JP2022526176A - 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Iによる化合物を開示する:【化１】TIFF2022526176000126.tif22170(式中、R1、R2、R5、及びCyは、本明細書で定義される通りである)。本発明は、化合物、該化合物の製造のための方法、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法に関する。【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に関与するキナーゼのファミリーであるインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。また、本発明は、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
(発明の背景)
キナーゼは、細胞生理機能の多くの重要なプロセス、例えば、タンパク質リン酸化に関与する。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、細胞の活性化、増殖、分化、及び生存に関与する。タンパク質キナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものとセリン残基及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するものとに分類することができる。
長い年月をかけて、キナーゼは、抗炎症薬の開発のための非常に重要な標的となるに至っている(Cohenの文献、2009)。特に、IRAKキナーゼ、より特定的には、IRAK-4は、炎症疾患及び自己免疫疾患において役割をはたすものとして確認されている(Ringwood及びLiの文献、2008; Wangらの文献、2009)。
IRAKは、多くの細胞型に発現されており、インターロイキン-1(IL-1)受容体及びトール様受容体(TLR)を含むさまざまな細胞受容体からのシグナルを媒介する。IRAKファミリーには、4種のメンバー、すなわち、IRAK 1～4が同定されており(Wangらの文献、2009)、このファミリーの最も新しいメンバーであるIRAK-4は、魅力的な治療標的である(S. Liらの文献、2002)。実際に、IRAK-4は、IL-1受容体及びTLR(TLR3を除く)の下流で早期に活性化され、IRAK-1及びIRAK-2の迅速な活性化によってシグナル伝達を開始させ、自然免疫応答をもたらす重要なタンパク質キナーゼであると思われている。また、IL-18及びIL-33などの他のインターロイキンも、シグナル伝達に関してIRAK-4に依存性である。従って、発症プロセスにこれらのサイトカインが関与する疾患(例えば、線維症(D. Liらの文献、2014; McHedlidzeらの文献、2013; Rankinらの文献、2010)及びアトピー性皮膚炎(Salimiらの文献、2013))は、IRAK-4阻害剤による治療の有望な標的疾患候補である。
野生型の代わりに不活性なIRAK-4変異体を発現するマウスにおいて、いくつかのTLRアゴニストによって引き起こされる敗血症性ショックに対する完全な耐性及びIL-1に対する反応の減少が観察される。さらに、野生型の代わりに不活性なIRAK-4変異体を発現するマウスは、関節リウマチ(Koziczak-Holbroらの文献、2009)及び多発性硬化症(Staschkeらの文献、2009)などの自己免疫疾患のいくつかのモデルにおいて部分的に保護される。興味深いことに、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス患者の血清が、IRAK-4依存的に形質細胞様樹状細胞を活性化することが示されている(Chiang, Yu及びGroganの文献、2011)。最後に、再発性の化膿性細菌感染症が、IRAK-4不活性に繋がる遺伝的欠陥を患う小児で観察されている。これらの化膿性感染症は、不活性化するIRAK-4変異を有する成人では観察されないため、IRAK-4シグナル伝達系は、成人の自然免疫のある面に関しては冗長性をもつようである。
また、自然免疫系のシグナル伝達成分の調節不全も、がんのイニシエーション及び進行における重要な因子としてますます認識されるようになってきている(Rhyasen及びStarczynowskiの文献、2015)。実際に、IL-1が、腫瘍細胞増殖、血管新生、浸潤、薬物抵抗性、及び転移において直接的な役割を果たすというエビデンスがある(Carmiらの文献、2013; Vidal-Vanaclochaらの文献、2000)。さらに、TLRは、腫瘍細胞状況に応じて多数の腫瘍促進反応(protumor response)に関与する。IL-1受容体及びTLRシグナル伝達の重要なメディエーターとして、IRAKファミリーキナーゼは、有望な抗がん薬標的候補である。加えて、いくつかのがんの種類が、IRAK-4を活性化する、TLR及びIL-1Rの下流のアダプター分子であるMYD88の活性化形態に依存的であることが示されている。活性化MYD88変異が、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)(Ngoらの文献、2011)及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Treonらの文献、2012)で確認されている。別の報告では、腫瘍学の分野、特に、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)におけるIRAK-4の役割が支持されている(Z. Liらの文献、2015)。IRAK-4の薬理学的阻害が、化学療法剤に対するT-ALLの感受性を強化することが示されている。
IL-33が、線維性及びアレルギー性疾患、特に、喘息及びアトピー性皮膚炎の発症において役割を果たすことが示されている(Nabeの文献、2014)。このサイトカインは、IRAK-4依存性経路を通じてシグナル伝達を行うために(Kroeger、Sullivan、及びLocksleyの文献、2009)、これらの疾患も、IRAK-4阻害剤の標的となり得る。
最後に、いくつかの自己炎症性疾患が、IL-1活性に依存的であることが示されており、結果として、IL-1遮断性生物学的製剤は、これらの患者に何らかの利益を示す。痛風、若年性特発性関節炎、マックル・ウェルズ疾患、家族性地中海熱、ベーチェット病、成人発症スチル病が、このような自己炎症性疾患の例である(Dinarello、Simon、及びvan der Meerの文献、2012)。
小分子でのサイトカインシグナル伝達の阻害は、免疫炎症性疾患において疾患アウトカムを減少させるのに役立ち得る(Sundbergらの文献、2014)。特に、サイトカインは、病原体及び感染症に対する生物の防衛において役割を果たし得る。しかしながら、免疫炎症性疾患のための新規療法を開発する際には、一方では、適応及び/又は自然免疫応答を損なうことなく阻害され得る経路に関与する標的を選択することが極めて重要である。これは、複数のサイトカイン応答経路の同時阻害が、免疫系を過度に弱めてしまう可能性があるためである。しかしながら、キナーゼに対する薬物選択性は、達成するのが難しいが(Bainらの文献、2003; Fabianらの文献、2005)、オフターゲットに関連する副作用を回避するために、特に、慢性の治療という文脈において非常に望ましい(Broekman、Giovannetti、及びPetersの文献、2011; Dy及びAdjeiの文献、2013; Force及びKolajaの文献、2011)。
特に、IL-1遮断剤(アナキンラ)とTNFα遮断薬(エタネルセプト)との同時使用が、好中球減少症及び感染症のリスクの増加をもたらしたことが最近示された。「Kineret(アナキンラ)及びEnbrel(エタネルセプト)の併用により治療を受けた患者における重篤な感染症及び好中球減少症のリスクの増加についての公式声明(Public Statement on the Increased Risk of Serious Infection and Neutropenia in Patients Trested Concurrently with Kineret (Anakinra) and Enbrel (Etanercept))」 2003; Genoveseらの文献、2004)。この知見は、選択性が新規医薬品を開発する際の極めて重要な要素であることを際立たせており、従って、あるシグナル伝達経路を他に対して影響を及ぼすことなく選択的に調節することができる化合物、特に、TNFαシグナル伝達経路に対して影響を及ぼすことなくIL-1応答を選択的に調節することができる化合物を開発することが望ましいであろう。
現行の療法は、満足出来るものではなく、従って、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療に有用であり得る、オフターゲット関連副作用が少ないさらなる化合物を特定することが依然として必要とされている。
(発明の概要)
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に関与するキナーゼのファミリーであるインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。また、本発明は、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
Figure 2022526176000002
 (式中、
R1は、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(＝O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4～6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
a) オキソ、
b) -OH、
c) -CN、
d) ハロ、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される)。
一態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のために提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、IRAKキナーゼファミリーメンバー、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。
さらなる態様において、本発明の化合物は、良好な代謝安定性及び良好な半減期を示すことがあり、これは、より低用量のレジメンをもたらし得る。特定の態様において、本発明の化合物は、肝細胞において良好な安定性を示し、これは、低い肝クリアランスをもたらし得る。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、向上した溶解性、特に、熱力学的溶解性を示すことがあり、これは、製造性の向上をもたらし得る。
なおさらなる態様において、本発明の化合物は、IRAK-4に対する選択性を示すことがありこれは、安全性の向上及びより低いオフターゲット関連副作用をもたらし得る。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様において、さらなる治療活性成分は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に医薬として許容し得るものである。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙される疾病、特に、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患から選択される疾病に罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明はまた、医薬における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のためのものである。
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的な合成プロトコール及び経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を包含し得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、特記されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むように意図されていることも理解されるべきである。特記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用され得る。例として、「類似物(an analogue)」は、1つの類似物又は1つを超える類似物を意味する。
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1～6個の炭素原子又は1～4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルのような１個以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH(CH3)-CH2-CH3)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は、1～4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価オレフィン系(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2～8個の炭素原子、より特定的には2～6個の炭素原子を有し、それは直鎖でも分岐していてもよく、且つ少なくとも1個、特に1～2個のオレフィン系不飽和を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH＝CH2)、n-プロペニル(-CH2CH＝CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)＝CH2)などを包含する。
「アルキレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子を有する、特定的には1～6個の炭素原子を、より特定的には1～4個の炭素原子を有する、二価アルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-などのような基によって実例が示される。
「アルキニレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子及び明示された数の三重結合を、特に、2～6個の炭素原子を、より特定的には2～4個の炭素原子を有する、二価アルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-などのような基によって実例が示される。
「アルコキシ」は、アルキル基が明示された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、当該用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1～6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1～4個の炭素原子を有する。
「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
「アリール」は、元の芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。具体的には、アリールは、明示された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。特に、当該用語は、6～10個の環員を含む基を包含する。特定のアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3～12個の炭素原子、特に、3～10個、より特定的には3～7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような単環構造が挙げられる。
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロかクロロのいずれかである。
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、当該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1～4個、特に、1～3個のヘテロ原子、より典型的には1又は2個のヘテロ原子、例えば単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどのような、上述のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
「ヘテロアリール」は、O、N及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5～9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員の単環式環であり得るか、又は縮合した5員環及び6員環からもしくは2個の縮合した6員環から、又はさらなる例として2個の縮合した5員環から形成された縮合二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される4個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子を、より典型的には3個までのヘテロ原子を、より通常には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合におけるように塩基性であり得、又はインドールもしくはピロール窒素の場合におけるように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ基置換基を含めて、5個未満であろう。
5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられる。
6員の単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられる。
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられる。
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられる。具体的なヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジニルから誘導されるものである。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022526176000003
 (式中、各Yは、＞C＝O、NH、O、及びSから選択される)。
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される１個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4～12個の環員、特に、4～10個の環員、及びより特定的には4～7個の環員を有し得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される、4個までのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含むであろう。ヘテロ環式環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル、及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル、及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022526176000004
 (式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；各Yは、NH、O、C(＝O)、SO2、及びSから選択され；かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
単環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022526176000005
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
縮合二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022526176000006
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
架橋二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022526176000007
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択され、かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
スピロ環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 2022526176000008
 (式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
「オキソ」は、ラジカル＝Oを指す。
「置換された」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基により置換されている基を指す。
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hのようなラジカルを指す。
「チオール」は、基-SHを指す。
本明細書で使用されるとき、「1個以上で置換された」という用語は、1～4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1～3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。なおさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
「チオアルコキシ」は、アルキル基が明記された数の炭素原子を有する基-S-アルキルを指す。特に、この用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1～6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1～4個の炭素原子を有する。
有機合成の分野の当業者は、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、芳香族であるか非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、該芳香族ヘテロ環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1～4個のヘテロ原子を有し得る。
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得て且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。具体的には、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された、酸付加塩；或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩は、さらに一例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；及び化合物が塩基性官能性を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような無毒な有機酸又は無機酸の塩を含む。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸等が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得且つ溶媒和又は水和され得る。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を含み、且つさらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両者を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能溶媒和物との両者を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを包含する。
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患のための治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重等によって多様となり得る。
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得てしまう又は発症するリスクの低下(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の発症前に疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、且つその目的が、疾患を治療し又は治癒させることというよりは、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与；例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンのような抗マラリア剤の投与が挙げられる。
任意の疾患もしくは障害の「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも1つの身体的パラメーターを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に調節する(例えば、認識可能な症状の安定化)かもしくは生理的に調節すること(例えば、身体的パラメーターの安定化)、又はその両者を指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
本明細書において使用される場合、「アレルギー性疾患」という用語は、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎、湿疹及び蕁麻疹、並びに食物アレルギー又は昆虫毒に対するアレルギーを含む免疫系の過敏性障害を特徴とする病態の群を指す。
本明細書において使用される場合、本明細書で使用される「喘息」という用語は、原因を問わない(内因性、外因性、又は双方;アレルギー性又は非アレルギー性)気道狭窄に伴う肺気流の変化を特徴とする任意の肺の障害を指す。喘息という用語を、原因を示す1つ以上の形容詞と共に用いてもよい。
本明細書において使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(IBD、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、成人発症スチル病、マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、ベーチェット病、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)、痛風、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、シュニッツラー症候群、及び関節の疾患などの軟骨が関与する関連疾患を含む病態の群を指す。特に、当該用語は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、当該用語は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、当該用語は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書において使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道反応性亢進)などの病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、化膿性汗腺炎(HS)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群を指す。特に、当該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書で使用される、「疼痛」という用語は、多くの場合、激しい又は傷害性の刺激によって引き起こされる不快な感覚を特徴とする疾患又は障害を指し、これらに限定されないが、侵害受容性疼痛(例えば、内臓痛及び/又は体性疼痛)、炎症性疼痛(組織損傷及び炎症性細胞浸潤に関連するもの)及び神経障害性もしくは機能障害性疼痛(神経系の損傷又は異常機能によって引き起こされるもの)、並びに/又は本明細書で触れられた病態に関連する又はそれによって引き起こされる疼痛を含む。疼痛は、急性でも慢性でもよい。特に、この用語は、炎症性及び/又は神経障害性疼痛を指す。
本明細書で使用される、「線維症」という用語は、全身性硬化症、特発性肺線維症及び他の形態の肺線維症及び間質性肺疾患、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、並びに炎症性腸疾患の結果としての結腸の線維症を指す。特に、用語は、強皮症様慢性移植片対宿主病を指す。
本明細書において使用される場合、増殖性疾患という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症などの病態を指す。特に、この用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
本明細書で使用される、「がん」という用語は、皮膚における、又は身体器官、例えば、限定されるものではないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃、もしくは腸における、細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、且つ遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向にある。本明細書において使用されるとき、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されるものではないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されるものではないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝がん、卵巣がん、前立腺がん、並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を包含する。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍を指す。
本明細書において使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)、並びに急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
「本発明の化合物(複数可)」及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、この表現は、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、文脈上許容される場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
本明細書において、例えば、限定されるものではないが、C1-8アルキルなどの範囲が言及される場合、範囲の引用は、当該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、しかし酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることは理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14C、は、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)試験において有用であろう。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、且つ互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、且つカーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転する様式によって且つ右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(＋)又は(-)-異性体)として名付けられて特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又はそれらの混合物としても存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常はH)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸か塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかにかかわらず、それらの混合物の両者を含むことが意図されている。
立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
本発明の化合物が代謝されて、生物活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
(本発明)
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に関与するキナーゼのファミリーであるインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。また、本発明は、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
Figure 2022526176000009
 (式中、
R1は、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(＝O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4～6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
a) オキソ、
b) -OH、
c) -CN、
d) ハロ、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、H、F、-CH3、又は-CF3である、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、Hである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、Fである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R1は、1、2、又は3個の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、-OCH3、F、Cl、又は-S(＝O)2CH3で置換されたC2-6アルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個の-OH又は-S(＝O)2CH3で置換されたC2-6アルキルである。別のより特定の実施態様において、R1は、それぞれが1個の-OH又は-S(＝O)2CH3で置換された-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R1は、-CH2-CH2-C(CH3)2-OHである。別の最も特定の実施態様において、R1は、-CH2-CH2-S(＝O)2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIaによるものである:
Figure 2022526176000010
 (式中、R2及びCyは、既に定義された通りである)。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIbによるものである:
Figure 2022526176000011
 (式中、R2及びCyは、既に定義された通りである)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R2は、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-OCH3、又は-OCH2CH3である。より特定の実施態様において、R2は、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCF3である。最も特定の実施態様において、R2は、-OCH3である。別の最も特定の実施態様において、R2は、-OCH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R2は、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-O-シクロプロピル又は-O-シクロブチルである。より特定の実施態様において、R2は、-O-シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、かつ各R3a及びR3bが、前述の通りである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3aは、Hであり、かつR3bは、前述の通りである。別の特定の実施態様において、R3aは、前述の通りであり、かつR3bは、Hである。より特定の実施態様において、R3a及びR3bは、Hである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3bが、前述の通りであり、かつR3aが、C1-4アルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3bが、前述の通りであり、かつR3aが、C1-4アルキルであって、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、C1-4アルキルであって、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、-OCH3、シクロプロピル、又はシクロブチルで置換された、前記アルキルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3aが、前述の通りであり、かつR3bが、C1-4アルキルである、式I又は式IIによるものである。特定の実施態様において、R3bは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3bは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3aが、前述の通りであり、かつR3bが、C1-4アルキルであって、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3bは、C1-4アルキルであって、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、-OCH3、シクロプロピル、又はシクロブチルで置換された、前記アルキルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3bが、前述の通りであり、かつR3aが、C3-6シクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3bが、前述の通りであり、かつR3aが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記シクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3aは、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のより特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3aが、前述の通りであり、かつR3bが、C3-6シクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピルである。
一実施態様において、前記本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3aが、前述の通りであり、かつR3bが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記シクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3bは、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のより特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3bが、前述の通りであり、かつR3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3aは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである。最も特定の実施態様において、R3aは、アゼチジニル又はオキシラニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3bが、前述の通りであり、かつR3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。別の特定の実施態様において、R3aは、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである。別のより特定の実施態様において、R3aは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3aが、前述の通りであり、かつR3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。特定の実施態様において、R3bは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである。最も特定の実施態様において、R3bは、アゼチジニル又はオキシラニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3bであり、R3aが、前述の通りであり、かつR3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。別の特定の実施態様において、R3bは、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである。別のより特定の実施態様において、R3bは、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、又は-C(＝O)NHCH3である、式I、式IIa、又は式IIbによるものである。最も特定の実施態様において、R2は、-C(＝O)NH2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(＝O)NR3aR3b(式中、R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4～6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい)である、式I、式IIa、又は式IIによるものである。特定の実施態様において、R2は、
Figure 2022526176000012
 である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、式IIIb、又は式IIIcによるものである:
Figure 2022526176000013
 (式中、Cyは、前に定義した通りである）。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、式IVb、式IVc、又は式IVdによるものである:
Figure 2022526176000014
 (式中、Cyは、前に定義した通りである)。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、Cyは、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニル又はピラジニルである。より特定の実施態様において、Cyは、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニルである。一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、オキソである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、-OHである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、-CNである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、ハロである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、F又はClである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキルである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換された-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換された-OCH3、-OCH2-CH3、又は-OCH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-OCH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、R4が、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキルである、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、前に定義した通りであり、各R4基が独立に、オキソ、-CN、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、又は-CNで置換されたシクロプロピル、1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、又は-CNで置換されたシクロブチルから選択される、式I～式IVdのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが:
Figure 2022526176000015
 (式中、
R6aは、
a) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、又は
b) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R6bは、
a) -OH、
b) -CN、
c) ハロ、
d) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
下付き文字nは、0、1、又は2である)
である、式I～式IVd、特に、式IVcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、Cy1であり、ここで、R6a及び下付き文字nが、既に定義された通りであり、かつR6bが、-CN、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-OCH3、-OCH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、式I～式IVcのいずれか1つ、特に、式IVcによるものである。特定の実施態様において、R6bは、F、Cl、-CH3、-CF3、-CHF2、又は-OCH3である。より特定の実施態様において、R6bは、Fである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、Cy1であり、ここで、R6aが、前に定義した通りであり、下付き文字nが、1であり、かつR6bが、-CN、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-OCH3、-OCH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、式I～式IVcのいずれか1つ、特に、式IVcによるものである。特定の実施態様において、R6bは、F、Cl、-CH3、-CF3、-CHF2、又は-OCH3である。より特定の実施態様において、R6bは、Fである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、Cy1であり、ここで、R6b及び下付き文字nが、既に定義された通りであり、かつR6aが、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、式I～式IVcのいずれか1つ、特に、式IVcによるものである。特定の実施態様において、R6aは、-CH3、-CF3、-CHF2、シクロプロピル、又はシクロブチルである。より特定の実施態様において、R6aは、-CH3又はシクロプロピルである。最も特定の実施態様において、R6aは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、Cy1、であり、ここで、R6bが、前に定義した通りであり、下付き文字nが、1であり、かつR6aが、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、式I～式IVcのいずれか1つ、特に、式IVcによるものである。特定の実施態様において、R6aは、-CH3、-CF3、-CHF2、シクロプロピル、又はシクロブチルである。より特定の実施態様において、R6aは、-CH3又はシクロプロピルである。最も特定の実施態様において、R6aは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、Cy1、であり、ここで、R6aが、前に定義した通りであり、かつ下付き文字nが、0である、式I～式IVcのいずれか1つ、特に、式IVcによるものである。特定の実施態様において、R6aは、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである。特定の実施態様において、R6aは、-CH3、-CF3、-CHF2、シクロプロピル、又はシクロブチルである。より特定の実施態様において、R6aは、-CH3又はシクロプロピルである。最も特定の実施態様において、R6aは、シクロプロピルである。
一実施態様において、式Iによる本発明の化合物は:
2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-N-(トリジュウテリオメチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-N-メチル-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド、
6-(ジフルオロメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-メトキシ-ピリジン-2-カルボキサミド、
2-ヒドロキシ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、
6-シアノ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド、
1-(ジフルオロメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
6-(シアノメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
5-フルオロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-メチル-ピラジン-2-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-カルボキサミド、
1-シクロブチル-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
6-(1,1-ジフルオロエチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-(ヒドロキシメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-1-イソプロピル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
1-エチル-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
1-(ジフルオロメチル)-N-[7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-N,N-ジメチル-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-[7-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[7-エトキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-メチル-2-(2-メチルスルホニルエチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、及び
2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド
から選択される。
別の実施態様において、式Iによる本発明の化合物は:
6-クロロ-5-フルオロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-ブロモ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[7-メトキシ-2-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[7-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[7-エトキシ-8-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[7-エトキシ-8-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[7-エトキシ-8-フルオロ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[8-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(オキセタン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(シクロプロピルメチル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、及び
N-エチル-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド
から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、1-シクロプロピル-N-[7-エトキシ-8-フルオロ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミドである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、1-シクロプロピル-N-[7-エトキシ-8-フルオロ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミドではない。
一実施態様において、本発明の化合物は、天然同位体形態で提供される。
一実施態様において、本発明の化合物は、非天然のバリアント同位体形態で提供される。具体的な実施態様において、非天然のバリアント同位体形態は、化学構造における本発明の化合物の1個以上の原子に水素が指定されている場合に重水素(すなわち2H又はD)が組み込まれた形態である。一実施態様において、本発明の化合物の原子は、放射活性ではない同位体形態である。一実施態様において、本発明の化合物の1個以上の原子は、放射活性である同位体形態である。好適には、放射性同位元素は、安定同位体である。好適には、非天然のバリアント同位体形態は、医薬として許容し得る形態である。
一実施態様において、本発明の化合物が提供され、それによって、該化合物の単一の原子が、非天然のバリアント同位体形態で存在する。別の実施態様において、本発明の化合物が提供され、それによって、2つ以上の原子が、非天然のバリアント同位体形態で存在する。
非天然の同位体バリアント形態は、一般に、当業者に公知の従来技術によって又は本明細書に記載されるプロセス、例えば、天然同位体形態を調製するための付属の実施例に記載されているものに類似のプロセスによって調製することができる。従って、非天然の同位体バリアント形態は、実例において例として採用された通常の試薬の代わりに適切な同位体バリアント(又は標識)試薬を用いることによって調製することができるであろう。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、前記化合物の溶媒和物である。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
上では、通常、各実施態様についての特定の基を別個に列挙しているが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書で示される他の式におけるいくつかの又はそれぞれの実施態様が、各変数に対してそれぞれ指定された特定の成員又は基のうちの1つ以上から選択されるものを含む。従って、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
上では、通常、各実施態様についての特定の基を別個に列挙しているが、本発明の化合物は、1つ以上の変数(例えば、R基)が、上で列挙した式のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択されるものであってもよい。従って、本発明は、開示される実施態様のいずれかからの変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
或いは、ある基もしくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する明示された変数の一つ以上の排除も、本発明によって企図されている。
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の双方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のようなものが包含される。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、アリール、C7～C12置換アリール、及びC7～C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1. 式Iによる化合物:
Figure 2022526176000016
 (式中、
R1は、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(＝O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4～6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
c) オキソ、
d) -OH
e) -CN、
f) ハロ、
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CNで置換されたC1-4アルキル、
h) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
i) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される;)
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは該溶媒和物の塩、もしくはその代謝産物。
2. R5が、H、F、-CH3、又は-CF3である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. R5が、Hである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. 一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、Fである、条項1記載のものである。
5. R1が、1、2、又は3個の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルである、条項1、2、3、又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. R1が、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、-OCH3、F、Cl、又は-S(＝O)2CH3で置換されたC2-6アルキルである、条項1、2、3、又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R1が、それぞれが1個の-OH又は-S(＝O)2CH3で置換された-CH2-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH(CH3)2である、条項1、2、3、又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R1が、-CH2-CH2-C(CH3)2-OHである、条項1、2、3、又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9. R1が、-CH2-CH2-S(＝O)2CH3である、条項1、2、3、又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. 前記化合物が、式IIa:
Figure 2022526176000017
 (式中、R2及びCyは、既に定義された通りである)
によるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11. 前記化合物が、式IIb:
Figure 2022526176000018
 (式中、R2及びCyは、既に定義された通りである)
によるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R2が、C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシである、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. R2が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14. R2が、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCF3である、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15. R2が、-OCH2CH3である、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16. R2が、-O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキルである、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R2が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-O-シクロプロピル又は-O-シクロブチルである、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R2が、-O-シクロプロピルである、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. R2が、-C(＝O)NR3aR3bである、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. R3aが、Hである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21. R3aが、C1-4アルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. R3aが、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R3aが、C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R3aが、C3-6シクロアルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R3aが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R3aが、シクロプロピルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R3aが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記シクロアルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R3aが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記シクロアルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R3aが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R3aが、アゼチジニル又はオキシラニルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. R3bが、Hである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. R3bが、C1-4アルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39. R3bが、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40. R3bが、C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキルである、条項19～36記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41. R3bが、C3-6シクロアルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R3bが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R3bが、シクロプロピルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. R3bが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記シクロアルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45. R3bが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記シクロアルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. R3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. R3bが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. R3bが、アゼチジニル又はオキシラニルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. R3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. R3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項19～36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. R2が、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、又は-C(＝O)NHCH3である、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. R2が、-C(＝O)NH2である、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56. R3a及びR3bが、それらが結合しているN原子と共に、4～6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい、条項15記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. R2が、
Figure 2022526176000019
 である、条項1～11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. 前記本発明の化合物が、式IIIa、式IIIb、又は式IIIc:
Figure 2022526176000020
 (式中、Cyは、前に定義した通りである)
によるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. 前記本発明の化合物が、式IVa、式IVb、式IVc、又は式IVd:
Figure 2022526176000021
 (式中、Cyは、前に定義した通りである)
によるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60. Cyが、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールである、条項1～59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61. Cyが、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニル又はピラジニルである、条項1～59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. Cyが、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニルである、条項1～59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. R4が、オキソである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. R4が、-OHである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. R4が、-CNである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. R4が、ハロである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. R4が、F又はClである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68. R4が、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキルである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. R4が、R4が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換された-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70. R4が、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. R4が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換された-OCH3、-OCH2-CH3、又は-OCH(CH3)2である、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. R4が、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. 各R4が独立に、オキソ、-OH、-CN、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、又は-CNで置換されたシクロプロピル、1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、又は-CNで置換されたシクロブチルから選択される、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. 前記本発明の化合物が、Cyが:
Figure 2022526176000022
 (式中、
R6aが、
a) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、又は
b) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R6bが、
a) -OH、
b) -CN、
c) ハロ、
d) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
下付き文字nが、0、1、又は2である)
である、式I～式IVcによるものである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. Cyが、Cy1であり、ここで、R6a及び下付き文字nが、既に定義された通りであり、かつR6bが、-CN、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH3、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R6bが、F、Cl、-CH3、-CF3、又は-CHF2、又は-OCH3である、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R6bが、Fである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. Cyが、Cy1であり、ここで、R6b及び下付き文字nが、既に定義された通りであり、かつR6aが、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R6aが、-CH3、-CF3、-CHF2、シクロプロピル、又はシクロブチルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80. R6aが、-CH3又はシクロプロピルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. R6aが、シクロプロピルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1～約50重量％又は好ましくは約1～約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分であって、多くの場合、約0.05～10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01～約20重量％、好ましくは、約0.1～約20重量％、好ましくは、約0.1～約10重量％、より好ましくは、約0.5～約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を強化する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。(Remington及びGennaroの文献、1985)
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる(Remington及びGennaroの文献、1985年)。
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240～270mg錠(1錠当たり80～90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450～900mg錠(150～300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための医薬品の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、有効量の本発明の化合物又は該病態の治療又は予防のための本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該別の治療剤は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)及び関節の疾患などの軟骨が関与する関連疾患から選択される。より特定的には、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、又は若年性特発性関節炎である。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための医薬品の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)及び関節の疾患などの軟骨が関与する関連疾患から選択される。より特定的には、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、又は若年性特発性関節炎である。
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、有効量の本発明の化合物又は該病態の治療又は予防のための本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)及び関節の疾患などの軟骨が関与する関連疾患から選択される。より特定的には、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、又は若年性特発性関節炎である。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、別の治療剤は、炎症性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)及び関節の疾患などの軟骨が関与する関連疾患から選択される。より特定的には、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、又は若年性特発性関節炎である。
一実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道反応性亢進)などの病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。より特定的には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための医薬品の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道反応性亢進)などの病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。より特定的には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、有効量の本発明の化合物又は該病態の治療又は予防のための本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道反応性亢進)などの病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。より特定的には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道反応性亢進)などの病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。より特定的には、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。
一実施態様において、本発明は、疼痛の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛(例えば、内臓痛及び/又は体性疼痛)、炎症性疼痛(組織損傷及び炎症性細胞浸潤に関連するもの)及び神経障害性もしくは機能障害性疼痛(神経系の損傷又は異常機能によって引き起こされるもの)、並びに/又は本明細書で触れられた病態に関連する又はそれによって引き起こされる疼痛から選択される。より特定的には、疼痛は、炎症性及び/又は神経障害性疼痛である。
別の実施態様において、本発明は、疼痛の予防及び/又は治療における使用のための医薬品の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛(例えば、内臓痛及び/又は体性疼痛)、炎症性疼痛(組織損傷及び炎症性細胞浸潤に関連するもの)及び神経障害性もしくは機能障害性疼痛(神経系の損傷又は異常機能によって引き起こされるもの)、並びに/又は本明細書で触れられた病態に関連する又はそれによって引き起こされる疼痛から選択される。より特定的には、疼痛は、炎症性及び/又は神経障害性疼痛である。
治療態様の追加の方法において、本発明は、疼痛に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、有効量の本発明の化合物又は該病態の治療又は予防のための本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛(例えば、内臓痛及び/又は体性疼痛)、炎症性疼痛(組織損傷及び炎症性細胞浸潤に関連するもの)及び神経障害性もしくは機能障害性疼痛(神経系の損傷又は異常機能によって引き起こされるもの)、並びに/又は本明細書で触れられた病態に関連する又はそれによって引き起こされる疼痛から選択される。より特定的には、疼痛は、炎症性及び/又は神経障害性疼痛である。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、別の治療剤は、疼痛治療剤である。特定の実施態様において、疼痛は、侵害受容性疼痛(例えば、内臓痛及び/又は体性疼痛)、炎症性疼痛(組織損傷及び炎症性細胞浸潤に関連するもの)及び神経障害性もしくは機能障害性疼痛(神経系の損傷又は異常機能によって引き起こされるもの)、並びに/又は本明細書で触れられた病態に関連する又はそれによって引き起こされる疼痛から選択される。より特定的には、疼痛は、炎症性及び/又は神経障害性疼痛である。
一実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、線維症は、全身性硬化症、特発性肺線維症及び他の形態の肺線維症及び間質性肺疾患、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、並びに炎症性腸疾患の結果としての結腸の線維症から選択される。より特定的には、線維症は、強皮症様慢性移植片対宿主病である。
別の実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療における使用のための医薬品の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、線維症は、全身性硬化症、特発性肺線維症及び他の形態の肺線維症及び間質性肺疾患、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、並びに炎症性腸疾患の結果としての結腸の線維症から選択される。より特定的には、線維症は、強皮症様慢性移植片対宿主病である。
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維症に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、有効量の本発明の化合物又は該病態の治療又は予防のための本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、線維症は、全身性硬化症、特発性肺線維症及び他の形態の肺線維症及び間質性肺疾患、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、並びに炎症性腸疾患の結果としての結腸の線維症から選択される。より特定的には、線維症は、強皮症様慢性移植片対宿主病である。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、別の治療剤は、線維症治療剤である。特定の実施態様において、線維症は、全身性硬化症、特発性肺線維症及び他の形態の肺線維症及び間質性肺疾患、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、並びに炎症性腸疾患の結果としての結腸の線維症から選択される。より特定的には、線維症は、強皮症様慢性移植片対宿主病である。
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症から選択される。特定の実施態様において、増殖性疾患は、強皮症様慢性移植片対宿主病(cGvHD)である。
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための医薬品の生産における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症から選択される。特定の実施態様において、増殖性疾患は、強皮症様慢性移植片対宿主病(cGvHD)である。
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、有効量の本発明の化合物又は該病態の治療又は予防のための本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症から選択される。特定の実施態様において、増殖性疾患は、強皮症様慢性移植片対宿主病(cGvHD)である。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、別の治療剤は、増殖性疾患治療剤である。特定の実施態様において、増殖性疾患は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症から選択される。特定の実施態様において、増殖性疾患は、強皮症様慢性移植片対宿主病(cGvHD)である。
注射用量レベルは、全てが約1～約120時間、及び特に24～96時間の間に、約0.1mg/kg/時～少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg～約10mg/kg又はそれを超える前負荷ボーラス(preloading bolus)が投与され得る。最大総用量は、40～80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
退行性状態のような長期間の病態の予防及び/又は治療のための治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたり、したがって患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1～4回(1～4)の常用量、特に、1日に1～3回(1～3)の常用量、典型的には、1日に1～2回(1～2)の常用量、及び最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。具体的には、投薬レジメンは、1～14日ごと、より具体的には1～10日ごと、さらにより具体的には1～7日ごと、及び最も具体的には1～3日ごとであり得る。
これらの投薬パターンを用いて、各々の用量は、約1～約1000mgの本発明の化合物を提供するが、具体的な用量は、各々約10～約500mgを提供し、特に約30～約250mgを提供する。
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
病態の発症を妨げるために使用する場合、本発明の化合物は、当該病態を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言に従い、且つその監督下で、上記の投薬量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクのある患者には、通常、当該病態の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって当該病態を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、或いはそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが明らかにされている、本発明の他の化合物を含む、別の治療剤との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、二種(又はそれより多く)の薬剤の共投与が、それぞれの著しく少ない用量の使用を可能とし、それにより、認められる副作用を低減させる。
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、当該医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含む。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、オルソクローン(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、限定されるものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、メトトレキサート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、ハーセプチン(商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、イレッサ(登録商標)、タルセバ(商標)、エルビタックス(商標))、VEGF阻害剤(例えば、アバスチン(商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケイド(商標))、グリベック(登録商標)、及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられる。さらに、式Iによる本発明の化合物は、放射線療法又は外科手術を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、当該増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似物)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、及びその他)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、アトガム(登録商標)、及びサイモグロブリン(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド及びミリオシンが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バジリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口用又は吸入型)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療との組合せで投与され得、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈注射又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬のような免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)並びにフェンタニル・デュラジェシック経皮パッチが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、コールタール、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デスオキシメタゾン(トピコート(商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴用液、保湿剤、薬用クリーム及び軟膏剤のような局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルのような全身治療薬、又はアメビブ(商標)、エンブレル(商標)、ヒュミラ(商標)、レミケード(商標)、ラプティバ(商標)及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)のような生物製剤を包含する。さらに、本発明の化合物は、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A療法(PUVA))を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)、抗コリン剤及び充血除去剤が挙げられる。
当業者には明らかであるように、共投与により、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達するあらゆる手段が包含される。当該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与され得るが、これは必須ではない。当該薬剤は、異なる製剤中で且つ異なる時間に投与され得る。
(化学的合成法)
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献1991)。
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物の調製及び比較例に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製され得る。
全ての試薬は、商用等級のものであり、特に断りのない限り、さらに精製することなく、入手したものをそのまま使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。特に明記されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35～70μm)で行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルF-254プレート(厚さ0.25mm)を用いて実施された。1H NMRスペクトルは、例えば、Bruker DPX 400 NMR分光計(400MHz)又はBruker Advance 300 NMR分光計(300MHz)で記録された。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部参照としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ 7.27)と比較して百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MS分光計で又はWaters Mass検出器3100分光計に連結されたWaters Acquity H-クラスUPLCを用いて得た。使用カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。この方法は、MeCN/H2Oグラジエント(0.1％のTFAもしくは0.1％のNH3のいずれかを含むH2O)又はMeOH/H2Oグラジエント(0.05％のTFAを含むH2O)のいずれかを用いる。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて行われた。
(表I. 実験セクションで用いられる略語のリスト:)
Figure 2022526176000023
Figure 2022526176000024
(本発明の化合物の合成による調製)
(実施例1. 例示的な本発明の化合物の中間体の調製)
(1.1. 中間体1: エチル 3-(7-ブロモ-6-ニトロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000025
 EtOH(50mL)中の4-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン、CAS番号84487-11-6(5.0g、23.0mmol、1.0当量)及びメチル 5-ブロモ-4-オキソ-ペンタノエート、CAS番号53856-93-2(7.2g、34.0mmol、1.5当量)の混合物を、100℃で72時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。得られた混合物を、洗浄し(飽和NaHCO3水)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.2. 中間体2: エチル 3-(6-アミノ-7-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000026
 4:1のEtOH/H2O(120mL)中のエチル 3-(7-ブロモ-6-ニトロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(2.5g、7.5mmol、1.0当量)、Fe(4.2g、75.0mmol、10.0当量)、及びNH4Cl、CAS番号12125-02-9(200mg、3.7mmol、0.5当量)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を、デカライト及び砂のパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製した。
(1.3. 中間体3: エチル 3-[7-ブロモ-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]プロパノエート)
Figure 2022526176000027
 DCM(40mL)中のエチル 3-(6-アミノ-7-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(2.5g、7.5mmol、1.0当量)、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸、CAS番号131747-42-7(364mg、1.90mmol、1.2当量)、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウム;ヘキサフルオロホスフェート、CAS番号148893-10-1(740mg、1.90mmol、1.2当量)、及びTEA、CAS番号7087-68-5(615mg、4.76mmol、3.0当量)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3でクエンチし、その後、DCMで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させてから、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製した。
(1.4. 中間体4: N-[7-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
Figure 2022526176000028
 Et2O中のメチルマグネシウムブロミド(3.0M)CAS番号75-16-1(1.5mL、4.5mmol、3.3当量)を、THF(60mL)中のエチル 3-[7-ブロモ-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]プロパノエート(706mg、1.35mmol、1.0当量)の混合物に5℃でゆっくり添加した。混合物を室温で20分撹拌した。Et2O中のさらなる3.0当量のメチルマグネシウムブロミド(3.0M)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水を用いて0℃でクエンチした。得られた混合物を、EtOAcで抽出し、2相を分離した。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.5. 中間体5: メチル 2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシレート)
Figure 2022526176000029
 MeOH(15mL)中のN-[7-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(500mg、1.06mmol、1.0当量)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、CAS番号72287-26-4(42mg、0.5mmol、0.5当量)、及びTEA、CAS番号121-44-8(300μL、2.2mmol、2.0当量)の混合物を、4バールのCOガスの下で80℃で16時間撹拌した。混合物を、デカライトパッド通して濾過し、濾過されたものを濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.6. 中間体6: 2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸)
Figure 2022526176000030
 1:1のTHF/MeOH(4mL)中のメチル 2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシレート(168mg、0.373mmol、1.0当量)及びLiOH.H2O、CAS番号1310-66-3(32mg、0.762mmol、2.05当量)の混合物を、65℃で2時間及び室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、3.0当量の2N HClで酸性化した。所望の生成物が析出し、それを濾別した。所望の固体生成物を、EtOAc及びペンタンで洗浄した。
(1.7. 中間体7: メチル 2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-ニトロ-ピリジン-4-カルボキシレート)
Figure 2022526176000031
 N,N-ジメチルアセトアミド(150mL)中のメチル 2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン-4-カルボキシレート、CAS番号1690506-69-4(15g、69mmol、1.0当量)、ビス(4-メトキシベンジル)-アミン、CAS番号17061-62-0(19.6g、76.0mmol、1.1当量)、及びDIPEA、CAS番号7087-68-5(24.0mL、138.0mmol、2.0当量)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。2相を分離し、有機層を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～80:20のヘプタン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.8. 中間体8: メチル 5-アミノ-2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート)
Figure 2022526176000032
 50:50のTHF/MeOH(200mL)中のメチル 2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-ニトロ-ピリジン-4-カルボキシレート(5.0g、11.4mmol、1.0当量)の混合物を脱気した。5％ Pd/C(含水)(500mg、約0.12mmol、約0.01当量)を添加し、混合物を、1気圧のH2の下で16時間撹拌した。混合物を、デカライトパッドを通して濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.9. 中間体9: メチル 2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート)
Figure 2022526176000033
 DCM(200mL)中のメチル 5-アミノ-2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート(2.0g、4.9mmol、1.0当量)、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸、CAS番号22245-84-7(0.90g、5.9mmol、1.2当量)、HATU、CAS番号148893-10-1(2.24g、5.9mmol、1.2当量)、及びDIPEA、CAS番号7087-68-5(2.6mL、14.7mmol、3.0当量)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、NaHCO3水で処理した。混合物を、DCMで抽出し、2相を分離した。有機相を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.10. 中間体10: メチル 2-アミノ-5-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート)
Figure 2022526176000034
 TFA(5.6mL)中のメチル 2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート(1.1g、1.9mmol、1.0当量)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮した。残渣を、EtOAcに入れ、得られた混合物を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をDCMで処理し、固体を濾過して取り出した後に、期待される生成物を固体として得た。期待される生成物を、該固体をDCMで洗浄することによってさらに精製した。
(1.11. 中間体11: 2 メチル 3-(6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000035
 EtOH(30mL)中の5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン(8.1g、40mmol、1.0当量)及びメチル 5-ブロモ-4-オキソペンタンノエート、CAS番号53856-93-2(10.0g、48.0mmol、1.0当量)の混合物を、90℃で1.5時間撹拌した。混合物を、析出物が形成されるまで室温で撹拌した。固体を濾別し、飽和NaHCO3水に入れた。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.12. 中間体12: 4-(6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール)
Figure 2022526176000036
 メチルテトラヒドロフラン中3.2Nのメチルマグネシウムブロミド、CAS番号75-16-1(79mL、236mmol、4.0当量)を、THF(185mL)中のメチル 3-(6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(18.5g、59.0mmol、1.0当量)の混合物に0℃でゆっくり添加した。混合物を、1時間室温で撹拌した。混合物を、4.0当量の1N HClでクエンチした。得られた混合物を抽出した(9:1のEtOAc/THF及び9:1のCHCl3/iPrOH)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.13. 中間体13: 4-(6-アミノ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール)
Figure 2022526176000037
 1,4-ジオキサン(250mL)中の4-(6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール(10.8g、34.0mmol、1.0当量)、ベンゾフェノンイミン、CAS番号1013-88-3(7.0mL、41.0mmol、1.2当量)、メタンスルホナト[4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン](2'-メチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)、Xantphos Pd G4、CAS番号1621274-19-8(3.3g、3.4mmol、0.1当量)、及びCs2CO3、CAS番号534-17-8(33.5g、103.0mmol、3.0当量)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc中に希釈した。2N HClを、pH 1に到達するまで添加した。混合物を、1時間室温で撹拌し、2相を分離した。水層を、NaOHペレットで塩基性化した。混合物を、数回抽出した(9:1のDCM/iPrOH、9:1のEtOAc/THF、n-ブタノール)。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、99:0:1～94:5:1のDCM/MeOH/TEA)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.14. 中間体14: 6-ブロモ-7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
Figure 2022526176000038
 EtOH(100mL)中の5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン(2.0g、9.9mmol、1.0当量)及び1-クロロ-4-メタンスルホニルブタン-2-オン、CAS番号2228671-34-7(2.2g、11.8mmol、1.2当量)の混合物を、100℃で120時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配した。2相を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～94:6のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.15. 中間体15: メチル 3-(6-ブロモ-7-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000039
 DCM中のBBr3(1.0M)、CAS番号10294-33-4を、5.0mLを何回かに分割して、DCM(15mL)中の2 メチル 3-(6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(1.42g、4.5mmol、1.0当量)の溶液に、所望の生成物が主要成分(majoritarian)として観察されるまで室温で添加した。反応混合物を、MeOHに注いだ。混合物を濃縮し、pH 5～7の水溶液を添加した。混合物を、n-ブタノールで抽出した。2相を分離し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～90:10の DCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.16. 中間体16: メチル 3-(6-ブロモ-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000040
 DMF(10mL)中のメチル 3-(6-ブロモ-7-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(500mg、1.67mmol、1.0当量)、K2CO3(2.31g、17mmol、10.0当量)、及びヨードエタン、CAS番号75-03-6(135μL、1.67mmol、1.0当量)の混合物を、室温で2時間撹拌した。H2Oを添加し、得られた混合物を、DCMで抽出した。2相を分離し、有機層を濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.17. 中間体17: 4-(6-ブロモ-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール)
Figure 2022526176000041
 Et2O中のメチルマグネシウムブロミド(3.0M)、CAS番号75-16-1(493.0μL、1.5mmol、4.0当量)を、THF(2mL)中のメチル 3-(6-ブロモ-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(121mg、0.37mmol、1.0当量)の混合物にゆっくり添加した。混合物を、1時間室温で撹拌した。混合物を、4.0当量の1N HClでクエンチした。得られた混合物を抽出した(DCM)。2相を分離した。有機層を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.18. 中間体18: メチル 2-(2-メチルスルホニルエチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシレート)
Figure 2022526176000042
 EtOH(20mL)中のメチル 2-アミノ-5-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート(610mg、1.79mmol、1.0当量)及び1-クロロ-4-メチルスルホニル-ブタン-2-オン、CAS番号2228671-34-7(662mg、3.58mmol、2.0当量)の混合物を、95℃で64時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、EtOAcに入れた。混合物を洗浄し(飽和NaHCO3水、ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得て、それを、DCMでのトリチュレーションによってさらに精製した。
(1.19. 中間体19: 2-(2-メチルスルホニルエチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸)
Figure 2022526176000043
 1:1のTHF/MeOH(1mL)中のメチル 2-(2-メチルスルホニルエチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシレート(23mg、0.05mmol、1.0当量)及びLiOH.H2O、CAS番号1310-66-3(5mg、0.2mmol、4.0当量)の混合物を、65℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、2N HCl(4.0当量)で酸性化した。混合物を濃縮し、固体をDCMに入れた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.20. 中間体20: N-[7-シアノ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
Figure 2022526176000044
 N,N-ジメチルアセトアミド(4mL)中のエチル 3-[7-ブロモ-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]プロパノエート(100mg、0.21mmol、1.0当量)、シアン化亜鉛、CAS番号95464-05-4(100mg、0.85mmol、4.0当量)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドDCM錯体、CAS番号557-21-1(35mg、0.04mmol、0.2当量)の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で2時間撹拌した。混合物を、飽和Na2CO3水で処理した。得られた混合物を、EtOAcで抽出した。2相を分離し、有機層を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.21. 中間体21: 1-メチル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド)
Figure 2022526176000045
 クロロぎ酸イソブチル、CAS番号543-27-1(931μL、7.2mmol、1.1当量)を、THF(5mL)及びN,N-ジメチルアセトアミド(これは、溶解するまで添加した)中の1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.0g、6.5mmol、1.0当量)及びTEA、CAS番号121-44-8(1.0mL、7.2mmol、1.1当量)の混合物に、0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。混合物をアンモニア水(10mL)に添加し、析出物を濾別して、所望の生成物を得た。
(1.22. 中間体22: 1-シクロプロピル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド)
Figure 2022526176000046
 DCM(10mL)中の1-シクロプロピル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸(2.0g、11.0mmol、1.0当量)及び塩化チオニル、CAS番号7719-09-7(1.2mL、17.0mmol、1.5当量)の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物を濃縮し、アンモニア水(40.0mL、485.0mmol、43.5当量)を添加した。混合物を、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Mg2SO4)、濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.23. 中間体23: 1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド)
Figure 2022526176000047
 DMF(5mL)中の1-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、CAS番号1129458-32-7(1.0g、5.0mmol、1.0当量)及び塩化チオニル、CAS番号7719-09-7(740mg、6.0mmol、1.2当量)の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物を濃縮し、15mLのアンモニア水を、残渣に添加した。生成物の生成後、NaHCO3水を添加し、得られた混合物を、EtOAcで抽出した。2相を分離し、有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.24. 中間体24の合成: 6-ブロモ-7-メトキシ-2-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
Figure 2022526176000048
 5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン、CAS番号1232431-11-6(500mg、2.5mmol、1.0当量)及び1-クロロ-4-メトキシブタン-2-オン、CAS番号87308-03-0(343μL、2.7mmol、1.1当量)の混合物を、EtOH(4mL)に溶解させ、反応を、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を、乾固するまで蒸発させた。H2O及びEtOAcを添加し、有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.25. 中間体30の合成: N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン)
Figure 2022526176000049
 丸底フラスコ中で、2-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシピリジン、CAS番号109613-98-1(10.0g、47.57mmol、1.00当量)及び2,4-ジメトキシベンジルアミン、CAS番号20781-20-8(14.6mL、95.14mmol、2.00当量)を、1,4-ジオキサン(110mL)に溶解させた。反応混合物に、N2を流し、その後、Pd2(dba)3(4.40g、4.75mmol、0.10当量)、Xantphos、CAS番号161265-03-8(5.50g、9.51mmol、0.20当量)、及びCs2CO3(46.50g、142.71mmol、3.00当量)を添加した。反応混合物を、90℃で1晩撹拌した。その後、反応混合物を、Celpur P65で濾液し、DCMで洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～98:2のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.26. 中間体29の合成: 3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-アミン)
Figure 2022526176000050
 丸底フラスコ中で、N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン(14.2g、43.7mmol、1.00当量)を、DCM(60mL)に溶解させた。0℃で、TFA(13.2mL、175.0mmol、4.00当量)を滴加し、反応を室温で5時間撹拌した。トルエンを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。DCM及びK2CO3水溶液を添加した。有機相を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、所望の生成物を得た。
(1.27. 中間体28の合成: 5-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン(lpeltier-19-0042))
Figure 2022526176000051
 丸底フラスコ中で、3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン(8.32g、58.5mmol、1.00当量)を、MeCN(200mL)に溶解させた。0℃で、N-ブロモコハク酸イミド(10.4g、58.5mmol、1.00当量)を添加し、反応を、0℃で35分撹拌した。水を添加し、粗混合物を濾過した。固体を集め、Na2CO3の水溶液で洗浄した。DCMを添加し、有機相を洗浄し(ブライン)、乾燥させた(MgSO4)。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.28. 中間体27の合成: エチル 3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000052
 5-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン、(1.0g、4.5mmol、1.0当量)及びメチル 5-ブロモ-4-オキソペンタンノエート、CAS番号53856-93-2、(2.1g、9.7mmol、2.1当量)の混合物を、EtOH(4mL)に溶解させ、反応を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、乾固するまで蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～90:10の DCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.29. 中間体26の合成: エチル 3-(6-ブロモ-7-エトキシ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000053
 バイアル中で、エチル 3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(1.05g、3.0mmol、1.0当量)及びK2CO3(412mg、3.0mmol、1.0当量)を、DMF(15mL)に溶解させた。その後、ヨードエタン、CAS番号75-03-6(359μL、4.5mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及びH2O中に希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～98:2のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.30. 中間体25の合成: 4-(6-ブロモ-7-エトキシ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール)
Figure 2022526176000054
 メチルテトラヒドロフラン中3.4Mのメチルマグネシウムブロミド、CAS番号75-16-1(1.72mL、5.8mmol、4.2当量)を、THF(20mL)中のエチル 3-(6-ブロモ-7-エトキシ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(497mg、1.4mmol、1.0当量)の混合物に-20℃でゆっくり添加した。混合物を、1時間室温で撹拌した。反応を、NH4Clの飽和水溶液を添加してクエンチした。得られた混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～97:3のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.31. 中間体35の合成: メチル 3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000055
 5-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-アミン(1.0g、4.5mmol、1.0当量)及びメチル 5-ブロモ-4-オキソペンタンノエート、CAS番号53856-93-2(2.1g、9.7mmol、2.1当量)の混合物を、EtOH(4mL)に溶解させ、反応を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、乾固するまで蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.32. 中間体34の合成: メチル 3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート)
Figure 2022526176000056
 バイアル中で、エチル 3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(6.6g、18.6mmol、1.0当量)及びK2CO3(2.6g、18.6mmol、1.0当量)を、DMF(90mL)に溶解させた。その後、ヨードメタン、CAS番号74-88-4(1.74mL、27.9mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及びH2O中に希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～98:2のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.33. 中間体33の合成: 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチルブタン-2-オール)
Figure 2022526176000057
 メチルテトラヒドロフラン中3.4Mのメチルマグネシウムブロミド、CAS番号75-16-1(7.5mL、26.0mmol、5.5当量)を、THF(200mL)中のメチル 3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパノエート(1.8g、4.7mmol、1.0当量)の混合物に-10℃でゆっくり添加した。混合物を、2時間室温で撹拌した。反応を、NH4Clの飽和水溶液を添加してクエンチした。得られた混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～96:4のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.34. 中間体32の合成: 6-ブロモ-7-エトキシ-8-フルオロ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
Figure 2022526176000058
 2-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシピリジン(500mg、2.3mmol、1.0当量)及び1-クロロ-4-メタンスルホニルブタン-2-オン、CAS番号2228671-34-7(1.7g、9.0mmol、4.0当量)の混合物を、EtOH(8mL)に溶解させ、反応を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、乾固するまで蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1.35. 中間体31の合成: 6-ブロモ-7-エトキシ-8-フルオロ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン)
Figure 2022526176000059
 バイアル中で、6-ブロモ-8-フルオロ-7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(352mg、1.0mmol、1.0当量)及びK2CO3(144mg、1.0mmol、1.0当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。その後、ヨードエタン、CAS番号75-03-6(126μL、1.6mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及びH2O中に希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～98:2のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(表II. 例示的な本発明の化合物の中間体)
Figure 2022526176000060
Figure 2022526176000061
Figure 2022526176000062
Figure 2022526176000063
Figure 2022526176000064
Figure 2022526176000065
Figure 2022526176000066
Figure 2022526176000067
Figure 2022526176000068
(実施例2. 本発明の化合物)
(2.1. 一般的方法A: ペプチドカップリング条件を用いるアミド形成)
Figure 2022526176000069
 DMSO又はDMF中の酸(1.0当量)、アミン(3.0当量)、HATU、CAS番号148893-10-1(1.2～1.5当量)、及びDIPEA、CAS番号7087-68-5(6.0当量)の混合物を、室温で16～64時間撹拌する。反応が完結しない場合には、さらなる3.0当量のアミンを、反応混合物に添加してもよい。水性のワークアップ後、混合物を、分取HPLC又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
（一般的方法Aの実例: 化合物2、2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-N-メチル-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドの合成)
Figure 2022526176000070
 DMF(5mL)中の2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(100mg、0.22mmol、1.0当量)、メチルアミン塩酸塩、CAS番号593-51-1(45mg、0.68mmol、3.1当量)、HATU、CAS番号148893-10-1(107mg、0.28mmol、1.3当量)、及びDIPEA、CAS番号7087-68-5(200μL、1.15mmol、5.2当量)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、NaHCO3水でクエンチした。得られた混合物を、EtOAcで抽出した。2相を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(2.2. 一般的方法B: ペプチドカップリング条件を用いるアミド形成)
Figure 2022526176000071
 DMSO又はDMF中のアミン(1.0当量)、酸(1.2～2当量)、HATU、CAS番号148893-10-1(1.0～1.5当量)、及びDIPEA、CAS番号7087-68-5(3.0当量)の混合物を、室温で1～16時間撹拌する。混合物を、直接又は水性ワークアップ後のいずれかで分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。あるいは、水性ワークアップ後に、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
(一般的方法Bの実例: 化合物5の合成: 1-シクロプロピル-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド)
Figure 2022526176000072
 DMF(5mL)中の4-(6-アミノ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール(100mg、0.40mmol、1.0当量)、シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸、CAS番号1267425-40-0(86mg、0.48mmol、1.2当量)、HATU、CAS番号148893-10-1(183mg、0.48mmol、1.2当量)、及びDIPEA、CAS番号7087-68-5(0.21mL、1.2mmol、3.0当量)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈した。得られた混合物を、洗浄し(NaHCO3水、ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～95:5のDCM/MeOH)によって精製した。
(2.3. 化合物24の合成: N-[7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
Figure 2022526176000073
 N2雰囲気下のt-BuOH/H2O(1/0.04mL)中の酢酸パラジウム(II)、CAS番号3375-31-3(2mg、0.006mmol、0.02当量)及びtert-ブチルBrettPhos、CAS番号1160861-53-9(8.0mg、0.02mmol、0.06当量)の混合物を、110℃で5分間撹拌した。この混合物を、N2雰囲気下で、t-BuOH(0.5mL)中の6-ブロモ-7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(100mg、0.30mmol、1.0当量)、6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、CAS番号22245-84-7(80mg、0.42mmol、1.4当量)、及びK3PO4、CAS番号7778-53-2(191mg、0.90mmol、3.0当量)の混合物に添加した。得られた混合物を、90℃で16時間撹拌した。6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(140mg、0.42mmol、1.4当量)を、この混合物に添加し、それに続き、110℃で5分間予熱したt-BuOH/H2O(1/0.04mL)中の酢酸パラジウム(II)(2.0mg、0.006mmol、0.02当量)及びtert-ブチルBrettPhos(8.0mg、0.02mmol、0.06当量)の溶液を添加した。得られた混合物を、110℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～94:6のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(2.4. 一般的方法C: クロスカップリング条件によるアミド形成)
Figure 2022526176000074
 50:1～9:1のt-BuOH/H2O中の臭化ヘテロアリール(1.0当量)、カルボキサミド(1.5当量)、K3PO4、CAS番号7778-53-2(3当量)、及びBrettPhosPdG4、CAS番号1599466-83-7(0.05～0.1当量)の混合物を、N2雰囲気下で100～110℃で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
(一般的方法Cの実例: 化合物25の合成: 1-シクロプロピル-N-[7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド)
Figure 2022526176000075
 t-BuOH/H2O(2/0.04mL)中の6-ブロモ-7-メトキシ-2-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(100mg、0.30mmol、1.0当量)、1-シクロプロピル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、CAS番号(80mg、0.45mmol、1.5当量)、K3PO4、CAS番号7778-53-2(191mg、0.90mmol、3.0当量)、及びBrettPhosPdG4、CAS番号1599466-83-7(1.5mg、0.015mmol、0.05当量)の混合物を、N2雰囲気下110℃で16時間撹拌した。混合物を、デカライトパッドを通して濾過した。濾過したものを、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～94:6のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(2.5. 化合物31の合成: 2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド)
Figure 2022526176000076
 DMSO(3mL)中のN-[7-シアノ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(57.0mg、0.13mmol、1.0当量)、K2CO3、CAS番号584-08-7(54mg、0.39mmol、3.0当量)、及びH2O2水(11.38M)、CAS番号7722-84-1(0.25mL、2.8mmol、22.0当量)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水でクエンチした。得られた混合物を、EtOAcで抽出した。2相を分離し、有機層を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0～90:10のDCM/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。
(表III. 例示的な本発明の化合物)
Figure 2022526176000077
Figure 2022526176000078
Figure 2022526176000079
Figure 2022526176000080
Figure 2022526176000081
Figure 2022526176000082
Figure 2022526176000083
Figure 2022526176000084
Figure 2022526176000085
Figure 2022526176000086
Figure 2022526176000087
Figure 2022526176000088
Figure 2022526176000089
Figure 2022526176000090
Figure 2022526176000091
(表IV. 例示的な本発明の化合物のNMRデータ)
Figure 2022526176000092
Figure 2022526176000093
Figure 2022526176000094
Figure 2022526176000095
(生物学的実施例)
(実施例3. インビトロアッセイ)
(3.1. ヒトIRAK-4のリン酸化IC50決定)
(3.1.1. アッセイ原理)
基質RIP140(SEQ ID1)のIRAK4によるKm ATPでのリン酸化を、キナーゼ反応から形成されるADPを測定する発光キナーゼアッセイであるADP-Gloキナーゼアッセイ(Promega、カタログ番号V9103)で検出した(Zegzoutiらの文献、2009)。第2工程において、キナーゼ反応を終了させ、残りのATPを全て枯渇させた。最終工程において、ADPを、ATPに変換し、この新たに合成されたATPを、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いて発光リーダーで測定した。発光シグナルは、キナーゼ活性との正の相関を示し、特に、キナーゼ阻害は発光シグナルの減少をもたらした。
(3.1.2. 材料)
半自動化アッセイには、陽性対照(100％阻害)を、水(3.8ml)及びDMSO(180μL)中に10mMのスタウロスポリンストック混合物(20μL)を希釈することによって調製して、10μMのスタウロスポリン溶液を1％ DMSOで得た(キナーゼ反応におけるさらなる希釈後の終濃度)。
自動化アッセイには、10mMスタウロスポリンストックの予備希釈は行わなかった。10mMのスタウロスポリンを、アコースティック分注を用いてアッセイプレートに直接スポットし、DMSOを追加して、上で述べたものと同様の終濃度を得た。
半自動化アッセイには、陰性対照(0％阻害)を、水(3.8ml)及びDMSO(200μL)を混合することによって調製し、キナーゼ反応におけるさらなる希釈後に1％ DMSOの終濃度を得た。自動化アッセイには、DMSOの予備希釈を行わなかった。100％ DMSOを、アッセイプレートに直接スポットした。
アッセイバッファー溶液を、125mM TRIS pH 7.5＋0.05％ Triton X-100＋2.5mM EGTA(5.27mL)の溶液を、1M mgCl2(72μL)、1M DTT(57.6μL)及び200mM MnCl2(360μL)と混合することによって、最終(最大希釈)アッセイ濃度の5倍に対応する濃度で調製した。
酵素-基質混合物(25μM RIP140及び0.125ng/μL IRAK4のバッファー水溶液)を、半自動化方法の最終(最大希釈)アッセイ濃度の2.5倍及び自動化方法の最終(最大希釈)アッセイ濃度の3倍に対応する濃度で調製した。例えば、半自動化方法には、酵素-基質混合物を、水(3999μL)、アッセイバッファー溶液(1380μL)、1mM RIP140(138μL-SEQ ID1)及び200ng/mL IRAK 4(3.45μL Carna Biosciences、09 145)を混合することによって調製した。
半自動化方法には、ATP混合物を、半自動化方法の最終(最大希釈)アッセイ濃度の2.5倍及び自動化方法の最終(最大希釈)アッセイ濃度の1.5倍に対応する濃度で調製した。例えば、半自動化方法には、ATP混合物を、水(4126μL)、アッセイバッファー溶液(1380μL)及び10mM ATP(13.80μL)を混合することによって調製した。
(3.1.3. 方法)
アッセイを、半自動化又は完全自動化いずれかの様式で行った。ADP検出のアッセイ体積及びインキュベーション時間は、用いた方法に応じて異なるものとした。
(3.1.3.1. 半自動化アッセイ)
化合物を、2mMの最高濃度から開始される100％ DMSO中への1/5希釈段階での10点用量反応の段階希釈物として調製し、水中に1/20希釈した。1μLを、アッセイプレートにドライトランスファーした。
各アッセイプレート上に32ウェルの各対照(陽性及び陰性)を添加し、それに続き、2μLの酵素-基質混合物を添加した。
アッセイプレート上に2μLの希釈ATP(終濃度Km ATP)を添加することにより反応を開始させた。プレートを、数秒間1000rpmで遠心分離し、それに続き、室温で120分インキュベーションした。
反応を停止させ、未消費のATPを、5μLのADP-glo試薬(Promega、カタログ番号V9103)を反応に添加することによって枯渇させた。プレートを、1000rpmで素早く遠心分離し、室温で、完全なATP枯渇に対応する40分間インキュベーションした。
ADPを、ATPに再変換し、10μLのキナーゼ検出試薬(Promega、カタログ番号V9103)を反応に添加することによって、ルシフェラーゼ及びルシフェリンを導入してATPを検出した。プレートを、数秒間1000rpmで遠心分離し、室温でさらに30分インキュベーションした。
発光読み出しを、Envision発光リーダー(Perkin Elmer)で行った。
(3.1.3.2. 自動化アッセイ)
自動化アッセイには、化合物を、2mMの最高濃度から開始される100％ DMSO中への1/5希釈段階での10点用量反応の段階希釈物として調製した。
次いで、化合物を、アッセイプレート中に移し、かつ/又はDMSO中に希釈して30nLの最終体積とし、対照を添加した。
段階希釈物に関して:10点段階希釈物、1/5希釈段階、最終最高濃度1％ DMSO中20μM
各アッセイプレート上に、32ウェルの各対照(陽性及び陰性)を添加した。
プレートを、HighResプラットフォームに移し、以下の工程を実施した:
a) 1μLの希釈酵素/基質混合物を、各ウェルに分配した、
b) 2μLの希釈ATP(終濃度Km ATP)をアッセイプレート上に添加することにより反応を開始させた、
c) プレートを、10秒間300gで遠心分離し、シールし、それに続き、室温で120分インキュベーションした。
d) 反応を停止させ、未消費のATPを、3μLのADP-Glo試薬を添加することによって枯渇させた。プレートをシールし、室温で40分インキュベーションした。
e) ADPを、ATPに変換し、6μLのキナーゼ検出試薬を反応に添加することにより、ルシフェラーゼ/ルシフェリンを導入して、ATPを検出した。プレートをシールし、室温で60分インキュベーションした。
f) 発光読み出しを、Perkin Envision発光リーダーで行った。
(3.1.4. データ解析)
発光リーダーで行われた読み出しの後に生成させた生データから、阻害百分率(PIN)を、以下の式を用いて計算した:
Figure 2022526176000096
式中、RLU＝相対化学発光単位(バックグラウンドを減算)であり、かつp及びnの下付き文字は、それぞれ、陽性及び陰性対照の各プレートベースの平均を示す。
PIN値を、濃度-反応にプロットし、IC50値を、4パラメーター非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用して導出した。
(表V. 本発明の化合物のインビトロヒトIRAK-4 ADP-Glo IC50)
半定量スコア IC50範囲
**** 0.1～5nM
*** ＞5～10nM
** ＞10～50nM
* ＞50nM
ND 決定せず
Figure 2022526176000097
Figure 2022526176000098
(3.2. キナーゼ選択性プロファイリング(ブロードパネル))
本アッセイの目的は、阻害された場合に望ましくない副作用をもたらし得る選択された範囲のヒトキナーゼに対する本発明の化合物の活性及び選択性を決定することである(Dy及びAdjeiの文献、2013; Force及びKolajaの文献、2011)。
ヒトキナーゼの阻害を、Eurofins Cerep SA (Le Bois L'Eveque、BP 30001、F-86600 Celle-Levescault)での放射測定キナーゼアッセイで決定する。
そのIC50を決定するために、化合物を、10μM(最高濃度)から開始される3倍段階希釈での10用量で試験する。酵素活性残存率(％)(DMSO対照と比較)の用量反応曲線をフィッティングすることによって、IC50値を導出する。
(3.3. NFκB-レポーターアッセイ)
(3.3.1. アッセイ原理)
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK4)活性が、NFκB-依存性シグナル伝達を活性化するLPS及びIL-1βトリガリングの下流で極めて重要な役割を果たすことが示されている一方で、IRAK4は、TNFα介在性応答に必要ではないことが示されている(Jain、Kaczanowska、及びDavilaの文献、2014; Davidsonらの文献、2006)。
本アッセイを用いて、THP1-Lucia NFκBレポーターアッセイにおけるIRAK4依存性(LPS及びIL-1β)及び非依存性トリガリング(TNFα)時の本発明の化合物のIRAK4選択性及び効力を評価した。
(3.3.2. アッセイプロトコール)
THP-1-Lucia NFκB細胞(Invivogen-5、rue Jean Rodier 31400 Toulouse France-カタログ番号thp1-nfkb)を、各サイクルが解凍/増殖/播種の連続を含む分裂サイクルを用いて供給業者によって推奨される通りに培養した。報告されるデータは、3～9サイクルを経た細胞を用いて得たものである。実験の当日に、THP-1-Lucia NFκB細胞を計数し、384ウェルプレート内に54μL/ウェルをピペッティングすることによって、1,000,000細胞/mLの密度で、培養培地(RPMI 1640(Gibco、カタログ番号52400-025)＋10％ FBS(Sigma、カタログ番号F7524-500ML)＋1％ P/S(Gibco、カタログ番号15140-122))中に播種した。その後、6μLの10×のトリガリング溶液を、6μLの培養培地のみを添加した「無トリガリングウェル」を除いた全てのウェルに、LPS、TNFα、及びIL-1βについてそれぞれ2.5、10、及び3ng/mLの終濃度で添加した。
トリガリング添加後、3倍希釈段階を用いた8点の濃度範囲で、全てのウェルで最終DMSO濃度を0.2％ DMSOに規格化して、デジタル化合物分注器で化合物を添加した。
37℃、5％ CO2での24時間のインキュベーション後、40μLの上清を、ウェルごとに集め、新たな384ウェルプレートに移した、その後、それを、さらなる使用まで-20℃で保管した。
読み出しには、上清試料を、氷上で解凍し、5μLの試料を、各ウェルから新たな384ウェルプレートに移した。20μLのQuanti-Luc溶液(製造業者の指示通りに25mLの滅菌水に溶解させたQuanti-Lucパウダー(Invivogen、カタログ番号rep-qlc1))を、各ウェルに添加し、その後、発光を、Envision装置で直ちに測定した。
LPS/TNFα/IL-1β誘発性NFκB-レポーター活性の阻害を測定するために、阻害百分率(PIN)値を、試験された全ての濃度について、対照と比較して計算した。
非刺激試料(トリガリングなし/ビヒクル(0.2％ DMSO)を、陰性対照(100％阻害)として使用した。陽性対照(0％阻害)として、刺激試料(トリガリング/ビヒクル))を用いた。
Figure 2022526176000099
 (式中、RLU＝相対光単位(バックグラウンドを減算)であり、かつp及びnは、それぞれ、陽性及び陰性対照の平均を指す)。
PIN値を、濃度-反応にプロットし、EC50値を、GraphPad Prismソフトウェアを用いて、4パラメーター非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用して導出した。分析は、以下の制約の下で行った:Topは、120未満でなければならず、Hill Slopeは、1に等しくしなければならない。EC50値は、少なくとも40％ PINに達する化合物に対してのみ計算される。
例えば、本アッセイで試験した場合、化合物39は、LPS駆動型NFκB-レポーター活性を6.5(±0.05)の平均pEC50値で阻害し、かつIL-1β駆動型NFκB-レポーター活性を7.2(±0.05)の平均pEC50値で阻害したが、TNFα介在性NFκB-レポーター活性に対する活性は観察されなかった。このことは、化合物39のIRAK4選択性を示している。
(実施例4. ADMEアッセイ)
(4.1. 動力学的溶解性)
DMSO中の試験化合物の10mMストック溶液から開始して、DMSO中の3mMの第2濃度を調製する。双方のDMSO濃度を、0.1Mリン酸バッファーpH 7.4中に、200μLのバッファーを2μLの化合物溶液に添加することにより希釈する。最終化合物濃度は、100及び30μMであり、最終DMSO濃度は、1％である。測定は、2連で行われる。
析出の陽性対照として、ピレンを、各96ウェルプレートの隅に添加し、顕微鏡でのZ軸の較正のための参照点として利用する。陰性対照として、DMSOを、陽性対照ウェルの間のカラム上の12個のウェルに添加する。
アッセイプレートをシールし、230rpmで振盪しながら、1時間37℃でインキュベーションする。
その後、プレートを、Nikon顕微鏡を用いて白色光顕微鏡下でスキャンし、各濃度ごとの析出物の個々の写真(20倍)を得る。
析出物を、視覚的に分析する:
- 析出物が、100μM及び30μMで観察される場合、生成されるデータは:＜30μMである。
- 析出物が、100μMでは観察されるが、30μMでは観察されない場合、生成されるデータは:＞30μMである。
- 析出物が、観察されない場合(30μMでも100μMでも)、生成されるデータは:＞100μMである。
本プロトコールにより測定される溶解性の値は、μM及びμg/mLで報告される。
(4.2. 熱力学的溶解性)
低い溶解性、特に、低い熱力学的溶解性は、胃腸管からの化合物の吸収を制限することがあり、次いで、これは、経口バイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。
熱力学的溶解性は、過飽和が生じて化合物の実際の溶解性を過大評価することがある準安定溶液の溶解性を測定する動力学的溶解性とは反対に、平衡の飽和溶液としての化合物の溶解性を調査する(Klein、2010)。
(4.2.1. 熱力学的溶解性-プロトコール1)
8mlのガラスバイアル内に、化合物の乾燥物(1～2mg)を添加し、適当なバッファー(摂食時人工腸液FeSSIF、又は空腹時人工腸液FaSSIF、又は空腹時人工胃液FaSSGF、又はリン酸バッファーpH 7.4)とともに室温(バッファーpH 7.4)又は37℃(GI液)で24時間撹拌する。混合物の濃度は、1mg/mLである。
500μLの体積を採取し、10分間10000rpmで遠心分離し、濾過する。試料を、DMSO中に二回繰り返して希釈する(F100及びF10)。その後、内部標準(ワルファリン)を含有する80/20のH2O/MeCN中の最終希釈物(F100)を、LCMS-MS分析に使用する。
標準曲線を、乾燥物から新たに調製されるDMSO中の200,000ng/mLストックから開始して作成する。その後、DMSO中15,000、10,000、2,500、1,000、200、及び75ng/mLの連続する濃度を、Tecanロボットを用いて調製する。
同じく200,000ng/mLのDMSO作業用ストック溶液から開始して、DMSO中に一方が10,000ng/mLもう一方が500ng/mLの2つの品質管理試料を調製する。
標準曲線及び品質管理を、80/20のH2O/MeCN(内部標準を含有)中にF100で希釈し、LC/MS-MS(API4000又はAPI5500)で分析する。
試料は、LC-MSで0.6mL/分の流速で分析される。移動相Aは、水中0.1％のギ酸であり、移動相Bは、MeCN中0.1％のギ酸である。試料は、正又は負のイオンスプレー下でAgilentのPursuit C18-5μm(2.0×20mm)カラムで分析される。
標準曲線のピーク面積を、グラフにプロットし、直線又は2階方程式の多項式を用いて、試験化合物の未知濃度を算出する。
(4.2.2. 熱力学的溶解性-プロトコール2)
8mlのガラスバイアル内に、化合物の乾燥物(1～2mg)を添加し、適当なバッファー(摂食時人工腸液FeSSIF、又は空腹時人工腸液FaSSIF、又は空腹時人工胃液FaSSGF、又はリン酸バッファーpH 7.4)とともに室温(バッファーpH 7.4)又は37℃(GI液)で24時間撹拌した。混合物の濃度は、1mg/mLであった。
1000μLの体積を採取し、10分間10000rpmで遠心分離し、500μLの上清を、Captivaプレートで濾過した。試料を、DMSO中に二回繰り返して希釈した(F100及びF10)。その後、内部標準(ワルファリン)を含有する80/20のH2O/MeCN中の最終希釈物(F100)を、LCMS-MS分析に使用した。
乾燥物から新たに調製されたDMSO中の40,000ng/mLストックから開始して、標準曲線を作成した。その後、DMSO中に15,000、11,000、6,000、2,500、1,000、375、150、及び75ng/mLの連続濃度を調製した。
3種の品質管理試料を調製した:同じく、40,000ng/mLのDMSO作業用ストック溶液から開始してDMSO中に10,000、1,500、及び200ng/mLのうちの1つ。
標準曲線及び品質管理を、80/20のH2O/MeCN(内部標準を含有)中にF100で希釈し、LC/MS-MS(API4000又はAPI5500)で分析した。
試料は、LC-MSで0.6mL/分の流速で分析された。移動相Aは、水中0.1％のギ酸であり、移動相Bは、90％のアセトニトリル及び10％の水中0.1％のギ酸であった。試料は、正又は負のイオンスプレー下でAgilentのPursuit C18-5μm(2.0×20mm)カラムで分析された。
標準曲線の分析物/内部標準ピーク面積比を、グラフにプロットし、直線又は2階方程式の多項式を用いて、試験化合物の未知濃度を算出した。
(表VI. 本発明の化合物の例示的な化合物の溶解性の値)
Figure 2022526176000100
(4.3. 血漿タンパク結合PPB(平衡透析))
実験の開始前に、透析膜(膜細片、MWカットオフ12～14kDa、HTDialysis、カタログ番号#1101)を、脱イオン水に60分浸し、20％のEtOH中に移し、1晩置く。
実験の当日に、DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSO中に倍率10で希釈する。この溶液を、新たに解凍されたヒト、ラット、マウス、又はイヌ血漿(BioReclamation社)中に、5μMの終濃度及び0.5％の最終DMSO濃度でさらに希釈する。
この溶液から、50μLのアリコートを採取し、回収プレート用に等体積のPBSとマトリックスマッチングさせた。その後、6体積のSTOP溶液を、回収プレートに添加した。これらの回収プレートには、インキュベーションを行わない。
平衡透析装置(96ウェル、モデルHTD96b、HTDialysis、カタログ番号#1006)を、製造業者の説明書に従い組み立てる。組み立ての直後に、それぞれ、100μLの体積の血漿(化合物でスパイク済)を、ウェルの片側に配置し、別の100μLのブランクPBSバッファーを、もう一方側に添加する。各化合物を、2連で試験する。マウスを除き、アセブトロール及びニカルジピンを、低及び超高結合対照として使用する。マウスには、アセブトロールの代わりにカフェインを、低結合剤として使用する。これらの対照のPPB値が、ヒストリカルデータによって決定される範囲を外れる場合には、そのアッセイを、有効としない。
プレートを、230rpmで振盪しながら4時間37℃でインキュベーションする。
その後、50μLのアリコートを、ウェルの各側から採取し、マトリックスマッチングさせる(等体積のブランクPBSバッファーを含むスパイク血漿及びブランク血漿を含むバッファーコンパートメントからの試料の混合)。
マトリックスマッチングさせた試料を、64体積のSTOP溶液(内部標準としてワルファリンを含むアセトニトリル)とさらに混合する。短時間の混合及び遠心分離(2400rpmで15分、+4℃)後、上清を濾過し、LC-MS/MS(システムAPI4000又はAPI5500)での分析のために新たな96ウェルプレート内に移す。
試料は、LC/MS-MSで0.6mL/分の流速で分析される。移動相Aは、水中0.1％のギ酸であり、移動相Bは、アセトニトリル中0.1％のギ酸である。試料は、正又は負のイオンスプレー下でAgilentのPursuit C18-5μm(2.0×20mm)カラムで分析される。溶媒グラジエントは、1.2分の総運転時間を有し、グラジエントプロファイルは、以下の通りである:
Figure 2022526176000101
血漿中の結合百分率(PPB)を、以下の方程式を用いて決定する:
Figure 2022526176000102
 C血漿＝血漿中の化合物のピーク面積/血漿中のISのピーク面積
Cバッファー＝バッファー中の化合物のピーク面積/バッファー中のISのピーク面積
「濃度」は、化合物ピーク面積と内部標準ピーク面積との比である。
回収は、対照であり、これは、化合物が、プレートに対して非特異的な結合性を示さないことや、それが、これらの条件において血漿中で安定ではないことを確認することを可能とする。
Figure 2022526176000103
 ここで:
PBS＝4時間後のPBSコンパートメントにおける(化合物のピーク面積/ISのピーク面積の比)であり、
血漿＝4時間後の血漿コンパートメントにおける(化合物のピーク面積/ISのピーク面積の比)であり、
Recov＝回収＝T0でのウェル回収での化合物のピーク面積/ウェル回収でのISのピーク面積の比である。
PBS中の最終試験濃度での化合物の溶解性を、顕微鏡で確認して、析出が観察されるか否かを示す。析出物が観察される場合、PPBのデータは、生成されない。
(4.4. 肝ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSO中に3倍希釈する。その後、この予備希釈した化合物溶液を、100mMリン酸バッファー(pH 7.4)中に2μMとなるように希釈し、37℃で予熱する。この化合物希釈物を、300rpmで振盪させながら、ミクロソーム/補助因子混合物と37℃でF2混合する。
最終反応条件は:100μLのインキュベーション体積、1μMの試験化合物(n＝2)、0.2％のDMSO、0.5mg/mLのミクロソーム(Xeno-Tech)、0.6U/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素(G6PDH、Roche、10127671001)、3.3mMのmgCl2(Sigma、M2670)、3.3mMのグルコース-6-リン酸(Sigma、G-7879)及び1.3mMのNADP+(Sigma、N-0505)である。
300rpm及び37℃での30分間のインキュベーション後、反応を、600μLのSTOP溶液(ジクロフェナクを内部標準として含むアセトニトリル)で停止させた。時点ゼロについては、600μLのSTOP溶液を化合物の希釈物に添加してから、ミクロソーム混合物を添加した。
両時点の試料を、遠心分離し、濾過し、上清を、LC-MS/MSによって分析した。
試料は、LC/MS-MSで0.6mL/分の流速で分析される。移動相Aは、水中0.1％のギ酸であり、移動相Bは、90％のMeCN及び10％の水中0.1％のギ酸である。試料は、正又は負のイオンスプレー下でAgilentのPursuit C18-5μm(2.0×20mm)カラムで分析される。溶媒グラジエントは、2.2分の総運転時間を有し、グラジエントプロファイルは、以下の通りである:
Figure 2022526176000104
残存する化合物の百分率を決定するために、機器の応答(ピーク面積/ISピーク面積)は、時点ゼロの試料(100％とみなす)を基準とした。
ベラパミル(1μM)及びワルファリン(1μM)を、それぞれ、不安定な化合物及び安定な化合物としての参照化合物として使用した。これらの対照についてのミクロソーム安定性の値が、ヒストリカルデータによって決定される範囲から外れる場合は、そのアッセイを、有効としない。
ミクロソーム安定性のデータは、30分間のインキュベーション後に残存する化合物の総量の百分率として表される。
100mMバッファーpH 7.4中の最終試験濃度での化合物の溶解性を、顕微鏡でチェックし、析出が観察されるか否かを示す。析出物が観察される場合、ミクロソーム安定性のデータは、生成されない。
(4.5. S9細胞内画分中での代謝安定性)
本アッセイの目的は、アルデヒドオキシダーゼによる化合物代謝を、そのS9細胞内画分中でのインビトロ代謝安定性の決定によって評価することである。
先ず、DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSO(40倍)中に希釈し、250μMの濃度を得る。この化合物溶液を、水(5倍)でさらに希釈し、50μMの化合物作業溶液を得る(1μMの化合物終濃度を得る)。ヒドララジン(アルデヒドオキシダーゼの選択的阻害剤)を、水中に5mMで調製する(100μMの終濃度を得る)。インキュベーション混合物を、10μLの肝臓S9懸濁液(ヒト、ラット、マウス、サル、BD Gentest(商標)、20mg/mL)を、86μLの50mMリン酸カリウムバッファー、pH 7.4に37℃で添加することにより調製する(2mgタンパク質/mLの終濃度)。選択的阻害剤の添加を伴うインキュベーションには2μLの5mMヒドララジンを添加し、阻害剤を伴わないインキュベーションには2μLの水を添加する。5分間の予熱後、インキュベーション混合物への2μLの50μM試験化合物の添加によって反応を開始させる。
0、3、6、12、18、及び30分間のインキュベーション後、反応(100μL)を、10ng/mLのワルファリンを分析用内部標準として含有する300μLのMeCN:MeOH(2:1)(1％ AcOH含有)混合物で終結させる。試料を混合し、遠心分離し、上清を、LC-MS/MSによって分析する。
試料は、LC/MS-MSで0.7mL/分の流速で分析される。移動相Aは、水中0.1％のギ酸であり、移動相Bは、90％のMeCN及び10％の水中の0.1％ギ酸である。
フタラジン(phtalazine)を、陽性対照として含める。
残存する化合物の百分率を決定するために、装置の応答(化合物及び内部標準のピーク面積比)は、時点ゼロの試料(100％とみなす)を基準とする。残存する化合物の％のプロットを、GraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアを用いてS9インキュベーションにおける半減期及び固有クリアランスを決定するのに用いる。以下の式を用いて、インビトロ固有クリアランス(μL/分/mg)を算出する:
CLint(μL/分/mg)＝0.693/t1/2(分)×(インキュベーションのmL/mgタンパク質)×1000。
S9によるクリアランスがヒドララジンによって阻害される場合には、試験化合物を、アルデヒドオキシダーゼの基質として分類することができる。また、試験化合物の種特異的クリアランスも、アルデヒドオキシダーゼによる代謝の指標となり得る。
(4.6. 肝細胞における代謝安定性)
本アッセイの目的は、さまざまな種の肝細胞(凍結保存されたもの)中での化合物の代謝安定性を決定することである。低い肝細胞安定性は、望まれない代謝産物の生成、高いクリアランスをもたらし得るため、望ましくない。
親の減少を、LC-MS/MS分析によって残存百分率を測定することによって評価した。
先ず、DMSO中の試験化合物の10mMストック溶液を、DMSO中に3mMとなるように希釈し、その後、改変Krebs-Henseleitバッファー(Sigma、K3753)中に5μMとなるように希釈した。この化合物希釈物を、穏やかに振盪されたプールされた凍結保存された肝細胞(BioreclamationIVT)の懸濁液に37℃で添加した。
最終反応条件は:1μMの試験化合物、0.03％のDMSO、50万個の生肝細胞/mL、及び75μLのインキュベーション体積であった。
テストステロン(1μM)及び7-ヒドロキシクマリン(1μM)を、それぞれ、第1段階及び第2段階の代謝反応対照として用いた。
0、10、20、45、90、120、及び180分のインキュベーション後に、反応を、分析用内部標準として100ng/mLのジクロフェナクを含有する225μLのMeCN:MeOH(2:1)で終結させた。試料を混合し、遠心分離し、上清を、LC-MS/MSによって分析した。
残存する化合物の百分率を決定するために、装置の応答(試験化合物及び内部標準のピーク面積の比)は、時点ゼロの試料(100％とみなす)を基準とした。
化合物残存百分率のプロットを用い、以下の方程式を用いて、肝細胞インキュベーションにおける固有クリアランスを決定する:
Figure 2022526176000105
 調整済Clint［L/h/kg］＝Clint［μL/分/106細胞］×#(106)細胞/肝臓のg×60×(1/106)
調整済Clint非結合性［L/h/kg］＝Clint［L/h/kg］/Fu,inc
(式中、fu,incは、方程式:
Figure 2022526176000106
 に従いミクロソーム結合(fu,mic)から誘導される肝細胞結合に等しい)。
(表VII. マウス及びヒトにおける例示的な本発明の化合物の肝細胞安定性)
Figure 2022526176000107
Figure 2022526176000108
(4.7. hERGチャネル試験-マニュアルパッチクランプアッセイ)
本アッセイの目的は、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞に発現されるhERG電流(IKr)に対する試験化合物のインビトロ作用を決定することである(ヒト細胞株に安定的にトランスフェクションさせたhERGチャネルによって媒介されるIKr様カリウム電流に対する試験物質のブロッキングプロファイルの評価)。これは、心臓の安全性に関連する。
試験物質を、冷却撹拌によって純粋なジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、試験される最高濃度と比較して333倍濃縮されたストック溶液を得る。このストック溶液を用いて、DMSO中に別のストック溶液を調製する。各ストック溶液を用いて、細胞外溶液中への希釈によって試験される終濃度を含有する溶液を調製する(0.1、1、10、及び100μM)。DMSOの終濃度は、0.3％を超えてはならない。
全ての製剤は、ガラス容器内に調製される。
わずかな乳光が最高濃度で残る場合には、50μM(100μMの代わりに)濃度を試験する。
細胞外溶液中に(最終試験物質溶液で用いられる種々の濃度で)希釈されたDMSOを、ビヒクルとして使用する。
細胞外溶液は、以下のように構成される(mM):K-グルコン酸:4mM/Na-グルコン酸:145mM/Mg-グルコン酸:2mM/Ca-グルコン酸:3.5mM/HEPES:5mM/グルコース:5mM/マンニトール:20mM。pHを、NaOHで7.40±0.05に調整する。
ヒト胎児由来腎臓(HEK293)細胞を、hERGクローン(Creacell)で安定にトランスフェクションし、5％ CO2/95％空気のインキュベーター内で37℃で維持する。試験に使用される細胞を、約2mlの実験チャンバーに移し、それを、熱電デバイス(Harvard Apparatus: TC-344B型)によって35±0.5℃の温度で維持し、倒立顕微鏡(Olympus:IX-51型又はLeica DMI3000 B型)のプラットフォームに載せる。細胞に、以下(mM):NaCl:145/KCl:4/HEPES:5/グルコース:5/CaCl2:1/MgCl2:1のように構成されるタイロード液を連続的に注ぐ。
hERGをトランスフェクションした細胞からのイオン電流を、パッチクランプ技術のホールセル設定を用いて測定する。ガラスピペットを、縦型プラー(Sutter Instruments:P30型)によってホウケイ酸ガラスから引く。以下(mM):K-グルコン酸:145/Mg-グルコン酸:1/EGTA:2/HEPES:5/K2ATP:2のように構成される内部液で満たされている場合、ピぺットチップ抵抗は、約1.5～3.5MΩである。
ピペットを、パッチ-クランプ増幅器(Axon Instruments: Multiclamp 700B-1)の入力ステージに接続する。刺激、データ記録、及び分析を、専用のAxon Instrumentsソフトウェア(pClamp 9.2.0.又はpClamp 10.3.0.2)を用いて行う。
細胞膜の破裂(ホールセルモードに入る)後、細胞を、以下のプロトコール:-80mVの保持電位から+10mVへの500msパルス、及びそれに続く-40mVへの500msパルス(この間に、テール電流が測定される)を用いて10秒毎に刺激する。
制御条件下の電流が安定となったら、試験物質の添加の前(対照)及び添加の後に記録をとる。テール電流に対する試験物質の作用を、定常状態に達するまで連続的にモニタリングする。最大テール電流振幅を、3回の刺激について平均する。
以下のパラメーターを測定する:
- 細胞容量(pF)
- 最大テール電流振幅(pA)。
最大テール電流測定値を、細胞表面の指数として細胞容量を用いて規格化する。
細胞容量＜80pF、アクセス抵抗＜20MΩ、及び保持電流＞-200pAである場合に、細胞を妥当であるとみなす。
結果を、絶対値及び対照からの変化百分率(テール電流阻害百分率)として表す。
試験物質を、3つのhERGをトランスフェクションした細胞に対して4種の昇順の濃度で調査する。
テール電流の50％の阻害(IC50)を誘導する試験物質の濃度を、可能であれば、それぞれの個々の濃度-反応曲線から決定する。方程式は、以下の形態のものである:
Figure 2022526176000109
 。
(表VIII. 本発明の化合物のhERGマニュアルパッチクランプ)
半定量スコア IC50範囲
**** 0.1～5nM
*** ＞5～10nM
** ＞10～50nM
* ＞50nM
ND 決定せず
Figure 2022526176000110
(4.8. CYP阻害)
本アッセイの目的は、試験化合物の阻害可能性を決定することである。薬物-薬物-相互作用に関する主な懸念は、シトクロムP450阻害である。可逆的なCYP阻害が、ヒト肝臓ミクロソーム内でヒトシトクロムP450アイソエンザイムCYP1A2、2C9、2C19、2D6、及び3A4の特異的プローブ基質を用いて決定された。
試験化合物の5mMのストック溶液を、メタノール中に調製する。このストックを、MeOH中にさらに1:3段階希釈し、その後、50mMのリン酸カリウムバッファーpH 7.4、ヒト肝ミクロソーム(BD Gentest)及びプローブ基質を含有する混合物に添加する。37℃で5分間の予熱後、反応を、補助因子混合物(7.65mg/mLのグルコース-6-リン酸、1.7mg/mLのNADP、6U/mLのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)を添加して、0.137～100μM(2％メタノール)の範囲の7種の試験化合物の終濃度を得ることにより開始させる。
(表IX. ヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP阻害のアッセイ条件:)
Figure 2022526176000111
補助因子混合物成分の終濃度は、以下の通りである:1.56mg/mLのグルコース-6-リン酸、0.34mg/mLのNADP、1.2U/mLのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ。
37℃でのインキュベーション後、反応(50μLのアリコート)を、内部標準(2C9にはワルファリン、他の全ての試験されたアイソフォームにはジクロフェナク)を含有する150μLのMeCN:MeOH(2:1)溶液で終結させる。試料を遠心分離し、上清画分を、LC-MS/MSによって分析する。
プローブ代謝の減少の百分率を決定するために、装置の応答(試験化合物面積及び内部標準ピーク面積の比)は、溶媒対照のもの(100％とみなす)を基準とする。対照活性対濃度プロットのパーセントを求め、GraphPad Prismソフトウェアを用いてフィッティングして、IC50を得る。
(4.9. MDCKII-MDR1透過性)
MDCKII-MDR1細胞は、P糖タンパク質(P-gp)をコードするヒト多剤抵抗性(MDR1)遺伝子を過剰発現しているMadin-Darbyイヌ腎臓上皮細胞である。細胞は、Netherlands Cancer Instituteから入手され、24ウェルのMillicell(登録商標)細胞培養インサートプレート(Millipore、PSRP010R5)中での3～4日間の培養後に用いられる。二方向MDCKII-MDR1透過性アッセイは、以下に示されるように行われる。
膜の反対側への輸送を、特異的P-gp阻害剤であるエラクリダールの存在下及び非存在下で試験する。そのような実験構成は、受動透過性(エラクリダール使用)及び試験化合物輸送に対するP-gpの影響(エラクリダール不使用)の決定を可能にした。
MDCKII-MDR1細胞(3×105細胞/mL;1.2×105細胞/ウェル)を、DMEM(Sigma、D5796)＋1％ Glutamax-100(Sigma、G8541)＋1％ 抗生物質/抗真菌剤(Sigma、A5955)＋10％ FBS(Sigma、F7524; 56℃で30分不活化)からなるプレーティング培地中に播種する。細胞を、CO2インキュベーター中に3～4日間置いておく。培地を、播種の24時間後に交換する。透過性実験の当日に、特異的P-gp阻害剤であるエラクリダールの存在下で試験される細胞は、先ず、1％のDMSO及び2μMの終濃度のエラクリダールを含有するダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(D-PBS、pH7.4)と共に45分間プレインキュベーションされる。
試験化合物及び参照化合物(アンプレナビル及びジクロフェナク)を、エラクリダール(終濃度:2μM)を含む又は含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(D-PBS、pH 7.4; Sigma、D8662)中に調製し、10μM(アンプレナビルの場合は0.5μM)の終濃度で、最終DMSO濃度を1％として、Millicell細胞培養プレートアセンブリーのアピカル(apical)チャンバー(400μL)又はバソラテラル(basolateral)チャンバー(800μL)のいずれかに添加する。
参照化合物アンプレナビルは、高い受動透過性を有するが、Pgpの基質であり、ジクロフェナクは、透過性が高く、Pgpの基質ではない。
ルシファーイエロー透過をモニタリングすることによって細胞単層の完全性を評価するために、100μMのルシファーイエロー(Sigma、L0259)を、全てのドナーバッファー溶液に添加する。ルシファーイエローは、傍細胞輸送経路の蛍光マーカーであり、アッセイの間の各細胞単層のタイトジャンクション完全性を確認するための内部対照として使用される。
オービタルシェーカーで150rpmで振盪させながら37℃で1時間インキュベーションした後、アピカルチャンバー及び底部チャンバーの双方からアリコートを採取し、96ウェルプレート内の分析用内部標準(10ng/mLワルファリン)を含有する3体積のMeCN:水溶液(2:1)に添加する。また、試料を、実験の初めにドナー溶液から採取して、初期(Co)濃度を得る。
試料中の化合物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS/MS)によって測定する。
ルシファーイエローを、Thermo Scientific Fluoroskan Ascent FL(励起波長:485nm、測定波長:530nm)で、全てのレシーバーウェル(バソラテラル又はアピカル側)からの150μLの液体が入った96ウェルプレート内で測定する。
(4.10. 全血アッセイ)
(4.10.1. エクスビボヒトIFNα及びTNFα放出阻害(全血アッセイ)
本アッセイの目的は、エクスビボヒト全血設定における活性化されたTLR/IRAK-4経路に対する本発明の化合物の活性を評価することである。トール様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれる多様な微生物分子を認識するパターン認識受容体である。ヒトTLR7及びTLR8は、イミダゾキノリン化合物(例えば、CL097-CAS番号1026249-18-2)及びそれらの天然のリガンドとしての一本鎖RNAを認識する。TLRの活性化は、TLRアゴニストで処理された細胞によるいくつかのサイトカイン(例えば、IFNα、TNFα、IL-8、IL-6)の産生に繋がり、一方で、IRAK4は、IFNαの産生に繋がる。サイトカイン放出を、本アッセイにおける読み出しとして使用し、これは、試験される化合物によるTLR/IRAK-4経路の阻害のレベルの尺度である。完全な生物という文脈において、例えば、マクロファージ(Fcγ受容体の活性化時(Yanらの文献、2012))又はT細胞(T細胞受容体の活性化時(Brehm、Daniels、及びWelshの文献、2005))などのTLR/IRAK-4経路に依存しないこれらのサイトカインの別の供給源が存在することに留意すべきである。
(4.10.1.1. 実験設計)
血液を、静脈穿刺によってリチウムヘパリンチューブ中に健康な志願者から採取し、その後、数回穏やかに上下反転させて凝固を防ぎ、少なくとも15分間37℃で揺動ミキサー振盪機上でインキュベーションした。その後、100μLの血液を、ポリプロピレン96ウェルマイクロプレート中に分配し、0.3％ DMSO又は種々の濃度の試験化合物(30～0.01μM、3倍希釈して最終で0.3％のDMSOを得る)と共に15分間37℃で2連でプレインキュベーションした。このプレインキュベーション後、血液を、CL097(水中1mg/mLの溶液から2μg/mL;InvivoGen、tlrl-c97)を用いて3時間30分37℃でトリガリングした。マイクロチューブを、5000×gで10分間4℃で遠心分離し、約40μLの血漿を、ポリスチレン96ウェルプレート中に採取した。血漿は、トリガリング後30分以内に新たに分析することができ、又は-80℃で凍結させることができる。最後に、TNFα及びIFNαの定量を、製造業者の説明書に従いIFNα及びIFNα用のアルファLISAキットを用いて血漿中で行い、Ensight(PerkinElmer)で読み取った。
(4.10.1.2. データ解析)
標準曲線を、log-logで、x軸上の濃度に対してy軸上に平均吸光度をプロットすることによって作成し、4PLを、これらの点によって作成した。各血液試料について、試料のIFNα濃度を、該あてはめから決定した。
その後、データを、式:
Figure 2022526176000112
 を用いて、各反復について阻害百分率(PIN)として表した。
ここで、CL097を用いた平均IFNα＝CL097でトリガリングされた反復される試料の平均IFNα濃度;IFNα試料1＝試料1のIFNα濃度;ビヒクルを用いた平均IFNα＝ビヒクルでの処置を受けた反復される試料の平均IFNα濃度。
各血液試料について、試料のTNFα濃度を、該あてはめから決定した。その後、データを、各反復について以下の式を用いて阻害百分率(PIN)として表した:
Figure 2022526176000113
ここで、CL097を用いた平均TNFα＝CL097でトリガリングされた反復される試料の平均TNFα濃度;TNFα試料1＝試料1のTNFα濃度;ビヒクルを用いた平均TNFα＝ビヒクルでの処置を受けた反復される試料の平均TNFα濃度。
pIC50決定のためのカーブフィッティングを、平均PIN±semを用いて作成した。グラフ及びpIC50計算を、Prism 5.03ソフトウェア(GraphPad)を用いて導出した。
(4.10.1.3. 結果)
本プロトコールを行うと、下記の例示的な化合物について以下のIC50が測定された。
(表X. ヒト全血におけるCL097でトリガリングされるIFNα及びTNFα放出IC50)
半定量スコア IC50範囲
**** 0.1～500nM
*** ＞500～1000nM
** ＞1000～5000nM
* ＞5000nM
ND 決定せず
Figure 2022526176000114
(4.10.2. エクスビボマウスTNFα放出阻害(全血アッセイ))
本アッセイの目的は、エクスビボラット全血設定での活性化TLR/IRAK-4経路に対する本発明の化合物の活性を評価することである。トール様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれる多様な微生物の分子を認識するパターン認識受容体である。ヒトTLR7及びTLR8は双方とも、イミダゾキノリン化合物(例えば、CL097)及びそれらの天然のリガンドとしての一本鎖RNAを認識するが、齧歯動物TLR8は、活性化にオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、ポリ(dT))などの追加の因子を必要とする。
(4.10.2.1. 実験設計)
Balb/cJ雌性マウス(7～8週齢)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。
放血によって得られる血液を、リチウムヘパリネートチューブ中に採取し(5つのデータポイントにつき約1頭のマウス)、その後、揺動ミキサー振盪機で少なくとも15分間37℃でインキュベーションする。全てのマウス由来の血液を、50mlのポリプロピレンチューブ中に混合する。その後、100μLの血液を、2mlのマイクロチューブ中に分注し、DMSO 0.3％又は種々の濃度の試験化合物(10～0.01μM、DMSO中に調製される3倍希釈物)と共に15分間37℃でプレインキュベーションする。このインキュベーション後、血液を、CL097(2μg/mL)及びポリ(dT)(0.2μM)又はビヒクル(蒸留水)で3.5時間37℃でトリガリングする。マイクロチューブを、5000gで10分間4℃で遠心分離し、約30μLの血漿を、ポリスチレン96ウェルプレート内に採取する。血漿を、新鮮なうちに分析すること又は-80℃で凍結することができる。最後に、TNFαの定量を、2.5μLの希釈していない血漿(2連)で、製造業者の説明書に従いマウスTNF-αアルファLISAキットを用いて行う。読み取り(光学密度＝OD)は、Ensight(PerkinElmer)で行う。
(4.10.2.2. データ解析)
標準曲線を、x軸上の濃度に対してy軸上に平均カウントをプロットすることによって作成し、グラフ上の点を通して最適曲線を描く。線形回帰解析を行って方程式(y＝ax+b)及びRの2乗値を決定する。各血液試料の反復について、TNFα濃度を式:TNFα濃度試料1＝(OD試料1-b)/aを用いて計算する。
その後、データを、以下の式:
Figure 2022526176000115
 を用いて、各反復について阻害百分率(PIN)として表す。
ここで、CL097を用いた平均TNFα＝CL097/ポリ(dT)でトリガリングされた反復される試料の平均TNFα濃度;TNFα試料1＝試料1のTNFα濃度;ビヒクルを用いた平均TNFα＝ビヒクルでの処理を受けた反復される試料の平均TNFα濃度。
カーブフィッティングを、平均PIN±semを用いて作成する。
グラフ及びIC50計算を、プリズム5.03ソフトウェア(GraphPad)で行う。データは、24回の独立した実験で得られるIC50(nM)の平均として示される。
(実施例5. インビボアッセイ)
(5.1. CIAモデル)
(5.1.1. 材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Difcoから購入した。ウシのII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)及びエンブレルは、それぞれ、Chondrex(Isle d’Abeau、フランス);Sigma(P4252、L’Isle d’Abeau、フランス)、Whyett(25mg注射用シリンジ、フランス)、Acros Organics (Palo Alto, CA)から入手した。使用した他の試薬は全て、試薬グレードのものであり、全ての溶媒は、分析用グレードのものであった。
(5.1.2. 動物)
DBA1/Jマウス(雄、7～8週齢)を、Charles River Laboratories(フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期(07時00～19時00)で飼育した。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に与えられた。
(5.1.3. コラーゲン誘導性関節炎(CIA))
実験の1日前に、0.05M酢酸を用いてCII溶液(2mg/mL)を調製し、4℃で保管した。免疫化の直前に、等体積のアジュバント(IFA)及びCIIを、氷水浴中で予め冷却したガラス瓶中でホモジナイザーによって混合した。乳濁液が形成されなかった場合には、余分のアジュバント及びより長い均質化が必要とされることもある。0.2mLの乳濁液を、第1日に各マウスの尾の基部に皮内注射し、2回目のブースター皮内注射(CFA中2mg/mLのCII溶液、0.1mLの生理食塩水)を、第9日に行った。この免疫化法は、公表された方法(Simsらの文献、2004;Jouらの文献、2005)を改変したものである。
(5.1.4. 試験設計)
化合物の治療効果を、マウスCIAモデルにおいて試験した。マウスを、等しい群に無作為に分け、各群に、10頭のマウスを含めた。全てのマウスを、第1日に免疫化し、第21日にブーストした。陰性対照群は、ビヒクル(MC 0.5％)で処理し、陽性対照群は、エンブレル(10mg/kg、3×週、皮下)で処理した。対象となる化合物は、通常、3種の用量で、経口で(p.o.)試験された。第32日に、群間の無作為化を、臨床スコアに関して行い、動物を、第47日まで、それらの群に関して治療処置した。体重及び臨床スコアを、週2回記録した。
(5.1.5. 関節炎の臨床的評価)
関節炎を、Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献の方法に従いスコア付けする。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコア:0-無症状;1-軽度であるが、足首又は手首などの1種類の関節の限局的な発赤及び腫脹、又は影響受けた指の数を問わず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹;2-2種以上の関節の中程度の発赤及び腫脹;3-指を含む足全体の重篤な発赤及び腫脹;4-複数の関節の病変を伴う最大に炎症を起こした手足(動物1頭あたり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)を用いてランク付けした。
(5.1.5.1. 関節炎の発症後の体重の変化(％))
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連する(Sheltonらの文献、2005;Argiles及びLopez-Sorianoの文献、1998;Rall及びRoubenoffの文献、2004; Walsmithらの文献、2004)。従って、関節炎の発症後の体重の変化を、非特異的エンドポイントとして用いて、ラットモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節炎の発症後の体重の変化(％)を、以下のように計算した:
Figure 2022526176000116
(5.1.5.2. 放射線医学)
各個の動物の後足のX線写真を撮影する。無作為盲検識別番号を、写真のそれぞれに割り当て、骨びらんの重症度を、2名の独立な採点者によって、以下の放射線学的なLarsenのスコア系:0-インタクトな骨の輪郭及び正常な関節腔を有し正常;1-外側中足骨のうちの任意の1つ又は2つがわずかな骨びらんを示すわずかな異常;2-外側中足骨のうちの任意の3～5つが骨びらんを示す限局的な初期の異常;3-外側中足骨の全て及び内側中足骨のうちの任意の1つ又は2つが限局的な骨びらんを示す中等度の破壊性異常;4-中足骨の全てが限局的な骨びらんを示し、かつ内側中足骨関節のうちの少なくとも1つが、完全に浸食されて、一部の骨関節の輪郭が部分的に保存されて残されている重度の破壊性の異常;5-骨の輪郭を失うムチランス型異常を用いてランク付けする。本スコアリング系は、Simsらの文献、2004; Jouらの文献、2005; Salveminiらの文献、2001; Bushらの文献、2002;を改変したものである。
(5.1.5.3. 結果)
各読み出しについて、平均及びsemを計算した。インタクト群又は処置群の間及び疾患ビヒクル群における統計学的に有意な差を、一元配置分散分析(処置群に対して)及びそれに続くダネットの多重比較事後検定を用いてPrismソフトウェアで評価した。対疾患ビヒクル群で、*:p＜0.05;**:p＜0.01;***:p＜0.001。
上記プロトコールに従い3、10、及び30mg/kg、1日2回で試験すると、化合物2は、臨床的スコア及び骨びらんLarsenスコアの双方に対し統計学的に有意な作用を示した。
(5.1.5.4. 定常状態PK)
第7日に、以下の時点:投与前、1、3、及び6時間で、リチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて、血液試料を後眼窩洞において採取した。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管した。各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法で決定した。
(5.1.6. TLR7/8アゴニストであるイミキモドの局所的投与によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(5.1.7. 材料)
Aldara(登録商標)5％イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
抗マウスIL-12/IL-23 p40 FG精製抗体(C17.8)は、Affymetrix eBioscience(カタログ番号16-7123-85)から入手する。
(5.1.8. 動物)
Balb/cJマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.1.9. 試験設計)
本試験の設計は、Van der Fits L.ら(van der Fitsらの文献、2009)を出典とする。
第1日に、イソフルランでの軽い麻酔下で、マウスの両耳の周囲を剃毛する。
30mgの市販のイミキモドクリーム(Aldara 5％クリーム)を、連続した4日間、各耳の内表面及び外表面双方の上に塗布する。これは、1.5mgの活性化合物の1日量に換算される。対照動物は、同量のワセリンを塗布された。
第1日から第5日まで、マウスは、10又は30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース0.5％中で試験化合物の投与を受けてから、イミキモドの塗布を受ける(第5日には、マウスは、安楽死の2時間前に1回のみ投与を受ける)。
陽性参照群では、動物は、第1日及び第1日の3日前に、抗マウスIL-12/IL-23 p40抗体、10mg/kgの2回の腹腔内注射を受ける。
(5.1.10. 疾患の評価)
両耳の厚さを、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で毎日測定する。体重を、実験の開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最後の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに浸し、遺伝子発現を評価するか、又は組織学的検査のためにホルマリンに浸す。
1群あたりマウスは14頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモド-ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.1.11. 組織学的検査)
屠殺後、耳を集め3.7％ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。2μmの厚さの切片を切り、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。耳の表皮厚みを、1つの耳あたり6つの画像を20倍の倍率で取得して画像解析(SisNcomソフトウェア)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモド-ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.1.12. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellysデバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子(IL17A、IL1B、IL22、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す(RQ＝2-ΔC T(式中、ΔCT＝CT試料-CTシクロフィリンAである))。用いられる統計検定は、対イミキモドビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.2. IL-23の皮内注射によって誘導される乾癬性様表皮過形成のマウスモデル)
(5.2.1. 材料)
マウス組換えIL-23、キャリアー不含(14-8231、CF)は、e-Bioscienceによって提供される。
(5.2.2. 動物)
Balb/cマウス(雌、体重18～20g)を、CERJ(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.2.3. 試験設計)
本試験の設計は、Rizzo HL.ら(Rizzoらの文献、2011)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスの両耳の周囲を剃毛する。
連続した4日間(D1～D4)、マウスは、イソフルランの吸入によって誘導される麻酔下で、右の耳介にマウス組換えIL-23の1日皮内用量(1μg/20μL、PBS/0.1％ BSA中)を与えられ、左の耳介に20μLのPBS/0.1％ BSAを与えられる。
D1からD5まで、マウスは、IL-23注射の1時間前に、試験化合物(10、30、もしくは100mg/kg、経口、1日1回、メチルセルロース0.5％中)又はビヒクルの投与を受ける。
(5.2.4. 疾患の評価)
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定する。体重を、開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最終投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mlのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアル中又はホルムアルデヒド中に入れる。
また、D4の、投薬直前(T0)及び投薬の1時間、3時間、6時間後に、PKプロファイリング用に血液試料を後眼窩洞から採取する。
1群あたりマウスは8頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対IL-23ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.2.5. 組織学的検査)
屠殺後、耳を集め3.7％ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。2μmの厚さの切片を得て、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。耳の表皮厚みを、画像解析(Sis’Ncom software)によって測定して、倍率20倍で1つの耳あたり6つの画像を取得する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対IL-23ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.2.6. 遺伝子発現分析)
半分の耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellysデバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子(IL17A、IL1B、IL22、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す(RQ＝2-ΔC T(式中、ΔCT＝CT試料-CTシクロフィリンA))。用いた統計検定は、対IL-23ビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.3. PK/PDモデル: 特異的TLR7/8アゴニストであるCL097によって誘導されるTNFα放出)
本アッセイの目的は、本発明の化合物の投与時のインビボでのIRAK-4依存性イベントの阻害と該化合物の循環濃度レベルとの関係を決定することである。
(5.3.1. 材料)
CL097(カタログ番号tlrl-c97)及びポリ(dT)(カタログ番号tlrl-pt17)は、InvivoGenから入手する。
アルファLISA(登録商標)マウスTNFαキットは、Perkin-Elmer(カタログ番号AL505C)から入手する。
(5.3.2. 動物)
DBA/1Jマウス(雄、体重18～20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.3.3. 試験設計)
マウスは、試験化合物の経口用量を受ける。投薬を受けていないインタクトな動物の群を、t＝0の時点として用いる。
心臓内サンプリング(イソフルラン麻酔下)によって得られる血液試料を2点、投薬後30分、1時間、3時間、8時間、又は24時間にリチウムヘパリネートチューブ中に集める。一方を、薬物動態(PK)分析に用い、2つめを薬力学的(PD)マーカーの定量に用いる。
(5.3.4. 血漿中の化合物レベルの定量)
全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管する。各試験化合物の血漿濃度を、LC-MS/MS法によって決定する。
(5.3.5. 薬物動態学的パラメーターの決定)
薬物動態学的パラメーターを、WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
(5.3.6. PDマーカーの定量)
各血液試料を、CL097及びポリ(dT)で2時間37℃で刺激する。その後、血漿を集め、製造業者の説明書に従いアルファLISAによってTNFαに関して分析する。
1群あたりマウスは6頭とする。結果を、TNFα濃度(pg/mL)として、又はt＝0の時点と比較した阻害百分率(PIN)として表す。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対応する時点のビヒクル群と対比して一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.4. MC903の局所的投与によって誘導されるアトピー性皮膚炎のマウス予防モデル)
(5.4.1. 材料)
メチルセルロース0.5％は、VWR(カタログ番号AX021233)から入手する。MC903(カルシポトリオール)は、Tocris Bioscience(カタログ番号2700/50)から入手する。ProSense(登録商標)680は、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2％(Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
(5.4.2. 動物)
BALB/cNマウス(雌、体重18～20g)又はCD1/Swissマウス(雌、体重24～26g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.4.3. 試験設計)
本試験の設計は、Li M.ら(M. Liらの文献、2006)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔し、両耳の周囲を剃毛する。
D1以降、20μLのEtOH又は2nmolのMC903(20μLのEtOH中)のいずれかを、連続する5日間マウスの両耳に局所的に塗布する。
D1からD8まで、マウスに、試験化合物(15もしくは30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース0.5％中)、又はデキサメタゾン(5mg/kg、経口、1日1回、メチルセルロース0.5％中)、又はビヒクルを投与する。
(5.4.4. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(5.4.5. 薬物動態学的パラメーターの決定)
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
(5.4.6. 疾患の評価)
両耳の厚さを、試験の開始時、1日おき、及び屠殺時に、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)を用いて測定する(イソフルラン吸入によって誘導される麻酔後)。
体重を、試験の開始時、1日おき、及び屠殺時に評価した。
D4に、全ての群のマウスに、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、IP)を与える。D5に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔する。顆粒球浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム、励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
D8の、最終投薬の2時間後に、マウスを屠殺し、全血液をEDTAでコーティングされたチューブに集め、血漿を、さらなる測定(循環化合物を含む)のために凍結させる。また、血液の試料を、ヘパリンでコーティングされたチューブにも集める。
耳介を集め、秤量する。1つの耳を、縦に1/2に切断する。1/2の一方を、組織学的検査用にホルムアルデヒドバッファー4％中で固定し;他方を、RNAlater(登録商標)に浸して遺伝子発現を評価する。
1群あたりマウスは8頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、耳の厚さ及び重量については対MC903ビヒクル群で、体重については対EtOHビヒクル群で一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.4.7. 組織学的検査)
屠殺後、半分の耳を集め、3.7％ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を、特異的細胞マーカー抗体:T細胞についてはCD3、好酸球についてはEPXを用いて免疫組織化学によって免疫染色する。マウスごとの全割切片の免疫染色された細胞の面積を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対MC903ビヒクル群での一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.4.8. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザー内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、フェノール/クロロホルムプロトコールを用いて抽出し、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子(IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、HPRT、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す(RQ＝2-ΔC T(式中、ΔCT＝CT試料-平均(CT HPRT、CT GAPDH、CT β-アクチン)。用いた統計検定は、対EtOH/MC903ビヒクル群でのダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.5. MC903の局所的投与によって誘導されるアトピー性皮膚炎のマウス治療モデル)
(5.5.1. 材料)
メチルセルロース0.5％は、VWR(カタログ番号AX021233)から入手する。MC903(カルシポトリオール)は、Tocris Bioscience(カタログ番号2700/50)から入手する。ProSense(登録商標)680は、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2％(Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
(5.5.2. 動物)
BALB/cNマウス(雌、体重18～20g)又はCD1/Swissマウス(雌、体重24～26g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.5.3. 試験設計)
本試験の設計は、Li M.ら(M. Liらの文献、2006)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔し、両耳の周囲を剃毛する。
D1以降は、20μLのEtOH又は2nmolのMC903(20μLのEtOH中)のいずれかを、D9、D11、又はD15まで(週末の間を除く)マウスの両耳に局所的に塗布する。
マウスは、D5から、D10、D12、又はD16まで、試験化合物(15もしくは30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース0.5％中)、又はデキサメタゾン(5mg/kg、経口、1日1回、メチルセルロース0.5％中)、又はビヒクルの投与を受ける。
(5.5.4. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(5.5.5. 薬物動態学的パラメーターの決定)
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
(5.5.6. 疾患の評価)
両耳の厚さを、MC903の塗布の前、試験の開始時、1週間に3回、及び屠殺時に、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)を用いて測定する(イソフルラン吸入によって誘導される麻酔後)。
体重を、試験の開始時、1週間に3回、及び屠殺時に評価する。
D8、D10、又はD11に、全ての群のマウスに、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、IP)を与えた。翌日(D9、D11、又はD12)に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔する。その後、顆粒球浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム、励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
D10、D12、又はD16の、最終投薬後の2時間後、マウスを屠殺し;全血液をEDTAでコーティングされたチューブに集め、血漿を、さらなる測定(循環化合物を含む)のために凍結させる。
耳介を集める。1つの耳を、縦に1/2に切断する。1/2の一方を、組織学的検査用にホルムアルデヒドバッファー4％中で固定し;他方を、RNAlater(登録商標)に浸して遺伝子発現を評価する。
1群あたりマウスは8頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、耳の厚さ及び重量については対MC903ビヒクル群で、体重については対EtOHビヒクル群で一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.5.7. 組織学的検査)
屠殺後、半分の耳を集め、3.7％ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を、抗CD3抗体を用いて免疫組織化学によって免疫染色する。マウスごとの全割切片の免疫染色された細胞の面積を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対MC903ビヒクル群での一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.5.8. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザー内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、フェノール/クロロホルムプロトコールを用いて抽出し、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、HPRT、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
全てのqPCRデータを、規格化された相対量の平均±SEMとして表す(NRQ＝2＾(ΔCq GOI)/幾何平均(2＾(ΔCq HPRT)、2＾(ΔCq GAPDH)、2＾(ΔCq β-アクチン))(式中、ΔCq＝Cq平均-Cq試料である)。用いた統計検定は、対EtOH/MC903ビヒクル群でのダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.6. イミキモドの皮膚上への塗布によって誘導される全身性エリテマトーデスのマウスモデル)
(5.6.1. 材料)
Aldara(登録商標)5％イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
マウス抗二本鎖DNA抗体ELISAキットは、Alpha Diagnostic International(カタログ番号5120)から入手する。マウス尿中アルブミンELISAキットは、Abcam(カタログ番号ab108792)から入手する。尿クレアチニンアッセイキットは、Abnova(カタログ番号KA4344)から入手する。
(1.1.1. 動物)
BALB/cJマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.6.2. 試験設計)
本試験の設計は、Yokogawa M.ら(Yokogawaらの文献、2014)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスの右耳の周囲を剃毛する。
マウスは、連続する12週間(D1～D86)、右の耳介に1週間あたり3回1.25mgのイミキモドの皮膚上への塗布を受ける。対照群は、同量のワセリンを与えられる。
D1～D86に、マウスは、試験化合物(30mg/kg、経口、1日1回、メチルセルロース0.5％中)又はビヒクル(10ml/kg)の投与を受ける。
(5.6.3. 疾患の評価)
耳の厚さを、自動測定器 (Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で週1回測定する。
体重を、屠殺まで開始時に及び週1回評価する。剖検時に、脾臓重量も測定する。マウスを、最終投薬の2時間後に屠殺する。
種々の時点(例えば、D28、D56、及びD84日)に、マウスを1頭ずつ、代謝ケージ内に入れ、尿検査を行い蛋白尿(アルブミン/クレアチニン比)を評価する。
血清を、種々の時点で(例えば、D28、D56、及びD86に)集め、抗二本鎖DNA IgGレベルを評価する。
また、D13に、PKプロファイリング用に、血液試料を後眼窩洞から採取する。投薬(T0)の直前、及び投薬の1時間、3時間、6時間後。
1群あたりマウスは8～19頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.6.4. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(5.6.5. 薬物動態学的パラメーターの決定)
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
(5.6.6. 組織学的検査)
屠殺後、左の腎臓を採取し、縦に2つの部分に切断する。一方の部分を、3.7％ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を作製し、過ヨウ素酸シッフ(PAS)で染色するか、又はCD3(T細胞)、CD20(B細胞)及びF4/80(マクロファージ)で免疫染色する。
(5.6.6.1. 病理組織学)
各糸球体において、メサンギウム増殖、管内増殖、メサンギウム基質拡大、及び分節性硬化を含む4つの異なる読み出しを、0～2のスケールで採点し、その後、合計する。各腎臓について、約50個の糸球体をスコア付けし、その後、平均をとり、1つの糸球体病変スコアを得る(Yokogawaらの文献、2014)。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、Kruskal-Wallis検定及びそれに続くDunnの事後検定を用いて行う。
(5.6.6.2. 細胞の定量)
各細胞型について、免疫組織化学的分析を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)を用いて、全割組織切片に対して20倍の倍率で行う。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.6.6.3. 遺伝子発現分析)
屠殺時に、左の腎臓の第2の部分を、1.4mmセラミックビーズが入ったチューブに入れ、1％ DTT RLT溶解バッファー(Qiagen、カタログ番号79216)中で、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。その後、全RNAを、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11、及びUsp18)の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
屠殺時に、脾臓の1/3を、1.4mmセラミックビーズが入ったチューブに入れ、Trizol(登録商標)中でBertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。全RNAを、フェノール/クロロホルムプロセスを用いて抽出し、その後、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝CD20、IRF7、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11、Usp18、BCL6、CXCL13、CXCR5、MAF、ICOSL、PDCD1、SH2D1a)の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
全てのqPCRデータを、規格化された相対量の平均±SEMとして表す(NRQ＝2＾(ΔCq GOI)/幾何平均(2＾(ΔCqシクロフィリン)、2＾(ΔCq GAPDH)、2＾(ΔCq β-アクチン))(式中、ΔCq＝Cq平均-Cq試料)。用いた統計検定は、対イミキモドビヒクル群でのダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.7. MRL/MpJ-Faslpr/Jマウスにおける全身性エリテマトーデス(SLE)モデル)
本試験の目的は、全身性エリテマトーデス(SLE)の治療における本発明の試験化合物の活性を評価することである。
(5.7.1. 材料)
試験化合物を、乾燥物として暗所で保管し、磁気撹拌を用いてビヒクル溶液(水性メチルセルロース5％)中に懸濁剤として毎週製剤化する。得られた懸濁液は、遮光し磁気撹拌しながら保管する。
(5.7.2. 動物)
NZBW/F1/Jマウス(雌、20週齢)及びNZWマウス(雌、8週齢)は、the Jackson laboratory(USA)から入手する。マウスは、最初の処置の時点で28週齢である。
(5.7.3. 試験設計)
27週齢(試験第0日)で、疾患にかかっているマウスを無作為化し、動物の体重を各群に無作為化する。
処置を、動物が28週齢である時に無作為化した後に開始し、動物が39週齢で屠殺されるまで継続する。
動物を、有意な臨床症状、病的状態、及び死亡率について毎日観察する。
本発明の試験化合物の活性を、体重、蛋白尿レベル、剖検時の組織重量(腎臓、脾臓、及びリンパ節);抗dsDNA Ab、Ig、サイトカイン/ケモカイン、及び遺伝子発現レベル;並びに病理組織学及び免疫組織化学に基づき評価する。
試験は、以下の群(15頭のマウス/群)に対して行われる:
Figure 2022526176000117
 *BID 投薬を、約10～12時間間隔で行う - QD 投薬を、約24時間間隔で行う
投与される試験化合物の用量は、動物の最新の体重に基づいてmg/kgで毎日計算される。
(5.7.4. エンドポイント)
蛋白尿スコアを、全ての動物について、比色分析用Albustix試験紙(Siemensカタログ番号2872A)を用いて新鮮な尿試料から、第28週から開始して第39週まで週1回記録する。
サンプリングから1～2分以内に色をコードスケールにマッチングさせて得られるスコアを得て、以下のエンドポイントを得る:
Albustix試験紙上に尿を採取し、1～2分後にボトル上の色コードにマッチングさせることによってスコアを決定する。
0＝なし
1＝1～30mg/dL
2＝31～99mg/dL
3＝100～299mg/dL
4＝300～1999mg/dL
5＝＞2000mg/dL
体重を、全ての動物について第28週から第39週まで週1回記録する。
血液を、全ての動物について、血中dsDNA Ab及びIgのために、第27週、第33週、及び第38週に麻酔下で採取する。
血液を、PK分析用に試験化合物での処置を受けた動物群において、第29週に、以下の時点;投与前0時間、0.25時間、1時間、及び6時間で採取する。
抗dsDNA Ab、Ig、サイトカイン/ケモカイン、及び遺伝子発現レベル;並びに病理組織学及び免疫組織化学分析
剖検時の組織重量(腎臓、脾臓、及びリンパ節);抗dsDNA Ab(ELISA(Alpha Diagnosticsカタログ番号5120)、Ig(Luminex BBP、EMD Milliporeカタログ番号Mouse MGAMMAG-300K)、サイトカイン/ケモカイン(ELISA)及び遺伝子発現レベル;並びに病理組織学及び免疫組織化学。
(5.7.5. 統計学的解析)
個々の動物の生データに基づいて、各群の平均を決定し、疾患対照からのパーセント変化を計算する。処置群を、測定した(パラメトリックな)データについてはダネットの事後分析を伴う一元配置分散分析(一元配置ANOVA)又はスコア付けした(ノンパラメトリックな)データについてはダンの事後分析を伴うKruskal-Wallis検定を用いて疾患対照と比較する。
データは、1)途中で死亡した動物を含む全ての動物、及び2)試験の終了まで生存した動物のみ(生存動物)として報告される。統計学的解析を、Prism 6.0dソフトウェア(GraphPad)を用いて行う。
全ての試験の有意性を、p＜0.05に設定し、p値を、小数点第三位に丸める。パーセント阻害を、以下の式を用いて計算する:
Figure 2022526176000118
(5.8. IL-23の過剰発現によって誘導される乾癬性関節炎のマウスモデル)
(5.8.1. 材料)
マウスIL-23エンハンストエピソーマル発現ベクター(EEV)は、System Biosciences(カタログ番号EEV651A-1)から入手する。リンゲル液錠は、Sigma-Aldrich(カタログ番号96724-100TAB)から入手する。マウスIL-23 Quantikine ELISAキットは、R＆D Systems(カタログ番号M2300)から入手する。ProSense(登録商標)680及びOsteoSense(登録商標)750EXは、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003及びNEV10053EX)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2％(Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
(5.8.2. 動物)
B10.RIIIマウス(雄性、8週齢)を、Charles River(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00～19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(5.8.3. 試験設計)
本試験の設計は、Sherlock JP.ら(Sherlockらの文献、2012)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスは、リンゲル液又はリンゲル液中のIL-23 EEVの水力学的な注射を、尾静脈内に受ける(3μg/2.1ml、4～6秒間にわたって静脈内(IV)注射される)。
D5以降、1週間に2回、実験の終了まで、マウスを、臨床症状に関してスコア付けする。
D5に、血液を、顎下静脈での穿刺によって採取し、血清IL-23濃度を評価する。
D9に、全ての群のマウスに、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、IP)を与える。D10に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔する。その後、顆粒球浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム、励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
D11に、無作為化を、ProSense(登録商標)680分子イメージング及びスコアリングに従い行う。
D12以降は、マウスは、試験化合物(30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース0.5％中)又はビヒクルの投与を受ける。
D19に、血液を、時点T0、最終投薬後T1時間、T3時間、及びT6時間で採取する。血漿を分離し、生物分析まで20℃で保つ。
D36の、化合物の最終投与の2時間後に、全ての群のマウスを屠殺する。以下を収集する:
左後肢の腱付着部の周囲の踵(皮膚を除く)を、Precellysチューブ中で直ちに急速凍結する。手指を、RNAlater(登録商標)が入ったチューブに集める。右後肢を、組織学的評価のために、ホルムアルデヒドバッファー4％中で直ちに固定する。X線測定を、固定の48時間後に行う。
片方の耳を、転写産物分析用に、RNAlater(登録商標)が入ったチューブに採取する。
全血液を、血清血液チューブ中に採取し、8～10回穏やかに反転させることによって混合する。凝固後、血液試料を10分間1800×gで遠心分離する。遠心分離後、血清を、-80℃で保管する。
結腸の一部(1cmの遠位結腸)を、転写産物分析用にPrecellysチューブ中で直ちに急速凍結する。別の部分(1cmの遠位結腸)を、さらなる組織学的分析のためにホルムアルデヒドバッファー4％中で直ちに固定する。
(5.8.4. 疾患の評価)
体重を、試験の開始時、その後、1週間に2回、及び屠殺時に評価する。
毎週2回、炎症の臨床症状のスコア付けをする:0正常な足の場合;1 指1本の腫脹の場合;2 指2本以上の腫脹の場合;3 足全体の腫脹の場合。手足全てのスコアを合計して、全体のスコアを得る。
D23に、全ての群のマウスに、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、IP)を与えた。D24に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔する。その後、顆粒球浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム、励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
D32に、全ての群のマウスに、ProSense(登録商標)680プローブ(0.8nmol/10g、IP)及びOsteoSense(登録商標)750EXプローブ(0.8nmol/10g、IP)を与える。D33に、マウスを、Imalgene及びRompun(7.5％/2.5％;0.1ml/10g)の腹腔内注射で麻酔する。顆粒球浸潤及び骨リモデリングを、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム;ProSense(登録商標)680プローブについては励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒;OsteoSense(登録商標)750EXプローブについては励起波長:720nm、発光波長:790nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
1群あたりマウスは10頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、スコアリング及びイメージング分析については対疾患ビヒクル群で、体重については対シャムビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(5.9. マウス強皮症性慢性移植片対宿主病(cGvHD))
(5.9.1. 概略)
本cGvHDモデルにおいては、線維症が、B10.D2(H-2d)ドナーマウス(マイナーHLAミスマッチ)由来の骨髄細胞及び脾細胞の同種移植によってBALB/c(H-2d)マウスに誘導される。レシピエントマウスは、急速進行性びまん性全身性皮膚硬化症の患者に類似の炎症駆動性皮膚及び肺線維症を発症する(Zerrらの文献、2012)。
処置は、強皮症性cGvHDの初めの臨床症状の発症後にのみ行われる。
(5.9.2. 試験群)
それぞれ8頭のマウスを含む以下の群を、本試験で用いる
- 同系移植プラセボ処置対照群:
同系骨髄及び脾細胞移植(BALB/c(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで溶媒メチルセルロース0.5％の塗布。
- ビヒクル処置線維症群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで溶媒メチルセルロース0.5％の塗布。
- 同種異系移植によって誘導される線維症の処置前レベルを評価する対照群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。第21日に屠殺してから、他の群で処置を開始する。
- 処置群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで、10mg/kg、経口、1日2回、0.5％メチルセルロース中での本発明の試験化合物の塗布。
- 陽性対照群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで、50mg/kg、1日1回のニンテダニブの塗布。
(5.9.3. 定常状態PK:)
D20に、試験化合物を与えられた群については、抗凝血剤Liヘパリンを用いて、以下の時点、投与前、1、3、及び6時間で1時点あたり2頭の動物の尾静脈から血液を採取する。
血液試料を氷上で保管し、採血後1時間以内に約3500×gで、10分間、+4℃で遠心分離する;血漿を、-20℃で保管されるラベルを付けたポリプロピレンチューブ内に移す。
(5.9.4. サンプリング及び分析)
動物を、最終投与の2時間(Tmax+1時間)後に屠殺し、皮膚(3mmパンチ生検)、肺、脾臓、及び血液の試料を、組織学的検査及び遺伝子発現分析のために採取する。
(5.9.5. 主要な読み出し)
皮膚に対する抗線維性作用を、皮膚の厚さの決定、損傷性コラーゲン(lesional collagen)の定量、及び筋線維芽細胞の染色によって分析する。
皮膚線維症に対してプラスの作用の場合には、肺線維症に対する作用を、アシュクロフトスコアリング、ヒドロキシプロリン含量、及びSirCol染色を用いたコラーゲン被覆面積の定量によって分析する。
(5.10. MIAラット疼痛モデル)
(5.10.1. アッセイの原理)
モノヨードアセテート(MIA)モデルは、Van der Kraan(van der Kraanらの文献、1989)によって確立され、ラットにおけるOAでの関節破壊をモデリングするための標準的モデルとなっている。
齧歯動物でのMIAの関節内注射は、分析及び定量可能なOA様の病変及び機能障害を再現する。MIAは、細胞の解糖を妨害し最終的に細胞死をもたらすグリセルアルデヒド-3-ホスファターゼの阻害剤である(van der Kraanらの文献、1989)。
Pitcherら(Pitcher、Sousa-Valente、及びMalcangioの文献、2016)によって記載されるMIA疼痛マウスモデルは、軟骨細胞の細胞死を引き起こし、軟骨の変性及びそれに続く肋軟骨下の骨変化、例えば、骨棘の出現などに繋がるMIAの関節内注射による接触性アロディニアに対する試験化合物の作用を評価するのに用いられる(Januszらの文献、2001)。
MIAは、特に、疼痛を治療する薬理的な薬剤の有効性を試験するのに最もよく用いられるものである。これは、このモデルが、MIA投薬量を変化させることによって段階的に変化させることができる、再現性があり、堅固で、かつ迅速な疼痛様の表現型を生じさせるためである。
(5.10.2. 動物)
雄のSprague Dawley(250～300g)を、飼料及び水に自由にアクセスを可能として、22±1℃で光を管理した環境(午前7時から午後8時まで点灯)で飼育する。
(5.10.3. プロトコール)
疼痛に対する炎症性過敏症を、左の膝関節中へのヨード酢酸モノナトリウム(MIA) 25ul 80mg/ml溶液の注射によって誘導させる。動物は、MIA後3日以内に炎症反応を発症する。
試験化合物を、第3日(D3)から開始して1日に双方の原則で処置群に投与し、D28のエンドポイント日まで継続する。
第3日に、荷重負荷測定値をとり、動物をランク付けし、処置群に無作為化する。
試験日に、投与前アロディニアを、投薬前に評価し、投与された化合物の作用を、投薬の2時間後に評価する。
試験化合物を、処置群に応じて毎日処置群に投与し(ある群はMIA後第3日～第7日に投与を受け、またある群はMIA後第24日～第28日に投与を受ける)、投薬2時間後に荷重負荷測定値をとる。
MIA後第3日から第7日まで(炎症性フェーズ)、陰性対照群(n＝6)には、ビヒクル(メチルセルロース、MC 0.5％)を経口で毎日投与し、陽性対照群(n＝10)には、セレコキシブ(50mg/kg)を経口で毎日投与し、試験化合物群(n＝10)には、0.5％ MC/ソルトールを経口で毎日投与する。
MIA後第24日から第28日まで(神経障害性フェーズ)、陰性対照群(n＝6)には、ビヒクル(メチルセルロース、MC 0.5％)を経口で毎日投与し、陽性対照群(n＝10)には、プレガバリン(30mg/kg)を経口で毎日投与し、試験化合物群(n＝10)には、0.5％ MC/ソルトールを経口で毎日投与する。
(5.10.4. 定常状態PPK)
定常状態PK採血を、最終処置後の屠殺時に2つの処置群に対して、以下の時点:T0(投薬前、n＝2)、T0.25h(n＝3)、T2h(n＝3)及びT6h(n＝2)で全ての群に対して行う。
血液を、氷上でLiヘパリンチューブ中に採取し、その後、+4℃で遠心分離し、得られた血漿を、生物分析まで-20℃で凍結させる。
(5.10.5. 接触性アロディニア-荷重負荷不足試験(weight-bearing deficit test))
荷重負荷不足試験の試験手法を用いて、動物の先天性(ベースラインと称される)接触性アロディニアレベルを評価する。試験結果における偽の鋭敏化を回避するために、全てのベースライン試験の前に、マウスに対して、十分な馴化期間をとって、2種の取扱い手順を行う。加えて、ベースライン荷重負荷不足を、外科手術の最大で2日前に行う。
各試験において、損傷と同じ側(左)の後足を、各マウスについて試験する。
(5.10.1. データ解析)
各読み出しについて、平均及びsemを計算する。インタクト群又は処置群の間及びMIAビヒクル群で統計学的に有意な差を、二元配置分散分析(処置群に対して)及びそれに続くダネットの多重比較事後検定を用いてPrismソフトウェアで評価する。対MIAビヒクル群で、*:p＜0.05;**:p＜0.01;***:p＜0.001。
(結言)
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
本明細書中に引用される特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に述べられているように、引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的に且つ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
様々な化合物の示差的な細胞透過能力のような因子が、化合物の活性の、インビトロの生化学アッセイと細胞アッセイとの間における違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
本出願で与えられ且つ記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、且つ独立に確認されたものではない可能性がある。この機能を実施する代表的なプログラムとして、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学名と図示された構造が異なる場合には、図示された構造が優先される。
(参考文献)
Figure 2022526176000119
Figure 2022526176000120
Figure 2022526176000121
Figure 2022526176000122

Claims (15)

  1. 式Iによる化合物:
    Figure 2022526176000123
     (式中、
    R1は、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、C1-4アルコキシ、ハロ、又は-S(＝O)2-C1-4アルキルで置換されたC2-6アルキルであり;
    R2は、
    a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
    b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
    c) -C(＝O)NR3aR3b
    であり;
    Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
    各R3a及びR3bは独立に、
    a) H、
    b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
    c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
    d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4～6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
    から選択され;
    R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4～6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
    各R4は独立に、
    a) オキソ、
    b) -OH、
    c) -CN、
    d) ハロ
    e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
    f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
    g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
    であり;かつ
    R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される;)
    又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは該溶媒和物の塩、もしくはその代謝産物。
  2. R1が、1個以上の独立に選択される-OH、-CN、-OCH3、F、Cl、又は-S(＝O)2CH3で置換されたC2-6アルキルである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  3. R1が-CH2-CH2-C(CH3)2-OH、又は-CH2-CH2-S(＝O)2CH3である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  4. 前記化合物が、式IIa又は式IIb:
    Figure 2022526176000124
     によるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  5. R2が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、請求項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  6. R2が、-C(＝O)NR3aR3bである、請求項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  7. R3aが、H、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、請求項6記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  8. R3bが、H、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、請求項6又は7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  9. 前記化合物が、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IVa、式IVb、式IVc、又は式IVd:
    Figure 2022526176000125
     によるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  10. Cyが、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニル又はピラジニルである、請求項1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  11. 各R4が独立に、オキソ、-OH、-CN、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、又は-CNで置換されたシクロプロピル、1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、又は-CNで置換されたシクロブチルから選択される、請求項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  12. 請求項1～11のいずれか1項記載の化合物、及びその医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
  13. さらなる治療剤をさらに含む、請求項12記載の医薬組成物。
  14. 医薬における使用のための、請求項1～11記載の化合物もしくは医薬として許容し得る塩、又は請求項12もしくは13記載の医薬組成物。
  15. 炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1～11記載の化合物もしくは医薬として許容し得る塩、又は請求項12もしくは13記載の医薬組成物。
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