KR20220118480A - 푸로인다졸 유도체 - Google Patents

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KR20220118480A
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 푸로인다졸 화합물 (여기서 (I)은 본원에 정의된 바와 같음), 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 인간 및 동물의 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.

Description

푸로인다졸 유도체
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 푸로인다졸 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 G-단백질 커플링된 수용체 84 (또한 GPR84로도 공지됨)의 길항제인 화학식 (I)의 푸로인다졸 화합물을 포괄한다. 인간 질환에 대한 GPR84의 관련성은 여러 간행물에 기재되어 있고 연구되어 있다.
중쇄 유리 지방산 (MCFFA)은 6 내지 12개의 탄소 꼬리를 갖는 지방산이고, GPR84를 활성화시킬 수 있다 (Wang J et al., J. Biol. Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64). 동물 대사를 위한 FA의 2종의 공급원, 외인성-유래 (식이) FA 및 내인성-합성 FA가 존재한다. 후자의 생합성은 FASN에 의해 촉매된다. MCFFA는 섬유모세포로부터의 IL6의 방출을 자극하고 (Smith and Tasi, Nat. Prod. Rep. 2007 Oct, 24(5): 1041-72) 미리스트산은 인간 관상 동맥 평활근 (HCASM) 및 내피 (HCEC) 세포에서 IL6 및 IL8 수준을 증가시킨다 (Soto-Vaca A. et al., J. Agric. Food Chem. 2013 Oct 23, 61(42): 10074-9).
GPR84는 유리 지방산 (FFA) 수용체의 군에 속한다 (Wang J. et al., J. Biol. Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64). FFA 수용체의 군은 4종의 GPCR (FFA1-FFA2) 및 새로운 구성원 GPR42 및 GPR84로 이루어진다. FFA 수용체는 생물학적 과정, 예컨대 대사 및 면역 기능 수용체에 수반된다 (Wang J. et al., J. Biol. Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64).
보다 넓은 발현 패턴을 갖는 모든 다른 FFA 수용체와 대조적으로, GPR84는 다양한 백혈구 집단 및 지방세포에서 주로 발현되는 것으로 기재되어 있다 (Wang J. et al., J. Biol. Chem. 2006 Nov 10, 281(45): 34457-64; Lattin J.E. et al., Immunome Res. 2008 Apr 29, 4: 5; Nagasaki H. et al., FEBS Lett. 2012 Feb 17, 586(4): 368-72).
GPR84의 활성화는 대식세포 및 호중구의 증진된 이동에 의해 발휘되는 포괄적인 섬유화 및 염증성 세포 반응을 촉진하며, 염증유발 M1 대식세포 분극, 및 IL1베타 및 TNF알파와 같은 주요 염증성 시토카인의 반응 및 분비를 촉진한다 (Gagnon L. et al., Am. J. Pathol. 2018 May, 188(5): 1132-1148; Muredda L. et al., Arch. Physiol. Biochem. 2018 May, 124(2): 97-108; Huang Q. et al., Dev. Comp. Immunol. 2014, 45(2): 252-258). 섬유화 및 염증성 세포 반응에서의 GPR84의 수반에 기초하여, 여러 질환이 GPR84 의존성인 것으로 시사되었다.
소교세포-연관 단백질로서의 GPR84는 신경염증성 상태에서 발현되며, 다발성 경화증의 치료 (Bouchard C. et al., Glia 2007 Jun, 55(8): 790-800) 및 자궁내막증 연관 및 염증성 통증 (Sacher F. et al., 2018, Conference Abstract SRI 2018)에 대한 잠재적 표적으로서 기재되어 있다. 또한, GPR84의 활성의 억제 및/또는 녹아웃은 여러 전임상 모델에서 신경병증성 통증의 치료에서 또한 효과적이다 (Roman et al., 2010, 7th Forum of European Neuroscience (FENS)).
염증성 신장 질환에 대한 GPR84의 관련성은 Gpr84-녹아웃 마우스 또는 신장 섬유증 모델 및 염증성 간 질환 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환에 대한 모델에서 GPR84 길항제를 사용한 실험에서 제시되었다 (Puengel et al., 2018, 2018 International Liver Congress (ILC) of the European Association for the Study of the Liver (EASL); Thibodeau J.F. et al., 2018, 51st Annual Meeting and Exposition of the American Society of Nephrology (ASN): Kidney Week 2018).
대식세포 및 단핵구에 대해 이전에 기재된 바와 같이, 지방 조직에서의 염증성 변화는 지방세포에서 GPR84의 발현을 증진시키고, GPR84의 조정은 지방세포 면역 반응 능력을 조절하며 (Muredda et al., Archives of Physiology and Biochemistry 2017 Aug, 124(2): 1-12), 이는 지방 조직 염증의 정상화를 통한 대사 및 대사-내분비 장애 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS)에서의 GPR84의 관련성을 나타낸다.
GPR84에 의한 호중구 활성 및 일반적 염증의 조절은 또한 천식, 특발성 폐 섬유증 및 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 폐 질환과 관련이 있는 것으로 기재되었다 (Nguyen et al., 2018; Annual Congress Scientific Sessions of the American Heart Association (AHA 2018); Saniere L. et al., 2019; 2019 International Conference of the American Thoracic Society (ATS)).
GPR84 길항제로서 공지된 화합물은 거의 없으며, 예를 들어 특허 출원 WO2013092791 및 WO2014095798은 GPR84 길항제로서의 활성을 갖는 디히드로피리미디노이소퀴놀리논을 개시한다. 이러한 화합물은 염증성 상태를 비롯한 여러 치료 용도에서 유용성이 확인된다.
특허 출원 WO2015197550 및 WO2016169911은 GPR84 길항제로서 관련 디히드로피리도이소퀴놀리논을 개시한다.
특허 출원 WO2018161831은 GPR84 길항제로서 디벤조아눌렌 히드로겐 포스페이트를 개시한다.
특허 출원 WO2009023773은 고처리량 스크리닝 접근법에 의해 확인된 갈락토키나제 억제제를 개시한다. 확인된 히트 중에는 2종의 푸로인다졸 화합물이 존재하였다.
특허 출원 US20090163545는 세포-기반 표현형 고처리량 스크리닝 접근법에 의해 확인된, 진핵 유기체의 수명을 변경시키기 위한 화합물을 개시한다. 확인된 히트 중에는 2종의 푸로인다졸 화합물이 존재하였다.
특허 출원 US6245796B1, WO2001083487 및 WO2011071136은 5-HT2c 리간드로서 방향족 트리시클릭 피롤 또는 피라졸 유도체를 개시한다.
특허 출원 WO2016085990은 고처리량 스크리닝 접근법에 의해 확인된, 세린 히드록시메틸트랜스퍼라제 2 활성을 억제하는 화합물을 개시한다. 확인된 히트 중에는 9종의 푸로인다졸 화합물이 존재하였다.
특허 출원 WO2019084271은 고처리량 스크리닝 접근법에 의해 확인된, 다양한 화합물 부류로부터 기원한 비-정규 폴리(A) RNA 폴리머라제 연관 도메인 함유 단백질 5 (PAPD5)를 억제하는 화합물을 개시한다. 확인된 히트 중에는 8종의 푸로인다졸 화합물이 존재하였다.
그러나, 최신 기술은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 푸로인다졸 화합물을 기재하지 않는다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 인간 GPR84의 효과적인 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 질환, 특히 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄하며:
Figure pct00001
여기서
R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R3은 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b는 중수소를 나타내고;
R4는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R5, R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, NH 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R7a는 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R7b는 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R8은 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
R9는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10은 수소, C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
R11은 수소, C1-C4-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내고;
R12는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고;
R13은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, C1-C4-알킬-(C=O)-, C3-C6-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 C1-C4-알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환된다.
정의
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 상황 하에 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용될 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체하는 것에 의해 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적인 치환기의 수는, 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개인 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "하나 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 더 특히 1 또는 2를 의미한다.
본원에 사용된 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 나타낸다.
복합 치환기가 1개 초과의 부분, 예를 들어 (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-로 구성되는 경우에, 주어진 부분의 위치는 상기 복합 치환기의 임의의 적합한 위치에 있는 것이 가능하며, 즉 C1-C4-알콕시 부분은 상기 (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)- 기의 C1-C4-알킬 부분의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 복합 치환기의 시작 또는 끝에서의 하이픈은 분자의 나머지에 대한 상기 복합 치환기의 부착 지점을 나타낸다. 탄소 원자 및 임의로 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 고리가 치환기로 치환되는 경우, 상기 고리의 임의의 적합한 위치에서 결합되는 상기 치환기가 적합한 탄소 원자 및/또는 적합한 헤테로원자에 결합되는 것이 가능하다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용되는 경우에 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같이"로 지칭되는 경우에, 이는 본문의 어디에서나 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C1-C4-알킬"은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸을 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필 기, 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 ("C1-C2-알킬"), 예를 들어 메틸 또는 에틸 기를 갖는다.
용어 "C2-C4-히드록시알킬"은 용어 "C2-C4-알킬"이 상기 정의되어 있고 1개의 수소 원자가 히드록시 기로 대체된 것인, 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미한다.
용어 "C1-C4-할로알킬"은 용어 "C1-C4-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된 것인, 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C4-할로알킬 기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
용어 "C1-C4-알콕시"는 용어 "C1-C4-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (C1-C4-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, 또는 tert-부톡시 기를 의미한다.
용어 "C1-C4-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된 것인, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C4-알콕시 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C4-할로알콕시 기는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C6-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 기이다.
용어 "C3-C6-할로시클로알킬"은 용어 "C3-C6-할로시클로알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된 것인, 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다.
용어 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 시리즈 N, O 및 S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는, 총 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알킬 기는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐 또는 티에타닐; 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐 또는 1,3-티아졸리디닐; 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 또는 1,2-옥사지나닐일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
특히, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 또는 산소 원자 및 임의로 시리즈: N, O, S로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 의미한다. 보다 특히, "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 또는 산소 원자 및 임의로 시리즈: N, O로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미한다.
용어 "페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬"은 2개의 고리가 2개의 인접한 고리 원자를 공유하고, "헤테로시클로알킬" 부분이 시리즈: N, O 및/또는 S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는 것인, 총 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클을 의미하고, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 임의로 시리즈 N, O 및/또는 S로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 고리 ("5- 내지 6-원 헤테로아릴" 기)를 의미하고; 상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 것인, 총 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 고리 원자를 갖는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, "헤테로스피로시클로알킬"은 시리즈: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로스피로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로스피로시클로알킬 기는, 예를 들어, 아자스피로[2.3]헥실, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로 [5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[5.5]운데실-, 또는 추가의 상동 스캐폴드, 예컨대 스피로[3.4]-, 스피로[4.4]-, 스피로[2.4]-, 스피로[2.5]-, 스피로[2.6]-, 스피로[3.5]-, 스피로[3.6]-, 스피로[4.5]- 및 스피로[4.6]- 중 하나이다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 8, 9 또는 10개의 고리 원자 ("5- 내지 10-원 헤테로아릴" 기), 특히 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 임의로 시리즈: N, O 및/또는 S로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 (원자가에 의해 허용되는 경우) 결합된 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 의미한다.
상기 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴; 또는 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐; 또는 트리시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 카르바졸릴, 아크리디닐 또는 페나지닐; 또는 9-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐 또는 퓨리닐; 또는 10-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 또는 프테리디닐일 수 있다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 분자의 나머지에 대한 연결 지점에 관한 호변이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
특히, 헤테로아릴 기는 피리디닐 기이다.
본문에서, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-히드록시알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
추가로, 본문에서, 예를 들어 "C3-C8-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 본원에 사용된 용어 "C3-C8"은 3 내지 8개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
값의 범위가 주어지는 경우에, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C2-C6"은 C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C3-C10"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄하고;
"C3-C8"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8을 포괄하고;
"C3-C6"은 C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C4-C8"은 C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8을 포괄하고;
"C4-C7"은 C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 및 C6-C7을 포괄하고;
"C4-C6"은 C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6을 포괄하고;
"C5-C10"은 C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄하고;
"C6-C10"은 C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 결합 전자를 갖는 안정한 종으로서 화학 반응에서 대체되는 원자 또는 원자단을 의미한다. 특히, 이러한 이탈기는 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, (메틸술포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물은 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물을 포함한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1종 이상의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1종 이상의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 더 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이러한 문맥에서 적용되는 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"). 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 18F 또는 11C가 화학식 (I)의 화합물 내로 혼입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정법 분석에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D2O로부터의 중수소가 화합물 내로 또는 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 시약 내로 직접 혼입될 수 있다. 중수소 기체는 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속 경로이다. 중수소 기체의 존재 하의 금속 촉매 (즉 Pd, Pt, 및 Rh)는 탄화수소를 함유하는 관능기 내의 수소를 중수소로 직접 교환하는데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은, 예를 들어 캐나다 퀘벡주 소재의 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes); 미국 매사추세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.); 및 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)에 의해 대체되고 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 것인 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비와 독립적인 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물 내로의 1개 이상의 중수소 원자(들)의 선택적 혼입은 분자의 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 모 화합물 대 대사물의 비 또는 형성된 대사물의 양에서 변화를 발생시킬 수 있다. 이러한 변화는 특정 치료 이점을 발생시킬 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화되는, 대사 및 대사 스위칭의 감소된 속도가 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에, 중수소 치환은 바람직하지 않거나 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; 에파비렌즈: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에, 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적 임상 이익은 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유사한 전신 노출을 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 발생시킬 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)은 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율을 변화시키지 않으면서 약물의 노출의 증가를 발생시키는 또 다른 사례가 보고되었다 (예를 들어 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 용량 횟수 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사에 대한 다중 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나, 대사 효소, 예컨대 예를 들어 시토크롬 P450에 대한 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 위치에 위치한다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물을 생성할 수 있고, 다중 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 경우에, 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 비대칭이 또한 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 이들 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 과정에 따른 라세미 혼합물의 분해에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 광학 활성 염기 또는 산이 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 과정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화의 존재 또는 부재 하에서의, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히, 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 상업적으로 입수가능하며, 이는 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화의 존재 또는 부재 하에서의 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재하는 것이 가능하다. 예를 들어, 인다졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은 1H 호변이성질체, 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체의 혼합물, 즉
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로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공침전물을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유하는 것인 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에 사용되거나 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산, 또는 질산, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조하는 것이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성의 경우에, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 과정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련된 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 과정에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만 신체 내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3이 C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
R4가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R5, R6이 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, NH 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R7a가 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R7b가 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R8이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
R9가 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10이 수소, C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
R11이 수소, C1-C4-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내고;
R12가 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3이 C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
R4가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R5, R6이 서로 독립적으로 수소, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 R9로 1회 임의로 치환될 수 있고;
R7a가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
R7b가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
R8이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
R9가 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-할로알킬, 또는 C1-C3-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
R10이 수소, C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
R11이 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내고;
R12가 C1-C4-알킬을 나타내고;
R13이 C1-C4-알킬, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, C1-C4-알킬-(C=O)-, C3-C6-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2가 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3이 시클로프로필, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
R4가 수소, 메틸, C1-할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R5가 수소를 나타내고;
R6이 메톡시-에틸, 5-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C2-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-메틸, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(C1-C2-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되고;
R7a가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
R7b가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
R8이 플루오로, 클로로, C1-C2-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3-알콕시, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
R9가 플루오로, 클로로, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 또는 옥소를 나타내고;
R10이 C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
R11이 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-메틸을 나타내고;
R12가 메틸을 나타내고;
R13이 메틸, 메톡시메틸, 에틸-(C=O)-, 시클로프로필, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 시클로프로필 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제5 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2가 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3이 시클로프로필, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 옥솔란-3-일, 옥솔란-2-일, 3-메틸옥세탄-3-일, 3-플루오로옥세탄-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 옥산-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-2-일, 6-에틸피리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일, 1-벤조일피페리딘-4-일, 또는
Figure pct00003
Figure pct00004
로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R3이 페닐을 나타내고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
R4가 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 시클로프로필을 나타내고;
R5가 수소를 나타내고;
R6이 (옥솔란-2-일)메틸, (1,3-옥사졸-4-일)메틸, (1,2-옥사졸-3-일)메틸, (4-메틸옥솔란-2-일)메틸, (피리미딘-2-일)메틸, (피라진-2-일)메틸, (5-메틸옥솔란-2-일)메틸, (5-메틸옥솔란-2-일)메틸, (1,4-디옥산-2-일)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (5-메틸피리미딘-2-일)메틸, (5-메틸피라진-2-일)메틸, (5-클로로피라진-2-일)메틸, (5-시클로프로필-피라진-2-일)메틸, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸, 1,3-옥사졸-2-일메틸, 1,3-티아졸-2-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸, (5-이소프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸, (5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸, (5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸, (4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸, (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸, 5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일메틸, 또는 2,6-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일메틸을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태:
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 시클로알킬 고리를 형성하는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 시클로프로필, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 시클로프로필, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 시클로프로필, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 옥솔란-3-일, 옥솔란-2-일, 3-메틸옥세탄-3-일, 3-플루오로옥세탄-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 옥산-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-2-일, 6-에틸피리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일, 1-벤조일피페리딘-4-일, 또는
Figure pct00005
Figure pct00006
로부터 선택된 기인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3이 페닐을 나타내고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R4가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R4가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R4가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R4가 수소, 메틸, C1-할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R4가 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5, R6이 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5, R6이 서로 독립적으로 수소, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5, R6이 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, NH 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, NH 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 아미노메틸로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5가 수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6이 메톡시-에틸, 5-원 헤테로아릴, 4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬-(C1-C2-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-메틸, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(C1-C2-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6이 (옥솔란-2-일)메틸, (1,3-옥사졸-4-일)메틸, (1,2-옥사졸-3-일)메틸, (4-메틸옥솔란-2-일)메틸, (피리미딘-2-일)메틸, (피라진-2-일)메틸, (5-메틸옥솔란-2-일)메틸, (5-메틸옥솔란-2-일)메틸, (1,4-디옥산-2-일)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (5-메틸피리미딘-2-일)메틸, (5-메틸피라진-2-일)메틸, (5-클로로피라진-2-일)메틸, (5-시클로프로필-피라진-2-일)메틸, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸, 1,3-옥사졸-2-일메틸, 1,3-티아졸-2-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸, (5-이소프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸, (5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸, (5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸, (4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸, (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸, 5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일메틸, 또는 2,6-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6이 C1-C4-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6이 C1-C3-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C5-시클로알킬, C1-C3-할로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6이 C2-C4-히드록시알킬, 메톡시-(C2-C4-알킬)-, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C2-알킬)-, (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)-메틸, 페닐-(C1-C2-알킬)- 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-메틸을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7a가 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7b가 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7a가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7b가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7a가 수소 또는 중수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7b가 수소 또는 중수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7a가 수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7b가 수소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R8이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R8이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R8이 플루오로, 클로로, C1-C2-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3-알콕시, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R8이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R8이 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알킬-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R8이 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에톡시, 시클로프로필, 메틸-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R9가 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R9가 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-할로알킬, 또는 C1-C3-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R9가 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, H2N-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C2-알킬)-, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 또는 C1-C3-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R9가 플루오로, 시아노, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 에톡시, 시클로프로필, R10-O-(C=O)-, 옥소, 6-원 헤테로시클로알킬-메틸, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시로 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R9가 플루오로, 클로로, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 또는 옥소를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R10이 수소, C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R10이 C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 수소, C1-C4-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 C1-C4-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 C1-C3-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C2-알킬)-을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 C1-C3-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11이 테트라히드로푸란-2-일-메틸, 또는 1,4-디옥산-2-일-메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12가 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12가 C1-C3-알킬 또는 페닐을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12가 C1-C4-알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12가 메틸을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R13이 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, C1-C4-알킬-(C=O)-, C3-C6-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 C1-C4-알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R13이 C1-C4-알킬, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, C1-C4-알킬-(C=O)-, C3-C6-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R13이 메틸, 메톡시메틸, 에틸-(C=O)-, 시클로프로필, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 시클로프로필 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 및 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 특정한 추가 실시양태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태" 하에 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포괄한다.
본 발명은 화학식 (II)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포괄한다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 포괄한다.
화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1, 2, 3 및 4에 따라 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식 1, 2, 3 및 4에 예시된 바와 같은 변환 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 이들 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a 또는 R7b 중 임의의 것의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 구체적 예는 후속 단락에서 기재된다.
화학식 (I)의 화합물 및 상응하는 중간체의 제조 경로는 반응식 1, 2, 3 및 4에 기재되어 있다.
반응식 1
Figure pct00007
반응식 1: X가 이탈기이고, R이 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a 및 R7b가 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제조 경로.
화학식 (3)의 테트라히드로벤조푸란은 반응식 1에 도시된 바와 같이 문헌 [Stetter et al., (Chem. Ber. 1960, 93, 603-607)]에 기재된 절차에 따라 (1) 및 (2)의 알돌 축합에 이은 분자내 고리화를 통해 수득할 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해가능한 바와 같은, 공중 도메인으로부터 입수가능한 절차에 따라 제조할 수 있다. 수반되는 중심의 반응성에 따라, (3)의 위치이성질체가 수득될 수 있다 [즉, (1)의 산성 메틸렌 유닛에 의한 (2)의 이탈기의 친핵성 치환이 (2)의 케톤 모이어티와의 분자내 축합 전에 일어나는 경우].
일반적으로, 화학식 (1)의 1,3-디케톤은 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화칼륨의 존재 하에 양성자성 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 에스테르 (2)에 혼입된 알콜 및 물의 혼합물 중에서 0℃ 내지 용매 (혼합물)의 비점의 온도, 바람직하게는 실온 내지 50℃에서 화학식 (2)의 알파-카르보닐에스테르와 반응시킬 수 있다. 반응 시간은 15시간 내지 수일로 다양하다. 통상적으로, 1차 형성된 고리화 생성물을 pH 1-4에서 0℃ 내지 용매 (혼합물)의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서 1-6시간 동안 수성 염산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 (3)의 테트라히드로벤조푸란으로 이성질화하는 것이 필요하다.
대안적으로, (1) 및 (2)를 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 40-60℃ (압력 튜브)에서 12-72시간 동안 반응시킨 다음, pH 1-4에서 0℃ 내지 용매 (혼합물)의 비점의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 3-24시간 동안 수성 염산과 같은 산으로 처리할 수 있다.
대안적으로, (1) 및 (2)를 추가의 첨가제 없이 톨루엔 중에서 실온 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 80-120℃에서 12-20시간 동안 반응시킬 수 있다.
화학식 (4a)의 엔아민은 화학식 (3)의 테트라히드로벤조푸란으로부터, 비양성자성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 디옥산, 바람직하게는 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 100-110℃에서 15시간 동안 또는 최대 수일 동안 친전자체, 예컨대 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약) 또는 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민, 바람직하게는 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민을 사용한 알파-메틸화에 의해 합성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (3)의 테트라히드로벤조푸란은 염기, 예컨대 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 히드라이드의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물 중에서 0℃ 내지 용매 (혼합물)의 비점의 온도, 바람직하게는 실온 내지 50℃의 온도에서 1-18시간 동안 포름산 유도체, 예컨대 에틸 포르메이트 또는 메틸 포르메이트를 사용한 포르밀화에 의해 화학식 (4b)의 알파-히드록시메틸렌케톤으로 바뀔 수 있다.
화학식 (5)의 푸로인다졸은 화학식 (4a)의 엔아민 또는 화학식 (4b)의 알파-히드록시메틸렌케톤으로부터 출발하여, (4a) 또는 (4b)를 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 또는 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 에탄올/물 혼합물 중에서 실온 내지 용매 (혼합물)의 비점의 온도, 바람직하게는 70-80℃에서 4-18시간 동안 히드라진 또는 히드라진 유도체, 예컨대 히드라진 수화물 또는 히드라진 염, 바람직하게는 히드라진 수화물 또는 히드라진 디히드로클로라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 (8)의 2-치환된 푸로인다졸 에스테르는 화학식 (5)의 푸로인다졸로부터, 활성화 시약, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (TMAD) 및 3급 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀, 바람직하게는 TMAD 및 트리-n-부틸포스핀의 조합물의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서 12-48시간 동안 화학식 (6)의 알콜과의 미츠노부 반응에 의해 합성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (8)의 2-치환된 푸로인다졸은 화학식 (5)의 푸로인다졸로부터, 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 60-75℃에서 화학식 (7)의 친전자체, 예컨대 알킬 할라이드 또는 알킬 토실레이트 또는 알킬 메실레이트, 바람직하게는 알킬 브로마이드와의 반응에 의해 합성할 수 있다. 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 촉매를 혼합물에 첨가하는 것이 유익할 수 있다. 일반적으로, 수반되는 중심의 반응성에 따라, 특정 경우에 (8)의 1-치환된 위치이성질체가 또한 수득될 수 있다.
화학식 (9)의 카르복실산은 화학식 (8)의 카르복실산 에스테르로부터 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 에스테르 (8)에 혼입된 알콜, THF 및 물의 혼합물 중에서 0℃ 내지 용매 (혼합물)의 비점의 온도에서, 전형적으로 70℃에서 4-48시간 동안 무기 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화리튬에 의한 비누화에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (I)의 푸로인다졸은 화학식 (9)의 적합하게 관능화된 카르복실산으로부터 적절한 아민 HN(R5)(R6) (III)과의 반응에 의해 합성할 수 있다. 그러나, 아미드 형성을 위해, 펩티드 화학으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모든 과정이 적용될 수 있다. 화학식 (9)의 산은 예를 들어 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드, 예컨대 예를 들어 디이소프로필카르보디이미드를 사용하여 수득가능한, 또는 달리 사전형성된 시약, 예컨대 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (예를 들어 문헌 [Chem. Comm. 1994, 201 - 203] 참조)를 사용하여 수득가능한, 또는 달리 활성화제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 / N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-에틸-N',N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드 / N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하여 수득가능한 활성화된 산 유도체를 통해, 비양성자성 극성 용매, 예컨대 예를 들어 DMF, 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리드-2-온 중에서 적절한 아민과 반응시킬 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 DIPEA의 첨가가 필요할 수 있다. 특정 경우에, 활성화된 산 유도체는 적절한 아민과의 반응 전에 단리할 수 있다. 아미드 형성은 또한 산 할라이드 (카르복실산으로부터 예를 들어 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 술푸릴 클로라이드와의 반응에 의해 형성될 수 있음), 혼합 산 무수물 (카르복실산으로부터 예를 들어 이소부틸클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성될 수 있음), 이미다졸리드 (카르복실산으로부터 예를 들어 카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해 형성될 수 있음) 또는 아지드 (카르복실산으로부터 예를 들어 디페닐포스포릴아지드와의 반응에 의해 형성될 수 있음)를 통해 달성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00008
반응식 2: Hal이 할로겐 원자이고, R이 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고, R1, R2, 및 R4가 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 (3)의 중간체의 제조를 위한 대안적 경로.
화학식 (3)의 테트라히드로벤조푸란 중간체의 제조를 위한 대안적 경로가 반응식 2에 도시되어 있다. 화학식 (1)의 1,3-디케톤은 문헌 [Synthesis 2011, 16, 2549-2552 또는 Synlett 2009, 18, 2943-2944]에 기재된 바와 같이 디아조 전달에 의해 화학식 (11)의 디아조디카르보닐 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (13)의 비시클릭 푸란 에스테르는 문헌 [Lee et al., (Eur. J. Org. Chem. 2014, 3430-3442)]에 기재된 절차에 따라 금속 촉매, 예컨대 Ru(PPh3)3Cl2의 존재 하에서의 화학식 (11)의 디아조디카르보닐 화합물 및 화학식 (12)의 말단 알킨으로부터의 [3+2] 고리화첨가로 합성할 수 있다.
화학식 (14)의 할로겐화 푸란은 화학식 (13)의 푸란으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방향족 할로겐화 반응에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (13)의 화합물을 극성 용매, 예컨대 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 피리딘 중에서 0℃ 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서 할로겐 친전자체, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드 (NIS), 바람직하게는 NBS와 반응시킬 수 있다. 반응 시간은 2시간 내지 수일로 다양하다.
화학식 (3)의 테트라히드로벤조푸란 중간체는 다음으로 화학식 (14)의 할로겐화 푸란으로부터 스즈키 반응 또는 라디칼 공정, 예컨대 광촉매를 적용하는 광-유도 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (Ia)의 8-메틸-푸로인다졸의 제조를 위한 대안적 경로가 반응식 3에 도시되어 있다. 화학식 (16)의 3-메틸-테트라히드로벤조푸란은 문헌 [Kanematsu et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 3960-3968 및 Heterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006)]에 기재된 절차에 따라 화학식 (1)의 1,3-디카르보닐로부터 (1)의 에놀레이트와 알렌 술포늄 염 (15) [프로파르길 브로마이드와 디메틸 술피드의 반응에 의해 계내 제조됨]의 반응 및 (16)으로의 후속 산 촉매된 이성질화를 수반하는 2-단계 절차에 의해 합성할 수 있다.
화학식 (17)의 브로민화 푸란은 화학식 (16)의 푸란으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방향족 브로민화 반응에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (16)의 화합물을 극성 용매, 예컨대 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 피리딘 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서 브로모 친전자체, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS)와 반응시킬 수 있다. 반응 시간은 2시간 내지 수일로 다양하다.
화학식 (18a)의 엔아민 및 화학식 (18b)의 알파-히드록시메틸렌케톤은 화학식 (17)의 화합물로부터 출발하여 반응식 1에서 (4a) 및 (4b)에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (19)의 8-메틸-푸로인다졸은 (18a) 또는 (18b)로부터 반응식 1에서 (5)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 히드라진 유도체와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00009
반응식 3: R4 = CH3 및 R1, R2, R3, R5, R6, R7a 및 R7b가 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 대안적 경로.
화학식 (20)의 2-치환된 푸로인다졸은 화학식 (19)의 화합물 및 알콜 (6) 또는 친전자체 (7)로부터 반응식 1에서 (5)로부터 (8)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
화학식 (21)의 카르복실산은 브로모-푸로인다졸 (20)로부터 카르보닐화 반응에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (20)의 브로마이드는 일산화탄소 공급원, 예컨대 예를 들어 몰리브데넘 헥사카르보닐의 존재 하에 또는 일산화탄소 분위기 하에 1 내지 20 bar의 압력에서 (오토클레이브), 바람직하게는 일산화탄소 분위기 하에 15 bar에서 (오토클레이브), 및 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드, 바람직하게는 아세트산팔라듐의 존재 하에, 및 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 실온 내지 180℃의 온도, 바람직하게는 100℃에서 12-24시간 동안 반응시킬 수 있다.
화학식 (Ia)의 8-메틸-푸로인다졸은 화학식 (21)의 적합하게 관능화된 카르복실산으로부터 반응식 1에서 (9)로부터의 화학식 (I)의 푸로인다졸의 합성에 대해 기재된 바와 같이 적절한 아민 HN(R5)(R6) (III)과의 아미드 커플링 반응에 의해 합성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (Ia)의 8-메틸-푸로인다졸은 화학식 (20)의 아릴 브로마이드로부터 팔라듐 촉매 카르보닐화 조건 하에서의 적절한 아민 HN(R5)(R6) (III)과의 반응에 의해 직접 합성할 수 있다. 이러한 카르보닐화를 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모든 과정을 적용할 수 있다. 화학식 (20)의 브로마이드는 일산화탄소 공급원, 예컨대 예를 들어 몰리브데넘 헥사카르보닐의 존재 하에 또는 일산화탄소 분위기 하에 1 내지 20 bar의 압력에서 (오토클레이브) 및 팔라듐 촉매, 예컨대 예를 들어 아세트산팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 예를 들어 디옥산 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 110-140℃에서 (압력 튜브) 적절한 아민 (III)과 반응시킬 수 있다. 리간드, 예컨대 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트를 혼합물에 첨가하는 것이 필요할 수 있다.
화학식 (Ia)의 8-메틸-푸로인다졸에 대한 대안적 접근법이 반응식 4에 도시되어 있다. 화학식 (24)의 8-메틸-푸로인다졸은 화학식 (1)의 1,3-디카르보닐 화합물로부터 출발하여 반응식 1 및 반응식 3에 기재된 상응하는 절차에 따라 (16) 및 (22a) 또는 (22b) 및 (23)을 통한 4 단계로 수득할 수 있다.
화학식 (24)의 화합물은 다음으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모든 포르밀화 과정에 의해 포르밀화되어 화학식 (25)의 알데히드를 제공할 수 있다. 화학식 (24)의 푸란은 빌스마이어-하크 조건 하에 0℃ 내지 실온의 온도에서 1-18시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 및 포스포릴 클로라이드의 혼합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 (Ia)의 카르복스아미드는 화학식 (24)의 알데히드로부터 문헌 [Synthesis 2003, 7, 1055-1064]에 기재된 절차와 유사하게 직접 수득할 수 있다. 화학식 (24)의 알데히드는 시아나이드 염, 예컨대 시안화나트륨 또는 시안화칼륨의 존재 하에 및 산화제, 예컨대 이산화망가니즈(IV)의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸술폭시드, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 실온에서 24-96시간 동안 적절한 아민 (III)과 반응시킬 수 있다.
반응식 4
Figure pct00010
반응식 4: R4 = CH3 및 R1, R2, R3, R5, R6, R7a 및 R7b가 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 대안적 경로.
구체적 예는 실험 섹션에서 기재된다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)의 중간체 화합물을:
Figure pct00011
(여기서 R은 H 또는 OH 또는 OMe 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00012
(여기서 R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00013
(여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R7a 및 R7b는 상기 정의된 바와 같음)
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포괄한다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)의 중간체 화합물을:
Figure pct00014
(여기서 R은 H, OH, OMe, 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00015
(여기서 R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00016
(여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R7a 및 R7b는 상기 정의된 바와 같음)
이어서 임의로, 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 상기 화합물을 용매화물, 염 및/또는 이러한 염의 용매화물로 전환시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포괄한다.
본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포괄한다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다.
특히, 본 발명은 화학식 (II)의 중간체 화합물을 포괄하며:
Figure pct00017
여기서 R은 H 또는 OH 또는 OMe 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
제5 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 상기 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (II)의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며:
Figure pct00018
여기서 R은 H 또는 OH 또는 OMe 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 중간체 화합물을 포괄한다.
본 발명은 상기 화학식 (II)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포괄한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 예측할 수 없었던 가치있는 약리학적 작용 스펙트럼을 입증한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 GPR84의 효과적인 길항제인 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 화합물이 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 GPR84 신호 전달, 활성 및 세포 기능을 억제, 길항, 차단, 감소, 저하시키기 위해 사용될 수 있다. 본 방법은 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 장애를 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르의 양을 투여하는 것을 포함한다.
특히 인간 및 동물에서 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애.
본 발명은 또한 PCOS 및 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하고, 이는 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 PCOS 또는 IPF의 상태를 해결, 완화, 감소, 경감, 개선시키는 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
본 발명의 화합물은 특히 인간 및 동물에서 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 요법 및 방지, 즉 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 GPR84 길항제로서의 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 치료 또는 예방 방법에서의, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포괄한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 사용하여, 인간 및 동물에서 질환, 특히 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 원발성 및 속발성 자가면역 포도막염, 염증성 장애, 예컨대 자궁내막증, 염증성 안질환, 염증성 신장 질환, 염증성 간 질환, 예컨대 비-알콜성, 알콜성- 및 독성 지방간 질환, 폐 질환, 예컨대 천식, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 대사 및 대사-내분비 장애, 예컨대 대사 증후군, 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 장애, 신경병증성 및 염증성 통증 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 포괄한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포괄한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅을 가짐), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태 내로 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 이루어질 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저]을 위한 제약 형태, 점비제, 비강 용액, 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 눈 배스, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포제, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 이루어질 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
Figure pct00019
충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
Figure pct00020
연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
Figure pct00021
좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
Figure pct00022
용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
Figure pct00023
계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
Figure pct00024
완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
Figure pct00025
등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
Figure pct00026
흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
Figure pct00027
점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
Figure pct00028
붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),
Figure pct00029
유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),
Figure pct00030
급속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 필름 또는 확산 막을 위한 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
Figure pct00031
캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
Figure pct00032
합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
Figure pct00033
가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
Figure pct00034
침투 증진제,
Figure pct00035
안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
Figure pct00036
보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
Figure pct00037
착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 예를 들어, 산화철, 이산화티타늄),
Figure pct00038
향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
실험 섹션
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 고차 효과는 고려되지 않았다.
선택된 화합물의 1H-NMR 데이터는 1H-NMR 피크목록의 형태로 열거된다. 여기서, 각각의 신호 피크에 대해 ppm 단위의 δ 값이 제공되고, 이어서 신호 강도가 둥근 괄호 안에 기록된다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리된다. 따라서, 피크목록은 일반적 형식: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n)에 의해 기재된다.
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서 신호의 높이 (cm)와 상관된다. 다른 신호와 비교 시, 이러한 데이터는 신호 강도의 실제 비와 상관될 수 있다. 넓은 신호의 경우에는, 1개 초과의 피크, 또는 신호의 중심이 스펙트럼에 나타난 가장 강한 신호와 비교된 그의 상대 강도와 함께 제시된다. 1H-NMR 피크목록은 전형적 1H-NMR 판독물과 유사하고, 따라서 통상적으로 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 함유한다. 더욱이, 전형적 1H-NMR 인쇄물과 유사하게, 피크목록은 용매 신호, 특정한 목적 화합물의 입체이성질체로부터 유래된 신호, 불순물의 피크, 13C 위성 피크, 및/또는 회전 측파대를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 목적 화합물 (예를 들어, >90%의 순도를 가짐)의 피크와 비교하여 더 낮은 강도로 나타난다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 과정에 대해 전형적일 수 있고, 따라서 그의 피크는 "부산물 핑거프린트"에 기초하여 제조 과정의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법에 의해 (MestReC, ACD 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의해) 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 작업은 전형적 1H-NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크목록 형태로 보고하는 것에 관한 상세한 설명은 간행물 ["Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"] (http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005, 2014, 01 Aug 2014 참조)에서 찾아볼 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 그러나, 화학 구조에 따라 및/또는 측정된 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소높이"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
화학 명칭은 ACD/랩스(ACD/Labs)로부터의 ACD/네임(ACD/Name) 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에, ACD/네임 생성 명칭 대신 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 사용하였다.
하기 표 1은 본문 내에서 설명되지 않은 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
표 1: 약어
Figure pct00039
Figure pct00040
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.
실험 섹션 - 일반적 부분
합성이 실험 부분에 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반 제거될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 스냅(Biotage SNAP) 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 보유하는 본 발명의 그러한 화합물을 염의 형태로, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 암모늄 염의 형태로 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리되고 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
UPLC-MS 표준 절차
분석 UPLC-MS를 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 질량 (m/z)은 음성 모드 (ESI-)가 표시되지 않는 한 양성 모드 전기분무 이온화로부터 보고된다. 대부분의 경우에 방법 1이 사용된다. 그렇지 않은 경우에는 표시된다.
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 2:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
LC-MS 표준 절차
방법 A:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드(SingleQuad); 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 B:5-95AB, 시마즈(Shimadzu)
기기: 시마즈 LCMS-2020 싱글쿼드; 칼럼: 크로모리스(Chromolith)@플래쉬 RP-18E 25-2 MM; 용리액 A: 물 + 0.0375 vol % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.01875 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 0-0.8분, 5-95% B, 0.8-1.2분 95% B; 유량: 1.5 mL/분; 온도: 50℃; PDA: 220 nm & 254 nm.
방법 C:5-95AB, 애질런트(Agilent)
기기: 애질런트
Figure pct00041
싱글쿼드; 칼럼: 키네텍스(Kinetex)@ 5 μm EVO C18 30*2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.0375 vol % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.01875 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 0-0.8분 5-95% B, 0.8-1.2분 95% B; 유량: 1.5 mL/분; 온도: 50℃; PDA: 220 nm & 254 nm.
방법 D:5-95CD, 시마즈
기기: 시마즈 LCMS-2020 싱글쿼드; 칼럼: 키네텍스 EVO C18 2.1*30 mm, 5 μm; 용리액 A: 물 + 0.025 vol % 수산화암모늄, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-0.8분, 5-95% B, 0.8-1.2분 95% B; 유량: 1.5 mL/분; 온도: 40℃; PDA: 220 nm & 254 nm.
방법 E:5-95CD, 시마즈
기기: 시마즈 LCMS-2020 싱글쿼드; 칼럼: 키네텍스 EVO C18 2.1*30 mm, 5um; 용리액 A: 물 + 0.025 vol % 수산화암모늄, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-0.8분, 5-95% B, 0.8-1.2분, 95% B; 유량 1.5 ml/분; 온도: 40℃; PDA: 220 nm & 254 nm.
거울상이성질체의 분석 특징화를 분석 키랄 HPLC에 의해 수행하였다. 개별 실시예의 설명에서 적용된 HPLC 절차를 참조한다.
정제 방법:
사전-패킹된 실리카 및 사전-패킹된 변형된 실리카 카트리지를 사용하는 바이오타지 이솔레라(Biotage Isolera)™ 크로마토그래피 시스템 (http://www.biotage.com/product-area/flash-purification).
정제용 HPLC, 방법 A: 기기: 펌프: 래보마틱(Labomatic) HD-5000 또는 HD-3000, 헤드 HDK 280, 저압 구배 모듈 ND-B1000; 수동 주입 밸브: 레오다인(Rheodyne) 3725i038; 검출기: 크나우어 아주라(Knauer Azura) UVD 2.15; 수집기: 래보마틱 래보콜 배리오-4000; 칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) RP C-18 10 μm, 125x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol-% 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴;
구배 A: 0 - 15분 1 - 25% B; 유량: 60 ml/분;
구배 B: 0 - 15분 10 - 50% B; 유량: 60 ml/분;
구배 C: 0 - 15분 15 - 55% B; 유량: 60 ml/분;
구배 D: 0 - 15분 30 - 70% B; 유량: 60 ml/분;
구배 E: 0 - 15분 40 - 80% B; 유량: 60 ml/분;
구배 F: 0 - 15분 65 - 100% B; 유량: 60 ml/분;
온도: 25℃; 용액: 최대 250 mg / 2ml 디메틸 술폭시드; 주입: 1 x 2 ml; 검출: UV 254 nm; 소프트웨어: SCPA PrepCon5.
정제용 HPLC, 방법 B: 기기: 펌프: 래보마틱 HD-5000 또는 HD-3000, 헤드 HDK 280, 저압 구배 모듈 ND-B1000; 수동 주입 밸브: 레오다인 3725i038; 검출기: 크나우어 아주라 UVD 2.15; 수집기: 래보마틱 래보콜 배리오-4000; 칼럼: 크로마토렉스 RP C-18 10 μm, 125x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴;
구배 A: 0 - 15분 1 - 25% B; 유량: 60 ml/분;
구배 B: 0 - 15분 10 - 50% B; 유량: 60 ml/분;
구배 C: 0 - 15분 15 - 55% B; 유량: 60 ml/분;
구배 D: 0 - 15분 30 - 70% B; 유량: 60 ml/분;
구배 E: 0 - 15분 40 - 80% B; 유량: 60 ml/분;
구배 F: 0 - 15분 65 - 100% B; 유량: 60 ml/분;
온도: 25℃; 용액: 최대 250 mg / 2ml 디메틸 술폭시드; 주입: 1 x 2 ml; 검출: UV 254 nm; 소프트웨어: SCPA PrepCon5.
실험 섹션 - 일반적 절차
일반적 절차 A (GP A):
알파-포르밀화 반응 (3 → 4a/b, 반응식 1 또는 17 → 18a/b, 반응식 3 또는 16 → 22a/b, 반응식 4)
(조건 A: 엔아민 형성); 문헌 [H.Bredereck et al., Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, 344-357] 및 WO2010/078427, p. 222와 유사함.
실온에서 톨루엔 중 각각의 케톤 (1 당량)의 용액에 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS No. [5815-08-7]; 1.2-5 당량) 또는 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.2-5 당량)을 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (밤새 또는 최대 6일) 반응 혼합물을 100-120℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용한다.
알파-포르밀화 반응 (3 → 4a/b, 반응식 1 또는 17 → 18a/b, 반응식 3 또는 16 → 22a/b, 반응식 4)
(조건 B: 엔올 형성); 문헌 [M.L.Hammond et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1006-1020 및 D.J.Goldsmith et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 3989-3993 및 G.Grandolini et al., Gazzetta Chimica Italiana 1976, 106, 1083-1094]과 유사함.
톨루엔 중 에틸 포르메이트 (CAS No. [109-94-4]; 2.0-6.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (3.0 당량, 60% 순도)을 0℃에서 첨가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 톨루엔 중 각각의 케톤 (1.0 당량)의 용액을 상기 혼합물에 첨가한다. TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (전형적으로 2시간 또는 최대 밤새) 반응 혼합물을 실온 또는 45℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 2 N 수성 염산으로 켄칭하고, 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 수득된 조 목적 생성물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용한다.
일반적 절차 B (GP B):
푸로인다졸 형성 (4a/b → 5, 반응식 1 또는 18a/b → 19, 반응식 3 또는 22a/b → 23, 반응식 4); 문헌 [G.Grandolini et al., Gazzetta Chimica Italiana 1976, 106, 1083-1094 및 W.A.Remers et al., J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 421-422]과 유사함.
에탄올 중 각각의 엔아민 또는 엔올 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 물 또는 에탄올 중 히드라진 수화물 1:1 (CAS No. [7803-57-8]; 5.0 당량) 또는 히드라진 디히드로클로라이드 (CAS No. [5341-61-7]; 2.0 당량)의 용액을 첨가한다. TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (전형적으로 2시간 또는 최대 밤새) 반응 혼합물을 60 - 70℃에서 교반한다. 0℃에서 차아염소산나트륨으로 켄칭한 후, 2상 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 직접 적용하거나 또는 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하며, 이를 적절한 경우에 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)를 통해 정제한다.
일반적 절차 C (GP C):
푸로인다졸 알킬화 (5 → 8, 반응식 1 또는 19 → 20, 반응식 3 또는 23 → 24, 반응식 4)
(조건 A: 미츠노부 반응; 문헌 [D.L.Selwood et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 2694-2707]과 유사)
실온에서 톨루엔 중 각각의 푸로인다졸 (1.0 당량) 및 알콜 (1-2 당량)의 용액에 트리-n-부틸포스핀 (CAS No. [998-40-3]; 1.5 - 3 당량) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (TMAD, CAS No. [10465-78-8]; 1.5 - 3 당량)를 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (전형적으로 밤새) 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 상을 분리한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고 (2 내지 3회), 합한 유기 상을 MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 적용하여 목적하는 알킬화 생성물을 수득한다. 통상적으로, 2-치환된 인다졸이 주요 생성물로서 수득된다.
푸로인다졸 알킬화 (5 → 8, 반응식 1 또는 19 → 20, 반응식 3 또는 23 → 24, 반응식 4)
(조건 B: 알킬 (슈도)할라이드와의 반응)
실온에서 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중 각각의 푸로인다졸 (1.0 당량) 및 알킬 (슈도)할라이드 (1.5 - 3 당량)의 용액을 탄산칼륨 (5 - 15 당량) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, CAS No. [1122-58-3]; 2.5 mol%)으로 처리한다. TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (전형적으로 밤새 또는 최대 수일) 반응 혼합물을 60 - 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 적용하여 목적하는 알킬화 생성물을 수득한다.
일반적 절차 D (GP D):
푸로인다졸 에스테르의 비누화 (8 → 9, 반응식 1)
실온에서 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물 (1:1) 중 각각의 푸로인다졸 에스테르 (1.0 당량)의 용액을 수성 수산화리튬 (2 M, 15 당량)으로 처리한다. 일부 경우에, THF 중 수성 수산화나트륨 (30 당량)이 대신 사용된다. TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (전형적으로 밤새) 반응 혼합물을 60 - 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 염산을 사용하여 pH 3 - 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 목적하는 카르복실산은 수성 상 중에 (잠재적으로 HCl 염으로서) 침전되고, 여과 및 건조에 의해 단리될 수 있고, 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용된다. 대안적으로, 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO2 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적하는 카르복실산을 수득하며, 이를 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용한다.
일반적 절차 E (GP E):
푸로인다졸 브로마이드의 카르복실화 (20 → 21, 반응식 3)
푸로인다졸 브로마이드 (1.0 당량)를 아르곤 분위기 하에 강철 오토클레이브에 넣고, 디메틸 술폭시드 (대략 15 mL/mmol) 중에 용해시킨다. 아세트산팔라듐 (II) (5.0 mol%), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (CAS No. [12150-46-8]; 0.20 당량) 및 아세트산칼륨 (4.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소로 3회 퍼징한다. 혼합물을 대략 11 bar의 일산화탄소 압력 하에 20℃에서 30분 동안 교반한다. 오토클레이브를 다시 진공 하에 설정한 다음, 대략 15 bar의 일산화탄소 압력을 적용하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 23시간) 혼합물을 100℃로 가열하여, 대략 18 bar의 최대 압력을 수득한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 해제하고, 반응 혼합물을 빙수에 첨가한다. 혼합물을 수성 1 M HCl (pH 대략 2.5)로 산성화시키고, 20분 동안 교반하고, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 수득된 조 카르복실산을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용한다.
일반적 절차 F (GP F):
푸로인다졸의 빌스마이어-하크 포르밀화 (24 → 25, 반응식 4)
포스포릴클로라이드 (10 당량)를 빙냉 하에 N,N-디메틸포름아미드 (10 당량)에 적가하고, 15분 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 중 푸로인다졸 (1.0 당량)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 1 - 2시간) 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 수성 수산화나트륨 (4 M)을 첨가하여 pH를 대략 9로 조정한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 수득된 조 알데히드를 적절한 경우에 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)를 통해 정제한다.
일반적 절차 G (GP G):
아미드 형성 (9 → (I), 반응식 1 또는 21 → (Ia), 반응식 3)
(조건 A: 아미드 커플링)
DMF 중 카르복실산 또는 상응하는 염 (1.0 당량)의 용액을 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3.0 당량)로 처리하고, 실온에서 수분 동안 교반하고, 이때 아민 성분 (1 - 1.5 당량)을 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 밤새) 실온에서 교반을 계속한다. 대부분의 경우에, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 목적 아미드를 수득한다.
대안적으로, DMF 중 카르복실산 또는 상응하는 염 (1.0 당량)의 용액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, DMF 중 50 wt% 용액, 1.5-3 당량), DIPEA (3-5 당량) 및 아민 성분 (1 - 1.5 당량)으로 처리하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 밤새) 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다.
아미드 형성 (20 → (Ia), 반응식 3)
(조건 B: 아미드를 직접 수득하기 위한 브로마이드의 카르보닐화)
1,4-디옥산 (대략 1% 물 함유) 중 푸로인다졸 브로마이드 (1.0 당량)의 용액을 상응하는 아민 (3-5 당량), 몰리브데넘 헥사카르보닐 (CAS No. [13939-06-5]; 2.0 당량), 탄산나트륨 (CAS No. [497-19-8]; 3.0 당량), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (CAS No. [131274-22-1]; 0.10 당량) 및 아세트산팔라듐 (II) (CAS No. [3375-31-3]; 0.20 당량)으로 처리한다. TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 18시간) 반응 혼합물을 120-140℃에서 격렬히 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹군다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제한다.
아미드 형성 (25 → (Ia), 반응식 4)
(조건 C: 알데히드의 아미드로의 전환); 문헌 [J.K.Taylor et al., Synthesis 2003, 7, 1055-1064]과 유사함.
DMSO 또는 THF 중 푸로인다졸 알데히드 (1.0 당량)의 용액을 상응하는 아민 (5.0 당량), 시안화나트륨 (1.0 당량) 및 이산화망가니즈 (IV) (15 당량)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 또 다른 양의 이산화망가니즈 (IV) (15 당량)를 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (24시간 또는 최대 수일) 실온에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다.
일반적 절차 H (GP H):
아미드 형성 (9 → (I), 반응식 1 또는 21 → (Ia), 반응식 3)
(조건 A: 아미드 커플링)
DMF 중 카르복실산 또는 상응하는 염 (1.0 당량)의 용액을 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3-6 당량)로 처리하고, 실온에서 수분 동안 교반하고, 이때 아민 성분 (1 - 1.5 당량)을 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 밤새) 실온에서 교반을 계속한다. 대부분의 경우에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 소수성 여과에 의해 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다.
아미드 형성 (9 → (I), 반응식 1 또는 21 → (Ia), 반응식 3)
(조건 B: 아미드 커플링)
DMF 중 카르복실산 또는 상응하는 염 (1.0 당량)의 용액을 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3-6 당량)로 처리하고, 실온에서 수분 동안 교반하고, 이때 아민 성분 (1 - 2 당량)을 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 밤새) 실온에서 교반을 계속한다. 대부분의 경우에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 소수성 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다.
(조건 C: 아미드 커플링)
THF (및 때때로 용해시키기 위해 DMF) 중 카르복실산 또는 상응하는 염 (1.0 당량)의 용액을 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3-6 당량)로 처리하고, 실온에서 수분 동안 교반하고, 이때 아민 성분 (1 - 2 당량)을 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 72시간) 실온에서 교반을 계속한다. 대부분의 경우에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3/물 (1:5) 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 30분 동안 교반한다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 물로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 소수성 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다.
(조건 D: 아미드 커플링)
DMF 또는 THF 중 카르복실산 또는 상응하는 염 (1.0 당량)의 용액을 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (3-6 당량)로 처리하고, 실온에서 수분 동안 교반하고, 이때 아민 성분 (1 - 1.5 당량)을 첨가하고, TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (통상적으로 밤새) 실온에서 교반을 계속한다. 대부분의 경우에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨/ 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 여과에 의해 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 수득한다.
실험 섹션 - 중간체
중간체 1:
단계 1
(5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온
Figure pct00042
GP A (조건 A)에 따라, 6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온 (상업적으로 입수가능함, CAS 번호 [16806-93-2]; 5.00 g, 36.7 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.20 당량, 7.68 g, 44.1 mmol)과 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 추가량의 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (1.20 당량, 7.68 g, 44.1 mmol)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 추가로 6시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+.
단계 2
4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸
Figure pct00043
GP B에 따라, 단계 1로부터의 조 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온 (1.0 당량, 7.0 g, 37 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (5.0 당량, 8.9 mL, 180 mmol)과 70℃에서 3시간 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 5.6 g, 35%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 161 [M+H]+.
단계 3
2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸
Figure pct00044
GP C (조건 B)에 따라, 단계 2로부터의 4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸 (1.0 당량, 5.6 g, 35 mmol)을 EtOAc (150 mL) 중 2-(브로모메틸)피리딘 (1.2 당량, 7.2 g, 42 mmol), 탄산칼륨 (15 당량, 73 g, 530 mmol) 및 DMAP (2.5 mol%, 110 mg, 880 μmol)와 75℃에서 3일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH) 시 표제 화합물 (6.0 g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.86 (s, 4H), 5.34 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.76 (dt, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
단계 4
2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르브알데히드
Figure pct00045
GP F에 따라, 단계 3으로부터의 2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸 (1.00 당량, 1.00 g, 3.98 mmol)을 삼염화인 (CAS 번호 [10025-87-3]; 5.0 당량, 1.9 mL, 20 mmol) 및 DMF (5.0 당량, 1.5 mL, 20 mmol)와 실온에서 1시간 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH) 및 후속 정제용 HPLC 시 표제 화합물 (63 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.91-2.95 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (dt, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 9.52 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+.
중간체 2:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00046
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 3.0 g, 12 mmol)를 EtOAc (200 mL) 중 2-(브로모메틸)피리딘 (1.6 당량, 3.4 g, 20 mmol), 탄산칼륨 (15.0 당량, 25.3 g, 183 mmol) 및 DMAP (2.5 mol%, 37 mg, 300 μmol)와 75℃에서 44시간 동안 반응시켰다. 추가량의 2-(브로모메틸)피리딘 (1.3 당량, 2.7 g, 16 mmol) 및 DMAP (2.5 mol%, 37 mg, 300 μmol)를 첨가하고, 교반을 75℃에서 추가로 3일 동안 계속하여 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/DCM) 시 표제 화합물 (3.7 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (dt, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00047
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (3.68 g, 10.9 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (40 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 82 mL, 160 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2-3) 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시켰다. 침전물을 EtOAc로 녹이고, Na2SO2로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (1.9 g, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 12.80 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
중간체 3:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00048
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 1.0 g, 4.1 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중 (피리딘-3-일)메탄올 (1.10 당량, 487 mg, 4.47 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 1.6 mL, 6.5 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 1.1 g, 6.5 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, DCM/MeOH) 및 헥산으로 연화처리 시 표제 화합물 (1.6 g, 75% 순도, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00049
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.50 g, 75% 순도, 3.33 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (20 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 82 mL, 160 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 4 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 4) 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산 (331 mg, 77% 순도, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.46 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 12.83 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.47분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
중간체 4:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00050
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 1.0 g, 4.1 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중 (피리딘-4-일)메탄올 (1.10 당량, 487 mg, 4.47 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 1.6 mL, 6.5 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 1.1 g, 6.5 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 (피리딘-4-일)메탄올 (0.40 당량, 175 mg, 1.6 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (0.4 당량, 0.4 mL, 1.6 mmol) 및 TMAD (0.4 당량, 0.3 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 교반을 2일 동안 계속하여 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, DCM/MeOH) 시 표제 화합물 (3 g, 20% 순도, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.52-8.53 (m, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00051
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (3 g, 20% 순도, 4 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (22 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 31 mL, 61 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 4 N 수성 염산 (pH 4)을 사용하여 산성화 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산 (467 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.45 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.52-8.53 (m, 2H), 12.81 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
중간체 5:
단계 1
에틸 2-(시클로프로필메틸)-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00052
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 1.0 g, 4.1 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 시클로프로필메탄올 (1.5 당량, 490 μL, 6.1 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 1.6 mL, 6.5 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 1.1 g, 6.5 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-HP SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (957 mg, 75%)을 상응하는 N1-이성질체 (155 mg, 12%)와 함께 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.33-0.37 (m, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.56 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.
단계 2
2-(시클로프로필메틸)-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00053
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-(시클로프로필메틸)-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 955 mg, 3.18 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (22 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 24 mL, 48 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산 (pH 4)을 사용하여 산성화 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (945 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.33-0.37 (m, 2H), 0.49-0.54 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 4H), 3.91 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 12.81 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+.
중간체 6:
단계 1
에틸 2-{[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00054
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 930 mg, 3.78 mmol)를 MeCN (50 mL) 중 [(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (문헌 [G.Guillaumet et al., Tetrahedron 2004, 60, 6461-6473, cpd. 16B]에 기재된 제조; 1.5 당량, 1.8 g, 5.7 mmol), 탄산칼륨 (15 당량, 7.8 g, 57 mmol) 및 DMAP (0.30 당량, 140 mg, 1.1 mmol)와 60℃에서 9일 동안 반응시켜 2-배 칼럼 크로마토그래피 (Si-HP SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (443 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.84-2.94 (m, 4H), 4.18-4.29 (m, 3H), 4.36-4.48 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
단계 2
2-{[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00055
GP D의 변형에서, 단계 1로부터의 에틸 2-{[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 418 mg, 1.06 mmol)를 THF (6 mL) 중 수성 수산화나트륨 (4 M; 30 당량, 7.9 mL, 32 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산 (pH 2)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시켰다. 여과물을 유지하였다. 침전물을 EtOAc로 녹이고, Na2SO2로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산의 제1 수확물 (190 mg, 47%)을 수득하였다. 상기 수득된 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산의 제2 수확물 (160 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.48 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 4.20 (dd, 1H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 12.83 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+
중간체 7:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00056
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 500 mg, 2.03 mmol)를 MeCN (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.5 당량, 596 mg, 3.05 mmol), 탄산칼륨 (15.0 당량, 4.21 g, 30.5 mmol)과 60℃에서 3일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (493 mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.08 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00057
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (438 mg, 1.19 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (35 mL) 중 수성 수산화리튬 (1 M; 15 당량, 18 mL, 18 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (405 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 12.84 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.
중간체 8:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00058
GP C (조건 B)의 변형에서, DMF (6 mL) 중 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 171 mg, 694 μmol)의 빙냉된 용액을 수소화나트륨 (CAS 번호 [7646-69-7]; 55% 순도, 1.2 당량, 36 mg, 830 μmol)으로 30분 동안 처리하고, 그 후 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.20 당량, 200 mg, 833 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 45분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, DCM/MeOH)에 적용하여 표제 화합물 (81 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.95 (d, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00059
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (76.0 mg, 187 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (20 mL) 중 수성 수산화리튬 (1 M; 30 당량, 5.6 mL, 5.6 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (71 mg, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 12.80 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.
중간체 9-1 및 9-2:
단계 1
에틸 2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00060
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 500 mg, 2.03 mmol)를 MeCN (10 mL) 중 2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로피리딘 (1.5 당량, 684 mg, 3.05 mmol), 탄산칼륨 (15.0 당량, 4.21 g, 30.5 mmol)과 60℃에서 3일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (364 mg, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 390/392 [M+H]+ (Cl 동위원소 패턴).
단계 2
2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 9-1) 및
2-[(3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 9-2)
Figure pct00061
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 355 mg, 911 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (27 mL) 중 수성 수산화리튬 (1 M; 15 당량, 14 mL, 14 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 1:1 혼합물 (405 mg)을 수득하였다.
9-1: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 362/364 [M+H]+ (Cl 동위원소 패턴).
9-2: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 388/390 [M+H]+ (Cl 동위원소 패턴).
중간체 10:
단계 1
에틸 2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00062
GP C (조건 B)에 따라 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 250 mg, 1.02 mmol)를 MeCN (5 mL) 중 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (1.50 당량, 247 mg, 1.52 mmol), 탄산칼륨 (15 당량, 2.1 g, 15 mmol)과 60℃에서 밤새 반응시켜 여과 후 조 표제 화합물 (388 mg, 95%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 372/374 [M+H]+ (Cl 동위원소 패턴).
단계 2
2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00063
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 382 mg, 1.03 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (1 M; 15 당량, 7.7 mL, 15 mmol)과 70℃에서 3일 동안 반응시켰다. 4 N 수성 염산 (pH 4)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산의 제1 수확물 (204 mg, 57%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산의 제2 수확물 (123 mg, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.42 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 12.81 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 344/346 [M+H]+ (Cl 동위원소 패턴).
중간체 11:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00064
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 264 mg, 1.07 mmol)를 MeCN (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-3-메틸피리딘 히드로겐 클로라이드 (1/1) (1.50 당량, 286 mg, 1.61 mmol), 탄산칼륨 (15 당량, 2.2 g, 16 mmol)과 60℃에서 2일 동안 반응시켜 여과 후 조 표제 화합물 (413 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82-2.92 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00065
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 400 mg, 1.14 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (1 M; 15 당량, 17 mL, 17 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 4 N 수성 염산 (pH 4)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산의 제1 수확물 (209 mg, 56%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산의 제2 수확물 (54 mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 12.79 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
중간체 12:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00066
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (1.50 당량, 225 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (395 mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00067
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 388 mg, 1.10 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (16 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.3 mL, 17 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (328 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 12.78 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
중간체 13:
단계 1
메틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00068
GP A (조건 A)에 따라, 메틸 3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함, CAS 번호 [40200-70-2]; 10.0 g, 48.0 mmol)를 톨루엔 (100 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.2 당량, 12 mL, 58 mmol)과 100℃에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (0.50 당량, 5.0 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 추가로 5일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.95/1.01분; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
단계 2
메틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00069
GP B에 따라, 단계 1로부터의 조 메틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 13 g, 48 mmol)를 에탄올 (150 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (4.0 당량, 9.5 mL, 195 mmol)과 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 771 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.51 (s, 3H; 부분적으로 용매 피크로 덮임), 2.84-2.93 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]+.
단계 3
메틸 8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00070
GP C (조건 B)에 따라, 단계 2로부터의 메틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 770 mg, 3.3 mmol)를 MeCN (10 mL) 중 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘 (1.50 당량, 926 mg, 4.98 mmol), 탄산칼륨 (10 당량, 4.6 g, 33 mmol)과 60℃에서 밤새 반응시켜 여과 후 조 표제 화합물 (1.27 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.46-2.46 (m, 6H), 2.85-2.94 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
단계 4
8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00071
GP D의 변형에서, 단계 3으로부터의 메틸 8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 1.2 g, 2.2 mmol)를 THF (14 mL) 중 수성 수산화나트륨 (4 M; 30 당량, 17 mL, 66 mmol)과 70℃에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 4-5)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (980 mg, 85% 순도, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.45-2.46 (m, 6H), 2.84-2.92 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H)., 12.52 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
중간체 14-1 및 14-2:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00072
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.50 당량, 225 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (315 mg, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 히드로겐 클로라이드 (1/1) 및
8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00073
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 313 mg, 891 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (14 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.7 mL, 13 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산 (pH 4)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산의 히드로클로라이드 염 (중간체 14-1, 225 mg, 67%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (중간체 14-2, 47 mg, 15%)을 수득하였다.
14-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 12.84 (br. s., 1H).
14-1: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M-Cl-]+.
중간체 15-1 및 15-2:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00074
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.50 당량, 225 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (299 mg, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.40 (d, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 히드로겐 클로라이드 (1/1) 및
8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00075
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 291 mg, 828 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.2 mL, 12 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산 (pH 3)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산의 히드로클로라이드 염 (중간체 15-1, 195 mg, 63%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (중간체 15-2, 44 mg, 15%)을 수득하였다.
15-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.46 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.84 (br. s., 1H).
15-1: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M-Cl-]+.
중간체 16-1 및 16-2:
단계 1
에틸 2-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00076
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (2,6-디메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.50 당량, 251 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (312 mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
단계 2
2-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 히드로겐 클로라이드 (1/1) 및
2-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00077
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 305 mg, 835 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.3 mL, 13 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산 (pH 3)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산의 히드로클로라이드 염 (중간체 16-1, 86 mg, 27%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (중간체 16-2, 91 mg, 24%)을 수득하였다.
16-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.74 (br. s., 3H), 2.84-2.93 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 7.57 (br. s., 2H), 7.65 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 12.83 (br. s., 1H).
16-1: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M-Cl-]+.
중간체 17-1 및 17-2:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00078
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (12 mL) 중 (2-메틸피리딘-4-일)메탄올 (1.10 당량, 165 mg, 1.34 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/ 헥산) 시 표제 화합물 (524 mg, 44% 순도, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 히드로겐 클로라이드 (1/1) 및
8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00079
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 522 mg, 1.22 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 17 당량, 10 mL, 21 mmol)과 70℃에서 밤새 및 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 4 N 수성 염산 (pH 3.5)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산의 히드로클로라이드 염 (중간체 17-1, 168 mg, 61%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (중간체 17-2, 285 mg, 50% 순도, 36%)을 수득하였다.
17-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 12.84 (br. s., 1H).
17-1: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M-Cl-]+.
중간체 18-1 및 18-2:
단계 1
에틸 2-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00080
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메탄올 (1.50 당량, 251 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (419 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
단계 2
2-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 히드로겐 클로라이드 (1/1) 및
2-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00081
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 408 mg, 1.12 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (16 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.4 mL, 17 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산 (pH 3)을 사용하여 산성화 및 EtOAc로 희석 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 목적 카르복실산의 히드로클로라이드 염 (중간체 18-1, 94 mg, 22%)을 수득하였다. 여과물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (중간체 18-2, 161 mg, 32%)을 수득하였다.
18-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.35 (br. s., 3H), 2.45 (s, 3H), 2.55 (br. s., 3H), 2.85-2.94 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.97 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 12.83 (br. s., 1H).
18-1: UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M-Cl-]+.
중간체 19:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(피리미딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00082
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 260 mg, 1.06 mmol)를 MeCN (5 mL) 중 2-(클로로메틸)피리미딘 (1.50 당량, 204 mg, 1.58 mmol) 및 탄산칼륨 (15 당량, 2.2 g, 16 mmol)과 60℃에서 밤새 반응시켰다. DMAP (5 mol%, 6.5 mg, 53 μmol)를 첨가하고, 교반을 60℃에서 4일 동안 계속하여 여과 후 조 표제 화합물 (332 mg, 79%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.86-2.95 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.79-8.80 (m, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(피리미딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00083
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(피리미딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 332 mg, 834 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (8 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.3 mL, 13 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 염 (1.8 g)과 함께 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.44분; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
중간체 20:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(피리미딘-5-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00084
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (피리미딘-5-일)메탄올 (1.50 당량, 201 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, 헥산/CH2Cl2/MeOH) 시 표제 화합물 (483 mg, 52% 순도, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.13 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(피리미딘-5-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00085
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 에틸 8-메틸-2-[(피리미딘-5-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 480 mg, 52% 순도, 738 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (5.2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 5.5 mL, 11 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (439 mg, 37% 순도, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.46 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.44분; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
중간체 21:
단계 1
에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00086
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 250 mg, 1.02 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 [(2R)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1.50 당량, 180 mg, 1.52 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 410 μL, 1.6 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 280 mg, 1.62 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 트리-n-부틸포스핀 (0.30 당량, 76 μL, 300 μmol) 및 TMAD (0.30 당량, 52 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 4일 동안 계속하여 2회 연속 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH) 시 표제 화합물 (739 mg, 35-40% 순도, 74%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
단계 2
2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00087
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 739 mg, 40% 순도, 850 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (6 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.4 mL, 13 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (712 mg, 41% 순도, 100%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.49분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
중간체 22:
단계 1
에틸 2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00088
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 347 mg, 1.41 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [406913-93-7]; 1.50 당량, 250 mg, 2.12 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 560 μL, 2.3 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 389 mg, 2.26 mmol)와 실온에서 4일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, 헥산/ CH2Cl2) 시 표제 화합물 (483 mg, 65% 순도, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 2.82-2.93 (m, 4H), 3.26 (dd, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.48 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
단계 2
2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00089
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 480 mg, 65% 순도, 900 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 23 당량, 10 mL, 21 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (422 mg, 64% 순도, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.47 (s, 3H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.26 (dd, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
중간체 23:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00090
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 270 mg, 1.10 mmol)를 MeCN (8 mL) 중 3-(브로모메틸)옥세탄 (1.50 당량, 248 mg, 1.64 mmol) 및 탄산칼륨 (15 당량, 2.3 g, 16 mmol)과 60℃에서 밤새 반응시켰다. DMAP (5 mol%, 6.7 mg, 55 μmol)를 첨가하고, 교반을 60℃에서 4일 동안 계속하여 여과 후 조 표제 화합물 (509 mg, 68% 순도, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.35-4.43 (m, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.64 (dd, 2H), 7.55 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00091
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 510 mg, 68% 순도, 1.1 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.2 mL, 16 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 6)로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 염 (1.9 g)과 함께 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.44분; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
중간체 24:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00092
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (1.5 당량, 190 μL, 1.8 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, 헥산/ CH2Cl2) 시 표제 화합물 (529 mg, 52% 순도, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.21-4.29 (m, 6H), 4.60 (d, 2H), 7.55 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00093
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 527 mg, 52% 순도, 829 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (6 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.2 mL, 12 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (500 mg, 42% 순도, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 4H), 4.22 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 12.75 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.49분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
중간체 25:
단계 1
에틸 2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00094
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 270 mg, 1.10 mmol)를 MeCN (8 mL) 중 3-(브로모메틸)-3-플루오로옥세탄 (1.50 당량, 278 mg, 1.64 mmol) 및 탄산칼륨 (15 당량, 2.3 g, 16 mmol)과 60℃에서 밤새 반응시켰다. DMAP (5 mol%, 6.7 mg, 55 μmol)를 첨가하고, 교반을 60℃에서 4일 동안 계속하여 여과 후 조 표제 화합물 (433 mg, 85% 순도, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.83-2.94 (m, 4H), 4.27 (q, 2H), 4.59-4.68 (m, 4H), 4.75-4.85 (m, 2H), 7.55 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+.
단계 2
2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00095
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 433 mg, 85% 순도, 1.1 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.3 mL, 17 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 6)로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 염 (1.8 g)과 함께 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.46분; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.
중간체 26:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00096
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 330 mg, 1.34 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중 [(2R)-옥세탄-2-일]메탄올 (1.50 당량, 177 mg, 2.01 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 540 μL, 2.1 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 369 mg, 2.14 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (197 mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.24-4.37 (m, 5H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 7.52 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00097
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[(2R)-옥세탄-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 190 mg, 601 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (8 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 4.5 mL, 9.0 mmol)과 70℃에서 3일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (198 mg, 91%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
중간체 27:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[(2S)-옥세탄-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00098
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 330 mg, 1.34 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중 [(2S)-옥세탄-2-일]메탄올 (1.50 당량, 177 mg, 2.01 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 540 μL, 2.1 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 369 mg, 2.14 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (233 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.83-2.94 (m, 4H), 4.24-4.37 (m, 5H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 7.52 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-{[(2S)-옥세탄-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00099
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[(2S)-옥세탄-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 228 mg, 721 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 5.4 mL, 11 mmol)과 70℃에서 3일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (198 mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.38-2.45 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 4H), 4.24-4.36 (m, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 12.80 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
중간체 28:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00100
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 313 mg, 1.27 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메탄올 (CAS 번호 [1159598-35-2]; 1.50 당량, 250 mg, 1.91 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 510 μL, 2.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 350 mg, 2.03 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 트리-n-부틸포스핀 (0.30 당량, 95 μL, 0.38 mmol) 및 TMAD (0.30 당량, 66 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3일 동안 계속하여 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, CH2Cl2/ MeOH) 시 표제 화합물 (921 mg, 44% 순도, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.96 (dt, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.48 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
비광회전: [α]D 20 = -7.2° +/- 0.49° (C = 10.0 mg/mL, 메탄올).
단계 2
8-메틸-2-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00101
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 912 mg, 44% 순도, 1.12 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.4 mL, 17 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 염 (1.15 g)과 함께 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
중간체 29:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00102
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 313 mg, 1.27 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메탄올 (CAS 번호 [1159598-33-0]; 1.50 당량, 250 mg, 1.91 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 510 μL, 2.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 350 mg, 2.03 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 트리-n-부틸포스핀 (0.30 당량, 95 μL, 0.38 mmol) 및 TMAD (0.30 당량, 66 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3일 동안 계속하여 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, CH2Cl2/ MeOH) 시 표제 화합물 (192 mg, 85% 순도, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.96 (dt, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.45 (dt, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.48 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00103
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 192 mg, 85% 순도, 534 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (6 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 4.0 mL, 8.0 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 염 (691 mg)과 함께 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
중간체 30:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00104
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (CAS 번호 [22415-59-4]; 1.1 당량, 130 μL, 1.3 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, CH2Cl2/ MeOH) 시 표제 화합물 (470 mg, 68% 순도, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.49 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00105
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 470 mg, 68% 순도, 967 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (8 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 18 당량, 8.5 mL, 17 mmol)과 70℃에서 24시간 동안 및 후속적으로 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (380 mg, 69% 순도, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54-1.57 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 12.73 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
중간체 31:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00106
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (2S)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (CAS 번호 [57203-01-7]; 1.1 당량, 130 μL, 1.3 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, CH2Cl2/ MeOH) 시 표제 화합물 (437 mg, 72% 순도, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.48 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00107
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 435 mg, 72% 순도, 948 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 21 당량, 9.9 mL, 20 mmol)과 70℃에서 24시간 동안 및 후속적으로 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (373 mg, 78% 순도, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54-1.57 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 12.72 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
중간체 32:
단계 1
에틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00108
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 330 mg, 1.34 mmol)를 톨루엔 (9 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호 [142253-56-3]; 1.50 당량, 376 mg, 2.01 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 540 μL, 2.1 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 369 mg, 2.14 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (420 mg, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.81-2.98 (m, 5H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 4.24-4.29 (m, 4H), 7.58 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
단계 2
2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00109
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 417 mg, 1.00 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (8 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 7.5 mL, 15 mmol)과 70℃에서 24시간 동안 및 후속적으로 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (327 mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.35 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.96 (m, 5H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 12.85 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
중간체 33:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00110
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (3R)-테트라히드로푸란-3-일메탄올 (CAS 번호 [124506-31-6]; 1.5 당량, 187 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (465 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.56 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00111
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 458 mg, 1.39 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (20 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 10 mL, 21 mmol)과 70℃에서 밤새 및 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (166 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.56-1.65 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 12.78 (br. s. ,1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
중간체 34:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00112
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 402 mg, 1.63 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (3S)-테트라히드로푸란-3-일메탄올 (CAS 번호 [124391-75-9]; 1.5 당량, 250 mg, 2.45 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 650 μL, 2.6 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 450 mg, 2.61 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (365 mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.56 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00113
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 357 mg, 1.08 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (16 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.1 mL, 16 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (311 mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.56-1.65 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 12.78 (br. s. ,1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.47분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
중간체 35:
단계 1
에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트
Figure pct00114
디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.00 당량, 500 mmol, 92.0 g)의 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중 염화술푸릴 (CAS 번호 [7791-25-5]; 1.10 당량, 550 mmol, 44 mL)의 용액을 -5 내지 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 메쉬, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1에 이어서 5:1)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (66.0 g, 60%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.34 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 4.48 (s, 1H).
단계 2
에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00115
톨루엔 (15 mL) 중 시클로헥산-1,3-디온 (1.00 당량, 44.6 mmol, 5.00 g)의 용액에 단계 1로부터의 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (2.20 당량, 98.1 mmol, 21.4 g)를 20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로100℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 메쉬, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1에 이어서 20:1)에 의해 정제하여 에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (7.2 g, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.40 (t, 3H), 2.23 (quint, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 4.48 (s, 1H).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+.
단계 3
(5E/Z)-에틸 5-(히드록시메틸렌)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00116
GP A (조건 B)에 따라, 톨루엔 (40 mL) 중 에틸 포르메이트 (CAS 번호 [109-94-4]; 6.0 당량, 87 mmol, 7.0 mL)의 용액을 수소화나트륨 (CAS 번호 [7646-69-7]; 3.00 당량, 43.4 mmol, 1.74 g, 60% 순도)으로 0℃에서 처리하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (10 mL) 중 단계 2로부터의 에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 14.5 mmol, 4.00 g)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 2N HCl (pH~3)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (5E/Z)-에틸 5-(히드록시메틸렌)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (4.4 g, 100%)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.41 (t, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.44 (q, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 13.48-13.50 (m, 1H).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+.
단계 4
에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00117
GP B에 따라, 에탄올 (60 mL) 중 단계 3으로부터의 조 (5E/Z)-에틸 5-(히드록시메틸렌)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 15 mmol, 4.4 g)의 용액을 물 (20 mL) 중 히드라진 디히드로클로라이드 (CAS 번호 [5341-61-7]; 2.0 당량, 29 mmol, 3.0 g)의 용액으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (pH ~9)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 메쉬, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1에 이어서 2:1)에 의해 정제하고, 메탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 다시 농축시켜 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (2.2 g, 51%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, 3H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.
단계 5
에틸 2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00118
GP C (조건 A)에 따라, 단계 4로부터의 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 500 mg, 1.67 mmol)를 톨루엔 (21 mL) 중 (피리딘-2-일)메탄올 (1.1 당량, 200 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 660 μL, 2.7 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 459 mg, 2.66 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (322 mg, 48%; 약 15%의 상응하는 N1-위치이성질체를 함유하는 또 다른 생성물 분획 264 mg과 함께)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 8.54 (ddd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
단계 6
2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00119
GP D에 따라, 단계 5로부터의 에틸 2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 320 mg, 818 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.1 mL, 12 mmol)과 70℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (255 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.86-2.90 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 8.54 (ddd, 1H), 13.89 (br. s., 1H).
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -54.73 (s, 3F).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
중간체 36:
단계 1
메틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00120
디클로로메탄 (150 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.00 당량, 20.0 g, 141 mmol)의 용액에 염화술푸릴 (0.99 당량, 12 mL, 140 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1에 이어서 20: 1)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (27.0 g, 98%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.07-1.11 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.95 (s, 1H).
LC-MS (방법 C): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]+.
단계 2
메틸 3-시클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00121
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 단계 1로부터의 메틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.00 당량, 17.0 g, 96.3 mmol)의 혼합물에 시클로헥산-1,3-디온 (1.00 당량, 10.8 g, 96.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 당량, 16 mL, 120 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호 하에 50℃에서 60시간 동안 교반하였다. pH를 수성 히드로클로라이드 (12 M)에 의해 ~1로 조정하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0에서 5: 1까지)에 의해 정제하여 메틸 3-시클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (8.0 g, 35%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86-0.91 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS (방법 C): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+.
단계 3
(5E/Z)-메틸 3-시클로프로필-5-(히드록시메틸렌)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00122
GP A (조건 B)에 따라, 톨루엔 (60 mL) 중 수소화나트륨 (2.00 당량, 1.02 g, 60% 순도, 25.6 mmol)의 혼합물을 메틸 포르메이트 (3.0 당량, 2.4 mL, 38 mmol) 및 단계 2로부터의 메틸 3-시클로프로필-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 3.00 g, 12.8 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 후속적으로 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5E/Z)-메틸 3-시클로프로필-5-(히드록시메틸렌)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.50 g)를 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 C): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+.
단계 4
메틸 8-시클로프로필-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00123
GP B에 따라, 메탄올 (50 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 단계 3으로부터의 조 (5E/Z)-메틸 3-시클로프로필-5-(히드록시메틸렌)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.50 g, 13.3 mmol)의 용액에 히드라진 디히드로클로라이드 (3.00 당량, 4.20 g, 40.0 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0에서 1: 1까지)에 의해 정제하여 메틸 8-시클로프로필-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (2 단계에 걸쳐 1.50 g, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88-0.93 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 12.46 (br s, 1H).
LC-MS (방법 D): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+.
단계 5
메틸 8-시클로프로필-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00124
GP C (조건 A)에 따라, 단계 4로부터의 메틸 8-시클로프로필-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 400 mg, 1.55 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 (피리딘-2-일)메탄올 (1.1 당량, 186 mg, 1.70 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 620 μL, 2.5 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 427 mg, 2.48 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (391 mg, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.83-0.88 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 8.54 (ddd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
단계 6
8-시클로프로필-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00125
GP D에 따라, 단계 5로부터의 메틸 8-시클로프로필-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 385 mg, 1.10 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (18 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 8.3 mL, 17 mmol)과 70℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 수성 2 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (360 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.79-0.84 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 2H), 2.73-2.87 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (dt, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 12.83 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
중간체 37:
단계 1
3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온
Figure pct00126
문헌 [K. Kanematsu et al., Heterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006] 및 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 3960-3968]과 유사하게:
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 3-브로모프로프-1-인 (CAS 번호 [106-96-7]; 2.00 당량, 25 mL, 290 mmol)의 용액에 디메틸 술피드 (CAS 번호:[75-18-3]; 0.57 당량, 6.0 mL, 82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 광-보호된 플라스크 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올 (365 mL) 중 소듐 에톡시드 (1.1 당량, 에탄올 중 21% 용액 37 mL, 160 mmol) 및 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (CAS 번호 [126-81-8]; 1.00 당량, 20.0 g, 143 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (150 mL)으로 녹이고, 4-메틸벤젠술폰산 (CAS 번호 [104-15-4]; 1.11 당량, 27.3 g, 159 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물 (9.4 g, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.04 (s, 6H), 2.09 (d, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 7.43-7.44 (m, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 179 [M+H]+.
단계 2
2-브로모-3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온
Figure pct00127
US6,048,880와 유사하게; 실시예 2, 단계 2 (페이지 20):
피리딘 (60 mL) 중 단계 1로부터의 3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온 (1.00 당량, 7.64 g, 42.9 mmol)의 용액을 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS, CAS 번호 [128-08-5]; 1.01 당량, 7.71 g, 43.3 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가량의 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.00 당량, 7.63 g, 42.9 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (5.7 g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.05 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.76 (s, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 257/259 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 3
(5E/Z)-2-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온
Figure pct00128
GP A (조건 A)에 따라, 단계 2로부터의 2-브로모-3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온 (1.00 당량, 3.50 g, 13.6 mmol)을 톨루엔 (35 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.20 당량, 3.37 mL, 16.3 mmol)과 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 추가량의 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (1.20 당량, 3.37 mL, 16.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 추가로 24시간 동안 계속하였다. 추가량의 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (1.20 당량, 3.37 mL, 16.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 10시간 동안 및 후속적으로 실온에서 3일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.33/1.37분; MS (ESIpos): m/z = 312/314 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 4
7-브로모-4,4,8-트리메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸
Figure pct00129
GP B에 따라, 단계 3으로부터의 조 (5E/Z)-2-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온 (1.0 당량, 4.3 g, 14 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (5.0 당량, 3.3 mL, 68 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 1.38 g, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.22 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 281/283 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 5
7-브로모-4,4,8-트리메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸
Figure pct00130
GP C (조건 B)에 따라, 단계 4로부터의 7-브로모-4,4,8-트리메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸 (1.0 당량, 5.6 g, 35 mmol)을 EtOAc (75 mL) 중 2-(브로모메틸)피리딘 (1.5 당량, 1.2 g, 6.9 mmol), 탄산칼륨 (15 당량, 9.6 g, 69 mmol) 및 DMAP (14 mg, 120 μmol, 2.5 mol%)와 75℃에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 2-(브로모메틸)피리딘 (0.75 당량, 600 mg, 3.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 75℃에서 추가로 3일 동안 계속하여 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (200 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.26 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 371/373 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
중간체 38:
단계 1
3-메틸-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-4(7H)-온
Figure pct00131
문헌 [K. Kanematsu et al., Heterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006] 및 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 3960-3968]과 유사하게:
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-브로모프로프-1-인 (CAS 번호 [106-96-7]; 2.00 당량, 12 mL, 145 mmol)의 용액에 디메틸 술피드 (CAS 번호:[75-18-3]; 0.57 당량, 3.0 mL, 41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 광-보호된 플라스크 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올 (190 mL) 중 소듐 에톡시드 (1.1 당량, 에탄올 중 21% 용액 19 mL, 81 mmol) 및 스피로[2.5]옥탄-5,7-디온 (CAS 번호 [893411-52-4]; 1.00 당량, 10.0 g, 72.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (75 mL)으로 녹이고, 4-메틸벤젠술폰산 (CAS 번호 [104-15-4]; 4 mol%, 0.50 g, 2.9 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (3.8 g, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.42-0.44 (m, 2H), 0.47-0.50 (m, 2H), 2.11 (d, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 7.44 (m, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]+.
단계 2
2-브로모-3-메틸-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-4(7H)-온
Figure pct00132
피리딘 (30 mL) 중 단계 1로부터의 3-메틸-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-4(7H)-온 (1.00 당량, 3.80 g, 21.6 mmol)의 용액을 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS, CAS 번호 [128-08-5]; 1.01 당량, 3.88 g, 21.8 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.00 당량, 3.84 g, 21.6 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (2.68 g, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.42-0.46 (m, 2H), 0.48-0.52 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.78 (s, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 255/257 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 3
(5E/Z)-2-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-4(7H)-온
Figure pct00133
GP A (조건 A)에 따라, 단계 2로부터의 2-브로모-3-메틸-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-4(7H)-온 (1.00 당량, 2.00 g, 7.84 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.2 당량, 1.9 mL, 9.4 mmol)과 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 310/312 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 4
7'-브로모-8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]
Figure pct00134
GP B에 따라, 단계 3으로부터의 조 (5E/Z)-2-브로모-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-4(7H)-온 (1.0 당량, 2.5 g, 8.1 mmol)을 에탄올 (35 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (5.0 당량, 2.0 mL, 40 mmol)과 70℃에서 5시간 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 1.3 g, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.78-0.80 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 279/281 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 5
7'-브로모-8'-메틸-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]
Figure pct00135
GP C (조건 A)에 따라, 단계 4로부터의 7'-브로모-8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸] (1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)을 톨루엔 (40 mL) 중 (피리딘-2-일)메탄올 (1.1 당량, 376 mg, 3.45 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 1.2 mL, 5.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 864 mg, 5.02 mmol)와 실온에서 2일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (933 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.78-0.82 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.80 (dt, 1H), 8.54 (ddd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 370/372 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 6
8'-메틸-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00136
GP E에 따라, 단계 5로부터의 7'-브로모-8'-메틸-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸] (1.00 당량, 500 mg, 1.35 mmol)을 강철 오토클레이브 (50 mL) 중에서 DMSO (20 mL) 중 비스(디페닐포스피노)페로센 (CAS 번호 [12150-46-8]; 0.200 당량, 155 mg, 271 μmol), 아세트산팔라듐 (II) (5.0 mol%, 15 mg, 68 μmol) 및 아세트산칼륨 (4.0 당량, 530 mg, 5.40 mmol)의 존재 하에 약 15 bar의 일산화탄소 압력 하에 100℃ 에서 23시간 동안 카르보닐화시켜 후처리 시 조 표제 화합물 (0.9 g, 32% 순도, 65%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
중간체 39:
7'-브로모-8'-메틸-2'-[(피리딘-3-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]
Figure pct00137
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 38, 단계 4로부터의 7'-브로모-8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸] (1.00 당량, 200 mg, 716 μmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 (피리딘-3-일)메탄올 (1.10 당량, 86.0 mg, 788 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.60 당량, 286 μL, 1.15 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 197 mg, 1.15 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH) 시 표제 화합물 (430 mg, 38% 순도, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.77-0.81 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 370/372 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
중간체 40-1:
단계 1
7'-브로모-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]
Figure pct00138
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 38, 단계 4로부터의 7'-브로모-8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸] (1.00 당량, 700 mg, 2.51 mmol)을 톨루엔 (32 mL) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [406913-93-7]; 1.10 당량, 326 mg, 2.76 mol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 1.0 mL, 4.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 691 mg, 4.01 mmol)와 실온에서 2일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (595 mg, 65% 순도, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.76-0.80 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.77-2.78 (m, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 7.25 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 379/381 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴).
단계 2
2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00139
GP E에 따라, 단계 1로부터의 7'-브로모-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸] (1.00 당량, 989 mg, 2.61 mmol)을 강철 오토클레이브 (90 mL) 중에서 DMSO (40 mL) 중 비스(디페닐포스피노)페로센 (CAS 번호 [12150-46-8]; 0.201 당량, 300 mg, 524 μmol), 아세트산팔라듐 (II) (5.0 mol%, 29 mg, 130 μmol), 아세트산칼륨 (4.00 당량, 1.02 g, 10.4 mmol)의 존재 하에 약 16bar 일산화탄소 압력 하에 100℃에서 23시간 동안 카르보닐화시켜 후처리 시 조 표제 화합물 (0.67 g, 60% 순도, 45%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.78-0.87 (m, 4H), 2.85-2.86 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 12.86 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
중간체 40-2:
7'-브로모-N,N,8'-트리메틸스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-2 '(5'H)-카르복스아미드
Figure pct00140
중간체 40-1, 단계 1의 반응 혼합물로부터 단리되었다 (166 mg, 18%).
중간체 41:
단계 1
에틸 3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트
Figure pct00141
1,2-디클로로에탄 (80 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-5,7-디온 (CAS 번호 [893411-52-4]; 1.00 당량, 5.00 g, 36.2 mmol)의 혼합물에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (CAS 번호 [609-15-4]; 1.0 당량, 5.0 mL, 36 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 당량, 6.1 mL, 43 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. pH를 수성 2 N HCl에 의해 ~2로 조정하고, 이어서 교반을 실온에서 추가로 7시간 동안 계속하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (3.5 g, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.44-0.48 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 4.29 (q, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+.
단계 2
에틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트
Figure pct00142
GP A (조건 A)에 따라, 단계 1로부터의 에틸 3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 3.40 g, 13.7 mmol)를 톨루엔 (35 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.2 당량, 3.4 mL, 16 mmol)과 100℃에서 5일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.16/1.23분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.
단계 3
에틸 8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00143
GP B에 따라, 단계 2로부터의 조 에틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 4.2 g, 14 mmol)를 에탄올 (35 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (5.0 당량, 3.3 mL, 68 mmol)과 70℃에서 5시간 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 1.49 g, 84% 순도, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.80-0.82 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.34 (s, 1H), 12.44 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+.
단계 4
에틸 2'-(시클로프로필메틸)-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00144
GP C (조건 A)에 따라, 단계 3으로부터의 에틸 8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 400 mg, 1.47 mmol)를 톨루엔 (7 mL) 중 시클로프로필메탄올 (1.5 당량, 180 μL, 2.2 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 590 μL, 2.4 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 405 mg, 2.35 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (263 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.31-0.35 (m, 2H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.37 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+.
단계 5
2'-(시클로프로필메틸)-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00145
GP D에 따라, 단계 4로부터의 에틸 2'-(시클로프로필메틸)-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 260 mg, 797 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 6.0 mL, 12 mmol)과 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 4일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 수성 2 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (146 mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.33-0.34 (m, 2H), 0.50-0.52 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 4H), 1.17-1.23 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 7.34 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.
중간체 42:
단계 1
에틸 3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트
Figure pct00146
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 스피로[3.5]노난-6,8-디온 (CAS 번호 [221342-48-9]; 1.00 당량, 2.00 g, 13.1 mmol)의 혼합물에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (CAS 번호 [609-15-4]; 1.0 당량, 1.8 mL, 13 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 당량, 2.2 mL, 16 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 3일 동안 정치시켰다. pH를 수성 2 N HCl에 의해 ~2로 조정하고, 이어서 교반을 실온에서 추가로 2시간 동안 계속하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (955 mg, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.77-1.94 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 4.28 (q, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+.
단계 2
에틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트
Figure pct00147
GP A (조건 A)에 따라, 단계 1로부터의 에틸 3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 500 mg, 1.91 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.2 당량, 470 μL, 2.3 mmol)과 100℃에서 3일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.23/1.25분; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
단계 3
에틸 8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00148
GP B에 따라, 단계 2로부터의 조 에틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 600 mg, 1.9 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (5.0 당량, 460 μL, 9.5 mmol)과 70℃에서 13시간 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 134 mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 1.93-2.13 (m, 6H), 3.05 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.79 (s, 1H), 12.54 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
단계 4
에틸 8'-메틸-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00149
GP C (조건 A)에 따라, 단계 3으로부터의 에틸 8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 130 mg, 454 μmol)를 톨루엔 (7.5 mL) 중 (피리딘-2-일)메탄올 (1.1 당량, 55 mg, 500 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 180 μL, 730 μmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 125 mg, 726 μmol)와 실온에서 2일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (111 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.89-2.13 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.55 (ddd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.
단계 5
8'-메틸-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00150
GP D에 따라, 단계 4로부터의 에틸 8'-메틸-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 100 mg, 265 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (4 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 2.0 mL, 4.0 mmol)과 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 수성 2 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (70 mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.91-2.05 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (ddd, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
중간체 43:
8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00151
아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (CAS 번호 [7175-81-7]; 3.0 당량, 1.3 mL, 12 mmol)의 빙냉된 용액에 트리메틸알루미늄 (CAS 번호 [75-24-1]; 3.0 당량, 톨루엔 중 2.0 M 용액, 6.1 mL, 12 mmol)을 적가하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 1.00 g, 4.06 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 그 후 이것을 40℃로 가온하고, 교반을 40℃에서 4일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 타르타르산나트륨칼륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, EtOAc/MeOH)에 적용하고, 아세토니트릴로 후속 연화처리하여 표제 화합물 (453 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54-1.62 (m, 1H), 1.73-1.92 (m, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 12.41 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
중간체 44:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[페닐(2H2)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00152
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 304 mg, 1.23 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 페닐(2H2)메탄올 (CAS 번호 [21175-64-4]; 1.5 당량, 190 μL, 1.9 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 2.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 340 mg, 1.98 mmol)와 실온에서 3일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (364 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.61 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
단계 2
8-메틸-2-[페닐(2H2)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00153
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[페닐(2H2)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 355 mg, 1.05 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (14 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 7.9 mL, 16 mmol)와 70℃에서 밤새 및 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 3-4)을 사용하여 산성화시키고, 그 후 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 카르복실산 (214 mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.46 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 12.80 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
중간체 45:
단계 1
에틸 2-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00154
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 300 mg, 1.22 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메탄올 (CAS 번호 [915920-06-8]; 1.5 당량, 256 mg, 1.83 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 490 μL, 1.9 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 3일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (363 mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.06-1.10 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.62 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
단계 2
2-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00155
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 354 mg, 961 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (14 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 7.2 mL, 14 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 3-4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (275 mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.06-1.10 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.82-2.92 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 12.81 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.
중간체 46:
단계 1
에틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00156
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 350 mg, 1.42 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (CAS 번호 [26690-80-2]; 1.50 당량, 344 mg, 2.13 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 570 μL, 2.3 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 392 mg, 2.27 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 및 아세토니트릴로 후속 연화처리 시 표제 화합물 (285 mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 2.81-2.92 (m, 4H), 3.25-3.30 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.47 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.
단계 2
2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00157
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 280 mg, 719 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (9 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 5.4 mL, 11 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산 (301 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.36 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.89 (m, 4H), 3.25-3.30 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 12.68 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+.
중간체 47:
단계 1
에틸 2-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00158
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 350 mg, 1.42 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (CAS 번호 [77279-24-4]; 1.50 당량, 491 mg, 2.13 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 570 μL, 2.3 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 392 mg, 2.27 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 및 아세토니트릴로 후속 연화처리 시 표제 화합물 (567 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.37-2.39 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.82-2.92 (m, 4H), 3.27-3.30 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.54 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
단계 2
2-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 히드로겐 클로라이드 (1/1)
Figure pct00159
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 560 mg, 1.22 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (18 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 9.2 mL, 18 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 3-4)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산을 HCl 염 (518 mg, 86%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.41 (s, 9H), 2.84-2.93 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 4H), 4.01 (br. s., 2H), 4.53 (br. s., 2H), 7.61 (s, 1H), 10.35 (br. s., 1H), 12.85 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M-Cl-]+.
중간체 48:
단계 1
에틸 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00160
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (중간체 42, 단계 3에 따라 제조됨; 1.00 당량, 500 mg, 1.75 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [406913-93-7]; 1.10 당량, 227 mg, 1.92 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 700 μL, 2.8 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 481 mg, 2.79 mmol)와 실온에서 2일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트) 시 표제 화합물 (291 mg, 86% 순도, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 2.06-2.13 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.05-3.06 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.46 (dt, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 7.76 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
단계 2
2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00161
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 240 mg, 621 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 4.7 mL, 9.3 mmol)과 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 3일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 수성 2 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (209 mg, 60% 순도, 56%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
중간체 49:
단계 1
에틸 2-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00162
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 245 mg, 994 μmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 5-(히드록시메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (CAS 번호 [58553-48-3]; 1.50 당량, 200 mg, 1.49 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 400 μL, 1.6 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 274 mg, 1.59 mmol)와 실온에서 밤새 및 40℃에서 1일 동안 반응시켰다. 추가량의 트리-n-부틸포스핀 (1.0 당량, 250 μL, 1.0 mmol) 및 TMAD (1.0 당량, 170 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 교반을 40℃에서 10일 동안 계속하여 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (72 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.86-8.87 (m, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+.
단계 2
2-[(6-카르복시피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00163
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 72.0 mg, 199 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 1.5 mL, 3.0 mmol)과 70℃에서 밤새 및 실온에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 3)을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 디카르복실산 (268 mg)을 추가 정제 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.18분; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
중간체 50:
단계 1
에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트
Figure pct00164
톨루엔 (30 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-5,7-디온 (CAS 번호 [893411-52-4]; 1.00 당량, 67.5 mmol, 9.33 g)의 용액에 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (중간체 35, 단계 1 참조; 2.2 당량, 150 mmol, 23 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 100℃에서 43시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.2 g, 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.48-0.51 (m, 2H), 0.54-0.57 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 4.36 (q, 2H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
단계 2
에틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트
Figure pct00165
GP A (조건 A)에 따라, 단계 1로부터의 에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 1.53 g, 5.06 mmol)를 톨루엔 (30 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.2 당량, 1.1 mL, 6.1 mmol)과 100℃에서 29시간 동안 반응시켰다. 추가량의 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (1.5 당량, 1.4 mL, 7.6 mmol)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 추가로 19시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.23/1.29분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
단계 3
에틸 8'-(트리플루오로메틸)-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00166
GP B에 따라, 단계 2로부터의 조 에틸 (5E/Z)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로프로판]-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 1.81 g, 5.06 mmol)를 에탄올 (13 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 히드라진 디히드로클로라이드 (CAS 번호 [5341-61-7]; 2.0 당량, 1.1 g, 10 mmol)와 70℃에서 1시간 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 192 mg, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.83-0.86 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 2.97 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.42 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -55.0 (s).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+.
단계 4
에틸 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00167
GP C (조건 A)에 따라, 단계 3으로부터의 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 142 mg, 435 μmol)를 톨루엔 (5 mL) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [406913-93-7]; 1.1 당량, 77 mg, 650 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 170 μL, 700 μmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 120 mg, 696 μmol)와 실온에서 5일 동안 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트) 시 표제 화합물 (97 mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.79-0.91 (m, 4H), 1.31 (t, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.10-4.11 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.38 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
단계 5
2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00168
GP D에 따라, 단계 4로부터의 에틸 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.0 당량, 97 mg, 230 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (4 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 1.7 mL, 3.4 mmol)과 70℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 고체를 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 목적 카르복실산의 제1 수확물 (57 mg, 60%)을 수득하였다. 합한 여과물 및 세척 용액을 에틸 아세테이트로 (2회) 재-추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 카르복실산의 제2 수확물 (34 mg, 87% 순도, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.79-0.92 (m, 4H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 13.94 (br. s., 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+.
중간체 51:
단계 1
에틸 2-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00169
에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 100 mg, 406 μmol), 2-(클로로메틸)-4-플루오로피리딘 (1.5 당량, 88.7 mg, 609 μmol) 및 탄산세슘 (CAS 번호 [534-17-8], 3.0 당량, 397 mg, 1.22 mmol)을 DMF (3.0 ml)에 첨가하고, 질소 하에 24시간 동안 실온에서 밤새 교반하였다. 2, 2-(클로로메틸)-4-플루오로피리딘 (1.5 당량, 88.7 mg, 609 μmol) 및 탄산세슘 (CAS 번호 [534-17-8], 3.0 당량, 397 mg, 1.22 mmol)을 다시 첨가하고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (53.1 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 - 1.31 (m, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.85 - 2.94 (m, 4 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 7.19 - 7.22 (m, 1H) 7.65 (s, 1 H) 7.71 (td, 1 H) 8.55 (d, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
단계 2
2-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00170
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 53.0 mg, 149 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (2.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 370 μL, 750 μmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 증발시켰다. 잔류물에 DCM (20ml) 및 i-PrOH (1ml)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. DCM 상을 경사분리하고, 증발시켰다. 이어서, THF (20 ml)를 첨가하고 공-증발시켰다. 조 물질(75 mg)을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
중간체 52:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(피리다진-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00171
질소 하에 DMF (24.0 ml) 중 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.0 당량, 180 mg, 731 μmol) 및 3-(클로로메틸)피리다진 클로라이드 (CAS 번호 [27349-66-2], 1.5 당량, 180 mg, 1096 μmol)의 용액을 탄산세슘 (CAS 번호 [534-17-8], 20.0 당량, 4.76 g, 14.6 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (87 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 - 1.31 (m, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.85 - 2.95 (m, 4 H) 4.21 - 4.30 (m, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 9.13 - 9.22 (m, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+
단계 2
8-메틸-2-[(피리다진-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00172
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(피리다진-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 87.0 mg, 257 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (5.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 640 μL, 1.3 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 DCM (50 ml) 및 i-PrOH (4 x 5 ml)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전될 때까지 헥산을 첨가하고, 여과하고, 헥산/ DCM (1:1)으로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물에 DCM 및 염수 (2 ml)를 첨가하고, 교반하였다. 상을 분리하고, DCM 상을 증발시켜 생성물 (35.0 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+
중간체 53:
단계 1
에틸 2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00173
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 250 mg, 1.05 mmol)를 톨루엔 (5.8 ml) 중 (6-클로로피리딘-3-일)메탄올 (1.5 당량, 218 mg, 1.52 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 0.4 mL, 1.6 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-81-3]; 1.6 당량, 279 mg, 1.6 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층 (DCM 및 톨루엔 상)을 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
단계 2
에틸 2-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00174
단계 1로부터의 에틸 2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 350 mg, 941 μmol)를 디옥산 (22 ml) 중에 용해시키고, 질소로 플러싱하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (76.8 mg, 94.1 μmol; CAS-RN:[72287-26-4])을 먼저 첨가하고, 헥산 중 디에틸아연 (CAS 번호 [557-20-0], 4.5 당량, 4.2 ml, 1.0 M, 4.2 mmol)을 이어서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 소수성 여과에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (187 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
단계 3
2-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00175
GP D에 따라, 단계 2로부터의 에틸 2-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 94.0 mg, 257 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (3.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 640 μL, 1.3 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 DCM (30 ml), 물 (20 ml) 및 i-PrOH (2 ml)를 첨가하였다. 수상을 DCM/i-PrOH (9:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물 (55 mg, 63% 수율)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
중간체 54:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00176
에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 100 mg, 406 μmol)를 톨루엔 (3.0 ml) 중 (1,3-옥사졸-2-일)메탄올 (CAS 번호 [14774-37-9], 1.5 당량, 60.4 mg, 609 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 160 μL, 650 μmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (CAS 번호 [10465-81-3]; 1.6 당량, 112 mg, 650 μmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 동일한 양의 시약을 첨가하고, 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 재-추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (NH, SiO2, 헥산/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
단계 2
8-메틸-2-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00177
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 60 mg, 183 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (1.3 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 1.4 mL, 2.7 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 증발시켰다. 생성된 조 물질 (90 mg)을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.47분; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+
중간체 55:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00178
에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 1.00 당량, 100 mg, 406 μmol)를 톨루엔 (3.0 ml) 중 (옥산-4-일)메탄올 (CAS 번호 [14774-37-9], 1.5 당량, 70.8 mg, 609 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 160 μL, 650 μmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (CAS 번호 [10465-81-3]; 1.6 당량, 112 mg, 650 μmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 동일한 양의 시약을 첨가하고, 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (NH, SiO2, 헥산/ DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (314 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
단계 2
8-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00179
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 210 mg, 610 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (4.3 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 15 당량, 4.6 mL, 9.1 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 증발시키고, 조 물질 (350 mg)을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
중간체 56:
단계 1
에틸 8-메틸-2-{[(2R 및 2S)-옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00180
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 100 mg, 406 μmol) 및 [(2R 및 2S)-옥산-2-일]메탄올 (라세미체, 70.8 mg, 609 μmol, CAS-RN:[100-72-1])을 TMAD (112 mg, 650 μmol, CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (3 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (160 μl, 650 μmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 추가의 TMAD (112 mg, 650 μmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (160 μl, 650 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 및 45℃에서 4시간 동안 계속하였다. 트리-n-부틸포스핀 (160 μl, 650 μmol)을 첨가한 후, 교반을 실온에서 3일 동안 지속시켰다. 여과한 후, 물을 여과물에 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 조 물질을 바이오타지 이솔레라(Biotage Isolera)™ 크로마토그래피 (SNAP KP-NH - 28 g, 헥산-디클로로메탄으로 용리시키면서, 1:0에서 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
단계 2
8-메틸-2-{[(2R 및 2S)-옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (라세미체)
Figure pct00181
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-{[(2R 및 2S)-옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (라세미체, 100 mg, 290 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (4.1 mL) 중 수성 수산화리튬 (15 당량, 2.2 ml, 2.0 M, 4.4 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물 (140 mg)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
중간체 57:
단계 1
에틸 2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00182
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 35, 단계 4로부터의 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 325 mg, 1.08 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 중 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (CAS 번호 [34107-46-5], 1.7 당량, 227 mg, 1.84 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 430 μL, 1.7 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 298 mg, 1.73 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 재-추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (NH, SiO2, 헥산/ DCM)에 의해 정제하여 표제 생성물 (460.5 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
단계 2
2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00183
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 460 mg, 1.13 mmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (9.2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 2.8 mL, 5.7 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 증발시켰다. 조 물질에 DCM (75 ml) 및 i-PrOH (2 x 0.5 ml)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. DCM 상을 경사분리하고, 나머지 고체를 DCM (75 ml) 및 i-PrOH (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하고, 생성된 DCM 상을 경사분리하고, 용액을 증발시켜 생성물을 고체 (226 mg, 53% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
중간체 58:
단계 1
메틸 8-시클로프로필-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00184
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 36, 단계 4로부터의 메틸 8-시클로프로필-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 968 μmol)를 톨루엔 (5.5 ml) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [406913-93-7], 1.5 당량, 172 mg, 1.45 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 380 μL, 1.5 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 267 mg, 1.55 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 합한 수상을 DCM으로 재-추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
단계 2
8-시클로프로필-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00185
GP D에 따라, 단계 1로부터의 메틸 8-시클로프로필-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 350 mg, 977 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (5.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 2.4 mL, 4.9 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (40 ml) 및 i-PrOH (1 ml)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
중간체 59:
단계 1
에틸 8'-메틸-2'-[(피리딘-4-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00186
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (190 mg, 664 μmol, 중간체 42 (단계 3)) 및 (피리딘-4-일)메탄올 (109 mg, 995 μmol, CAS-RN:[586-95-8])을 TMAD (183 mg, 1.06 mmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (3.8 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (260 μl, 1.1 mmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 3 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 18.0 mg (6% 수율, 79% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.01-2.15 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.01-3.15 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
단계 2
8'-메틸-2'-[(피리딘-4-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00187
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8'-메틸-2'-[(피리딘-4-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (18.0 mg, 79% 순도, 37.7 μmol)를 THF (430 μl) 중 수성 수산화리튬 (2190 μl, 2.0 M, 380 μmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (12 mg, 91% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
중간체 60:
단계 1
에틸 8'-메틸-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00188
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (190 mg, 664 μmol, 중간체 42 (단계 3)) 및 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (123 mg, 995 μmol, CAS-RN:[22940-71-2])을 TMAD (183 mg, 1.06 mmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (3.8 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (260 μl, 1.1 mmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 3 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 E)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 49.5 mg (16% 수율, 85% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.99-2.14 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36-8.40 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
단계 2
8'-메틸-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00189
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8'-메틸-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (49.5 mg, 85% 순도, 107 μmol)를 THF (1.2 ml) 중 수성 수산화리튬 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 (35 mg, 90% 수율)을 수성 2 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+
중간체 61:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[2-(피리딘-2-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00190
GP C (조건 B)에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 중 탄산세슘 (1.59 g, 4.87 mmol; CAS-RN:[534-17-8])의 혼합물에 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 400 mg, 1.62 mmol) 및 2-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (981 mg, 4.87 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 2-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (981 mg, 4.87 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 60℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC [기기:ACSWH-GX-C; 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX(Phenomenex Gemini-NX) C18 75*30mm*3um; 용리액 A: 물 (물 중 0.225% 포름산), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-10분 10-40% B; 유량 25 ml/분; 온도: 실온; 검출기: UV 220/254 nm.]에 의해 정제하고 이어서 동결건조에 의해 표제 화합물 250 mg (41% 수율, 94% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.45 (t, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.69 (td, 1H), 8.52 (d, 1H)(DMSO 하에 메틸 신호).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
단계 2
8-메틸-2-[2-(피리딘-2-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00191
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8-메틸-2-[2-(피리딘-2-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (150 mg, 427 μmol)를 THF (750 μL) 중 수성 수산화리튬 (4.3 ml, 1.0 M, 4.3 mmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 123 mg (88% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.33 (s, 3H), 2.75-2.93 (m, 4H), 3.50 (br t, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (br d, 2H), 8.36 (br t, 1H), 8.78 (dd, 1H), 12.76 (br s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+
중간체 62:
단계 1
2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00192
아세토니트릴 (5.0 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에탄-1-올 (300 mg, 1.89 mmol; CAS-RN:[267875-65-0])의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (380 μl, 2.3 mmol; CAS-RN:[358-23-6]) 및 피리딘 (240 μl, 3.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 540 mg (조 물질)을 수득하였다.
LC-MS (방법 C): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
단계 2
에틸 2-[2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00193
GP C (조건 B)에 따라, 아세토니트릴 (5.0 mL) 중 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 300 mg, 1.22 mmol) 및 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (532 mg, 1.83 mmol, 중간체 62 (단계 1))의 교반 용액에 탄산칼륨 (337 mg, 2.44 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르-에틸 아세테이트로 용리함, 1:0에서 2:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 255 mg (50% 수율, 93% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 5.02 (t, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.98 (td, 1H), 8.74 (d, 1H).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
단계 3
2-[2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00194
GP D에 따라, 단계 2로부터의 에틸 2-[2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (150 mg, 387 μmol)를 THF (680 μL) 중 수성 수산화리튬 (3.9 ml, 1.0 M, 3.9 mmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 50℃에서 추가로 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 116 mg (80% 수율, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.37 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 4H), 5.01 (t, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.98 (td, 1H), 8.74 (d, 1H), 12.21-13.27 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 63:
단계 1
에틸 8'-메틸-2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00195
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 41, 단계 3으로부터의 에틸 8'-메틸-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.00 당량, 150 mg, 551 μmol)를 톨루엔 (3.1 ml) 중 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (CAS 번호 [34107-46-5], 1.5 당량, 102 mg, 826 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 220 μL, 880 μmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 152 mg, 530 μmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (309 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
단계 2
8'-메틸-2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00196
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 8'-메틸-2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (1.0 당량, 308 mg, 816 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (11.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 2.0 mL, 4.1 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (50 ml) 및 i-PrOH (5x 1 ml)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. DCM 상을 경사분리하고, 증발시켜 표제 화합물 (306 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
중간체 64:
에틸 2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 히드로겐 클로라이드 (1/1)
Figure pct00197
디옥산 (20 mL) 중 에틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]메틸}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (4.00 g, 9.63 mmol, 4 M HCl 중 중간체 32 (단계 1))의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 3.40 g (100% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.81-2.95 (m, 4H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 7.55 (s, 1H)
중간체 65:
단계 1
에틸 2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00198
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (150 mg, 68% 순도, 313 μmol, 중간체 50 (단계 3)) 및 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (46.2 mg, 375 μmol), CAS-RN:[34107-46-5])을 TMAD (86.1 mg, 500 μmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (2.8 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (120 μl, 500 μmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TMAD (53.8 mg, 313 μmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (75 μl, 313 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 97.0 mg (60% 수율, 84% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 1.55-1.66 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (dd 1H), 8.38 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
단계 2
2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00199
GP D에 따라, 에틸 2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (97.0 mg, 225 μmol, 중간체 65 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (400 μL) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (2.2 ml, 1.0 M, 2.2 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (4 M)으로 중화한 후, 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 90.0 mg (81% 수율, 82% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.58-1.68 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
중간체 66:
단계 1
에틸 2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00200
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (150 mg, 68% 순도, 313 μmol, 중간체 50 (단계 3)) 및 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (46.2 mg, 375 μmol, CAS-RN:[22940-71-2])을 TMAD (86.1 mg, 500 μmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (2.8 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (120 μl, 500 μmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TMAD (53.8 mg, 313 μmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (75 μl, 313 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 E)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 63.9 mg (36% 수율, 75% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.87-0.93 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
단계 2
2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00201
GP D에 따라, 에틸 2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (63.9 mg, 148 μmol, 중간체 66 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (260 μL) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (1.5 ml, 1.0 M, 1.5 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (4 M)으로 중화한 후, 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 55.0 mg (86% 수율, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.82-0.86 (m, 2H), 0.90-0.95 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.88 (br d, 1H), 8.52 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
중간체 67:
단계 1
에틸 2'-[(피리딘-4-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00202
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (95.0 mg, 291 μmol, 중간체 50 (단계 3)) 및 (피리딘-4-일)메탄올 (41.3 mg, 379 μmol, CAS-RN:[586-95-8])을 TMAD (80.2 mg, 466 μmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (120 μl, 470 μmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 40.0 mg (33% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.83-0.87 (m, 2H), 0.91-0.95 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 3.00 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
단계 2
2'-[(피리딘-4-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00203
GP D에 따라, 에틸 2'-[(피리딘-4-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (40.0 mg, 95.8 μmol, 중간체 67 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (170 μL) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (960 μl, 1.0 M, 960 μmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (4 M)으로 중화한 후, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 36.7 mg (96% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.82-0.88 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.70-8.79 (m, 2H), 14.01 (br s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
중간체 68:
단계 1
에틸 2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00204
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (95.0 mg, 291 μmol, 중간체 50 (단계 3)) 및 (피리딘-2-일)메탄올 (41.3 mg, 379 μmol, CAS-RN:[586-98-1])을 TMAD (80.2 mg, 466 μmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (120 μl, 470 μmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 47.0 mg (39% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.82-0.88 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (td, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
단계 2
2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00205
GP D에 따라, 에틸 2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (47.3 mg, 113 μmol, 중간체 68 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (200 μL) 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (1.1 ml, 1.0 M, 1.1 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (4 M)으로 중화한 후, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 30.4 mg (67% 수율, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.81-0.88 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.80 (td1H), 8.50-8.57 (m, 1H), 13.93 (br s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
중간체 69:
단계 1
미츠노부 반응에 의해:
에틸 2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00206
에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (중간체 35 (단계 4), 1.00 당량, 1.50 g, 5.00 mmol)를 톨루엔 (15 mL) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1.2 당량, 708 mg, 6.00 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 2.0 mL, 8.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 1.38 g, 7.99 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 4N HCl로 pH 2까지 산성화시킨 후, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 소수성 여과지로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)에 적용하여 표제 화합물 (1.73 g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, 3H), 2.83 - 2.90 (m, 2H), 2.96 - 3.02 (m, 2H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 3.61 - 3.64 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.08 - 4.17 (m, 2H), 4.32 - 4-37 (m, 2H), 7.55 (s, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 메탄술포네이트 알킬화 반응에 의해:
에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (중간체 35 (단계 4), 1.00 당량, 18.3 g, 60.9 mmol)를 미리 탈기된 디옥산 (730 mL) 중 탄산세슘 (3 당량, 59.5 g, 182 mmol)으로 아르곤 하에 실온에서 처리하였다. [(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 메탄술포네이트 (1.8 당량, 21.5 g, 110 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼징하고, 100℃에서 24시간 동안 추가로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.5 g, 47%)을 수득하였다.
[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 트리플루오로메탄술포네이트 알킬화 반응에 의해:
8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (중간체 35 (단계 4), 1.00 당량, 35.3 g, 117 mmol)를 아세토니트릴 (400 mL) 중에 실온에서 현탁시켰다. 반응 혼합물에 탄산세슘 (3 당량, 115 g, 353 mmol)을 첨가하고 이어서 아세토니트릴 (100 mL) 중 [(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1,8 당량, 55.8 g, 211 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 약간의 온도 증가가 관찰되었다 (20℃에서 29℃까지). 반응물을 빙조로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (500 mL), 물 (200 mL), 및 6N 수성 HCl 용액 (60 mL)을 교반하면서 첨가하고, 냉수로 냉각시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액, 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 40℃에서 증발시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 (400 mL) 중에 용해시키고, 물 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 40℃에서 증발시켰다. 생성된 조 물질에 에탄올/헥산 (1:1, 100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 잠깐 초음파처리 하에 배치하고, 고체가 형성되었다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, 에탄올/헥산 (1:1, 20 mL)으로 세척하였다. 수집된 고체를 에탄올/헥산 (1:1, 80 mL)으로 처리하고, 잠깐 초음파처리 하에 배치하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, 에탄올/헥산 (1:1, 20 mL)으로 세척하여 표제 화합물 (21 g, 45%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. 합한 여과물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에탄올/헥산)에 의해 정제하고, 이어서 에탄올/헥산 (1:1, 20 mL)으로 연화처리하여 추가량의 표제 화합물 (10 g, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00207
에틸 2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 1.96 g, 4.90 mmol; 중간체 69 단계 1)를 THF (56 mL) 중 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 10 당량, 24.0 mL, 49 mmol)과 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 2N HCl 용액을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 흡인하면서 여과하고, 건조시켜 목적 카르복실산 (1.80 g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.92 - 3.00 (m, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 1H), 4.04 - 4 .17 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 13.89 (br s, 1H)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
중간체 70:
단계 1
에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00208
아르곤 하에, 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (300 mg, 999 μmol, 중간체 35 (단계 4))를 아세토니트릴 (2.0 ml) 중 탄산세슘: (977 mg, 3.00 mmol; CAS-RN:[534-17-8])의 현탁액에 첨가하였다. 아세토니트릴 (2.0 ml) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (474 mg, 95% 순도, 1.80 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL), 물 (10 mL) 및 6 N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 상을 분리하고, 유기 층을 수성 포화 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 무수 필터 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (스냅 KP-Sil - 25 g, 헥산-에틸 아세테이트로 용리시키면서, 1:0에서 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 148 mg (37% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29-1.33 (m, 3H), 2.84 - 2.88 (m, 2H), 2.97 - 3.02 (m, 2H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 3.61 - 3.64 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 4.32 - 4-37 (m, 2H), 7.55 (s, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
단계 2
2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00209
GP D에 따라, 에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (148 mg, 370 μmol, 중간체 70 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (590 μL) 및 메탄올 (590 μL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (370 μl, 2.0 M, 740 μmol; CAS-RN: [1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (6 M)으로 pH4로 중화한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 60℃에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 염수를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (151 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
중간체 71:
단계 1
에틸 2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00210
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 35, 단계 4로부터의 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 200 mg, 666 μmol)를 톨루엔 (15.0 ml) 중 (옥산-4-일)메탄올 (CAS 번호 [14774-37-9], 1.5 당량, 116 mg, 999 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 260 μL, 1.1 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 184 mg, 1.07 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 합한 수상을 DCM으로 추출하고, DCM 및 톨루엔 상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 mg, >100% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
단계 2
2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00211
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 270 mg, 678 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (3.5 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 1.7 mL, 3.4 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (40 ml) 및 i-PrOH (1 ml)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (360 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
중간체 72:
단계 1
에틸 3-(디플루오로메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00212
톨루엔 (60 ml) 중 시클로헥산-1,3-디온 (1.0 당량, 14.0 g, 125 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.2 당량, 30.1 g, 150 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (600-700 메쉬, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0에서 4:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (5.80 g, 18% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 7.40 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC-MS (방법 E): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+
단계 2
에틸 3-(디플루오로메틸)-5-(히드록시메틸리덴)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00213
톨루엔 (30 ml) 중 수소화나트륨 (CAS 번호 [7646-69-7]; 2.0 당량, 1.8 g, 60% 순도, 44.9 mmol)의 용액에 단계 1로부터의 에틸 3-(디플루오로메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 5.80 g, 22.5 mmol) 및 톨루엔 (30 ml) 중 에틸 포르메이트 (CAS 번호 [109-94-4]; 3.0 당량, 67 mmol, 5.4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 에탄올/물 (80 ml, v/v=1:1)로 0℃에서 켄칭하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 수성 히드로클로라이드 용액 (2.0 M)을 사용하여 ~6으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물 (6.60 g, 73% 순도, 75% 수율)을 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
LC-MS (방법 C): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 287.1 [M+H]+.
단계 3
에틸 8-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00214
에탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(디플루오로메틸)-5-(히드록시메틸리덴)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 200 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 물 (0.2 mL) 중 히드라진 디히드로클로라이드 (CAS 번호 [5341-61-7], 1.5 당량, 110 mg, 1.05 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0에서 3:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 30% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.56 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS (방법 C): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 283.1 [M+H]+.
단계 4
에틸 8-(디플루오로메틸)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00215
단계 3으로부터의 에틸 8-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 500 mg, 1.77 mmol) 및 탄산세슘 (CAS 번호 [534-17-8], 3.0 당량, 1.73 g, 5.31 mmol)을 1,4-디옥산 (20 ml)에 첨가하였다. 이어서, [(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 메탄술포네이트 (1.8 당량, 626 mg, 3.19 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (659 mg, 97% 수율)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
단계 5
8-(디플루오로메틸)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00216
단계 4로부터의 에틸 8-(디플루오로메틸)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 659 mg, 1.72 mmol)를 THF (13 mL) 및 에탄올 (13 ml) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5.0 당량, 4.3 mL, 8.6 mmol)과 70℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 6 N HCl (pH 4)을 사용하여 산성화시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (100 ml) 및 염수 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 i-PrOH (0.2 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. DCM 상을 여과하고, 고체를 DCM (40 ml)와 함께 교반하였다. 합한 DCM 상을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (462 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
중간체 73:
단계 1
에틸 (6±)-3,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00217
5-메틸시클로헥산-1,3-디온 (CAS 번호 [4341-24-6], 1.0 당량, 10.0 g, 79.3 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (CAS 번호 [609-15-4], 1.0 당량, 11 ml, 79 mmol)를 DCM (181 mL) 및 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 1.2 당량, 13 ml, 95 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 및 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (CAS 번호 [609-15-4], 0.5 당량, 5.5 ml, 39.5 mmol) 및 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 0.6 당량, 6.5 ml, 47.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 2N HCl (pH 2)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 상을 분리하였다. 유기 층을 소수성 여과에 의해 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.58 g, 51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.06 - 1.11 (m, 3 H) 1.27 - 1.31 (m, 3 H) 2.28 - 2.42 (m, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 4.28 (d, 2 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+
단계 2
에틸 (6±)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00218
GP A (조건 A)에 따라, 단계 1로부터의 에틸 (6±)-3,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 9.5 g, 40.2 mmol)를 톨루엔 (100 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.20 당량, 10.0 ml, 48.0 mmol)과 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 표제 화합물 (11.7 g)을 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분 및 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
단계 3
에틸 (4±)-4,8-디메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00219
GP B에 따라 단계 2로부터의 에틸 (6±)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 11.8 g, 40.4 mmol)를 에탄올 (200 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (CAS 번호 [7803-57-8], 5.0 당량, 9.8 mL, 200 mmol)과 70℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 여과에 의해 건조시키고, 증발시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트) 시 표제 화합물 (2.38 g, 23% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+
단계 4
에틸 (4±)-4,8-디메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00220
GP C (조건 B)에 따라, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-4,8-디메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 500 mg, 1.92 mmol)를 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 중 2-(브로모메틸)피리딘 (1.5 당량, 496 mg, 2.88 mmol), 탄산칼륨 (CAS 번호 [584-08-7], 15 당량, 3.98 g, 28.8 mmol) 및 DMAP (CAS 번호 [1122-58-3], 0.05 당량, 11.7 mg, 96.0 μmol)와 75℃에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 2-(브로모메틸)피리딘 (1.5 당량, 496 mg, 2.88 mmol), 탄산칼륨 (CAS 번호 [584-08-7], 15 당량, 3.98 g, 28.8 mmol) 및 DMAP (CAS 번호 [1122-58-3], 0.05 당량, 11.7 mg, 96.0 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 75℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 추출하고, 분리하고, 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트) 시 표제 화합물 (154 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 - 1.31 (m, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 2.54 - 2.61 (m, 1 H) 3.00 - 3.06 (m, 1 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 7.07 - 7.09 (m, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.70 - 7.71 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1H) 8.51 - 8.65 (m, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
단계 5
(4±)-4,8-디메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00221
GP D에 따라, 단계 4로부터의 에틸 (4±)-4,8-디메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 154 mg, 438 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (3.4 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 1.1 mL, 2.2 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (50 ml) 및 i-PrOH (4 x 5 ml)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 이어서 침전이 발생할 때까지 헥산을 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, DCM/ 헥산 (1:1)으로 세척하여 표제 화합물 (128 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+
중간체 74:
단계 1
에틸 (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,8-디메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00222
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 73, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-4,8-디메틸-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 500 mg, 1.92 mmol)를 톨루엔 (17 ml) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [34107-46-5], 1.5 당량, 340 mg, 2.88 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (1.6 당량, 621 mg, 3.07 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 529 mg, 3.07 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하였다. DCM 및 톨루엔 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (NH, SiO2, 헥산/ DCM)에 의해 정제하여 n-Bu3P=O로 오염된 표제 화합물 (473 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
단계 2
(4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,8-디메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00223
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,8-디메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 473 mg, 656 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (5.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 1.6 mL, 3.3 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (50 ml) 및 i-PrOH (12 ml)를 첨가하고, 핵산을 서서히 첨가하면서 침전이 발생할 때까지 교반을 계속하였다. 고체를 여과하고, 헥산/ DCM (1:1)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (227 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+
중간체 75:
단계 1
에틸 (6±)-6-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00224
5-메틸시클로헥산-1,3-디온 (상업적으로 입수가능함 CAS 번호 [4341-24-6], 1.0 당량, 12.0 g, 95.3 mmol)을 톨루엔 (4.0 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (CAS 번호 [363-58-6 ], 1.2 당량, 18 ml, 114 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 TLC 및/또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 질소 하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.3 g, 16% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.09 (d, 3 H) 1.30 (t, 3 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 2.51 - 2.55 (m, 1 H) 2.69 - 2.76 (m, 1 H) 3.07 - 3.12 (m, 1 H) 4.33 - 4.39 (m, 2 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+
단계 2
에틸 (6±)-5-(히드록시메틸리덴)-6-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00225
GP A (조건 B)에 따라, 톨루엔 (15 mL) 중 에틸 포르메이트 (CAS 번호 [109-94-4]; 6.0 당량, 21 mmol, 1.7 mL)의 용액을 수소화나트륨 (CAS 번호 [7646-69-7]; 3.00 당량, 103 mmol, 413 mg, 60% 순도)으로 0℃에서 처리하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (5 mL) 중 단계 1로부터의 에틸 (6±)-6-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.00 당량, 3.45 mmol, 1.00 g)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (5 x 2 ml, pH~5)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 반포화 염수 (10 ml)로 세척하였다. 합한 수상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 여과지 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 헥산 (25 ml)으로 연화처리하여 건조 후 표제 화합물 (1.2 g)을 조 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 317 [M-H]-
단계 3
에틸 (4±)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00226
GP B에 따라, 에탄올 (8.5 ml) 중 단계 2로부터의 에틸 (6±)-5-(히드록시메틸리덴)-6-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 1.20 g, 2.04 mmol, 54% 순도)를 물 (2.6 mL) 중 히드라진 디히드로클로라이드 (CAS 번호 [5341-61-7], 2.0 당량, 427 mg, 4.07 mmol)와 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 DCM (150 ml)으로 희석하고, 수성 2 N HCl (10 mL, pH 5)과 함께 교반하였다. 상을 분리하고, DCM 상을 염수 (25 ml)로 세척하였다. 합한 수상을 DCM (50 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 상을 소수성 여과지로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.26 - 1.33 (m, 6 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 3.07 - 3.13 (m, 1H) 3.17 - 3.20 (m, 1 H) 4.44 (q, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 12.68 (br. s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
단계 4
에틸 (4±)-4-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00227
GP C (조건 B)에 따라, 에틸 아세테이트 (11 ml) 중 중간체 75, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 796 μmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 (CAS No [55401-97-3 ], 1.5 당량, 205 mg, 1.19 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (CAS 번호 [1122-58-7], 15 당량, 1.65 g, 11.9 mmol.) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP, CAS 번호 [1122-58-3]; 0.05 당량, 4.86 mg, 39.8 μmol)으로 질소 분위기 하에 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (179 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
단계 5
(4±)-4-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00228
GP D에 따라, 단계 4로부터의 에틸 (4±)-4-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 179 mg, 442 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (5.2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 1.1 mL, 2.2 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 4 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (30 ml), 물 (20 ml) 및 i-PrOH (2 ml)를 첨가하였다. 층이 분리되는 동안에, 고체가 형성되었다. 고체를 흡인에 의해 수집하여 표제 화합물 (54.0 mg, 32% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (d, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 3.05 - 3.11 (m, 1 H) 3.17 - 3.23 (m, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 7.08 - 7.10 (m, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.74 (s, 1H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 8.53 - 8.55 (m, 1 H) 13.73 - 14.10 (br. s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
중간체 76:
단계 1
에틸 (4±)-4-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00229
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 75, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (150 mg, 477 μmol), (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (88.2 mg, 716 μmol) 및 TMAD (131 mg, 764 μmol; CAS-RN:[10465-78-8])를 톨루엔 (2.7 mL)에 질소 하에 첨가하였다. 교반 반응 혼합물에 트리부틸포스핀 (190 μl, 760 μmol; CAS-RN:[998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층 (톨루엔 및 DCM 상)을 무수 필터 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (SNAP KP-Sil - 10 g, 헥산-에틸 아세테이트로 용리시키면서, 1:0에서 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (236 mg)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
단계 2
(4±)-4-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00230
GP D에 따라, 에틸 (4±)-4-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (200 mg, 477 μmol, 중간체 76 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (5.6 mL) 및 에탄올 (5.6 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (1.2 ml, 2.0 M, 2.4 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (4 M)으로 pH3으로 중화한 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 여과에 의해 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (233 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
중간체 77:
단계 1
에틸 (4±)-4-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00231
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 75, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 150 mg, 477 μmol)를 톨루엔 (2.7 mL) 중 (6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.5 당량, 88,2 mg, 716 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 190 μL, 760 μmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 131 mg, 764 μmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (145 mg, 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
단계 2
(4±)-4-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00232
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 (4±)-4-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 145 mg, 346 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (4.1 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 860 μL, 1.7 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 4 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 3) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM/i-PrOH 9:1 및 물을 첨가하였다. 수상을 DCM/i-PrOH 9:1로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 소수성 여과에 의해 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (117 mg, 86% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
중간체 78:
단계 1
에틸 (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00233
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 75, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 750 mg, 2.39 mmol)를 톨루엔 (14.0 ml) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (1.5 당량, 423 mg, 3.58 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 950 μL, 3.8 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 657 mg, 3.82 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하였다. DCM 및 톨루엔 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 반복 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/DCM에 이어서 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (528 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.26 - 1.28 (m, 3 H) 1.29 - 1.33 (m, 3 H) 2.61 - 2.65 (m, 1 H) 3.06 - 3.12 (m, 1H) 3.15 - 3.21 (m, 1H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.40 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 - 3.64 (m, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 4.32 - 4.37 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
단계 2
(4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00234
에틸 (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (527 mg, 1.27 mmol, 중간체 78 (단계 1))를 테트라히드로푸란 (9.8 mL) 및 에탄올 (9.8 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (3.2 ml, 2.0 M, 6.36 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 염화수소 용액 (6 M)을 사용하여 pH2로 중화시키고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 DCM (50 mL) 및 i-PrOH (1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 추가의 DCM으로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (445 mg)을 조 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
중간체 79:
단계 1-a:
에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (거울상이성질체 1, 입체화학은 정의되지 않음)
Figure pct00235
중간체 75, 단계 3의 거울상이성질체 (2.5 g, 7.96 mmol)를 정제용 SFC 방법 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 2-프로판올 + 0.4 부피% 디에틸아민; 등용매: 10%B; 유량: 100 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; UV: 280 nm)에 의해 분리하고, SFC 방법 (기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-Modul; 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 100x4.6mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 2-프로판올 + 0.4 부피% 디에틸아민; 등용매: 15%B; 유량: 4 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; UV: 280 nm)에 의해 분석적으로 특징화하였다. 디클로로메탄/메탄올/DMSO 1:1:0.2 (총 15 mL)를 사용하여 주입 용액을 제조하였다.
거울상이성질체 1:
Rt = 1.05분, 912 mg, 36% 수율
[α]D20 = -29.2°(c=1, DMSO)
중간체 75 단계 3과 동일한 1H NMR.
단계 1-b
에틸 (4S 또는 4R)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 입체화학은 정의되지 않음)
Figure pct00236
중간체 75, 단계 3의 거울상이성질체 (2.5 g, 7.96 mmol)를 정제용 SFC 방법 (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 2-프로판올 + 0.4 부피% 디에틸아민; 등용매: 10%B; 유량: 100 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; UV: 280 nm)에 의해 분리하고, SFC 방법 (기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 100x4.6mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 2-프로판올 + 0.4 부피% 디에틸아민; 등용매: 15%B; 유량: 4 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; UV: 280 nm)에 의해 분석적으로 특징화하였다. 디클로로메탄/메탄올/DMSO 1:1:0.2 (총 15 mL)을 사용하여 주입 용액을 제조하였다.
거울상이성질체 2:
Rt = 1.32분, 880 mg, 35% 수율
[α]D20 = +51.9°(c=1, DMSO)
중간체 75 단계 3과 동일한 1H NMR.
단계 2
에틸 (4R 또는 4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00237
단계 1-a (거울상이성질체 1)로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (200 mg, 636 μmol) 및 탄산세슘 (622 mg, 1.91 mmol; CAS-RN:[534-17-8])을 1,4-디옥산 (8 ml)에 첨가하였다. 이어서, [(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 메탄술포네이트 (225 mg, 1.15 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 (251 mg)을 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
단계 3
(4R 또는 4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00238
GP D에 따라, 에틸 (4R 또는 4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (251 mg, 606 μmol, 중간체 79 (단계 2))를 테트라히드로푸란 (4.7 mL) 및 에탄올 (4.7 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (1.5 ml, 2.0 M, 3.0 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 수성 염화수소 용액 (6 M)을 사용하여 pH4로 중화한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 염수 (0.2 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (200 mg, 85% 수율)을 발포체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.6분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
중간체 80:
단계 1
에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00239
중간체 79, 단계 1-a (거울상이성질체 1)로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (410 mg, 1.3 mmol)를 아세토니트릴 (2.9 mL) 중에 실온에서 현탁시켰다. 반응 혼합물에 탄산세슘 (3 당량, 1.27 g, 3.9 mol)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중 테트라히드로피란-4-일메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1,8 당량, 0.58 g, 2.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 H2O를 첨가하고 및 잠깐 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 소수성 여과지로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc:헥산 (1:3, 2 mL)으로 처리하고, 초음파처리 하에 잠깐 배치하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 백색 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (479 mg, 89% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
단계 2
(4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00240
단계 1로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 479 mg, 1.16 mmol)를 THF (1.2 mL) 및 메탄올 (1.2 ml) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 1.2 mL, 2.3 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. THF로 공-증류한 후, 표제 화합물 (800 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조로서 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
중간체 81:
단계 1
에틸 (6±)-3-메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00241
5-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1,3-디온 (CAS 번호 [124612-15-3], 1.0 당량, 10.0 g, 55.5 mmol), 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (CAS 번호 [609-15-4], 1.0 당량, 7.7 ml, 56 mmol) 및 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 1.2 당량, 9.3 ml, 67 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (127 ml)에 첨가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 6 N HCl (16 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다 (pH 5 내지 pH 2). 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 및 중간체 생성물 (구조는 제시되지 않음)의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 1,2-디클로로에탄 중에 용해시키고, 수성 6 N HCl로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 소수성 여과에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.6 g, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 4.30 (q, 2 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+
단계 2
에틸 (6±)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00242
GP A (조건 A)에 따라, 단계 1로부터의 에틸 (6±)-3-메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 5.38 g, 18.5 mmol)를 톨루엔 (48 mL) 중 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약, CAS 번호 [5815-08-7]; 1.20 당량, 4.6 ml, 22.0 mmol)과 100℃에서 9시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.50 g)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 단계 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+
단계 3
에틸 (4±)-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00243
GP B에 따라, 단계 2로부터의 에틸 (6±)-5-[(디메틸아미노)메틸리덴]-3-메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 당량, 6.50 g, 18.8 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중 히드라진 수화물 1:1 (5.0 당량, 4.6 mL, 94 mmol)과 70℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하였다. 이어서 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (840 mg, 14% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.08 - 3.14 (m, 1 H) 3.30 - 3.37 (m, 1 H) 4.20 - 4.30 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 12.89 (br.s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
단계 4
에틸 (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00244
GP C (조건 A)에 따라, 단계 3으로부터의 에틸 (4±)-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 500 mg, 1.59 mmol)를 톨루엔 (50 ml) 중 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (CAS 번호 [406913-93-7], 1.5 당량, 282 mg, 2.39 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 630 μL, 2.55 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 438 mg, 2.55 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 추출하였다. 합한 수상을 DCM으로 2회 추출하였다. DCM 및 톨루엔 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하고 이어서 이를 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH, 헥산/ DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물 (559 mg, 85% 수율)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
단계 5
(4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00245
GP D에 따라, 단계 4로부터의 에틸 (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 559 mg, 1.35 mmol)를 에탄올 (5 mL) 및 THF (5.0 mL)의 1:1 혼합물 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 3.4 mL, 6.7 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 증발시켰다. 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 용해시키고, 염수 (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 잠깐 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수와 다시 교반하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 (430 mg)을 조 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
중간체 82:
단계 1
에틸 6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00246
톨루엔 (20 ml) 중 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 (20.0 g, 143 mmol)의 혼합물에 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (37.4 g, 171 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1000 메쉬, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0에 이어서 50: 1)에 의해 정제하여 조 에틸 6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (기기: 아겔라-옥토퍼스(Agela-OCTOPUS); 칼럼: 웰치 얼티메이트 (Welch Ultimate) XB_C18 150*400 mm 20/40 μm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-105분 10-58% B; 유량 150 ml/분; 온도: 실온; 검출기: UV 220/254 nm)에 의해 추가로 정제하여 에틸 6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (11.6 g, 27% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.36 (q, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.07 (s, 6H).
단계 2
에틸 5-(히드록시메틸리덴)-6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00247
톨루엔 (10 ml) 중 수소화나트륨 (341 mg, 60% 순도, 8.55 mmol)의 용액에 톨루엔 (5 ml) 중 단계 1로부터의 에틸 6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1 g, 3.29 mmol) 및 에틸 포르메이트 (0.82 ml, 10.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 에탄올 (0.19 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산 (pH~3)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에틸 5-(히드록시메틸렌)-6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.09 g, 조)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 다음에 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
에틸 4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00248
에탄올 (80 ml) 중 단계 2로부터의 에틸 5-(히드록시메틸리덴)-6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (8.50 g, 25.6 mmol)의 혼합물에 물 (15 ml) 중 히드라진 디히드로클로라이드 (4.03 g, 38.4 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨을 사용하여 pH ~9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1에 이어서 1: 1)에 의해 정제하여 에틸 4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (540 mg, 92% 순도, 6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.22 (s, 6H).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.802분; MS (ESIpos): m/z = 329.0 [M+H]+.
단계 4
에틸 2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00249
단계 3으로부터의 에틸 4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (250 mg, 762 μmol) 및 탄산세슘 (744 mg, 2.29 mmol; CAS-RN:[534-17-8])을 1,4-디옥산 (10 ml)에 첨가하였다. 이어서, [(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸 메탄술포네이트 (269 mg, 1.37 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (356 mg)을 조 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
단계 5
2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00250
GP D에 따라, 에틸 2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (350 mg, 817 μmol, 중간체 82 (단계 4))를 테트라히드로푸란 (6.3 mL) 및 에탄올 (6.3 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 수산화리튬 용액 (2.0 ml, 2.0 M, 4.1 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 염화수소 용액 (6 M)을 사용하여 pH 4로 중화한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 염수 (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2-프로판올 (0.5 mL)을 교반 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (287 mg)을 조 담황색빛 발포체로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
중간체 83:
단계 1
에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트
Figure pct00251
스피로[3.5]노난-6,8-디온 (1.00 g, 6.57 mmol; CAS-RN:[221342-48-9]), 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.0 ml, 6.6 mmol; CAS-RN:[363-58-6]) 및 트리에틸아민 (1.4 ml, 9.9 mmol; CAS-RN:[121-44-8])을 디옥산 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (SNAP KP-Sil - 10 g 헥산-에틸 아세테이트로 용리시키면서, 1:0에서 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 270 mg (12% 수율, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 4.36 (q, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
단계 2
에틸 5-(히드록시메틸리덴)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트
Figure pct00252
GP A (조건 B)에 따라, 톨루엔 (7.3 mL) 중 수소화나트륨 (439 mg, 60% 순도, 11.0 mmol; CAS-RN:[7646-69-7])의 현탁액에 에틸 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트 (1.16 g, 3.65 mmol, 중간체 83 (단계 1))를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 에틸 포르메이트 (1.5 ml, 18 mmol; CAS-RN:[109-94-4])을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 4 N HCl (40 mL, 조금씩)을 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 필터 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1.43 g (조)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
단계 3
에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00253
에탄올 (12 mL) 중 에틸 5-(히드록시메틸리덴)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로-5H-스피로[[1]벤조푸란-6,1'-시클로부탄]-2-카르복실레이트 (1.40 g, 4.07 mmol, 중간체 83 (단계 2))의 혼합물에 물 (5.0 ml) 중 히드라진 모노히드로클로라이드 (362 mg, 5.29 mmol; CAS 번호 [2644-70-4])의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.11 g (71% 수율, 89% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.86 (d, 1H), 12.71 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.
단계 4
에틸 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00254
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-1',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (250 mg, 735 μmol, 중간체 83 (단계 3)) 및 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올 (130 mg, 1.10 mmol, CAS-RN:[406913-93-7])을 TMAD (202 mg, 1.18 mmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (4.2 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (290 μl, 1.2 mmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 E)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 60.0 mg (17% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, 3H), 2.00-2.17 (m, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.75 (dt, 2H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.82 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
단계 5
2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00255
GP D에 따라, 에틸 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (60.0 mg, 136 μmol, 중간체 83 (단계 4))를 THF (1.6 ml) 중 수성 수산화리튬 (680 μl, 2.0 M, 1.4 mmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 2 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다 57.2 mg (91% 순도, 93% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01-2.17 (m, 6H), 3.12 (s, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.45 (td, 1H), 3.55 (td, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.75 (dt, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 13.58-14.28 (m, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
중간체 84:
단계 1
에틸 2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00256
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-1',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (70.0 mg, 206 μmol, 중간체 83 (단계 3)) 및 (피리딘-2-일)메탄올 (33.7 mg, 309 μmol; CAS-RN:[586-98-1])을 TMAD (56.7 mg, 329 μmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (1.2 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (82 μl, 330 μmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (스냅 KP-Sil - 10 g 헥산-에틸 아세테이트로 용리시키면서, 1:0에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 52.6 mg (59% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (t, 3H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.49-8.58 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
단계 2
2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00257
GP D에 따라, 에틸 2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (58.0 mg, 134 μmol, 중간체 84 (단계 1))를 THF (1.5 ml) 중 수성 수산화리튬 (670 μl, 2.0 M, 1.3 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])과 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (50.2 mg, 92% 순도, 99% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.89-1.98 (m, 1H), 2.01-2.18 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 13.97 (br s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
중간체 85:
단계 1
에틸 2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00258
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (250 mg, 735 μmol, 중간체 83 (단계 3)) 및 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (136 mg, 1.10 mmol, CAS-RN:[22940-71-2])을 TMAD (202 mg, 1.18 mmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (4.2 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (290 μl, 1.2 mmol, CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 E)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 102.0 mg (20% 수율, 65% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
단계 2
2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00259
GP D에 따라, 에틸 2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (102 mg, 229 μmol, 중간체 85 (단계 1))를 THF (2.6 ml) 중 수성 수산화리튬 (1.1 ml, 2.0 M, 2.3 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (90.0 mg, 75% 순도, 80% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
중간체 86:
단계 1
에틸 2'-[(피리딘-4-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트
Figure pct00260
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (300 mg, 564 μmol, 중간체 83 (단계 3)) 및 (피리딘-4-일)메탄올 (92.4 mg, 846 μmol, CAS-RN:[586-95-8])을 TMAD (155 mg, 903 μmol; CAS 번호 [10465-78-8])와 함께 톨루엔 (3.2 mL) 중에 현탁시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (220 μl, 900 μmol; CAS 번호 [998-40-3])을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 E)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 189.0 mg (78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
단계 2
2'-[(피리딘-4-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산
Figure pct00261
GP D에 따라, 에틸 2'-[(피리딘-4-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실레이트 (189 mg, 438 μmol, 중간체 86 (단계 1))를 THF (5.0 ml) 중 수성 수산화리튬 (2.2 ml, 2.0 M, 4.4 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 절반 부피로 농축시킨 후, 잔류물을 동결건조시켰다. 잔류물을 1 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 B, 구배 B)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 43.3 mg (17% 수율, 63% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.90-2.18 (m, 6H), 3.14 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.52-8.56 (m, 2H), 13.95 (br s, 1H)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
중간체 87:
단계 1
에틸 2-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00262
GP C (조건 A)에 따라, 중간체 35, 단계 4로부터의 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 100 mg, 333 μmol)를 톨루엔 (8.0 ml) 중 시클로프로필메탄올 (CAS 번호 [2516-33-8], 1.5 당량, 36.0 mg, 500 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 130 μL, 530 μmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.6 당량, 150 μg, 530 μmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 2회 추출하였다. 합한 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. DCM 및 톨루엔 상을 합하고, NaCl로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 66% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
단계 2
2-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00263
GP D에 따라, 단계 1로부터의 에틸 2-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 78.0 mg, 220 μmol)를 에탄올 및 THF의 1:1 혼합물 (5.0 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 5 당량, 550 μL, 1.1 mmol)과 70℃에서 밤새 반응시켰다. 6 N 수성 염산을 사용하여 산성화 (pH 2) 시 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (30 ml), 물 (20 ml) 및 i-PrOH (4 x 2 ml)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 상을 염수로 세척하고, 소수성 여과지 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (62.0 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.33 - 0.37 (m, 2 H) 0.48 - 0.54 (m, 2 H) 1.15 - 1.20 (m, 1 H) 2.84 - 2.88 (m, 2 H) 2.94 - 2.98 (m, 2 H) 3.92 (d, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 13.73 - 14.07 (br. s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
중간체 88:
단계 1
에틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00264
중간체 35, 단계 4로부터의 에틸 8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 1.71 g, 5.70 mmol)를 아세토니트릴 (41 mL) 중 tert-부틸 4-{[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 당량, 3.75 g, 95% 순도, 10.3 mmol), 탄산세슘 (3 당량, 5.57 g, 17.1 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (20 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 소수성 여과지 상에서 건조시켰다. 여과물을 증발시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트) 시 표제 화합물 (1.26 g, 44% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M-tBu]+
단계 2
에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (HCl 염)
Figure pct00265
1,4-디옥산 (14 ml) 중 단계 1로부터의 에틸 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 1.26 g, 2.53 mmol)에 1,4-디옥산 (10.0 당량, 6.3 ml, 4.0 M, 25.0 mml) 중 HCl을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (20 ml)를 첨가하고, 감압 하에 추가로 증발시켜 표제 화합물 (900 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
단계 3
에틸 2-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00266
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트의 용액 (1.0 당량, 250 mg, 629 μmol, HCl 염으로서)을 DCM (3.0 ml) 중에 현탁시켰다. 반응물에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 2.5 당량, 220 μl, 1.6 mmol)에 이어서 메톡시아세틸 클로라이드 (CAS 번호 [38870-89-2], 1.1 당량, 63 μl, 690 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 헥산/ 에틸 아세테이트 (95:5, 10 ml) 및 DCM (300 μl)을 교반하면서 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, 헥산/ 에틸 아세테이트 (95:5, 2x 1 ml)로 세척하여 표제 화합물 (362 mg)을 조 고체로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
단계 4
2-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00267
단계 3으로부터의 에틸 2-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 360 mg, 767 μmol)를 THF (3.00 mL) 및 메탄올 (3.0 ml) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 770 μL, 1.5 mmol)과 실온에서 18시간 동안, 이어서 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 추가의 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 770 μL, 1.5 mmol)을 첨가하고 60℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 6 N HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (2x 25 ml)로 공-증류시키고 이어서 표제 화합물 (626 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
중간체 89:
단계 1
에틸 2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00268
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 629 μmol, HCl 염으로서)의 용액을 DCM (3.0 ml) 중에 현탁시켰다. 반응물에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 2.5 당량, 220 μl, 1.6 mmol)에 이어서 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (CAS 번호 [4023-34-1], 1.1 당량, 63 μl, 690 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 헥산/ 에틸 아세테이트 (95:5, 10 ml) 및 DCM (300 μl)을 교반하면서 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, 헥산/ 에틸 아세테이트 (95:5, 2x 1 ml)로 세척하여 표제 화합물 (370 mg)을 조 고체로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
단계 2
2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00269
단계 1로부터의 에틸 2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 370 mg, 795 μmol)를 THF (820 μL) 및 메탄올 (820 μl) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 795 μL, 1.6 mmol)과 실온에서 18시간 동안, 이어서 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 추가의 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 795 μL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 6 N HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (2x 25 ml)로 공-증류시키고 이어서 표제 화합물 (447 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
중간체 90:
단계 1
에틸 2-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00270
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 629 μmol, HCl 염으로서)의 용액을 DCM (3.0 ml) 중에 현탁시켰다. 반응물에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 2.5 당량, 220 μl, 1.57 mmol)에 이어서 벤조일 클로라이드 (CAS 번호 [98-88-4], 1.1 당량, 80 μl, 690 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 헥산/ 에틸 아세테이트 (95:5, 10 ml) 및 DCM (300 μl)을 교반하면서 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, 헥산/ 에틸 아세테이트 (95:5, 2x 1 ml)로 세척하여 표제 화합물 (340 mg)을 조 고체로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
단계 2
2-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00271
단계 1로부터의 에틸 2-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 340 mg, 678 μmol)를 THF (700 μL) 및 메탄올 (700 μl) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 680 μL, 1.36 mmol)과 실온에서 18시간 동안, 이어서 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 추가의 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 680 μL, 1.36 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 6 N HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (2x 25 ml)로 공-증류시키고 이어서 표제 화합물 (460 mg)을 조 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
중간체 91:
단계 1
에틸 8-메틸-2-[2-(피리딘-3-일)프로판-2-일]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00272
GP C (조건 A)에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 100 mg, 406 μmol) 및 2-(피리딘-3-일)프로판-2-올 (66.8 mg, 487 μmol; CAS-RN:[15031-77-3])을 질소 분위기 하에 톨루엔 (3.7 mL) 중에 용해시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (160 μl, 650 μmol; CAS-RN:[998-40-3]) 및 TMAD (112 mg, 650 μmol; CAS-RN:[10465-78-8])를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 C)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 23.5 mg (16% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 1.95 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29 분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
단계 2
8-메틸-2-[2-(피리딘-3-일)프로판-2-일]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00273
GP D에 따라, 에틸 8-메틸-2-[2-(피리딘-3-일)프로판-2-일]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (20.0 mg, 54.7 μmol, 중간체 91 (단계 1))를 THF (68 μL) 중 수성 수산화리튬 (550 μl, 1.0 M, 550 μmol; CAS-RN:[1310-65-2])과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 18.0 mg (96% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.96 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.84-3.00 (m, 4H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.54 (br d, 1H), 12.35-13.12 (m, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
중간체 92:
단계 1
8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00274
GP D에 따라, 에틸 8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함; 380 mg, 1.54 mmol)를 THF (1.9 mL) 중 수성 수산화리튬 (7.7 ml, 1.0 M, 7.7 mmol; CAS-RN:[1310-65-2])과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 4 N HCl (pH 2)을 사용하여 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물 (337 mg, 97% 수율, 97% 순도)을 여과에 의해 수집하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.74-3.01 (m, 4H), 7.54 (s, 1H)(DMSO 하에 메틸 신호)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]+
단계 2
8-메틸-N-[(3R)-옥솔란-3-일]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00275
GP G (조건 A)에 따라, 8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (286 mg, 1.31 mmol, 중간체 92 (단계 1))을 DMF (3.6 mL) 중 (3R)-옥솔란-3-아민 (148 mg, 1.70 mmol, CAS-RN:[111769-26-7]), HATU (797 mg, 2.10 mmol; CAS-RN:[148893-10-1]) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (910 μl, 5.2 mmol; CAS-RN:[7087-68-5])과 실온에서 밤새 반응시켜 정제용 HPLC 시 표제 화합물 (215 mg, 53% 수율, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.87-1.98 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.49 (br s, 3H), 2.82- 2.94 (m, 4H), 3.53 (dd, 1H), 3.70 (td, 1H), 3.79-3.87 (m, 2H), 4.34-4.47 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42 (br s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
중간체 93:
단계 1
에틸 (4R 또는 4S)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00276
중간체 79, 단계 1-a (거울상이성질체 1)로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.03 g, 3.3 mmol)를 아세토니트릴 (35 mL) 중에 실온에서 현탁시켰다. 반응 혼합물에 탄산세슘 (3 당량, 3.19 g, 9.8 mol)에 이어서 아세토니트릴 (6 mL) 중 tert-부틸 4-{[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 당량, 2.27 g, 90% 순도, 5.88 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc, H2O 및 수성 6 N HCl 용액을 첨가하고, 냉각하면서 (수조의 사용) 잠깐 교반하였다. 추가의 물을 첨가하고, 생성된 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 58% 순도)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M-tBu]+
단계 2
에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (HCl 염)
Figure pct00277
1,4-디옥산 (12 ml) 중 단계 1로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 1.2 g, 2.35 mmol)에 1,4-디옥산 중 HCl (10.0 당량, 5.9 ml, 4.0 M, 23.5 mml)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 조 황색 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
단계 3
에틸 (4R 또는 4S)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00278
중간체 93, 단계 2로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 607 μmol, HCl 염으로서)를 DCM (2.9 ml) 중에 현탁시켰다. 반응물에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 3.0 당량, 254 μl, 1.8 mmol)에 이어서 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (CAS 번호 [4023-34-1], 1.5 당량, 83 μl, 911 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 헥산/ 에틸 아세테이트 (4:1, 10 ml)를 교반하면서 첨가하였다. 고체를 흡인에 의해 수집하고, 헥산/ 에틸 아세테이트 (9:1, 2x 1 ml)로 세척하여 표제 화합물 (360 mg)을 조 고체로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
단계 4
(4R 또는 4S)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00279
단계 3으로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 360 mg, 75 μmol)를 THF (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 752 μL, 1.5 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM (50 mL) 및 염수 (0.2 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (240 mg)을 조 황색 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
중간체 94:
단계 1
에틸 (4R 또는 4S)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00280
중간체 93, 단계 2로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 607 μmol, HCl 염으로서)를 DCM (15 ml) 중에 현탁시켰다. 반응물에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 3 당량, 254 μl, 1.8 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (2 당량, 86.7 μl, 1.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 헥산/ 에틸 아세테이트 (4:1, 10 ml)를 교반하면서 첨가하였다. 고체를 여과하고, 헥산/ 에틸 아세테이트 (9:1, 2x 1 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이어서 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.94 - 1.06 (m, 1H) 1.08 - 1.20 (m, 1H) 1.26 - 1.32 (m, 6H) 1.49 - 1.56 (m, 2H) 1.96 (s, 3H) 1.98 - 2.05 (m, 1H) 2.44 - 2.48 (m, 1H) 2.60 - 2.64 (m, 1H) 2.93 - 3.00 (m, 1H) 3.06 - 3.12 (m, 1H) 3.14 - 3.20 (m, 1H) 3.77 - 3.80 (m, 1H) 3.98 (d, 2H) 4.31 - 4.37 (m, 3H) 7.60 (s, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
단계 2
(4R 또는 4S)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00281
단계 1로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 100 mg, 221 μmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 221 μL, 0.44 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공-증류시키고 이어서 표제 화합물 (150 mg)를 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
중간체 95:
단계 1
에틸 (4R 또는 4S)-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00282
1-히드록시-1-시클로프로판카르복실산 (2.00 당량, 124 mg, 1.22 mmol)을 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, HATU (1.15 당량, 265 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA (3.0 당량, 0.32 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간체 93, 단계 2로부터의 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 607 μmol, HCl 염으로서) 및 DMF (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 추가로 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상응하는 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, 소수성 여과지를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.712 (1.00), 0.724 (3.26), 0.731 (3.89), 0.740 (1.59), 0.850 (1.69), 0.859 (3.39), 0.866 (2.54), 0.878 (1.19), 0.932 (0.48), 0.948 (0.47), 1.124 (0.56), 1.147 (0.54), 1.267 (8.35), 1.284 (8.92), 1.289 (8.22), 1.307 (16.00), 1.325 (7.21), 1.531 (1.51), 1.559 (1.29), 2.009 (0.41), 2.028 (0.55), 2.037 (0.64), 2.045 (0.52), 2.323 (0.83), 2.327 (1.15), 2.331 (0.82), 2.518 (4.49), 2.523 (2.95), 2.597 (1.35), 2.623 (1.58), 2.639 (1.67), 2.665 (2.57), 2.669 (1.55), 2.673 (1.03), 3.061 (1.52), 3.079 (2.27), 3.102 (1.17), 3.120 (2.08), 3.147 (0.67), 3.164 (0.88), 3.172 (0.72), 3.179 (0.61), 3.188 (0.82), 3.205 (0.47), 3.966 (3.65), 3.983 (3.55), 4.315 (2.14), 4.333 (6.54), 4.351 (6.44), 4.368 (2.10), 6.267 (4.12), 7.612 (5.42).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
단계 2
(4R 또는 4S)-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
및
(4R 또는 4S)-4-메틸-2-[[1-(2-옥소부타노일)-4-피페리딜]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
(1:1 혼합물로서임)
Figure pct00283
단계 1로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 100 mg, 202 μmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 202 μL, 0.4 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공-증류시키고 이어서 표제 화합물 (160 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1):
Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
중간체 96:
단계 1
에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00284
1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (2.00 당량, 122 mg, 1.22 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, HATU (1.15 당량, 265 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA (3.0 당량, 0.32 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 중간체 93, 단계 2로부터의 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 250 mg, 607 μmol, HCl 염으로서) 및 DMF (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 추가로 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 및 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상응하는 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, 소수성 여과지를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 구배 E)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.496 (1.18), 0.507 (3.90), 0.512 (3.86), 0.523 (1.54), 0.729 (1.34), 0.739 (3.81), 0.743 (3.66), 0.755 (1.15), 1.090 (0.69), 1.147 (0.59), 1.192 (16.00), 1.265 (7.38), 1.281 (7.77), 1.289 (6.52), 1.307 (13.44), 1.325 (6.28), 1.534 (1.36), 1.564 (1.12), 1.998 (0.37), 2.010 (0.42), 2.017 (0.49), 2.027 (0.58), 2.036 (0.48), 2.046 (0.41), 2.323 (1.25), 2.327 (1.80), 2.331 (1.28), 2.518 (7.54), 2.523 (4.71), 2.596 (1.24), 2.622 (1.42), 2.638 (1.50), 2.664 (2.75), 2.669 (2.17), 2.673 (1.54), 2.715 (0.30), 2.723 (0.32), 2.732 (0.35), 2.737 (0.35), 2.746 (0.37), 2.752 (0.37), 2.758 (0.37), 2.767 (0.36), 2.774 (0.36), 2.782 (0.34), 2.786 (0.34), 2.795 (0.31), 2.803 (0.29), 2.806 (0.27), 3.060 (1.35), 3.078 (1.95), 3.102 (0.99), 3.120 (1.82), 3.146 (0.63), 3.163 (0.79), 3.188 (0.75), 3.205 (0.46), 3.971 (3.37), 3.989 (3.30), 4.208 (1.48), 4.241 (1.40), 4.315 (1.66), 4.332 (5.40), 4.350 (5.26), 4.368 (1.55), 7.603 (4.83).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
단계 2
(4R 또는 4S)-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00285
단계 1로부터의 에틸 (4R 또는 4S)-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 100 mg, 203 μmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 221 μL, 0.44 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공-증류시키고 이어서 표제 화합물 (140 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
중간체 97:
단계 1
에틸 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00286
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 225 mg, 566 μmol, HCl 염으로서)를 DCM (2.7 ml) 중에 현탁시켰다. 반응물에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 2.5 당량, 197 μl, 1.42 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (1.5 당량, 60 μl, 0.85 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 헥산/ 에틸 아세테이트 (7:3, 10 ml)를 교반하면서 첨가하였다. 고체를 여과하고, 헥산/ 에틸 아세테이트 (9:1, 2x 1 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 A, 구배 C)에 의해 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.959 (0.20), 0.979 (0.45), 0.989 (0.47), 1.010 (0.51), 1.020 (0.48), 1.040 (0.23), 1.097 (0.20), 1.118 (0.44), 1.127 (0.49), 1.147 (0.52), 1.157 (0.48), 1.178 (0.24), 1.288 (4.70), 1.306 (10.35), 1.324 (4.90), 1.481 (0.60), 1.516 (1.00), 1.555 (0.52), 1.921 (0.24), 1.961 (16.00), 1.992 (0.45), 2.001 (0.52), 2.011 (0.42), 2.019 (0.36), 2.029 (0.29), 2.075 (0.79), 2.444 (0.46), 2.518 (3.25), 2.523 (2.08), 2.841 (0.87), 2.861 (2.87), 2.879 (2.10), 2.931 (0.48), 2.962 (2.95), 2.980 (3.38), 2.999 (1.15), 3.763 (0.61), 3.796 (0.57), 3.965 (3.15), 3.983 (3.11), 4.315 (1.84), 4.333 (4.88), 4.350 (4.74), 4.368 (1.35), 7.558 (4.29).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
단계 2
2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00287
단계 1로부터의 에틸 2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 90 mg, 204 μmol)를 THF (0.33 mL) 및 메탄올 (0.33 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 205 μL, 0.41 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 추가의 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 205 μL, 0.41 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 처리하고, 포화 염수 용액 (300 μL)을 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (117 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
중간체 98:
단계 1
에틸 2-{[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00288
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 225 mg, 566 μmol, HCl 염으로서)를 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (3.0 당량, 234 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (브로모메틸)시클로프로판 (1.5 당량, 82 μl, 0.85 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 구배 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (1.05), 0.018 (3.68), 0.030 (4.04), 0.044 (1.33), 0.399 (1.27), 0.409 (3.15), 0.413 (3.18), 0.419 (1.78), 0.424 (1.74), 0.429 (3.43), 0.433 (3.29), 0.444 (1.26), 0.773 (0.77), 0.786 (1.17), 1.155 (0.54), 1.177 (1.40), 1.184 (1.50), 1.207 (1.72), 1.214 (1.56), 1.237 (0.90), 1.288 (7.23), 1.306 (16.00), 1.316 (1.36), 1.324 (7.49), 1.345 (0.49), 1.363 (0.97), 1.382 (0.48), 1.458 (1.91), 1.488 (1.52), 1.719 (0.82), 1.737 (0.68), 1.797 (1.35), 1.822 (2.40), 1.851 (1.38), 2.074 (1.26), 2.106 (5.72), 2.123 (5.85), 2.518 (11.04), 2.523 (6.74), 2.836 (1.42), 2.857 (4.33), 2.876 (3.17), 2.897 (2.19), 2.925 (2.15), 2.959 (3.36), 2.976 (4.98), 2.999 (1.44), 3.221 (0.58), 3.370 (0.78), 3.938 (4.70), 3.955 (4.50), 4.314 (2.05), 4.332 (6.77), 4.350 (6.72), 4.368 (2.04), 4.377 (0.42), 4.419 (0.43), 4.437 (0.42), 7.461 (0.53), 7.550 (6.25), 8.549 (0.43), 8.661 (0.47).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
단계 2
2-{[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00289
단계 1로부터의 에틸 2-{[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 33 mg, 73 μmol)를 THF (0.12 mL) 및 메탄올 (0.12 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 73 μL, 146 μmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 추가의 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 73 μL, 146 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 처리하고, 포화 염수 용액 (300 μL)을 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (68 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
중간체 99:
단계 1
에틸 2-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00290
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 225 mg, 566 μmol, HCl 염으로서)를 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (CAS 번호 [121-44-8], 2.5 당량, 197 μl, 1.42 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아이오도에탄 (1.5 당량, 68 μl, 850 μmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 구배 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.55), 0.937 (4.91), 0.955 (11.71), 0.973 (5.13), 1.125 (0.40), 1.134 (0.45), 1.155 (1.12), 1.164 (1.21), 1.186 (1.37), 1.194 (1.25), 1.216 (0.63), 1.225 (0.58), 1.288 (7.07), 1.298 (0.89), 1.306 (16.00), 1.315 (1.29), 1.323 (7.13), 1.333 (0.54), 1.457 (1.57), 1.486 (1.28), 1.693 (0.50), 1.712 (0.68), 1.734 (1.55), 1.758 (2.18), 1.787 (1.10), 2.231 (1.43), 2.249 (4.71), 2.266 (4.52), 2.285 (1.35), 2.337 (0.55), 2.518 (6.23), 2.523 (4.05), 2.678 (0.54), 2.796 (1.78), 2.825 (1.80), 2.834 (1.98), 2.855 (3.81), 2.874 (2.71), 2.958 (2.87), 2.975 (4.43), 2.994 (1.25), 2.998 (1.25), 3.933 (4.14), 3.951 (4.01), 4.314 (1.91), 4.332 (6.32), 4.349 (6.24), 4.359 (0.53), 4.367 (1.85), 7.461 (0.41), 7.550 (5.72).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
단계 2
2-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00291
단계 1로부터의 에틸 2-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.00 당량, 18 mg, 42 μmol)를 THF (0.07 mL) 및 메탄올 (0.07 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 42 μL, 84 μmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 처리하고, 포화 염수 용액 (300 μL)을 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (34 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
중간체 100:
단계 1
에틸 2-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트
Figure pct00292
중간체 88, 단계 2로부터의 에틸 2-[(피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 당량, 225 mg, 566 μmol, HCl 염으로서)를 메탄올 (3 ml) 중에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 용액에 아세트산 (2 당량, 65 μl, 1.13 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 시아노보로히드라이드 (2 당량, 71 mg, 1.13 μmol)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 물 중 포름알데히드 (37%-중량, 2 당량, 85 μl, 1.13 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 수성 2 N NaOH 용액을 사용하여 pH10으로 중화시켰다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수상을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (880 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
단계 2
2-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산
Figure pct00293
단계 1로부터의 에틸 2-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실레이트 (조 물질로서 880 mg, 이론적으로: 1.00 당량, 232 mg, 563 μmol)를 THF (0.9 mL) 및 메탄올 (0.9 mL) 중 수성 수산화리튬 (2 M; 2.0 당량, 564 μL, 1.13 mmol)과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 6 N HCl을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 생성된 현탁액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 처리하고, 포화 염수 용액 (300 μL)을 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 DCM/EtOH의 혼합물 (9:1)로 처리하고, 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 생성된 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (465 mg)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
실험 섹션 - 실시예
실시예 1:
2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00294
GP G (조건 C)에 따라, 2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르브알데히드 (중간체 1; 1.00 당량, 50.0 mg, 179 μmol)를 THF (2 mL) 중 1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (CAS 번호 [7175-81-7]; 5.0 당량, 90.5 mg, 895 μmol), 시안화나트륨 (1.0 당량, 8.8 mg, 180 μmol) 및 이산화망가니즈(IV) (15.0 당량, 233 mg, 2.69 mmol)와 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 추가량의 이산화망가니즈(IV) (15.0 당량, 233 mg, 2.69 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.52-1.60 (m, 1H), 1.74-1.91 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.77 (dt, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.54 (ddd, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+.
실시예 2:
8-메틸-N-[(4-메틸페닐)메틸]-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00295
GP G (조건 A)에 따라, 8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 2; 1.00 당량, 55.0 mg, 178 μmol)을 DMF (2 mL) 중 1-(4-메틸페닐)메탄아민 (1.2 당량, 27 μL, 210 μmol), HATU (CAS 번호 [148893-10-1]; 1.5 당량, 101 mg, 267 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (CAS 번호 [7087-68-5]; 3.0 당량, 93 μL, 530 μmol)과 실온에서 밤새 반응시켜 정제용 HPLC 시 표제 화합물 (30 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 4H), 4.33 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.31 (ddd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.77 (dt, 1H), 8.54 (ddd, 1H), 8.62 (t, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.
실시예 3:
8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00296
GP G (조건 A)에 따라, 8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 2; 1.00 당량, 55.0 mg, 178 μmol)을 DMF (2 mL) 중 1-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (CAS 번호 [4795-29-3]; 1.2 당량, 22 μL, 210 μmol), HATU (CAS 번호 [148893-10-1]; 1.5 당량, 101 mg, 267 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (CAS 번호 [7087-68-5]; 3.0 당량, 93 μL, 530 μmol)과 실온에서 밤새 반응시켜 정제용 HPLC 시 표제 화합물 (40 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.53-8.54 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+.
실시예 3의 라세미 물질의 거울상이성질체를 키랄 정제용 HPLC (기기: PrepCon 래보마틱 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IE 5 μm 250x30 mm; 용리액 A: tert-부틸-메틸에테르 + 0.1% 디에틸아민; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 90% A + 10% B; 유량: 40 mL/분; 온도: 25℃; 검출: UV 254 nm)에 의해 분리하고, 키랄 HPLC (기기: 애질런트 1260 HPLC; 칼럼: 키랄팩 IE 3 μm 100x4.6 mm; 용리액 A: tert-부틸-메틸에테르 + 0.1% 디에틸아민; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 90% A + 10% B; 유량: 1.4 mL/분; 온도: 25℃; 검출: UV: 254 nm)에 의해 분석적으로 특징화하였다.
실시예 3-1: 8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Rt = 3.91분; [α]D20 = -16.3° +/- 1.79° (C = 10.0 mg/mL, 메탄올)
실시예 3-2: 8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Rt = 5.00분; [α]D20 = +14.8° +/- 1.89° (C = 10.0 mg/mL, 메탄올)
표 2: 하기 실시예 (4 내지 147)는 주어진 중간체 및 상업적으로 입수가능한 아민 (또는 그의 염)으로부터 출발하여 나타낸 일반적 절차를 적용하면서 실시예 3과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
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Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
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Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
실시예 148:
4,4,8-트리메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00389
GP G (조건 B)에 따라, 7-브로모-4,4,8-트리메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸 (중간체 37; 1.00 당량, 100 mg, 269 μmol)을 1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (CAS 번호 [7175-81-7]; 5.0 당량, 140 μL, 1.30 mmol), 몰리브데넘 헥사카르보닐 (CAS 번호 [13939-06-5]; 2.0 당량, 142 mg, 537 μmol), 탄산나트륨 (CAS 번호 [497-19-8]; 3.0 당량, 85 mg, 810 μmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (CAS 번호 [131274-22-1]; 0.10 당량, 7.8 mg, 27 μmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (CAS 번호 [3375-31-3]; 0.20 당량, 12 mg, 54 μmol)과 140℃에서 6시간 동안 및 실온에서 밤새 반응시켰다. 추가량의 몰리브데넘 헥사카르보닐 (2.0 당량, 142 mg, 537 μmol), 탄산나트륨 (3.0 당량, 85 mg, 810 μmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.10 당량, 7.8 mg, 27 μmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.20 당량, 12 mg, 54 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 추가로 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.3 mg, 4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.26 (s, 6H), 1.55-1.61 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.54 (ddd, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
표 3: 하기 실시예 (149 내지 154)는 주어진 브로모-중간체 및 상업적으로 입수가능한 아민으로부터 출발하여 실시예 148과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
실시예 155:
벤질 3-플루오로-3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00395
GP C (조건 A)에 따라, 8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 43; 1.00 당량, 192 mg, 637 μmol)를 톨루엔 (6 mL) 중 벤질 3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호 [1374658-54-4]; 1.50 당량, 229 mg, 956 μmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 250 μL, 1.0 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 336 mg, 1.95 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/ EtOAc) 시 표제 화합물 (219 mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.60 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.91-4.05 (m, 3H), 4.30-4.37 (m, 2H), 4.62 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 8.00 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
실시예 156:
벤질 3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00396
GP C (조건 A)에 따라 단계 1로부터의 8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 43; 1.00 당량, 233 mg, 773 μmol)를 톨루엔 (15 mL) 중 벤질 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호 [618446-42-7]; 1.50 당량, 208 μL, 1.16 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (CAS 번호 [998-40-3]; 1.6 당량, 310 μL, 1.2 mmol) 및 TMAD (CAS 번호 [10465-78-8]; 1.60 당량, 213 mg, 1.24 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc) 시 표제 화합물 (420 mg, 80% 순도, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 3H), 3.91-3.97 (m, 3H), 4.29 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.98 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+.
실시예 157:
2-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00397
에탄올 (5 mL) 중 벤질 3-플루오로-3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 155; 1.00 당량, 207 mg, 396 μmol)의 교반 용액을 아르곤으로 3회 퍼징하고, 팔라듐 (목탄 상 10%; 10 mol%, 4.2 mg, 3.9 μmol)으로 처리하고, 다시 배기시켰다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 전환이 완료되지 않았기 때문에, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 잔류물을 에탄올 및 후속적으로 에탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:1)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 물질을 상기 기재된 조건에 따라 수소화 조건에 적용하고, 다시 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 잔류물을 에탄올 후속적으로 에탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:1)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (189 mg, 78% 순도, 99%)을 수득하였다. 소량의 조 생성물 (28 mg)을 정제용 HPLC로 처리하여 분석적으로 순수한 분획 (5.8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.75-1.91 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.49-3.64 (m, 5H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.99 (t, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
실시예 158:
2-(아제티딘-3-일메틸)-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00398
실시예 157과 유사하게, 벤질 3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 156; 1.00 당량, 350 mg, 694 μmol)를 에탄올 (6 mL) 중 팔라듐 (목탄 상 10%; 10 mol%, 7.4 mg, 7.0 μmol) 및 수성 염산 (1 N, 500 μL)의 존재 하에 실온에서 수소화시켜 칼럼 크로마토그래피 (Si-NH SiO2, DCM/MeOH) 시 표제 화합물 (105 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.74-1.91 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.97 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
실시예 159:
2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00399
CPME (2 mL) 중 tert-부틸 3-[(7-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 110; 1.0 당량, 27 mg, 56 μmol)의 혼합물을 염산 (CPME 중 3 M; CAS 번호 [7647-01-0]; 10 당량, 180 μL, 550 μmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.7 mg, 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.46 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 5H), 3.41-3.57 (m, 4H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.82 (t, 1H), 4.24 (d, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.05 (t, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
실시예 160:
2-(2-아미노에틸)-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00400
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 [2-(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]카르바메이트 (실시예 139; 1.00 당량, 118 mg, 265 μmol)의 혼합물을 TFA (CAS 번호 [76-05-1]; 10 당량, 200 μL, 2.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 (2회) 추출하고, 합한 유기 상을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 TFA 염을 디클로로메탄으로 녹이고, 교반 하에 10% 수성 수산화암모늄으로 실온에서 처리하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (52 mg, 51%)을 유리 염기로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 6H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.97 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
실시예 161:
2-(2-아미노에틸)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00401
실시예 160과 유사하게, tert-부틸 [2-(7-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]카르바메이트 (실시예 140; 1.0 당량, 64 mg, 139 μmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 TFA (CAS 번호 [76-05-1]; 10 당량, 110 μL, 1.4 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 후처리 시 조 표제 화합물 (21 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.47 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 3H), 3.44 (dt, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.05 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
실시예 162:
8-메틸-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00402
실시예 160과 유사하게, tert-부틸 4-[2-(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 141; 1.00 당량, 215 mg, 419 μmol)를 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 TFA (CAS 번호 [76-05-1]; 10 당량, 320 μL, 4.2 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 후처리 시 조 표제 화합물 (82 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 3H), 2.35 (br. s., 4H), 2.47 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 6H), 2.81-2.90 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.97 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
실시예 163:
N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00403
실시예 160과 유사하게, tert-부틸 4-[2-(7-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 142; 1.00 당량, 151 mg, 285 μmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 TFA (CAS 번호 [76-05-1]; 10 당량, 220 μL, 2.9 mmol)와 실온에서 밤새 반응시켜 후처리 시 조 표제 화합물 (30 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.35 (br. s., 4H), 2.47 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 6H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 3H), 3.45 (dt, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.05 (t, 1H).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
실시예 164:
2-[(1-아세틸아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00404
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(아제티딘-3-일메틸)-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 158; 1.00 당량, 60.0 mg, 162 μmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (CAS 번호 [75-36-5]; 1.0 당량, 12 μL, 160 μmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 34 μL, 240 μmol)으로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 물질을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (1.6 mg, 2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.
실시예 165:
2-[(1-아세틸-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00405
DMF (1.5 mL) 중 2-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 157; 1.00 당량, 53.0 mg, 136 μmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (CAS 번호 [75-36-5]; 1.0 당량, 10 μL, 140 μmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 29 μL, 200 μmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 물질을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (14 mg, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.00 (t, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
실시예 166:
2-{[3-플루오로-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]메틸}-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00406
DMF (1.5 mL) 중 2-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 157; 1.00 당량, 53.0 mg, 136 μmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (CAS 번호 [124-63-0]; 1.0 당량, 11 μL, 140 μmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 29 μL, 200 μmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 물질을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (12 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.00 (t, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
실시예 167:
메틸 3-플루오로-3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00407
DMF (1.5 mL) 중 2-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 157; 1.00 당량, 53.0 mg, 136 μmol)의 용액을 메틸 카르보노클로리도에이트 (CAS 번호 [79-22-1]; 1.0 당량, 11 μL, 140 μmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량, 29 μL, 200 μmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축키고, 수득된 물질을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (9.5 mg, 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53-1.61 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 3H), 4.26-4.33 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.00 (t, 1H).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
실시예 168:
2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
Figure pct00408
GP G (조건 A)에 따라, 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산 (중간체 50; 1.0 당량, 45 mg, 110 μmol)을 DMF (1.5 mL) 중 1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (CAS 번호 [7175-81-7]; 1.5 당량, 17 μL, 170 μmol), HATU (CAS 번호 [148893-10-1]; 1.5 당량, 64 mg, 170 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (CAS 번호 [7087-68-5]; 3.0 당량, 59 μL, 340 μmol)과 실온에서 5일 동안 반응시켜 정제용 HPLC 시 표제 화합물 (26 mg, 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.80-0.91 (m, 4H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 3H), 3.43 (dt, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 4H), 3.83-3.98 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.72 (t, 1H).
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -55.15 (s, 3F).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
실시예 169:
N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
Figure pct00409
GP G (조건 A)에 따라, 2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복실산 (중간체 50; 1.0 당량, 45 mg, 110 μmol)을 DMF (1.5 mL) 중 1-[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (CAS 번호 [1523541-84-5]; 1.2 당량, 21 mg, 140 μmol), HATU (CAS 번호 [148893-10-1]; 1.5 당량, 64 mg, 170 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (CAS 번호 [7087-68-5]; 3.0 당량, 59 μL, 340 μmol)과 실온에서 5일 동안 반응시켜 정제용 HPLC 시 표제 화합물 (29 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.80-0.92 (m, 4H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 4H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 3H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.76 (t, 1H).
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -54.99 (s, 3F).
UPLC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
표 4: 하기 실시예 (170 내지 211)는 주어진 중간체 및 상업적으로 입수가능한 아민 (또는 그의 염)으로부터 출발하여 나타낸 일반적 절차를 적용하면서 실시예 3과 유사하게 제조되었다.
Figure pct00410
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표 5: 하기 실시예 (212 내지 316)는 주어진 중간체 및 상업적으로 입수가능한 아민 (또는 그의 염)으로부터 출발하여 나타낸 일반적 절차를 적용하면서 실시예 169와 유사하게 제조되었다.
Figure pct00450
Figure pct00451
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Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
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Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
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Figure pct00498
Figure pct00499
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Figure pct00501
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Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
실시예 317:
8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2-[(1±)-1-(피리딘-2-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00531
GP C (조건 A)에 따라, 8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (30.0 mg, 99.6 μmol, 중간체 43))를 (1±)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-올 (14.7 mg, 119 μmol; CAS-RN:[18728-61-5])와 함께 질소 분위기 하에 톨루엔 (1 mL) 중에 용해시켰다. 트리-n-부틸포스핀 (40 μl, 160 μmol; CAS-RN:[998-40-3]) 및 TMAD (27.4 mg, 159 μmol; CAS-RN:[10465-78-8])를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응물을 물로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 C)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 20.4 mg (49% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.52-1.62 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 3H), 1.82 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.76 (td, 1H), 3.94 (quin, 1H), 5.61 (q, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.49-8.57 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
실시예 317에 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 상응하는 중간체로부터 제조되었다.
Figure pct00532
실시예 319:
2-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00533
8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-1H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 43, 1.00 당량, 100 mg, 332 μmol), 6-브로모메틸-니코티노니트릴 (CAS 번호 [158626-15-4], 1.5 당량, 98.1 mg, 498 μmol), DMAP (CAS 번호 [1122-58-3], 0.025 당량, 1.01 mg, 8.30 μmol) 및 탄산칼륨 (CAS 번호 [584-08-7], 15 당량, 688 mg, 4.98 mmol)을 에틸 아세테이트 (5 ml)에 첨가하고, 질소 하에 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 6-클로로메틸-니코티노니트릴 (CAS 번호 [83640-36-2], 1.5 당량, 76.0 mg, 498 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 추가의 탄산칼륨 (CAS 번호 [584-08-7], 15.0 당량, 688 mg, 4.98 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 탄산세슘 (CAS 번호 [534-17-8], 5.00 당량, 541 mg, 1.66 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (방법 A, 조건 C)에 이어서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.0 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.698 (0.75), 0.771 (0.65), 0.851 (0.72), 0.868 (0.94), 0.887 (0.73), 0.906 (1.21), 0.924 (0.63), 1.162 (2.03), 1.232 (2.59), 1.256 (1.73), 1.296 (1.06), 1.332 (0.88), 1.348 (0.65), 1.548 (0.58), 1.565 (0.76), 1.581 (0.66), 1.609 (0.45), 1.779 (0.70), 1.795 (1.22), 1.812 (1.38), 1.830 (1.32), 1.841 (0.82), 1.858 (0.91), 1.875 (0.60), 2.074 (1.80), 2.428 (16.00), 2.518 (15.89), 2.523 (10.87), 2.901 (8.84), 2.908 (3.38), 3.210 (1.04), 3.215 (1.09), 3.226 (1.99), 3.230 (1.95), 3.241 (1.12), 3.245 (1.21), 3.582 (0.43), 3.601 (0.89), 3.618 (1.26), 3.636 (0.68), 3.731 (0.59), 3.749 (1.11), 3.766 (0.96), 3.783 (0.64), 3.926 (0.98), 3.942 (1.47), 3.957 (0.91), 5.513 (5.98), 7.195 (1.92), 7.214 (2.05), 7.674 (5.03), 7.976 (0.67), 7.991 (1.47), 8.006 (0.70), 8.089 (1.92), 8.276 (2.08), 8.282 (2.16), 8.297 (2.00), 8.302 (1.90), 8.998 (2.16), 9.000 (2.28), 9.003 (2.23), 9.006 (1.96).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
실시예 320:
N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00534
2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 69, 1.00 당량, 10.1 g, 27.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (110 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, HATU (1.15 당량, 11.8 g, 31.2 mmol) 및 DIPEA (3.0 당량, 14.1 mL, 81 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (1.1 당량, 4.58 g, 29.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 상응하는 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 생성된 유기 상을 여과지를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 침전이 발생하였고, 생성된 백색 고체를 흡인 하에 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 회전 증발기에서 진공 하에 50℃에서 건조시킨 후 목적 생성물 (9.7 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.83-2.89 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 4H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 3H), 3.69-3.77 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.75 (t, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
[α]D20 = -11.07° (c=1, DMSO)
실시예 321:
N-[(5-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00535
2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 69, 1.00 당량, 60 mg, 0.16 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.1 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, HATU (1.5 당량, 92 mg, 0.24 mmol), DIPEA (3.0 당량, 84 μL, 0.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (5-시클로프로필피라진-2-일)메탄아민 (2.0 당량, 48 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 상응하는 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 생성된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 3 ml DMSO로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 24.7 mg (29% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 2H) 1.00 - 1.05 (m, 2H) 2.16 - 2.22 (m, 1H) 2.85 - 2.89 (m, 2H) 2.94 - 2.98 (m, 2H) 3.24 - 3.29 (m, 1H) 3.41 - 3.47 (m, 1H) 3.51 - 3.56 (m, 1H) 3.61 - 3.64 (m, 1H) 3.71 - 3.77 (m, 2H) 3.79 - 3.86 (m, 1H) 4.05 - 4.15 (m, 2H) 4.51 - 4.52 (m, 2H) 7.52 (s, 1H) 8.41 - 8.42 (m, 1H) 8.56 - 8.57 (m, 1H) 9.28 - 9.31 (m, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
실시예 322:
(4R 또는 4S)-N-[(5-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00536
(4R 또는 4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 79, 1.00 당량, 60 mg, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, HATU (1.5 당량, 88 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (3.0 당량, 81 μL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (5-시클로프로필피라진-2-일)메탄아민 (2.0 당량, 46 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 상응하는 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 생성된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 3 ml DMSO로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 15 mg (18% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 2H) 1.00 - 1.05 (m, 2H) 1.28 - 1.29 (m, 3H) 2.16 - 2.22 (m, 1H) 2.59 - 2.66 (m, 1H) 3.01 - 3.07 (m, 1H) 3.14 - 3.22 (m, 1H) 3.24 - 3.30 (m, 1H) 3.40 - 3.46 (m, 1H) 3.51 - 3.56 (m, 1H) 3.61 - 3.64 (m, 1H) 3.72 - 3.76 (m, 2H) 3.81 - 3.88 (m, 1H) 4.05 - 4.15 (m, 2H) 4.51 - 4.52 (m, 2H) 7.57 (s, 1H) 8.42 - 8.43 (m, 1H) 8.56 - 8.57 (m, 1H) 9.28 - 9.31 (m, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIneg): m/z = 516 [M-H]-
실시예 323:
(4R 또는 4S)-N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00537
(4R 또는 4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복실산 (중간체 79, 1.00 당량, 60 mg, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, HATU (1.5 당량, 88 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (3.0 당량, 81 μL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (5-클로로피라진-2-일)메탄아민 (2.0 당량, 45 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 상응하는 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 생성된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 4 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A, 구배 D)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 38.8 mg (49% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.30 (m, 3H) 2.59 - 2.66 (m, 1H) 3.01 - 3.07 (m, 1H) 3.14 - 3.22 (m, 1H) 3.24 - 3.30 (m, 1H) 3.41 - 3.46 (m, 1H) 3.52 - 3.57 (m, 1H) 3.61 - 3.64 (m, 1H) 3.72 - 3.76 (m, 2H) 3.81 - 3.88 (m, 1H) 4.06 - 4.15 (m, 2H) 4.58 - 4.60 (m, 2H) 7.56 - 7.57 (m, 1H) 8.50 - 8.51 (m, 1H) 8.76 - 8.77 (m, 1H) 9.35 - 9.38 (m, 1H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 510 [M-H]-
실험 섹션 - 생물학적 검정
본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 입증될 수 있다:
세포 GPR84 길항제의 확인을 위한 cAMP HTRF® 검정
균질 시간-분해 형광 (HTRF®) 기반 검정 (#62AM5PEJ, 시스바이오(Cisbio), 프랑스 콘돌레)을 사용하여, Gi-커플링된 GPR84 수용체의 억제를 검출할 수 있다. 인간 GPR84 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포 (디스커버엑스(DiscoveRx), 현재 유로핀스(Eurofins)로부터 구입함)를 사용하였고, 포르스콜린(Forskolin) (F6886, 시그마(Sigma), 독일)으로 처리하여 막 아데닐릴 시클라제 및 그에 의한 비특이적 cAMP 형성을 자극하였다. 천연 또는 소분자 효능제 (예를 들어 6-n-옥틸 아미노우라실, 사내)에 의한 Gi-커플링된 GPR84의 활성화는 세포 cAMP 형성의 억제를 발생시키며, 이는 다시 이러한 수용체에 대한 길항제에 의해 방출될 수 있다. 이러한 HTRF 검정에서 세포 cAMP 수준의 검출 및 정량화는 형광 cAMP 추적자 (cAMP-d2)와 Eu-크립테이트 표지된 항-cAMP 항체 사이의 상호작용에 의해 달성된다. 337 nm에서의 여기 후, 이러한 쌍형성은 파트너들 사이의 형광 공명 에너지 전달 (FRET)의 생성을 가능하게 하고, 665 nm 및 620 nm에서의 FRET 유도된 방출을 발생시키며, 후자는 Eu-크립테이트 표지된 항-cAMP 항체에 의한 배경 신호를 나타낸다. 최대 신호는 임의의 세포 cAMP의 부재 하에 수득된다 (항체에의 추적자의 결합에 대한 경쟁이 없음). GPR84의 Gi 커플링 특성과 검출 시스템 효능제 처리의 경쟁적 성질을 조합하여 고려하면, cAMP 수준 저하로 인해 HTRF 신호의 증가가 발생해야 한다. 포르스콜린, 효능제 및 화합물의 존재 하에서의 임의의 신호 감소는 GPR84 신호전달의 길항제 매개 제거를 나타낸다.
검정을 위해, hGPR84를 발현하는 CHO-K1 세포 (독일 함부르크 소재의 악셀레레이트(acCELLerate)에 의해 제조됨)의 동결된 분취물을 해동시키고, cAMP-d2 (1:20 희석, 프랑스 콘돌레 소재의 시스바이오의 키트 #62AM5PEJ와 함께 공급됨)를 함유하는 검정 배지 (햄 F12 뉴트리언트 믹스(Ham's F12 Nutrient Mix), 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 미국 월섬; 5% 소 태아 혈청, 바이오몰(Biomol), 독일 함부르크) 중에 세포 현탁액 (1.67E+06개 세포/mL)을 제조하였다. 37℃에서 20분 동안 세포를 회수한 후, cAMP-d2를 포함하는 3 μL/웰 세포 현탁액을 100% DMSO 중 50nl/웰 시험 화합물 또는 대조군으로서 100% DMSO를 함유하는 사전-분배된 검정 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 오스트리아 크렘스뮌스터)에 첨가하였다. 이어서 실온에서 30분 인큐베이션 단계를 수행하였다. 자극 시간은 2.5xEC80 효능제 6-OAU 및 2.5xEC90 포르스콜린 (음성 대조군: 검정 배지 중 2.5xEC90 포르스콜린)을 함유하는 2 μL/웰 검정 배지의 첨가에 의해 시작되었고, 실온에서 30분 동안 계속되었다. cAMP Eu-크립테이트 항체 (1:20 희석)를 함유하는 3 μL/웰 용해 완충제 (둘 다 프랑스 콘돌레 소재의 시스바이오의 키트 #62AM5PEJ와 함께 공급됨)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 완전한 용해를 가능하게 하기 위해, 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, HTRF 판독기, 예를 들어 페라스타(PHERAstar) (BMG 랩테크(BMG Labtech), 독일 오르텐베르크)에서 측정하였다.
665 nm (FRET) 및 620 nm (Eu-크립테이트의 배경 신호)에서의 형광 방출로부터, 비 (665 nm에서의 방출을 620 nm에서의 방출로 나누고 x 10000)를 계산하고, 데이터를 정규화하였다 (시험 화합물 부재 하에서의 반응, 오직 100% DMSO = 0% 억제; 효능제를 제외한 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서의 용량 반응 시험을 위해, 화합물을 20 μM 내지 0.07 nM 범위의 11가지의 상이한 농도 (20 μM, 5.7 μM, 1.6 μM, 0.47 μM, 0.13 μM, 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 및 0.07 nM; 검정 전 100-배 농축 원액 수준에서 100% DMSO 중 연속 1:3.5 희석에 의해 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 시험하였다. IC50 값을 상업용 소프트웨어 패키지 (진데이터 스크리너(Genedata Screener), 스위스 바젤)를 사용하여 4-파라미터 피팅에 의해 계산하였다.
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 보고되며, 여기서
Figure pct00538
평균값은 또한 산술 평균값으로도 지칭되고, 수득된 값의 합을 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,
Figure pct00539
중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화한 경우의 값의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서 값의 수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서 값의 수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
표 6: GPR84 cAMP HTRF® 검정에서의 효력, 효력은 IC50 [μM]으로 주어짐.
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
PCOS 및 연관된 증상 및 통증 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 적합성은 하기 동물 모델에서 입증될 수 있다:
생체내 검정 1: PCOS 모델에서의 GPR84 리간드 및 길항제 특징화
POCS의 치료에 대한 실시예 3-2의 생체내 효능을 DHT 구동된 래트 PCOS 모델에서 측정하였다. 3주령에, 한-위스타 래트를 3개의 실험군 [대조군 (n=10), DHT (n=10), 및 DHT 플러스 실시예 3-2 (n=10)]으로 무작위로 나누고, 60-d 연속-DHT-방출 펠릿 (80 μg/d, 바이엘 아게(Bayer AG), 독일)을 s.c. 이식하였다. DHT의 용량은 PCOS를 갖는 여성에서의 고안드로겐 상태를 모방하도록 선택하였다. 대조군은 생물활성 DHT 분자가 결여된 동일한 펠릿을 제공받았다. 동물은 표준 사료를 제공받았고, 단지 마지막 주 동안에만 표준 사료를 고지방 식이로 대체하였다. 래트를 21일령부터 격주로 칭량하였다. 약물 투여 26일 후에 연구를 종료하였다. 실시예 3-2 처리된 동물은 비처리된 대조군과 비교하여 체중이 덜 증가하였다. 통계적 분석을 일원 분산 분석에 이어서 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 소프트웨어를 사용한 비히클 대조군 대비 본페로니 다중 비교 검정으로 수행하였다, *p<0.05.
표 7: 래트 DHT-PCOS 모델에서의 GPR84 길항제의 효능
Figure pct00546
생체내 검정 2: CFA 통증 모델에서의 실시예 3-2의 효과
염증성 통증에 대한 실시예 3-2의 생체내 효능을 동적 체중-부하 (DWB) 모델에서 완전 프로인트 아주반트 (CFA)의 투여 후 (24시간) 염증발생 발에서 측정하였다. 마우스 CFA 염증 모델에서 반복 경구 투여 (3x) 후의 통증에 대한 실시예 3-2를 사용한 반복 예방적 치료의 효과를 예방적 세팅을 사용하여 조사하였다. GPR84 길항제 실시예 3-2 (20 또는 60 mg/kg, 3x 용량)를 제0일에 CFA 주사 2시간 전 및 6-8시간 후에 투여하였다. CFA 적용 24시간 후에, 실시예 3-2의 제3 용량을 DWB 시험 2시간 전에 제공하였다. 통계적 분석을 일원 분산 분석에 이어서 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용한 비히클 대조군 대비 본페로니 다중 비교 검정으로 수행하였다, *p<0.05.
표 8: CFA 통증 모델에서의 GPR84 길항제의 효과
Figure pct00547
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 하기 검정에서 입증될 수 있다:
생체내 검정 3: 신장 섬유증 (UUO) 모델에서의 효과
실시예의 항섬유화 효과를 신장 섬유증 모델에서 평가한다. 연구는 찰스 리버(Charles River)로부터 입수할 수 있는 수컷 스프라그 돌리 래트 (연령: 7-8주령)에 대해 수행한다. 래트를 연속 흡입 이소플루란으로 마취시키고, 좌측 요관을 중간-복부 절개를 통해 노출시킨다. 중간-요관을 실크 봉합사를 사용한 2-지점 라이게이션에 의해 폐쇄시킨다. 모의-수술 래트 (n=6)는 좌측 요관 폐쇄를 제외하고는 동일한 절차를 거친다.
래트를 3개의 군 (각각의 군 n = 12)으로 무작위화하고, UUO 직후에 시작하여 비히클 및 실시예 화합물을 매일 2회 투여한다. 수술 9일 후에, 혈액 샘플 뿐만 아니라 신장을 최종 마취 하에 수집한다. 혈액 샘플을 원심분리한 후, 혈청을 단리한다. 혈청 오스테오폰틴 수준을 엘라(Ella) 자동화 면역검정 시스템을 통해 제조업체 프로토콜에 따라 평가한다. 신장을 2개의 부분으로 나눈다. 한 부분은 RNA 분석을 위해 액체 질소 중에 순간-동결시킨다. 다른 부분은 조직학적 절편의 제조를 위해 데이비드슨(Davidson) 고정제 중에 저장한다. 수거한 신장의 부분으로부터 전체 RNA를 단리한다. 신장 조직을 균질화하고, RNA를 수득하고, cDNA로 전사시킨다. 택맨 실시간 PCR을 사용하여, 신장 조직에서 염증성 및 섬유화 마커의 신장 mRNA 발현을 분석한다. 단백질 수준에 대한 섬유증의 평가를 위해, 파라핀 조직 절편을 표준 절차를 사용하여 알파-평활근 액틴 (αSMA) 및 시리우스 레드/패스트 그린 콜라겐 염색으로 염색한다.
신장 내의 알파-평활근 액틴 (αSMA)-양성 뿐만 아니라 시리우스 레드 (콜라겐) 양성 구역의 정량적 측정치를 악시오 스캔 Z1 (자이스(Zeiss)) 현미경 및 젠(Zen) 소프트웨어를 사용하여 컴퓨터 영상 분석에 의해 수득한다.
모든 데이터는 평균 ± S.D로서 표현된다. 군 사이의 차이는 다중 비교를 위한 던넷 보정과 함께 일원 ANOVA에 의해 분석된다. 통계적 유의성은 p<0.05로 정의된다.
생체내 검정 4: 실리카 유발 폐 섬유증에서의 효과
실시예의 항섬유화 및 항염증 효과를 폐 섬유증의 실리카 마우스 모델에서 치유적 치료 세팅에서 평가한다.
성체 C57BL/6JR 수컷 마우스 (18-20 g; 9주령)를 (장비에 랩스(Janvier Labs), 독일)로부터 구입한다. 마우스를 챔버에서 이소플루란 (3% v/v)으로 마취시키고, 멸균 포스페이트 완충 염수 70 μl 중에 용해시킨 미세 결정질 실리카 DQ12 2.5 mg을 기관내로 적용한다. 대조군 동물에게는 동일한 부피의 포스페이트 완충 염수를 제공한다. 실리카 점적주입 후 제10일부터, 동물에게 GPR84 길항제 실시예 (p.o. bid) 또는 닌테다닙의 에탄술포네이트 염 (60 mg/kg p.o bid)을 다음 20일 동안 제공한다. 실리카 점적주입 30일 후에, 마우스를 템게식 (0.06 mg/kg s.c.)의 피하 주사와 조합된 케타민/메데토미딘 (50 mg/kg 및 0.33 mg/kg i.p.)의 복강내 주사에 의해 마취시키고, 실시예 혈장 수준의 약동학적 결정 및 바이오마커의 결정을 위해 EDTA 혈장 샘플을 취한다. 방혈 후, 기관에 캐뉼라를 삽입하고, 동물의 폐를 매회 0.5 ml 빙냉 PBS로 3회 세척한다 (기관지-폐포 세척액, BALF). 이어서, 동물의 폐를 절제하고, 칭량하고, 바이오마커 분석을 위해 드라이 아이스 상에서 순간-동결시킨다. 시토카인을 바이오-플렉스(Bio-Plex) 시토카인 어레이 시스템 (바이오라드(BIORAD))으로, 프로콜라겐 Iα1을 ELISA (알앤디 시스템즈(R&D Systems))로, 히드록시프롤린을 HPLC (워터스(Waters))로 결정한다. 13,14-디히드로-15케토-PGF2α를 ELISA (케이만(Cayman))로 측정한다.
데이터는 군당 12마리의 동물로부터의 평균 ± SEM으로 제시된다. 통계적 분석은 독립표본 스튜던트 t-검정을 사용하여 수행한다. <0.05의 P 값은 유의한 것으로 간주된다.
생체내 검정 5: 블레오마이신 유발 폐 섬유증의 마우스 모델에서의 효과
실시예 화합물을 폐 섬유증의 또 다른 전임상 모델에서 평가한다. 연구는 독일 찰스 리버로부터 입수한 수컷 C57BL/6N 마우스 (도착 시 8주령)에 대해 수행한다. 실험 시작의 적어도 1일 전에, 모든 동물을 11개의 군 (군당 n=7-12)으로 무작위로 할당한다. 래트에게 비히클, 닌테다닙 및 실시예 화합물을 제7일에 시작하여 제20일까지 (군 1-6) 또는 제20일에 시작하여 제34일까지 (군 7-11) 매일 2회 (p.o.) 투여한다.
블레오마이신을 D0에 군 2-11의 모든 동물에게 1 mg/kg의 용량으로 비강내로 투여한다. i.n. 투여 전에, 마우스를 케타민 및 크실라진의 조합물로 i.p. 마취시킨다.
동물을 임상적으로 1일 2회 검사한다. 동물을 D0, D1에 칭량하고, D4부터 D34까지 매일 칭량한다. 제21일 및 제34일에, 마취 후, 각각 군 2-6 및 7-11로부터 혈액을 샘플링한다 (군 1 제외). 제21일 및 제34일에, 각각 군 1-6 및 7-11로부터 폐를 샘플링한다. 흉곽을 부드럽게 열고 흉골 및 늑골의 어느 한 측면을 절단하고 다시 트리밍하여 폐를 절제한다. 정확한 분석용 저울을 사용하여 폐를 개별적으로 칭량하고, 중량을 기록한다. 폐를 추가의 조직병리학적 평가 (애쉬크로프트(Ashcroft)/마추세(Matsuse) 스코어, 콜라겐 I 정량화)를 위해 10% 완충 포르말린을 함유하는 표시된 병에 넣는다.
체중 및 폐 중량의 평가에 대한 데이터를 MS 엑셀을 사용하여 프로세싱한다. 통계적 분석 및 그래프 제시는 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (버전 8.1.1.)를 사용하여 수행한다. 일원 ANOVA 또는 만-휘트니 검정을 활용한다. 체중 변화에 대한 혼합 효과 분석을 활용한다. 군 사이의 차이는 p<0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
조직병리학적 평가를 위해, 전체 폐를 파라핀에 포매시키고, 크로스만 트리크롬(Crossman's Trichrome)에 따라 염색한다 (Gray P. The Microtomist's Formulary and Guide. Published by Robert E. Krieger Publishing Co.). 폐 조직학적 변화를 애쉬크로프트 스코어의 마추세 변형을 사용하여 평가한다 (Ashcroft H et al., J Clin Pathol (1988) 41:467-70; Matsuse T et al., Eur Respir J (1999) 13:71-77).
콜라겐에 대한 면역조직화학을 항-콜라겐 1A1 (COL1A1) 항체를 사용하여 수행한다. 블록살(Bloxall) pH 9 (PT 링크 모듈, 다코(DAKO))를 사용하여 항원 회복을 수행한다. 슬라이드를 1차 토끼 폴리클로날 항-COL1A1 항체와 함께 1시간 동안 (1:2000), 이어서 임프레스(ImmPRESS) 검출 키트 (벡터) (오토스테이너 링크48(Autostainer Link48), 다코)와 함께 인큐베이션한다. 신생 콜라겐 1A1 (COL1A1) 침착 수준을 디지털 영상 분석 소프트웨어 (칼로픽스(Calopix) 소프트웨어, 트리뷴(TRIBVN), 프랑스)를 사용하여 평가한다.
통계적 분석 및 그래프 제시는 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (버전8.1.1)를 사용하여 수행한다. 만-휘트니 검정을 활용한다. 군 사이의 차이는 p<0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
생체내 검정 6: 신장 손상 (ZSF1) 모델에서의 효과
실시예 화합물의 신장 보호 효과를 신장 질환 모델, ZSF1 래트에서 평가한다.
총 45마리의 수컷 비만 ZSF1 래트 및 30마리의 마른 한배새끼 (찰스 리버)를 연구에 사용한다. 14주령에, 동물을 5개의 실험군 중 1개에 배정한다: 12주 동안 약물 치료를 받지 않는 마른 대조군 동물 (Ln-ZSF1 군); 12주 동안 비히클 치료를 받는 비만 대조군 동물 (Ln-비히클 군); 12주 동안 비히클 치료를 받는 비만 동물 (Ob-비히클 군); 12주 동안 (1일에) 음용수 중 에날라프릴을 받는 비만 동물 (Ob-에날라프릴 군); 또는 12주 동안 실시예 화합물을 받는 비만 동물 (Ob-GPR84).
대사 케이지 연구를 치료 0, 4, 8, 12주에 수행한다. 측정 기간으로부터 소변을 수집하고, 크레아티닌, 소변 총 단백질, 알부민 및 글루코스의 측정을 위해 -80℃에서 저장한다. 혈장 샘플을 트리글리세리드 및 콜레스테롤 및 비-에스테르화 지방산에 대해 분석한다.
신장을 2개의 부분으로 나눈다. 한 부분은 RNA 분석을 위해 액체 질소 중에 순간-동결시킨다. 다른 부분은 조직학적 절편의 제조를 위해 데이비드슨(Davidson) 고정제 중에 저장한다. 수거한 신장의 부분으로부터 전체 RNA를 단리한다. 신장 조직을 균질화하고, RNA를 수득하고, cDNA로 전사시킨다. 택맨 실시간 PCR을 사용하여, 신장 조직에서 염증성 및 섬유화 마커의 신장 mRNA 발현을 분석한다. 단백질 수준에 대한 섬유증의 평가를 위해, 파라핀 조직 절편을 표준 절차를 사용하여 알파-평활근 액틴 (αSMA) 및 시리우스 레드/패스트 그린 콜라겐 염색으로 염색한다.
신장 내의 알파-평활근 액틴 (αSMA)-양성 뿐만 아니라 시리우스 레드 (콜라겐) 양성 구역의 정량적 측정치를 악시오 스캔 Z1 (자이스) 현미경 및 젠 소프트웨어를 사용하여 컴퓨터 영상 분석에 의해 수득한다.
생체내 검정 7: HFD-PCOS 모델에서의 GPR84 리간드 및 길항제 특징화
POCS의 치료에 대한 실시예 화합물의 생체내 효능을 DHT 구동된 래트 PCOS 모델에서 고지방 식이 하에 측정한다. 15주령에, 한-위스타 래트를 실험군 [DHT (n=10), 및 DHT 플러스 실시예 화합물 (n=10)]으로 무작위로 나누고, 60-d 연속-DHT-방출 펠릿 (80μg/d, 바이엘 아게(Bayer AG), 독일)을 이식한다. DHT의 용량은 PCOS를 갖는 여성에서의 고안드로겐 상태를 모방하도록 선택한다. 대조군은 생물활성 DHT 분자가 결여된 동일한 펠릿을 제공받는다. 동물에게 고지방 식이 (RD12492)를 제공한다. 래트를 격주로 칭량한다. 연구는 약물 투여 28일 후에 종료된다. 인슐린 수준 및 아디포넥틴/렙틴 비를 포함한 대사, 섬유화 및 염증성 프로파일을 비처리 대조군과 비교하여 분석한다. 혈장 인슐린, 아디포넥틴 및 렙틴을 MSD (메소스케일)로 측정한다. 통계적 분석을 독립표본 t 검정 및 그럽스 검정으로 수행하여, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 이상치를 확인한다, *p<0.05.
생체내 검정 8: 48시간 CFA 통증 모델에서의 효과
염증성 통증에 대한 실시예 화합물의 생체내 효능을 완전 프로인트 아주반트 (CFA, 50 μl)의 투여 후 염증발생 발에서 측정하고, 48시간 후에 폰 프라이 측정한다. 래트 (한 위스타 암컷, 8주) CFA 염증 모델에서 반복 투여 후의 통증에 대한 실시예 화합물을 사용한 반복 예방적 치료의 효과를 예방적 세팅을 사용하여 조사한다. GPR84 길항제 실시예 화합물을 제1 적용으로 제0일에 CFA 주사 2시간 전에 투여한다. CFA 적용 48시간 후에, 실시예 화합물을 폰 프라이 시험 2시간 전에 제공한다 (5회 반복 측정). 통계적 분석을 독립표본 t 검정 및 그럽스 검정으로 수행하여, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 이상치를 확인한다, *p<0.05.
생체내 검정 9: 옥살리플라틴 유발 통증 모델에서의 효과
화학요법 (옥살리플라틴; OPNP)) 유발 통증에 대한 실시예 화합물의 생체내 효능을 래트 옥살리플라틴-유발 6주 신경병증성 통증 모델에서 측정한다.
약 9주령의 스프라그 돌리 수컷 래트를 실험에 사용한다. 래트를 무작위로 실험군으로 나눈다 (예를 들어 n=10). 5일 동안 1일에 1회 옥살리플라틴 (2 mg/kg)을 적용하여 통증을 유발시킨다. GPR84 길항제 실시예 화합물을 d1에 제1 적용으로 투여한다. 래트를 행동 시험 시작 전 30분 동안 상황에 익숙해지게 한다. 처리 전에, 기준선 측정을 위해 모든 동물에 대해 폰 프라이 시험을 수행한다. 기계적 이질통을 평가하기 위해, 우측 뒷발의 중심에 폰 프라이 필라멘트를 (상승 중량; 0.4, 0.6, 1.4, 2, 4, 6, 8, 15 g으로) 적용함으로써 발 회피 역치를 측정한다. 폰 프라이 시험을 실험 종료까지 시험 물품 투여 전 (기준선) 및 1주에 1회, 투여 후 1시간, 2시간 및 4시간째에 수행한다. 통계적 분석은 일원 분산 분석에 이어서 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용한 비히클 대조군 대비 던넷 다중 비교 검정으로 수행한다, *p<0.05.
생체내 검정 10: 스트렙토조토신 (STZ)-유발 신경병증성 통증 모델에서의 효과
연구는 스트렙토조토신 (STZ)-유발 신경병증성 통증 모델에서 당뇨병성 신경병증을 역전시키는 실시예 화합물의 진통 효과를 평가한다. 연구 제0일에 스트렙토조토신 (STZ, 60 mg/kg)을 투여함으로써 스프라그 돌리 수컷 래트에서 당뇨병을 유발시킨다. 연구 제3일에 혈당 수준의 측정에 의해 당뇨병의 발생을 확인한다. 연구 제10일에 폰 프라이 필라멘트에 대한 모든 동물의 감수성을 시험하고, 회피력 역치의 감소 (양쪽 뒷발에 대해 ≤ 15 g의 평균 통증 역치)를 나타내는 당뇨병 동물 (>300 mg/dL)을 연구에 포함시킨다. 동물을 연구 제5일 (또는 대안적으로 제10일)부터 제25일까지 실시예 화합물 또는 비히클로 처리한다. 기계적 통증 감수성은 동물의 회피력 역치를 측정하는 폰 프라이 시험을 사용하여 시험한다. 통계적 분석은 일원 분산 분석에 이어서 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용한 비히클 대조군 대비 던넷 다중 비교 검정으로 수행한다, *p<0.05.
생체내 검정 11: CDAA-HFD NASH 래트 모델에서의 효과
연구는 수컷 CDAA-HFD 래트에서의 섬유증 병기를 포함한 NAFLD 활성 스코어에 대한 실시예 화합물을 사용한 8주 치료의 효과를 평가한다. 약 14주령 수컷 스프라그 돌리 래트에게 간 섬유증 유발을 위해 4주 및 연구 지속기간 동안 CDAA-HFD 식이 (구브라(Gubra), A16092003)를 제공한다. 래트를 무작위로 실험군으로 나눈다 (예를 들어, n=12) (비히클 및 실시예 화합물). 동물을 연구 제28일부터 제14주의 종료까지 실시예 화합물 또는 비히클 단독으로 처리한다.
부검 후, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색한 간 샘플을 사용하여, 문헌 [Kleiner et al., 2005]에 약술된 임상 기준을 사용하여 각각 NAS 및 섬유증 병기를 스코어링한다. 총 NAS는 지방증, 염증, 및 풍선화에 대한 스코어의 합계를 나타내고, 0-8의 범위이다.

Claims (8)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
    Figure pct00548

    여기서
    R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3은 C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
    R3은 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b는 중수소를 나타내고;
    R4는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    R5, R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 페닐-(C1-C3-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, NH 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
    R7a는 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R7b는 수소, 중수소, 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R8은 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
    R9는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R10은 수소, C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
    R11은 수소, C1-C4-알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내고;
    R12는 C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고;
    R13은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, C1-C4-알킬-(C=O)-, C3-C6-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 C1-C4-알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-할로알콕시로 1회 이상 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R2가 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3이 C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
    R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
    R4가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    R5, R6이 서로 독립적으로 수소, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 헤테로스피로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, (헤테로아릴과 융합된 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 헤테로아릴-(C1-C3-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
    R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 R9로 1회 임의로 치환될 수 있고;
    R7a가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
    R7b가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
    R8이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
    R9가 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, H2N-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, R10-O-(C=O)-, 옥소, 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-, 페닐, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-할로알킬, 또는 C1-C3-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R10이 수소, C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
    R11이 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C3-알킬)-을 나타내고;
    R12가 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R13이 C1-C4-알킬, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, C1-C4-알킬-(C=O)-, C3-C6-시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R2가 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3이 시클로프로필, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 기는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되거나, 또는
    R3이 페닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 R8로 1회 이상 임의로 치환되고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
    R4가 수소, 메틸, C1-할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
    R5가 수소를 나타내고;
    R6이 메톡시-에틸, 5-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-(C1-C2-알킬)-, 헤테로스피로시클로알킬-메틸, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-(C1-C2-알킬)-을 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 R9로 1회 이상 임의로 치환되고;
    R7a가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
    R7b가 수소, 중수소, 또는 메틸을 나타내고;
    R8이 플루오로, 클로로, C1-C2-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3-알콕시, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, R13-(C=O)-, R10-O-(C=O)-, R11-NH-(C=O)-, 또는 R12-(SO2)-를 나타내고;
    R9가 플루오로, 클로로, C1-C3-알킬, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 또는 옥소를 나타내고;
    R10이 C1-C4-알킬, 또는 페닐-CH2-를 나타내고;
    R11이 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-메틸을 나타내고;
    R12가 메틸을 나타내고;
    R13이 메틸, 메톡시메틸, 에틸-(C=O)-, 시클로프로필, 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 시클로프로필 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R2가 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3이 시클로프로필, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 옥솔란-3-일, 옥솔란-2-일, 3-메틸옥세탄-3-일, 3-플루오로옥세탄-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 옥산-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-4-일, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-2-일, 6-에틸피리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일, 1-벤조일피페리딘-4-일, 또는
    Figure pct00549

    로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
    R3이 페닐을 나타내고, 추가적으로 R7a 및 R7b가 중수소를 나타내고;
    R4가 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 시클로프로필을 나타내고;
    R5가 수소를 나타내고;
    R6이 (옥솔란-2-일)메틸, (1,3-옥사졸-4-일)메틸, (1,2-옥사졸-3-일)메틸, (4-메틸옥솔란-2-일)메틸, (피리미딘-2-일)메틸, (피라진-2-일)메틸, (5-메틸옥솔란-2-일)메틸, (5-메틸옥솔란-2-일)메틸, (1,4-디옥산-2-일)메틸, (4-메틸페닐)메틸, (5-메틸피리미딘-2-일)메틸, (5-메틸피라진-2-일)메틸, (5-클로로피라진-2-일)메틸, (5-시클로프로필-피라진-2-일)메틸, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸, 1,3-옥사졸-2-일메틸, 1,3-티아졸-2-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸, (5-이소프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸, (5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸, (5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸, (4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸, (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸, 5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일메틸, 또는 2,6-디옥사스피로[3.4]옥탄-7-일메틸을 나타내고;
    R7a가 수소를 나타내고;
    R7b가 수소를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(4-메틸페닐)메틸]-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[5-(모르폴린-4-일메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-(2-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}에틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}에틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[5-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[5-(2-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-이소프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N,2-비스(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(1H-피라졸-3-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(1,2-옥사졸-4-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(4-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[2-(3,3-디메틸-2-옥소아제티딘-1-일)에틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-(2-메톡시에틸)-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    [(2R/S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일][8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-일]메타논
    [(2R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일][8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-일]메타논
    [(2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일][8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-일]메타논
    3-[({[8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-일]카르보닐}아미노)메틸]-1,2-옥사졸-4-카르복실산
    8-메틸-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2R/S)-옥세탄-2-일메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2R/S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2R/S)-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2R)-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2S)-5-옥소테트라히드로푸란-2-일]메틸}-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-(4-시아노페닐)-8-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-3-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리딘-4-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(시클로프로필메틸)-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(시클로프로필메틸)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-2-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-2-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-2-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-(4-메틸벤질)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-(4-메틸벤질)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-(4-메틸벤질)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2R/S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R/S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2S)-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리미딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리미딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(피리미딘-5-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-(피리미딘-5-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N,2-비스[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-(옥세탄-3-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-(옥세탄-3-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N,2-비스[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    tert-부틸 3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
    tert-부틸 3-[(7-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
    8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-시클로프로필-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-시클로프로필-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-시클로프로필-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-시클로프로필-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-2-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8'-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2'-(피리딘-2-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8'-메틸-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-2'-(피리딘-2-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-(시클로프로필메틸)-8'-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-(시클로프로필메틸)-N-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-(시클로프로필메틸)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8'-메틸-2'-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2'-(피리딘-2-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2'-(피리딘-2-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8-메틸-2-[페닐(2H2)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[페닐(2H2)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    tert-부틸 [2-(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]카르바메이트
    tert-부틸 [2-(7-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]카르바메이트
    tert-부틸 4-[2-(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
    tert-부틸 4-[2-(7-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N,2'-비스[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2-[(6-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}피리딘-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2-[(6-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]카르바모일}피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    4,4,8-트리메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8'-메틸-2'-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2'-(피리딘-2-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8'-메틸-2'-(피리딘-3-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-메틸-2'-(피리딘-3-일메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N2',N2',8'-트리메틸-N7'-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-2',7'(5'H)-디카르복스아미드
    N7'-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N2',N2',8'-트리메틸스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-2',7'(5'H)-디카르복스아미드
    벤질 3-플루오로-3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
    벤질 3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
    2-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(아제티딘-3-일메틸)-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(2-아미노에틸)-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-(2-아미노에틸)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8-메틸-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-아세틸아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-아세틸-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[3-플루오로-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]메틸}-8-메틸-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    메틸 3-플루오로-3-[(8-메틸-7-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]카르바모일}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2±)-5,5-디메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(옥산-4-일)메틸]-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2±)-옥산-2-일]메틸}-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2±)-2-메틸옥솔란-2-일]메틸}-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2±)-4,4-디플루오로옥솔란-2-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-[(4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]-2-(2-피리딜메틸)-4,5-디히드로푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2±,5±)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2,5-안히드로-1,3,4-트리데옥시-3-메틸-1-({8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르보닐}아미노)-D-트레오-펜티톨 (라세미체)
    8-메틸-N-{[(6±)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일]메틸}-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2±)-3,3-디메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(6±)-2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2±)-6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2-[(피리다진-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-2-[(피리다진-3-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-8-메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-{[(2±)-옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-시클로프로필-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-시클로프로필-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2±)-5,5-디메틸옥솔란-2-일]메틸}-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2±)-6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2±)-4,4-디플루오로옥솔란-2-일]메틸}-2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-N-{[(2±,5±)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸]-8-메틸-N-[(4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸]스피로[5H-푸로[2,3-g]인다졸-4,1'-시클로프로판]-7-카르복스아미드
    2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-N-{[(6±)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일]메틸}-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(6±)-2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(6R)-2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(6S)-2,5-디옥사스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸}-8'-메틸-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8'-메틸-2'-(피리딘-4-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8'-메틸-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8'-메틸-2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    8'-메틸-2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-(피리딘-4-일메틸)-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-(피리딘-4-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2'-[(피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-(피리딘-2-일메틸)-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N,2-비스{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2±)-4,4-디플루오로옥솔란-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-4,4-디플루오로옥솔란-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2S)-4,4-디플루오로옥솔란-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2±)-5,5-디메틸옥솔란-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-5,5-디메틸옥솔란-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2S)-5,5-디메틸옥솔란-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2±, 5±)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2R, 5R)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S, 5R)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2R, 5S)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S, 5S)-5-메틸옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-(피라진-2-일메틸)-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[2-(4-메틸피리딘-2-일)에틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[2-(피리딘-3-일)에틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-8-(트리플루오르메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-[2-(피라진-2-일)에틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(옥산-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-(디플루오로메틸)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-(디플루오로메틸)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,8-디메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-4,8-디메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2-[(피리딘-2-일)메틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,8-디메틸-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,8-디메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-4-메틸-2-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-N-[[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-4-메틸-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(피라진-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(피라진-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-옥사졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-옥사졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-4-메틸-2-[(옥산-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4±)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-(4R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-(4S)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,4-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4,4-디메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-8'-(트리플루오로메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-(피리딘-2-일메틸)-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-(피리딘-2-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-2'-(피리딘-2-일메틸)-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2'-(피리딘-2-일메틸)-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2'-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2'-(피리딘-4-일메틸)-N-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-2'-(피리딘-4-일메틸)-8'-(트리플루오르메틸)-2',5'-디히드로스피로[시클로부탄-1,4'-푸로[2,3-g]인다졸]-7'-카르복스아미드
    2-(시클로프로필메틸)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2-[2-(피리딘-3-일)프로판-2-일]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-{[1-(2-옥소부타노일)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-{[1-(2-옥소부타노일)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-4-메틸-2-{[1-(2-옥소부타노일)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-4-메틸-2-{[1-(2-옥소부타노일)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-2-{[1-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N,2-비스{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(피리미딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(피리미딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-{[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸}-N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2,5-안히드로-1,3,4-트리데옥시-1-{[(4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르보닐]아미노}-4-메틸펜티톨
    2,5-안히드로-1,3,4-트리데옥시-1-{[(4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르보닐]아미노}-4-메틸펜티톨
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-티아졸-5-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-N-[(1,3-티아졸-5-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-2-[(1±)-1-(피리딘-2-일)에틸]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    8-메틸-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-N-[(3R)-옥솔란-3-일]-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    2-[(5-시아노피리딘-2-일)메틸]-8-메틸-N-{[(2S)-옥솔란-2-일]메틸}-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    N-[(5-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-[(5-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-[(5-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4R)-N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    (4S)-N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-2-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-4-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-푸로[2,3-g]인다졸-7-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  6. 화학식 (II)의 중간체 화합물을:
    Figure pct00550

    (여기서 R은 H, OH, OMe, 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00551

    (여기서 R5 및 R6은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00552

    (여기서 R1, R2, R3, R5, R6, R7a 및 R7b는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  7. 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00553

    여기서 R은 H, OH, OMe, 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (II)의 화합물의 용도:
    Figure pct00554

    여기서 R은 H, OH, OMe, 또는 OEt이고, R1, R2, R3, R4, R7a 및 R7b는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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