JP2022526553A - 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に関与するキナーゼのファミリーであるインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。また、本発明は、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
キナーゼは、細胞生理機能の多くの重要なプロセス、例えば、タンパク質リン酸化に関与する。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、細胞の活性化、増殖、分化、及び生存に関与する。タンパク質キナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものとセリン残基及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するものとに分類することができる。
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に関与するキナーゼのファミリーであるインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。また、本発明は、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
R1は、1個又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、ハロ、もしくはC1-4アルキル(該アルキルは、非置換であるか又は1個以上のハロで置換されている)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(=O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
a) オキソ、
b) -OH、
c) -CN、
d) ハロ、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される)。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患に関与するキナーゼのファミリーであるインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)、より特定的には、IRAK-4を阻害し得る。また、本発明は、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
R1は、1個又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、ハロ、もしくはC1-4アルキル(該アルキルは、非置換であるか又は1個以上のハロで置換されている)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(=O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
a) オキソ、
b) -OH、
c) -CN、
d) ハロ、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される)。
R6aは、
a) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、又は
b) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキルであり;
R6bは、
a) -OH、
b) -CN、
c) ハロ、
d) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
下付き文字nは、0、1、又は2である)
である、式I~式IVcのいずれか1つによるものである。
1-シクロプロピル-N-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド(ラセミ体)、
N-(7-メトキシ-2-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
(1-シクロプロピル-N-[7-メトキシ-2-(オキサン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソピリジン-3-カルボキサミド)、
N-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
1-シクロブチル-N-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド、
2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-6-[[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド(エナンチオマーA)、及び
1-シクロプロピル-N-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボキサミド(エナンチオマーB)
から選択される。
2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-N-メチル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピコリンアミド)-2-(1,4-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-(7-エトキシ-8-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピコリンアミド)-2-(1,4-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピコリンアミド)-2-(1,4-ジオキサン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-エチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(tert-ブチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-(7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-8-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(オキセタン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び
N-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
から選択される。
(条項)
1. 式Iによる化合物:
R1は、1個又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、ハロ、もしくはC1-4アルキル(該アルキルは、非置換であるか又は1個以上のハロで置換されている)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(=O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
c) オキソ、
d) -OH
e) -CN、
f) ハロ、
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
h) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
i) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される;)
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは該溶媒和物の塩、もしくはその代謝産物。
2. R5が、H、F、-CH3、又は-CF3である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. R5が、Hである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. R1が、1個又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルである、条項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5. R1が、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジイル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は1,4-オキサチアニルである、条項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. R1が、ジオキサニルである、条項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R1が、1個又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、ハロ、又はC1-4アルキル(該アルキルは、非置換であるか又は1個以上のハロで置換されている)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R1が、1又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるオキソ、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、又は-CF3で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9. R1が、それぞれが1、2、又は3個の独立に選択されるオキソ、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、又は-CF3で置換されたテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジイル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は1,4-オキサチアニルである、条項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. 前記化合物が、式II:
11. R2が、C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシである、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R2が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. R2が、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCF3である、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14. R2が、-O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換されている、前記シクロアルキルである、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15. R2が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-O-シクロプロピル又は-O-シクロブチルである、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16. R2が、-O-シクロプロピルである、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R2が、-C(=O)NR3aR3bである、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R3aが、Hである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. R3aが、C1-4アルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. R3aが、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21. R3aが、C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. R3aが、C3-6シクロアルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R3aが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R3aが、シクロプロピルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R3aが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記シクロアルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R3aが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記シクロアルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R3aが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R3aが、アゼチジニル又はオキシラニルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R3aが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35. R3bが、Hである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36. R3bが、C1-4アルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. R3bが、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、条項17~33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. R3bが、C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキルである、条項17~34記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39. R3bが、C3-6シクロアルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40. R3bが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41. R3bが、シクロプロピルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R3bが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記シクロアルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R3bが、C3-6シクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記シクロアルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45. R3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. R3bが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. R3bが、アゼチジニル又はオキシラニルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. R3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. R3bが、1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、-CH3、-CH2-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、F、又はClで置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はチオモルホリニルである、条項17~34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. R2が、-C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)2、又は-C(=O)NHCH3である、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. R2が、-C(=O)NH2である、条項1~10のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. R3a及びR3bが、それらが結合しているN原子と共に、4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよい、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. R2が、
56.前記本発明の化合物が、式IIIa、式IIIb、又は式IIIc:
57. Cyが、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールである、条項1~56のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. Cyが、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニル又はピラジニルである、条項1~56のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. Cyが、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニルである、条項1~56のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60. R4が、オキソである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61. R4が、-OHである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. R4が、-CNである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. R4が、ハロである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. R4が、F又はClである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. R4が、非置換であるか又は1個以上のハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキルである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. R4が、R4が、それぞれが非置換であるか又は1個以上のハロ、-OH、もしくは-CNで置換された-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. R4が、非置換であるか又は1個以上のハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68. R4が、それぞれが非置換であるか又は1個以上のハロ、-OH、もしくは-CNで置換された-OCH3、-OCH2-CH3、又は-OCH(CH3)2である、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. R4が、非置換であるか又は1個以上のハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70. 各R4が独立に、オキソ、-OH、-CN、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、又は-CNで置換されたシクロプロピル、1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、又は-CNで置換されたシクロブチルから選択される、条項57、58、又は59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. 前記本発明の化合物が、式I~式IIIcによるものであり、Cyが:
R6aは、
j) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、又は
k) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R6bは、
g) -OH、
h) -CN、
i) ハロ、
j) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
k) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、又は
l) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;かつ
下付き文字nは、0、1、又は2である)
である、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. Cyが、Cy1であり、ここで、R6a及び下付き文字nが、既に定義された通りであり、かつR6bが、-CN、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH3、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. R6bが、F、Cl、-CH3、-CF3、又は-CHF2、又は-OCH3である、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. R6bが、Fである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. Cyが、Cy1であり、ここで、R6b及び下付き文字nが、既に定義された通りであり、かつR6aが、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、もしくは-CNで置換されたシクロプロピル、又は1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、もしくは-CNで置換されたシクロブチルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R6aが、-CH3、-CF3、-CHF2、シクロプロピル、又はシクロブチルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R6aが、-CH3又はシクロプロピルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. R6aが、シクロプロピルである、条項73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240~270mg錠(1錠当たり80~90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450~900mg錠(150~300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
(表I. 実験セクションで用いられる略語のリスト:)
(実施例1. 例示的な本発明の化合物の中間体の調製)
(1.1. 中間体1: N-メトキシ-N-メチル-1,4-ジオキサン-2-カルボキサミド)
(表II. 例示的な本発明の化合物の中間体)
(2.1. 一般的方法A: Buchwaldクロスカップリングによるアミドの合成)
(表III. 例示的な本発明の化合物)
(実施例3. インビトロアッセイ)
(3.1. ヒトIRAK-4のリン酸化IC50決定)
(3.1.1. アッセイ原理)
基質RIP140(SEQ ID1)のIRAK4によるKm ATPでのリン酸化を、キナーゼ反応から形成されるADPを測定する発光キナーゼアッセイであるADP-Gloキナーゼアッセイ(Promega、カタログ番号V9103)で検出した(Zegzoutiらの文献、2009)。第2工程において、キナーゼ反応を終了させ、残りのATPを全て枯渇させた。最終工程において、ADPを、ATPに変換し、この新たに合成されたATPを、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いて発光リーダーで測定した。発光シグナルは、キナーゼ活性との正の相関を示し、特に、キナーゼ阻害は発光シグナルの減少をもたらした。
半自動化アッセイには、陽性対照(100%阻害)を、水(3.8ml)及びDMSO(180μL)中に10mMのスタウロスポリンストック混合物(20μL)を希釈することによって調製して、10μMのスタウロスポリン溶液を1% DMSOで得た(キナーゼ反応におけるさらなる希釈後の終濃度)。
アッセイを、半自動化又は完全自動化いずれかの様式で行う。ADP検出のアッセイ体積及びインキュベーション時間は、用いた方法に応じて異なるものとした。
化合物を、2mMの最高濃度から開始される100% DMSO中への1/5希釈段階での10点用量反応の段階希釈物として調製し、水中に1/20希釈した。1μLを、アッセイプレートにドライトランスファーした。
自動化アッセイには、化合物を、2mMの最高濃度から開始される100% DMSO中への1/5希釈段階での10点用量反応の段階希釈物として調製した。
a) 1μLの希釈酵素/基質混合物を、各ウェルに分配した、
b) 2μLの希釈ATP(終濃度Km ATP)をアッセイプレート上に添加することにより反応を開始させた、
c) プレートを、10秒間300gで遠心分離し、シールし、それに続き、室温で120分インキュベーションした。
d) 反応を停止させ、未消費のATPを、3μLのADP-Glo試薬を添加することによって枯渇させた。プレートをシールし、室温で40分インキュベーションした。
e) ADPを、ATPに変換し、6μLのキナーゼ検出試薬を反応に添加することにより、ルシフェラーゼ/ルシフェリンを導入して、ATPを検出した。プレートをシールし、室温で60分インキュベーションした。
f) 発光読み出しを、Perkin Envision発光リーダーで行った。
(表V. 本発明の化合物のインビトロヒトIRAK-4 ADP-Glo IC50)
半定量スコア IC50範囲
**** 0.1~5nM
*** >5~10nM
** >10~50nM
* >50nM
ND 決定せず
本アッセイの目的は、阻害された場合に望ましくない副作用をもたらし得る選択された範囲のヒトキナーゼに対する本発明の化合物の活性及び選択性を決定することである(Dy及びAdjeiの文献、2013; Force及びKolajaの文献、2011)。
(3.3.1. アッセイ原理)
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK4)活性が、NFκB-依存性シグナル伝達を活性化するLPS及びIL-1βトリガリングの下流で極めて重要な役割を果たすことが示されている一方で、IRAK4は、TNFα介在性応答に必要ではないことが示されている(Jain、Kaczanowska、及びDavilaの文献、2014; Davidsonらの文献、2006)。
THP-1-Lucia NFκB細胞(Invivogen-5、rue Jean Rodier 31400 Toulouse France-カタログ番号thp1-nfkb)を、各サイクルが解凍/増殖/播種の連続を含む分裂サイクルを用いて供給業者によって推奨される通りに培養した。報告されるデータは、3~9サイクルを経た細胞を用いて得たものである。実験の当日に、THP-1-Lucia NFκB細胞を計数し、384ウェルプレート内に54μL/ウェルをピペッティングすることによって、1,000,000細胞/mLの密度で、培養培地(RPMI 1640(Gibco、カタログ番号52400-025)+10% FBS(Sigma、カタログ番号F7524-500ML)+1% P/S(Gibco、カタログ番号15140-122))中に播種した。その後、6μLの10×のトリガリング溶液を、6μLの培養培地のみを添加した「無トリガリングウェル」を除いた全てのウェルに、LPS、TNFα、及びIL-1βについてそれぞれ2.5、10、及び3ng/mLの終濃度で添加した。
(4.1. 動力学的溶解性)
DMSO中の試験化合物の10mMストック溶液から開始して、DMSO中の3mMの第2濃度を調製する。双方のDMSO濃度を、0.1Mリン酸バッファーpH 7.4中に、200μLのバッファーを2μLの化合物溶液に添加することにより希釈する。最終化合物濃度は、100及び30μMであり、最終DMSO濃度は、1%である。測定は、2連で行われる。
- 析出物が、100μM及び30μMで観察される場合、生成されるデータは:<30μMである
- 析出物が、100μMでは観察されるが、30μMでは観察されない場合、生成されるデータは:>30μMである
- 析出物が、観察されない場合(30μMでも100μMでも)、生成されるデータは:>100μMである
低い溶解性、特に、低い熱力学的溶解性は、胃腸管からの化合物の吸収を制限することがあり、次いで、これは、経口バイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。
8mlのガラスバイアル内に、化合物の乾燥物(1~2mg)を添加し、適当なバッファー(摂食時人工腸液FeSSIF、又は空腹時人工腸液FaSSIF、又は空腹時人工胃液FaSSGF、又はリン酸バッファーpH 7.4)とともに室温(バッファーpH 7.4)又は37℃(GI液)で24時間撹拌する。混合物の濃度は、1mg/mLである。
8mlのガラスバイアル内に、化合物の乾燥物(1~2mg)を添加し、適当なバッファー(摂食時人工腸液FeSSIF、又は空腹時人工腸液FaSSIF、又は空腹時人工胃液FaSSGF、又はリン酸バッファーpH 7.4)とともに室温(バッファーpH 7.4)又は37℃(GI液)で24時間撹拌した。混合物の濃度は、1mg/mLであった。
実験の開始前に、透析膜(膜細片、MWカットオフ12~14kDa、HTDialysis、カタログ番号#1101)を、脱イオン水に60分浸し、20%のEtOH中に移し、1晩置く。
Cバッファー=バッファー中の化合物のピーク面積/バッファー中のISのピーク面積
「濃度」は、化合物ピーク面積と内部標準ピーク面積との比である。
PBS=4時間後のPBSコンパートメントにおける(化合物のピーク面積/ISのピーク面積の比)であり、
血漿=4時間後の血漿コンパートメントにおける(化合物のピーク面積/ISのピーク面積の比)であり、
Recov=回収=T0でのウェル回収での化合物のピーク面積/ウェル回収でのISのピーク面積の比である。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSO中に3倍希釈する。その後、この予備希釈した化合物溶液を、100mMリン酸バッファー(pH 7.4)中に2μMとなるように希釈し、37℃で予熱する。この化合物希釈物を、300rpmで振盪させながら、ミクロソーム/補助因子混合物と37℃でF2混合する。
本アッセイの目的は、アルデヒドオキシダーゼによる化合物代謝を、そのS9細胞内画分中でのインビトロ代謝安定性の決定によって評価することである。
CLint(μL/分/mg)=0.693/t1/2(分)×(インキュベーションのmL/mgタンパク質)×1000。
本アッセイの目的は、さまざまな種の肝細胞(凍結保存されたもの)中での化合物の代謝安定性を決定することである。低い肝細胞安定性は、望まれない代謝産物の生成、高いクリアランスをもたらし得るため、望ましくない。
調整済Clint非結合性[L/h/kg]=Clint[L/h/kg]/Fu,inc
(式中、fu,incは、方程式:
(表VI. 例示的な本発明の化合物の肝細胞安定性)
本アッセイの目的は、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞に発現されるhERG電流(IKr)に対する試験化合物のインビトロ作用を決定することである(ヒト細胞株に安定的にトランスフェクションさせたhERGチャネルによって媒介されるIKr様カリウム電流に対する試験物質のブロッキングプロファイルの評価)。これは、心臓の安全性に関連する。
テール電流に対する試験物質の作用を、定常状態に達するまで連続的にモニタリングする。最大テール電流振幅を、3回の刺激について平均する。
- 細胞容量(pF)
- 最大テール電流振幅(pA)。
本アッセイの目的は、試験化合物の阻害可能性を決定することである。薬物-薬物-相互作用に関する主な懸念は、シトクロムP450阻害である。可逆的なCYP阻害が、ヒト肝臓ミクロソーム内でヒトシトクロムP450アイソエンザイムCYP1A2、2C9、2C19、2D6、及び3A4の特異的プローブ基質を用いて決定された。
(表VII. ヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP阻害のアッセイ条件:)
MDCKII-MDR1細胞は、P糖タンパク質(P-gp)をコードするヒト多剤抵抗性(MDR1)遺伝子を過剰発現しているMadin-Darbyイヌ腎臓上皮細胞である。細胞は、Netherlands Cancer Instituteから入手され、24ウェルのMillicell(登録商標)細胞培養インサートプレート(Millipore、PSRP010R5)中での3~4日間の培養後に用いられる。二方向MDCKII-MDR1透過性アッセイは、以下に示されるように行われる。
(4.10.1. エクスビボヒトIFNα及びTNFα放出阻害(全血アッセイ)
本アッセイの目的は、エクスビボヒト全血設定における活性化されたTLR/IRAK-4経路に対する本発明の化合物の活性を評価することである。トール様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれる多様な微生物分子を認識するパターン認識受容体である。ヒトTLR7及びTLR8は、イミダゾキノリン化合物(例えば、CL097-CAS番号1026249-18-2)及びそれらの天然のリガンドとしての一本鎖RNAを認識する。TLRの活性化は、TLRアゴニストで処理された細胞によるいくつかのサイトカイン(例えば、IFNα、TNFα、IL-8、IL-6)の産生に繋がり、一方で、IRAK4は、IFNαの産生に繋がる。サイトカイン放出を、本アッセイにおける読み出しとして使用し、これは、試験される化合物によるTLR/IRAK-4経路の阻害のレベルの尺度である。完全な生物という文脈において、マクロファージ(Fcγ受容体の活性化時(Yanらの文献、2012))又はT細胞(T細胞受容体の活性化時(Brehm、Daniels、及びWelshの文献、2005))などのTLR/IRAK-4経路に依存しないこれらのサイトカインの別の供給源が存在することに留意すべきである。
血液を、静脈穿刺によってリチウムヘパリンチューブ中に健康な志願者から採取し、その後、数回穏やかに上下反転させて凝固を防ぎ、少なくとも15分間37℃で揺動ミキサー振盪機上でインキュベーションする。その後、100μLの血液を、ポリプロピレン96ウェルマイクロプレート中に分配し、0.3% DMSO又は種々の濃度の試験化合物(30~0.01μM、3倍希釈して最終で0.3%のDMSOを得る)と共に15分間37℃で2連でプレインキュベーションする。このプレインキュベーション後、血液を、CL097(水中1mg/mLの溶液から2μg/mL;InvivoGen、tlrl-c97)を用いて3時間30分37℃でトリガリングする。マイクロチューブを、5000×gで10分間4℃で遠心分離し、約40μLの血漿を、ポリスチレン96ウェルプレート中に採取する。血漿は、トリガリング後30分以内に新たに分析することができ、又は-80℃で凍結させることができる。最後に、IFNα及びIFNαの定量を、製造業者の説明書に従いIFNα及びIFNα用のアルファLISAキットを用いて血漿中で行い、Ensight(PerkinElmer)で読み取る。
標準曲線を、log-logで、x軸上の濃度に対してy軸上に平均吸光度をプロットすることによって作成し、4PLを、これらの点によって作成した。各血液試料について、試料のIFNα濃度を、該あてはめから決定した。
その後、データを、式:
ここで、CL097を用いた平均IFNα=CL097でトリガリングされた反復される試料の平均IFNα濃度;IFNα試料1=試料1のIFNα濃度;ビヒクルを用いた平均IFNα=ビヒクルでの処置を受けた反復される試料の平均IFNα濃度。
(4.10.1.3. 結果)
半定量スコア IC50範囲
**** 0.1~500nM
*** >500~1000nM
** >1000~5000nM
* >5000nM
ND 決定せず
本アッセイの目的は、エクスビボラット全血設定での活性化TLR/IRAK-4経路に対する本発明の化合物の活性を評価することである。トール様受容体(TLR)は、病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれる多様な微生物の分子を認識するパターン認識受容体である。ヒトTLR7及びTLR8は双方とも、イミダゾキノリン化合物(例えば、CL097)及びそれらの天然のリガンドとしての一本鎖RNAを認識するが、齧歯動物TLR8は、活性化にオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、ポリ(dT))などの追加の因子を必要とする。
Balb/cJ雌性マウス(7~8週齢)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。
標準曲線を、x軸上の濃度に対してy軸上に平均カウントをプロットすることによって作成し、グラフ上の点を通して最適曲線を描く。線形回帰解析を行って方程式(y=ax+b)及びRの2乗値を決定する。各血液試料の反復について、TNFα濃度を式:TNFα濃度試料1=(OD試料1-b)/aを用いて計算する。その後、データを、以下の式:
ここで、CL097を用いた平均TNFα=CL097/ポリ(dT)でトリガリングされた反復される試料の平均TNFα濃度;TNFα試料1=試料1のTNFα濃度;ビヒクルを用いた平均TNFα=ビヒクルでの処理を受けた反復される試料の平均TNFα濃度。
カーブフィッティングを、平均PIN±semを用いて作成する。
グラフ及びIC50計算を、プリズム5.03ソフトウェア(GraphPad)で行う。データは、24回の独立した実験で得られるIC50(nM)の平均として示される。
(5.1. CIAモデル)
(5.1.1. 材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Difcoから購入した。ウシのII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)及びエンブレルは、それぞれ、Chondrex(Isle d’Abeau、フランス);Sigma(P4252、L’Isle d’Abeau、フランス)、Whyett(25mg注射用シリンジ、フランス)、Acros Organics (Palo Alto, CA)から入手した。使用した他の試薬は全て、試薬グレードのものであり、全ての溶媒は、分析用グレードのものであった。
DBA1/Jマウス(雄、7~8週齢)を、Charles River Laboratories(フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期(07時00~19時00)で飼育した。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に与えられた。
実験の1日前に、0.05M AcOHを用いてCII溶液(2mg/mL)を調製し、4℃で保管した。免疫化の直前に、等体積のアジュバント(IFA)及びCIIを、氷水浴中で予め冷却したガラス瓶中でホモジナイザーによって混合した。乳濁液が形成されない場合には、余分のアジュバント及びより長い均質化が必要とされることもある。0.2mLの乳濁液を、第1日に各マウスの尾の基部に皮内注射し、2回目のブースター皮内注射(CFA中2mg/mLのCII溶液、0.1mLの生理食塩水)を、第9日に行った。この免疫化法は、公表された方法(Simsらの文献、2004; Jouらの文献、2005)を改変したものである。
化合物の治療効果を、マウスCIAモデルにおいて試験した。マウスを、等しい群に無作為に分け、各群に、10頭のマウスを含めた。全てのマウスを、第1日に免疫化し、第21日にブーストした。陰性対照群は、ビヒクル(MC 0.5%)で処理し、陽性対照群は、エンブレル(10mg/kg、3×週、皮下)で処理した。対象となる化合物は、通常、3種の用量で、経口で(p.o.)試験された。第32日に、群間の無作為化を、臨床スコアに関して行い、動物を、第47日まで、それらの群に関して治療処置した。体重及び臨床スコアを、週2回記録した。
関節炎を、Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献、2004の方法に従いスコア付けする。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコア:0-無症状;1-軽度であるが、足首又は手首などの1種類の関節の限局的な発赤及び腫脹、又は影響受けた指の数を問わず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹;2-2種以上の関節の中程度の発赤及び腫脹;3-指を含む足全体の重篤な発赤及び腫脹;4-複数の関節の病変を伴う最大に炎症を起こした手足(動物1頭あたり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)を用いてランク付けした。
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連する(Sheltonらの文献、2005;Argiles及びLopez-Sorianoの文献、1998;Rall及びRoubenoffの文献、2004; Walsmithらの文献、2004)。従って、関節炎の発症後の体重の変化を、非特異的エンドポイントとして用いて、ラットモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節炎の発症後の体重の変化(%)を、以下のように計算した:
各個の動物の後足のX線写真を撮影する。無作為盲検識別番号を、写真のそれぞれに割り当て、骨びらんの重症度を、2名の独立な採点者によって、以下の放射線学的なLarsenのスコア系:0-インタクトな骨の輪郭及び正常な関節腔を有し正常;1-外側中足骨のうちの任意の1つ又は2つがわずかな骨びらんを示すわずかな異常;2-外側中足骨のうちの任意の3~5つが骨びらんを示す限局的な初期の異常;3-外側中足骨の全て及び内側中足骨のうちの任意の1つ又は2つが限局的な骨びらんを示す中等度の破壊性異常;4-中足骨の全てが限局的な骨びらんを示し、かつ内側中足骨関節のうちの少なくとも1つが、完全に浸食されて、一部の骨関節の輪郭が部分的に保存されて残されている重度の破壊性の異常;5-骨の輪郭を失うムチランス型異常を用いてランク付けする。本スコアリング系は、Simsらの文献、2004; Jouらの文献、2005; Salveminiらの文献、2001;Bushらの文献、2002を改変したものである。
第7日に、以下の時点:投与前、1、3、及び6時間で、リチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて、血液試料を後眼窩洞において採取した。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管した。各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法で決定した。
(5.2.1. 材料)
Aldara(登録商標)5%イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
Balb/cJマウス(雌、体重18~20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Van der Fits L.ら(van der Fitsらの文献、2009)を出典とする。
両耳の厚さを、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で毎日測定する。体重を、実験の開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最後の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに浸し、遺伝子発現を評価するか、又は組織学的検査のためにホルマリンに浸す。
屠殺後、耳を集め3.7%ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。2μmの厚さの切片を切り、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。耳の表皮厚みを、1つの耳あたり6つの画像を20倍の倍率で取得して画像解析(SisNcomソフトウェア)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモド-ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellysデバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子(IL17A、IL1B、IL22、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す(RQ=2-ΔC T(式中、ΔCT=CT試料-CTシクロフィリンAである))。用いられる統計検定は、対イミキモドビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.3.1. 材料)
マウス組換えIL-23、キャリアー不含(14-8231、CF)は、e-Bioscienceによって提供される。
Balb/cマウス(雌、体重18~20g)を、CERJ(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Rizzo HL.ら(Rizzoらの文献、2011)を出典とする。
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定する。体重を、開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最終投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mlのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアル中又はホルムアルデヒド中に入れる。
屠殺後、耳を集め、3.7%ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。2μmの厚さの切片を得て、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。耳の表皮厚みを、画像解析(Sis’Ncom software)によって測定して、倍率20倍で1つの耳あたり6つの画像を取得する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対IL-23ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
半分の耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellysデバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子(IL17A、IL1B、IL22、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す(RQ=2-ΔC T(式中、ΔCT=CT試料-CTシクロフィリンA))。用いた統計検定は、対IL-23ビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
本アッセイの目的は、本発明の化合物の投与時のインビボでのIRAK-4依存性イベントの阻害と該化合物の循環濃度レベルとの関係を決定することである。
CL097(カタログ番号tlrl-c97)及びポリ(dT)(カタログ番号tlrl-pt17)は、InvivoGenから入手する。
DBA/1Jマウス(雄、体重18~20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
マウスは、試験化合物の経口用量を受ける。投薬を受けていないインタクトな動物の群を、t=0の時点として用いる。
全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管する。各試験化合物の血漿濃度を、LC-MS/MS法によって決定する。
薬物動態学的パラメーターを、WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
各血液試料を、CL097及びポリ(dT)で2時間37℃で刺激する。その後、血漿を集め、製造業者の説明書に従いアルファLISAによってTNFαに関して分析する。
(5.5.1. 材料)
メチルセルロース0.5%は、VWR(カタログ番号AX021233)から入手する。MC903(カルシポトリオール)は、Tocris Bioscience(カタログ番号2700/50)から入手する。ProSense(登録商標)680は、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2%(Bayer)は、Centravet (カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
BALB/cNマウス(雌、体重18~20g)又はCD1/Swissマウス(雌、体重24~26g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持し、飼料及び水は、自由に与えられる。
本試験の設計は、Li M.ら(M. Liらの文献、2006)を出典とする。
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
両耳の厚さを、試験の開始時、1日おき、及び屠殺時に、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)を用いて測定する(イソフルラン吸入によって誘導される麻酔後)。
屠殺後、半分の耳を集め、3.7%ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を、特異的細胞マーカー抗体:T細胞についてはCD3、好酸球についてはEPXを用いて免疫組織化学によって免疫染色する。マウスごとの全割切片の免疫染色された細胞の面積を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対MC903ビヒクル群での一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザー内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、フェノール/クロロホルムプロトコールを用いて抽出し、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子(IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、HPRT、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す(RQ=2-ΔC T(式中、ΔCT=CT試料-平均(CT HPRT、CT GAPDH、CT β-アクチン)。用いた統計検定は、対EtOH/MC903ビヒクル群でのダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(5.6.1. 材料)
メチルセルロース0.5%は、VWR(カタログ番号AX021233)から入手する。MC903(カルシポトリオール)は、Tocris Bioscience(カタログ番号2700/50)から入手する。ProSense(登録商標)680は、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2%(Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
BALB/cNマウス(雌、体重18~20g)又はCD1/Swissマウス(雌、体重24~26g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Li M.ら(M. Liらの文献、2006)を出典とする。
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
両耳の厚さを、MC903の塗布の前、試験の開始時、1週間に3回、及び屠殺時に、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)を用いて測定する(イソフルラン吸入によって誘導される麻酔後)。
屠殺後、半分の耳を集め、3.7%ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を、抗CD3抗体を用いて免疫組織化学によって免疫染色する。マウスごとの全割切片の免疫染色された細胞の面積を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対MC903ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザー内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、フェノール/クロロホルムプロトコールを用いて抽出し、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI=IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、HPRT、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
(5.7.1. 材料)
Aldara(登録商標)5%イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
BALB/cJマウス(雌、体重18~20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Yokogawa M.ら(Yokogawaらの文献、2014)を出典とする。
耳の厚さを、自動測定器(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で週1回測定する。
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレーモードで動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
屠殺後、左の腎臓を採取し、縦に2つの部分に切断する。一方の部分を、3.7%ホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を作製し、過ヨウ素酸シッフ(PAS)で染色するか、又はCD3(T細胞)、CD20(B細胞)及びF4/80(マクロファージ)で免疫染色する。
各糸球体において、メサンギウム増殖、管内増殖、メサンギウム基質拡大、及び分節性硬化を含む4つの異なる読み出しを、0~2のスケールで採点し、その後、合計する。各腎臓について、約50個の糸球体をスコア付けし、その後、平均をとり、1つの糸球体病変スコアを得る(Yokogawaらの文献、2014)。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、Kruskal-Wallis検定及びそれに続くDunnの事後検定を用いて行う。
各細胞型について、免疫組織化学的分析を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)を用いて、全割組織切片に対して20倍の倍率で行う。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
屠殺時に、左の腎臓の第2の部分を、1.4mmセラミックビーズが入ったチューブに入れ、1% DTT RLT溶解バッファー(Qiagen、カタログ番号79216)中で、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。その後、全RNAを、RNeasy(登録商標)96 QIAcube(登録商標)HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI=CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11、及びUsp18)の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
本試験の目的は、全身性エリテマトーデス(SLE)の治療における本発明の試験化合物の活性を評価することである。
(5.8.1. 材料)
試験化合物を、乾燥物として暗所で保管し、磁気撹拌を用いてビヒクル溶液(水性メチルセルロース5%)中に懸濁剤として毎週製剤化する。得られた懸濁液は、遮光し磁気撹拌しながら保管する。
NZBW/F1/Jマウス(雌、20週齢)及びNZWマウス(雌、8週齢)は、the Jackson laboratory(USA)から入手する。マウスは、最初の処置の時点で28週齢である。
27週齢(試験第0日)で、疾患にかかっているマウスを無作為化し、動物の体重を各群に無作為化する。
投与される試験化合物の用量は、動物の最新の体重に基づいてmg/kgで毎日計算される。
蛋白尿スコアを、全ての動物について、比色分析用Albustix試験紙(Siemensカタログ番号2872A)を用いて新鮮な尿試料から、第28週から開始して第39週まで週1回記録する。
0=なし
1=1~30mg/dL
2=31~99mg/dL
3=100~299mg/dL
4=300~1999mg/dL
5=>2000mg/dL
剖検時の組織重量(腎臓、脾臓、及びリンパ節);抗dsDNA Ab(ELISA(Alpha Diagnosticsカタログ番号5120)、Ig(Luminex BBP、EMD Milliporeカタログ番号Mouse MGAMMAG-300K)、サイトカイン/ケモカイン(ELISA)及び遺伝子発現レベル;並びに病理組織学及び免疫組織化学。
個々の動物の生データに基づいて、各群の平均を決定し、疾患対照からのパーセント変化を計算する。処置群を、測定した(パラメトリックな)データについてはダネットの事後分析を伴う一元配置分散分析(一元配置ANOVA)又はスコア付けした(ノンパラメトリックな)データについてはダンの事後分析を伴うKruskal-Wallis検定を用いて疾患対照と比較する。
(5.9.1. 材料)
マウスIL-23エンハンストエピソーマル発現ベクター(EEV)は、System Biosciences(カタログ番号EEV651A-1)から入手する。リンゲル液錠は、Sigma-Aldrich(カタログ番号96724-100TAB)から入手する。マウスIL-23 Quantikine ELISAキットは、R&D Systems(カタログ番号M2300)から入手する。ProSense(登録商標)680及びOsteoSense(登録商標)750EXは、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003及びNEV10053EX)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標)1000(Merial)及びRompun(登録商標)2%(Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
B10.RIIIマウス(雄性、8週齢)を、Charles River(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Sherlock JP.ら(Sherlockらの文献、2012)を出典とする。
体重を、試験の開始時に評価し、その後、1週間に2回、及び屠殺時に評価する。
(5.10.1. 概略)
本cGvHDモデルにおいては、線維症が、B10.D2(H-2d)ドナーマウス(マイナーHLAミスマッチ)由来の骨髄細胞及び脾細胞の同種移植によってBALB/c(H-2d)マウスに誘導される。レシピエントマウスは、急速進行性びまん性全身性皮膚硬化症の患者に類似の炎症駆動性皮膚及び肺線維症を発症する(Zerrらの文献、2012)。
それぞれ8頭のマウスを含む以下の群を、本試験で用いる
- 同系移植プラセボ処置対照群:
同系骨髄及び脾細胞移植(BALB/c(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで溶媒メチルセルロース0.5%の塗布。
- ビヒクル処置線維症群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで溶媒メチルセルロース0.5%の塗布。
- 同種異系移植によって誘導される線維症の処置前レベルを評価する対照群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。第21日に屠殺してから、他の群で処置を開始する。
- 処置群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで、10mg/kg、経口、1日2回、0.5%メチルセルロース中での本発明の試験化合物の塗布。
- 陽性対照群:
同種異系骨髄及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日から第56日まで、50mg/kg、1日1回のニンテダニブの塗布。
D20に、試験化合物を与えられた群については、抗凝血剤Liヘパリンを用いて、以下の時点、投与前、1、3、及び6時間で1時点あたり2頭の動物の尾静脈から血液を採取する。
動物を、最終投与の2時間(Tmax+1時間)後に屠殺し、皮膚(3mmパンチ生検)、肺、脾臓、及び血液の試料を、組織学的検査及び遺伝子発現分析のために採取する。
皮膚に対する抗線維性作用を、皮膚の厚さの決定、損傷性コラーゲン(lesional collagen)の定量、及び筋線維芽細胞の染色によって分析する。
皮膚線維症に対してプラスの作用の場合には、肺線維症に対する作用を、アシュクロフトスコアリング、ヒドロキシプロリン含量、及びSirCol染色を用いたコラーゲン被覆面積の定量によって分析する。
(5.11.1. アッセイの原理)
モノヨードアセテート(MIA)モデルは、Van der Kraan(van der Kraanらの文献、1989)によって確立され、ラットにおけるOAでの関節破壊をモデリングするための標準的モデルとなっている。
雄のSprague Dawley(250~300g)を、飼料及び水自由にアクセスを可能として、22±1℃で光を管理した環境(午前7時から午後8時まで点灯)で飼育する。
疼痛に対する炎症性過敏症を、左の膝関節中へのヨード酢酸モノナトリウム(MIA) 25ul 80mg/ml溶液の注射によって誘導させる。動物は、MIA後3日以内に炎症反応を発症する。
定常状態PK採血を、最終処置後の屠殺時に2つの処置群に対して、以下の時点:T0(投薬前、n=2)、T0.25h(n=3)、T2h(n=3)及びT6h(n=2)で全ての群に対して行う。
荷重負荷不足試験の試験手法を用いて、動物の先天性(ベースラインと称される)接触性アロディニアレベルを評価する。試験結果における偽の鋭敏化を回避するために、全てのベースライン試験の前に、マウスに対して、十分な馴化期間をとって、2種の取扱い手順を行う。加えて、ベースライン荷重負荷不足を、外科手術の最大で2日前に行う。
各読み出しについて、平均及びsemを計算する。インタクト群又は処置群の間及びMIAビヒクル群で統計学的に有意な差を、二元配置分散分析(処置群に対して)及びそれに続くダネットの多重比較事後検定を用いてPrismソフトウェアで評価する。対MIAビヒクル群で、*:p<0.05;**:p<0.01;***:p<0.001。
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
Claims (15)
- 式Iによる化合物:
R1は、1個又は2個の独立に選択されるS、N、又はO原子を含む6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、ハロ、もしくはC1-4アルキル(該アルキルは、非置換であるか又は1個以上のハロで置換されている)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、
a) C1-4アルコキシであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記アルコキシ、
b) -O-C3-4シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された、前記シクロアルキル、又は
c) -C(=O)NR3aR3b
であり;
Cyは、1個又は2個のN原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換された6員のヘテロアリールであり;
各R3a及びR3bは独立に、
a) H、
b) C1-4アルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、もしくはC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロで置換されている)で置換された、前記アルキル、
c) C3-6シクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記シクロアルキル、又は
d) 1個又は2個の独立に選択されるN、S、又はO原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであって、非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるオキソ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロで置換された、前記ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R3a及びR3bは、それらが結合しているN原子と共に、4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
各R4は独立に、
a) オキソ、
b) -CN、
c) -OH、
d) ハロ、
e) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルキル、
f) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC1-4アルコキシ、
g) 非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、もしくは-CNで置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R5は、H、ハロ、-CH3、又は-CF3から選択される;)
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは該溶媒和物の塩、もしくはその代謝産物。 - R1が、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジイル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は1,4-オキサチアニルである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R1が、ジオキサニルである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R2が、それぞれが非置換であるか又は1個以上の独立に選択されるハロもしくは-OHで置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R2が、-C(=O)NR3aR3bである、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R3aが、H、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、請求項6記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R3bが、H、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である、請求項6又は7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Cyが、それぞれが1個又は2個の独立に選択されるR4置換基で置換されたピリジニル又はピラジニルである、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 各R4が独立に、オキソ、-OH、-CN、F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF3、-CH2CF3、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2-CN、-O-CH2-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、1個又は2個の独立に選択されるF、又は-CNで置換されたシクロプロピル、1個又は2個の独立に選択されるF、-OH、又は-CNで置換されたシクロブチルから選択される、請求項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 請求項1~11のいずれか1項記載の化合物、及びその医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- さらなる治療剤をさらに含む、請求項12記載の医薬組成物。
- 医薬における使用のための、請求項1~11記載の化合物もしくは医薬として許容し得る塩、又は請求項12もしくは13記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、線維症、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1~11記載の化合物もしくは医薬として許容し得る塩、又は請求項12もしくは13記載の医薬組成物。
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