＣ）細胞におけるＩＬ６およびＩＬ８レベルを増加させる（Soto-Vaca A. et al., J. Agric. Food Chem. 2013 Oct 23, 61(42): 10074-9）。
ＧＰＲ８４は、遊離脂肪酸（Free Fatty Acid(FFA))受容体の群に属する(Wang J. et al., J. Biol. Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64）。ＦＦＡ受容体の群は、４つのＧＰＣＲ（ＦＦＡ１－ＦＦＡ２）と新たな構成員であるＧＰＲ４２およびＧＰＲ８４とから構成される。ＦＦＡ受容体は、代謝受容体や免疫機能受容体などの生体プロセスに関与する（Wang J.et al., J.Biol.Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64）。
ＧＰＲ８４は、更に広い発現パターンを有する他のすべてのＦＦＡ受容体とは対照的に、様々な白血球集団および脂肪細胞において主に発現することが記載されている（Wang J.et al., J.Biol.Chem.2006 Nov 10, 281(45): 34457-64; Lattin J.E. et al., Immunome Res. 2008 Apr 29, 4: 5; Nagasaki H. et al., FEBS Lett. 2012 Feb 17, 586(4): 368-72）。
ＧＰＲ８４の活性化は、マクロファージおよび好中球の遊走の促進、炎症誘発性Ｍ１マクロファージの極性化および応答の促進、ならびにＩＬ１ベータおよびＴＮＦアルファなどの主要炎症性サイトカインの分泌によって発揮される、包括的な線維性および炎症性の細胞応答を促進する（Gagnon L.Et al., Am.J.Pathol.2018 May, 188(5): 1132-1148; Muredda L.et al., Arch.Physiol.Biochem. 2018 May, 124(2): 97-108; Huang Q. et al., Dev. Comp. Immunol. 2014, 45(2): 252-258）。ＧＰＲ８４の線維化および炎症性の細胞反応への関与に基づき、いくつかの疾患はＧＰＲ８４依存性であることが示唆されている。
ミクログリア関連タンパク質としてのＧＰＲ８４は、神経炎症状態において発現し、多発性硬化症の治療用の潜在的な標的として（Bouchard C.et al., Glia 2007 Jun, 55(8): 790-800）、および関連する子宮内膜症および炎症性疼痛の治療用の潜在的な標的として（Sacher F.et al.2018, Conference Abstract SRI 2018）記載されている。更に、ＧＰＲ８４の活性の阻害および／またはノックアウトは、いくつかの前臨床モデルにおける神経障害性疼痛の治療にも有効である（Roman et al.2010, 7th Forum of European Neuroscience (FENS)）。
炎症性腎臓疾患に対するＧＰＲ８４の関連性は、腎臓線維症のモデル、ならびに非アルコール性、アルコール性、および毒性脂肪性肝臓疾患のような炎症性肝臓疾患に向けたモデルにおいて、Ｇｐｒ８４ノックアウトマウスまたはＧＰＲ８４アンタゴニストを使用する実験において示されてきた（Puengel et al.2018, 2018 International Liver Congress (ILC) of the European Association for the Study of the Liver (EASL); Thibodeau J.F. et al. 2018, 51st Annual Meeting and Exposition of the American Society of Nephrology (ASN): Kidney Week 2018）。
マクロファージおよび単球についてこれまで記載されているとおり、脂肪組織における炎症性変化は、脂肪細胞におけるＧＰＲ８４の発現を促進し、ＧＰＲ８４の調節は、脂肪細胞の免疫応答能力を調節する（Muredda et al., Archives of Physiology and Biochemistry 2017 Aug, 124(2): 1-12）ことから、脂肪組織の炎症の正常化を通じて、代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）のような、代謝障害および代謝内分泌障害におけるＧＰＲ８４の関連性を示している。
ＧＰＲ８４による好中球活性および一般的な炎症の調節が、喘息、特発性肺線維症、および慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患に関連することも記載されている（Nguyen et al.2018; Annual Congress Scientific Sessions of the American Heart Association (AHA 2018); Saniere L. et al. 2019; 2019 International Conference of the American Thoracic Society (ATS)）。
ＧＰＲ８４アンタゴニストとして公知の化合物は少なく、例えば国際特許出願第ＷＯ２０１３０９２７９１号および同第ＷＯ２０１４０９５７９８号には、ＧＰＲ８４アンタゴニストとしての活性を有するジヒドロピリミジノイソキノリノン（dihydropyrimidinoisoquinolinone）類が開示されている。このような化合物は、炎症状態を含むいくつかの治療用途に有用性が見出されている。
国際特許出願第ＷＯ２０１５１９７５５０号および同第ＷＯ２０１６１６９９１１号には、ＧＰＲ８４アンタゴニストとして、関連するジヒドロピリドイソキノリノン類が開示されている。
国際特許出願第ＷＯ２０１８１６１８３１号には、ＧＰＲ８４アンタゴニストとしてジベンゾアヌレン水素ホスファート類が開示されている。
国際特許出願第ＷＯ２００９０２３７７３号には、ハイスループットスクリーニングの手法によって同定されたガラクトキナーゼ阻害剤が開示されている。同定されたヒットのうち二つが、フロインダゾール化合物であった。
米国特許出願第ＵＳ２００９０１６３５４５号には、細胞ベースの表現型ハイスループットスクリーニングの手法によって同定された、真核生物の寿命を変える化合物が開示されている。
同定されたヒットのうち二つが、フロインダゾール化合物であった。
米国特許出願第ＵＳ６２４５７９６Ｂ１号、国際特許出願第ＷＯ２００１０８３４８７号、および同第ＷＯ２０１１０７１１３６号には、５－ＨＴ２ｃリガンドとして芳香族三環式のピロール誘導体またはピラゾール誘導体が開示されている。
国際特許出願第ＷＯ２０１６０８５９９０号には、ハイスループットスクリーニングの手法によって同定された、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２活性を阻害する化合物が開示されている。同定されたヒットのうち九つが、フロインダゾール化合物であった。
国際特許出願第ＷＯ２０１９０８４２７１号には、ハイスループットスクリーニングの手法によって同定された多様な化合物クラスに由来する、非古典的ポリ（Ａ）ＲＮＡポリメラーゼ関連ドメイン含有タンパク質５（ＰＡＰＤ５）を阻害する化合物が開示されている。同定されたヒットのうち八つが、フロインダゾール化合物であった。
しかしながら最先端技術には、本明細書に記載され定義されるとおりの、本発明の一般式（Ｉ）のフロインダゾール化合物は記載されていない。
今回、本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することが見出され、これが本発明の基礎を構成している。
詳細には、本発明の化合物は、驚くべきことにヒトＧＰＲ８４の有効なアンタゴニストであることが見出され、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防に使用してもよい。
第１の態様に準拠して、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2023508908000002
の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており；または
Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されており；または
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、３から６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、随意にＯ、ＮＨ、およびＳから選択される一つの追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有し、それらが、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されてもよく；
Ｒ７ａが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し；
Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し；
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、５から６員のヘテロシクロアルキル－、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し；
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはフェニルを表し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはヒドロキシで随意に置換され、前記フェニル基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
定義
用語「置換された」は、指定された原子または基上の一つまたは複数の水素原子が、既存の状況下でのその指定された原子の通常の原子価を超えないという仮定のもとで、示された基から選択される選択肢で置換されることを意味する。置換基および／または可変置換基の組合せが許容される。
用語「随意に置換された」は、置換基の数がゼロに等しいことも、またはゼロとは異なることもできることを意味する。他に指示されていない限り、随意に置換された基は、いずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で、水素原子を非水素の置換基で置換することによって、受け入れられる限り多数の随意の置換基で置換される可能性がある。通常、随意の置換基の数は、存在する場合には、１、２、３、４、または５、詳細には１、２、または３である可能性がある。
本明細書で使用されるとおり、用語「一つまたは複数」は、例えば本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義では、１、２、３、４、または５、詳細には１、２、３、または４、より詳細には１、２、または３、更に詳細には１、または２を意味する。
本明細書で使用されるとおり、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合する酸素原子を表す。
複合置換基が、複数の部分、例えば（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－で構成される場合には、所与の部分の位置を、前記複合置換基のいずれかの好適な位置とすることが可能であり、すなわち前記（Ｃ１－Ｃ４－アルキコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）基のＣ１－Ｃ４－アルキル部分のいずれかの炭素原子にＣ１－Ｃ４－アルコキシ部分を付着させることができる。そのような複合置換基の最初または最後のところのハイフンは、前記複合置換基がその分子の残りの部分に付着する点を示す。炭素原子および随意に一つまたは複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、または硫黄原子などを含んでなる環が置換基で置換されている場合には、前記置換基は、好適な炭素原子および／または好適なヘテロ原子に結合する場合であれば、前記環のいずれかの好適な位置に結合する可能性がある。
本明細書で使用されるとおり、用語「含んでなる」は、「からなる」を含む。
本文中で、いずれの項目であっても、「本明細書で言及されるとおり」として参照される場合には、本文におけるいずれかの場所で言及される場合があることを意味する。
本文中で言及される用語は、以下の意味を有する：
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子、詳細にはフッ素原子、塩素原子、または臭素原子を意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」は、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを意味する。詳細には、前記基は、１、２、または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１－Ｃ３－アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基であり、より詳細には、１または２個の炭素原子を有し（「Ｃ１－Ｃ２－アルキル」）、例えばメチルまたはエチル基である。
用語「Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和した一価炭化水素基であって、用語「Ｃ２－Ｃ４－アルキル」が上に定義され、一つの水素原子がヒドロキシ基で置換された炭化水素基を意味し、例えば１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロパン－２－イル、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、１－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基である。
用語「Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和した一価の炭化水素基であって、用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」が上に定義されるとおであり、一つまたは複数の水素原子が、同時にまたは独立して、ハロゲン原子で置換された炭化水素基を意味する。詳細には、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、または１，３－ジフルオロプロパン－２－イルである。
用語「Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ」は、式（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｏ－の直鎖または分枝鎖の飽和した一価の基であって、用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」が上に定義されるとおりの基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
用語「Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ」は、直鎖または分枝鎖の飽和した一価の、上に定義されるとおりのＣ１－Ｃ４－アルコキシ基であって、水素原子の一つまたは複数が、同時にまたは独立して、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。詳細には、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ４－ハロアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、またはペンタフルオロエトキシである。
用語「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」は、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する、飽和した一価の単環式炭化水素環（「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」）を意味する。前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基である。
用語「Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル」は、飽和した一価の単環式炭化水素環であって、用語「Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル」が上に定義されるとおりであり、一つまたは複数の水素原子が、同時にまたは独立して、ハロゲン原子で置換された炭化水素環を意味する。詳細には、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。
用語「４から６員のヘテロシクロアルキル」は、合計で４、５、または６個の環原子を有する、単環式の飽和テロ環であって、Ｎ、Ｏ、およびＳの系列からの一つまたは二つの同一または異なる環ヘテロ原子含有するヘテロ環を意味し、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、または存在する場合には窒素原子のいずれか一つを介してその分子の残りの部分に付着することができる。
前記ヘテロシクロアルキル基は、４員環、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、またはチエタニルなど；または、５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１－ジオキシチオラニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル、または１，３－チアゾリジニルなど；または、６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、または１，２－オキサジニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
詳細には、「４から６員のヘテロシクロアルキル」は、一つの環窒素原子または環酸素原子と、随意に、Ｎ、Ｏ、およびＳの系列からの一つの更なる環ヘテロ原子とを含有する、上に定義されるとおりの４から６員のヘテロシクロアルキルを意味する。より詳細には、「５または６員のヘテロシクロアルキル」は、一つの環窒素原子または環酸素原子と、随意に、Ｎ、Ｏ、およびＳの系列からの一つの更なる環ヘテロ原子とを含有する、合計５または６個の環原子を有する、単環式飽和ヘテロ環を意味する。
用語「フェニルまたはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル」は、合計８、９、または１０個の環原子を有する二環式ヘテロ環であって、二つの環が、二つの隣接する環原子を共有し、「ヘテロシクロアルキル」部分が、系列：Ｎ、Ｏ、および／またはＳからの一つまたは二つの同一または異なる環ヘテロ原子を含有する、ヘテロ素環を意味し、用語「ヘテロアリール」は、５または６個の環原子を有する単環式芳香環（「５から６員のヘテロアリール」基）であって、少なくとも一つの環ヘテロ原子と、随意に、系列Ｎ、Ｏ、および／またはＳからの一つ、二つ、は三つの更なる環ヘテロ原子とを含有する、芳香環を意味し；前記縮合したヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、または存在する場合には窒素原子のいずれか一つを介して分子の残りの部分に付着することができる。
用語「ヘテロスピロシクロアルキル」は、合計６、７、８、９、１０、または１１個の環原子を有する二環式飽和ヘテロ環であって、２個の環が１個の共通の環炭素原子を共有するヘテロ環を意味し、この「ヘテロスピロシクロアルキル」は、系列：Ｎ、Ｏ、Ｓからの１個、２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有し；前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、スピロ炭素原子を除く炭素原子、または存在する場合には窒素原子のいずれか一つを介して分子の残りの部分に付着することができる。
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、例えば、アザスピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサザスピロ［５．３］ノニル、オキサザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［４，５］デシル、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］ウンデシル、またはスピロ［３．４］－、スピロ［４．４］－、スピロ［２．４］－、スピロ［２．５］－、スピロ［２．６］－、スピロ［３．５］－、スピロ［３．６］－、スピロ［４．５］－、およびスピロ［４．６］－などの更なる同族骨格の一つである。
用語「ヘテロアリール」は、５、６、８、９、または１０個の環原子を有する（「５から１０員のヘテロアリール」基）、詳細には５、６、９、または１０個の環原子を有する、一価の単環式、二環式、または三環式の芳香環であって、少なくとも一つの環ヘテロ原子と、随意に、系列：Ｎ、Ｏ、および／またはＳからの１、２、または３個の更なる環ヘテロ原子とを含有し、環炭素原子、または随意に環窒素原子（原子価によって許容される場合）を介して結合している芳香環を意味する。
前記ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、もしくはテトラゾリルなど；または、６員のヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはトリアジニルなど；または、三環式ヘテロアリール基、例えばカルバゾリル、アクリジニル、もしくはフェナジニルなど、または９員のヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、もしくはプリニルなど；または１０員のヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリン、もしくはプテリジニルなど、とすることができる。
概して、そして別途言及のない限り、ヘテロアリール基は、その可能なすべての異性体形態、例えば：互変異性体、および分子の残りの部分への結合点に関する位置異性体を含む。よって、いくつかの例示的で非制限的な例については、用語ピリジニルは、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、およびピリジン－４－イルを含む；または用語チエニルは、チエン－２－イルおよびチエン－３－イルを含む。
詳細には、ヘテロアリール基は、ピリジニル基である。
用語「Ｃ１－Ｃ６」は、本文中で使用されるとおり、例えば「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」、または「Ｃ１－Ｃ６－ハロアルコキシ」の定義の文脈では、１から６の有限の数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
更には、本明細書で使用されるとおり、例えば「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」の定義の文脈では、用語「Ｃ３－Ｃ８」は、３から８の有限の数の炭素原子、すなわち３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
値の範囲が与えられる場合には、前記範囲は、前記範囲内の各値および部分範囲を包含する。
例えば：
「Ｃ１－Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含し；
「Ｃ２－Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含し；
「Ｃ３－Ｃ１０」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ７、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ１０、Ｃ４－Ｃ９、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、Ｃ５－Ｃ１０、Ｃ５－Ｃ９、Ｃ５－Ｃ８、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ６、Ｃ６－Ｃ１０、Ｃ６－Ｃ９、Ｃ６－Ｃ８、Ｃ６－Ｃ７、Ｃ７－Ｃ１０、Ｃ７－Ｃ９、Ｃ７－Ｃ８、Ｃ８－Ｃ１０、Ｃ８－Ｃ９、およびＣ９－Ｃ１０を包含し；
「Ｃ３－Ｃ８」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ７、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、Ｃ５－Ｃ８、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ６、Ｃ６－Ｃ８、Ｃ６－Ｃ７、およびＣ７－Ｃ８を包含し；
「Ｃ３－Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含し；
「Ｃ４－Ｃ８」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、Ｃ５－Ｃ８、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ６、Ｃ６－Ｃ８、Ｃ６－Ｃ７、およびＣ７－Ｃ８を包含し；
「Ｃ４－Ｃ７」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ６、およびＣ６－Ｃ７を包含し；
「Ｃ４－Ｃ６」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、およびＣ５－Ｃ６を包含し；
「Ｃ５－Ｃ１０」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ５－Ｃ１０、Ｃ５－Ｃ９、Ｃ５－Ｃ８、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ６、Ｃ６－Ｃ１０、Ｃ６－Ｃ９、Ｃ６－Ｃ８、Ｃ６－Ｃ７、Ｃ７－Ｃ１０、Ｃ７－Ｃ９、Ｃ７－Ｃ８、Ｃ８－Ｃ１０、Ｃ８－Ｃ９、およびＣ９－Ｃ１０を包含し；
「Ｃ６－Ｃ１０」は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６－Ｃ１０、Ｃ６－Ｃ９、Ｃ６－Ｃ８、Ｃ６－Ｃ７、Ｃ７－Ｃ１０、Ｃ７－Ｃ９、Ｃ７－Ｃ８、Ｃ８－Ｃ１０、Ｃ８－Ｃ９、およびＣ９－Ｃ１０を包含する。
本明細書で使用されるとおり、用語「脱離基」は、化学反応中に結合電子を持ったまま安定種として引き離される、原子または原子群を意味する。詳細には、このような脱離基は：ハライド、詳細にはフルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨージド、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、（４－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］オキシ、および［（４－メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含んでなる群から選択される。
一般式（Ｉ）の化合物は、同位体変種として存在する可能性がある。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の一つまたは複数の同位体変種、詳細には一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
化合物または試薬の用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する一つまたは複数の同位体の天然に存在しない割合を示す化合物として定義される。
用語「一般式（Ｉ）の化合物の同位体変種」は、そのような化合物を構成する一つまたは複数の同位体の天然に存在しない割合を示す一般式（Ｉ）の化合物として定義される。
表現「天然に存在しない割合」は、そのような同位体の天然の存在量よりも高いその割合を意味する。この文脈において適用されることになる同位体の天然の存在量は、”Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl.Pure Appl.Chem., 70(1), 217-235, 1998に記載されている。
このような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の安定同位体および放射性同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、および １３１Ｉなどが、それぞれ挙げられる。
本明細書で規定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変種は、好ましくは重水素を含有する（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。一つまたは複数の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれた、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変種は、例えば、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。これらの同位体は、その組み込みの容易さおよび検出性という理由から特に好ましい。１８Ｆまたは１１Ｃなどの陽電子放出同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込んでもよい。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体変種は、インビボ撮像用途に有用である。一般式（Ｉ）の、重水素含有化合物および１３Ｃ含有化合物は、前臨床研究または臨床研究の環境において質量分析に使用することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の同位体変種は概して、試薬を前記試薬の同位体変種に、好ましくは重水素含有試薬に置換することによって、当業者に公知の方法、例えば本明細書のスキームおよび／または実施例に記載されるものによって、準備することができる。重水素化の所望の部位に応じて、場合によっては、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に直接、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に、組み込むことができる。重水素ガスもまた、重水素を分子に組み込むのに有用な試薬である。オレフィン結合やアセチレン結合の触媒的重水素化反応は、重水素を速やかに組み込む経路である。重水素ガスの存在下で金属触媒（Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈなど）を使用して、炭化水素を含有する官能基中の水素を重水素に直接交換することができる。様々な重水素化された試薬および合成構成要素が、例えばＣ／Ｄ／Ｎアイソトープズ社（C/D/N Isotopes）、ケベック州、カナダ；ケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ社（Cambridge Isotope Laboratories Inc.）、アンドーバー（Andover）、マサチューセッツ州、米国）；およびカンビフォス・カタリスツ社（CombiPhos Catalysts, Inc.）、プリンストン、ニュージャージー州、米国）などの企業から購入可能である。
用語「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」は、一般式（Ｉ）の化合物であって、一つまたは複数の水素原子が、一つまたは複数の重水素原子で置換されており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化された位置での重水素の存在量が、重水素の天然存在量よりも高く、約０．０１５％である化合物として定義される。詳細には、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物においては、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化された位置での重水素の存在量は、前記位置で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％、または９７％より高く、更に好ましくは９８％または９９％よりも高い。各重水素化された位置での重水素の存在量は、他の重水素化された位置での重水素の存在量とは独立であることは理解される。
一般式（Ｉ）の化合物に一つまたは複数の重水素原子を選択的に組み込むことで、分子の物理化学的特性（例えば、酸性度［C.L.Perrin, et al., J.Am.Chem.Soc., 2007, 129, 4490]、塩基度[C. L. Perrin et al, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親油性［B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]）、および／または代謝プロファイルが変わってしまう場合があり、その結果、代謝物に対する親化合物の比、または形成される代謝物の量に変化が生じる場合がある。このような変化は、ある種の治療上の利点をもたらす可能性があり、よって、ある状況下では好ましい場合がある。代謝速度の低減、および代謝物の比が変化する代謝スイッチングが報告されている（Ａ.E.Mutlib et al., Toxicol.Appl.Pharmacol., 2000, 169, 102）。親薬物および代謝物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、忍容性、および最大効果に関して重要な結果をもたらす可能性がある。いくつかの事例では、重水素置換は、望ましくないまたは毒性の代謝物の形成を低減させまたは排除し、所望の代謝物の形成を促進する（例えば、Nevirapine: A.M.Sharma et al., Chem.Res.Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102）。他の事例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの速度を低減させることである。その結果、化合物の生物学的半減期が延びる。考えられる臨床的な利点には、ピークレベルを増加させトラフレベルを減少させることで同程度の全身曝露を維持できるということが、挙げられよう。これは、特定の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係によっては、副作用の低減や最大効果の向上という結果をもたらす可能性がある。ＭＬ－３３７（C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)、およびオダナカチブ(Odanacatib）（K. Kassahun et al., WO2012/112363）は、この重水素効果についての例である。更に他の事例として、代謝速度が低減する結果、全身クリアランスの速度が変らずに薬物の曝露量が増加することが報告されている（例えば、Rofecoxib: F.Schneiderら、Arzneim.Forsch./ Drug.Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993）。この効果を示す重水素化された薬物は、投与要件の低減（例えば、所望の効果を実現するための投与回数の低減または投与量の低減）をもたらす、および／または代謝物負荷の低減をもたらす場合がある。
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝のための複数の潜在的な攻撃部位を有する場合がある。物理化学的特性および代謝プロファイルに及ぼす上記の効果を最適化するために、一つまたは複数の重水素－水素交換の特定のパターンを有する、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。詳細には、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合している、および／または、それらの重水素原子は、例えばシトクロムＰ４５０などの代謝酵素への攻撃部位である、一般式（Ｉ）の化合物の位置にある。
本明細書において、化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物、および同類のものの複数形が用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物、または同類のものをも意味すると解釈される。
「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物から有用な純度まで単離して有効な治療剤に製剤化するまで存続するのに充分堅牢である化合物が意図される。
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の場所および性質に応じて、随意に一つまたは複数の非対称中心を含有する。一つまたは複数の非対称炭素原子が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在することが可能であり、この結果、単一の非対称中心の場合にはラセミ混合物が生じ、複数の非対称中心の場合にはジアステレオマー混合物が生じる可能性がある。場合によっては、所与の結合まわり、例えば指定された化合物の置換された二つの芳香環に隣接する中心結合まわりの回転が制限されることに起因して、非対称性が存在する可能性もある。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の、分離された、純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体、またはラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野で公知の標準的な技術によって達成することができる。
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の、これらの分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体、またはラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野で公知の標準的な技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来のプロセスに従ってラセミ混合物を分離することによって、例えば、光学活性な酸または塩基を使用したジアステレオマー塩の形成、または共有結合ジアステレオマーの形成によって、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当技術分野で公知の方法によって、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、それらの物理的および／または化学的違いに基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性な塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離する異なるプロセスとして、エナンチオマーの分離を最大限にするよう最適に選択されたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するＨＰＬＣカラム）を、従来の誘導体化とともにまたは無しに使用することを含むものがある。キラル相を使用する好適なＨＰＬＣカラムが市販されていて、例えば、ダイセル社（Ｄａｉｃｅｌ）製のもの、例えば、多くのものの中でもキラセルＯＤ（Chiracel OD）およびキラセルＯＪ（Chiracel OJ）などがあり、これらはすべて日常的に選択可能である。誘導体化をともなうまたはともなわない、酵素による分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、光学活性な出発物質を利用したキラル合成によって得ることができる。
異なるタイプの異性体を互いに区別するためには、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)を参照する。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体を、単一の立体異性体として、または前記立体異性体、例えば（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体の、いずれかの比でのいずれかの混合物として、含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、当技術分野のいずれかの好適な方法、例えばクロマトグラフィー、詳細にはキラルクロマトグラフィーによって達成される。
更には、本発明の化合物は、互変異性体として存在する可能性がある。例えば、インダゾール部分を含有する本発明のいずれの化合物も、１Ｈ互変異性体、または２Ｈ互変異性体、すなわち：
Figure 2023508908000003
 、または更に二つの互変異性体のいずれかの量の混合物として存在することができる。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を、単一の互変異性体として、または前記互変異性体の、いずれかの比でのいずれかの混合物として、含む。
更には、本発明の化合物は、Ｎ－オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも一つの窒素が酸化されているという点で定義される。本発明は、そのようなすべての可能なＮ－オキシドを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、詳細には、薬学的に許容される塩、および／または共沈物を対象範囲とする。
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は、極性溶媒、詳細には、例えば水、メタノール、またはエタノールを、化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒、詳細には水の量は、化学量論的または非化学量論的な比で存在する可能性がある。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合では、ヘミ、（セミ）、モノ、セスキ、ジ、トリ、テトラ、ペンタ等の、溶媒和物または水和物が、それぞれ可能である。本発明は、そのようなすべての水和物または溶媒和物を含む。
更には、本発明の化合物は、遊離した形態で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または双性イオンとして存在する可能性があり、または塩の形態で存在する可能性がある。前記塩は、いずれかの塩、有機または無機の付加塩のいずれか、詳細には、薬学的に許容される有機または無機のいずれかの付加塩であって、薬学において慣用的に使用されるもの、または例えば、本発明の化合物を単離または精製するのに使用される付加塩であってもよい。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ.M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を見られたい。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は例えば、鎖状または環状などの、窒素原子を担持する本発明の化合物の充分に塩基性の酸付加塩であって、例えば、無機酸、または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、吉草酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸、または硝酸などとの、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、カンファー酸、けい皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、またはチオシアン酸などとの、酸付加塩であっても良い。
更には、充分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウムの塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛の塩、またはアンモニアから誘導される、もしくは１から２０個の炭素原子を有する有機の一級、二級、もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２－エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチル－グルカミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－グルカミン、Ｎ－エチル－グルカミン、１，６－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２－アミノ－１，３－プロパンジオール、３－アミノ－１，２－プロパンジオール、４－アミノ－１，２，３－ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、または１から２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ－プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ－ブチル）アンモニウム、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム、コリン、もしくはベンザルコニウムイオンとの塩である。
特許請求される化合物の酸付加塩が、多数の公知の方法のいずれかを通じて適切な無機酸または有機酸と化合物を反応させることによって準備される可能性があることを、当業者は更に認識することになろう。別法として、本発明の酸性化合物のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩は、本発明の化合物を、様々な公知の方法を通じて適切な塩基と反応させることによって準備される。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な塩を、単一の塩として、または前記塩の、いずれかの比でのいずれかの混合物として、含む。
本文では、詳細には実験の章において、中間体の合成および本発明の実施例の合成について、対応する塩基または酸との塩の形態として化合物が言及される場合に、それぞれの準備および／または精製のプロセスによって得られる際の前記塩の形態の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、わからない。
別途指定されない限り、塩に関する化学名または構造式の接尾辞、例えば「ヒドロクロリド」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」、または「ｘ ＨＣｌ」、「ｘ ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ Ｎａ＋」などは、塩の形態を意味し、その塩の形態の化学量論は指定されていない。
このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載された準備および／または精製プロセスによって、化学量論組成（定義されているとした場合）の不明な溶媒和物、例えば水和物として得られた場合にも類似して当てはまる。
更には、本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態、または多形を、単一の多形として、または二つ以上の多形のいずれかの比での混合物として、含む。
その上、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを含む。ここで、用語「プロドラッグ」は、それ自体が生物学的に活性または不活性であり得る化合物であって、体内での滞留時間の間に（例えば代謝によりまたは加水分解により）本発明による化合物に変換される化合物を指定する。
第１の態様の第２の実施形態に準拠して、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており；または
Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されており；または
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、３から６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、随意にＯ、ＮＨ、およびＳから選択される一つの追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有し、それらが、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されてもよく；
Ｒ７ａが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し；
Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し；
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、５から６員のヘテロシクロアルキル－、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し；
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはフェニルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の第３の実施形態に準拠して、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルアルキルを表し；または
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており；または
Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換され、または
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、５員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環が、１回、Ｒ９で随意に置換されてもよく；
Ｒ７ａが、水素、重水素、またはメチルを表し；
Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはメチルを表し；
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニル基またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立的して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルコキシで随意に置換され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
Ｒ１１が、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し；
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表し；
Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはフェニルを表し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、メチルまたはヒドロキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の第４の実施形態に準拠して、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、メチル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が、水素、またはメチルを表し；または
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、シクロプロピル、４から６員のヘテロシクロアルキル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換され、または
Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
Ｒ４が、水素、メチル、Ｃ１－ハロアルキル、またはシクロプロピルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、メトキシ－エチル、５員のヘテロアリール、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－メチル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル、または５から６員のヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－を表し、前記４から６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換され；
Ｒ７ａが、水素、重水素、またはメチルを表し；
Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはメチルを表し；
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
Ｒ９が、フルオロ、クロロ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはオキソを表し；
Ｒ１０が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
Ｒ１１が、５から６員のヘテロシクロアルキル－メチルを表し；
Ｒ１２が、メチルを表し；
Ｒ１３が、メチル、メトキシメチル、エチル－（Ｃ＝Ｏ）－、シクロプロピル、またはフェニルを表し、前記シクロプロピル基が、メチルまたはヒドロキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の第５の実施形態に準拠して、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、またはメチルを表し；
Ｒ２が、水素、またはメチルを表し；または
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、シクロプロピル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル、オキソラン－２－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、３－フルオロオキセタン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、オキサン－４－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、６－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－４－イル、６－メチルピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－２－イル、６－エチルピリジン－３－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、３－クロロ－５－エトキシピリジン－２－イル、１－ベンゾイルピぺリジン－４－イルまたは：
Figure 2023508908000004
Figure 2023508908000005
Figure 2023508908000006
Figure 2023508908000007
Figure 2023508908000008
Figure 2023508908000009
Figure 2023508908000010
Figure 2023508908000011
Figure 2023508908000012
Figure 2023508908000013
Figure 2023508908000014
Figure 2023508908000015
Figure 2023508908000016
Figure 2023508908000017
から選択される基を表し、または
Ｒ３が、フェニルを表し、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
Ｒ４が、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルを表し；
Ｒ５が、水素を表し；
Ｒ６が、（オキソラン－２－イル）メチル、（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル、（１，２－オキサゾール－３－イル）メチル、（４－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（ピリミジン－２－イル）メチル、（ピラジン－２－イル）メチル、（５－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（５－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル、（４－メチルフェニル）メチル、（５－メチルピリミジン－２－イル）メチル、（５－メチルピラジン－２－イル）メチル、（５－クロロピラジン－２－イル）メチル、（５－シクロプロピル－ピラジン－２－イル）メチル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル、１，３－オキサゾール－２－イルメチル、１，３－チアゾール－２－イルメチル、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル、（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、（５－イソプロピル－１，２オキサゾール－３－イル）メチル、（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル、（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル、（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル、（６，６－ジメチル－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イルメチル、または２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－イルメチルを表し；
Ｒ７ａが、水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
本発明の第１の態様の更なる実施形態：
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、メチル、またはトリフルオロメチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ３－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１が、水素、またはメチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ３－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２が、水素、またはメチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から６員のシクロアルキル環を形成する；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から５員のシクロアルキル環を形成する；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキル環を形成する；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、または５から６員のヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、または５から６員のヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、シクロプロピル、４から６員のヘテロシクロアルキル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、または５から６員のヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、シクロプロピル、４から６員のヘテロシクロアルキル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、シクロプロピル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル、オキソラン－２－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、３－フルオロオキセタン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、オキサン－４－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、６－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－４－イル、６－メチルピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－２－イル、６－エチルピリジン－３－イル、１－アセチルピぺリジン－４－イル、３－クロロ－５－エトキシピリジン－２－イル、１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル、または：
Figure 2023508908000018
Figure 2023508908000019
Figure 2023508908000020
Figure 2023508908000021
Figure 2023508908000022
Figure 2023508908000023
Figure 2023508908000024
Figure 2023508908000025
Figure 2023508908000026
Figure 2023508908000027
Figure 2023508908000028
Figure 2023508908000029
Figure 2023508908000030
Figure 2023508908000031
から選択される基を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、フェニルを表し、１または２回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３が、フェニルを表し、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ５－シクロアルキルを表す、
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が、水素、メチル、Ｃ１－ハロアルキル、またはシクロプロピルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４が、水素、メチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、３から６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、随意にＯ、ＮＨ、およびＳから選択される一つの追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有し、それらが、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されてもよい；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、５から６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、随意にＯ、ＮＨ、およびＳから選択される一つの追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有し、それらが、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されてもよい；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、５から６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環が、１回または複数回、Ｒ９で随意に置換されてもよい；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、５員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環が、アミノメチルで置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５が、水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ６が、メトキシ－エチル、５員のヘテロアリール、４から５員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－メチル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル、または５から６員のヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－を表し、前記４から５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ６が、（オキソラン－２－イル）メチル、（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル、（１，２－オキサゾール－３－イル）メチル、（４－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（ピリミジン－２－イル）メチル、（ピラジン－２－イル）メチル、（５－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（５－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル、（４－メチルフェニル）メチル、（５－メチルピリミジン－２－イル）メチル、（５－メチルピラジン－２－イル）メチル、（５－クロロピラジン－２－イル）メチル、（５－シクロプロピル－ピラジン－２－イル）メチル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル、１，３－オキサゾール－２－イルメチル、１，３－チアゾール－２－イルメチル、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル、（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、（５－イソプロピル－１，２オキサゾール－３－イル）メチル、（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル、（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル、（４，４－ジフルオロエトラヒドロフラン－２－イル）メチル、（６，６－ジメチル－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イルメチル、または２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－イルメチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ５－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５から６員のヘテロアリール、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、または５から６員のヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記４から６員のへテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ６が、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、メトキシ－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、フェニル、５から６員のヘテロアリール、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、（２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－メチル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、または５から６員のヘテロアリール－メチルを表し、前記４から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ａが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ａが、水素、重水素、またはメチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはメチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ａが、水素、または重水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ｂが、水素、または重水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ａが、水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７ｂが、水素を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、シクロプロピル、メチル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、５から６員のヘテロシクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立的して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルコキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、５から６員のヘテロシクロアルキル－、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、フェニル、または５から６員のヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルコキシで随意に置換される
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ９が、フルオロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、トリフルオロメチル、アミノメチル、エトキシ、シクロプロピル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、６員のヘテロシクロアルキル－メチル、フェニル、または５から６員のへテロアリールを表し、前記フェニル基またはヘテロアリール基が、クロロ、トリフルオロメチル、またはメトキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ９が、フルオロ、クロロ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはオキソを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１０が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－を表す
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－メチルを表す
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、５から６員のヘテロシクロアルキル－メチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１１が、テトラヒドロフラン－２－イル－メチル、または１，４－ジオキサン－２－イル－メチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはフェニルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ３－アルキルまたはフェニルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１２が、メチルを表す；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはフェニルを表し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはヒドロキシで随意に置換され、前記フェニル基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはフェニルを表し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、メチルまたはヒドロキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の更なる実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１３が、メチル、メトキシメチル、エチル－（Ｃ＝Ｏ）－、シクロプロピル、またはフェニルを表し、前記シクロプロピル基が、メチルまたはヒドロキシで随意に置換される；
化合物、およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、ならびにこれらの混合物を対象範囲とする。
第１の態様の特定の更なる実施形態では、本発明は、「本発明の第１の態様の更なる実施形態」という見出しの下で、上述の実施形態の二つ以上の組み合わせを対象範囲とする。
本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物の本発明のいずれかの実施形態または態様の範囲内のいずれかの部分組み合わせを対象範囲とする。
本発明は、一般式（ＩＩ）の中間体化合物の本発明のいずれかの実施形態または態様の範囲内のいずれかの部分組み合わせを対象範囲とする。
本発明は、本文の下記の、実施例の章に開示される一般式（Ｉ）の化合物を対象範囲とする。
一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、以下のスキーム１、２、３、および４に従って準備することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を例示するものであり、限定することを意図するものではない。スキーム１、２、３、および４に例示される変換の順序は、様々なやり方で修正可能であることは、当業者には明らかである。したがって、これらのスキームにおいて例示される変換の順序は、限定することを意図するものではない。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、またはＲ７ｂのいずれかの相互変換を、例示された変換の前および／または後で達成することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換には、置換基の更なる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適切な保護基とその導入および開裂は、当業者には周知である。具体的な例を、以降の段落に記載する。
一般式（Ｉ）の化合物および対応する中間体を準備する経路を、スキーム１、２、３、および４に記載する。
スキーム１
Figure 2023508908000032
スキーム１：Ｘが、脱離基であり、Ｒが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上の一般式（Ｉ）について与えられたとおりの意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物を準備する経路。
一般式（３）のテトラヒドロベンゾフラン類は、スキーム１に図示されているとおり、Stetter at al.(Chem.Ber.1960, 93, 603-607)によって記載された手順に従って、（１）と（２）のアルドール縮合に続く分子内環化反応を通じて得ることができる。化合物（１）および（２）は、購入できるか、または当業者の理解できるとおり、パブリックドメインから入手可能な手順に従って準備することができる。関与する中心の反応性に応じて［すなわち、（２）のケトン部分との分子内縮合に先だって、（１）の酸性メチレンユニットによる（２）の脱離基の求核置換が生じている場合に］、（３）の位置異性体を得ることができる。
概して、式（１）の１，３－ジケトン類は、例えばメタノール、エタノール、または水、またはそれらの混合物などのプロトン性溶媒、好ましくはエステル（２）に組み込まれたアルコールと水との混合物中、ナトリウムヒドロキシドまたはカリウムヒドロキシドなどの無機塩基、好ましくはカリウムヒドロキシドの存在下、０℃と溶媒（混合物）の沸点との間、好ましくは室温と５０℃との間の温度で、一般式（２）のアルファ－カルボニルエステル類と反応させることができる。反応時間は、１５時間から数日の間で様々である。通常、一次形成された環化生成物を、ｐＨ１～４の塩酸などの酸を用いて、０℃と溶媒（混合物）の沸点との間の温度で、好ましくは室温で１～６時間処理することにより、一般式（３）のテトラヒドロベンゾフラン類に異性化させることが必要である。
別法として、（１）と（２）を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタン中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは４０～６０℃（圧力管）で１２～７２時間反応させ、続いてｐＨ１～４の塩酸などの酸を用いて、０℃と溶媒（混合物）の沸点の間の温度、好ましくは室温で、３～２４時間処理してもよい。
別法として、（１）および（２）を、更なる添加剤なしに、トルエン中、室温と１２０℃との間の温度、好ましくは８０～１２０℃で、１２～２０時間反応させてもよい。
一般式（４ａ）のエナミン類は、一般式（３）のテトラヒドロベンゾフラン類から、ベンゼン、トルエン、またはジオキサンなどの非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬（Bredereck’s reagent））または１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンのような求電子剤、好ましくは１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミンを用いて、室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは１００～１１０℃で、１５時間から最長数日間、アルファ－メチル化することによって合成することができる。
別法として、一般式（３）のテトラヒドロベンゾフラン類は、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの溶媒中、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはナトリウムヒドリドなどの塩基の存在下、エチルホルマートまたはメチルホルマートなどのギ酸誘導体を用いて、０℃と溶媒（混合物）との沸点の間、好ましくは室温と５０℃との間の温度で１～１８時間、ホルミル化することによって、一般式（４ｂ）のα－ヒドロキシメチレンケトン類に転換させることができる。
一般式（５）のフロインダゾール類は、一般式（４ａ）のエナミン類または一般式（４ｂ）のα－ヒドロキシメチレンケトン類のいずれかから出発して、エタノール、または水、またはそれらの混合物のような極性プロトン性溶媒、好ましくはエタノール／水の混合物中、（４ａ）または（４ｂ）を、ヒドラジン、またはヒドラジンヒドラ―トもしくはヒドラジン塩などのヒドラジン誘導体、好ましくはヒドラジンヒドラートもしくはヒドラジンジヒドロクロリドと、室温と溶媒（混合物）の沸点との間の温度で、好ましくは７０～８０℃で４～１８時間、反応させることによって得ることができる。
一般式（８）の二置換フロインダゾールエステル類は、一般式（５）のフロインダゾール類から、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、およびトリフェニルホスフィンまたはトリ－ｎ－ブチルホスフィンなどの三級ホスフィンなどの活性化剤、好ましくはＴＭＡＤとトリ－ｎ－ブチルホスフィンとの組み合わせの存在下、一般式（６）のアルコール類との、室温と溶媒の沸点との間の温度、好ましくは室温で１２～４８時間の光延反応によって合成することができる。別法として、一般式（８）の二置換フロインダゾール類は、一般式（５）のフロインダゾール類から、アセトニトリルまたはエチルアセタートなどの極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、カリウムカルボナートなどの無機塩基の存在下、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、好ましくはカリウムカルボナートの存在下、アルキルハライド類またはアルキルトシラート類またはアルキルメシラート類などの一般式（７）の求電子剤、好ましくはアルキルブロミド類と、室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは６０～７５℃で反応させることによって合成することができる。４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒を混合物に加えるのが有益である。概して、関与する中心の反応性に応じて、場合により（８）の一置換位置異性体を得ることもできる。
一般式（９）のカルボン酸類は、式（８）のカルボン酸エステル類から、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物などの好適な溶媒、好ましくはエステル（８）に組み込まれるアルコール、ＴＨＦ、および水の混合物中、リチウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、またはナトリウムヒドロキシドなどの無機塩基、好ましくはリチウムヒドロキシドを用いて、０℃と溶媒（混合物）の沸点との間の温度で、典型的には７０℃で４～４８時間、ケン化することによって得てもよい。
一般式（Ｉ）のフロインダゾール類は、一般式（９）の好適に官能化されたカルボン酸類から、適切なアミン類ＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（ＩＩＩ）と反応させることによって合成することができる。しかしながら、アミド形成については、ペプチド化学から当業者に公知の全てのプロセスを適用してもよい。一般式（９）の酸は、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、またはＮ－メチルピロリド－２－オン中、活性化された酸誘導体を通じて適切なアミンと反応させることができ、活性化された酸誘導体は、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、および例えばジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミドを用いて、またはこれ以外には予め形成された試薬、例えばＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなどを用いて（例えば、Chem.Comm.1994, 201-203などを見られたい）、またはこれ以外にはジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンまたはＮ－エチル－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド／Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどの活性化剤を用いて得ることができる。例えばＮ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、またはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基を加える必要がある場合がある。場合によっては、活性化された酸誘導体を、適切なアミンと反応させる前に単離してもよい場合がある。アミド形成はまた、酸ハライド（これは、例えばオキサリルクロリド、チオニルクロリド、またはスルフリルクロリドとの反応によりカルボン酸から形成することができる）、混合された酸無水物（これは、例えばイソブチルクロロホルマートとの反応によりカルボン酸から形成することができる）、イミダゾリド（これは、例えばカルボニルジイミダゾールとの反応によりカルボン酸から生成することができる）、またはアジド（これは、例えばジフェニルホスホリルアジドとの反応によりカルボン酸から生成することができる）を通じて達成してもよい。
スキーム２
Figure 2023508908000033
スキーム２：一般式（３）の中間体であって、Ｈａlが、ハロゲン原子であり、Ｒが、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、上の一般式（Ｉ）について与えられたとおりの意味を有する中間体を準備する代替経路。
一般式（３）のテトラヒドロベンゾフラン中間体を準備する代替経路をスキーム２に図示する。一般式（１）の１，３－ジケトン類は、Synthesis 2011, 16, 2549-2552またはSynlett 2009, 18, 2943-2944に記載のとおりのジアゾ基転位により一般式（１１）のジアゾジカルボニル化合物に変換してもよい。
一般式（１３）の二環式フランエステル類は、リーら（Lee, et al.(Eur. J. Org. Chem. 2014, 3430-3442)）により記載された手順に従い、一般式（１１）のジアゾジカルボニル化合物と一般式（１２）の末端アルキン類から、Ｒｕ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ２などの金属触媒の存在下、［３＋２］環化付加反応で合成することができる。
一般式（１４）のハロゲン化されたフラン類は、一般式（１３）のフラン類から、当業者に公知のいずれかの芳香族ハロゲン化反応によって得ることができる。例えば、式（１３）の化合物は、ピリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、好ましくはピリジン中、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などのハロゲン求電子剤、好ましくはＮＢＳと、０℃と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは室温で反応させてもよい。反応時間は、２時間から数日の間で様々である。
一般式（３）のテトラヒドロベンゾフラン中間体は引き続き、一般式（１４）のハロゲン化されたフラン類から、鈴木反応、または光触媒を適用した光誘起反応のようなラジカルプロセスによって得ることができる。
一般式（Ｉａ）の８－メチル－フロインダゾール類を準備する代替経路をスキーム３に図示する。一般式（１６）の３－メチル－テトラヒドロベンゾフラン類は、一般式（１）の１，３－ジカルボニル類から、（１）のエノラートとアレニルスルホニウム塩（１５）［プロパルギルブロミドをジメチルスルフィドと反応させることによってインサイチュで準備される］の反応と、引き続いてKanematsu et al.(J.Org.Chem. 1993, 58, 3960-3968およびHeterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006)によって記載された手順に従う酸触媒による（１６）への異性化とを含む２ステップ手順によって合成することができる。
一般式（１７）の臭素化されたフラン類は、一般式（１６）のフラン類から、当業者に公知のいずれかの芳香族臭素化反応によって得てもよい。例えば、式（１６）の化合物は、ピリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、好ましくはピリジン中、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのブロモ求電子剤と、０℃と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは室温で反応させてもよい。反応時間は、２時間から数日の間で様々である。
一般式（１８ａ）のエナミン類および一般式（１８ｂ）のα－ヒドロキシメチレンケトン類は、一般式（１７）の化合物から出発して、スキーム１の（４ａ）および（４ｂ）について記載された手順に従って合成することができる。
一般式（１９）の８－メチル－フロインダゾール類は、（１８ａ）または（１８ｂ）のいずれかから、スキーム１の（５）の合成について記載されるとおりのヒドラジン誘導体と反応させることによって得ることができる。
スキーム３
Figure 2023508908000034
スキーム３：一般式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ４＝ＣＨ３、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上の一般式（Ｉ）について与えられたとおりの意味を有する化合物を準備する代替経路。
一般式（２０）の二置換フロインダゾール類は、スキーム１の（５）からの（８）の合成について記載されるとおり、一般式（１９）の化合物と、アルコール類（６）または求電子剤（７）とから合成することができる。
一般式（２１）のカルボン酸類は、ブロモフロインダゾール類（２０）からカルボニル化反応によって得ることができる。一般式（２０）のブロミド類は、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下で、または１バールと２０バールとの間の圧力（オートクレーブ）の一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは１５バールの一酸化炭素雰囲気下（オートクレーブ）で、およびパラジウムアセタートまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適なパラジウム触媒、好ましくはパラジウムアセタートの存在下で、およびジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのリガンドと、カリウムアセタートなどの好適な塩基との存在下で、室温と１８０℃との間の温度で、好ましくは１００℃で１２～２４時間反応させることができる。
一般式（Ｉａ）の８－メチル－フロインダゾール類は、一般式（２１）の好適に官能化したカルボン酸類から、スキーム１の（９）からの一般式（Ｉ）のフロインダゾール類の合成について記載されたとおり、適切なアミン類ＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（ＩＩＩ）とのアミドカップリング反応によって合成することができる。
別法として、一般式（Ｉａ）の８－メチル－フロインダゾール類は、一般式（２０）のアリールブロミド類から、パラジウム触媒カルボニル化条件下で適切なアミン類ＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（ＩＩＩ）との反応によって直接合成してもよい。このカルボニル化については、当業者に公知のすべてのプロセスを適用してもよい。式（２０）のブロミド類は、例えばモリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下で、または１バールと２０バールとの間の圧力（オートクレーブ）の一酸化炭素雰囲気下で、および例えばジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中、例えばパラジウム（ＩＩ）アセタートなどのパラジウム触媒と、ナトリウムカルボナートなどの塩基との存在下で、適切なアミン（ＩＩＩ）と、室温と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは１１０～１４０℃（圧力管）で反応させることができる。トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートなどのリガンドを混合物に加えることが必要となる場合がある可能性がある。
一般式（Ｉａ）の８－メチル－フロインダゾール類への代替アプローチをスキーム４に図示する。一般式（２４）の８－メチル－フロインダゾール類は、一般式（１）の１，３－ジカルボニル化合物から出発して、スキーム１およびスキーム３に記載された対応する手順に従って、（１６）、および（２２ａ）または（２２ｂ）、および（２３）を通じ４ステップで得ることができる。
一般式（２４）の化合物は引き続いて、当業者に公知のすべてのホルミル化プロセスによってホルミル化して、一般式（２５）のアルデヒド類を得ることができる。一般式（２４）のフラン類は、ヴィルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）条件下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびホスホリルクロリドの混合物と、０℃と室温との間の温度で１～１８時間反応させることができる。
一般式（Ｉａ）のカルボキサミド類は、一般式（２４）のアルデヒド類から、Synthesis 2003, 7, 1055-1064に記載された手順と同様にして直接得ることができる。一般式（２４）のアルデヒド類は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジメチルスルホキシドのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、ナトリウムシアニドまたはカリウムシアニドのようなシアン塩の存在下で、および二酸化マンガンのような酸化剤の存在下で、適切なアミン（ＩＩＩ）と、０℃と溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは室温で２４～９６時間反応させることができる。
スキーム４
Figure 2023508908000035
スキーム４：一般式（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ４＝ＣＨ３、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上の一般式（Ｉ）について与えられたとおりの意味を有する化合物を準備する代替経路。
具体的な例を、実験の章に記載する。
第２の態様に準拠して、本発明は、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物を準備する方法であって、一般式（ＩＩ）：
Figure 2023508908000036
の中間体化合物であって、式中、Ｒが、ＨまたはＯＨまたはＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物について定義される通りである中間体化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2023508908000037
の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ６が、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物について定義される通りである化合物と反応させ、
それによって、一般式（Ｉ）：
Figure 2023508908000038
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上に定義される通りである化合物を与えるステップを含んでなる方法を対象範囲とする。
第３の態様に準拠して、本発明は、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物を準備する方法であって、一般式（ＩＩ）：
Figure 2023508908000039
の中間体化合物であって、式中、Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物について定義される通りである中間体化合物を、
一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2023508908000040
の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ６が、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物について定義される通りである化合物と反応させ、
それによって、一般式（Ｉ）：
Figure 2023508908000041
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上に定義される通りである化合物を与え、
次いで随意に、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、前記化合物を溶媒和物、塩、および／またはそのような塩の溶媒和物に変換するステップを含んでなる方法を対象範囲とする。
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物を準備する方法であって、本明細書の実験の章に記載されるとおりのステップを含んでなる方法を対象範囲とする。
第４の態様に準拠して、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物の準備に有用な中間体化合物を対象範囲とする。
詳細には、本発明は、一般式（ＩＩ）：
Figure 2023508908000042
の中間体化合物であって、式中、Ｒが、ＨまたはＯＨまたはＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである中間体化合物を対象範囲とする。
第５の態様に準拠して、本発明は、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物を準備するための前記中間体化合物の使用を対象範囲とする。
詳細には、本発明は、一般式（ＩＩ）：
Figure 2023508908000043
の中間体化合物であって、式中、Ｒが、ＨまたはＯＨまたはＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、上に定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物について定義される通りである中間体化合物を使用して、上に定義されるとおりの一般式(I)の化合物を準備することを対象範囲とする。
本発明は、本文における下の実施例の章に開示される中間体化合物を対象範囲とする。
本発明は、上の一般式（ＩＩ）の中間体化合物の本発明のいずれかの実施形態または態様の範囲内のいずれかの部分組み合わせを対象範囲とする。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知であるいずれかの方法によって、本明細書に記載のとおり、いずれかの塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物のいずれの塩も、当業者に公知であるいずれかの方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予測し得なかった有用な薬理学的作用スペクトルを実証している。本発明の化合物は驚くべきことに、ＧＰＲ８４の有効なアンタゴニストであること、したがって、前記化合物を、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防用に使用できることが見出された。
本発明の化合物は、ＧＰＲ８４のシグナル伝達、活性、および細胞機能を、阻害、拮抗、遮断、低減、減少させるのに利用することができる。この方法は、ヒトを含め、それを必要とする哺乳動物に、障害の治療に有効である量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、もしくはエステルを投与することを含んでなる。
詳細には、ヒトおよび動物における、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害のもの。
本発明はまた、ＰＣＯＳおよび症状を治療する方法を提供する。これらの障害は、ヒトにおいてはその特性が充分評価されているが、他の哺乳動物においても同様の病因とともに存在しており、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文で使用される用語「治療する」、または「治療」は、従来から使用されており、例えば、ＰＣＯＳまたはＩＰＦなどの疾患または障害の状態を闘病、緩和、低減、軽減、改善する目的で被験者を管理または介護することである。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物における、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの療法および防止、すなわち予防および治療に使用することができる。
更なる態様に準拠して、本発明は、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防に使用される、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を対象範囲とする。
本発明による化合物の薬物活性は、ＧＰＲ８４アンタゴニストとしてのその活性によって説明することができる。
更なる態様に準拠して、本発明は、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防に対して、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を使用することを対象範囲とする。
更なる態様に準拠して、本発明は、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防に対して、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を使用することを対象範囲とする。
更なる態様に準拠して、本発明は、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの、治療または予防の方法において、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を使用することを対象範囲とする。
更なる態様に準拠して、本発明は、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を使用して、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などの治療または予防用の、医薬組成物、好ましくは医薬品を準備することを対象範囲とする。
更なる態様に準拠して、本発明は、有効量の、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を使用して、ヒトおよび動物における、疾患、詳細には多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、原発性および二次性の自己免疫性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患、子宮内膜症、炎症性眼疾患、炎症性腎臓疾患のような炎症性障害、非アルコール性、アルコール性、および中毒性脂肪肝のような炎症性肝臓疾患、喘息、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、ならびに代謝症候群、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）障害のような代謝障害および代謝内分泌障害、神経障害性および炎症性の疼痛障害などを治療または予防する方法を対象範囲とする。
更なる態様に準拠して、本発明は、上に記載されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および一つまたは複数の賦形剤）、詳細には一つまたは複数の薬剤的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物、詳細には医薬品を対象範囲とする。そのような医薬組成物を適切な剤形にして準備する従来の手順を利用することができる。
本発明は更に、本発明による少なくとも一つの化合物を、従来どおりに一つまたは複数の薬物的に好適な賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物、詳細には医薬、および上述の目的にそれらを使用することを対象範囲とする。
本発明による化合物が全身的および／または局所的活性を有する可能性がある。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、耳介の経路を通じて、またはインプラントまたはステントとして、好適なやり方で投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物が、好適な投与形態で投与される可能性がある。
経口投与のために、本発明による化合物が、本発明の化合物を速やかにおよび／または修飾されたやり方で送達する当技術分野で公知の剤形、例えば、錠剤（コーティングされていない、またはコーティングされて、例えば、遅延して溶解するかまたは不溶性である腸溶性または放出制御コーティングを有する錠剤）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウエーハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁物、エアロゾル、または溶液に製剤される可能性がある。本発明による化合物が、結晶質のおよび／または非晶質のおよび／または溶解した形態で前記剤形に組み込まれる可能性がある。
非経口投与は、吸収ステップを回避するようにして（例えば静脈内、動脈内、心筋内、脊髄内、または肺内）、または吸収を含むようにして（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮、または腹腔内）実施することができる。非経口投与に好適な投与形態は、特に、溶液、懸濁物、エマルジョン、凍結乾燥物、または滅菌粉末の形態の注射用および注入用の調剤である。
他の投与経路に好適な例は、吸入用の薬物形態［特に粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液、点鼻スプレー；舌、舌下、または頬側投与用の錠剤／フィルム／ウエーハ／カプセル；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球挿入物、耳薬、耳スプレー、耳粉、耳洗浄剤、耳タンポン；膣カプセル、水性懸濁物（ローション、攪拌混合物（mixturae agitandae））、親油性懸濁物、エマルジョン、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、発泡剤、散布剤、インプラント、またはステントである。
本発明による化合物は、記載された投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に好適な賦形剤と混合することによって、それ自体公知のやり方で実施することができる。薬学的に好適な賦形剤には、特に、
・ 充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、アビセル（Avicel（登録商標））など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、カルシウムホスファート（例えば、ジ‐カフォス（Di-Cafos（登録商標））など））、
・ 軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド類、ワックス、羊毛ワックス、羊毛ワックスアルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類）、
・ 坐剤用の基剤（例えば、ポリエチレングリコール類、カカオバター、硬質脂肪）、
・ 溶剤（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油類、液状ポリエチレングリコール類、パラフィン類）、
・ 界面活性剤、乳化剤、分散剤、または湿潤剤（例えばナトリウムドデシルスルファート）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類（例えばラネット（Lanette（登録商標））など）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えばスパン（登録商標））など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えばツィーン（Tween（登録商標））など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類（例えばクレモホール（Cremophor（登録商標））など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類（例えばプルロニック（Pluronic（登録商標）））など）、
・ 緩衝剤、酸、および塩基（例えば、ホスファート類、カルボナート類、クエン酸、酢酸、塩酸、ナトリウムヒドロキシド溶液、アンモニウムカルボナート、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・ 等張化剤（例えば、グルコース、ナトリウムクロリド）、
・ 吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・ 粘度増加剤、ゲル形成剤、増粘剤、および／または結合剤（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類（例えばカーボポール（Carbopol（登録商標））など）；アルギナート類、ゼラチン）、
・ 崩壊剤（例えば変性デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム （例えばエクスプロタブ（Explotab（登録商標））など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えばアクディソル（AcDiSol（登録商標））など））、
・ 流動性調節剤、潤滑剤、滑剤、離型剤（マグネシウムステアラート、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、エアロシル（Aerosil（登録商標））など））、
・ コーティング材料（例えば砂糖、シェラック）、および速やかに、または修飾されたやり方で溶解するフィルムまたは拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（たとえばコリドン（Kollidon（登録商標））など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、ポリアクリラート類、例えばユーラジット（Eudragit（登録商標））などのポリメタクリラート類）、
・ カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・ 合成ポリマー（例えばポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリラート類、ポリメタクリラート類（例えばユーラジット（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン類（例えばコリドン（登録商標）など）、ポリビニルアルコール類、ビニルアセタート類、ポリエチレンオキシド類、ポリエチレングリコール類、およびそれらのコポリマーとブロックコポリマー）、
・ 可塑剤（例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類、グリセロール、トリアセチン、トリアセチルシトラート、ジブチルフタラート）、
・ 浸透促進剤、
・ 安定化剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ナトリウムアスコルバート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、プロピルガラートなどの酸化防止剤）、
・ 防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサル、ベンザルコニウムクロリド、クロルヘキシジンアセタート、ナトリウムベンゾアートなど）、
・ 着色料（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・ 香料、甘味料、味覚マスキング剤、および／または臭気マスキング剤、などが挙げられる。
本発明は更に、従来どおりの一つまたは複数の薬学的に好適な賦形剤とともに、本発明による少なくとも一つの化合物を含んでなる医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
実験の章
ＮＭＲピークの形式は、スペクトル中に現れる際に記載し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
選択された化合物の１Ｈ－ＮＭＲデータは、１Ｈ－ＮＭＲピークのリストの形式で記載してある。そこでは、各信号ピークについて、ｐｐｍでのδ値が与えられ、次いで、信号強度が丸括弧内に報告されている。異なるピークからのδ値－信号強度の組は、カンマで区切られている。したがって、ピークのリストは、一般的な形式：δ１（強度１）， δ２（強度２）， ．．．， δｉ（強度ｉ），．．．， δｎ （ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｎ）のように記述されている。
鋭い信号の強度は、印刷されたＮＭＲスペクトルにおける信号の高さ（ｃｍ）と相関がある。他の信号と比較する場合には、このデータを信号強度の実際の比と相関させることができる。幅広な信号の場合には、複数のピークまたは信号の中心が、それらの相対強度とともに、スペクトル中に表れる最も強い信号と比較して表示されている。１Ｈ－ＮＭＲピークのリストは、古典的な１Ｈ－ＮＭＲの読み出しと同様であり、よって通常、古典的なＮＭＲの解釈において列挙されるすべてのピークを含有している。更に、古典的な１Ｈ－ＮＭＲプリントアウトと同様に、ピークのリストは、溶媒信号、特定の目標化合物の立体異性体に由来する信号、不純物のピーク、１３Ｃサテライトピーク、および／またはスピニングサイドバンドを示している可能性がある。立体異性体のピーク、および／または不純物のピークは典型的には、目標化合物（例えば、９０％＞の純度）のピークと比較して低い強度で表示される。このような立体異性体および／または不純物は、特定の製造プロセスにおいて典型的である場合があり、したがってそれらのピークは、「副生成物の指紋」に基づいて製造プロセスの再現性を同定するのに役立つ場合がある。公知の方法（ＭｅｓｔＲｅＣ、ＡＣＤシミュレーション、または経験的に評価された期待値の使用）により目標化合物のピークを計算する専門家は、随意に追加の強度フィルターを使用して、必要に応じて目標化合物のピークを分離することができる。このような操作は、古典的な１Ｈ－ＮＭＲの解釈におけるピークピッキングと同様である。ピークのリストの形式におけるＮＭＲデータの報告の詳細な記載は、刊行物「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」（参照：http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014）に見出すことができる。リサーチ・ディスクロージャー・データベース・ナンバー６０５００５（Research Disclosure Database Number 605005）に記載されているピークピッキングルーチンでは、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を１％と４％の間で調整することができる。しかし、化学構造に応じて、および／または測定化合物の濃度に応じて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」＜１％に設定することが妥当である場合がある。
化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを使用して生成した。場合によっては、市販の試薬の一般に認められた名称を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅが生成した名称の代わりに使用した。
以下の表１には、この段落内および実施例の章内で使用される略語を、本文の範囲内で説明されていないもの限り、列挙してある。他の略語は、当業者にとってそれ自体で慣用的な意味を有する。
以下の表には、本明細書で使用される略語を列挙してある。
Figure 2023508908000044
Figure 2023508908000045
Figure 2023508908000046
本出願に記載された本発明の様々な態様は、本発明を何ら限定することを意図しない以下の例によって例示される。
本明細書に記載された例示的な検証実験は、本発明を例示するのに役立ち、本発明は、所与の例に限定されることはない。
実験の章－一般の部
試薬であって、実験の部にその合成が記載されていないものは全て、市販されているか、公知の化合物であるか、または当業者によって公知の方法によって公知の化合物から形成してもよい。
本発明の方法に従って生成された化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同一化合物を精製する方法がいくつか存在する場合がある。場合によっては、精製が必要でない場合がある。場合によっては、化合物を結晶化によって精製してもよい。場合によっては、好適な溶媒を用いて不純物を攪拌してもよい。場合によっては、化合物は、例えばプレパックド・シリカゲル・カートリッジ（prepacked silica gel cartridge）、例えばバイオタージＳＮＡＰカートリッジ（Biotage SNAP cartidges)KP-Sil（登録商標）またはＫＰ－ＮＨ（登録商標）を、バイオタージ自動精製システム（ＳＰ４（登録商標）またはイソレラ・フォー（Isonera Four（登録商標）））、およびヘキサン／エチルアセタートまたはＤＣＭ／メタノールのグラジエントなどの溶離液と併用して、クロマトグラフィー、詳細にはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。場合によっては、化合物は、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたウォーターズ社（Waters）の自動精製装置を、好適なプレパックド逆相カラム、およびトリフルオロ酢酸、ギ酸、または水性アンモニアなどの添加剤を含有してもよい水およびアセトニトリルのグラジエントなどの溶離液と併用して、分取ＨＰＬＣによって、精製してもよい。
場合によっては、上記の精製方法は、充分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明のそれらの化合物を、塩の形態、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の場合には、例えばトリフルオロアセタート塩またはホルマート塩、または充分に酸性である本発明の化合物の場合には、例えばアンモニウム塩の形態で提供することができる。この種の塩は、当業者に公知の種々の方法によって、それぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に変換されるか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用されるかのいずれかとすることができる。単離された、そして本明細書に記載されるとおりの本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、特定の生物学的活性を定量するために前記化合物を生物学的アッセイに適用できる唯一の形態であるわけでは必ずしもないことは理解されるものとする。
ＵＰＬＣ－ＭＳの標準手順
分析的ＵＰＬＣ－ＭＳは、以下に記載されるとおりに実行した。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳＩ－）が示されていない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化から報告される。ほとんどの場合には、方法１を使用する。そうでない場合には、それを示す。
方法１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＳＱＤ ３００１； カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ； 溶離液Ａ：水＋０．２ｖｏｌ％のアンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～１．６ｍｉｎ １～９９％のＢ； １．６～２．０ｍｉｎ ９９％のＢ； 流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：６０℃； 注入：２μＬ； ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ； ＥＬＳＤ。
方法２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳ ＳＱＤ ３００１； カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ； 溶離液Ａ：水＋０．１ｖｏｌ％のギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～１．６ｍｉｎ １～９９％のＢ； １．６～２．０ｍｉｎ ９９％のＢ； 流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：６０℃； 注入：２μＬ； ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
ＬＣ－ＭＳの標準手順
方法Ａ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ； カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ； 溶離液Ａ：水＋０．２ｖｏｌ％の水性アンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～１．６ｍｉｎ １～９９％のＢ、１．６～２．０ｍｉｎ ９９％のＢ； 流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：６０℃； ＤＡＤスキャン：２１０～４００ｎｍ。
方法Ｂ：５－９５ＡＢ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ； カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭ； 溶離液Ａ：水＋０．０３７５ｖｏｌ％のトリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０１８７５ｖｏｌ％のトリフルオロ酢酸； グラジエント：０～０．８ｍｉｎ、５～９５％のＢ、０．８～１．２分 ９５％のＢ； 流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：５０℃； ＰＤＡ：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ。
方法Ｃ：５－９５ＡＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／Ｇ１９５６Ａ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ； カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ＠ ５μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍ； 溶離液Ａ：水＋０．０３７５ｖｏｌ％のトリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０１８７５ｖｏｌ％のトリフルオロ酢酸； グラジエント：０～０．８ｍｉｎ ５～９５％のＢ、０．８～１．２ｍｉｎ ９５％のＢ； 流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：５０℃； ＰＤＡ：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ。
方法Ｄ：５－９５ＣＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ； カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ； 溶離液Ａ：水＋０．０２５ｖｏｌ％のアンモニウムヒロキシド； 溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～０．８ｍｉｎ、５～９５％のＢ、０．８～１．２ｍｉｎ ９５％のＢ； 流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：４０℃； ＰＤＡ：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ。
方法Ｅ：５－９５ＣＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ； カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ ｍｍ、５ｕｍ； 溶離液Ａ：水＋０．０２５ｖｏｌ％のアンモニウムヒドロキシド、溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～０．８ｍｉｎ、５～９５％のＢ、０．８～１．２ｍｉｎ、９５％のＢ； 流量１．５ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：４０℃； ＰＤＡ：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ。
エナンチオマーの分析的特性評価は、分析的キラルＨＰＬＣによって実行した。個々の例の記載では、適用されたＨＰＬＣ手順が参照される。
精製方法：
プレパックドシリカおよびプレパックド修飾シリカカートリッジを使用するバイオタージ社のイソレラ（商標）クロマトグラフィーシステム（http://www.biotage.com/product-area/flash-purification）。
分取ＨＰＬＣ、方法Ａ：機器：ポンプ：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ－５０００またはＨＤ－３０００、ヘッドＨＤＫ ２８０、低圧グラジエントモジュールＮＤ－Ｂ１０００； 手動注入バルブ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉ０３８； 検出器：Ｋｎａｕｅｒ Ａｚｕｒａ ＵＶＤ ２．１５、コレクター：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ－４０００； カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＲＰ Ｃ－１８ １０μｍ、１２５×３０ｍｍ； 溶離液Ａ：水＋０．２ｖｏｌ％のアンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；
グラジエントＡ：０～１５ｍｉｎ １～２５％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＢ：０～１５ｍｉｎ １０～５０％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＣ：０～１５ｍｉｎ １５～５５％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＤ：０～１５ｍｉｎ ３０～７０％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＥ：０～１５ｍｉｎ ４０～８０％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＦ：０～１５ｍｉｎ ６５～１００％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
温度：２５℃； 溶液：最高２５０ｍｇ／２ｍｌのジメチルスルホキシド； 注入：１×２ｍｌ； 検出：ＵＶ ２５４ｎｍ； ソフトウェア：ＳＣＰＡ ＰｒｅｐＣｏｎ５。
分取ＨＰＬＣ、方法Ｂ：機器：ポンプ：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＤ－５０００またはＨＤ－３０００、ヘッドＨＤＫ ２８０、低圧グラジエントモジュールＮＤ－Ｂ１０００； 手動注入バルブ：Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉ０３８； 検出器：Ｋｎａｕｅｒ Ａｚｕｒａ ＵＶＤ ２．１５、コレクター：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｏｃｏｌ Ｖａｒｉｏ－４０００； カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＲＰ Ｃ－１８ １０μｍ、１２５×３０ｍｍ； 溶離液Ａ：水＋０．１ｖｏｌ％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；
グラジエントＡ：０～１５ｍｉｎ １～２５％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＢ：０～１５ｍｉｎ １０～５０％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＣ：０～１５ｍｉｎ １５～５５％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＤ：０～１５ｍｉｎ ３０～７０％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＥ：０～１５ｍｉｎ ４０～８０％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
グラジエントＦ：０～１５ｍｉｎ ６５～１００％のＢ； 流量：６０ｍｌ／ｍｉｎ；
温度：２５℃； 溶液：最高２５０ｍｇ／２ｍｌのジメチルスルホキシド； 注入：１×２ｍｌ； 検出：ＵＶ ２５４ｎｍ； ソフトウェア：ＳＣＰＡ ＰｒｅｐＣｏｎ５。
実験の章－一般手順
一般手順Ａ（ＧＰ Ａ）：
アルファ－ホルミル化反応（３→４ａ／ｂ、スキーム１、または１７→１８ａ／ｂ、スキーム３、または１６→２２ａ／ｂ、スキーム４）
（条件Ａ：エナミン形成）；H.Bredereck et al., Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, 344-357および国際公開第ＷＯ２０１０／０７８４２７号、２２２ページと同様のもの。
室温でトルエン中、それぞれのケトン（１当量）の溶液に、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬（Bredereck’s reagent）、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２～５当量）、または１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．２～５当量）を加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全消費を示すまで（一晩または最長６日間）、反応混合物を１００～１２０℃で攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、更なる精製ステップなしに、その後の反応に使用する。
アルファ－ホルミル化反応（３→４ａ／ｂ、スキーム１、または１７→１８ａ／ｂ、スキーム３、または１６→２２ａ／ｂ、スキーム４）
（条件Ｂ：エノール形成）；M.L.Hammond et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1006-1020、およびD.J.Goldsmith et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 3989-3993、およびG.Grandolini et al., Gazzetta Chimica Italiana 1976, 106, 1083-1094と同様のもの。
トルエン中、エチルホルマート（ＣＡＳ番号［１０９－９４－４］；２．０～６．０当量）の溶液に、０℃でナトリウムヒドリド（３．０当量、６０％純度）を加える。０．５時間攪拌した後、上の混合物に、トルエン中、それぞれケトン（１．０当量）の溶液を加える。反応混合物を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（典型的には２時間または最長一晩）、室温または４５℃で攪拌する。反応混合物を２Ｎの塩酸でクエンチし、相を分離する。水相をエチルアセタートで抽出し、一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファートで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた所望の粗生成物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応に使用する。
一般手順Ｂ（ＧＰ Ｂ）：
フロインダゾールの形成（４ａ／ｂ→５、スキーム１、または１８ａ／ｂ→１９、スキーム３、または２２ａ／ｂ→２３、スキーム４）；G.Grandolini et al., Gazzetta Chimica Italiana 1976, 106, 1083-1094、およびW.A.Remers et al., J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 421-422と同様のもの。
エタノール中、それぞれエナミンまたはエノール（１．０当量）の溶液に、室温で水またはエタノール中、ヒドラジンヒドラート１：１（ＣＡＳ番号［７８０３－５７－８］；５．０当量）またはヒドラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ番号［５３４１－６１－７］；２．０当量）の溶液を加える。反応混合物は、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（典型的には２時間または最長一晩）、６０℃～７０℃で攪拌する。０℃で、次亜塩素酸ナトリウムでクエンチした後、二相混合物を減圧下で濃縮する。残渣を直接カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけるか、または水とエチルアセタートとの間で分配する。水層をエチルアセタートで抽出し、一つに合わせた有機層をブラインで洗浄、ろ過し、減圧下で濃縮して、適宜カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を通して精製された粗標題化合物を得る。
一般手順Ｃ（ＧＰ Ｃ）：
フロインダゾールのアルキル化（５→８、スキーム１、または１９→２０、スキーム３、または２３→２４、スキーム４）
（条件Ａ：光延反応；D.L.Selwood et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 2694-2707と類似のもの）
トルエン中、それぞれフロインダゾール（１．０当量）およびアルコール（１～２当量）の溶液に、室温でトリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．５～３当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．５～３当量）を加え、反応混合物を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで、（典型的には一晩）室温で攪拌する。反応混合物を水で希釈し、相を分離する。水相をジクロロメタンで抽出し（２から３回）、一つに合わせた有機相をＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけて、所望のアルキル化生成物を得る。通常、二置換インダゾール類が主生成物として得られる。
フロインダゾールのアルキル化（５→８、スキーム１、または１９→２０、スキーム３、または２３→２４、スキーム４）
（条件Ｂ：アルキル（擬）ハライドとの反応）
室温でアセトニトリルまたはエチルアセタート中、それぞれフロインダゾール（１．０当量）およびアルキル（擬）ハライド（１．５～３当量）の溶液を、カリウムカルボナート（５～１５当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、ＣＡＳ番号［１１２２－５８－３］；２．５ｍｏｌ％）を用いて処理する。反応混合物は、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（典型的には一晩、または最長数日間）、６０℃～７０℃で攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけて、所望のアルキル化生成物を得る。
一般手順Ｄ（ＧＰ Ｄ）：
フロインダゾールエステルのケン化反応（８→９、スキーム１）
室温でテトラヒドロフランおよびエタノール（１：１）の混合物中、それぞれフロインダゾールエステル（１．０当量）の溶液を、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ、１５当量）を用いて処理する。場合によっては、ＴＨＦ中、水性ナトリウムヒドロキシド（３０当量）を、代わりに使用する。反応混合物は、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（典型的には一晩）、６０℃～７０℃で攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、塩酸でｐＨ３～５まで酸性にし、エチルアセタートで抽出する。所望のカルボン酸は水相に（可能性としてはＨＣｌ塩として）沈殿し、ろ過と乾燥によって単離することができ、これを、更なる精製ステップなしに、その後の反応に使用する。別法として、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得て、これを、更なる精製ステップなしに、その後の反応に使用する。
一般手順Ｅ（ＧＰ Ｅ）：
フロインダゾールブロミドのカルボキシル化（２０→２１、スキーム３）
フロインダゾールブロミド（１．０当量）をアルゴン雰囲気下で鋼製オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシド（約１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させる。パラジウム（ＩＩ）アセタート（５．０ｍｏｌ％）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＣＡＳ番号［１２１５０－４６－８］；０．２０当量）およびカリウムアセタート（４．０当量）を加え、混合物を一酸化炭素で３回パージする。混合物を、約１１バールの一酸化炭素圧下、２０℃で３０分間攪拌する。オートクレーブを再び真空にし、次いで約１５バールの一酸化炭素圧を加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが、出発物質の完全消費を示すまで（通常２３時間）、混合物を１００℃まで加熱し、最高約１８バールの圧力を発生させる。反応物を室温まで冷却し、圧力を解放して、反応混合物を氷水に加える。混合物を１Ｍの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ約２．５）にし、２０分間攪拌した後、ジクロロメタンまたはエチルアセタートで希釈する。相を分離し、水相をジクロロメタンまたはエチルアセタートで抽出する。一つに合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた粗カルボン酸を、更なる精製なしに、次のステップに進める。
一般手順Ｆ（ＧＰ Ｆ）：
フロインダゾール類のヴィルスマイヤー・ハック・ホルミル化反応（２４→２５、スキーム４）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０当量）にホスホリルクロリド（１０当量）を氷冷下で滴下して加え、１５分間攪拌する。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、フロインダゾール（１．０当量）の溶液を滴下して加え、混合物を室温まで温め、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全消費を示すまで（通常１～２時間）、攪拌する。反応混合物を氷水に加え、水性ナトリウムヒドロキシド（４Ｍ）を加えて、ｐＨを約９に調整する。混合物をジクロロメタンで抽出し、相を分離し、一つに合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた粗アルデヒドは、適宜、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に通して精製する。
一般手順Ｇ（ＧＰ Ｇ）：
アミド形成（９→（Ｉ）、スキーム１または２１→（Ｉａ）、スキーム３）
（条件Ａ：アミドカップリング）
ＤＭＦ中、カルボン酸または対応する塩（１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を用いて処理し、室温で数分間撹拌した後、アミン成分（１～１．５当量）を加えて、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（通常一晩）、室温での攪拌を続ける。ほとんどの場合では、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。場合によっては、反応混合物を水で希釈し、エチルアセタートで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、所望のアミドを得る。
別法として、ＤＭＦ中、カルボン酸または対応する塩（１．０当量）の溶液を、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、ＤＭＦ中、５０ｗｔ％の溶液、１．５～３当量）、ＤＩＰＥＡ（３～５当量）、およびアミン成分（１～１．５当量）を加え、反応混合物をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全消費を示すまで（通常一晩）、室温で攪拌する。反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。
アミド形成（２０→（Ｉａ）、スキーム３）
（条件Ｂ：ブロミド類のカルボニル化によるアミドの直接生成）
１，４－ジオキサン（約１％の水を含有する）中、フロインダゾールブロミド（１．０当量）の溶液を、対応するアミン（３～５当量）、モリブデンヘキサカルボニル（ＣＡＳ番号［１３９３９－０６－５］；２．０当量）、ナトリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［４９７－１９－８］；３．０当量）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ番号［１３１２７４－２２－１］；０．１０当量）、およびパラジウム（ＩＩ）アセタート（ＣＡＳ番号［３３７５－３１－３］；０．２０当量）を用いて処理する。反応混合物は、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（典型的には１８時間）、１２０℃～１４０℃で攪拌する。混合物を室温まで冷却し、固体をセライト（Celite）上でろ過して分離し、エチルアセタートで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
アミド形成（２５→（Ｉａ）、スキーム４）
（条件Ｃ：アミドへのアルデヒド類の変換）；J.K.Taylor et al., Synthesis 2003, 7, 1055-1064と同様のもの。
ＤＭＳＯまたはＴＨＦ中、フロインダゾールアルデヒド（１．０当量）の溶液を、対応するアミン（５．０当量）、ナトリウムシアニド（１．０当量）、および二酸化マンガン（１５当量）を用いて処理し、室温で３０分間攪拌する。更なる量の二酸化マンガン（１５当量）を加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（２４時間または最長数日）、室温での攪拌を続ける。反応混合物をセライト上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。
一般手順Ｈ（ＧＰ Ｈ）：
アミド形成（９→（Ｉ）、スキーム１または２１→（Ｉａ）、スキーム３）
（条件Ａ：アミドカップリング）
ＤＭＦ中、カルボン酸または対応する塩（１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３～６当量）を用いて処理し、室温で数分間撹拌した後、アミン成分（１～１．５当量）を加えて、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（通常一晩）、室温での攪拌を続ける。ほとんどの場合では、反応混合物を飽和アンモニウムクロリドで希釈し、エチルアセタートで抽出する。一つに合わせた有機相を水で洗浄し、疎水性ろ過により乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。場合によっては、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。
アミド形成（９→（Ｉ）、スキーム１または２１→（Ｉａ）、スキーム３）
（条件Ｂ：アミドカップリング）
ＤＭＦ中、カルボン酸または対応する塩（１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３～６当量）を用いて処理し、室温で数分間撹拌した後、アミン成分（１～２当量）を加えて、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全消費を示すまで（通常一晩）、室温での攪拌を続ける。ほとんどの場合では、反応混合物をエチルアセタートおよび水で希釈する。水相をエチルアセタートで抽出する。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過または疎水性ろ過を行い、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを与える。場合によっては、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。
（条件Ｃ：アミドカップリング）
ＴＨＦ（そして時には溶解させるためにＤＭＦ）中、カルボン酸または対応する塩（１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３～６当量）を用いて処理し、室温で数分間撹拌した後、アミン成分（１～２当量）を加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（通常７２時間）、室温での攪拌を続ける。ほとんどの場合では、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／水（１：５）およびエチルアセタートで希釈し、３０分間攪拌する。相を分離し、エチルアセタート相を水で抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過または疎水性ろ過を行い、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。場合によっては、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望のアミドを得る。
（条件Ｄ：アミドカップリング）
ＤＭＦまたはＴＨＦ中、カルボン酸または対応する塩（１．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３～６当量）を用いて処理し、室温で数分間撹拌した後、アミン成分（１～１．５当量）を加えて、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（通常一晩）、室温での攪拌を続ける。ほとんどの場合では、反応混合物を飽和ナトリウムビカルボナート／水で希釈し、エチルアセタートで抽出する。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、疎水性ろ過によって、またはナトリウムスルファート上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。場合によっては、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得る。
実験の章－中間体
中間体１：
ステップ１
（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023508908000047
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（市販品、ＣＡＳ番号［１６８０６－９３－２］；５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２０当量、７．６８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）と、トルエン（１００ｍＬ）中、１００℃で２時間反応させた。更なる量の１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（１．２０当量、７．６８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での攪拌を更に６時間を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ １９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール
Figure 2023508908000048
ＧＰ Ｂに従い、ステップ１からの粗な（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１．０当量、７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（５．０当量、８．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）と７０℃で３時間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（５．６ｇ、２ステップにわたり３５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ １６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール
Figure 2023508908000049
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、ステップ２からの４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール（１．０当量、５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中、２－（ブロモメチル）ピリジン（１．２当量、７．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５当量、７３ｇ、５３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．５ｍｏｌ％、１１０ｍｇ、８８０μｍｏｌ）と、７５℃で３日間反応させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で標題化合物（６．０ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５２－８．５３ （ｍ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルバルデヒド
Figure 2023508908000050
ＧＰ Ｆに従い、ステップ３からの２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール（１．００当量、１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、三塩化リン（ＣＡＳ番号［１００２５－８７－３］；５．０当量、１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０当量、１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と、室温で１時間反応させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）およびその後の分取ＨＰＬＣで標題化合物（６３ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．９１－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５２－８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000051
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．０当量、３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔｏＡｃ（２００ｍＬ）中、２－（ブロモメチル）ピリジン、（１．６当量、３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５．０当量、２５．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．５ｍｏｌ％、３７ｍｇ、３００μｍｏｌ）と、７５℃で４４時間反応させた。更なる量の２－（ブロモメチル）ピリジン（１．３当量、２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．５ｍｏｌ％、３７ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加え、７５℃での攪拌を更に３日間続けて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）で標題化合物を得た（３．７ｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５３－８．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000052
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（３．６８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（４０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２～３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると沈殿物が形成され、これをろ過により単離した。沈殿物をＥｔＯＡｃで溶解させ、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸（１．９ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５３－８．５５ （ｍ， １Ｈ）， １２．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（ピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000053
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．０当量、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、（ピリジン－３－イル）メタノール（１．１０当量、４８７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、そしてヘキサンによる研和で標題化合物を得た（１．６ｇ、７５％純度、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（ピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000054
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（ピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．５０ｇ、７５％純度、３．３３ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ４）にすると、沈殿物が形成され、これをろ過によって単離し、乾燥させて、所望のカルボン酸（３３１ｍｇ、純度７７％、２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６４－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， １２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（ピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000055
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．０当量、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、（ピリジン－４－イル）メタノール（１．１０当量、４８７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、トルエン（３０ｍＬ）中、室温で一晩反応させた。更なる量の（ピリジン－４－イル）メタノール（０．４０当量、１７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．４当量、０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（０．４当量、０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２日間続けて、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（３ｇ、２０％純度、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（ピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000056
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（ピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（３ｇ、２０％純度、４ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、３１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ４）にすると、沈殿物が形成され、これをろ過によって単離し、乾燥させて、所望のカルボン酸（４６７ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １２．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５：
ステップ１
エチル２－（シクロプロピルメチル）－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000057
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．０当量、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中、シクロプロピルメタノール（１．５当量、４９０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＨＰ ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で、標題化合物（９５７ｍｇ、７５％）を、対応するＮ１－異性体（１５５ｍｇ、１２％）とともに得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．３３－０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４９－０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－（シクロプロピルメチル）－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000058
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－（シクロプロピルメチル）－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、９５５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ４）にすると、沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、所望のカルボン酸（９４５ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．３３－０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４９－０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， １２．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６：
ステップ１
エチル２－｛［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000059
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販；１．０当量、９３０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中、［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル４－メチルベンゼン－１－スルホナート（G.Guillaumet et al., Tetrahedron 2004, 60, 6461-6473, cpd. 16Bに記載の準備；１．５当量、１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５当量、７．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．３０当量、１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、６０℃で９日間反応させて、２段カラムクロマトグラフィー（ＳｉＨＰ ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（４４３ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８－４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６２－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－｛［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000060
ＧＰ Ｄの修飾において、ステップ１からのエチル２－｛［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、水性ナトリウムヒドロキシド（４Ｍ；３０当量、７．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により単離した。ろ液を保存した。沈殿物をＥｔＯＡｃで溶解させ、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸の第１の収穫物を得た（１９０ｍｇ、４７％）。上で得られたろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸の第２の収穫物を得た（１６０ｍｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３６－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６２－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， １２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000061
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（クロロメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５当量、５９６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５．０当量、４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）と、６０℃で３日間反応させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物（４９３ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000062
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（４３８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（３５ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（１Ｍ；１５当量、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸にした（４０５ｍｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， １Ｈ）， １２．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000063
ＧＰ Ｃの修飾（条件Ｂ）において、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、１７１ｍｇ、６９４μｍｏｌ）の氷冷した溶液を、ナトリウムヒドリド（ＣＡＳ番号［７６４６－６９－７］；５５％純度、１．２当量、３６ｍｇ、８３０μｍｏｌ）を用いて３０分間処理した時点で、２－（ブロモメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２０当量、２００ｍｇ、８３３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、攪拌を４５分間続けた。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけて、標題化合物（８１ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000064
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（７６．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（１Ｍ；３０当量、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸にした（７１ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， １Ｈ）， １２．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９－１および９－２：
ステップ１
エチル２－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000065
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－フルオロピリジン（１．５当量、６８４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５．０当量、４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）と、６０℃で３日間反応させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物（３６４ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９０／３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃｌ同位体パターン）．
ステップ２
２－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体９－１）および
２－［（３－クロロ－５－エトキシピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体９－２）
Figure 2023508908000066
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３５５ｍｇ、９１１μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２７ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（１Ｍ；１５当量、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物の１：１混合物を得た（４０５ｍｇ）。
９－１： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６２／３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃｌ同位体パターン）．
９－２： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８８／３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃｌ同位体パターン）．
中間体１０：
ステップ１
エチル２－［（３－クロロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000067
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、３－クロロ－２－（クロロメチル）ピリジン（１．５０当量、２４７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５当量、２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、６０℃で一晩反応させて、ろ過後、粗標題化合物（３８８ｍｇ、９５％）を得たが、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７２／３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃｌ同位体パターン）．
ステップ２
２－［（３－クロロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000068
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（３－クロロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３８２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（１Ｍ；１５当量、７．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と、７０℃で３日間反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、所望のカルボン酸（２０４ｍｇ、５７％）の第１の収穫物を得た。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸の第２の収穫物を得た（１２３ｍｇ、３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， １２．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４４／３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃｌ同位体パターン）．
中間体１１：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000069
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、２－（クロロメチル）－３－メチルピリジン塩化水素（１／１）（１．５０当量、２８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５当量、２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、６０℃で２日間反応させて、ろ過後、粗標題化合物（４１３ｍｇ、１００％）を得たが、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000070
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（１Ｍ；１５当量、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、所望のカルボン酸（２０９ｍｇ、５６％）の第１の収穫物を得た。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸の第２の収穫物を得た（５４ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， １２．７９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１２：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000071
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（１．５０当量、２２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３９５ｍｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000072
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３８８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、１７ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（３２８ｍｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， １２．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１３：
ステップ１
メチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000073
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、メチル３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（市販品、ＣＡＳ番号［４０２００－７０－２］；１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２当量、１２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）と、１００℃で一晩反応させた。更なる量の１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（０．５０当量、５．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での攪拌を更に５日間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．９５／１．０１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
メチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000074
ＧＰ Ｂに従い、ステップ１からの粗メチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、１３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（４．０当量、９．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）と、７０℃で４時間、そして室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（７７１ｍｇ、２ステップにわたり２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．５１ （ｓ， ３Ｈ； 溶媒ピークが一部被さっている）， ２．８４－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， １２．４９ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
メチル８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000075
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、ステップ２からのメチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、７７０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２－（ブロモメチル）－６－メチルピリジン（１．５０当量、９２６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１０当量、４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）と、６０℃で一晩反応させ、ろ過後、粗標題化合物を得た（１．２７ｇ、１００％）が、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４６－２．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000076
ＧＰ Ｄの修飾において、ステップ３からのメチル８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、水性ナトリウムヒドロキシド（４Ｍ；３０当量、１７ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）と、７０℃で２日間反応させた。反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４～５）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（９８０ｍｇ、８５％純度、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４５－２．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）．， １２．５２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１４－１および１４－２：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000077
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１．５０当量、２２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３１５ｍｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸塩化水素（１／１）および
８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000078
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３１３ｍｇ、８９１μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１４ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により分離して乾燥させると、所望のカルボン酸の塩酸塩が得られた（中間体１４－１、２２５ｍｇ、６７％）。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（中間体１４－２、４７ｍｇ、１５％）。
１４－１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， １２．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
１４－１： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ－Ｃｌ－］＋．
中間体１５－１および１５－２：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000079
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（６－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１．５０当量、２２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（２９９ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸塩化水素（１／１）および
８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000080
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、２９１ｍｇ、８２８μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により分離して乾燥させると、所望のカルボン酸の塩酸塩が得られた（中間体１５－１、１９５ｍｇ、６３％）。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（中間体１５－２、４４ｍｇ、１５％）。
１５－１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， １２．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
１５－１： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ－Ｃｌ－］＋．
中間体１６－１および１６－２：
ステップ１
エチル２－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000081
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタノール（１．５０当量、２５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３１２ｍｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸塩化水素（１／１）および
２－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000082
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３０５ｍｇ、８３５μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により分離して乾燥させると、所望のカルボン酸の塩酸塩が得られた（中間体１６－１、８６ｍｇ、２７％）。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（中間体１６－２、９１ｍｇ、２４％）。
１６－１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．８４－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
１６－１： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ－Ｃｌ－］＋．
中間体１７－１および１７－２：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000083
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）中、（２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（１．１０当量、１６５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で標題化合物を得た（５２４ｍｇ、４４％純度、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸塩化水素（１／１）および
８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸および
Figure 2023508908000084
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５２２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１７当量、１０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩、そして室温で２日間反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ３．５）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により分離して乾燥させると、所望のカルボン酸の塩酸塩が得られた（中間体１７－１、１６８ｍｇ、６１％）。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（中間体１７－２、２８５ｍｇ、５０％純度、３６％）。
１７－１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， １２．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
１７－１： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ－Ｃｌ－］＋．
中間体１８－１および１８－２：
ステップ１
エチル２－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000085
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メタノール（１．５０当量、２５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（４１９ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸塩化水素（１／１）および
２－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000086
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４０８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈すると、沈殿物が形成され、これをろ過により分離して乾燥させると、所望のカルボン酸の塩酸塩が得られた（中間体１８－１、９４ｍｇ、２２％）。ろ液を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（中間体１８－２、１６１ｍｇ、３２％）。
１８－１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．３５ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．８５－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， １２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
１８－１： ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ－Ｃｌ－］＋．
中間体１９：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000087
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、２－（クロロメチル）ピリミジン（１．５０当量、２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボナート（１５当量、２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、６０℃で一晩反応させた。ＤＭＡＰ（５ｍｏｌ％、６．５ｍｇ、５３μｍｏｌ）を加え、６０℃での攪拌を４日間続け、ろ過後に粗標題化合物（３３２ｍｇ、７９％）を得たが、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９－８．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000088
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３３２ｍｇ、８３４μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（８ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（１．８ｇ）を塩とともに得たが、これは更に精製しなかった。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２０：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（ピリミジン－５－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000089
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（ピリミジン－５－イル）メタノール（１．５０当量、２０１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩反応させて、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（４８３ｍｇ、５２％純度、６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（ピリミジン－５－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000090
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチルエチル８－メチル－２－［（ピリミジン－５－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４８０ｍｇ、５２％純度、７３８μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（５．２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、５．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（４３９ｍｇ、３７％純度、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， １２．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１：
ステップ１
エチル２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000091
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール、（１．５０当量、１８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、２８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。更なる量のトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３０当量、７６μＬ、３００μｍｏｌ）およびＴＭＡＤ（０．３０当量、５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を４日間続け、２回の連続したカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（７３９ｍｇ、３５～４０％純度、７４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000092
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］）メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、７３９ｍｇ、４０％純度、８５０μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（７１２ｍｇ、４１％純度、１００％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２２：
ステップ１
エチル２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000093
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３４７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［４０６９１３－９３－７］；１．５０当量、２５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５６０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３８９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、室温で４日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で標題化合物を得た（４８３ｍｇ、６５％純度、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６２－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000094
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］）メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４８０ｍｇ、６５％純度、９００μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２３当量、１０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４のＮ水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（４２２ｍｇ、６４％純度、６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６２－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， １２．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（オキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000095
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中、３－（ブロモメチル）オキセタン（１．５０当量、２４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボナート（１５当量、２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、６０℃で一晩反応させた。ＤＭＡＰ（５ｍｏｌ％、６．７ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、６０℃での攪拌を４日間続け、ろ過後に粗標題化合物（５０９ｍｇ、６８％純度、１００％）を得たが、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３５－４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（オキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000096
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（オキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５１０ｍｇ、６８％純度、１．１ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで中性（ｐＨ６）にし、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（１．９ｇ）を塩とともに得たが、これは更に精製しなかった。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２４：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000097
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノール（１．５当量、１９０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩反応させて、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で標題化合物を得た（５２９ｍｇ、５２％純度、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１－４．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000098
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５２７ｍｇ、５２％純度、８２９μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（５００ｍｇ、４２％純度、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２５：
ステップ１
エチル２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000099
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中、３－（ブロモメチル）－３－フルオロオキセタン（１．５０当量、２７８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボナート（１５当量、２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、６０℃で一晩反応させた。ＤＭＡＰ（５ｍｏｌ％、６．７ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、６０℃での攪拌を４日間続け、ろ過後、粗標題化合物を得た（４３３ｍｇ、８５％純度、１００％）が、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ４．５９－４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７５－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000100
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４３３ｍｇ、８５％純度、１．１ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで中性（ｐＨ６）にし、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（１．８ｇ）を塩とともに得たが、これは更に精製しなかった。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２６：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000101
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中、［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メタノール（１．５０当量、１７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５４０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３６９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１９７ｍｇ、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３７－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４－４．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４６－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．００ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000102
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－オキセタン－２－イル］）メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１９０ｍｇ、６０１μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（８ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）と、７０℃で３日間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（１９８ｍｇ、９１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２７：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000103
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中、［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタノール（１．５０当量、１７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５４０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３６９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（２３３ｍｇ、５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３７－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４－４．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４７－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000104
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］）メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、２２８ｍｇ、７２１μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、５．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と、７０℃で３日間反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（１９８ｍｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．３８－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４－４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－５．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， １２．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２８：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000105
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［１１５９５９８－３５－２］；１．５０当量、２５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。更なる量のトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３０当量、９５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とＴＭＡＤ（０．３０当量、６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を３日間続け、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（９２１ｍｇ、４４％純度、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．７２－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．７４－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
比旋光度： ［α］Ｄ ２０ ＝ －７．２° ＋／－ ０．４９° （Ｃ ＝ １０．０ ｍｇ／ｍＬ，メタノール）．
ステップ２
８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000106
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、９１２ｍｇ、４４％純度、１．１２ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（１．１５ｇ）を塩とともに得たが、これは更に精製しなかった。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２９：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000107
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［１１５９５９８－３３－０］；１．５０当量、２５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。更なる量のトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３０当量、９５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とＴＭＡＤ（０．３０当量、６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を３日間続け、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（１９２ｍｇ、８５％純度、３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．７２－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．７５－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000108
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１９２ｍｇ、８５％純度、５３４μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（６９１ｍｇ）を塩とともに得たが、これは更に精製しなかった。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000109
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメタノール（ＣＡＳ番号［２２４１５－５９－４］；１．１当量、１３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩反応させて、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（４７０ｍｇ、６８％純度、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．５４－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000110
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４７０ｍｇ、６８％純度、９６７μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（８ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１８当量、８．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と、７０℃で２４時間、そしてその後、室温で２日間反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（３８０ｍｇ、６９％純度、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５４－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， １２．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３１：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000111
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメタノール（ＣＡＳ番号［５７２０３－０１－４］；１．１当量、１３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩反応させて、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（４３７ｍｇ、７２％純度、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．５４－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000112
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４３５ｍｇ、７２％純度、９４８μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２１当量、９．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と、７０℃で２４時間、そしてその後、室温で２日間反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（３７３ｍｇ、７８％純度、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５４－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， １２．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３２：
ステップ１
エチル２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000113
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（９ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ番号［１４２２５３－５６－３］；１．５０当量、３７６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５４０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３６９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（４２０ｍｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８１－２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．２４－４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000114
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（８ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と、７０℃で２４時間、そしてその後、室温で２日間反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（３２７ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， １２．８５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３３：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000115
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタノール（ＣＡＳ番号［１２４５０６－３１－６］；１．５当量、１８７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（４６５ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．５６－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000116
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、１０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩、そして室温で２日間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（１６６ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５６－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， １２．７８ （ｂｒ． ｓ． ，１Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３４：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000117
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、４０２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタノール（ＣＡＳ番号［１２４３９１－７５－９］；１．５当量、２５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、６５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、４５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３６５ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．５６－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000118
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３５７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（３１１ｍｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５６－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， １２．７８ （ｂｒ． ｓ． ，１Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３５：
ステップ１
エチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート
Figure 2023508908000119
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、エチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（１．００当量、５００ｍｍｏｌ、９２．０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、スルフリルクロリド（ＣＡＳ番号［７７９１－２５－５］；１．１０当量、５５０ｍｍｏｌ、４４ｍＬ）の溶液を、－５から０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、エチルアセタートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：エチルアセタート＝５０：１、次いで５：１）によって精製し、エチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（６６．０ｇ、６０％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］： １．３４ （ｔ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ２
エチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000120
トルエン（１５ｍＬ）中、シクロヘキサン－１，３－ジオン（１．００当量、４４．６ｍｍｏｌ、５．００ｇ）の溶液に、ステップ１からのエチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（２．２０当量、９８．１ｍｍｏｌ、２１．４ｇ）を２０℃で加え、次いで反応混合物を１００℃で３６時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、エチルアセタートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：エチルアセタート＝５０：１、次いで２０：１）で精製し、エチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラートを黄色油として得た（７．２ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］： １．４０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ）， ２．５９－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Ｒｔ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
（５Ｅ／Ｚ）－エチル５－（ヒドロキシメチレン）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000121
ＧＰ Ａ（条件Ｂ）に従い、トルエン（４０ｍＬ）中、エチルホルマート（ＣＡＳ番号［１０９－９４－４］；６．０当量、８７ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）の溶液を、ナトリウムヒドリド（ＣＡＳ番号［７６４６－６９－７］；３．００当量、４３．４ｍｍｏｌ、１．７４ｇ、６０％純度）を用いて０℃で処理した。混合物を０．５時間攪拌した後、これに、トルエン（１０ｍＬ）中、ステップ２からのエチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．００当量、１４．５ｍｍｏｌ、４．００ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、２Ｎの水性ＨＣｌ（ｐＨ～３）でクエンチした。相を分離し、水相をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗（５Ｅ／Ｚ）－エチル５－（ヒドロキシメチレン）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（４．４ｇ、１００％）を褐色油として得たが、これは更に精製しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］： １．４１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， １３．４８－１３．５０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Ｒｔ ＝ ０．７３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000122
ＧＰ Ｂに従い、エタノール（６０ｍＬ）中、ステップ３からの粗（５Ｅ／Ｚ）－エチル５－（ヒドロキシメチレン）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート溶液（１．０当量、１５ｍｍｏｌ、４．４ｇ）を、水（２０ｍＬ）中、ヒドラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ番号［５３４１－６１－７］；２．０当量、２９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）の溶液を用いて室温で処理した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、飽和ナトリウムカルボナート水溶液（ｐＨ～９）でクエンチし、エチルアセタートで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：エチルアセタート＝２０：１、次いで２：１）によって精製し、メタノールに溶解させた。混合物を再び濃縮して、エチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（２．２ｇ、５１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， １２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Ｒｔ ＝ ０．７０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
エチル２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000123
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ４からのエチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２１ｍＬ）中、（ピリジン－２－イル）メタノール（１．１当量、２００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、６６０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、４５９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３２２ｍｇ、４８％；それとともに、対応するＮ１－異性体を約１５％含有する２６４ｍｇの別の生成物画分）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000124
ＧＰ Ｄに従い、ステップ５からのエチル２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３２０ｍｇ、８１８μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と、７０℃で２．５時間反応させた。反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、形成された沈殿物をろ過して取り出した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて所望のカルボン酸を得た（２５５ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．８６－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）， １３．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： －５４．７３ （ｓ， ３Ｆ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３６：
ステップ１
メチル２－クロロ－３－シクロプロピル－３－オキソプロパノアート
Figure 2023508908000125
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、メチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノアート（１．００当量、２０．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、スルフリルクロリド（０．９９当量、１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物に水（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を、飽和ナトリウムビカルボナート、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：エチルアセタート＝５０：１、その後２０：１）で精製し、メチル２－クロロ－３－シクロプロピル－３－オキソプロパノアート（２７．０ｇ、９８％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．０７－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ １７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
メチル３－シクロプロピル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000126
１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）中、ステップ１からのメチル２－クロロ－３－シクロプロピル－３－オキソプロパノアート（１．００当量、１７．０ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘキサン－１，３－ジオン（１．００当量、１０．８ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２当量、１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。混合物を窒素保護下、５０℃で６０時間攪拌した。ｐＨを塩酸（１２Ｍ）により～１に調整し、混合物を更に１６時間攪拌した。混合物に水を加え、有機層を分離した。水相をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機層を飽和ナトリウムカルボナート溶液で洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：エチルアセタート＝１：０～５：１）で精製し、メチル３－シクロプロピル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（８．０ｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８６－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）： Ｒｔ ＝ ０．８０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
（５Ｅ／Ｚ）－メチル３－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチレン）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000127
ＧＰ Ａ（条件Ｂ）に従い、トルエン（６０ｍＬ）中、ナトリウムヒドリド（２．００当量、１．０２ｇ、６０％純度、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、メチルホルマート（３．０当量、２．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびステップ２からのメチル３－シクロプロピル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．００当量、３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を用いて、０℃で処理した。混合物を４０℃で１２時間攪拌し、その後、飽和水性アンモニウムクロリドでクエンチし、水で希釈した。混合物をエチルアセタートで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（５Ｅ／Ｚ）－メチル３－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチレン）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（３．５０ｇ）を得たが、これは更なる精製なしに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法Ｃ）： Ｒｔ ＝ ０．８４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
メチル８－シクロプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000128
ＧＰ Ｂに従い、メタノール（５０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中、ステップ３からの粗（５Ｅ／Ｚ）－メチル３－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチレン）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（３．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンジヒドロクロリド（３．００当量、４．２０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、２５℃で加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和水性ナトリウムカルボナートに０℃でゆっくりと加えた。沈殿物を集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：エチルアセタート＝１：０～１：１）で精製し、メチル８－シクロプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．５０ｇ、２ステップにわたり４２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８８－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， １２．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）： Ｒｔ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
メチル８－シクロプロピル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000129
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ４からのメチル８－シクロプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中、（ピリジン－２－イル）メタノール（１．１当量、１８６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、６２０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、４２７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３９１ｍｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
８－シクロプロピル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000130
ＧＰ Ｄに従い、ステップ５からのメチル８－シクロプロピル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３８５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１８ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、８．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と、７０℃で４時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、形成された沈殿物をろ過して取り出した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて所望のカルボン酸を得た（３６０ｍｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７９－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５４－８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３７：
ステップ１
３，６，６－トリメチル－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023508908000131
K. Kanematsu et al., Heterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006 and J. Org. Chem. 1993, 58, 3960-3968と類似：
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中、３－ブロモプロプ－１－イン（ＣＡＳ番号：［１０６－９６－７］；２．００当量、２５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルフィド（ＣＡＳ番号：［７５－１８－３］；０．５７当量、６．０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を遮光フラスコ中、室温で一晩攪拌した。ナトリウムエトキシド（１．１当量、エタノール中２１％溶液３７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３６５ｍＬ）中、５，５－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン（ＣＡＳ番号［１２６－８１－８］；１．００当量、２０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱して還流させた。反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（１５０ｍＬ）で溶解させ、４－メチルベンゼンスルホン酸（ＣＡＳ番号［１０４－１５－４］；１．１１当量、２７．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を用いて、室温で一晩処理した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物を得た（９．４ｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｄ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３－７．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ １７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－ブロモ－３，６，６－トリメチル－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023508908000132
米国特許第ＵＳ６，０４８，８８０号；実施例２、ステップ２（２０ページ）と類似：
ピリジン（６０ｍＬ）中、ステップ１からの３，６，６－トリメチル－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１．００当量、７．６４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（ＮＢＳ、ＣＡＳ番号［１２８－０８－５］；１．０１当量、７．７１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で２日間攪拌した。更なる量の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１．００当量、７．６３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を一晩続けた。反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ジクロロメタンで希釈した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物を得た（５．７ｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２５７／２５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ３
（５Ｅ／Ｚ）－２－ブロモ－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３，６，６－トリメチル－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023508908000133
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ２からの２－ブロモ－３，６，６－トリメチル－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１．００当量、３．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２０当量、３．３７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）と、１００℃で３時間反応させた。更なる量の１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（１．２０当量、３．３７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での攪拌を更に２４時間続けた。更なる量の１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（１．２０当量、３．３７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での攪拌を１０時間、そしてその後、室温での攪拌を３日間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３／１．３７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１２／３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ４
７－ブロモ－４，４，８－トリメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール
Figure 2023508908000134
ＧＰ Ｂに従い、ステップ３からの粗（５Ｅ／Ｚ）－２－ブロモ－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３，６，６－トリメチル－６，７－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１．０当量、４．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（５．０当量、３．３ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１．３８ｇ、２ステップにわたり３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， １２．３９ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８１／２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ５
７－ブロモ－４，４，８－トリメチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール
Figure 2023508908000135
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、ステップ４からの７－ブロモ－４，４，８－トリメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール（１．０当量、５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中、２－（ブロモメチル）ピリジン（１．５当量、１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（１５当量、９．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）と、７５℃で一晩反応させた。更なる量の２－（ブロモメチル）ピリジン（０．７５当量、６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃での攪拌を更に３日間続けて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（２００ｍｇ、７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５３－８．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１／３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
中間体３８：
ステップ１
３－メチル－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－４（７Ｈ）－オン
Figure 2023508908000136
K. Kanematsu et al., Heterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006 and J. Org. Chem. 1993, 58, 3960-3968と類似：
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３－ブロモプロプ－１－イン（ＣＡＳ番号：［１０６－９６－７］；２．００当量、１２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルフィド（ＣＡＳ番号：［７５－１８－３］；０．５７当量、３．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を遮光フラスコ中、室温で一晩攪拌した。ナトリウムエトキシド（１．１当量、エタノール中２１％溶液１９ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１９０ｍＬ）中、スピロ［２．５］オクタン－５，７－ジオン（ＣＡＳ番号［８９３４１１－５２－４］；１．００当量、１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱して還流させた。反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（７５ｍＬ）で溶解させ、４－メチルベンゼンスルホン酸（ＣＡＳ番号［１０４－１５－４］；４ｍｏｌ％、０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて、室温で一晩処理した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物を得た（３．８ｇ、２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．４２－０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４７－０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ １７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－ブロモ－３－メチル－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－４（７Ｈ）－オン
Figure 2023508908000137
ピリジン（３０ｍＬ）中、ステップ１からの３－メチル５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン６，１’－シクロプロパン］－４（７Ｈ）－オン（１．００当量、３．８０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（ＮＢＳ、ＣＡＳ番号［１２８－０８－５］；１．０１当量、３．８８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で一晩攪拌した。更なる量の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１．００当量、３．８４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を一晩続けた。反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物を得た（２．６８ｇ、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．４２－０．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４８－０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２５５／２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ３
（５Ｅ／Ｚ）－２－ブロモ－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－４（７Ｈ）－オン
Figure 2023508908000138
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ２からの２－ブロモ－３－メチル－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－４（７Ｈ）－オン（１．００当量、２．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２当量、１．９ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）と、１００℃で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１０／３１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ４
７’－ブロモ－８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］
Figure 2023508908000139
ＧＰ Ｂに従い、ステップ３からの粗（５Ｅ／Ｚ）－２－ブロモ－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－４（７Ｈ）－オン（１．０当量、２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（５．０当量、２．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）と、７０℃で５時間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１．３ｇ、２ステップにわたり５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７８－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， １２．３３ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２７９／２８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ５
７’－ブロモ－８’－メチル－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］
Figure 2023508908000140
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ４からの７’－ブロモ－８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］（１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中、（ピリジン－２－イル）メタノール（１．１当量、３７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１．２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、８６４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と、室温で２日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（９３３ｍｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７８－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７０／３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ６
８’－メチル－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000141
ＧＰ Ｅに従い、ステップ５からの７’－ブロモ－８’－メチル－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］（１．００当量、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、鋼製オートクレーブ（５０ｍＬ）中で、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＣＡＳ番号［１２１５０－４６－８］；０．２００当量、１５５ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（５．０ｍｏｌ％、１５ｍｇ、６８μｍｏｌ）、およびカリウムアセタート（４．０当量、５３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の存在のもと、約１５バールの一酸化炭素圧下、１００℃で２３時間カルボニル化させ、ワークアップで粗標題化合物を得た（０．９ｇ、３２％純度、６５％）が、これは更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３９：
７’－ブロモ－８’－メチル－２’－［（ピリジン－３－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］
Figure 2023508908000142
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体３８、ステップ４からの７’－ブロモ－８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］（１．００当量、２００ｍｇ、７１６μｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中、（ピリジン－３－イル）メタノール（１．１０当量、８６．０ｍｇ、７８８μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６０当量、２８６μｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、１９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（４３０ｍｇ、３８％純度、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７７－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８－８．５０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７０／３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
中間体４０－１：
ステップ１
７’－ブロモ－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］
Figure 2023508908000143
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体３８、ステップ４からの７’－ブロモ－８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］（１．００当量、７００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３２ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［４０６９１３－９３－７］；１．１０当量、３２６ｍｇ、２．７６ｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、６９１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と、室温で２日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（５９５ｍｇ、６５％純度、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７６－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７９／３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ同位体パターン）．
ステップ２
２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000144
ＧＰ Ｅに従い、ステップ１からの７’－ブロモ－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］（１．００当量、９８９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、鋼製オートクレーブ（９０ｍＬ）中で、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＣＡＳ番号［１２１５０－４６－８］；０．２０１当量、３００ｍｇ、５２４μｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（５．０ｍｏｌ％、２９ｍｇ、１３０μｍｏｌ）、およびカリウムアセタート（４．００当量、１．０２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の存在のもと、約１６バールの一酸化炭素圧下、１００℃で２３時間カルボニル化させ、ワークアップで粗標題化合物を得た（０．６７ｇ、６０％純度、４５％）が、これは更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７８－０．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， １２．８６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０－２：
７’－ブロモ－Ｎ，Ｎ，８’－トリメチルスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－２’（５’Ｈ）－カルボキサミド
Figure 2023508908000145
中間体４０－１、ステップ１の反応混合物から単離した（１６６ｍｇ、１８％）。
中間体４１：
ステップ１
エチル３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000146
１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）中、スピロ［２．５］オクタン－５，７－ジオン（ＣＡＳ番号［８９３４１１－５２－４］；１．００当量、５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２－クロロ－３－オキソブタノアート（ＣＡＳ番号［６０９－１５－４］；１．０当量、５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２当量、６．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を５０℃で１５時間攪拌した。２Ｎの水性ＨＣｌでｐＨを～２に調整し、次いで室温での攪拌を更に７時間続けた。混合物に水を加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物（３．５ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．４４－０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０－０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
エチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000147
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ１からのエチル３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート（１．００当量、３．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２当量、３．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、１００℃で５日間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１６／１．２３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
エチル８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000148
ＧＰ Ｂに従い、ステップ２からの粗エチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート（１．０当量、４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（５．０当量、３．３ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）と、７０℃で５時間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１．４９ｇ、８４％純度、２ステップにわたり３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８０－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル２’－（シクロプロピルメチル）－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000149
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ３からのエチル８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中、シクロプロピルメタノール（１．５当量、１８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５９０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、４０５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（２６３ｍｇ、４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．３１－０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４８－０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
２’－（シクロプロピルメチル）－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000150
ＧＰ Ｄに従い、ステップ４からのエチル２’－（シクロプロピルメチル）－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、２６０ｍｇ、７９７μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と、７０℃で４時間、そして室温で４日間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、形成された沈殿物をろ過して取り出した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて所望のカルボン酸を得た（１４６ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．３３－０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０－０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７－１．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４２：
ステップ１
エチル３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000151
１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、スピロ［３．５］ノナン－６，８－ジオン（ＣＡＳ番号［２２１３４２－４８－９］；１．００当量、２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２－クロロ－３－オキソブタノアート（ＣＡＳ番号［６０９－１５－４］；１．０当量、１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２当量、２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を５０℃で３日間攪拌し、次いで更に３日間室温で静置した。２Ｎの水性ＨＣｌでｐＨを～２に調整し、次いで室温での攪拌を更に２時間続けた。混合物に水を加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物（９５５ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．７７－１．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
エチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000152
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ１からのエチル３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート（１．００当量、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２当量、４７０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）と、１００℃で３日間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応に使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２３／１．２５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
エチル８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000153
ＧＰ Ｂに従い、ステップ２からの粗エチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート（１．０当量、６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（５．０当量、４６０μＬ、９．５ｍｍｏｌ）と、７０℃で１３時間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１３４ｍｇ、２ステップにわたり２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．９３－２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， １２．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル８’－メチル－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000154
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ３からのエチル８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、１３０ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を、トルエン（７．５ｍＬ）中、（ピリジン－２－イル）メタノール（１．１当量、５５ｍｇ、５００μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１８０μＬ、７３０μｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、１２５ｍｇ、７２６μｍｏｌ）と、室温で２日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１１１ｍｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．８９－２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
８’－メチル－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000155
ＧＰ Ｄに従い、ステップ４からのエチル８’－メチル－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、１００ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（４ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）と、７０℃で４時間、そして室温で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、形成された沈殿物をろ過して取り出した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて所望のカルボン酸を得た（７０ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．９１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４３：
８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000156
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル］メタンアミン（ＣＡＳ番号［７１７５－８１－７］；３．０当量、１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、トリメチルアルミニウム（ＣＡＳ番号［７５－２４－１］；３．０当量、トルエン中、２．０Ｍ溶液、６．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、攪拌を５分間続けた。この混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の懸濁物を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した時点で、４０℃まで温め、４０℃での攪拌を４日間続けた。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液でクエンチし、相を分離して、水相をジクロロメタンで２回抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）にかけ、アセトニトリルによるその後の研和で標題化合物を得た（４５３ｍｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５４－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， １Ｈ）， １２．４１ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４４：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［フェニル（２Ｈ２）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000157
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、フェニル（２Ｈ２）メタノール（ＣＡＳ番号［２１１７５－６４－４］；１．５当量、１９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、室温で３日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３６４ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２２－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
８－メチル－２－［フェニル（２Ｈ２）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000158
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［フェニル（２Ｈ２）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１４ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、７．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩、そして室温で２日間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３～４）にしたところ、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望のカルボン酸を得た（２１４ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， １２．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４５：
ステップ１
エチル２－［（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000159
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メタノール（ＣＡＳ番号［９１５９２０－０６－８］；１．５当量、２５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で３日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（３６３ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２９－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－［（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000160
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３５４ｍｇ、９６１μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１４ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、７．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３～４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（２７５ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， １２．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４６：
ステップ１
エチル２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000161
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラートエチル（市販品；１．００当量、３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバマート（ＣＡＳ番号［２６６９０－８０－２］；１．５０当量、３４４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５７０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３９２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、そしてアセトニトリルによるその後の研和で標題化合物を得た（２８５ｍｇ、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８１－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000162
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、２８０ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（９ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、５．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た（３０１ｍｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， １２．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４７：
ステップ１
エチル２－｛２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000163
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラートエチル（市販品；１．００当量、３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ番号［７７２７９－２４－４］；１．５０当量、４９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、５７０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３９２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、そしてアセトニトリルによるその後の研和で標題化合物を得た（５６７ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３７－２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８２－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－｛２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸塩化水素（１／１）
Figure 2023508908000164
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－｛２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１８ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、９．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３～４）にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸をＨＣｌ塩として得た（５１８ｍｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８４－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５－３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ． ．， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １２．８５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３１ ［Ｍ－Ｃｌ－］＋．
中間体４８：
ステップ１
エチル２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000165
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（中間体４２、ステップ３に従って準備されたもの；１．００当量、５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［４０６９１３－９３－７］；１．１０当量、２２７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、７００μＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、４８１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、室温で２日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で標題化合物を得た（２９１ｍｇ、８６％純度、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０６－２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６２－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000166
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、２４０ｍｇ、６２１μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、４．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）と、７０℃で４時間、そして室温で３日間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、形成された沈殿物をろ過して取り出した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて所望のカルボン酸を得た（２０９ｍｇ、６０％純度、５６％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４９：
ステップ１
エチル２－［（６－シアノピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000167
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２４５ｍｇ、９９４μｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（ＣＡＳ番号［５８５５３－４８－３］；１．５０当量、２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、２７４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、室温で一晩、そして４０℃で１日反応させた。更なる量のトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．０当量、２５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＭＡＤ（１．０当量、１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃での攪拌を１０日間続け、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（７２ｍｇ、１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．８６－８．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－［（６－カルボキシピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000168
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（６－シアノピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、７２．０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩、そして室温で２日間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ３）にし、減圧下で濃縮して、得られた粗ジカルボン酸（２６８ｍｇ）を、更なる精製なしに使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．１８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０：
ステップ１
エチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000169
トルエン（３０ｍＬ）中、スピロ［２．５］オクタン－５，７－ジオン（ＣＡＳ番号［８９３４１１－５２－４］；１．００当量、６７．５ｍｍｏｌ、９．３３ｇ）の溶液に、エチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（中間体３５、ステップ１を見られたい；２．２当量、１５０ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を１００℃で４３時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、エチルアセタートで２回抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（３．２ｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．４８－０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
エチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000170
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ１からのエチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート（１．００当量、１．５３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２当量、１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）と、１００℃で２９時間反応させた。更なる量の１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（１．５当量、１．４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での攪拌を更に１９時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２３／１．２９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
エチル８’－（トリフルオロメチル）－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000171
ＧＰ Ｂに従い、ステップ２からの粗エチル（５Ｅ／Ｚ）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシラート（１．００当量、１．８１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中、ヒドラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ番号［５３４１－６１－７］；２．０当量、１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、７０℃で１時間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１９２ｍｇ、２ステップにわたり１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８３－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， １２．６２ （ｓ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： －５５．０ （ｓ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000172
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ３からのエチル８’－（トリフルオロメチル）－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、１４２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［４０６９１３－９３－７］；１．１当量、７７ｍｇ、６５０μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１７０μＬ、７００μｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、１２０ｍｇ、６９６μｍｏｌ）と、室温で５日間反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で標題化合物を得た（９７ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７９－０．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．９２－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000173
ＧＰ Ｄに従い、ステップ４からのエチル２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．０当量、９７ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（４ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と、７０℃で４時間反応させた。反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、形成された沈殿物をろ過して取り出した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて所望のカルボン酸の第１の収穫物を得た（５７ｍｇ、６０％）。一つに合わせたろ液と洗浄溶液を、エチルアセタートで再抽出（２回）し、一つに合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸の第２の収穫物を得た（３４ｍｇ、８７％純度、３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７９－０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， １３．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１：
ステップ１
エチル２－［（４－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000174
エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．０当量、１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－４－フルオロピリジン（１．５当量、８８．７ｍｇ、６０９μｍｏｌ）、およびセシウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５３４－１７－８］、３．０当量、３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に加え、窒素下、室温で２４時間一晩攪拌した。２，２－（クロロメチル）－４－フルオロピリジン（１．５当量、８８．７ｍｇ、６０９μｍｏｌ）、およびセシウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５３４－１７－８］、３．０当量、３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を再び加え、窒素下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、エチルアセタートで洗浄した。ろ液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）によって精製して生成物を得た（５３．１ｍｇ、３７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２７ － １．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８５ － ２．９４ （ｍ， ４ Ｈ） ４．２３ － ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１９ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ） ７．６５ （ｓ， １ Ｈ） ７．７１ （ｔｄ， １ Ｈ） ８．５５ （ｄ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－［（４－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000175
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（４－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、５３．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（２．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、３７０μＬ、７５０μｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にした後、蒸発させた。残渣にＤＣＭ（２０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（１ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。ＤＣＭ相をデカントし、蒸発させた。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、共蒸発させた。この粗物質（７５ｍｇ）を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５２：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（ピリダジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000176
窒素下、ＤＭＦ（２４．０ｍｌ）中、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．０当量、１８０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）と３－（クロロメチル）ピリダジンクロリド（ＣＡＳ番号［２７３４９－６６－２］、１．５当量、１８０ｍｇ、１０９６μｍｏｌ）の溶液を、セシウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５３４－１７－８］、２０．０当量、４．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、８０℃で一晩攪拌した。固体をろ過し、エチルアセタートで洗浄し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で精製して生成物を得た（８７ｍｇ、３５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２７ － １．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８５ － ２．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ４．２１ － ４．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．６３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３８ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ） ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ９．１３ － ９．２２ （ｍ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－２－［（ピリダジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000177
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（ピリダジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、８７．０ｍｇ、２５７μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（５．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、６４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を蒸発させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（４×５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ヘキサンを、沈殿が生じるまで加え、ろ過し、ヘキサン／ＤＣＭ（１：１）で洗浄し、蒸発させた。残渣に、ＤＣＭおよびブライン（２ｍｌ）を加え、攪拌した。相を分離し、ＤＣＭ相を蒸発させて、生成物を得た（３５．０ｍｇ、４４％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ ０．７２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５３：
ステップ１
エチル２－［（６－クロロピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000178
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．８ｍＬ）中、（６－クロロピリジン－３－イル）メタノール（１．５当量、２１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－８１－３］；１．６当量、２７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで２回抽出した。一つに合わせた有機層（ＤＣＭおよびトルエンの相）を疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得た（１４０ｍｇ、３６％収率）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル２－［（６－エチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000179
ステップ１からのエチル２－［（６－クロロピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、３５０ｍｇ、９４１μｍｏｌ）を、ジオキサン（２２ｍｌ）中に溶解させ、窒素フラッシュを行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６．８ｍｇ、９４．１μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［７２２８７－２６－４］）をまず加え、次いでヘキサン中、ジエチル亜鉛（ＣＡＳ番号［５５７－２０－０］、４．５当量、４．２ｍｌ、１．０Ｍ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に、水およびＤＣＭを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、エチルアセタートで抽出した。有機層を疎水性ろ過によって乾燥させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１８７ｍｇ、５５％収率）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
２－［（６－エチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000180
ＧＰ Ｄに従い、ステップ２からのエチル２－［（６－エチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、９４．０ｍｇ、２５７μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（３．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、６４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を蒸発させた。残渣に、ＤＣＭ（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、およびｉ－ＰｒＯＨ（２ｍｌ）を加えた。水相をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（９：１）で抽出した。一つに合わせた有機相を、疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させて、生成物を粗物質として得た（５５ｍｇ、６３％収率）が、これは、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５４：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000181
エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を、トルエン（３．０ｍｌ）中、（１，３－オキサゾール－２－イル）メタノール（ＣＡＳ番号［１４７７４－３７－９］；１．５当量、６０．４ｍｇ、６０９μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１６０μＬ、６５０μｍｏｌ）、および１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＣＡＳ番号［１０４６５－８１－３］；１．６当量、１１２ｍｇ、６５０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。同量の試薬を加え、再び室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで再抽出した。有機層を一つに合わせ、疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させて、粗物質を得た。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ）が、これは、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－２－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000182
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、６０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１．３ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、１．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を蒸発させた。得られた粗物質を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した（９０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ ０．４７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５５：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000183
エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１．００当量、１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を、トルエン（３．０ｍｌ）中、（オキサン－４－イル）メタノール（ＣＡＳ番号［１４７７４－３７－９］；１．５当量、７０．８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１６０μＬ、６５０μｍｏｌ）、および１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＣＡＳ番号［１０４６５－８１－３］；１．６当量、１１２ｍｇ、６５０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。同量の試薬を加え、再び室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層を疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させて粗物質を得た。次いで、これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３１４ｍｇ）が、これは、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000184
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２１０ｍｇ、６１０μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（４．３ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；１５当量、４．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にした時点で、得られた混合物を蒸発させ、粗物質を、更なる精製ステップなしにその後の反応で使用した（３５０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５６：
ステップ１
エチル８－メチル－２－｛［（２Ｒおよび２Ｓ）－オキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（ラセミ体）
Figure 2023508908000185
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）および［（２Ｒおよび２Ｓ）－オキサン－２－イル］メタノール（ラセミ体、７０．８ｍｇ、６０９μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［１００－７２－１］）を、ＴＭＡＤ（１１２ｍｇ、６５０μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（３ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１６０μｌ、６５０μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、更にＴＭＡＤ（１１２ｍｇ、６５０μｍｏｌ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１６０μｌ、６５０μｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で１８時間、４５℃で４時間続けた。更にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１６０μｌ、６５０μｍｏｌ）を加えた後、攪拌を室温で３日間更に続けた。ろ過後、ろ液に水を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させた後、粗物質をバイオタージ社のイソレラ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ － ２８ ｇ）によって精製し、ヘキサン－ジクロロメタン（１：０から３：２）で溶離して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、７２％収率）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－２－｛［（２Ｒおよび２Ｓ）－オキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2023508908000186
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－｛［（２Ｒおよび２Ｓ）－オキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（ラセミ体、１００ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（４．１ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（１５当量、２．２ｍｌ、２．０Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、真空中で濃縮した。得られた粗生成物（１４０ｍｇ）を、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５７：
ステップ１
エチル２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000187
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体３５、ステップ４からのエチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、３２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中、（６－メチルピリジン－３－イル）メタノール（ＣＡＳ番号［３４１０７－４６－５］、１．７当量、２２７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、４３０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、２９８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで再抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物を得た（４６０．５ｍｇ）が、これは、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000188
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、４６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（９．２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、２．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を蒸発させた。粗物質にＤＣＭ（７５ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（２×０．５ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。ＤＣＭ相をデカントし、残りの固体をＤＣＭ（７５ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で撹拌し、得られたＤＣＭ相をデカントし、溶液を蒸発させて、生成物を固体として得た（２２６ｍｇ、５３％収率）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５８：
ステップ１
メチル８－シクロプロピル－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000189
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体３６、ステップ４からのメチル８－シクロプロピル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、９６８μｍｏｌ）を、トルエン（５．５ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［４０６９１３－９３－７］、１．５当量、１７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、３８０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、２６７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。一つに合わせた水相をＤＣＭで再抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－シクロプロピル－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000190
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのメチル８－シクロプロピル－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、３５０ｍｇ、９７７μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（５．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、２．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（４０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（４００ｍｇ）が、これは、更なる精製なしに、以後のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５９：
ステップ１
エチル８’－メチル－２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000191
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１９０ｍｇ、６６４μｍｏｌ、中間体４２（ステップ３））およびピリジン－４－イル）メタノール（１０９ｍｇ、９９５μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［５８６－９５－８］）を、ＴＭＡＤ（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（３．８ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２６０μｌ、１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を３ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、１８．０ｍｇ（６％収率、７９％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．０１－２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２－８．５５ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８’－メチル－２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000192
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８’－メチル－２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１８．０ｍｇ、７９％純度、３７．７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４３０μＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２１９０μｌ、２．０Ｍ、３８０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を３０℃で更に２時間攪拌した後、２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、真空中で濃縮し、更なる精製なしに、次のステップで使用した（１２ｍｇ、９１％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ ０．７７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６０：
ステップ１
エチル８’－メチル－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000193
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１９０ｍｇ、６６４μｍｏｌ、中間体４２（ステップ３））および（５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（１２３ｍｇ、９９５μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［２２９４０－７１－２］）を、ＴＭＡＤ（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（３．８ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２６０μｌ、１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を３ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＥ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、４９．５ｍｇ（１６％収率、８５％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．９９－２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．４０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ （方法１）： Ｒｔ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８’－メチル－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000194
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８’－メチル－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（４９．５ｍｇ、８５％純度、１０７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（５４０μｌ、２．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を３０℃で更に２時間攪拌した後、２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、真空中で濃縮し、更なる精製なしに、次のステップで使用した（３５ｍｇ、９０％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６１：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［２－（ピリジン－２－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000195
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中、セシウムカルボナート（１．５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［５３４－１７－８］）の混合物に、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２－（ピリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート（９８１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。更に２－（ピリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート（９８１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで６０℃で更に８時間攪拌した。混合物に水を加え、次いでエチルアセタートで分離した。一つに合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ［機器：ＡＣＳＷＨ－ＧＸ－Ｃ； カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ； 溶離液Ａ：水（水中０．２２５％のギ酸）、溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～１０分 １０～４０％のＢ； 流量２５ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：室温； 検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ］によって精製し、その後、凍結乾燥により、２５０ｍｇの標題化合物（４１％収率、９４％純度）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．７８－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）（ＤＭＳＯ未満のメチル信号）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Ｒｔ ＝ ０．６８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－２－［２－（ピリジン－２－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000196
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８－メチル－２－［２－（ピリジン－２－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１５０ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５０μＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（４．３ｍｌ、１．０Ｍ、４．３ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を３０℃で更に２時間攪拌した後、２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、真空中で濃縮し、得られた沈殿物をろ過して分離し、１２３ｍｇ（８８％収率、９９％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， １２．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６２：
ステップ１
２，２－ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2023508908000197
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中、２，２－ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［２６７８７５－６５－０］）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３８０μｌ、２．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［３５８－２３－６］）およびピリジン（２４０μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物に水を加え、エチルアセタートで分離した。一つに合わせた有機層を無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５４０ｍｇ（粗）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）： Ｒｔ ＝ ０．８５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル２－［２，２－ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000198
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、アセトニトリル（５．０ｍＬ）中、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチルトリフルオロメタンスルホナート（５３２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、中間体６２（ステップ１））の攪拌溶液に、カリウムカルボナート（３３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌した。混合物に水を加え、次いで水層をエチルアセタートで分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル－エチルアセタート、１：０から２：１で溶離）によって精製し、２５５ｍｇ（５０％収率、９３％純度）の標題化合物を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ （方法Ｂ）： Ｒｔ ＝ ０．８５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
２－［２，２－ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000199
ＧＰ Ｄに従い、ステップ２からのエチル２－［２，２－ジフルオロ－２－（ピリジン－２－イル）エチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１５０ｍｇ、３８７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６８０μＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（３．９ｍｌ、１．０Ｍ、３．９ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を５０℃で更に４時間攪拌した後、２Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、得られた沈殿物をろ過して分離し、１１６ｍｇ（８０％収率、９６％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔｄ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， １Ｈ）， １２．２１－１３．２７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６３：
ステップ１
エチル８’－メチル－２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000200
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体４１、ステップ３からのエチル８’－メチル－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．００当量、１５０ｍｇ、５５１μｍｏｌ）を、トルエン（３．１ｍｌ）中、（６－メチルピリジン－３－イル）メタノール（ＣＡＳ番号［３４１０７－４６－５］、１．５当量、１０２ｍｇ、８２６μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、２２０μＬ、８８０μｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、１５２ｍｇ、５３０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（３０９ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８’－メチル－２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000201
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル８’－メチル－２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１．０当量、３０８ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（１１．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、２．０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（５×１ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。ＤＣＭ相をデカントし、蒸発させて、標題化合物を得た（３０６ｍｇ）が、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６４：
エチル２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート塩化水素（１／１）
Figure 2023508908000202
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中、エチル２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（４．００ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、中間体３２（ステップ１））の溶液を２５℃で２時間攪拌した。混合物をろ過して固体を集めた。固体を減圧下で乾燥させ、３．４０ｇ（１００％収率）の標題化合物を薄茶色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．１７ （ｔ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）
中間体６５：
ステップ１
エチル２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000203
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１５０ｍｇ、６８％純度、３１３μｍｏｌ、中間体５０（ステップ３））および（６－メチルピリジン－３－イル）メタノール（４６．２ｍｇ、３７５μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［３４１０７－４６－５］）を、ＴＭＡＤ（８６．１ｍｇ、５００μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（２．８ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１２０μｌ、５００μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。更にＴＭＡＤ（５３．８ｍｇ、３１３μｍｏｌ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（７５μｌ、３１３μｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２４時間続けた。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、９７．０ｍｇ（６０％収率、８４％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．５５－１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000204
ＧＰ Ｄに従って、エチル２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（９７．０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、中間体６５（ステップ１）をテトラヒドロフラン（４００μＬ）に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（２．２ｍｌ、１．０Ｍ、２．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（４Ｍ）で中和した後、攪拌を３０分間続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、９０．０ｍｇ（８１％収率、８２％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５８－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６６：
ステップ１
エチル２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000205
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１５０ｍｇ、６８％純度、３１３μｍｏｌ、中間体５０（ステップ３））および（５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（４６．２ｍｇ、３７５μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［２２９４０－７１－２］）を、ＴＭＡＤ（８６．１ｍｇ、５００μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（２．８ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１２０μｌ、５００μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。更にＴＭＡＤ（５３．８ｍｇ、３１３μｍｏｌ）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（７５μｌ、３１３μｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２４時間続けた。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＥ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、６３．９ｍｇ（３６％収率、７５％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８７－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５－８．３７ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000206
ＧＰ Ｄに従って、エチル２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（６３．９ｍｇ、１４８μｍｏｌ、中間体６６（ステップ１）をテトラヒドロフラン（２６０μＬ）に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（１．５ｍｌ、１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（４Ｍ）で中和した後、攪拌を３０分間続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、５５．０ｍｇ（８６％収率、９３％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８２－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６７：
ステップ１
エチル２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000207
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（９５．０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、中間体５０（ステップ３））およびピリジン－４－イル）メタノール（４１．３ｍｇ、３７９μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［５８６－９５－８］）を、ＴＭＡＤ（８０．２ｍｇ、４６６μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（１．５ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１２０μｌ、４７０μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、４０．０ｍｇ（３３％収率、９９％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８３－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000208
ＧＰ Ｄに従って、エチル２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（４０．０ｍｇ、９５．８μｍｏｌ、中間体６７（ステップ１）をテトラヒドロフラン（１７０μＬ）に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（９６０μｌ、１．０Ｍ、９６０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（４Ｍ）で中和した後、得られた沈殿物をろ過して分離し、３６．７ｍｇ（９６％収率、９８％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０－８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １４．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６８：
ステップ１
エチル２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000209
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（９５．０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、中間体５０（ステップ３））および（ピリジン－２－イル）メタノール（４１．３ｍｇ、３７９μｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［５８６－９８－１］）を、ＴＭＡＤ（８０．２ｍｇ、４６６μｍｏｌ；ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（１．５ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１２０μｌ、４７０μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、４７．０ｍｇ（３９％収率、９９％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔｄ， １Ｈ）， ８．５０－８．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000210
ＧＰ Ｄに従って、エチル２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（４７．３ｍｇ、１１３μｍｏｌ、中間体６８（ステップ１）をテトラヒドロフラン（２００μＬ）に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（１．１ｍｌ、１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（４Ｍ）で中和した後、得られた沈殿物をろ過して分離し、３０．４ｍｇ（６７％収率、９７％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８１－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔｄ１Ｈ）， ８．５０－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， １３．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６９：
ステップ１
光延反応による：
エチル２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000211
エチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（中間体３５（ステップ４）、１．００当量、１．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（１．２当量、７０８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、１．３８ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中、室温で一晩反応させた。反応混合物を攪拌しながら、エチルアセタートおよび水で希釈した。４Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした後、相を分離した。水相をエチルアセタートで抽出し、一つに合わせた有機相を疎水性ろ紙で乾燥させて、濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）にかけて、標題化合物を得た（１．７３ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ - ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４－３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホナートとのアルキル化反応による：
エチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（中間体３５（ステップ４）、１．００当量、１８．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を、予め脱気したジオキサン（７３０ｍＬ）中、セシウムカルボナート（３当量、５９．５ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を用いてアルゴン下、室温で処理した。［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホナート（１．８当量、２１．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をアルゴンで脱気した。混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をアルゴンで再びパージし、１００℃で２４時間更に加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体をろ過して分離し、エチルアセタート（４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、疎水性ろ紙上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗物質を油として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセタート／ヘキサン）による精製により、標題化合物を得た（１１．５ｇ、４７％）。
（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナートとのアルキル化反応による：
８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（中間体３５（ステップ４）、１．００当量、３５．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）中に室温で懸濁させた。反応混合物にセシウムカルボナート（３当量、１１５ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を加え、その後、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（１，８当量、５５．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。２０分後、温度のわずかな上昇が観察された（２０℃から２９℃）。反応物を氷浴で室温まで冷却した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物にエチルアセタート（５００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および６ＮのＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を、攪拌し冷水で冷やしながら加えた。層を分離した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下、４０℃で蒸発させた。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解させ、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下、４０℃で蒸発させた。得られた粗物質にエタノール／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）を加えた。混合物を短時間、超音波処理下に置いたところ、固体が形成された。固体を吸引して集め、エタノール／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。集めた固体を、エタノール／ヘキサン（１：１、８０ｍＬ）を用いて再び処理し、短時間、超音波処理下に置き、室温で３０分間攪拌した。固体を吸引により集め、エタノール／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（２１ｇ、４５％）を淡いベージュ色の固体として得た。一つに合わせたろ液を減圧下で蒸発させ、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール／ヘキサン）で精製し、その後、エタノール／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）により研和して、更なる量の標題化合物（１０ｇ、２１％）を白色固体として得た。
ステップ２
２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000212
エチル２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１．９６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ；中間体６９ステップ１）を、ＴＨＦ（５６ｍＬ）中、リチウムヒドロキシド水溶液（２Ｍ；１０当量、２４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）と、７０℃で２時間反応させた。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。形成された沈殿物を吸引によりろ過して分離し、乾燥させて所望のカルボン酸を得た（１．８０ｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．８２ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ４ ．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， １３．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７０：
ステップ１
エチル２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000213
アルゴン下、エチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（３００ｍｇ、９９９μｍｏｌ、中間体３５（ステップ４））を、アセトニトリル（２．０ｍｌ）中、セシウムカルボナート：（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［５３４－１７－８］）の懸濁物に加えた。アセトニトリル（２．０ｍｌ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（４７４ｍｇ、９５％純度、１．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に、エチルアセタート（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、得られた相を分離し、有機層を飽和アンモニウムクロリド水溶液およびブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、水を含まないフィルター上でろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をバイオタージ社のイソレラ（商標）クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ － ２５ｇ、ヘキサン－エチルアセタートで溶離、１：０から３：２）によって精製して、１４８ｍｇ（３７％収率、９０％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４－３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000214
ＧＰ Ｄに従って、エチル２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１４８ｍｇ、３７０μｍｏｌ、中間体７０（ステップ１）を、テトラヒドロフラン（５９０μＬ）とメタノール（５９０μＬ）の混合物に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（３７０μｌ、２．０Ｍ、７４０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（６Ｍ）でｐＨ４まで中和した後、反応混合物を減圧下、６０℃で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、ブラインを加え、３０分間攪拌後、有機層を無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た（１５１ｍｇ）が、これは更なる精製なしに次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７１：
ステップ１
エチル２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000215
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体３５、ステップ４からのエチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２００ｍｇ、６６６μｍｏｌ）を、トルエン（１５．０ｍＬ）中、（オキサン－４－イル）メタノール（ＣＡＳ番号［１４７７４－３７－９］、１．５当量、１１６ｍｇ、９９９μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、２６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、１８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。一つに合わせた水相をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭおよびトルエンの相を一つに合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２７０ｍｇ、＞１００％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000216
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２７０ｍｇ、６７８μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（３．５ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（４０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。相を分離し、有機層を減圧下で蒸発させて、標題化合物（３６０ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７２：
ステップ１
エチル３－（ジフルオロメチル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000217
トルエン（６０ｍｌ）中、シクロヘキサン－１，３－ジオン（１．０当量、１４．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－クロロ－４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノアート（１．２当量、３０．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。次いで、これをエチルアセタートで希釈し、飽和ナトリウムビカルボナート、ブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６００～７００メッシュ、石油エーテル：エチルアセタート＝１：０から４：１）によって精製し、標題化合物を黄色固体として得た（５．８０ｇ、１８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］： ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Ｒｔ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル３－（ジフルオロメチル）－５－（ヒドロキシメチリデン）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000218
トルエン（３０ｍｌ）中、ナトリウムヒドリドヒドリド（ＣＡＳ番号［７６４６－６９－７］；２．０当量、１．８ｇ、６０％純度、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３０ｍｌ）中、ステップ１からのエチル３－（ジフルオロメチル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、５．８０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびエチルホルマート（ＣＡＳ番号［１０９－９４－４］；３．０当量、６７ｍｍｏｌ、５．４ｍＬ）の溶液を、０℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物をエチルアセタートで希釈し、０℃でエタノール／水（８０ｍｌ、ｖ／ｖ＝１：１）でクエンチした。次いで、混合物のｐＨを塩酸水溶液（２．０Ｍ）で～６に調整した。次いで、混合物をエチルアセタートで抽出し、一つに合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た（６．６０ｇ、７３％純度、７５％収率）。残渣は、更なる精製なしに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）： Ｒｔ ＝ ０．７７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
エチル８－（ジフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000219
エタノール（２ｍＬ）中、エチル３－（ジフルオロメチル）－５－（ヒドロキシメチリデン）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．２ｍＬ）中、ヒドラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ番号［５３４１－６１－７］、１．５当量、１１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ナトリウムビカルボナート溶液に０℃で加え、次いでエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：エチルアセタート＝１：０から３：１）によって精製し、標題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、３０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．００－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）： Ｒｔ ＝ ０．７５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル８－（ジフルオロメチル）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000220
ステップ３からのエチル８－（ジフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５３４－１７－８］、３．０当量、１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）に加えた。次いで、［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホナート（１．８当量、６２６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１００℃で４８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、エチルアセタートおよび水を加え、相を分離した。エチルアセタート相を減圧下で乾燥、蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た（６５９ｍｇ、９７％収率）が、これは、更なる精製なしに次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
８－ジフルオロメチル－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000221
ステップ４からのエチル８－（ジフルオロメチル）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、６５９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）およびエタノール（１３ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５．０当量、４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）と、７０℃で１８時間反応させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、６Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（１００ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ｉ－ＰｒＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、室温で更に１時間攪拌した。ＤＣＭ相をろ過し、固体を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を用いて攪拌した。一つに合わせたＤＣＭ相を減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た（４６２ｍｇ、７６％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７３：
ステップ１
エチル（６±）－３，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000222
５－メチルシクロヘキサン－１，３－ジオン（ＣＡＳ番号［４３４１－２４－６］、１．０当量、１０．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）およびエチル２－クロロ－３－オキソブタノアート（ＣＡＳ番号［６０９－１５－４］、１．０当量、１１ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８１ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、１．２当量、１３ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応混合物を５０℃で１８時間、そして室温で４８時間攪拌した。追加のエチル２－クロロ－３－オキソブタノアート（ＣＡＳ番号［６０９－１５－４］、０．５当量、５．５ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、０．６当量、６．５ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。次いで２ＮのＨＣｌを加え、得られた反応混合物を室温で１８時間更に攪拌した（ｐＨ２）。反応混合物に水を加え、得られた相を分離した。有機層を疎水性ろ過で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で精製して、標題化合物を得た（９．５８ｇ、＞５１％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０６ － １．１１ （ｍ， ３ Ｈ） １．２７ － １．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２８ － ２．４２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６０ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．９４ － ３．０６ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ （ｄ， ２ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル（６±）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000223
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ１からのエチル（６±）－３，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、９．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２０当量、１０．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）と、１００℃で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗標題化合物（１１．７ｇ）を、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１２ ｍｉｎ ａｎｄ １．１７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
エチル（４±）－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000224
ＧＰ Ｂに従い、ステップ２からのエチル（６±）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、１１．８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（ＣＡＳ番号［７８０３－５７－８］、５．０当量、９．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）と、７０℃で５時間反応させた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水とエチルアセタートを加えた。相を分離し、水相をエチルアセタートで２回抽出した。一つに合わせた有機相を疎水性ろ過で乾燥させ、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で標題化合物（２．３８ｇ、２３％収率）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４
エチル（４±）－４，８－ジメチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000225
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、ステップ３からのエチル（４±）－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、５００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、エチルアセタート（２．４ｍＬ）中、２－（ブロモメチル）ピリジン（１．５当量、４９６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５８４－０８－７］、１５当量、３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（ＣＡＳ番号［１１２２－５８－３］、０．０５当量、１１．７ｍｇ、９６．０μｍｏｌ）と、７５℃で一晩反応させた。更なる量の２－（ブロモメチル）ピリジン（１．５当量、４９６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、カリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５８４－０８－７］、１５当量、３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（ＣＡＳ番号［１１２２－５８－３］、０．０５当量、１１．７ｍｇ、９６．０μｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で一晩攪拌した。固体をろ過し、エチルアセタートで洗浄した。エチルアセタート相を水で抽出し、分離し、疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で標題化合物を得た（１５４ｍｇ、２３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２７ － １．３１ （ｍ， ６ Ｈ） ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５４ － ２．６１ （ｍ， １ Ｈ） ３．００ － ３．０６ （ｍ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ） ４．２３ － ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０７ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ － ７．３３ （ｍ， １ Ｈ） ７．７０ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ） ７．７６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ） ８．５１ － ８．６５ （ｍ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
（４±）－４，８－ジメチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000226
ＧＰ Ｄに従い、ステップ４からのエチル（４±）－４，８－ジメチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１５４ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（３．４ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（４×５ｍｌ）を加え、室温で更に３０分間攪拌した。次いで、ヘキサンを沈殿が生じるまで加えた。固体を吸引により集め、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）で洗浄し、標題化合物（１２８ｍｇ、９０％収率）を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７４：
ステップ１
エチル（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000227
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体７３、ステップ３からのエチル（４±）－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５００ｍｇ、１．９２μｍｏｌ）を、トルエン（１７ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［３４１０７－４６－５］、１．５当量、３４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．６当量、６２１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、５２９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭおよびトルエンの相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、ｎ－Ｂｕ３Ｐ＝Ｏで汚染された標題化合物（４７３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000228
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、４７３ｍｇ、６５６μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（５．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、１．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）を加え、ヘキサンを沈殿が生じるまでゆっくりと加えながら攪拌を続けた。固体をろ過して分離し、ヘキサン／ＤＣＭ（１：１）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（２２７ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７５：
ステップ１
エチル（６±）－６－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（ラセミ体）
Figure 2023508908000229
５－メチルシクロヘキサン－１，３－ジオン（市販品、ＣＡＳ番号［４３４１－２４－６］、１．０当量、１２．０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍｌ）中に懸濁させ、ついでエチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（ＣＡＳ番号［３６３－５８－６］、１．２当量、１８ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで、窒素下、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（４．３ｇ、１６％収率）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．０９ （ｄ， ３ Ｈ） １．３０ （ｔ， ３ Ｈ） ２．３２ － ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．５５ （ｍ， １ Ｈ） ２．６９ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ － ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル（６±）－５－（ヒドロキシメチリデン）－６－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（ラセミ体）
Figure 2023508908000230
ＧＰ Ａ（条件Ｂ）に従い、トルエン（１５ｍＬ）中、エチルホルマート（ＣＡＳ番号［１０９－９４－４］；６．０当量、２１ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）の溶液を、ナトリウムヒドリド（ＣＡＳ番号［７６４６－６９－７］；３．００当量、１０３ｍｍｏｌ、４１３ｍｇ、６０％純度）を用いて０℃で処理した。混合物を０．５時間攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）中、ステップ１からのエチル（６±）－６－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．００当量、３．４５ｍｍｏｌ、１．００ｇ）の溶液を、上の混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をエチルアセタート（５０ｍＬ）で希釈し、飽和アンモニウムクロリド溶液（５×２ｍｌ、ｐＨ～５）でクエンチした。相を分離し、有機相を半飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせた水相をエチルアセタート（５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機相を無水ろ紙上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン（２５ｍｌ）により研和して、乾燥後に標題化合物（１．２ｇ）を粗油として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｎｅｇ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ－Ｈ］－
ステップ３
エチル（４±）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（ラセミ体）
Figure 2023508908000231
ＧＰ Ｂに従い、エタノール（８．５ｍｌ）中、ステップ２からのエチル（６±）－５－（ヒドロキシメチリデン）－６－メチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、１．２０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、５４％純度）を、水（２．６ｍＬ）中、ヒドラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ番号［５３４１－６１－７］、２．０当量、４２７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）と、６０℃で２時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却した後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、ｐＨ５）を用いて攪拌した。相を分離し、ＤＣＭ相をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせた水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせたＤＣＭ相を疎水性ろ紙で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、３９％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２６ － １．３３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６０ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ） ３．１７ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ４．４４ （ｑ， ２ Ｈ） ７．６３ （ｓ， １ Ｈ） １２．６８ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４
エチル（４±）－４－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000232
ＧＰ Ｃ（条件Ｂ）に従い、室温でのエチルアセタート（１１ｍｌ）中、中間体７５ステップ３からのエチル（４±）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、７９６μｍｏｌ）および２－（ブロモメチル）ピリジン（ＣＡＳ番号Ｎｏ［５５４０１－９７－３］、１．５当量、２０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［１１２２－５８－７］、１５当量、１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ、ＣＡＳ番号［１１２２－５８－３］；０．０５当量、４．８６ｍｇ、３９．８μｍｏｌ）を用いて、窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物を得た（１７９ｍｇ、５６％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
（４±）－４－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000233
ＧＰ Ｄに従い、ステップ４からのエチル（４±）－４－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１７９ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（５．２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に、ＤＣＭ（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、およびｉ－ＰｒＯＨ（２ｍｌ）を加えた。層分離の間、固体が形成された。固体を吸引により集め、標題化合物（５４．０ｍｇ、３２％収率）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｄ， ３ Ｈ） ２．６０ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ３．０５ － ３．１１ （ｍ， １ Ｈ） ３．１７ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ） ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０８ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ － ７．３３ （ｍ， １ Ｈ） ７．７４ （ｓ， １Ｈ） ７．７６ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ） ８．５３ － ８．５５ （ｍ， １ Ｈ） １３．７３ － １４．１０ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７６：
ステップ１
エチル（４±）－４－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000234
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体７５ステップ３からのエチル（４±）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１５０ｍｇ、４７７μｍｏｌ）、（５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（８８．２ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（１３１ｍｇ、７６４μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１０４６５－７８－８］）を、窒素下でトルエン（２．７ｍＬ）に加えた。攪拌された反応混合物に、トリブチルホスフィン（１９０μｌ、７６０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［９９８－４０－３］）を慎重に加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し、一つに合わせた有機層（トルエン相およびＤＣＭ相）を、水を含まないフィルター上でろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をバイオタージ社のイソレラ（商標）クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ － １０ ｇ、ヘキサン－エチルアセタートで溶離、１：０から２：１）によって精製して、標題化合物を得た（２３６ｍｇ）。この物質を、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４±）－４－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000235
ＧＰ Ｄに従って、エチル（４±）－４－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（２００ｍｇ、４７７μｍｏｌ、中間体７６（ステップ１）を、テトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）とエタノール（５．６ｍＬ）の混合物に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（１．２ｍｌ、２．０Ｍ、２．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（４Ｍ）でｐＨ３まで中和した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣にエチルアセタートおよび水を加えた。水層をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機層を、疎水性ろ過で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（２３３ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７７：
ステップ１
エチル（４±）－４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000236
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体７５ステップ３からのエチル（４±）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１５０ｍｇ、４７７μｍｏｌ）を、トルエン（２．７ｍＬ）中、（６－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１．５当量、８８，２ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１９０μＬ、７６０μｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、１３１ｍｇ、７６４μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（１４５ｍｇ、７１％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４±）－４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000237
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル（４±）－４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１４５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（４．１ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、８６０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。４Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に、９：１のＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ、および水を加えた。水相を９：１のＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨで２回抽出し、一つに合わせた有機相を疎水性ろ過で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（１１７ｍｇ、８６％収率）をベージュ色の固体として得た。粗物質を、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７８：
ステップ１
エチル（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000238
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体７５ステップ３からのエチル（４±）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、７５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１４．０ｍＬ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（１．５当量、４２３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、９５０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、６５７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。水相をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭおよびトルエンの相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、反復カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（５２８ｍｇ、５４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２６ － １．２８ （ｍ， ３ Ｈ） １．２９ － １．３３ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６１ － ２．６５ （ｍ， １ Ｈ） ３．０６ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ） ３．１５ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ） ３．２４ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ３．４０ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６２ － ３．６４ （ｍ， １ Ｈ） ３．７２ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７９ － ３．８８ （ｍ， １ Ｈ） ４．０７ － ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３２ － ４．３７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000239
エチル（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（５２７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体７８（ステップ１）を、テトラヒドロフラン（９．８ｍＬ）とエタノール（９．８ｍＬ）の混合物に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（３．２ｍｌ、２．０Ｍ、６．３６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩化水素水溶液（６Ｍ）でｐＨ２まで中和し、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（１ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過して取り出し、追加のＤＣＭで洗浄し、一つに合わせたろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（４４５ｍｇ）を粗泡状物として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７９：
ステップ１－ａ
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（エナンチオマー１、立体化学は未定義）
Figure 2023508908000240
中間体７５ステップ３のエナンチオマー（２．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を分取ＳＦＣ法（機器：セピアテック（Sepiatec）社Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ； 溶離液Ａ：ＣＯ２； 溶離液Ｂ：２－プロパノール＋０．４ｖｏｌ％のジエチルアミン； イソクラティック：１０％Ｂ； 流量：１００ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：４０℃； ＢＰＲ：１５０バール； ＵＶ：２８０ｎｍ）により分離し、ＳＦＣ法（機器：アジレント（Agilent）社：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ １００×４．６ｍｍ； 溶離液Ａ：ＣＯ２； 溶離液Ｂ：２－プロパノール＋０．４ｖｏｌ％のジエチルアミン； イソクラティック：１５％Ｂ； 流量：４ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：３７．５℃； ＢＰＲ：１００バール； ＵＶ：２８０ｎｍ）により分析的特性評価を行った。１：１：０．２のジクロロメタン／メタノール／ＤＭＳＯ（合計１５ｍＬ）を用いて注入液を準備した。
エナンチオマー１：
Ｒｔ ＝ １．０５ ｍｉｎ， ９１２ ｍｇ， ３６％収率
［α］Ｄ ２０ ＝ －２９．２°（ｃ＝１， ＤＭＳＯ）
中間体７５ステップ３と同一の１Ｈ ＮＭＲ．
ステップ１－ｂ
エチル（４Ｓまたは４Ｒ）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（エナンチオマー２、立体化学的は未定義）
Figure 2023508908000241
中間体７５ステップ３のエナンチオマー（２．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を分取ＳＦＣ法（機器：Ｓｅｐｉａｔｅｃ．Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ ２５０×３０ｍｍ； 溶離液Ａ：ＣＯ２； 溶離液Ｂ：２－プロパノール＋０．４ｖｏｌ％のジエチルアミン； イソクラティック：１０％Ｂ； 流量：１００ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：４０℃； ＢＰＲ：１５０バール； ＵＶ：２８０ｎｍ）により分離し、ＳＦＣ法（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ－Ｍｏｄｕｌ； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μ １００×４．６ｍｍ； 溶離液Ａ：ＣＯ２； 溶離液Ｂ：２－プロパノール＋０．４ｖｏｌ％のジエチルアミン； イソクラティック：１５％Ｂ； 流量：４ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：３７．５℃； ＢＰＲ：１００バール； ＵＶ：２８０ｎｍ）により分析的特性評価を行った。１：１：０．２のジクロロメタン／メタノール／ＤＭＳＯ（合計１５ｍＬ）を用いて注入液を準備した。
エナンチオマー２：
Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ， ８８０ ｍｇ， ３５％収率
［α］Ｄ ２０ ＝ ＋５１．９°（ｃ＝１， ＤＭＳＯ）
中間体７５ステップ３と同一の１Ｈ ＮＭＲ．
ステップ２
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000242
ステップ１－ａ（エナンチオマー１）からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（２００ｍｇ、６３６μｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（６２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［５３４－１７－８］）を１，４－ジオキサン（８ｍｌ）に加えた。次いで、［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホナート（２２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１００℃で１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、固体をろ過して分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を蒸発させて、標題化合物（２５１ｍｇ）を油として得た。粗物質は、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000243
ＧＰ Ｄに従い、エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（２５１ｍｇ、６０６μｍｏｌ、中間体７９（ステップ２）を、テトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）とエタノール（４．７ｍＬ）の混合物に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（１．５ｍｌ、２．０Ｍ、３．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。塩化水素水溶液（６Ｍ）でｐＨ４まで中和した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびブライン（０．２ｍＬ）を用いて処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。固体をろ過して分離し、ろ液を減圧下で蒸発させ、標題化合物（２００ｍｇ、８５％収率）を泡状物として得た。粗物質を、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８０：
ステップ１
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000244
中間体７９ステップ１－ａ（エナンチオマー１）からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（４１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（２．９ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物に、セシウムカルボナート（３当量、１．２７ｇ、３．９ｍｏｌ）を加え、次いでアセトニトリル（１ｍＬ）中、テトラヒドロピラン－４－イルメチルトリフルオロメタンスルホナート（１，８当量、０．５８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、短時間攪拌した。層を分離し、有機層を疎水性ろ紙で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３、２ｍＬ）を用いて処理し、超音波処理下に短時間置いた。室温で３０分間攪拌した後、白色固体をろ過して分離し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（４７９ｍｇ、８９％収率）を褐色油として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000245
ステップ１からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、４７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、１．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。ＴＨＦと共蒸留した後、標題化合物（８００ｍｇ）を得たが、これは、次のステップで粗物質として使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ ０．６８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８１：
ステップ１
エチル（６±）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000246
５－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，３－ジオン（ＣＡＳ番号［１２４６１２－１５－３］、１．０当量、１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、エチル２－クロロ－３－オキソブタノアート（ＣＡＳ番号［６０９－１５－４］、１．０当量、７．７ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、１．２当量、９．３ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１２７ｍｌ）に加え、５０℃で１８時間攪拌した。混合物に６Ｎの水性ＨＣｌ（１６ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した（ｐＨ５からｐＨ２）。相を分離し、有機相を水で洗浄し、疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）によって精製し、標題化合物と中間体生成物の混合物を得た（構造は図示せず）。この混合物を１，２－ジクロロエタンに溶解させ、６Ｎの水性ＨＣｌを用いて処理し、室温で１８時間攪拌した。相を分離し、有機相を疎水性ろ過により乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で精製して、標題化合物を得た（５．６ｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３ Ｈ） ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５９ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０７ － ３．１４ （ｍ， １ Ｈ） ３．２２ － ３．２９ （ｍ， １ Ｈ） ３．４４ － ３．５３ （ｍ， １ Ｈ） ４．３０ （ｑ， ２ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル（６±）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000247
ＧＰ Ａ（条件Ａ）に従い、ステップ１からのエチル（６±）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、５．３８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４８ｍＬ）中、１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬、ＣＡＳ番号［５８１５－０８－７］；１．２０当量、４．６ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）と、１００℃で９時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（６．５０ｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製ステップなしに、その後の反応で使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
エチル（４±）－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000248
ＧＰ Ｂに従い、ステップ２からのエチル（６±）－５－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０当量、６．５０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中、ヒドラジンヒドラート１：１（５．０当量、４．６ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）と、７０℃で５時間反応させた。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にエチルアセタートを加え、水で洗浄した。次いで、有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で精製して、標題化合物を得た（８４０ｍｇ、１４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３ Ｈ） ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０８ － ３．１４ （ｍ， １ Ｈ） ３．３０ － ３．３７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２０ － ４．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．７６ （ｓ， １ Ｈ） １２．８９ （ｂｒ．ｓ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４
エチル（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000249
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ３からのエチル（４±）－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）中、［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（ＣＡＳ番号［４０６９１３－９３－７］、１．５当量、２８２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、６３０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、４３８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物をろ過し、水で抽出した。一つに合わせた水相をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭおよびトルエンの相を一つに合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ、ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して標題化合物を得た（５５９ｍｇ、８５％収率）。この物質を、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000250
ＧＰ Ｄに従い、ステップ４からのエチル（４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、５５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）の１：１混合物中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、３．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を蒸発させた。得られた粗物質をエチルアセタート（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を短時間攪拌した。相を分離し、有機相を、ブラインを用いて再び攪拌した。有機相を減圧下で蒸発させて、標題化合物（４３０ｍｇ）を粗黄色固体として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８２：
ステップ１
エチル６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000251
トルエン（２０ｍｌ）中、５，５－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン（２０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（３７．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素保護下、１００℃で１２時間攪拌した。混合物に水を加え、次いでエチルアセタートで抽出した。有機相を飽和ナトリウムビカルボナート溶液、ブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュ、石油エーテル：エチルアセタート＝１：０、次いで５０：１）によって精製し、粗エチル６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラートを黄色油として得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（機器：Ａｇｅｌａ－ＯＣＴＯＰＵＳ； カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ １５０×４００ｍｍ ２０／４０μｍ； 溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル； グラジエント：０～１０５分 １０～５８％のＢ； 流量：１５０ｍｌ／ｍｉｎ； 温度：室温； 検出器：ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ）によって更に精製し、エチル６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１１．６ｇ、２７％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２
エチル５－（ヒドロキシメチリデン）－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000252
トルエン（１０ｍｌ）中、ナトリウムヒドリド（３４１ｍｇ、６０％純度、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５ｍｌ）中、ステップ１からのエチル６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびエチルホルマート（０．８２ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。エタノール（０．１９ｍｌ）を上の混合物に加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２Ｎの塩酸（ｐＨ～３）でクエンチし、エチルアセタートで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗エチル５－（ヒドロキシメチレン）－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（１．０９ｇ、粗）を褐色油として得たが、これは、更なる精製なしに次の以後のステップで直接使用した。
ステップ３
エチル４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000253
エタノール（８０ｍＬ）中、ステップ２からのエチル５－（ヒドロキシメチリデン）－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシラート（８．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１５ｍＬ）中、ヒドラジンジヒドロクロリド（４．０３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ナトリウムカルボナートでｐＨ～９に調整し、エチルアセタートで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、石油エーテル：エチルアセタート＝２０：１、次いで１：１）によって精製し、エチル４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（５４０ｍｇ、９２％純度、６％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Ｒｔ ＝ ０．８０２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000254
ステップ３からのエチル４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（２５０ｍｇ、７６２μｍｏｌ）およびセシウムカルボナート（７４４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［５３４－１７－８］）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に加えた。次いで、［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホナート（２６９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１００℃で４８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、反応混合物をエチルアセタートおよび水で希釈した。エチルアセタート相を乾燥、蒸発させ、標題化合物（３５６ｍｇ）を粗褐色油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000255
ＧＰ Ｄに従い、エチル２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（３５０ｍｇ、８１７μｍｏｌ、中間体８２（ステップ４）を、テトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）とエタノール（６．３ｍＬ）の混合物に溶解させ、リチウムヒドロキシド水溶液（２．０ｍｌ、２．０Ｍ、４．１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。塩化水素水溶液（６Ｍ）でｐＨ４まで中和した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびブライン（０．５ｍＬ）を用いて処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次に、２－プロパノール（０．５ｍＬ）を攪拌混合物に加え、室温で更に１時間攪拌した。相を分離し、有機相をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（２８７ｍｇ）を淡黄色の粗泡状物として得たが、これは、更なる精製なしに、以後のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８３：
ステップ１
エチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000256
スピロ［３．５］ノナン－６，８－ジオン（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［２２１３４２－４８－９］）、エチル２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（１．０ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［３６３－５８－６］）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１２１－４４－８］）をジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をバイオタージ社のイソレラ（商標）クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ － １０ ｇ、ヘキサン－エチルアセタートで溶離、１：０から４：１）によって精製して、２７０ｍｇ（１２％収率、９３％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．８０－１．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
エチル５－（ヒドロキシメチリデン）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート
Figure 2023508908000257
ＧＰ Ａ（条件Ｂ）に従い、トルエン（７．３ｍＬ）中、ナトリウムヒドリド（４３９ｍｇ、６０％純度、１１．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［７６４６－６９－７］）の懸濁物に、エチル４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート（１．１６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、中間体８３（ステップ１））を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を０℃まで再び冷却し、エチルホルマート（１．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１０９－９４－４］）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、エチルアセタート（１５０ｍＬ）および４ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、分割して）を加えた。相分離の後、有機層をブラインで洗浄し、水を含まないフィルター上でろ過し、真空中で濃縮して、１．４３ｇ（粗）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ １．４５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000258
エタノール（１２ｍＬ）中、エチル５－（ヒドロキシメチリデン）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［［１］ベンゾフラン－６，１’－シクロブタン］－２－カルボキシラート（１．４０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、中間体８３（ステップ２））の混合物に、水（５．０ｍｌ）中、ヒドラジンモノヒドロクロリド（３６２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号［２６４４－７０－４］）の溶液を２５℃で加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ナトリウムビカルボナート溶液に０℃で加え、次いでジクロロメタンで抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．１１ｇ（７１％収率、８９％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， １．９２－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， １２．７１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
エチル２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000259
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（２５０ｍｇ、７３５μｍｏｌ、中間体８３（ステップ３））および［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタノール（１３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［４０６９１３－９３－７］）を、ＴＭＡＤ（２０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（４．２ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を１ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＥ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、６０．０ｍｇ（１７％収率、９０％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．００－２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４１－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｔ， ２Ｈ）， ３．８２－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000260
ＧＰ Ｄに従い、エチル２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（６０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、中間体８３（ステップ４））を、ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（６８０μｌ、２．０Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。３０℃で更に１時間攪拌した後、反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性にし、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過により集め、更なる精製なしに、次のステップで使用した５７．２ｍｇ（９１％純度、９３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．０１－２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．５８－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｔ， ２Ｈ）， ３．８３－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， １３．５８－１４．２８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８４：
ステップ１
エチル２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000261
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－１’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（７０．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、中間体８３（ステップ３））および（ピリジン－２－イル）メタノール（３３．７ｍｇ、３０９μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［５８６－９８－１］）を、ＴＭＡＤ（５６．７ｍｇ、３２９μｍｏｌ；ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（１．２ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（８２μｌ、３３０μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。粗物質をバイオタージ社のイソレラ（商標）クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ － １０ｇ、ヘキサン－エチルアセタートで溶離、１：０から１：１）によって精製して、５２．６ｍｇ（５９％収率、９９％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．３１ （ｔ， ３Ｈ）， １．８７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９－８．５８ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000262
ＧＰ Ｄに従い、エチル２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（５８．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、中間体８４（ステップ１））を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中、水性リチウムヒドロキシド６７０μｌ、２．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）と、５０℃で１時間反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過により集め、更なる精製なしに、次のステップで使用した（５０．２ｍｇ、９２％純度、９９％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．８９－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８６－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， １３．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８５：
ステップ１
エチル２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000263
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（２５０ｍｇ、７３５μｍｏｌ、中間体８３（ステップ３））および（５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（１３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［２２９４０－７１－２］）を、ＴＭＡＤ（２０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（４．２ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２９０μｌ、１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を１ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＥ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、１０２．０ｍｇ（２０％収率、６５％純度）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000264
ＧＰ Ｄに従い、エチル２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１０２ｍｇ、２２９μｍｏｌ、中間体８５（ステップ１））を、ＴＨＦ（２．６ｍｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（１．１ｍｌ、２．０Ｍ、２．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ－登録番号：［１３１０－６５－２］）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、３０分間攪拌した。真空中での濃縮の後、生成物は、更なる精製なしに、次のステップで使用した（９０．０ｍｇ、７５％純度、８０％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８６：
ステップ１
エチル２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート
Figure 2023508908000265
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（３００ｍｇ、５６４μｍｏｌ、中間体８３（ステップ３））および（ピリジン－４－イル）メタノール（９２．４ｍｇ、８４６μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［５８６－９５－８］）を、ＴＭＡＤ（１５５ｍｇ、９０３μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］）と共に、トルエン（３．２ｍＬ）中に懸濁させた。慎重にトリ－ｎ－ブチルホスフィン（２２０μｌ、９００μｍｏｌ、ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで真空中で濃縮した。残渣を１ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＥ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、１８９．０ｍｇ（７８％収率）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸
Figure 2023508908000266
ＧＰ Ｄに従い、エチル２’－［（ピリジン－４－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキシラート（１８９ｍｇ、４３８μｍｏｌ、中間体８６（ステップ１））を、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（２．２ｍｌ、２．０Ｍ、４．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、３０分間攪拌した。真空中で半分の体積まで濃縮した後、残渣を凍結乾燥させた。残渣を１ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ、グラジエントＢ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、４３．３ｍｇ（１７％収率、６３％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．９０－２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２－８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １３．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８７：
ステップ１
エチル２－（シクロプロピルメチル）－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000267
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、中間体３５、ステップ４からのエチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１００ｍｇ、３３３μｍｏｌ）を、トルエン（８．０ｍＬ）中、シクロプロピルメタノール（ＣＡＳ番号［２５１６－３３－８］、１．５当量、３６．０ｍｇ、５００μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、１３０μＬ、５３０μｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６当量、１５０ｍｇ、５３０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を水で２回抽出した。一つに合わせた水相をＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭおよびトルエンの相を一つに合わせ、ＮａＣｌで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（７８ｍｇ、６６％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－（シクロプロピルメチル）－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000268
ＧＰ Ｄに従い、ステップ１からのエチル２－（シクロプロピルメチル）－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、７８．０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を、エタノールとＴＨＦの１：１混合物（５．０ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；５当量、５５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と、７０℃で一晩反応させた。６Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、およびｉ－ＰｒＯＨ（４×２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。一つに合わせたＤＣＭ相をブラインで洗浄し、疎水性ろ紙上で乾燥させ、蒸発させて標題化合物（６２．０ｍｇ、８６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．３３ － ０．３７ （ｍ， ２ Ｈ） ０．４８ － ０．５４ （ｍ， ２ Ｈ） １．１５ － １．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．８４ － ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９４ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９２ （ｄ， ２ Ｈ） ７．６１ （ｓ， １ Ｈ） １３．７３ － １４．０７ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８８：
ステップ１
エチル２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000269
中間体３５ステップ４からのエチル８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１．７１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８当量、３．７５ｇ、９５％純度、１０．３ｍｍｏｌ）、セシウムカルボナート（３当量、５．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。混合物をエチルアセタート（５０ｍＬ）および水（２０ｍｌ）に注いだ。相を分離し、エチルアセタート相をブライン（２０ｍｍｌ）で洗浄し、疎水性ろ紙上で乾燥させた。ろ液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）で標題化合物を得た（１．２６ｇ、４４％収率）。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ－ｔＢｕ］＋
ステップ２
エチル２－［（ピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（ＨＣｌ塩）
Figure 2023508908000270
１，４－ジオキサン（１４ｍｌ）中、ステップ１からのエチル２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１．２６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中、ＨＣｌ（１０．０当量、６．３ｍｌ、４．０Ｍ、２５．０ｍｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、更に減圧下で蒸発させて、標題化合物（９００ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、に次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
エチル２－｛［１－（メトキシアセチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000271
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６２９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）の溶液を、ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に懸濁させた。反応物に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、２．５当量、２２０μｌ、１．６ｍｍｏｌ）、次いでメトキシアセチルクロリド（ＣＡＳ番号［３８８７０－８９－２］、１．１当量、６３μｌ、６９０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣にヘキサン／エチルアセタート（９５：５、１０ｍｌ）およびＤＣＭ（３００μｌ）を、撹拌しながら加えた。固体を吸引により集め、ヘキサン／エチルアセタート（９５：５、２×１ｍｌ）で洗浄して、標題化合物（３６２ｍｇ）を粗固体として得たが、これは、更なる精製なしに、以後のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４
２－｛［１－（メトキシアセチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000272
ステップ３からのエチル２－｛［１－（メトキシアセチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３６０ｍｇ、７６７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７７０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間、次いで５５℃で５時間反応させた。反応混合物に、追加の水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７７０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で更に１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２×２５ｍｌ）と共蒸留した後、標題化合物（６２６ｍｇ）が粗物質として得られたが、これは、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８９：
ステップ１
エチル２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000273
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６２９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）の溶液を、ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に懸濁させた。反応物に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、２．５当量、２２０μｌ、１．６ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（ＣＡＳ番号［４０２３－３４－１］、１．１当量、６３μｌ、６９０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣にヘキサン／エチルアセタート（９５：５、１０ｍｌ）およびＤＣＭ（３００μｌ）を攪拌しながら加えた。固体を吸引して集め、ヘキサン／エチルアセタート（９５：５、２×１ｍｌ）で洗浄して、標題化合物（３７０ｍｇ）を粗固体として得たが、これは、更なる精製なしに、以後のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000274
ステップ１からのエチル２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３７０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８２０μＬ）およびメタノール（８２０μｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７９５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間、次いで５５℃で５時間反応させた。反応混合物に、追加の水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７９５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で更に１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２×２５ｍｌ）と共蒸留した後、標題化合物（４４７ｍｇ）が粗物質として得られたが、これは、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９０：
ステップ１
エチル２－［（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000275
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６２９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）の溶液を、ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に懸濁させた。反応物に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、２．５当量、２２０μｌ、１．５７ｍｍｏｌ）、次いでベンゾイルクロリド（ＣＡＳ番号［９８－８８－４］、１．１当量、８０μｌ、６９０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣にヘキサン／エチルアセタート（９５：５、１０ｍｌ）およびＤＣＭ（３００μｌ）を攪拌しながら加えた。固体を吸引して集め、ヘキサン／エチルアセタート（９５：５、２×１ｍｌ）で洗浄して、標題化合物（３４０ｍｇ）を粗固体として得たが、これは、更なる精製なしに、以後のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
［１２７２］
ステップ２
２－［（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000276
ステップ１からのエチル２－［（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３４０ｍｇ、６７８μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７００μＬ）およびメタノール（７００μｌ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、６８０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間、次いで５５℃で５時間反応させた。反応混合物に、追加の水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、６８０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で更に１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２×２５ｍｌ）と共蒸留した後、標題化合物（４６０ｍｇ）が粗褐色油として得られたが、これは、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９１：
ステップ１
エチル８－メチル－２－［２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000277
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）および２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（６６．８ｍｇ、４８７μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１５０３１－７７－３］）を、窒素雰囲気下、トルエン（３．７ｍＬ）に溶解させた。トリ－ｎ－ブチルホスフィン（１６０μｌ、６５０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［９９８－４０－３］）およびＴＭＡＤ（１１２ｍｇ、６５０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１０４６５－７８－８］）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水でクエンチした後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を２ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＣ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、２３．５ｍｇ（１６％収率、９８％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２９ （ｔ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ７．２８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－２－［２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000278
ＧＰ Ｄに従い、エチル８－メチル－２－［２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（２０．０ｍｇ、５４．７μｍｏｌ）、中間体９１（ステップ１））を、ＴＨＦ（６８μＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（５５０μｌ、１．０Ｍ、５５０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、真空中で濃縮して、１８．０ｍｇ（９６％収率、９８％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， １２．３５－１３．１２ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９２：
ステップ１
８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000279
ＧＰ Ｄに従い、エチル８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（市販品；３８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（７．７ｍｌ、１．０Ｍ、７．７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１３１０－６５－２］）と、室温で一晩反応させた。反応混合物を４Ｎの水性ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過により集め、更なる精製なしに、次のステップで使用した（３３７ｍｇ、９７％収率、９７％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．７４－３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）（ＤＭＳＯを下回るメチル信号）
ＬＣ－ＭＳ（方法２）： Ｒｔ ＝ ０．６９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
８－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000280
ＧＰ Ｇ（条件Ａ）に従い、８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（２８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体９２（ステップ１））を、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中、（３Ｒ）－オキソラン－３－アミン（１４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号：［１１１７６９－２６－７］）、ＨＡＴＵ（７９７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１４８８９３－１０－１］）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１０μｌ、５．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［７０８７－６８－５］）と、室温で一晩反応させ、分取ＨＰＬＣで標題化合物を得た（２１５ｍｇ、５３％収率、９３％純度）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．８７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－ ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．７９－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．７７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ２８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９３：
ステップ１
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000281
中間体７９ステップ１－ａ（エナンチオマー１）からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（３５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物に、セシウムカルボナート（３当量、３．１９ｇ、９．８ｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８当量、２．２７ｇ、９０％純度、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、および６ＮのＨＣｌ水溶液を加え、冷却（水浴の使用）しながら短時間撹拌した。追加の水を加え、得られた層を分離し、有機層を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルアセタート）によって精製して、標題化合物（１．２ｇ、５８％純度）を黄色油として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．６２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４５６ ［Ｍ－ｔＢｕ］＋
ステップ２
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（ピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（ＨＣｌ塩）
Figure 2023508908000282
１，４－ジオキサン（１２ｍｌ）中、ステップ１からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、１．２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中、ＨＣｌ（１０．０当量、５．９ｍｌ、４．０Ｍ、２３．５ｍｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭを加え、更に減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．２ｇ）を粗黄色泡状物として得たが、これは、更なる精製なしに、に次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．４４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000283
中間体９３ステップ２からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）を、ＤＣＭ（２．９ｍｌ）中に懸濁させた。反応物に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、３．０当量、２５４μｌ、１．８ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（ＣＡＳ番号［４０２３－３４－１］、１．５当量、８３μｌ、９１１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣にヘキサン／エチルアセタート（４：１、１０ｍｌ）を攪拌しながら加えた。固体を吸引して集め、ヘキサン／エチルアセタート（９：１、２×１ｍｌ）で洗浄して、標題化合物（３６０ｍｇ）を粗固体として得たが、これは、更なる精製なしに、以後のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．７８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４
（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000284
ステップ３からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３６０ｍｇ、７５μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７５２μｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を室温で５分間攪拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＤＣＭ（５０ｍＬ）およびブライン（０．２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。固体をろ過して分離し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（２４０ｍｇ）を粗黄色泡状物として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９４：
ステップ１
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000285
中間体９３ステップ２からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁させた。反応物に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、３当量、２５４μｌ、１．８ｍｍｏｌ）、次いでアセチルクロリド（２当量、８６．７μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣にヘキサン／エチルアセタート（４：１、１０ｍｌ）を攪拌しながら加えた。固体をろ過して分離し、ヘキサン／エチルアセタート（９：１、２×１ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせたろ液を蒸発させて粗物質を得たが、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製して標題化合物を得た（１００ｍｇ、３６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９４ － １．０６ （ｍ， １Ｈ） １．０８ － １．２０ （ｍ， １Ｈ） １．２６ － １．３２ （ｍ， ６Ｈ） １．４９ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ） １．９６ （ｓ， ３Ｈ） １．９８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ） ２．４４ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ） ２．６０ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ） ２．９３ － ３．００ （ｍ， １Ｈ） ３．０６ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ） ３．１４ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ） ３．７７ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ） ３．９８ （ｄ， ２Ｈ） ４．３１ － ４．３７ （ｍ， ３Ｈ） ７．６０ （ｓ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４Ｒまたは４Ｓ）－２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000286
ステップ１からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－［（１－アセチルピぺリジン－４－イル）メチル］－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１００ｍｇ、２２１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、２２１μｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を室温で５分間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸留した後、標題化合物（１５０ｍｇ）が粗物質として得られたが、これは、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９５：
ステップ１
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000287
１－ヒドロキシ－１－シクロプロパンカルボン酸（２．００当量、１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１５当量、２６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、中間体９３ステップ２からの（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、更に室温で７２時間攪拌した。反応混合物をエチルアセタートで希釈し、飽和ナトリウムカルボナート水溶液および水で希釈し、得られた混合物を３０分間撹拌した。対応する層を分離し、有機層を水で洗浄し、疎水性ろ紙でろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製して標題化合物を得た（１００ｍｇ、３３％収率）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．７１２ （１．００）， ０．７２４ （３．２６）， ０．７３１ （３．８９）， ０．７４０ （１．５９）， ０．８５０ （１．６９）， ０．８５９ （３．３９）， ０．８６６ （２．５４）， ０．８７８ （１．１９）， ０．９３２ （０．４８）， ０．９４８ （０．４７）， １．１２４ （０．５６）， １．１４７ （０．５４）， １．２６７ （８．３５）， １．２８４ （８．９２）， １．２８９ （８．２２）， １．３０７ （１６．００）， １．３２５ （７．２１）， １．５３１ （１．５１）， １．５５９ （１．２９）， ２．００９ （０．４１）， ２．０２８ （０．５５）， ２．０３７ （０．６４）， ２．０４５ （０．５２）， ２．３２３ （０．８３）， ２．３２７ （１．１５）， ２．３３１ （０．８２）， ２．５１８ （４．４９）， ２．５２３ （２．９５）， ２．５９７ （１．３５）， ２．６２３ （１．５８）， ２．６３９ （１．６７）， ２．６６５ （２．５７）， ２．６６９ （１．５５）， ２．６７３ （１．０３）， ３．０６１ （１．５２）， ３．０７９ （２．２７）， ３．１０２ （１．１７）， ３．１２０ （２．０８）， ３．１４７ （０．６７）， ３．１６４ （０．８８）， ３．１７２ （０．７２）， ３．１７９ （０．６１）， ３．１８８ （０．８２）， ３．２０５ （０．４７）， ３．９６６ （３．６５）， ３．９８３ （３．５５）， ４．３１５ （２．１４）， ４．３３３ （６．５４）， ４．３５１ （６．４４）， ４．３６８ （２．１０）， ６．２６７ （４．１２）， ７．６１２ （５．４２）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
および
（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［［１－（２－オキソブタノイル）－４－ピペリジル］メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
（１：１混合物として）
Figure 2023508908000288
 および
Figure 2023508908000289
ステップ１からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、２０２μｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を室温で５分間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸留した後、標題化合物（１６０ｍｇ）が粗物質として得られたが、これは、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：
Ｒｔ ＝ ０．６１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｔ ＝ ０．６７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９６：
ステップ１
エチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000290
１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２．００当量、１２２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１５当量、２６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、中間体９３ステップ２からの（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２５０ｍｇ、６０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、更に室温で７２時間攪拌した。反応混合物をエチルアセタートで希釈し、飽和ナトリウムカルボナート水溶液および水で希釈し、得られた混合物を３０分間撹拌した。対応する層を分離し、有機層を水で洗浄し、疎水性ろ紙でろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＥ）によって精製して標題化合物を得た（１００ｍｇ、３３％収率）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．４９６ （１．１８）， ０．５０７ （３．９０）， ０．５１２ （３．８６）， ０．５２３ （１．５４）， ０．７２９ （１．３４）， ０．７３９ （３．８１）， ０．７４３ （３．６６）， ０．７５５ （１．１５）， １．０９０ （０．６９）， １．１４７ （０．５９）， １．１９２ （１６．００）， １．２６５ （７．３８）， １．２８１ （７．７７）， １．２８９ （６．５２）， １．３０７ （１３．４４）， １．３２５ （６．２８）， １．５３４ （１．３６）， １．５６４ （１．１２）， １．９９８ （０．３７）， ２．０１０ （０．４２）， ２．０１７ （０．４９）， ２．０２７ （０．５８）， ２．０３６ （０．４８）， ２．０４６ （０．４１）， ２．３２３ （１．２５）， ２．３２７ （１．８０）， ２．３３１ （１．２８）， ２．５１８ （７．５４）， ２．５２３ （４．７１）， ２．５９６ （１．２４）， ２．６２２ （１．４２）， ２．６３８ （１．５０）， ２．６６４ （２．７５）， ２．６６９ （２．１７）， ２．６７３ （１．５４）， ２．７１５ （０．３０）， ２．７２３ （０．３２）， ２．７３２ （０．３５）， ２．７３７ （０．３５）， ２．７４６ （０．３７）， ２．７５２ （０．３７）， ２．７５８ （０．３７）， ２．７６７ （０．３６）， ２．７７４ （０．３６）， ２．７８２ （０．３４）， ２．７８６ （０．３４）， ２．７９５ （０．３１）， ２．８０３ （０．２９）， ２．８０６ （０．２７）， ３．０６０ （１．３５）， ３．０７８ （１．９５）， ３．１０２ （０．９９）， ３．１２０ （１．８２）， ３．１４６ （０．６３）， ３．１６３ （０．７９）， ３．１８８ （０．７５）， ３．２０５ （０．４６）， ３．９７１ （３．３７）， ３．９８９ （３．３０）， ４．２０８ （１．４８）， ４．２４１ （１．４０）， ４．３１５ （１．６６）， ４．３３２ （５．４０）， ４．３５０ （５．２６）， ４．３６８ （１．５５）， ７．６０３ （４．８３）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000291
ステップ１からのエチル（４Ｒまたは４Ｓ）－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１００ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、２２１μｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を室温で５分間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸留した後、標題化合物（１４０ｍｇ）が粗物質として得られたが、これは、更なる精製なしに、次のステップで直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９７：
ステップ１
エチル２－［（１－アセチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000292
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２２５ｍｇ、５６６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）を、ＤＣＭ（２．７ｍｌ）中に懸濁させた。反応物に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、２．５当量、１９７μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）、次いでアセチルクロリド（１．５当量、６０μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣にヘキサン／エチルアセタート（７：３、１０ｍｌ）を攪拌しながら加えた。固体をろ過して分離し、ヘキサン／エチルアセタート（９：１、２×１ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせたろ液を蒸発させて粗物質を得たが、次いでこれを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＣ）によって精製して標題化合物を得た（９２ｍｇ、収率３５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９５９ （０．２０）， ０．９７９ （０．４５）， ０．９８９ （０．４７）， １．０１０ （０．５１）， １．０２０ （０．４８）， １．０４０ （０．２３）， １．０９７ （０．２０）， １．１１８ （０．４４）， １．１２７ （０．４９）， １．１４７ （０．５２）， １．１５７ （０．４８）， １．１７８ （０．２４）， １．２８８ （４．７０）， １．３０６ （１０．３５）， １．３２４ （４．９０）， １．４８１ （０．６０）， １．５１６ （１．００）， １．５５５ （０．５２）， １．９２１ （０．２４）， １．９６１ （１６．００）， １．９９２ （０．４５）， ２．００１ （０．５２）， ２．０１１ （０．４２）， ２．０１９ （０．３６）， ２．０２９ （０．２９）， ２．０７５ （０．７９）， ２．４４４ （０．４６）， ２．５１８ （３．２５）， ２．５２３ （２．０８）， ２．８４１ （０．８７）， ２．８６１ （２．８７）， ２．８７９ （２．１０）， ２．９３１ （０．４８）， ２．９６２ （２．９５）， ２．９８０ （３．３８）， ２．９９９ （１．１５）， ３．７６３ （０．６１）， ３．７９６ （０．５７）， ３．９６５ （３．１５）， ３．９８３ （３．１１）， ４．３１５ （１．８４）， ４．３３３ （４．８８）， ４．３５０ （４．７４）， ４．３６８ （１．３５）， ７．５５８ （４．２９）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－［（１－アセチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000293
ステップ１からのエチル２－［（１－アセチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、９０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３３ｍＬ）およびメタノール（０．３３ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、２０５μｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。追加の水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、２０５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ブライン溶液（３００μＬ）を攪拌しながら滴下して加え、得られた混合物を更に室温で３０分間攪拌した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１１７ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９８：
ステップ１
エチル２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000294
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２２５ｍｇ、５６６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させた。溶液に、カリウムカルボナート（３．０当量、２３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．５当量、８２μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセタートおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＦ）によって精製して、標題化合物を得た（３４ｍｇ、１３％収率）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．００７ （１．０５）， ０．０１８ （３．６８）， ０．０３０ （４．０４）， ０．０４４ （１．３３）， ０．３９９ （１．２７）， ０．４０９ （３．１５）， ０．４１３ （３．１８）， ０．４１９ （１．７８）， ０．４２４ （１．７４）， ０．４２９ （３．４３）， ０．４３３ （３．２９）， ０．４４４ （１．２６）， ０．７７３ （０．７７）， ０．７８６ （１．１７）， １．１５５ （０．５４）， １．１７７ （１．４０）， １．１８４ （１．５０）， １．２０７ （１．７２）， １．２１４ （１．５６）， １．２３７ （０．９０）， １．２８８ （７．２３）， １．３０６ （１６．００）， １．３１６ （１．３６）， １．３２４ （７．４９）， １．３４５ （０．４９）， １．３６３ （０．９７）， １．３８２ （０．４８）， １．４５８ （１．９１）， １．４８８ （１．５２）， １．７１９ （０．８２）， １．７３７ （０．６８）， １．７９７ （１．３５）， １．８２２ （２．４０）， １．８５１ （１．３８）， ２．０７４ （１．２６）， ２．１０６ （５．７２）， ２．１２３ （５．８５）， ２．５１８ （１１．０４）， ２．５２３ （６．７４）， ２．８３６ （１．４２）， ２．８５７ （４．３３）， ２．８７６ （３．１７）， ２．８９７ （２．１９）， ２．９２５ （２．１５）， ２．９５９ （３．３６）， ２．９７６ （４．９８）， ２．９９９ （１．４４）， ３．２２１ （０．５８）， ３．３７０ （０．７８）， ３．９３８ （４．７０）， ３．９５５ （４．５０）， ４．３１４ （２．０５）， ４．３３２ （６．７７）， ４．３５０ （６．７２）， ４．３６８ （２．０４）， ４．３７７ （０．４２）， ４．４１９ （０．４３）， ４．４３７ （０．４２）， ７．４６１ （０．５３）， ７．５５０ （６．２５）， ８．５４９ （０．４３）， ８．６６１ （０．４７）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．４６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000295
ステップ１からのエチル２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、３３ｍｇ、７３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）およびメタノール（０．１２ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７３μｍＬ、１４６μｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。追加の水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、７３μＬ、１４６μｍｏｌ）を反応混合物に加え、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて処理し、飽和ブライン溶液（３００μＬ）を攪拌しつつ滴下して加え、得られた混合物を更に室温で３０分間攪拌した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（６８ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９９：
ステップ１
エチル２－［（１－エチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000296
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２２５ｍｇ、５６６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させた。溶液に、トリエチルアミン（ＣＡＳ番号［１２１－４４－８］、２．５当量、１９７μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物に、ヨードメタン（１．５当量、６８μｌ、８５０μｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をエチルアセタートおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＦ）によって精製して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、７％収率）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．９１１ （０．５５）， ０．９３７ （４．９１）， ０．９５５ （１１．７１）， ０．９７３ （５．１３）， １．１２５ （０．４０）， １．１３４ （０．４５）， １．１５５ （１．１２）， １．１６４ （１．２１）， １．１８６ （１．３７）， １．１９４ （１．２５）， １．２１６ （０．６３）， １．２２５ （０．５８）， １．２８８ （７．０７）， １．２９８ （０．８９）， １．３０６ （１６．００）， １．３１５ （１．２９）， １．３２３ （７．１３）， １．３３３ （０．５４）， １．４５７ （１．５７）， １．４８６ （１．２８）， １．６９３ （０．５０）， １．７１２ （０．６８）， １．７３４ （１．５５）， １．７５８ （２．１８）， １．７８７ （１．１０）， ２．２３１ （１．４３）， ２．２４９ （４．７１）， ２．２６６ （４．５２）， ２．２８５ （１．３５）， ２．３３７ （０．５５）， ２．５１８ （６．２３）， ２．５２３ （４．０５）， ２．６７８ （０．５４）， ２．７９６ （１．７８）， ２．８２５ （１．８０）， ２．８３４ （１．９８）， ２．８５５ （３．８１）， ２．８７４ （２．７１）， ２．９５８ （２．８７）， ２．９７５ （４．４３）， ２．９９４ （１．２５）， ２．９９８ （１．２５）， ３．９３３ （４．１４）， ３．９５１ （４．０１）， ４．３１４ （１．９１）， ４．３３２ （６．３２）， ４．３４９ （６．２４）， ４．３５９ （０．５３）， ４．３６７ （１．８５）， ７．４６１ （０．４１）， ７．５５０ （５．７２）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－［（１－エチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000297
ステップ１からのエチル２－［（１－エチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．００当量、１８ｍｇ、４２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．０７ｍＬ）およびメタノール（０．０７ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、４２μｍＬ、８４μｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて処理し、飽和ブライン溶液（３００μＬ）を攪拌しつつ滴下して加え、得られた混合物を更に室温で３０分間攪拌した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３４ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．６３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１００：
ステップ１
エチル２－［（１－メチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート
Figure 2023508908000298
中間体８８ステップ２からのエチル２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（１．０当量、２２５ｍｇ、５６６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）を、窒素雰囲気下、メタノール（３ｍｌ）中に懸濁させた。溶液に、酢酸（２当量、６５μｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（２当量、７１ｍｇ、１．１３μｍｏｌ）を分割して加え、室温で５分間攪拌した。得られた反応混合物に、水中、ホルムアルデヒド（３７％重量、２当量、８５μｌ、１．１３μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１０まで中和した。室温で１０分間攪拌した後、相を分離し、水相を減圧下で濃縮して、標題化合物（８８０ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
２－［（１－メチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸
Figure 2023508908000299
ステップ１からのエチル２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキシラート（粗物質として８８０ｍｇ、理論上：１．００当量、２３２ｍｇ、５６３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．９ｍＬ）およびメタノール（０．９ｍＬ）中、水性リチウムヒドロキシド（２Ｍ；２．０当量、５６４μｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間反応させた。反応混合物を６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、得られた懸濁物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて処理し、飽和ブライン溶液（３００μＬ）を攪拌しつつ滴下して加え、得られた混合物を更に室温で３０分間攪拌した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。この粗物質を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９：１）の混合物を用いて処理し、固体をろ過して取り出し、ＤＣＭで洗浄し、得られたろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（４６５ｍｇ）を粗物質として得たが、これは、更なる精製なしに、次のステップで使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．５７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実験の章－実施例
実施例１：
２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000300
ＧＰ Ｇ（条件Ｃ）に従い、２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルバルデヒド（中間体１；１．００当量、５０．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル］メタンアミン（ＣＡＳ番号［７１７５－８１－７］；５．０当量、９０．５ｍｇ、８９５μｍｏｌ）、ナトリウムシアニド（１．０当量、８．８ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、および二酸化マンガン（１５．０当量、２３３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と、室温で３０分間反応させた。更なる量の二酸化マンガン（１５．０当量、２３３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を２０時間続けた。反応混合物をセライト上でろ過し、ろ液をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（３３ｍｇ、４７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５２－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：
８－メチル－Ｎ－［（４－メチルフェニル）メチル］－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000301
ＧＰ Ｇ（条件Ａ）に従い、８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体２；１．００当量、５５．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１－（４－メチルフェニル）メタンアミン（１．２当量、２７μＬ、２１０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号［１４８８９３－１０－１］；１．５当量、１０１ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＣＡＳ番号［７０８７－６８－５］；３．０当量、９３μＬ、５３０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、分取ＨＰＬＣで標題化合物を得た（３０ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：
８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000302
ＧＰ Ｇ（条件Ａ）に従い、８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体２；１．００当量、５５．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル］メタンアミン（ＣＡＳ番号［４７９５－２９－３］；１．２当量、２２μＬ、２１０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号［１４８８９３－１０－１］；１．５当量、１０１ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＣＡＳ番号［７０８７－６８－５］；３．０当量、９３μＬ、５３０μｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、分取ＨＰＬＣで標題化合物を得た（４０ｍｇ、５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， １Ｈ）， ８．５３－８．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（機器：ＰｒｅｐＣｏｎ Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＨＰＬＣ； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ； 溶離液Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテル＋０．１％のジエチルアミン； 溶離液Ｂ：エタノール； イソクラティック：９０％のＡ＋１０％のＢ； 流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：２５℃； 検出：ＵＶ ２５４ｎｍ）で分離し、キラルＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ； カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ３μｍ １００×４．６ｍｍ； 溶液Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテル＋０．１％のジエチルアミン； 溶液Ｂ：エタノール； イソクラティック：９０％のＡ＋１０％のＢ； 流量：１．４ｍＬ／ｍｉｎ； 温度：２５℃； 検出：ＵＶ：２５４ｎｍ）で解析的に特性評価した。
実施例３－１：８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Ｒｔ ＝ ３．９１ ｍｉｎ； ［α］Ｄ ２０ ＝ －１６．３° ＋／－ １．７９° （Ｃ ＝ １０．０ ｍｇ／ｍＬ， メタノール）
実施例３－２：８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Ｒｔ ＝ ５．００ ｍｉｎ； ［α］Ｄ ２０ ＝ ＋１４．８° ＋／－ １．８９° （Ｃ ＝ １０．０ ｍｇ／ｍＬ， メタノール）
表２：以下の実施例（４から１４７）は、与えられた中間体および市販のアミン類（またはそれらの塩類）から出発して、示された一般手順を適用して、実施例３と類似のやり方で準備した。
Figure 2023508908000303
Figure 2023508908000304
Figure 2023508908000305
Figure 2023508908000306
Figure 2023508908000307
Figure 2023508908000308
Figure 2023508908000309
Figure 2023508908000310
Figure 2023508908000311
Figure 2023508908000312
Figure 2023508908000313
Figure 2023508908000314
Figure 2023508908000315
Figure 2023508908000316
Figure 2023508908000317
Figure 2023508908000318
Figure 2023508908000319
Figure 2023508908000320
Figure 2023508908000321
Figure 2023508908000322
Figure 2023508908000323
Figure 2023508908000324
Figure 2023508908000325
Figure 2023508908000326
Figure 2023508908000327
Figure 2023508908000328
Figure 2023508908000329
Figure 2023508908000330
Figure 2023508908000331
Figure 2023508908000332
Figure 2023508908000333
Figure 2023508908000334
Figure 2023508908000335
Figure 2023508908000336
Figure 2023508908000337
Figure 2023508908000338
Figure 2023508908000339
Figure 2023508908000340
Figure 2023508908000341
Figure 2023508908000342
Figure 2023508908000343
Figure 2023508908000344
Figure 2023508908000345
Figure 2023508908000346
Figure 2023508908000347
Figure 2023508908000348
Figure 2023508908000349
Figure 2023508908000350
Figure 2023508908000351
Figure 2023508908000352
Figure 2023508908000353
Figure 2023508908000354
Figure 2023508908000355
Figure 2023508908000356
Figure 2023508908000357
Figure 2023508908000358
Figure 2023508908000359
Figure 2023508908000360
Figure 2023508908000361
Figure 2023508908000362
Figure 2023508908000363
Figure 2023508908000364
Figure 2023508908000365
Figure 2023508908000366
Figure 2023508908000367
Figure 2023508908000368
Figure 2023508908000369
Figure 2023508908000370
Figure 2023508908000371
Figure 2023508908000372
Figure 2023508908000373
Figure 2023508908000374
Figure 2023508908000375
Figure 2023508908000376
Figure 2023508908000377
Figure 2023508908000378
Figure 2023508908000379
Figure 2023508908000380
Figure 2023508908000381
Figure 2023508908000382
Figure 2023508908000383
Figure 2023508908000384
Figure 2023508908000385
Figure 2023508908000386
Figure 2023508908000387
Figure 2023508908000388
Figure 2023508908000389
Figure 2023508908000390
Figure 2023508908000391
Figure 2023508908000392
Figure 2023508908000393
Figure 2023508908000394
Figure 2023508908000395
Figure 2023508908000396
Figure 2023508908000397
Figure 2023508908000398
Figure 2023508908000399
Figure 2023508908000400
Figure 2023508908000401
Figure 2023508908000402
Figure 2023508908000403
Figure 2023508908000404
Figure 2023508908000405
Figure 2023508908000406
Figure 2023508908000407
Figure 2023508908000408
Figure 2023508908000409
Figure 2023508908000410
Figure 2023508908000411
Figure 2023508908000412
Figure 2023508908000413
Figure 2023508908000414
Figure 2023508908000415
Figure 2023508908000416
Figure 2023508908000417
Figure 2023508908000418
Figure 2023508908000419
Figure 2023508908000420
Figure 2023508908000421
Figure 2023508908000422
Figure 2023508908000423
Figure 2023508908000424
Figure 2023508908000425
Figure 2023508908000426
Figure 2023508908000427
Figure 2023508908000428
Figure 2023508908000429
Figure 2023508908000430
Figure 2023508908000431
Figure 2023508908000432
Figure 2023508908000433
Figure 2023508908000434
Figure 2023508908000435
Figure 2023508908000436
Figure 2023508908000437
Figure 2023508908000438
Figure 2023508908000439
Figure 2023508908000440
Figure 2023508908000441
Figure 2023508908000442
Figure 2023508908000443
Figure 2023508908000444
Figure 2023508908000445
Figure 2023508908000446
Figure 2023508908000447
Figure 2023508908000448
Figure 2023508908000449
Figure 2023508908000450
Figure 2023508908000451
Figure 2023508908000452
Figure 2023508908000453
Figure 2023508908000454
Figure 2023508908000455
Figure 2023508908000456
Figure 2023508908000457
Figure 2023508908000458
Figure 2023508908000459
Figure 2023508908000460
Figure 2023508908000461
Figure 2023508908000462
Figure 2023508908000463
Figure 2023508908000464
Figure 2023508908000465
Figure 2023508908000466
Figure 2023508908000467
Figure 2023508908000468
Figure 2023508908000469
Figure 2023508908000470
Figure 2023508908000471
Figure 2023508908000472
Figure 2023508908000473
Figure 2023508908000474
Figure 2023508908000475
Figure 2023508908000476
Figure 2023508908000477
実施例１４８：
４，４，８－トリメチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000478
ＧＰ Ｇ（条件Ｂ）に従い、７－ブロモ－４，４，８－トリメチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール（中間体３７；１．００当量、１００ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を、１－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル］メタンアミン（ＣＡＳ番号［７１７５－８１－７］；５．０当量、１４０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（ＣＡＳ番号［１３９３９－０６－５］；２．０当量、１４２ｍｇ、５３７μｍｏｌ）、ナトリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［４９７－１９－８］；３．０当量、８５ｍｇ、８１０μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ番号［１３１２７４－２２－１］；０．１０当量、７．８ｍｇ、２７μｍｏｌ）、およびパラジウム（ＩＩ）アセタート（ＣＡＳ番号［３３７５－３１－３］；０．２０当量、１２ｍｇ、５４μｍｏｌ）と、１４０℃で６時間、そして室温で一晩反応させた。更なる量のモリブデンヘキサカルボニル（２．０当量、１４２ｍｇ、５３７μｍｏｌ）、ナトリウムカルボナート（３．０当量、８５ｍｇ、８１０μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．１０当量、７．８ｍｇ、２７μｍｏｌ）、およびパラジウム（ＩＩ）アセタート（０．２０当量、１２ｍｇ、５４μｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で更に４．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をセライト上でろ過して分離し、エチルアセタートですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（５．３ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表３：以下の実施例（１４９から１５４）は、与えられたブロモ中間体および市販のアミン類から出発して実施例１４８と類似のやり方で準備した。
Figure 2023508908000479
Figure 2023508908000480
Figure 2023508908000481
Figure 2023508908000482
Figure 2023508908000483
Figure 2023508908000484
実施例１５５：
ベンジル３－フルオロ－３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
Figure 2023508908000485
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（中間体４３；１．００当量、１９２ｍｇ、６３７μｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中、ベンジル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ番号［１３７４６５８－５４－４］；１．５０当量、２２９ｍｇ、９５６μｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、２５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、３３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（２１９ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６：
ベンジル３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
Figure 2023508908000486
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、ステップ１からの８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（中間体４３；１．００当量、２３３ｍｇ、７７３μｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中、ベンジル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ番号［６１８４４６－４２－７］；１．５０当量、２０８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＣＡＳ番号［９９８－４０－３］；１．６当量、３１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＴＭＡＤ（ＣＡＳ番号［１０４６５－７８－８］；１．６０当量、２１３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で標題化合物を得た（４２０ｍｇ、８０％純度、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ５０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７：
２－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000487
エタノール（５ｍＬ）中、ベンジル３－フルオロ－３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートの攪拌溶液（実施例１５５；１．００当量、２０７ｍｇ、３９６μｍｏｌ）を、アルゴンで３回パージし、パラジウム（木炭上１０％；１０ｍｏｌ％、４．２ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を用いて処理し、再び排気した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌した。変換が完全ではなかったので、混合物をセライト上でろ過し、残渣をエタノールで、そしてその後エタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた物質を上記のとおりの水素化条件に置き、再び一晩攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、残渣をエタノールで、そしてその後エタノールとジクロロメタン（１：１）の混合物ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物を得た（１８９ｍｇ、７８％純度、９９％）。少量の粗生成物（２８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにかけて、分析的に純粋な画分を得た（５．８ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８：
２－（アゼチジン－３－イルメチル）－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000488
実施例１５７に類似したやり方で、ベンジル３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート（実施例１５６；１．００当量、３５０ｍｇ、６９４μｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）中、パラジウム（木炭上１０％；１０ｍｏｌ％、７．４ｍｇ、７．０μｍｏｌ）および塩酸（１Ｎ、５００μＬ）の存在下、室温で水素化し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－ＮＨ ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で標題化合物を得た（１０５ｍｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， １Ｈ）， ３．９１－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９：
２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000489
ＣＰＭＥ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（７－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート（実施例１１０；１．０当量、２７ｍｇ、５６μｍｏｌ）の混合物を、塩酸（ＣＰＭＥ；ＣＡＳ番号［７６４７－０１－０］中、３Ｍ；１０当量、１８０μＬ、５５０μｍｏｌ）を用いて処理し、室温で１８時間攪拌した。形成された沈殿物をろ過して分離し、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（３．７ｍｇ、１７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０：
２－（２－アミノエチル）－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000490
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル［２－（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］カルバマート（実施例１３９；１．００当量、１１８ｍｇ、２６５μｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（ＣＡＳ番号［７６－０５－１］；１０当量、２００μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水相をエチルアセタートで抽出し（２回）、一つに合わせた有機相を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮した。得られたＴＦＡ塩をジクロロメタンで溶解させ、攪拌下、室温で１０％水性アンモニウムヒドロキシドを用いて処理した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮して、粗標題化合物（５２ｍｇ、５１％）を遊離塩基として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１：
２－（２－アミノメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000491
実施例１６０に類似のやり方で、ｔｅｒｔ－ブチル［２－（７－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］カルバマート（実施例１４０；１．０当量、６４ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、ＴＦＡ（ＣＡＳ番号［７６－０５－１］；１０当量、１１０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させ、ワークアップで粗標題化合物（２１ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５－３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．７５ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６２：
８－メチル－２－［２－（ピぺリジン－１－イル）エチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000492
実施例１６０に類似のやり方で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシラート（実施例１４１；１．００当量、２１５ｍｇ、４１９μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中、ＴＦＡ（ＣＡＳ番号［７６－０５－１］；１０当量、３２０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させて、ワークアップで粗標題化合物を得た（８２ｍｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０－２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３：
Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000493
実施例１６０に類似のやり方で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（７－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシラート（実施例１４２；１．００当量、１５１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、ＴＦＡ（ＣＡＳ番号［７６－０５－１］；１０当量、２２０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させて、ワークアップで粗標題化合物を得た（３０ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．３５ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２－２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６－３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， １Ｈ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．７６ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４：
２－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000494
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、２－（アゼチジン－３－イルメチル）－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（実施例１５８；１．００当量、６０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）の溶液を、アセチルクロリド（ＣＡＳ番号［７５－３６－５］；１．０当量、１２μＬ、１６０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５当量、３４μＬ、２４０μｍｏｌ）を用いて処理し、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、水およびエチルアセタートでクエンチした。相を分離し、水相をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機相を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた物質を分取ＨＰＬＣにかけて、標題化合物を得た（１．６ｍｇ、２％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５：
２－［（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000495
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、２－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（実施例１５７；１．００当量、５３．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液を、アセチルクロリド（ＣＡＳ番号［７５－３６－５］；１．０当量、１０μＬ、１４０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５当量、２９μＬ、２００μｍｏｌ）を用いて処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水およびエチルアセタートでクエンチした。相を分離し、水相をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機相を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた物質を分取ＨＰＬＣにかけて、標題化合物を得た（１４ｍｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６：
２－｛［３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000496
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、２－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（実施例１５７；１．００当量、５３．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［１２４－６３－０］；１．０当量、１１μＬ、１４０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５当量、２９μＬ、２００μｍｏｌ）を用いて処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水およびエチルアセタートでクエンチした。相を分離し、水相をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機相を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた物質を分取ＨＰＬＣにかけて、標題化合物を得た（１２ｍｇ、１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７：
メチル３－フルオロ－３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
Figure 2023508908000497
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、２－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（実施例１５７；１．００当量、５３．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液を、メチルカルボノクロリドアート（ＣＡＳ番号［７９－２２－１］；１．０当量、１１μＬ、１４０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５当量、２９μＬ、２００μｍｏｌ）を用いて処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水およびエチルアセタートでクエンチした。相を分離し、水相をエチルアセタートで抽出した。一つに合わせた有機相を疎水性フィルターでろ過し、減圧下で濃縮し、得られた物質を分取ＨＰＬＣにかけて、標題化合物を得た（９．５ｍｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Ｒｔ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８：
２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
Figure 2023508908000498
ＧＰ Ｇ（条件Ａ）に従い、２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸（中間体５０；１．０当量、４５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、１－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル］メタンアミン（ＣＡＳ番号［７１７５－８１－７］；１．５当量、１７μＬ、１７０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号［１４８８９３－１０－１］；１．５当量、６４ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＣＡＳ番号［７０８７－６８－５］；３．０当量、５９μＬ、３４０μｍｏｌ）と、室温で５日間反応させ、分取ＨＰＬＣで標題化合物を得た（２６ｍｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８０－０．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．６０－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： －５５．１５ （ｓ， ３Ｆ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６９：
Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
Figure 2023508908000499
ＧＰ Ｇ（条件Ａ）に従い、２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボン酸（中間体５０；１．０当量、４５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、１－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メタンアミンヒドロクロリド（１：１）（ＣＡＳ番号［１５２３５４１－８４－５］；１．２当量、２１ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ番号［１４８８９３－１０－１］；１．５当量、６４ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＣＡＳ番号［７０８７－６８－５］；３．０当量、５９μＬ、３４０μｍｏｌ）と、室温で５日間反応させ、分取ＨＰＬＣで標題化合物を得た（２９ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．８０－０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： －５４．９９ （ｓ， ３Ｆ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．００ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表４：以下の実施例（１７０から２１１）は、与えられた中間体および市販のアミン類（またはそれらの塩類）から出発して、示された一般手順を適用して、実施例３と類似のやり方で準備した。
Figure 2023508908000500
Figure 2023508908000501
Figure 2023508908000502
Figure 2023508908000503
Figure 2023508908000504
Figure 2023508908000505
Figure 2023508908000506
Figure 2023508908000507
Figure 2023508908000508
Figure 2023508908000509
Figure 2023508908000510
Figure 2023508908000511
Figure 2023508908000512
Figure 2023508908000513
Figure 2023508908000514
Figure 2023508908000515
Figure 2023508908000516
Figure 2023508908000517
Figure 2023508908000518
Figure 2023508908000519
Figure 2023508908000520
Figure 2023508908000521
Figure 2023508908000522
Figure 2023508908000523
Figure 2023508908000524
Figure 2023508908000525
Figure 2023508908000526
Figure 2023508908000527
Figure 2023508908000528
Figure 2023508908000529
Figure 2023508908000530
Figure 2023508908000531
Figure 2023508908000532
Figure 2023508908000533
Figure 2023508908000534
Figure 2023508908000535
Figure 2023508908000536
Figure 2023508908000537
Figure 2023508908000538
Figure 2023508908000539
Figure 2023508908000540
Figure 2023508908000541
Figure 2023508908000542
表５：以下の実施例（２１２から３１６）は、与えられた中間体および市販のアミン類（またはそれらの塩類）から出発して、示された一般手順を適用して、実施例１６９と類似のやり方で準備した。
Figure 2023508908000543
Figure 2023508908000544
Figure 2023508908000545
Figure 2023508908000546
Figure 2023508908000547
Figure 2023508908000548
Figure 2023508908000549
Figure 2023508908000550
Figure 2023508908000551
Figure 2023508908000552
Figure 2023508908000553
Figure 2023508908000554
Figure 2023508908000555
Figure 2023508908000556
Figure 2023508908000557
Figure 2023508908000558
Figure 2023508908000559
Figure 2023508908000560
Figure 2023508908000561
Figure 2023508908000562
Figure 2023508908000563
Figure 2023508908000564
Figure 2023508908000565
Figure 2023508908000566
Figure 2023508908000567
Figure 2023508908000568
Figure 2023508908000569
Figure 2023508908000570
Figure 2023508908000571
Figure 2023508908000572
Figure 2023508908000573
Figure 2023508908000574
Figure 2023508908000575
Figure 2023508908000576
Figure 2023508908000577
Figure 2023508908000578
Figure 2023508908000579
Figure 2023508908000580
Figure 2023508908000581
Figure 2023508908000582
Figure 2023508908000583
Figure 2023508908000584
Figure 2023508908000585
Figure 2023508908000586
Figure 2023508908000587
Figure 2023508908000588
Figure 2023508908000589
Figure 2023508908000590
Figure 2023508908000591
Figure 2023508908000592
Figure 2023508908000593
Figure 2023508908000594
Figure 2023508908000595
Figure 2023508908000596
Figure 2023508908000597
Figure 2023508908000598
Figure 2023508908000599
Figure 2023508908000600
Figure 2023508908000601
Figure 2023508908000602
Figure 2023508908000603
Figure 2023508908000604
Figure 2023508908000605
Figure 2023508908000606
Figure 2023508908000607
Figure 2023508908000608
Figure 2023508908000609
Figure 2023508908000610
Figure 2023508908000611
Figure 2023508908000612
実施例３１７：
８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２－［（１±）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000613
ＧＰ Ｃ（条件Ａ）に従い、８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、９９．６μｍｏｌ、中間体４３）を、（１±）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（１４．７ｍｇ、１１９μｍｏｌ；ＣＡＳ－ＲＮ：［１８７２８－６１－５］）とともに、トルエン（１ｍＬ）中、窒素雰囲気下で溶解させた。トリ－ｎ－ブチルホスフィン（４０μｌ、１６０μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［９９８－４０－３］）およびＴＭＡＤ（２７．４ｍｇ、１５９μｍｏｌ；ＣＡＳ登録番号：［１０４６５－７８－８］）を加え、攪拌を室温で一晩続けた。反応物を水で希釈し、真空中で濃縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＣ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、２０．４ｍｇ（４９％収率、９８％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： １．５２－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｑｕｉｎ， １Ｈ）， ５．６１ （ｑ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， １Ｈ）， ８．４９－８．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１７について記載した手順と類似のやり方で、対応する中間体から以下の実施例を準備した。
Figure 2023508908000614
実施例３１９：
２－［（５－シアノピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000615
８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド（中間体４３、１．００当量、１００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）、６－ブロモメチル－ニコチノニトリル（ＣＡＳ番号［１５８６２６－１５－４］、１．５当量、９８．１ｍｇ、４９８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＡＳ番号［１１２２－５８－３］、０．０２５当量、１．０１ｍｇ、８．３０μｍｏｌ）、およびカリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５８４－０８－７］、１５当量、６８８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、エチルアセタート（５ｍｌ）に加え、窒素下、７０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却後、６－クロロメチル－ニコチノニトリル（ＣＡＳ番号［８３６４０－３６－２］、１．５当量、７６．０ｍｇ、４９８μｍｏｌ）を反応混合物に加え、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物をろ過し、追加のカリウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５８４－０８－７］、１５．０当量、６８８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却後、セシウムカルボナート（ＣＡＳ番号［５３４－１７－８］、５．００当量、５４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、条件Ｃ）、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２１．０ｍｇ、収率１３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ０．６９８ （０．７５）， ０．７７１ （０．６５）， ０．８５１ （０．７２）， ０．８６８ （０．９４）， ０．８８７ （０．７３）， ０．９０６ （１．２１）， ０．９２４ （０．６３）， １．１６２ （２．０３）， １．２３２ （２．５９）， １．２５６ （１．７３）， １．２９６ （１．０６）， １．３３２ （０．８８）， １．３４８ （０．６５）， １．５４８ （０．５８）， １．５６５ （０．７６）， １．５８１ （０．６６）， １．６０９ （０．４５）， １．７７９ （０．７０）， １．７９５ （１．２２）， １．８１２ （１．３８）， １．８３０ （１．３２）， １．８４１ （０．８２）， １．８５８ （０．９１）， １．８７５ （０．６０）， ２．０７４ （１．８０）， ２．４２８ （１６．００）， ２．５１８ （１５．８９）， ２．５２３ （１０．８７）， ２．９０１ （８．８４）， ２．９０８ （３．３８）， ３．２１０ （１．０４）， ３．２１５ （１．０９）， ３．２２６ （１．９９）， ３．２３０ （１．９５）， ３．２４１ （１．１２）， ３．２４５ （１．２１）， ３．５８２ （０．４３）， ３．６０１ （０．８９）， ３．６１８ （１．２６）， ３．６３６ （０．６８）， ３．７３１ （０．５９）， ３．７４９ （１．１１）， ３．７６６ （０．９６）， ３．７８３ （０．６４）， ３．９２６ （０．９８）， ３．９４２ （１．４７）， ３．９５７ （０．９１）， ５．５１３ （５．９８）， ７．１９５ （１．９２）， ７．２１４ （２．０５）， ７．６７４ （５．０３）， ７．９７６ （０．６７）， ７．９９１ （１．４７）， ８．００６ （０．７０）， ８．０８９ （１．９２）， ８．２７６ （２．０８）， ８．２８２ （２．１６）， ８．２９７ （２．００）， ８．３０２ （１．９０）， ８．９９８ （２．１６）， ９．０００ （２．２８）， ９．００３ （２．２３）， ９．００６ （１．９６）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２０：
Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000616
２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体６９、１．００当量、１０．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１５当量、１１．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、１４．１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（１．１当量、４．５８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、エチルアセタートおよび飽和ナトリウムビカルボナート水溶液で希釈し、対応する層を分離した。有機層を飽和ナトリウムクロリド水溶液で洗浄し、得られた有機相をろ紙でろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿が生じ、得られた白色固体を吸引下で集め、エチルアセタートで洗浄し、ロータリーエバポレーター中、真空下、５０℃で乾燥させた後、所望の生成物を得た（９．７ｇ、７６％収率）。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］： ２．８３－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９－３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｔ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ ２０ ＝ －１１．０７° （ｃ＝１， ＤＭＳＯ）
実施例３２１：
Ｎ－［（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000617
２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体６９、１．００当量、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．５当量、９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メタンアミン（２．０当量、４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１８時間攪拌した。反応混合物を、エチルアセタートおよび飽和ナトリウムビカルボナート水溶液で希釈し、対応する層を分離した。有機層を飽和ナトリウムクロリド水溶液で洗浄し、得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を３ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、２４．７ｍｇ（２９％収率、９５％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９０ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ） １．００ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ） ２．１６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ） ２．８５ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ） ２．９４ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ） ３．２４ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ） ３．４１ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ） ３．５１ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ） ３．６１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ） ３．７１ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ） ３．７９ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ） ４．０５ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ） ４．５１ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ） ７．５２ （ｓ， １Ｈ） ８．４１ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ） ８．５６ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ） ９．２８ － ９．３１ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）： ｍ／ｚ ＝ ５０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２２：
（４Ｒまたは４Ｓ）－Ｎ－［（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000618
（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体７９、１．００当量、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．５当量、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、８１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メタンアミン（２．０当量、４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１８時間攪拌した。反応混合物を、エチルアセタートおよび飽和ナトリウムビカルボナート水溶液で希釈し、対応する層を分離した。有機層を飽和ナトリウムクロリド水溶液で洗浄し、得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を３ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、１５ｍｇ（１８％収率、９５％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９０ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ） １．００ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ） １．２８ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ） ２．１６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ） ２．５９ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ） ３．０１ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ） ３．１４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ） ３．２４ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ） ３．４０ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ） ３．５１ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ） ３．６１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ） ３．７２ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ） ３．８１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ） ４．０５ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ） ４．５１ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ） ７．５７ （ｓ， １Ｈ） ８．４２ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ） ８．５６ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ） ９．２８ － ９．３１ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｎｅｇ）： ｍ／ｚ ＝ ５１６ ［Ｍ－Ｈ］－
実施例３２３：
（４Ｒまたは４Ｓ）－Ｎ－［（５－クロロピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2023508908000619
（４Ｒまたは４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボン酸（中間体７９、１．００当量、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．５当量、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量、８１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、（５－クロロピラジン－２－イル）メタンアミン（２．０当量、４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１８時間攪拌した。反応混合物を、エチルアセタートおよび飽和ナトリウムビカルボナート水溶液で希釈し、対応する層を分離した。有機層を飽和ナトリウムクロリド水溶液で洗浄し、得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を４ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、グラジエントＤ）によって精製した。生成物画分を溜め、真空中で濃縮して、３８．８ｍｇ（４９％収率、９５％純度）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２８ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ） ２．５９ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ） ３．０１ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ） ３．１４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ） ３．２４ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ） ３．４１ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ） ３．５２ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ） ３．６１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ） ３．７２ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ） ３．８１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ） ４．０６ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ） ４．５８ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ） ７．５６ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ） ８．５０ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ） ８．７６ － ８．７７ （ｍ， １Ｈ） ９．３５ － ９．３８ （ｍ， １Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（方法１）： Ｒｔ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ＭＳ （ＥＳＩｎｅｇ）： ｍ／ｚ ＝ ５１０ ［Ｍ－Ｈ］－
実験の章－生物学的アッセイ
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイで実証することができる：
細胞内ＧＰＲ８４アンタゴニストの同定のためのｃＡＭＰのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ
均一時間分解蛍光法（Homogenous Time-Resolved Fluorescence（ＨＴＲＦ（登録商標））を用いたアッセイ（＃６２ＡＭ５ＰＥＪ、シスビオ社（Ｃｉｓｂｉｏ）、コンドレ（Ｃｏｎｄｏｌｅｔ）、フランス）を使用することによって、Ｇｉ結合型ＧＰＲ８４受容体の阻害を検出することができる。ヒトＧＰＲ８４受容体を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ディスカバーエックス社（DiscoveRx）、現ユーロフィンズ社（Eurofins）より購入）を使用し、フォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（Ｆ６８８６、シグマ社（Sigma）、ドイツ）を用いて処理して、膜アデニル酸シクラーゼを、そしてそれによって非特異的ｃＡＭＰ形成を刺激した。天然または低分子のアゴニスト（例えば６－ｎ－オクチルアミノウラシル、内製）によりＧｉ結合型ＧＰＲ８４が活性化される結果、この受容体に対するアンタゴニストにより再解解除され得る細胞内ｃＡＭＰ形成が阻害される。このＨＴＲＦアッセイにおける細胞内ｃＡＭＰレベルの検出と定量は、蛍光ｃＡＭＰトレーサー（ｃＡＭＰ－ｄ２）とＥｕ－クリプタート標識された抗ｃＡＭＰ抗体との相互作用によって達成される。この対形成は、３３７ｎｍで励起された後、相手との間で蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を生じ、その結果として、６６５ｎｍと６２０ｎｍでＦＲＥＴ誘起発光が生じるが、後者は、Ｅｕ－クリプタート標識された抗ｃＡＭＰ抗体によるバックグラウンド信号を表す。最強の信号は、いかなる細胞内ｃＡＭＰも存在しない場合に得られる（抗体へのトレーサーの結合に対する競合がない）。ＧＰＲ８４のＧｉ結合特性と検出システムの競合性との組み合わせを考えると、アゴニスト処理により、ｃＡＭＰレベルの低下に起因してＨＴＲＦ信号が増加するはずである。フォルスコリン、アゴニスト、および化合物の存在下での信号のいかなる減少も、ＧＰＲ８４信号伝達のアンタゴニストによる抑制を示唆するものである。
アッセイのために、ｈＧＰＲ８４を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞の凍結アリコート（アクセレラート社（acCELLerate）、ハンブルグ、ドイツにより調製）を解凍し、ｃＡＭＰ－ｄ２（希釈１：２０、キット＃６２ＡＭ５ＰＥＪ、シスビオ社、コンドレ、フランスから供給）を含有するアッセイ培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ、サーモフィッシャー・サイエンティフィック社（Thermo Fisher Scientific）、ウォルサム（Waltham）、米国；５％胎児子牛血清、ビオモル社（Biomol）、ハンブルク、ドイツ）中の細胞懸濁物（１．６７Ｅ＋０６個の細胞／ｍＬ）を準備した。３７℃で２０分間、細胞をもとに戻した後、ｃＡＭＰ－ｄ２を含む３μＬ／ウェルの細胞懸濁物を、１００％のＤＭＳＯ中、５０ｎｌ／ウェルの試験化合物、または対照として１００％のＤＭＳＯを含有する、予め分注したアッセイプレート（グライナーバイオワン社（Greiner Bio-One）、クレムスミュンスター（Kremsmuenster）、オーストリア）に加えた。この後、室温で３０分間のインキュベーションのステップを行った。刺激時間は、２．５×ＥＣ８０のアゴニスト６－ＯＡＵと、２．５×ＥＣ９０のフォルスコリン（陰性対照：アッセイ培地中、２．５×ＥＣ９０のフォルスコリン）を含有する２μＬ／ウェルのアッセイ培地を加えることにより開始し、室温で３０分間続けた。ｃＡＭＰとＥｕ－クリプタート抗体（希釈１：２０）（いずれもキット＃６２ＡＭ５ＰＥＪ、シスビオ社、コンドレ、フランスから供給）を含有する３μＬ／ウェルの溶解バッファを加えることにより、反応を停止させた。完全な溶解を可能にするためにプレートを室温で６０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦリーダ、例えばＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧラブテック社（BMG Labtech）、オルテンベルグ（Ortenberg）、ドイツ）で測定した。
６６５ｎｍでの蛍光発光（ＦＲＥＴ）と６２０ｎｍでの蛍光発光（Ｅｕ－クリプタートのバックグラウンド信号）から、比（６６５ｎｍの発光を６２０ｎｍの発光で除算×１００００）を計算し、データを正規化した（試験化合物なしでの反応、１００％のＤＭＳＯのみ＝０％阻害；アゴニスト以外の全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。同じマイクロタイタープレート上での用量反応試験では、化合物を、２０μＭから０．０７ｎＭの範囲で１１通りの異なる濃度（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．８９ｎＭ、０．２５、および０．０７ｎＭ；１００倍濃縮のストック溶液で、１００％のＤＭＳＯ中、１：３．５の系列によりアッセイ前に準備した希釈系列）を各濃度での２点値で試験した。ＩＣ５０値を、市販のソフトウェアパッケージ（ジェネデータ・スクリーナ（Genedata Screener）、バーゼル、スイス）を使用して４パラメータ合わせ込みにより計算した。
実施例は、選択した生物学的アッセイで１回以上試験した。データは、２回以上試験する場合では、平均値またはメジアン値のいずれかとして報告されるが、この場合、
・ 平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の総和を試験回数で除算したものを表し、
・ メジアン値は、値の群を昇順または降順に順位付けした場合の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数であれば、メジアンは中央の値である。データセットにおける値の数が偶数であれば、メジアンは、中央二つの値の算術平均である。
実施例は、１回以上合成した。生物学的アッセイからのデータは、複数回合成した場合、一つまたは複数の合成バッチを試験して得られたデータセットを利用して計算された平均値またはメジアン値を表す。
表６：ＧＰＲ８４でのｃＡＭＰのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおける効力、効力はＩＣ５０［μＭ］として与えられる。
Figure 2023508908000620
表６（続き）
Figure 2023508908000621
表６（続き）
Figure 2023508908000622
表６（続き）
Figure 2023508908000623
表６（続き）
Figure 2023508908000624
表６（続き）
Figure 2023508908000625
ＰＣＯＳおよび関連する症状および疼痛障害の治療に向けた本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルにおいて実証することができる。
インビボアッセイ１：ＰＣＯＳモデルにおけるＧＰＲ８４リガンドおよびアンタゴニストの特性評価
ＰＯＣＳの治療に及ぼす実施例３－２のインビボでの最大効果を、ＤＨＴ駆動されたラットのＰＣＯＳモデルにおいて測定した。ハン・ウィスター（Han-Wistar）ラットを、３週齢の時点で、三つ実験群［対照（ｎ＝１０）、ＤＨＴ（ｎ＝１０）、ＤＨＴに加えて実施例３－２（ｎ＝１０）］に無作為に分け、６０日間の連続ＤＨＴ放出ペレット（８０μｇ／日、バイエル社（Bayer AG）、ドイツ）を皮下移植した。ＤＨＴの用量は、ＰＣＯＳを有する女性における高アンドロゲン状態を模倣するように選択した。対照には、生物活性ＤＨＴ分子を含まない同じペレットを与えた。動物には、標準的な餌を与えたが、最後の１週間だけ、標準的な餌を高脂肪食に置き換えた。ラットは、２１日齢から隔週で体重を測定した。研究は、２６日間の薬物投与後に終了した。実施例３－２を用いて治療された動物は、未治療の対照と比較して体重の増加が少なかった。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用し、ビヒクル対照群に対して、一元配置分散分析、次いでボンフェローニの多重比較検定、＊ｐ＜０．０５を用いて行った。
表７：ラットＤＨＴ－ＰＣＯＳモデルにおけるＧＰＲ８４アンタゴニストの最大効果
Figure 2023508908000626
インビボアッセイ２：ＣＦＡ疼痛モデルにおける実施例３－２の効果
炎症性疼痛に及ぼすインビボでの実施例３－２の最大効果を、動的体重負荷（dynamic weight-bearing（ＤＷＢ））モデルにおいて、完全フロイントアジュバント（complete Freund’s adjuvant（ＣＦＡ））の投与後（２４時間）の炎症した足において測定した。炎症のマウスＣＦＡモデルにおける反復経口投与（３×）後の痛みに及ぼす実施例３－２の反復予防治療効果を、予防設定を用いて調べた。ＧＰＲ８４アンタゴニストの実施例３－２（２０または６０ｍｇ／ｋｇ、３×用量）を、０日目で、ＣＦＡの注入２時間前、そして６～８時間後に投与した。ＣＦＡ適用２４時間後、実施例３－２の３回目の投与を、ＤＷＢ試験の２時間前に行った。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用し、ビヒクル対照群に対して、一元配置分散分析、次いでボンフェローニの多重比較検定、＊ｐ＜０．０５を用いて行った。
表８：ＣＦＡ疼痛モデルにおけるＧＰＲ８４アンタゴニストの効果
Figure 2023508908000627
本発明の化合物のインビボ活性は、以下のアッセイで実証することができる：
インビボアッセイ３：腎臓線維症（ＵＵＯ）モデルにおける効果
実施例の抗線維化効果を、腎臓線維症モデルにおいて評価する。研究は、チャールズ・リバー社（Charles River）から入手可能な雄のスプラーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラット（週齢：７～８週）で行う。ラットは、連続吸入されるイソフルランで麻酔し、腹部正中切開により左尿管を露出させる。尿管中部は絹糸による２点結紮で閉塞する。ＳＨＡＭ手術ラット（ｎ＝６）には、左尿管の閉塞以外は、同様の手順を踏む。
ラットを３群（各群ｎ＝１２）に無作為化し、ＵＵＯの直後から、ビヒクルおよび実施例化合物を１日２回投与する。手術後９日目に、神経末端麻酔下で腎臓だけでなく血液試料も採取する。血液試料を遠心分離した後、血清を分離する。血清オステオポンチンのレベルは、製造元のプロトコルに従い、Ｅｌｌａ全自動イムノアッセイシステムを通じて評価する。腎臓を二つの部分に分ける。一方の部分は、ＲＮＡ分析用に液体窒素でスナップ冷凍する。もう一方の部分は、組織学的切片作製用にダビッドソン（Davidson）固定液中に保存する。採取した腎臓の一部から全ＲＮＡを分離する。腎臓組織をホモジナイズし、ＲＮＡを得て、ｃＤＮＡに転写する。ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲを用いて、炎症性マーカーおよび線維化マーカーの腎臓内ｍＲＮＡ発現を、腎臓組織において分析する。タンパク質レベルでの線維化を評価するために、パラフィン組織切片を、アルファ－平滑筋アクチン（αＳＭＡ）およびシリウスレッド／ファストグリーンコラーゲン染色（Sirius Red/Fast Green Collagen Staining）を用いて標準手順で染色する。
腎臓内のアルファ－平滑筋アクチン（αＳＭＡ）陽性領域およびシリウスレッド（コラーゲン）陽性領域の定量的測定は、Ａｘｉｏ Ｓｃａｎ Ｚ１（ツァイス（Zeiss））顕微鏡およびＺｅｎソフトウェアを用いたコンピュータ画像解析によって得られる。
すべてのデータは、平均値±Ｓ．Ｄ．として表す。群どうしの間の差は、多重比較のためのダネット（Dunnett）の補正を伴う一元配置ＡＮＯＶＡによって分析する。統計的有意性はｐ＜０．０５と定義する。
インビボアッセイ４：シリカ誘導肺線維症における効果
実施例の抗線維化効果および抗炎症効果を、シリカ誘発性肺線維症マウスモデルにおける治療設定において評価する。
成体Ｃ５７ＢＬ／６ＪＲ雄マウス（１８～２０ｇ；９週齢）を（ジャンビエ・ラブズ社（Janvier Labs）、ドイツ）から購入する。マウスを、チャンバー内でイソフルラン（３％ｖ／ｖ）を用いて麻酔し、７０μｌの滅菌リン酸バッファーサリンに溶解させた２．５ｍｇの微結晶シリカＤＱ１２を気管内に付着させる。対照動物には、同量のリン酸バッファーサリンを投与する。シリカ注入後１０日目から、動物にＧＰＲ８４アンタゴニストの実施例（経口投与、１日２回）、またはニンテダニブ（nintedanib）のエタンスルホナート塩（６０ｍｇ／ｋｇ経口投与、１日２回）を、以後の２０日間投与する。シリカ注入から３０日後、マウスをケタミン／メデトミジンの腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇおよび０．３３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）と、テムジェシック（temgesic）の皮下注射（０．０６ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を併用して麻酔して、実施例の血漿レベルを薬物動態的に決定しバイオマーカーを決定するためにＥＤＴＡ血漿試料を採取する。失血後、気管をカニューレ処置し、動物の肺を３回、毎回０．５ｍｌの氷冷ＰＢＳで洗浄（気管支肺胞洗浄液、ＢＡＬＦ）する。次いで、動物の肺を摘出し、重量を測定し、バイオマーカー分析のためにドライアイス上でスナップ冷凍する。サイトカインをＢｉｏ－Ｐｌｅｘサイトカイン・アレイ・システム（バイオラッド社（ＢＩＯＲＡＤ））で、プロコラーゲンＩα１をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ社（R&D Systems））で、ヒドロキシプロリンをＨＰＬＣ（ウォーターズ社（Waters））で測定する。１３，１４－ジヒドロ－１５ケト－ＰＧＦ２αをＥＬＩＳＡ（ケイマン社（Ｃａｙｍａｎ））で測定する。
データは、１群あたり１２匹の動物からの平均値±ＳＥＭとして表す。統計分析は、独立２群のスチューデントのｔ－検定を用いて行う。＜０．０５のＰ値は、有意とみなす。
インビボアッセイ５：ブレオマイシン誘導肺線維症のマウスモデルにおける効果
実施例化合物を、肺線維症の別の前臨床モデルにおいて評価する。この研究は、チャールズ・リバー社、ドイツから入手した雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（到着時８週齢）を用いて実行する。実験開始の少なくとも１日前に、すべての動物を１１の群に無作為に割り当てる（１群あたりｎ＝７～１２）。ラットには、７日目から始めて２０日目まで（群１～６）、または２０日目から始めて３４日目まで（群７～１１）、ビヒクル、ニンテダニブ、実施例化合物を１日２回投与（経口投与）する。
ブレオマイシンを、０日目に、群２～１１のすべての動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で経鼻投与する。マウスを、経鼻投与前にケタミンとキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）の組み合わせの腹腔内投与により麻酔する。
動物を、１日２回臨床的に検査する。０日目、１日目に動物の体重を測定し、４日目からは３４日目まで毎日体重を測定する。２１日目および３４日目には、麻酔後、群２～６および群７～１１からそれぞれ血液試料を採取する（群１を除く）。２１日目および３４日目には、群１～６および群７～１１からそれぞれ肺を採取する。肺は、胸郭を静かに開くことによって、そして胸骨と肋骨の両側を切り下げて落とすことによって切除する。肺は、精密な分析天秤を使用して個別にその重量を測定し、重量を記録する。肺は、更なる病理組織学的評価（アッシュクロフト／松瀬（Ashcroft/Matsuse）スコア、コラーゲンＩ定量）のために、１０％バッファーホルマリンを含有する印付きの瓶に入れる。
体重および肺重量の評価のためのデータは、ＭＳ Ｅｘｃｅｌを使用して処理する。統計分析とグラフ表示は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ソフトウェア（バージョン８．１．１．）を用いて行う。一元配置分散分析またはマン・ホイットニー（Mann-Whitney）検定を採用する。体重変化に関する混合効果分析を採用する。群どうしの間の差はｐ＜０．０５の場合に、統計的に有意とみなす。
病理組織学的評価のために、全肺をパラフィンに包埋し、クロスマンのトリクローム（Crossman’s Trichrome）（Gray P. The Microtomist’s Formulary and Guide. Robert E. Krieger Publishing Co.発行）によって染色する。肺の組織学的変化は、アシュクロフト・スコア（Ashcroft H et al. J Clin Pathol (1988) 41:467-70; Matsuse T et al. Eur Respir J (1999) 13:71-77）の松瀬による修正版を用いて評価する。
コラーゲンについての免疫組織化学は、抗コラーゲン１Ａ１（ＣＯＬ１Ａ１）抗体を使用して行う。抗原賦活を、Ｂｌｏｘａｌｌ、ｐＨ９（ＰＴ Ｌｉｎｋ ｍｏｄｕｌ、 ダコ社（DAKO））を用いて行う。スライドは、一次ウサギポリクローナル抗ＣＯＬ１Ａ１抗体とともに１時間インキュベートし（１：２０００）、次いでＩｍｍＰＲＥＳＳ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（べクター社（Vector））（Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎｋ４８、ダコ社）とともにインキュベートする。デジタル画像解析ソフトウェア（Ｃａｌｏｐｉｘソフトウェア、ＴＲＩＢＶＮ社、フランス）を用いて、デノボコラーゲン１Ａ１（ＣＯＬ１Ａ１）沈着のレベルを評価する。
統計分析とグラフ表示は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン８．１．１）を用いて行う。マン・ホイットニー検定を採用した。群どうしの間の差はｐ＜０．０５の場合に、統計的に有意とみなす。
インビボアッセイ６：腎障害（ＺＳＦ１）モデルにおける効果
腎臓疾患モデルであるＺＳＦ１ラットを用いて、実施例化合物の腎臓保護効果を評価する。
合計で４５匹の雄肥満ＺＳＦ１ラットおよび３０匹の除脂肪同腹子（チャールズ・リバー社）を研究に使用する。１４週齢の時点で、動物を、５つの実験群：１２週間薬物治療を受けていない除脂肪対照動物（Ｌｎ－ＺＳＦ１群）；１２週間ビヒクル治療を受けている肥満対照動物（Ｌｎ－ビヒクル群）；１２週間ビヒクル治療を受けている肥満動物（Ｏｂ－ビヒクル群）；１２週間飲料水中のエナラプリルを（１日１回）受けている肥満動物（Ｏｂ－エナラプリル群）；または１２週間実施例化合物を受けている肥満動物（Ｏｂ－ＧＰＲ８４）、のうちの一つに割り当てる。
代謝ケージ研究は、０、４、８、１２週間の治療の時点で実行する。測定期間中の尿を集め、クレアチニン、尿中総タンパク質、アルブミン、およびグルコースの測定用に、－８０℃で保存する。血漿試料を、トリグリセリドおよびコレステロールおよび非エステル化脂肪酸について分析する。
腎臓を二つの部分に分ける。一方の部分は、ＲＮＡ分析用に液体窒素でスナップ冷凍する。もう一方の部分は、組織学的切片作製用にダビッドソン固定液中に保存する。採取した腎臓の一部から全ＲＮＡを分離する。腎臓組織をホモジナイズし、ＲＮＡを得て、ｃＤＮＡに転写する。ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲを用いて、炎症性マーカーおよび線維化マーカーの腎臓内ｍＲＮＡ発現を、腎臓組織において分析する。タンパク質レベルでの線維化を評価するために、パラフィン組織切片を、アルファ－平滑筋アクチン（αＳＭＡ）およびシリウスレッド／ファストグリーンコラーゲン染色を用いて標準手順で染色する。
腎臓内のアルファ－平滑筋アクチン（αＳＭＡ）陽性領域およびシリウスレッド（コラーゲン）陽性領域の定量的測定は、Ａｘｉｏ Ｓｃａｎ Ｚ１（ツァイス）顕微鏡およびＺｅｎソフトウェアを用いたコンピュータ画像解析によって得られる。
インビボアッセイ７：ＨＦＤ－ＰＣＯＳモデルにおけるＧＰＲ８４リガンドおよびアンタゴニストの特性評価
ＰＯＣＳの治療に及ぼすインビボでの実施例化合物の最大効果を、高脂肪食を用いたＤＨＴ駆動ラットＰＣＯＳモデルにおいて測定する。１５週齢の時点で、ハン・ウィスターラットを、実験群［ＤＨＴ（ｎ＝１０）、およびＤＨＴに加えて実施例化合物（ｎ＝１０）］に無作為に分け、６０日間の連続ＤＨＴ放出ペレット（８０μｇ／日、バイエル社、ドイツ）を移植する。ＤＨＴの用量は、ＰＣＯＳを有する女性における高アンドロゲン状態を模倣するように選択する。対照には、生物活性ＤＨＴ分子を含まない同じペレットを与える。動物には、高脂肪食（ＲＤ１２４９２）を与える。ラットは隔週で体重を測定する。研究は、２８日間の薬物投与後に終了する。代謝、線維化、炎症のプロファイルを、未治療の対照と比較したインスリンレベルおよびアジポネクチン／レプチン比を含め、分析する。血漿インスリン、アジポネクチン、およびレプチンを、ＭＳＤ（メソスケール）を用いて測定する。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用し、独立２群のｔ検定および外れ値を識別するためのグラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）検定、＊ｐ＜０．０５を用いて実行する。
インビボアッセイ８：４８時間ＣＦＡ疼痛モデルにおける効果
炎症性疼痛に及ぼすインビボでの実施例化合物の最大効果は、完全フロイントアジュバント（（ＣＦＡ）、５０μｌ）投与後の炎症した足において、４８時間後にフォン・フライ（von Frey）測定を用いて測定する。炎症のラット（ハン－ウィスター雌、８週）ＣＦＡモデルにおける反復投与後の痛みに及ぼす実施例化合物の反復予防治療の効果を、予防設定を用いて調べる。ＧＰＲ８４アンタゴニストの実施例化合物は、０日目のＣＦＡ注入の２時間前に第１の塗布とともに、投与する。ＣＦＡ塗布の４８時間後、フォン・フライ試験（５回繰り返し測定）の２時間前に実施例化合物を投与する。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用し、独立２群のｔ検定および外れ値を識別するためのグラブス検定、＊ｐ＜０．０５を用いて実行する。
インビボアッセイ９：オキサリプラチン誘発疼痛モデルにおける効果
化学療法（オキサリプラチン；ＯＰＮＰ））誘発痛に及ぼす実施例化合物のインビボでの最大効果を、ラットのオキサリプラチン誘発６週神経障害性疼痛モデルにおいて測定する。
約９週齢のスプラーグ・ドーリー雄ラットを実験に使用する。ラットを無作為に実験群に分ける（例えば：ｎ＝１０）。オキサリプラチン塗布（２ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、５日間行うことにより疼痛を誘発させる。ＧＰＲ８４アンタゴニストの実施例化合物は、１日目での第１の塗布とともに投与する。ラットは、行動試験を開始する前に、３０分間環境に慣らす。治療に先だって、ベースライン測定のために、すべての動物にフォン・フライ試験を実行する。機械的アロディニアを評価するため、フォン・フライ・フィラメントを右後足中央部に当てる(昇順の圧；0.4、0.6、1.4、2、4、6、8、15gを用いる)ことにより、足引き込み閾値を測定する。フォン・フライ試験は、実験終了まで、被験物質投与前（ベースライン）、および週１回、投与後１時間、２時間、４時間後に実行する。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用し、ビヒクル対照群に対して、一元配置分散分析、次いでダネット多重比較検定、＊ｐ＜０．０５を用いて行う。
インビボアッセイ１０：ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発神経障害性疼痛モデルにおける効果
この研究では、ストレプトゾトシン（Streptozotocin（ＳＴＺ））誘発神経障害性疼痛モデルにおいて、糖尿病性神経障害を回復させる実施例化合物の鎮痛効果を評価する。スプラーグ・ドーリー雄ラットに、研究０日目にストレプトゾトシン（ＳＴＺ、６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって糖尿病を誘発させる。糖尿病の発症は、研究３日目に血糖値を測定することによって確認する。研究１０日目に、フォン・フライ・フィラメントに対する全動物の感受性を試験し、引き込み力閾値の低下（両後足について、≦１５ｇの平均疼痛閾値）を示す糖尿病動物（＞３００ｍｇ／ｄＬ）を研究に含める。動物は、研究５日目（または別法として１０日目）から２５日目まで、実施例化合物またはビヒクルで治療する。機械的疼痛感受性は、動物の引き込み力閾値を測定するフォン・フライ試験を使用して試験する。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、一元配置分散分析、次いでビヒクル対照群に対してダネット多重比較検定、＊ｐ＜０．０５を用いて行う。
インビボアッセイ１１：ＣＤＡＡ－ＨＦＤのＮＡＳＨラットモデルにおける効果
この研究では、雄のＣＤＡＡ－ＨＦＤラットにおける線維化ステージを含むＮＡＦＬＤ活性スコアに及ぼす実施例化合物を用いた８週間治療の効果を評価する。約１４週齢の雄のスプラーグ・ドーリーラットに、ＣＤＡＡ－ＨＦＤ食（グブラ（Gubra）、Ａ１６０９２００３）を、肝線維化誘発のため４週間、そして研究継続期間中、与える。ラットを、実験群（例えば、ｎ＝１２）に無作為に分ける（ビヒクルおよび実施例化合物）。動物を、研究２８日目から１４週の終わりまで、実施例化合物またはビヒクルのみで治療する。
解剖の後、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した肝臓試料を使用し、Kleiner et al. 2005が概説する臨床基準を使用して、ＮＡＳと線維化ステージをそれぞれスコア化する。全ＮＡＳは、脂肪沈着、炎症、バルーン形成についてのスコアの総和を表し、０～８の範囲である。

Claims (8)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2023508908000628
     の化合物であって、式中：
    Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；または
    Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており；または
    Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表し；
    Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－ハロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、３から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されており；または
    Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、３から６員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、随意にＯ、ＮＨ、およびＳから選択される一つの追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有し、それらが、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換されてもよく；
    Ｒ７ａが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し；
    Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し；
    Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
    Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、５から６員のヘテロシクロアルキル、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換され；
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、または５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し；
    Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはフェニルを表し；
    Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはフェニルを表し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはヒドロキシで随意に置換され、前記フェニル基が、１回または複数回、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３－ハロアルコキシで随意に置換される；
    化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはＣ１－Ｃ４－ハロアルキルを表し；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表し；または
    Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、４から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており；または
    Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキルを表し；
    Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、水素、Ｃ２－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ２－Ｃ４－アルキル）－、３から６員のヘテロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、（ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキル）－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、またはヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し、前記３から６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換され、または
    Ｒ５およびＲ６が、それらの付着先である窒素原子と結合して、５員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環が、１回、Ｒ９で随意に置換されてもよく；
    Ｒ７ａが、水素、重水素、またはメチルを表し；
    Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはメチルを表し；
    Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
    Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、オキソ、６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－、フェニル、またはヘテロアリールを表し、前記フェニル基またはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立的して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ３－アルコキシで随意に置換され；
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
    Ｒ１１が、５から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ３－アルキル）－を表し；
    Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表し；
    Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－、Ｃ１－Ｃ４－アルキル－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、またはフェニルを表し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基が、メチルまたはヒドロキシで随意に置換される；
    化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、水素、メチル、またはトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ２が、水素、またはメチルを表し；または
    Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３が、シクロプロピル、４から６員のヘテロシクロアルキル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、またはヘテロアリールを表し、前記基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換され、または
    Ｒ３が、フェニルを表し、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ８で随意に置換されており、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
    Ｒ４が、水素、メチル、Ｃ１－ハロアルキル、またはシクロプロピルを表し；
    Ｒ５が、水素を表し；
    Ｒ６が、メトキシ－エチル、５員のヘテロアリール、４から６員のヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－、ヘテロスピロシクロアルキル－メチル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル、または５から６員のヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ２－アルキル）－を表し、前記４から６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が、１回または複数回、互いに独立して、Ｒ９で随意に置換され；
    Ｒ７ａが、水素、重水素、またはメチルを表し；
    Ｒ７ｂが、水素、重水素、またはメチルを表し；
    Ｒ８が、フルオロ、クロロ、Ｃ１－Ｃ２－アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｒ１３－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１０－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、Ｒ１１－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、またはＲ１２－（ＳＯ２）－を表し；
    Ｒ９が、フルオロ、クロロ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはオキソを表し；
    Ｒ１０が、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはフェニル－ＣＨ２－を表し；
    Ｒ１１が、５から６員のヘテロシクロアルキル－メチルを表し；
    Ｒ１２が、メチルを表し；
    Ｒ１３が、メチル、メトキシメチル、エチル－（Ｃ＝Ｏ）－、シクロプロピル、またはフェニルを表し、前記シクロプロピル基が、メチルまたはヒドロキシで随意に置換される；
    化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素、またはメチルを表し；
    Ｒ２が、水素、またはメチルを表し；または
    Ｒ１およびＲ２が、それらの付着先である炭素原子と結合して、３から４員のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３が、シクロプロピル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキソラン－３－イル、オキソラン－２－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、３－フルオロオキセタン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、オキサン－４－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、６－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－４－イル、６－メチルピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－２－イル、６－エチルピリジン－３－イル、１－アセチルピぺリジン－４－イル、３－クロロ－５－エトキシピリジン－２－イル、１－ベンゾイルピリジン－４－イルまたは：
    Figure 2023508908000629
    Figure 2023508908000630
    Figure 2023508908000631
    Figure 2023508908000632
    Figure 2023508908000633
    Figure 2023508908000634
    Figure 2023508908000635
    Figure 2023508908000636
    Figure 2023508908000637
    Figure 2023508908000638
    Figure 2023508908000639
    Figure 2023508908000640
    Figure 2023508908000641
    Figure 2023508908000642
     から選択される基を表し、または
    Ｒ３が、フェニルを表し、加えてＲ７ａおよびＲ７ｂが、重水素を表し；
    Ｒ４が、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルを表し；
    Ｒ５が、水素を表し；
    Ｒ６が、（オキソラン－２－イル）メチル、（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル、（１，２－オキサゾール－３－イル）メチル、（４－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（ピリミジン－２－イル）メチル、（ピラジン－２－イル）メチル、（５－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（５－メチルオキソラン－２－イル）メチル、（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル、（４－メチルフェニル）メチル、（５－メチルピリミジン－２－イル）メチル、（５－メチルピラジン－２－イル）メチル、（５－クロロピラジン－２－イル）メチル、（５－シクロプロピル－ピラジン－２－イル）メチル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル、１，３－オキサゾール－２－イルメチル、１，３－チアゾール－２－イルメチル、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル、（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、（５－イソプロピル－１，２オキサゾール－３－イル）メチル、（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル、（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル、（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル、（６，６－ジメチル－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イルメチル、または２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－イルメチルを表し；
    Ｒ７ａが、水素を表し；
    Ｒ７ｂが、水素を表す；
    化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（４－メチルフェニル）メチル］－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［５－（モルホリン－４－イルメチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（２－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝エチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（２－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル｝エチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［５－（３－メトキシフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］メチル｝－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［５－（２－クロロフェニル）－１，２－オキサゾール－３－イル］メチル｝－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－イソプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ，２－ビス（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［２－（３，３－ジメチル－２－オキソアゼチジン－１－イル）エチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ［（２Ｒ／Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］［８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－イル］メタノン
    ［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］［８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－イル］メタノン
    ［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］［８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－イル］メタノン
    ３－［（｛［８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸
    ８－メチル－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－オキセタン－２－イルメチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｒ／Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｒ／Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］メチル｝－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－（２－フェニルエチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－８－メチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリジン－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリジン－４－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリジン－４－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（シクロプロピルメチル）－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－２－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－２－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－２－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（３－クロロ－５－エトキシピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（３－クロロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（３－クロロピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（３－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリミジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリミジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（ピリミジン－５－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（ピリミジン－５－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ，２－ビス［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－（オキセタン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（２Ｒ）－オキセタン－２－イルメチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（２Ｒ）－オキセタン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－｛［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－｛［（２Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ，２－ビス［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
    ｔｅｒｔ－ブチル３－［（７－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－シクロプロピル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－シクロプロピル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－シクロプロピル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－シクロプロピル－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８’－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８’－メチル－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－（シクロプロピルメチル）－８’－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８’－メチル－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［フェニル（２Ｈ２）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［フェニル（２Ｈ２）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ｔｅｒｔ－ブチル［２－（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］カルバマート
    ｔｅｒｔ－ブチル［２－（７－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］カルバマート
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシラート
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（７－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシラート
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ，２’－ビス［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２－［（６－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝ピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２－［（６－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝ピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ４，４，８－トリメチル－２－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８’－メチル－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８’－メチル－２’－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－メチル－２’－（ピリジン－３－イルメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ２’，Ｎ２’，８’－トリメチル－Ｎ７’－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］スピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－２’，７’（５’Ｈ）－ジカルボキサミド
    Ｎ７’－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ２’，Ｎ２’，８’－トリメチルスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－２’，７’（５’Ｈ）－ジカルボキサミド
    ベンジル３－フルオロ－３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
    ベンジル３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
    ２－［（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（アゼチジン－３－イルメチル）－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（アゼチジン－３－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（２－アミノエチル）－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－（２－アミノエチル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８－メチル－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－８－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    メチル３－フルオロ－３－［（８－メチル－７－｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］カルバモイル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－２－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－５，５－ジメチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２±）－オキサン－２－イル］メチル｝－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２±）－２－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－４，４－ジフルオロオキソラン－２－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－［（４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル］－２－（２－ピリジルメチル）－４，５－ジヒドロフロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２±，５±）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２，５－アンヒドロ－１，３，４－トリデオキシ－３－メチル－１－（｛８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボニル｝アミノ）－Ｄ－トレオ-ペンチトール（ラセミ体）
    ８－メチル－Ｎ－｛［（６±）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］メチル｝－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－３，３－ジメチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（６±）－２，５－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－６－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－６，６－ジメチル－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（４－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２－［（ピリダジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－２－［（ピリダジン－３－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（６－エチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－［（６－エチルピリジン－３－イル）メチル］－８－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－｛［（２±）－オキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－シクロプロピル－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－シクロプロピル－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－５，５－ジメチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－６，６－ジメチル－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－４，４－ジフルオロオキソラン－２－イル］メチル｝－２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－Ｎ－｛［（２±，５±）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル］－８－メチル－Ｎ－［（４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル］スピロ［５Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－４，１’－シクロプロパン］－７－カルボキサミド
    ２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－Ｎ－｛［（６±）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］メチル｝－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（６±）－２，５－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－６－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（６Ｒ）－２，５－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－６－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（６Ｓ）－２，５－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－６－イル］メチル｝－８’－メチル－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８’－メチル－２’－（ピリジン－４－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８’－メチル－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８’－メチル－２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ８’－メチル－２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－（ピリジン－４－イルメチル）－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－（ピリジン－４－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２’－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ，２－ビス｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－４，４－ジフルオロオキソラン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロオキソラン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロオキソラン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２±）－５，５－ジメチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－５，５－ジメチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｓ）－５，５－ジメチルオキソラン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２±，５±）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルオキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－５－イルメチル）－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［２－（４－メチルピリジン－２－イル）エチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［２－（ピリジン－２－イル）エチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［２－（ピリジン－３－イル）エチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［２－（１，３－チアゾール－２－イル）エチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－８－（トリオフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－［２－（ピラジン－２－イル）エチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（オキサン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－（ジフルオロメチル）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－（ジフルオロメチル）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，８－ジメチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－４，８－ジメチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，８－ジメチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，８－ジメチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－４－メチル－２－［（５－メチル－２－ピリジル）メチル］－Ｎ－［［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－４－メチル－２－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－Ｎ－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－４－メチル－２－［（オキサン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４±）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－（４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４，４－ジメチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］－８’－（トリフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２’－（ピリジン－２－イルメチル）－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－２’－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２’－（ピリジン－４－イルメチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    Ｎ－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］－２’－（ピリジン－４－イルメチル）－８’－（トリオフルオロメチル）－２’，５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，４’－フロ［２，３－ｇ］インダゾール］－７’－カルボキサミド
    ２－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［１－（メトキシアセチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［１－（メトキシアセチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－ベンゾイルピぺリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２－［２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４ｓ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［１－（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［１－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－｛［１－（２－オキソブタノール）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－｛［１－（２－オキソブタノール）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－４－メチル－２－｛［１－（２－オキソブタノール）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－４－メチル－２－｛［１－（２－オキソブタノール）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－２－｛［１－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ，２－ビス｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（５－メチルピリミジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（５－メチルピリミジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－メチルピぺリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－［（１－メチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピぺリジン－４－イル］メチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（１－エチルピぺリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－［（１－エチルピぺリジン－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２，５－アンヒドロ－１，３，４－トリデオキシ－１－｛［（４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボニル］アミノ｝－４－メチルペンチトール
    ２，５－アンヒドロ－１，３，４－トリデオキシ－１－｛［（４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボニル］アミノ｝－４－メチルペンチトール
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－２－［（１±）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ８－メチル－２－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（３ｒ）－オキソラン－３－イル］－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    ２－［（５－シアノピリジン－２－イル）メチル］－８－メチル－Ｎ－｛［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メチル｝－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－｛［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    Ｎ－［（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－［（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－［（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｒ）－Ｎ－［（５－クロロピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    （４Ｓ）－Ｎ－［（５－クロロピラジン－２－イル）メチル］－２－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチル｝－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インダゾール－７－カルボキサミド
    またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2023508908000643
     の中間体化合物であって、式中、Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである中間体化合物を、
    一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023508908000644
     の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ６が、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである化合物と反応させ、
    それによって、一般式（Ｉ）：
    Figure 2023508908000645
     の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである化合物を得るステップを含んでなる、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
  7. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2023508908000646
     の化合物であって、式中、Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである化合物。
  8. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2023508908000647
     の化合物であって、式中、Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義された通りである化合物の、請求項１～５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための使用。
JP2022537545A 2019-12-19 2020-12-14 フロインダゾール誘導体 Pending JP2023508908A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19217856.4 2019-12-19
EP19217856 2019-12-19
PCT/EP2020/085905 WO2021122415A1 (en) 2019-12-19 2020-12-14 Furoindazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023508908A true JP2023508908A (ja) 2023-03-06

Family

ID=68965797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022537545A Pending JP2023508908A (ja) 2019-12-19 2020-12-14 フロインダゾール誘導体

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20230112499A1 (ja)
EP (1) EP4077334B1 (ja)
JP (1) JP2023508908A (ja)
KR (1) KR20220118480A (ja)
CN (1) CN115135656B (ja)
AR (1) AR120856A1 (ja)
AU (1) AU2020408908A1 (ja)
BR (1) BR112022011237A2 (ja)
CA (1) CA3164963A1 (ja)
CL (1) CL2022001644A1 (ja)
CO (1) CO2022008338A2 (ja)
CR (1) CR20220291A (ja)
DO (1) DOP2022000126A (ja)
EC (1) ECSP22047527A (ja)
ES (1) ES3029866T3 (ja)
GE (1) GEP20247585B (ja)
IL (1) IL293968A (ja)
JO (1) JOP20220156A1 (ja)
MX (1) MX2022007685A (ja)
PE (1) PE20221786A1 (ja)
PH (1) PH12022551509A1 (ja)
PL (1) PL4077334T3 (ja)
TW (1) TW202136271A (ja)
WO (1) WO2021122415A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118059104A (zh) 2019-12-19 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
WO2022179940A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Bayer Aktiengesellschaft Furoindazole derivatives as gpr84 antagonists
WO2022194267A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 武汉人福创新药物研发中心有限公司 一种gpr84拮抗剂及其制备方法和用途
CA3218018A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Bayer Aktiengesellschaft Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84
WO2024083705A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Bayer Aktiengesellschaft Furoindazole derivatives for the treatment of pain
WO2024140969A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 广州市联瑞制药有限公司 三环类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT853083E (pt) 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
AU5256301A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Froindazole derivative
WO2009023773A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 University Of Miami Galactokinase inhibitors
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2379551A1 (en) 2008-12-30 2011-10-26 ArQule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b]pyridine compounds
US20120253036A1 (en) 2009-12-11 2012-10-04 Yukinori Nagakura Agent for treating fibromyalgia
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US9708312B2 (en) * 2012-12-20 2017-07-18 Galapagos Nv Dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders (GPR84 antagonists)
GB201411241D0 (en) * 2014-06-25 2014-08-06 Galapagos Nv Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2016085990A1 (en) 2014-11-24 2016-06-02 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to inhibiting serine hyrdoxymethyltransferase 2 activity
GB201506894D0 (en) 2015-04-23 2015-06-10 Galapagos Nv Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
CN108530480B (zh) 2017-03-06 2022-06-28 中国科学院上海药物研究所 Gpr84受体拮抗剂及其应用
WO2019084271A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE

Also Published As

Publication number Publication date
US20230112499A1 (en) 2023-04-13
PH12022551509A1 (en) 2023-04-24
TW202136271A (zh) 2021-10-01
AR120856A1 (es) 2022-03-23
EP4077334A1 (en) 2022-10-26
JOP20220156A1 (ar) 2023-01-30
ECSP22047527A (es) 2022-07-29
PE20221786A1 (es) 2022-11-22
CO2022008338A2 (es) 2022-07-08
PL4077334T3 (pl) 2025-06-23
WO2021122415A9 (en) 2022-06-30
BR112022011237A2 (pt) 2022-08-30
CN115135656B (zh) 2024-06-14
GEP20247585B (en) 2024-01-25
CR20220291A (es) 2022-08-10
KR20220118480A (ko) 2022-08-25
CL2022001644A1 (es) 2023-02-24
DOP2022000126A (es) 2022-07-15
EP4077334B1 (en) 2025-03-12
ES3029866T3 (en) 2025-06-25
MX2022007685A (es) 2022-07-19
AU2020408908A1 (en) 2022-06-30
CN115135656A (zh) 2022-09-30
WO2021122415A1 (en) 2021-06-24
IL293968A (en) 2022-08-01
EP4077334C0 (en) 2025-03-12
CA3164963A1 (en) 2021-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023508908A (ja) フロインダゾール誘導体
CA3140972C (en) Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CA3136375A1 (en) Glp-1r agonists and uses thereof
JP6613306B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としてのスピロジアミン誘導体
IL283322B1 (en) GLP-1R agonists and their uses
JP7621277B2 (ja) 疾患の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
JP2022545359A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
TW200916469A (en) Multi-cyclic compounds
KR20170042779A (ko) Mdm2-p53 억제제로서의 신규 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체
EP3504194A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
AU2016251517A1 (en) Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP3256450B1 (en) Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
WO2015197550A1 (en) Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JP2022526364A (ja) 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
JP2018535958A (ja) ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
TW202440107A (zh) Ｎｌｒｐ３炎症小體抑制劑
CA3211437A1 (en) Furoindazole derivatives as gpr84 antagonists
TW201605823A (zh) 羧甲基哌啶衍生物
CA3218018A1 (en) Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84
TW202146384A (zh) 取代的氮雜五元環類化合物及其在藥物中的應用
JP6609253B2 (ja) シアノチオフェン誘導体
WO2017099049A1 (ja) Ｎｋ１受容体拮抗剤
EA049432B1 (ru) Фуроиндазольные производные
HK40075121A (en) Furoindazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20241115

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20241121

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20250217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250415