JP6841771B2 - Ｃｃｒ２モジュレータ - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年5月21日に出願された米国仮出願第62/164,957号の35 U.S.C. § 119(e)に基づく優先権を主張し、その開示を参照により本明細書中に取り込む。
連邦支援研究開発の下でなされた発明の権利に関する声明
適用なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラム一覧付録の参照
適用なし
発明の背景
走化性サイトカインとしても知られているケモカインは、多種多様な細胞によって放出され、様々な生物学的活性を有する小分子量タンパク質の群である。ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球及び好中球などの免疫系の様々なタイプの細胞を引き付け、それらを血液から様々なリンパ系及び非リンパ系組織に移動させる。それらは、炎症部位への炎症細胞の浸潤を媒介し、多くの炎症性疾患の開始及び永続化の原因となる(Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schallら, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)でレビュー)。
走化性刺激に加えて、ケモカインは、細胞形状の変化、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、白血球活性化に伴う呼吸性バースト、細胞増殖、アポトーシス及び血管新生の誘導に対する耐性を含む、応答性細胞の他の変化を誘導することができる。したがって、ケモカインは、炎症反応の初期の誘因であり、感染部位又は炎症部位への炎症メディエータ放出、走化性及び溢出を引き起こす。それらはまた、重要な生理学的機能ならびに病理学的結果を有する多数の細胞プロセスの刺激因子でもある。
ケモカインは、応答性細胞によって発現されるケモカイン受容体を活性化することによってその効果を発揮する。ケモカイン受容体は、白血球、内皮細胞、平滑筋細胞及び腫瘍細胞などの多種多様な細胞型の表面に見られる、7回膜貫通受容体としても知られているGタンパク質共役受容体のクラスである。
ケモカイン及びケモカイン受容体は腎臓炎症の間に内因性腎細胞及び浸潤細胞によって発現される(Segererら, J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Moriiら, J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloydら. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadradoら Clin. Exp. Immuno,. 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamondら, Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994))。ヒトにおいて、CCR2及びリガンドMCP-1は、腎線維症で発現されるタンパク質に含まれ、間質へのマクロファージの浸潤の程度と相関する(Yangら, Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephanら, J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amannら, Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Daiら, Chin. Med. J. (Engl), 114:864-8 (2001))。腎線維症の動物モデルにおいて、CCR2又はMCP-1の遮断は、腎臓炎症の重篤度の顕著な低下をもたらす(Kitagawaら, Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wadaら, Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizuら, J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003))。
さらに、CCR2は多発性嚢胞腎疾患（PKD）の発症において役割を果たす。ADPKDの病態は、管状上皮細胞から生じ、患者の生涯にわたり連続的に拡大する腎嚢胞を特徴とする。 拡大する嚢胞には、傷害に応答して腎臓に補充される多数の浸潤マクロファージの存在を伴う。したがって、腎臓への免疫動員の阻害はPKDの治療計画を構成する(J Am Soc Nephrol. 2011 Oct;22(10):1809-14.)。
関節リウマチは、軟骨及び骨の破壊をもたらす滑膜炎症を特徴とする関節の慢性疾患である。この疾患の根本原因は不明であるが、マクロファージ及びTh-1型T細胞は慢性炎症過程の開始及び永続化において重要な役割を果たすと考えられている(Vervoordeldonkら, Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002))。
MCP-1はリウマチ様滑膜で同定される、MIP-1α及びIL-8を含むいくつかのケモカインの1つである(Villigerら, J. Immunol., 149:722-7 (1992); Scaifeら, Rheumatology (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidiら, Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003); Taylorら, Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000); Tucciら, Biomed. Sci. Instrum., 34:169-74 (1997))。ケモカイン受容体CCR1、CCR2、CCR3及びCCR5は、関節炎マウスからの関節においてアップレギュレートされる(Plater-Zyberk ら., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997)。CCR2アンタゴニスト又はMCP-1に対する抗体を用いたMCP-1活性の遮断は、関節リウマチの実験モデルにおいて関節炎を軽減するのに有効であることが示されている(Gongら, J. Exp. Med., 186:131-7 (1997); Ogataら, J. Pathol., 182:106-14 (1997))。
脂肪組織におけるマクロファージのケモカイン受容体介在性浸潤はまた、体内の脂肪の過剰貯蔵に起因する状態である肥満から生じる合併症に寄与し得る。肥満は、冒された個体を、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脳卒中及び冠状動脈疾患などの多くの障害にかかりやすくする。肥満では、脂肪組織は変化した代謝機能及び内分泌機能を有し、それが脂肪酸、ホルモン及び炎症誘発性分子の放出を増加させる。脂肪組織マクロファージは、TNF-α、iNOS及びIL-6を含む炎症性サイトカインの重要な供給源であると考えられている(Weisbergら, J. Clin. Invest., 112:1796-808 (2003))。脂肪組織へのマクロファージの動員は、脂肪細胞によって産生されるMCP-1によって媒介される可能性が高い(Christiansen Tら, Int J Obes (Lond). 2005 Jan; 29(1):146-50; Sartipyら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265-70 (2003))。
増加したMCP-1は、脂肪細胞の分化及びインスリン抵抗性を誘導し、高インスリン血症及び肥満に関連する病状に寄与し得る。MCP-1は、痩せた対照と比較して肥満マウスの血漿において過剰発現し、白色脂肪が主要な供給源である。MCP-1は創傷治癒を促進することも示されており、上皮細胞に直接的な血管新生作用を有し、肥満の脂肪組織の再構築に直接的な役割を果たす可能性がある(Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,100:7265 (2003))。
MCP-1血漿レベルは食事性肥満（DIO）マウスにおいて実質的に上昇し、血漿MCP-1レベルと体重との間に強い相関が確認されている。さらに、高脂肪食によって誘導されるMCP-1の上昇は、DIOマウスにおけるCD11b陽性単球集団の変化を引き起こす(Takahashi Kら, J. Biol. Chem., 46654 (2003))。
さらに、脂肪中の慢性炎症は、肥満関連インスリン抵抗性の発症において重要な役割を果たすと考えられている(Xu Hら, J Clin Invest. 2003 Dec;112(12):1821-30)。肥満関連インスリン抵抗性は、少なくとも部分的に、脂肪組織で開始される慢性炎症性疾患であることが提案されている。多くの炎症及びマクロファージ特異的遺伝子は、遺伝性肥満及び高脂肪食誘導性肥満（DIO）のマウスモデルでは白色脂肪組織において劇的にアップレギュレートされ、このアップレギュレーションは、循環インスリンの劇的な増加に先行する。
糖尿病患者が関与する研究では、糖尿病患者における単球CCR2及び単球化学誘引物質タンパク質-1の発現レベルの増加が見出された（Biochemical and Biophysical Research Communications, 344（3）：780-5（2006））。糖尿病患者の単球上における血清MCP-1濃度及びCCR2の表面発現は非糖尿病患者より有意に高く、血清MCP-1レベルはHbA1c、トリグリセリド、BMI、hs-CRPと相関していた。単球上のCD36及びCD68の表面発現レベルは、糖尿病患者で有意に増加し、糖尿病患者ではMCP-1によってさらに調節されず、牛LDLの取り込みを増大させ、したがって泡沫細胞形質転換を潜在的に引き起こした。上昇した血清MCP-1及び増加した単球CCR2、CD36、CD68の発現は血糖コントロールの不良と相関し、潜在的に血管壁単球動員の増加と相関する。
MCP-1は、脂肪組織と骨格筋との間の負のクロストークにおける潜在的な役割を果たす(Bianco JJら, Endocrinology, 2458 (2006))。MCP-1はインスリン刺激によるグルコース取り込みを有意に減少させることができ、ヒト骨格筋細胞におけるインスリン抵抗性の顕著な誘導物質である。脂肪組織は、エネルギー代謝及びインスリン感受性を調節する生物活性タンパク質を産生する主要な分泌及び内分泌活性器官である。
CCR2は高脂肪食の炎症及び代謝への影響を調節する(Weisberg SPら, J. Clin. Invest., 115 (2006))。CCR2の遺伝的欠損は、高脂肪食を与えたマウスの食物摂取を減少させ、肥満の発症を減少させた。脂肪症に適合した肥満マウスにおいて、CCR2欠損はマクロファージ含有量及び脂肪組織の炎症プロファイルを低下させ、アディポネクチン発現を増加させ、グルコースホメオスタシス及びインスリン感受性を改善した。痩せた動物では、CCR2遺伝子型の代謝特性に対する影響は見られなかった。高脂肪食マウスでは、CCR2遺伝子型は給餌、肥満及び脂肪組織炎症の発症を調節した。一旦確立されると、短期間の拮抗作用は脂肪組織におけるマクロファージの蓄積及びインスリン抵抗性を減弱させることが示された。
ケモカイン及びケモカイン受容体は免疫細胞輸送の重要な調節因子である。MCP-1は単球及びT細胞の強力な化学誘引物質であり、その発現は炎症誘発性サイトカイン刺激及び低酸素症を含む炎症状態下で誘導される。MCP-1とCCR2との間の相互作用は、単球、マクロファージ及び活性化T細胞の移動を媒介し、多くの炎症性疾患の病因に重要な役割を果たす。本発明に記載の小分子アンタゴニストを使用するCCR2機能の阻害は炎症性障害の治療のための新しいアプローチを表す。
乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖及び顕著な白血球浸潤を特徴とする慢性炎症性疾患である。乾癬病変由来のケラチノサイトは、特にTNF-αなどの炎症性サイトカインによって刺激されたときに、豊富なCCR2リガンドMCP-1を発現することが知られている(Vestergaardら, Acta. Derm. Venereol., 84(5):353-8 (2004); Gillitzerら, J. Invest. Dermatol., 101(2):127-31 (1993); Deleuranら, J. Dermatol. Sci., 13(3):228-36 (1996))。 MCP-1は皮膚にCCR2を発現するマクロファージ及び樹状細胞の両方の移動を誘引することができるので、この受容体及びリガンドのペアは、乾癬の発生時に増殖するケラチノサイトと真皮マクロファージとの間の相互作用を調節する上で重要であると考えられる。したがって、小分子アンタゴニストは乾癬の治療において有用であり得る。
炎症性疾患に加えて、ケモカイン及びケモカイン受容体は癌にも関与している(Broekら, Br. J. Cancer, 88(6):855-62 (2003))。腫瘍細胞は、増殖因子、サイトカイン及びプロテアーゼを含む、腫瘍増殖に中心的な様々なメディエータを分泌する間質の形成を刺激する。MCP-1のレベルは腫瘍関連マクロファージの蓄積と有意に関連することが知られており、予後分析は、MCP-1の高発現が乳癌における早期再発の重要な指標であることを示す(Uenoら, Clin. Cancer Res., 6(8):3282-9 (2001))。したがって、ケモカインの小分子アンタゴニストは、腫瘍形成部位におけるマクロファージの蓄積をブロックすることによって、増殖刺激性サイトカインの放出を減少させることができる。
CCR2及びそのリガンドCCL2はまた、腫瘍の微小環境を調整し、有益な及び有害な免疫細胞集団の腫瘍への流入を調節する上で主要な役割を果たす。そのような最近の臨床及び前臨床文献は、形質転換細胞におけるその発現のアップレギュレーション又は骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）又は腫瘍関連マクロファージ（TAM）に最終分化する腫瘍への炎症性単球の増強された走化性のいずれかを介して、種々の固形腫瘍におけるCCR2の役割を示した。MDSC / TAMは、以下のメカニズムを介して腫瘍形成を促進すると考えられている：（1）浸潤性細胞傷害性T細胞の細胞傷害性機能を無効にする、腫瘍増殖を促進する一般的な免疫抑制微小環境に寄与する(Mitchemら, Cancer Res 73(3): 1128-1141), （2）血管内皮増殖因子（VEGF）及び他の増殖因子の分泌を介して血管新生を高める(Murdochら, Nat Rev Cancer 8: 618-631)、（3）腫瘍老化を防ぐ(Di Mitriら, AOP, Nature, 2014)、及び（4）遠位臓器への腫瘍転移を促進する(Qianら, Nature 475: 222-227)。したがって、小分子アンタゴニストは、腫瘍形成の抑制、腫瘍特異的免疫活性の増強及び腫瘍転移に有用であり得る。
本明細書では、CCR2モジュレータであり、初期のCCR2モジュレータで同定されたいくつかの欠点に対処する化合物が提供される。
発明の簡単な要旨
1つの態様において、本発明は以下の式を有する化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは回転異性体を提供する：
上式中、符号R1, R2, R3, R4, A及び下付き文字m及びnは「発明の詳細な説明」において提供される意味を有する。
本明細書で提供される化合物に加えて、本発明はさらに、これらの1種以上の化合物を含有する医薬組成物、ならびにCCR2シグナル伝達活性に関連する疾患を主として治療するための治療方法におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、個体における疾患を診断する方法を提供する。 これらの方法において、本明細書で提供される化合物は、標識された形態で対象に投与され、次いで、CCR2の存在又は非存在を決定するための画像診断が行われる。 関連する態様において、疾患を診断する方法は、組織又は血液サンプルを本明細書で提供される標識化合物と接触させ、サンプル中のCCR2の存在、非存在又は量を決定することによって実施される。
なおも別の態様では、本発明は、ケモカイン受容体を治療有効量の本発明による化合物又は組成物と接触させることを含む、ケモカイン機能を調節するための方法を提供する。
なおも別の態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明による化合物又は組成物を対象に投与することを含む、ケモカイン媒介性状態又は疾患の治療方法を提供する。
1つの特定の態様において、本発明は、治療的有効量の式Iの化合物又は該化合物の医薬上許容される塩を対象に投与することを含む、CCR2媒介状態又は疾患の治療方法に関する。特定の実施形態において、CCR2疾患はアテローム性動脈硬化症である。特定の実施形態では、CCR2媒介状態又は疾患は再狭窄である。特定の実施形態では、CCR2媒介状態又は疾患は多発性硬化症である。特定の実施形態では、CCR2媒介性状態又は疾患は、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満及び非インスリン依存性糖尿病からなる群より選ばれる。特定の実施形態では、CCR2媒介状態又は疾患は2型糖尿病である。特定の実施形態では、CCR2媒介性状態又は疾患は慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症及び特発性肺炎症候群からなる群より選ばれる。
本明細書で提供される化合物に加えて、本発明はさらに、これらの１種以上の化合物を含む医薬組成物、ならびにケモカインシグナル伝達活性に関連する疾患を主に治療するための治療方法におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
図面の簡単な説明
図1A〜1Yは本発明の代表的な化合物の構造及び活性を提供する。化合物は、以下に一般的に記載されるように、そして実施例に提供される方法によって調製した。活性は本明細書に記載の結合アッセイに関して以下のように提供される：+, 501 nM ≦ IC50 < 5000 nM; ++, 101 nM ≦ IC50 < 500 nM; 及び+++, 1 nM ≦ IC50 ≦ 100 nM。
図2は、本明細書に記載の化合物の成分部分のORTEP構造を提供し、第四級中心（シクロプロピル基を有し、「S」キラリティーを有するものとして特定される）の立体化学を示す。
発明の詳細な説明
I.略語と定義
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定された炭素原子数（すなわち、C1-8は1〜8の炭素を意味する）を有する直鎖又は枝分かれ鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-（ブタジエニル）、2,4-ペンタジエニル、3-（1,4-ペンタジエニル）、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子を有する炭化水素環（例えば、C3-6シクロアルキル）を指し、完全に飽和しているか、又は環頂点間に1つを超えない二重結合を有する。用語「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことが意図される。用語「ヘテロシクロアルキル」は、 N、O及びSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式の環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルなどの用語では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基がアルキル又はアルキレン結合基を介して分子の残部に結合していることを意味する。例えば、シクロブチルメチルは、分子の残部に結合しているメチレン結合基に結合しているシクロブチル環である。
用語「アルキレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-で例示されるようなアルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基は本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に4個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態をいう。
用語「ヘテロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、記載された数の炭素原子及び1〜3個のO、N、Si及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子からなる安定な直鎖又は枝分かれ鎖又は環状炭化水素基、あるいは、その組み合わせを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N及びSはヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置されることができる。ヘテロ原子Siはヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてよく、その位置はアルキル基が分子の残部に結合されている位置を含む。例としては-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。２つまでのヘテロ原子は連続していてよく、例えば、-CH2-NH-OCH3 及び-CH2-O-Si(CH3)3である。同様に、用語 「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、記載された数の炭素を含み、そしてO、N、Si及びSからなる群より選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されうる。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-及び-S-CH2-C≡C-により例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか又は両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、また、組み合わされて、それぞれが結合している窒素原子と共に3〜7員環を形成していてもよい。したがって、-NRaRbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことが意図される。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、特段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことが意図される。
用語「アリール」は、特段の記載がない限り、一緒に縮合しているか又は共有結合している単環又は多環（3つまでの環）であることができる多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により第四級化されていてよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選ばれる。
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合に（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義したアリール環及びヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基が分子の残部に結合しているアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図される。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、幾つかの実施形態では、示された基の置換及び非置換形態の両方を含む。各タイプの基の好ましい置換基を以下に提供する。簡潔にするために、アリール及びヘテロアリールという用語は、以下に示すとおりの置換又は非置換形態を指し、一方、用語「アルキル」及び関連する脂肪族基は、置換されていることが示されていない限り、非置換形態を指すことが意図される。
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとしばしば呼ばれる基を含む) のための置換基は下記から選ばれる様々な基であることができる: ０〜(2 m’+1)の範囲の数の、-ハロゲン、-OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR”C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -CN及び-NO2 であり、ここで、m’はこのような基の中の炭素原子の合計数である。R’, R”及びR”’は各々独立して、水素、非置換C1-8 アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換された非置換アリール、非置換C1-8 アルキル、C1-8 アルコキシ又はC1-8 チオアルコキシ基又は非置換アリール-C1-4 アルキル基を指す。R’ 及びR”が同じ窒素原子に結合している場合には、それらは該窒素原子と組み合わされて3-, 4-, 5-, 6-又は7-員環を形成することができる。例えば、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。用語「アシル」は、それ自体又は別の基の一部として用いられるときに、基の結合点に最も近い炭素上の2つの置換基が置換基=Oで置換されているアルキル基（例えば、-C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR’など)を指す。
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、一般に以下から選ばれる: ０〜芳香環系上の空位の価数の総数の範囲の数の、 -ハロゲン、-OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, ,-NR’-C(O)NR”R”’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -N3, ペルフルオロ (C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルであり、ここで、R’, R”及びR”’は水素、C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、不飽和アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-C1-4 アルキル及び非置換アリールオキシ-C1-4 アルキルから独立して選ばれる。他の適切な置換基として、1〜4個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合している上記の各々のアリール置換基が挙げられる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により、式-T-C(O)-(CH2)q-U-（式中、T及びUは独立して-NH-, -O-, -CH2-又は単結合であり、qは0〜2の整数である）の置換基により置換されていてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により、式-A-(CH2)r-B-（式中、A及びBは独立して-CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’-又は単結合であり、rは1〜3の整数である）の置換基により置換されていてよい。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、場合により、二重結合により置換されていてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式-(CH2)s-X-(CH2)t-（式中、s及びtは独立して、0〜3の整数であり、Xは-O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-又は-S(O)2NR’-である）の置換基により置換されていてよい。-NR’-及び-S(O)2NR’-中の置換基R’は水素又は非置換C1-6 アルキルから選ばれる。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことが意図される。
本明細書に提供される化合物に関して、置換基（典型的には、R基）から芳香環（例えば、ベンゼン、ピリジンなど）の中心に引かれる結合は芳香環の任意の利用可能な頂点での接続を提供する結合を指すことが理解されるであろう。幾つかの実施形態において、描写は、芳香環に縮合した環での結合も含む。例えば、インドールのベンゼン部分の中心に引かれた結合は、インドールの6員環部分又は5員環部分の任意の利用可能な頂点への結合を示すであろう。
用語「医薬上許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合には、塩基付加塩はこのような化合物の中性形態をニート又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。医薬上許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然アミンを含む第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩は、このような化合物の中性形態をニート又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。医薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及び、グルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩なども挙げられる（例えば、Berge, S.M.ら, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の特定の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転化されることを可能にする塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含む。
中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質で種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物へと転化されうる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバに入れたときに、本発明の化合物へとゆっくりと転化されうる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶性形態で存在しうる。一般に、すべての物理的形態は本発明によって想定される用途に関して同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する：ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）はすべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。化合物が特定された立体化学（R又はS、又は破線又はくさび結合指定で示されている）で本明細書に提供される場合には、該化合物は他の異性体を実質的に含まない（例えば、他の異性体を少なくとも80 ％、90％、95％、98％、99％及び100％まで含まない）ものと当業者に理解される。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1つ以上に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。同位体の不自然な割合は自然界に見出される量から100％が注目の原子からなる量までの範囲と定義することができる。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）又は炭素-14（14C）などの放射性同位体、又は、重水素（2H）又は炭素-13（13C）などの非放射性同位体を含むことができる。このような同位体変種は本出願内の他の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変種は、限定するわけではないが、診断及び/又は画像化試薬として、又は、細胞傷害性/放射性毒性治療剤としての有用性を含む、追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変種は治療中の安全性、許容性又は有効性の向上に寄与することができる、変更した薬物動態特性及び薬力学特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変種は放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
II.一般
本発明はケモカイン受容体機能、特にCCR2機能の調節に有用な化合物及びその塩、組成物及び方法に関する。本明細書において様々な形態で使用されるときに、ケモカイン受容体活性の調節は、特定のケモカイン受容体、好ましくはCCR2受容体に関連する活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズム及び/又は部分アゴニズムを包含することが意図される。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物CCR2、例えばヒトCCR2タンパク質の少なくとも1つの機能又は特性を調節する化合物である。 CCR2の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えば、リガンド結合又はアゴニスト結合）、移動アッセイ、シグナル伝達アッセイ（例えば、哺乳動物Gタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシウム濃度の迅速かつ一時的な増加の誘導）、及び/又は細胞応答アッセイ（例えば、走化性、エキソサイトーシス又は白血球による炎症メディエータ放出の刺激）において示されることができる。
I.化合物
1つの態様において、本発明は、式I
を有する化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは回転異性体を提供する。上式中、
AはC(R5)(R6)又はN(R5)であり、
下付き文字m及びnは各々独立して0〜2の整数であり、m + n ≦ 3であり、
R1 はアリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール部分は、N、O及びSから選ばれる環員として1〜3個のヘテロ原子を有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、場合により1〜5個のRx置換基で置換されていてよく、
R2 はH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、ヘテロアリール部分は、N、O及びSから選ばれる環員として1〜3個のヘテロ原子を有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、場合により1〜4個のRx置換基で置換されていてよく、
又は、場合により、R1及びR2は、各々が結合している窒素原子と組み合わされて、6〜11員の単環式もしくは縮合二環式複素環又はヘテロアリール環を形成し、-NR1R2は、場合により1〜4個のRx置換基によりさらに置換されていてよく、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、その各々は場合により1〜3個のRy置換基で置換されていてよく、
R4は、H、場合により1〜2個のRyで置換されていてよいC1-8アルキル及び-CO2Hからなる群より選ばれ、
R5 はC1-8アルキル、C1-8 アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-8アルキルアミノ、ジ-C1-8アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、その各々は場合により1〜5個のRz置換基で置換されていてよく、
R6は、H、F、OH、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシからなる群より選ばれ、前記C1-8アルキル及びC1-8アルコキシ基は、場合により1〜3個のRz置換基で置換されていてよく、
又は、場合により、R5 及びR6 は一緒になって、スピロ環式5-もしくは6-員シクロアルキル環を形成してよく、該環は場合により不飽和であってよく、そして縮合アリール基を有し、該基は場合により1〜4個のRz 置換基で置換されていてよく、
各Rx は独立して、ハロゲン、-CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O-X1-NRaRb, -O- X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb及び5-もしくは6-員アリールもしくはヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、各X1 はC1-4 アルキレンであり、各Ra 及びRb は独立して、水素、C1-8 アルキル及びC1-8 ハロアルキルからなる群より選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、窒素原子と組み合わされて、5又は6員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、場合によりオキソにより置換されていてよく、各Rc は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、そして場合により、2つのRx 置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わされて、縮合5又は6-員炭素環を形成し、前記アリール又はヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4ハロアルコキシから選ばれる1〜3員により置換されていてよく、
各Ry は独立して、ハロゲン、-CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd及び-S(O)2NRdReからなる群より選ばれ、各Rd 及びRe は独立して、水素、C1-8 アルキル及びC1-8 ハロアルキルから選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、該窒素原子と組み合わされて、5又は6-員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、各Rf は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、
各Rz は独立して、ハロゲン、-CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg -, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, - NRgRh, - ORg, - S(O)2NRgRh, - X1-Rj, - X1- NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj及びテトラゾールからなる群より選ばれ、各Rg 及びRh は独立して、水素、C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル及びC1-8 ハロアルキルから選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、該窒素原子と組み合わされて、5-又は6-員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、そして、場合により1又は2個のオキソにより置換されていてよく、各Ri は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、そして各Rj はC3-6 シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる。
R1 及びR2 が、各々が結合している窒素原子と組み合わされて、6-〜11-員単環式又は縮合二環式複素環を形成する場合に、6-〜11-員単環式又は縮合二環式複素環はアリール又はヘテロアリール環に縮合した単環式複素環を包含することが理解されるべきである。
式Iにおいて、置換基R3 は、1つの実施形態において、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びシクロブチルメチルからなる群より選ばれる。
本明細書中の記載において、当業者は結合を横切る波線は分子の残部に所与の置換基又は基の結合点を特定することが意図されるものと理解される。
上記のとおり、下付き文字m及びnは各々独立して、0, 1及び2から選ばれ、m + n ≦ 3である。前記下付き文字が0である場合に、当業者は環頂点Aを有する環式構造が意図されるが、括弧の両側で隣接する環頂点は結合により接続されていることを理解するであろう。したがって、本発明は頂点としてAを有する環が
を含むことを意図する構造を含む。
１つの選択される実施形態の群において、m及びnは両方とも0である。別の選択される実施形態の群において、m及びnは両方とも1である。なおも別の選択される実施形態の群において、mは1であり、nは0である。なおも別の選択される実施形態の群において、mは1であり、nは2である。
なおも他の選択される実施形態において、頂点Aを有する環は
から選ばれる。
実施形態の１つの下位群において、式(I)の化合物は:
によって表される。
式(Ia)の範囲内において、多くの選択される実施形態は式Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 及びIa5として提供される。
各式Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 及びIa5において、記載の置換基(R1 〜R6, Rx 及びRz)及び下付き文字m及びnは式Iに関して上記に提供した意味を有する。下付き文字p及びqは下記の意味を有する: Ia1, Ia4 及びIa5に関して、下付き文字qは0〜5の整数であり、Ia2 及びIa4に関して、下付き文字pは0〜4の整数であり、そしてIa3 及びIa5に関して、下付き文字pは0〜5の整数である。
なおも他の選択される実施形態において、本明細書に提供される化合物は下記から選ばれる式により表される。
ここで、各化合物は他の立体異性体を実質的に含まず、記載の置換基(R1 〜R6, Rx 及びRz)及び下付き文字m及びnは式Iに関して上記に提供した意味を有する。下付き文字p 及びqは下記の意味を有する: Ia1’, Ia4’ 及びIa5’に関して、下付き文字qは0〜5の整数であり、Ia2’ 及びIa4’に関して、下付き文字pは0〜4の整数であり、そしてIa3’ 及びIa5’に関して、下付き文字pは0〜5の整数である。
式Iの実施形態の別の群において、AはC(R5)(R6)であり、式中、R5 及びR6 は組み合わせて環を形成する。選択される実施形態は以下のとおりに提供される。
各式Ib, Ib1 及びIb2において、記載の置換基(R1 〜R6, Rx 及びRz)及び下付き文字m及びnは式Iに関して上記に提供した意味を有する。下付き文字p及びqは以下の意味を有する: Ib, Ib1 及びIb2に関して、下付き文字qは0〜5の整数であり、Ib1に関して、下付き文字pは0〜4の整数であり、そしてIb2に関して、下付き文字pは0〜5の整数である。
式Iの実施形態の別の群において、AはNR5 である(式Icを参照されたい)。選択される実施形態は以下のとおりに提供される:
各式Ic, Ic1, Ic2, Ic3, Ic4 及びIc5において、記載の置換基(R1 〜R6, Rx 及びRz)及び下付き文字m及びnは式Iに関して上記に提供した意味を有する。下付き文字p及びqは以下の意味を有する: Ic1, Ic4 及びIc5に関して、下付き文字 qは0〜5の整数であり、Ic2 及びIc4に関して、下付き文字pは0〜4の整数であり、そしてIc3 及びIc5に関して、下付き文字pは0〜5の整数である。
なおも他の選択される実施形態において、本明細書に提供される化合物は以下から選択される式により表される:
各化合物は実質的に他の立体異性体を含まず、記載の置換基(R1 〜R6, Rx 及びRz)及び下付き文字m 及びnは式Iに関して上記に提供した意味を有する。下付き文字p 及びqは以下の意味を有する: Ic1’, Ic4’ 及びIc5’に関して、下付き文字qは0〜5の整数であり、Ic2’ 及びIc4’に関して、下付き文字pは0〜4の整数であり、そしてIc3’ 及びIc5’に関して、下付き文字 pは0〜5の整数である。
他の選択される実施形態において、化合物は上記の各々I, Ia, Ia1, Ia1’, Ib, Ic, Ic1 及びIc1’で提供され、-N(R1)(R2) は下記のものから選ばれる:
なおも他の選択された実施形態は上記の各々I, Ia, Ia1, Ia1’, Ib, Ic, Ic1 及びIc1’で提供され、-N(R1)(R2)は以下のものから選ばれる:
なおも他の実施形態は上記の各々I, Ia, Ia1, Ia1’, Ib, Ic, Ic1 及びIc1’で提供され、-N(R1)(R2)は以下のものから選ばれる:
幾つかの実施形態において、式I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2’ 及びIa3’の化合物は定期共され、ここで、AはC(R5)(R6)であり、又は、C(R5)(R6)として式に示され、R5 はアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルから選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は以下のものから選ばれる:
特定の選択される実施形態において、式I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2’ 及びIa3’の化合物は提供され、ここで、A はC(R5)(R6)であり、又は、C(R5)(R6)として式に示され、R5 はアリール、アリールオキシ、アリールアミノ及びアリール-C1-4アルキルから選ばれ、前記アリール基又は部分は下記のものから選ばれる:
なおも他の選択される実施形態において、式I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2’ 及びIa3’の化合物は提供され、ここで、AはC(R5)(R6)であり、又は、C(R5)(R6)として式に示され、R5 はヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルから選ばれ、前記ヘテロアリール基又は部分は以下のものから選ばれる:
幾つかの実施形態において、式I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2’ 及びIc3’の化合物は提供され、ここで、AはN(R5)であり、又は、N(R5)として式に示され、R5 はアリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルから選ばれ、前記アリール又はヘテロアリール基又は部分は上記の群1から選ばれる。特定の選択される実施形態において、式I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2’ 及びIc3’の化合物は提供され、ここで、AはN(R5)であり、又は、N(R5)として式に示され、R5 はアリール及びアリール-C1-4アルキルから選ばれ、前記アリール基又は部分は上記の下位群1aから選ばれる。なおも他の選択される実施形態において、式I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2’ 及びIc3’の化合物は提供され、ここで、AはN(R5)であり、又は、N(R5)として式に示され、R5 はヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルから選ばれ、前記ヘテロアリール基又は部分は上記の下位群1bから選ばれる。
化合物の調製
当業者は特許請求の範囲に表される分子を合成するために利用可能な様々な方法が存在することを認識するであろう。一般に、特許請求の範囲に表される化合物を合成するための有用な方法をスキーム１に示す。
i: DIEA, NaBH(OAc)3, DCE
ii: Pd/C, H2, MeOH
iii: HATU, DIEA, DMF
iv: パラホルムアルデヒド、TsOH, トルエン、還流
上記の方法に対する様々な変更は本発明の化合物を調製するために用いられ、その幾つかを実施例において記載する。
式Iを有する特定の目的の特定の化合物のファミリーは、図1に示すとおりの化合物、その医薬上許容される塩、水和物、立体異性体及び回転異性体からなる。
I.医薬組成物
上記で提供される化合物に加えて、ヒト及び動物におけるCCR2活性を調節するための組成物は、典型的には、医薬キャリア又は希釈剤を含有するであろう。
本明細書で使用される用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品、及び、特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる製品を包含することが意図される。「医薬上許容される」とは、キャリア、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに害がないことを意味する。
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利には単位剤形で提供され、医薬及びドラッグデリバリーの分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分を1種以上の補助成分を構成するキャリアと連携させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体キャリア又は微細分割された固体キャリア又はその両方と均一かつ密接に連携させ、次いで必要に応じて製品を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性目的化合物は疾患の過程又は状態に所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
活性成分を含有する医薬組成物は経口用途に適した形態であってよく、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、米国特許出願第2002-0012680号明細書に記載されるようなエマルジョン及び自己乳化、硬カプセル又は軟カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、バッカルパッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤が挙げられる。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤からなる群より選ばれる1種以上の薬剤を含むことができ、それにより、医薬として的確かつ口当たりの良い製剤を提供する。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、PVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤を含むことができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供する既知の技術によって腸溶コーティングなどがなされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。該材料はまた、米国特許第5,402,402号、同第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第4,265,874号明細書に記載された技術によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することができる。
経口使用のための製剤は活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟質ゲルカプセルとして提供されることができる。さらに、エマルジョンは、油などの非水混和性成分とともに調製し、モノ- ジグリセリド、PEGエステルなどの界面活性剤で安定化させることができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、1種以上の防腐剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及び、スクロース又はサッカリンなどの1種以上の甘味剤を含んでよい。
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は、流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び香味剤を添加してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は、鉱油、例えば流動パラフィン、又は、これらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着味剤及び/又は着色剤を含んでよい。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌した注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などの無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に用途を見い出す。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、化合物は、溶液又は軟膏により眼内送達によって投与することができる。なおもさらに、対象化合物の経皮送達はイオン導入パッチなどによって達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書で使用されるときに、局所適用は口腔洗浄剤及びうがい薬の使用も含むことが意図される。
本発明の化合物はまた、例えば標的化可能な薬剤キャリアとして適切なポリマーキャリアでありうるキャリアに結合されうる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミド-フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーであるキャリアに結合されてよい。ポリマー及び半透過性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、人工器官などの成形品へと成形されてもよい。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、ステント又はステントグラフトデバイスとして成形されたポリマー又は半透過性ポリマーマトリックスに結合される。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を含み、さらに1種以上のさらなる治療化合物を含む医薬組成物は提供される。
幾つかの実施形態では、1種以上のさらなる治療化合物は、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、Erbb2チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Erbb4チロシンキナーゼ受容体阻害剤、mTOR阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、EGFRチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮成長因子アンタゴニスト、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、NK細胞受容体モジュレータ、PDGF受容体アンタゴニスト、PARP阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ2阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ3阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレータ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤、オロタートホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレータ、ムチン1阻害剤、ムチン阻害剤、セクレチンアゴニスト、TNF関連アポトーシス誘導性リガンドモジュレータ、IL17遺伝子刺激剤、インターロイキン17Eリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンG1阻害剤、チェックポイント阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、Alk-5タンパク質キナーゼ阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Notch-2受容体アンタゴニスト、Notch-3受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、 MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、GM-CSF受容体モジュレータ、TNFαリガンドモジュレータ、メソテリンモジュレータ、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ-3刺激剤、カスパーゼ-9刺激剤、PKN3遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、平滑化受容体アンタゴニスト、AKT1遺伝子阻害剤、DHFR阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、CD29モジュレータ、フィブロネクチンモジュレータ、インターロイキン-2リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、D40LG遺伝子刺激剤、TNFSF9遺伝子刺激剤、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、TGF-βII型受容体アンタゴニスト、Erbb3チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンCCK2受容体アンタゴニスト、ウィルムス腫瘍タンパク質モジュレータ、Ras GTPアーゼモジュレータ、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ4阻害剤Aモジュレータ、エストロゲン受容体βモジュレータ、4-1BB阻害剤、4-1BBL阻害剤、PD-L2阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、BTLA阻害剤、HVEM阻害剤、TIM3阻害剤、GAL9阻害剤、LAG3阻害剤、VISTA阻害剤、KIR阻害剤、2B4阻害剤、CD160阻害剤、CD66eモジュレータ、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、二重Jak1/Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素2刺激剤、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、ガレクチン-3阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、エンドセリンET-Aアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドテリンET-Bアンタゴニスト、アドバンストグリコシル化産物受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ファルネソイドX受容体アゴニスト、Gタンパク質結合胆汁酸受容体1アゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、プロスタノイド受容体アンタゴニスト、FGF受容体アンタゴニスト、PDGF受容体アンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、p38MAPキナーゼ阻害剤、VEGF-1受容体アンタゴニスト、プロテインチロシンホスファターゼβ阻害剤、Tekチロシンキナーゼ受容体刺激剤、PDE5阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、I-κBキナーゼ阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激剤、核因子κB阻害剤、STAT3遺伝子阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、PDE 4阻害剤、レニン阻害剤、MEKK-5タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、インテグリンα-V/β-3アンタゴニスト、インスリン感作物質、カリクレイン1モジュレータ、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤及びフェニルアラニン水酸化酵素刺激剤のうちの1種以上から選択される。
幾つかの実施形態では、1種以上のさらなる治療化合物は、バビツキシマブ、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、ゲニステイン、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、モカチノスタット、LOAd-703、CPI-613、アップモスタット、CRS-207、NovaCaps、トラメチニブ、Atu-027、ソニデグブ、GRASPA、トラベデルセン、ナストラゼピド(nastorazepide)、バクセル（Vaccell）、オレゴボマブ、イソチラトマブ、レファメチニブ、レガラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、PEG化ヒアルロニダーゼ、バリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク（aglatimagene besadenovec）、GBS-01、GI-4000、WF-10、ガルニセチブ、アファチニブ、RX-0201、FG-3019、ペルツズマブ、DCVax-Direct、セリネクサ、グルフォスファミド、ビリリジン、イットリウム（90Y）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンセル-L、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム+カルシウムフォリナート、オラパリブ、イブルチニブ（ibrutinib）、ピラールビシン、Rh-Apo2L、テルトモチド（tertomotide）、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、マシトニブ、レキシン-G、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンD、ドラスタチン10、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、5-フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、グリベック、アバスチン、ベクチビックス、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、AZD9291、BCGライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カストステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロキン、デキサゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンヒドロクロリド、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6-MP、メスネ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェトモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、nab-パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM-26、テストラクトン、チオグアニン、6-TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、ドゥルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX、KY-1003、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、PBI-4050、バリシチニブ、GSK-2586881、ロサルタン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ペグビソマント、GR-MD-02、カナグリフロジン、イルベサルタン、FG-3019、アトラセンタン、フィネレノン、スパルセンタン、ボセンタン、デフィブロチド、フィマサルタン、アゼリラゴン、ピリドキサミン、コルチコトロピン、INT-767, エパルレスタト（epalrestat）、トピロキソスタト（topiroxostat）、SER-150-DN、ピルフェニドン、VEGFR-1 mAb、AKB-9778、PF-489791、SHP-627、CS-3150、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ラミプリル、バルドキソロンメチル、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、GKT-831、MT-3995、TAK-648、TAK-272、GS-4997、DW-1029M、ASP-8232、VPI-2690B、DM-199、レニン、PHN-033、GLY-230及びサプロプテリン、スロデキシドのうちの1種以上から選ばれる。
幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物は、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤又はアンギオテンシン受容体II遮断薬（ARB）である。幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物はアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤である。幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物はアンギオテンシン受容体II遮断薬（ARB）である。幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物はオルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、スパルセンタン、フィマサルタン、GSK-2586881、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、チラザプリル、ホシノプリル又はラミプリルである。
幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物はFOLFIRINOXである。幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物はゲムシタビン及びパクリタキセルである。幾つかの実施形態において、1種以上のさらなる治療化合物はゲムシタビン
nab-パクリタキセルである。
CCR2活性を調節する化合物
本発明は、少なくとも1つのCCR2活性を調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、ケモカインなどの細胞外リガンドと相互作用し、リガンドに対する細胞応答、例えば走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増加などを媒介する内在性膜タンパク質である。したがって、ケモカイン受容体機能の調節、例えば、ケモカイン受容体リガンド相互作用との妨害はケモカイン受容体媒介性応答を調節し、ケモカイン受容体媒介状態又は疾患を治療又は予防するために使用される。ケモカイン受容体機能の調節には機能の誘発及び阻害の両方が含まれる。達成される調節のタイプは、化合物の特性、すなわちアンタゴニスト又は完全、部分又は逆アゴニストによる。
いかなる特定の理論にも束縛されるつもりはないが、本明細書に提供される化合物は、ケモカイン受容体と1種以上の同族リガンドとの間の相互作用を妨害すると考えられる。 特に、化合物は、CCR2とCCR2リガンド（例えば、MCP-1）との間の相互作用を妨害すると考えられている。本発明によって想定される化合物としては、限定するわけではないが、本明細書に提供される例示的な化合物及びその塩が挙げられる。
例えば、本発明の化合物は強力なCCR2アンタゴニストとして作用し、このアンタゴニスト活性は、CCR2の顕著な疾患状態の1つである炎症についての動物試験でさらに確認されている。したがって、本明細書に提供される化合物は、医薬組成物、CCR2媒介性疾患の治療方法において有用であり、そして、競合的CCR2アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として有用である。
治療の方法
CCR2受容体機能の調節
本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの両方で、様々な状況でCCR2受容体のアゴニスト、（好ましくは）アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストとして使用することができる。１つの実施形態では、本発明の化合物は、インビトロ又はインビボでCCR2受容体リガンドのCCR2受容体への結合を阻害するために使用することができるCCR2アンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液中のCCR2受容体リガンドの存在下で、そしてCCR2受容体を、十分な量の本明細書に提供されるような1種以上のCCR2受容体モジュレータと、それ以外はリガンドのCCR2受容体への結合に適切な条件下で接触させる工程を含む。CCR2受容体は懸濁液中（例えば、単離された膜又は細胞調製物中）、培養又は単離された細胞中、又は組織もしくは器官中に存在しうる。
好ましくは、受容体と接触するCCR2受容体モジュレータの量は、例えば、本明細書に記載の放射性リガンド結合アッセイ、カルシウム動員アッセイ又は走化性アッセイを用いて測定したインビトロでのCCR2受容体へのリガンド結合を阻害するのに十分な量とすべきである。
本発明の1つの実施形態において、本発明のCCR2モジュレータは、例えば、本発明の1種以上の本発明の化合物を、モジュレータの受容体への結合に適した条件下で（インビトロ又はインビボのいずれかで）CCR2受容体と接触させることにより、CCR2受容体のシグナル伝達活性を調節、好ましくは阻害するために使用される。受容体は、溶液又は懸濁液中、培養され又は単離された細胞調製物中、又は、患者内部に存在しうる。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンカルシウム動員に対する効果を検出することによって、又は、CCR2受容体媒介性細胞走化性に対する効果を検出することによって評価することができる。一般に、有効量のCCR2モジュレータは、カルシウム動員アッセイでインビトロでのCCR2受容体シグナル伝達活性を調節し又は移動アッセイでCCR2受容体媒介性細胞走化性を調節するのに十分な量である。
インビトロ走化性アッセイにおいて、本発明の化合物がCCR2受容体媒介細胞走化性、好ましくは白血球走化性を阻害するために使用される場合に、そのような方法は、白血球細胞（特に霊長類白血球細胞、特にヒト白血球細胞）を本発明の種以上の化合物と接触させることを含む。好ましくは、濃度は、インビトロ走化性アッセイで白血球細胞の走化性を阻害するのに十分であるので、対照アッセイで観察される走化性のレベルは、本発明の化合物が添加されたアッセイで観察されるレベルよりも、上述のように、有意に高い。
別の実施形態では、本発明の化合物は、CCR2受容体調節に応答する状態に罹患している患者を治療するためにさらに使用することができる。本明細書中で使用されるときに、用語「治療（処置）する」又は「治療（処置）」は、疾患変性治療及び対症療法の両方を包含し、そのいずれもが予防的（すなわち、症状の発症前に、症状の重症度を予防、遅延又は低減するために）又は治療的（すなわち、症状の発症後に、症状の重篤度及び/又は持続時間を低減するために）に投与することができる。本明細書中で使用されるときに、CCR2受容体活性の調節がCCR2受容体の不適切な活性の低下をもたらすならば、状態は「CCR2受容体調節に応答性」と考えられる。 本明細書で使用されるときに、用語「患者」としては霊長類（特にヒト）、家庭用コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）及び家畜（ウシ、ブタ、ヒツジなど）が挙げられ、用量は本明細書に記載の通りである。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物はさらに、炎症性疾患又は障害、心血管又は脳血管障害、自己免疫障害、癌又は固形腫瘍を患っている患者を治療するために使用することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性腎症、腎症、好中球減少症、好中球増加症、アルブミン尿症、糖尿病性網膜症、焦点区域糸球体硬化症、糸球体硬化症、アレルギー、線維症、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、C3-糸球体腎炎、C3-糸球体腎炎、緻密沈着症、膜増殖性糸球体腎炎、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に関連する炎症、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植器官の超急性拒絶反応、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系傷害、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、肛門血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎、組織移植拒絶、移植器官の超急性拒絶、メラノーマ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、急性骨髄性白血病、白血病、インスリン依存性糖尿病からなる群に関連する病理的後遺症、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、接触感受性応答及び血液と人工表面との接触から生じる炎症に罹患している患者を治療するために使用することができる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は疾患又は障害に罹患している患者を治療するために使用され、1種以上の追加の治療化合物とともに投与される。幾つかの実施形態では、1種以上の追加の治療化合物は、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、Erbb2チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Erbb4チロシンキナーゼ受容体阻害剤、mTOR阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、EGFRチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮成長因子アンタゴニスト、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、NK細胞受容体モジュレータ、PDGF受容体アンタゴニスト、PARP阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ2阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ3阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレータ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤、オロタートホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレータ、ムチン1阻害剤、ムチン阻害剤、セクレチンアゴニスト、TNF関連アポトーシス誘導性リガンドモジュレータ、IL17遺伝子刺激剤、インターロイキン17Eリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンG1阻害剤、チェックポイント阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、Alk-5タンパク質キナーゼ阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Notch-2受容体アンタゴニスト、Notch-3受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、 MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、GM-CSF受容体モジュレータ、TNFαリガンドモジュレータ、メソテリンモジュレータ、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ-3刺激剤、カスパーゼ-9刺激剤、PKN3遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、平滑化受容体アンタゴニスト、AKT1遺伝子阻害剤、DHFR阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、CD29モジュレータ、フィブロネクチンモジュレータ、インターロイキン-2リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、D40LG遺伝子刺激剤、TNFSF9遺伝子刺激剤、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、TGF-βII型受容体アンタゴニスト、Erbb3チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンCCK2受容体アンタゴニスト、ウィルムス腫瘍タンパク質モジュレータ、Ras GTPアーゼモジュレータ、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ4阻害剤Aモジュレータ、エストロゲン受容体βモジュレータ、4-1BB阻害剤、4-1BBL阻害剤、PD-L2阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、BTLA阻害剤、HVEM阻害剤、TIM3阻害剤、GAL9阻害剤、LAG3阻害剤、VISTA阻害剤、KIR阻害剤、2B4阻害剤、CD160阻害剤、CD66eモジュレータ、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、二重Jak1/Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素2刺激剤、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、ガレクチン-3阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、エンドセリンET-Aアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドテリンET-Bアンタゴニスト、アドバンストグリコシル化産物受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ファルネソイドX受容体アゴニスト、Gタンパク質結合胆汁酸受容体1アゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、プロスタノイド受容体アンタゴニスト、FGF受容体アンタゴニスト、PDGF受容体アンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、p38MAPキナーゼ阻害剤、VEGF-1受容体アンタゴニスト、プロテインチロシンホスファターゼβ阻害剤、Tekチロシンキナーゼ受容体刺激剤、PDE5阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、I-κBキナーゼ阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激剤、核因子κB阻害剤、STAT3遺伝子阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、PDE4阻害剤、レニン阻害剤、MEKK-5タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、インテグリンα-V/β-3アンタゴニスト、インスリン感作物質、カリクレイン1モジュレータ、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤及びフェニルアラニン水酸化酵素刺激剤のうちの1種以上から選ばれる。幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物はバビツキシマブ、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、ゲニステイン、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、モカチノスタット、LOAd-703、CPI-613、アップモスタット、CRS-207、NovaCaps、トラメチニブ、Atu-027、ソニデグブ、GRASPA、トラベデルセン、ナストラゼピド(nastorazepide)、バクセル（Vaccell）、オレゴボマブ、イソチラトマブ、レファメチニブ、レガラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、PEG化ヒアルロニダーゼ、バリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク（aglatimagene besadenovec）、GBS-01、GI-4000、WF-10、ガルニセチブ、アファチニブ、RX-0201、FG-3019、ペルツズマブ、DCVax-Direct、セリネクサ、グルフォスファミド、ビリリジン、イットリウム（90Y）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンセル-L、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム+カルシウムフォリナート、オラパリブ、イブルチニブ（ibrutinib）、ピラールビシン、Rh-Apo2L、テルトモチド（tertomotide）、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、マシトニブ、レキシン-G、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンD、ドラスタチン10、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、5-フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、グリベック、アバスチン、ベクチビックス、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、AZD9291、BCGライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カストステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロキン、デキサゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンヒドロクロリド、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6-MP、メスネ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェトモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、nab-パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM-26、テストラクトン、チオグアニン、6-TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、ドゥルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX、KY-1003、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、PBI-4050、バリシチニブ、GSK-2586881、ロサルタン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ペグビソマント、GR-MD-02、カナグリフロジン、イルベサルタン、FG-3019、アトラセンタン、フィネレノン、スパルセンタン、ボセンタン、デフィブロチド、フィマサルタン、アゼリラゴン、ピリドキサミン、コルチコトロピン、INT-767, エパルレスタト（epalrestat）、トピロキソスタト（topiroxostat）、SER-150-DN、ピルフェニドン、VEGFR-1 mAb、AKB-9778、PF-489791、SHP-627、CS-3150、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ラミプリル、バルドキソロンメチル、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、GKT-831、MT-3995、TAK-648、TAK-272、GS-4997、DW-1029M、ASP-8232、VPI-2690B、DM-199、レニン、PHN-033、GLY-230及びサプロプテリン、スロデキシドのうちの1種以上から選ばれる。
幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物はアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤又はアンギオテンシン受容体II遮断剤（ARB）である。幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物はアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤である。幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物はアンギオテンシン受容体II遮断剤（ARB）である。幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物はオルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、スパルセンタン、フィマサルタン、GSK-2586881、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、チラザプリル、フォシノプリル又はラミプリルである。
幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物はFOLFIRINOXである。幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物は、ゲムシタビン及びパクリタキセルである。幾つかの実施形態において、1種以上の追加の治療化合物ははゲムシタビン及びnab-パクリタキセルである。
CCR2調節によって処置されうる状態：
自己免疫疾患-例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性状態及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、免疫血管炎、組織移植片拒絶、移植器官の超急性拒絶などが挙げられる。
炎症性障害及び関連状態-例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患（IBD）、重度の火傷に伴う炎症、肺損傷及び虚血再灌流傷害、変形性関節症、ならびに、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ARDS）、慢性肺閉塞性疾患（COPD）、全身性炎症反応症候群（SIRS）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性蕁麻疹及び多臓器機能不全症候群（MODS）が挙げられる。また、インスリン依存性真性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎及び他の形態の糸球体腎炎、接触感受性応答、及び、補体活性化を引き起こしうる人工表面との接触による炎症が挙げられ、例えば、血液の体外循環中（例えば、血液透析中、又は、例えば冠動脈バイパス移植又は心臓弁置換などの血管手術に関連するなどして心肺機器を介して）、又は、他の人工管又は容器表面（例えば、心室補助デバイス、人工心臓機器、輸血チューブ、血液貯蔵バッグ、血漿交換、血小板フェレーシスなど）に関連して生じる。虚血性再灌流障害、例えば、固形器官移植を含む移植から生じるもの、及び、虚血性再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血などの症候群に関連する疾患も挙げられる。本発明の化合物は、加齢性黄斑変性症の処置にも有用であることができる（Hagemanら、P.N.A.S.102：7227-7232,2005）。
心血管及び脳血管障害-例えば、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷及び虚血性心疾患などが挙げられる。１つの実施形態において、有効量の本発明の化合物は心筋梗塞又は血栓症のリスクのある患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症に関する1つ以上の認識された危険因子を有する患者、例えば、限定するわけではないが、肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の既往歴又は遺伝的病歴）を処置するために使用することができる。
脈管炎の疾患-脈管炎疾患は導管の炎症を特徴とする。白血球の浸潤は血管壁の破壊をもたらし、補体経路は、白血球の移動ならびに炎症部位に現れる結果的な損傷を開始するのに重要な役割を果たすと考えられている（Vasculitis, Second Edition, Ball and Bridges編、 Oxford University Press, pp 47-53、2008）。本発明で提供される化合物は、白血球性脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発性動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（RPGN）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（GCA）、ベーチェット病及び高安動脈炎（TAK）を処置するために使用されうる。
癌-CCR2及びそのリガンドCCL2はまた、腫瘍微小環境を調節し、有益な及び有害な免疫細胞集団の両方の腫瘍への流入を調節する上で主要な役割を果たす。そのような最近の臨床及び前臨床文献は、メラノーマ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、前立腺癌及び胃癌を含む種々の固形腫瘍におけるCCR2の役割を証明している。
HIV感染、AIDS及びウイルス感染-本明細書で提供されるCCR2受容体モジュレータは、HIV感染を阻害し、AIDSの進行を遅延させ、又は、HIV感染及びAIDSの症状の重篤度を低下させるために、ならびにC型肝炎の処置に使用することができる。
神経変性障害及び関連疾患 -さらなる態様において、本明細書で提供されるCCR2アンタゴニストは、アルツハイマー病、多発性硬化症ならびに心肺バイパス手術及び関連処置に関連する認知機能低下を処置するために使用されうる。
本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、敗血症（及び関連障害）、COPD、関節リウマチ、ループス腎炎及び多発性硬化症からなる群より選ばれる疾患の処置に使用することができる。
本明細書で提供される治療方法には、一般に、本明細書で提供される有効量の1種以上の化合物の患者への投与が含まれる。適切な患者には、本明細書において特定された障害又は疾患に罹患しているか又は感受性である（すなわち、予防的治療）患者が含まれる。本明細書に記載の処置のための典型的な患者には、哺乳類、特に霊長類、特にヒトが含まれる。他の適切な患者には、イヌ、ネコ、ウマなどの飼いならされたコンパニオンアニマル、又は、ウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜動物が含まれる。
一般に、本明細書で提供される治療方法は、本明細書で提供される1種以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、患者（例えば、ヒト）に経口又は局所投与される。有効量は、CCR2受容体活性を調節するのに十分な量及び/又は患者が示す症状を軽減又は緩和するのに十分な量であることができる。好ましくは、投与量は、インビトロで白血球細胞の走化性を検出可能に阻害するのに十分に高い化合物（又はその化合物がプロドラッグである場合、その活性代謝物）の血漿濃度を得るのに十分な量である。治療レジメンは、使用される化合物及び処置される特定の状態に依存して変化しうる;ほとんどの障害の治療のために、1日4回以下の投与頻度が好ましい。一般に、1日2回の投与レジメンがより好ましく、1日1回投与が特に好ましい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベル及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与される他の薬物）、及び、治療を受ける特定の疾患の重症度、ならびに処方する医師の判断などを含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。一般に、効果的な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は、一般に、治療又は予防される状態に適した医学的又は獣医学的基準を用いて治療有効性についてモニターされうる。
処置される疾患及び患者の状態に応じて、本発明の化合物及び組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射又は注入、皮下注射又は移植）、吸入、経鼻、膣投与、直腸投与、舌下投与又は局所投与経路のいずれかで投与することができ、各投与量に適した従来の無毒性の医薬上許容されるキャリア、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投与単位製剤で一緒に又は単独で製剤化することができる。本発明はまた、本発明の化合物及び組成物のデポー製剤での投与が考えられる。
約0.1mg〜約140mg / kg体重/日の程度の用量レベルは、病原的なCCR2活性を伴う状態の処置又は予防に有用である（ヒト患者1人当たり約0.5mg〜約7g/日）。単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与様式によって変化するであろう。投薬単位形態は、一般に、約1mg〜約500mgの有効成分を含有するであろう。経口、経皮、静脈内又は皮下に投与される化合物については、5ng（ナノグラム）/mL〜10μg（マイクログラム）/mL血清の血清濃度を達成するのに十分な量の化合物を投与することが好ましく、より好ましくは20ng〜1μg/ml血清の血清濃度を達成する化合物、最も好ましくは50ng/ml〜200ng/ml血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与すべきである。滑膜への直接注射のためには（関節炎の治療のためには）、約1マイクロモルの局所濃度を達成するのに十分な化合物を投与すべきである。
投薬頻度も使用される化合物及び処置される特定の疾患によって変化しうる。しかしながら、ほとんどの障害の治療のためには、1日4回、1日3回又はそれ以下の投薬レジメンが好ましく、1日1回又は1日2回の投薬レジメンが特に好ましい。しかし、特定の患者の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、破折速度、薬剤組み合わせ（すなわち、他の薬物が患者に投与される）、治療を受ける特定の疾患の重篤度及び処方する医師の判断を含む他の要因などを含む様々な要因によることが理解されるであろう。
幾つかの実施形態において、CCR2受容体調節を必要とする状態の治療又は予防のために、適切な投与量レベルは、一般に、患者の体重1kgあたり1日あたり約0.001〜100mgであり、1回又は複数回の投与で投与できる。好ましくは、投与量レベルは約0.01〜約25mg/kg/日であり、より好ましくは約0.05〜約10mg/kg/日である。適切な投与量レベルは約0.01〜25mg/kg/日、約0.05〜10mg/kg/日又は約0.1〜5mg/kg/日でありうる。この範囲内で、用量は1日当たり0.005〜0.05、0.05〜0.5、0.5〜5.0又は5.0〜50mg/kgであってよい。経口投与では、組成物は、好ましくは、処置される患者に対する用量の症状の調節のために、活性成分1.0〜1000ミリグラム、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、1日あたり1〜4回、好ましくは1日あたり1〜2回のレジメンで投与することができる。
しかしながら、特定の患者のための特定の用量レベル及び投薬頻度は様々であることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特性、全般的健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度及び治療を受けている宿主を含む様々な因子によることが理解されるであろう。
併用療法-CCR2化合物と併用する薬理学的薬剤
本発明のCCR2アンタゴニストと共に使用することができる薬理学的薬剤には、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎臓線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症及び癌の処置のために使用される薬剤が挙げられる。
癌の治療において、本発明の免疫調節剤などの免疫調節剤は、免疫応答又は腫瘍免疫環境を調節する他の化合物及び試薬との組み合わせで使用することができる。これは「免疫腫瘍学」と呼ばれ、広範囲の試薬を単独又は組み合わせで使用することができ、小分子、タンパク質及びペプチド、抗体、スピゲルマー、ウイルス、オリゴリボヌクレオチドを含む及び他の遺伝情報送達方法及び当該技術分野の既知の他の治療手段が挙げられる。このように、本発明の組成物は免疫免疫腫瘍薬の製剤に使用することができる。
さらに他の実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物又は組成物が単独で又は第二の治療剤と組み合わせて投与され、前記第二の治療剤が抗ヒスタミン剤である、アレルギー性疾患の治療に関する。組み合わせて使用するときに、施術者は本発明の化合物又は組成物と第二の治療剤との組み合わせを投与することができる。また、化合物又は組成物及び第二の治療剤は任意の順序で順次に投与することができる。
本発明の化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息を含む炎症性状態及び炎症性疾患、ならびに上記の病気などの目的の状態又は疾患を予防及び治療するための関連有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わせることができる。併用療法において使用するための適切な薬剤の選択は当業者になされうる。治療剤の組み合わせは、相乗的に作用して、様々な障害の治療又は予防を行うことができる。このアプローチを使用して、より低い用量の各薬剤で治療効力を達成することができ、したがって有害な副作用の可能性を低減することができる。
固形腫瘍成長及び転移を治療、防止、緩和、制御又は低減する際に、本発明の化合物は、（1）癌ワクチン接種戦略、（2）免疫チェックポイントモジュレータ、例えば、免疫チェックポイント阻害剤に対するアゴニスト抗体（抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗Tim3、抗VISTA、抗KIR）、又は、免疫促進剤に対するアゴニスト抗体（抗Lag3、抗OX40、抗-ICOS、抗-4-1BB）、（3）形質転換細胞（CEACAM1、Syndecan-2、GRP78）において一般的にアップレギュレートされる細胞表面タンパク質に対する抗体をブロック又は枯渇させること、（4）抗血管新生療法（抗-VEGF、抗-VEGFR、VEGFR小分子阻害剤）、（5）抗リンパ脈管形成（VEGF、FDF2、PDGFならびにそれらのそれぞれの受容体に対する遮断抗体又は阻害剤）、（6）標準化学療法（ゲムシタビン、パクリタキセル、フォルフォリノックス）、（7）放射線療法、（8）他のケモカインアンタゴニスト（CCR1、CCR4、CCR6、CXCR4、CXCR4、CXCR2、CXCR7小分子阻害剤、ブロッキング抗体又は枯渇抗体）（9）上記ケモカイン受容体を活性化する、ケモカインに対する抗体を枯渇させること、（10）癌における共通の体細胞突然変異を標的とする、例えば、以下の遺伝子を特異的に標的化する阻害剤（BRAF、KRAS、NRAS、EGFR、CTNNB1、NOTCH1、PIK3CA、PTEN、APC、FLT3、IDH1、IDH2、KIT、TP53、JAK2）と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、炎症の治療、予防、緩和、制御又は低減において、抗炎症剤又は鎮痛剤、例えばアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば5-リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン-1阻害剤、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的TNF捕捉剤、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク、テニダップなどと組み合わせて使用されうる。
同様に、本発明の化合物は鎮痛剤、カフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの増強剤、プソイドフェドリンなどの充血除去剤、コデインなどの鎮咳薬、利尿剤、鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン、最晩期抗原（VLA-4）アンタゴニスト、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、EDG受容体アゴニスト又は他のFK-506型免疫抑制剤などの免疫抑制剤、ステロイド、β2-アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト又はロイコトリエン生合成阻害剤などの非ステロイド系抗喘息薬、ホスホジエステラーゼIV型（PDE-IV）の阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎖剤又はコレステロール吸収阻害剤などのコレステロール低下剤、、及び、インスリン、α-グルコシダーゼ阻害剤又はグリタゾンなどの抗糖尿病剤とともに投与することができる。
本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は様々であってよく、各成分の有効用量によって決まる。一般に、各々の有効用量は使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合に、本発明の化合物とNSAIDとの重量比は、一般に、約1000：1〜約1：1000であり、好ましくは約200：1〜約1：200である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に、上記の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
上記を考慮して、幾つかの選択される実施形態を本明細書に提供する。
１つの実施形態において、本発明は、CCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患はアテローム性動脈硬化症である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患は再狭窄である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患は多発性硬化症である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患は炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満及び非インスリン依存性糖尿病からなる群より選ばれる方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介状態又は疾患は2型糖尿病である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患は糖尿病性腎症である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介状態又は疾患は膵臓癌である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患は癌又は免疫腫瘍学関連の適応症である方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介性状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、CCR2媒介性状態又は疾患は慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症及び特発性肺炎症候群からなる群より選ばれる方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明はCCR2媒介状態又は疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物の安全かつ有効な量を対象に投与することを含み、投与は経口、非経口、直腸、経皮、舌下、経鼻又は局所とすることができる。
1つの実施形態において、本発明はCCR2媒介状態又は疾患を治療する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の化合物又は組成物を対象に投与することを含み、該化合物を抗炎症剤又は鎮痛剤との組み合わせで投与する方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明はCCR2媒介状態又は疾患を治療する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の化合物又は組成物を対象に投与することを含み、抗炎症剤又は鎮痛剤も投与される方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明は細胞におけるCCR2機能を調節する方法であって、細胞におけるCCR2機能は細胞を本発明の化合物のCCR2調節量と接触させることによって調節される方法を提供する。
1つの実施形態において、本発明はCCR2媒介状態又は疾患を治療する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の化合物又は組成物を対象に投与することを含み、疾患は肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病及び癌である方法を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物又は組成物を、単独で、又は、コルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解剤、角質溶解剤、ビタミンD 3誘導体、PUVA及びアントラリンなどの第二の治療剤と組み合わせて使用する乾癬の治療に関する。
他の実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物又は組成物を、単独で、又は、潤滑剤及びコルチコステロイドなどの第二の治療剤と組み合わせて使用するアトピー性皮膚炎の治療に関する。
さらなる実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物又は組成物を、単独で、又は、β2-アゴニスト及びコルチコステロイドなどの第二の治療剤と組み合わせて使用する喘息の治療に関する。
本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物は種々の非医薬品とインビトロ（in vitro）及びインビボ（in vivo）適用において使用することができる。例えば、本発明の化合物を標識し、CCR2受容体（細胞調製物又は組織切片サンプル）の検出及び局在化のためのプローブとして使用することができる。本発明の化合物はまた、CCR2受容体活性のアッセイにおけるポジティブコントロールとして、すなわち、候補薬剤のCCR2受容体への結合能を決定するための標準として、又は陽電子放射断層撮影（PET）画像化もしくは単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）のための放射性トレーサーとして使用できる。そのような方法は、生きている対象におけるCCR2受容体を特徴付けするために使用することができる。例えば、CCR2受容体モジュレータを種々の周知の技術のいずれかを用いて標識し（例えば、トリチウムなどの放射性核種で放射性標識）、適切なインキュベーション時間（例えば、結合の時間を最初にアッセイすることにより決定）サンプルとともにインキュベートすることができる。インキュベーションの後に、未結合化合物を除去し（例えば、洗浄により）、そして結合化合物を、使用した標識に適するいずれかの方法（例えば、放射性標識された化合物のオートラジオグラフィー又はシンチレーション計数;分光法を使用して発光基及び蛍光基を検出することができる）を用いて検出する。対照として、標識化合物及びより大きい（例えば、10倍大きい）量の非標識化合物を含む適合されたサンプルを同じやり方で処理することができる。対照よりも試験サンプル中に残っている検出可能な標識の量が多いことはサンプル中にCCR2受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織サンプル中のCCR2受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイはPharmacology (1998) John Wiley & Sons, New YorkのCurrent Protocolsのsections 8.1.1 to 8.1.9にKuharにより記載されるように行うことができる。
本明細書で提供される化合物は、様々な周知の細胞分離方法の範囲内で使用することもできる。例えば、モジュレータはインビトロでCCR2受容体を固定化し、それにより単離する（例えば、受容体-発現細胞を単離する）ための親和性リガンドとして使用するために、組織培養プレート又は他の支持体の内面に結合されうる。1つの好ましい用途では、フルオレセインなどの蛍光マーカーに結合されたモジュレータを細胞と接触させ、次いで蛍光活性化細胞選別（FACS）によって分析（又は単離）する。
図1において、本明細書に記載の代表的な化合物について構造及び活性を提供する。本明細書に記載の結合アッセイについて活性を以下のように提供する：
+, 501nM≦IC50<5000nM; ++, 101nM≦IC50<500nM;及び+++, 1nM≦IC50≦100 nMである。
I.例
以下の実施例は特許請求された発明を説明するために提供され、限定するものではない。
以下に使用する試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）などの商業的供給源から得ることができる。1H-NMRスペクトルはVarian Mercury 400MHz NMR分光計で記録した。有意なピークはTMSに対して提供され、多重度（s、一重項、d、二重項、t、三重項、q、四重項、m、多重項）及びプロトン数の順に表に示される。質量分析結果は、質量/電荷の比、それに続く各イオンの相対存在量（カッコ内）として報告される。実施例では、最も一般的な原子同位体を含むM+H（又は、言及したようにM-H）イオンについて単一のm/e値を報告する。同位体パターンはすべての場合において予想される式に対応する。エレクトロスプレイイオン化（ESI）質量分析による分析は、サンプルデリバリーのためにHP1100HPLCを用いてHewlett-Packard MSDエレクトロスプレイ質量分析計で行った。通常、検体を0.1mg/mLでメタノール中に溶解し、1マイクロリットルをデリバリー溶媒とともに質量分析計に注入し、100〜1500ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、デリバリー溶媒として1％ギ酸を含むアセトニトリル/水を使用して、ポジティブESIモードで分析することができた。以下に示す化合物はデリバリーシステムとしてアセトニトリル/水中の2mMのNH4OAcを用いて、ネガティブESIモードで分析することもできた。
以下の略語を実施例及び本発明の説明を通して使用する：
aq：水性; BBr3：三臭化ホウ素; CH2Cl2又はDCM：ジクロロメタン; CH3CN：アセトニトリル; CH3OH又はMeOH：メタノール; DAST、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド; DavePhos、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-（N,N-ジメチルアミノ）ビフェニル; 1,2-DCE、1,2-ジクロロエタン; DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン; DMF：ジメチルホルムアミド; DMP、デスマーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン; DMSO：ジメチルスルホキシド; equiv. 又はeq.:当量; Et3N：トリエチルアミン; Et2O：ジエチルエーテル; EtOH：エタノール; EtONa、ナトリウムエトキシド; h：時間（s）、HATU、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート; HCl：塩化水素; H2O: 水; K2CO3:炭酸カリウム; KHSO4：重硫酸カリウム; LAH、水素化リチウムアルミニウム; LDA、リチウムジイソプロピルアミド; MgSO4：硫酸マグネシウム; mL：ミリリットル; NaCl：塩化ナトリウム; NaH：水素化ナトリウム; NaHCO3：重炭酸ナトリウム; NaOEt：ナトリウムエトキシド; NaOH：水酸化ナトリウム; NaOMe：ナトリウムメトキシド; Na2SO4：硫酸ナトリウム; NH4Cl：塩化アンモニウム; NMP：N-メチルピロリジノン; pH：-log [H+]; POCl3、三塩化ホスホリル; PPTS、ピリジニウムp-トルエンスルホネート; RP-HPLC、逆相高圧液体クロマトグラフィー;RT、室温; TEA、トリエチルアミン; TFA：トリフルオロ酢酸; TFAA、トリフルオロ酢酸無水物; THF：テトラヒドロフラン; TLC：薄層クロマトグラフィー。
本発明の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて以下に記載するように合成することができる。当業者であれば、本発明の目標化合物を合成するために別の方法を用いることができ、本明細書の本文に記載されたアプローチは網羅的ではなく、目的化合物に広く適用可能で実用的な経路を提供するものであることも理解するであろう。
この特許で請求されている特定の分子は異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができ、これらの化合物のすべてのそのような変種は請求される。
本テキストにおいて重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データならびにそれらに関連する構造的描写によって記載される分子をもたらす。
当業者は、有機化学における標準的なワークアップ手順の間に、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合に、この特許に記載されている実験手順の間に生成されることがある。
例
例１：
[(2S,5S)-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-2-メチル-テトラヒドロピラン-2-イル]-[3-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン及び[(2R,5R)-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-2-メチル-テトラヒドロピラン-2-イル]-[3-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノンの合成
工程 a: マイクロウェーブ用バイアルに、新鮮に蒸留したアクロレイン(40.0 g, 48.0 mL, 710 mmol)及びヒドロキノン(50 mg)を充填した。混合物を70分間 140°Cで加熱し、その後、30分間 150 °Cで加熱した。その後、バイアルの内容物をろ過し、CH2Cl2 で洗浄し、そして減圧下に濃縮した。得られた3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサルデヒド(20.0 g, 50%)は次の工程で即座に使用できるほど十分に純粋であった。
工程 b: AgNO3 (65 g, 383 mmol)の水(400 mL)中の溶液を、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒド(13 g, 116 mmol)のエタノール(300 mL)中の撹拌されている溶液に添加し、次いで、KOH (43 g, 766 mmol)の水(300 mL)中の溶液を1時間にわたってゆっくりと添加した。混合物をろ過しそして蒸発させた。残留物をエーテルで抽出した。水性層をpH=3に6 N HClにより調節し、そしてMTBE (2 x 200 mL)で抽出した。有機層を蒸発させ、そして残留物を1 N NaOHでpH=12となるまで処理した。混合物をメタノールとともに乾燥まで共蒸発させ、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(8 g)を提供した。
工程 c: 上記のカルボン酸(8.0 g, 53.0 mmol)のDMF (70 mL)中の撹拌されている懸濁液に、室温にて、Na2CO3 (5.0 g, 47.2 mmol)及びヨウ化エチル (9.9 g, 63.6 mmol)を添加した。反応混合物を6時間、110 °Cにて撹拌し、その後、室温に冷却し、そしてH2O (100 mL)で希釈した。粗製生成物をEt2O (4x100 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、エチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(5 g, 60%)を黄色オイルとして提供した。
工程 d: エチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(10.4 g, 66.6 mmol)の無水THF (150 mL)中の冷たい(-78 °C)溶液に、LDAのTHF中の溶液 (2.0 M, 40 mL, 80.0 mmol)を添加した。反応混合物を-78 °Cで1時間撹拌し、ヨウ化メチル (16.6 mL, 266.4 mmol)で処理し、1時間、-78 °Cにて撹拌し、室温に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エーテル(2 x 100 mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下に濃縮し、エチル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボキシレート(5.1 g, 45%)を無色オイルとして提供した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.39 (dt, J = 1.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (dt, J = 1.9 Hz, 1H), 2.0 -1.95 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程 e: エチル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボキシレート (5.1 g, 30.0 mmol)のTHF (50 mL)中の撹拌されている溶液に、0 °Cにて、THF中のBH3 (60 mL, 60.0 mmol, 1M溶液)を添加した。反応混合物を0 °Cにて4時間撹拌し、そして混合物を0 °Cに16時間維持した。その後、混合物をNaOAc (7.98 g, 60.0 mmol)で処理し、次いで、H2O2 (14.0 mL, 70.0 mmol, 30% 溶液)で処理した。反応混合物を0 °Cにて2時間撹拌し、次いで、室温に温め、そして飽和Na2SO3 溶液でクエンチした。混合物をEtOAc (2 x 100 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより10%〜60%の酢酸エチル/ヘキサン勾配の酢酸エチル-ヘキサンにより溶離して精製し、エチルテトラヒドロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボキシレート (4.43 g, 79%)を無色粘性液体として提供した。
工程 f: エチル-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボキシレート (4.4 g, 23.6 mmol)のCH2Cl2 (150 mL)中の撹拌されている溶液に、0 °Cにて、デスマーチンペルヨージナン(15.0 g, 35.4 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応の完了後に、混合物を飽和Na2S2O4 溶液でクエンチし、次いで、30分間撹拌し、そして得られた混合物をCH2Cl2 (2 x 150 mL)で抽出し、NaHCO3 水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製残留物をヘキサン中で研和し、そしてろ過し、エチルテトラヒドロ-2-メチル-5-オキソ-2H-ピラン-2-カルボキシレート (3.45 g)を提供した。
工程 g: エチルテトラヒドロ-2-メチル-5-オキソ-2H-ピラン-2-カルボキシレート (0.75 g, 4.07 mmol)、4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(963 mg, 4.48 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)中の混合溶液に、Na(OAc)3BH (27.8 g, 124.05 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を50 °Cにて16時間加熱した。反応の完了後に、混合物を飽和NaHCO3 溶液でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2 (2x150 mL)で抽出し、そしてNaHCO3 水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより10%〜60%の酢酸エチル/ヘキサン勾配の酢酸エチル-ヘキサンにより溶離して、エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-テトラヒドロ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボキシレート (1.2 g, 47%)を提供した。MS: (ES) m/z C20H29FNO3 [M + H]+ の計算値350.2、実測値350.2。
工程 h: エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル) ピペリジン-1-イル)-テトラヒドロ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボキシレート (1.2 g, 14.9 mmol)のMeOH (5 mL)中の撹拌されている溶液に、室温にて、4M NaOH (3.0 mL)を添加した。反応混合物を80 °Cにて16時間加熱した。反応の完了後に、これを室温に冷却し、そして2N HCl (3 mL)でクエンチ後、pH = 5であった。水溶液をCHCl3: iPrOH 3:1 (3 x 50 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製化合物(1.05 g)を褐色オイルとして回収し、そして精製なしに次の工程に運んだ。MS: (ES) m/z C18H24FNO3 [M + H]+ の計算値321.2、実測値321.2。
工程 i: 5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-テトラヒドロ-2-メチル-2H-ピラン-2-カルボン酸(150 mg, 0.467 mmol)、3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン HCl (143 mg, 0.70 mmol)、HATU (266 mg, 0.70 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (300 mg, 2.33 mmol)をDMF (2.5 mL)中で混合した。反応混合物を16時間撹拌した。反応の完了後に、混合物をH2Oで希釈し、そして水溶液をEtOAc (2x25 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル-ヘキサン(20〜100%)で溶離して、ジアステレオマーの混合物を提供し、それを分取TLCプレート (8:2 酢酸エチル:ヘキサン)上でさらに精製した。ラセミシス異性体 [(2S,5S)-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル)]-2-メチル-テトラヒドロピラン-2-イル]-[3-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]-メタノン及び[(2R,5R)-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-2-メチル-テトラヒドロピラン-2-イル]-[3-(トリフルオロメチル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル]メタノン(20 mg, 10%)を白色のふわふわした固形分として単離した: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 5.35 -5.25 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 18.4, Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.05 (m, 4H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.53 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C27H32F4N3O2 [M+H]+ の計算値506.2、実測値506.2。
(2S)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピラン-2-カルボン酸の合成
工程 a: マグネチックスターラを装備した5 LフラスコにMg旋削物(106 g, 4.34 mol, 1.58 equiv)及び無水THF (2.00 L)を充填し、N2でパージした。Mgを Br2 (1 mL, 19.5 mmol)の添加により活性化し、そして室温にて15分間撹拌した。臭化シクロプロピル (500 g, 4.13 mol, 1.5 equiv)の無水THF (1.9 L)中の溶液を2時間にわたってゆっくりと添加した。添加の間に反応物を氷冷下維持し、内部温度を35 °C未満に維持するように速度制御した。添加後に、混合物を室温にて1.5時間撹拌し、次いで、氷で一晩冷却した。次の日に、反応物をゆっくりと22 °Cに温め、沈殿物のほとんどを再溶解し、次の工程で使用した。
工程 b: メカニカルスターラ(乾燥THFで1回濯いだ)を装備した12 Lフラスコにおいて、シュウ酸ジエチル(373 mL, 2.75 mol, 1 equiv)をTHF (1.00 L)中に溶解させ、そしてこの溶液を試薬アルコール/ドライアイスバスにて冷却した。最初の工程からのグリニャール溶液をテフロン（登録商標）カニューレを介してシュウ酸塩溶液に3.5時間かけて移し、内部温度を-60℃未満に保った。グリニャールフラスコをTHF (100 mL)で濯ぎ、これもテフロン（登録商標）カニューレを介して反応混合物に移した。添加後に、反応物を室温にてさらに1.5時間撹拌し、H2SO4 (3M, 740 mL)の水溶液をpH約2にまで添加することによりクエンチした。反応物を浴から取り外し、室温に昇温し、一晩撹拌した。混合物に、ブライン(600 mL)、H2O (500 mL)及びヘキサン(1.5 L)を添加した。混合物を激しく撹拌し、そして層を分離させた。水性層をEt2O (2 x 400 mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、褐色オイルを提供した。オイルを真空下(約20 mmHg)で蒸留し、黄色オイルを提供し(318 g, 1H NMRで88%純度)、それを次の工程で使用した。
工程 c: メカニカルスターラ及び内部温度計を装備した12 Lの3つ口フラスコを無水THF (3 x)で濯ぎ、そして[3aR-[2(3'aR*,8'aS*),3'aβ,8'aβ]]-(+)-2,2'-メチレンビス [3a,8a-ジヒドロ-8H-インデノ [1,2-d]オキサゾール] (49.56 g, 0.15 mol, 0.055 equiv)及び無水 THF (6 L)及び3A モレキュラーシーブ(500 g)を充填した。混合物をN2 で5分間パージし、次いで、Cu(OTf)2 を添加した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、試薬アルコール/ドライアイス浴中で冷却した。内部温度が-50 °Cに達したときに、ケトン(467 g, 84% 純度、2.76 mol, 1 equiv)をTHF (200 mL)中に15分間にわたって添加した。添加後、反応混合物を45分間撹拌し、その間に内部温度は-75℃に達した。THF (200 mL)中のジエン(510 g, 2.96 mol, 1.07 equiv)を60分間にわたって添加し、内部温度を-67 °C未満に維持した。反応物を、次いで、18時間、-78 °Cの浴中で撹拌した。次いで、反応物を浴から取り外し、そしてブライン中1 M HCl (3 L, 3.00 mol)を添加し、そして反応物を2時間撹拌した。ヘキサン(1 L)を添加し、そして次いで、層を分離した。水性層をMTBE (750 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(750 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、暗褐色オイルを提供した(867 g)。オイルをアセトン(1 L)中に溶解し、次いで、MTBE (2 L)を添加し、その時点で沈殿を形成した。この混合物をセライトを通してろ過し、そして濃縮した。生成物を、次いで、MeCN (1 L)中に溶解し、ヘキサンで洗浄した(3 x 400 mL)。合わせたヘキサンをMeCN (200 mL)で抽出し、次いで、合わせたMeCNを濃縮し、生成物を暗褐色オイルとして提供した(715 g, 86% ee)。エナンチオ純度はPirkle Covalent (R,R) Whelk-01 5/100 Kromasilキラルカラム(30:70 iPrOH:ヘキサンを溶離剤として1 mL/minで、tR (主要) = 8.4 min及びtR (非主要) = 10.6 min)を用いてHPCLにより確立した。
工程 d: メカニカルスターラ及び内部温度計を装備した12 Lの3つ口フラスコにCeCl3・7 H2O (514 g, 1.38 mol, 0.5 equiv)及びMeOH (2.2 L)を充填した。一旦、すべての固形分が溶解したら、混合物を0 °Cに冷却し、そしてCH2Cl2 (2.2 L)中の粗製中間体1 (714 g, 2.76 mol, 1 equiv))を添加した。混合物の内部温度が5 °Cに達したときに、固形分NaBH4 (124 g, 3.28 mol, 1.2 equiv)を部分分けして添加し(約10g/1回)、内部温度を16 °C未満に維持した。添加後に、浴から取り外した。H2O (3 L)をゆっくりと添加し、次いで1 M クエン酸(2.2 L)を添加した。層を分離し、そして水性層をCH2Cl2 (3 x 500 mL)で抽出した。合わせた有機層を1:1 H2O:ブライン(600 mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。生成物を15 mol%のCH2Cl2 を含有する暗色オイル(598 g)として回収し、フリーザ中で一晩維持した。これをさらなる精製なしに翌日に次の反応で使用した。
工程 e: メカニカルスターラ及び滴下漏斗を装備した12 Lの3つ口フラスコにおいて、以前の工程の生成物 (598 g, 92%純度、2.59 mol)をCH2Cl2 (4 L)中に溶解し、そして試薬アルコール/ドライアイス浴で冷却した。内部温度が-75°Cに到達したときに、Et3SiH (497 mL, 3.11 mol, 1.2 equiv.)を添加し、そして5分間撹拌した。次いで、CH2Cl2 (768 mL)中のBF3・Et2O (384 mL, 3.11 mol, 1.2 equiv.)を1.25時間にわたって滴下して加え、内部温度を-68 °C未満に維持した。冷却浴を取り外し、反応物を1.5時間撹拌し、その後、内部温度が2 °Cに到達した。反応物をH2O (1 L)で希釈し、そして飽和NaHCO3 (2.5 L)により注意深くクエンチした。反応物を室温にて20分間撹拌し、次いで、有機層を分離し、そして水性層をCH2Cl2 (500 mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、粗製生成物を提供し(558 g, >100%)、それを次の工程でそのまま用いた。
工程 f: マグネチックスターラを装備した5 Lの1-つ口フラスコに、粗製出発材料(2.59 mol)をトルエン(2.59 L)中で溶解させ、溶液を通してN2 を20分間バブリングした。Et3SiH (414 mL, 2.59 mol)を添加し、次いで、ウィルキンソン（Wilkinson’s ）触媒(43.1 g, 47 mmol, 0.018 equiv)を添加した。N2 を反応物を通してさらに5分間バブリングし、次いで、室温にて一晩撹拌した。反応物を蒸発させた。MeOH:H2O (1:1)中の4M NaOH (1.13 L, 4.53 mol, 1.75 equiv.) を添加し、そして混合物を70 °Cにて1時間撹拌した。反応物を真空中で約50%の初期体積まで濃縮し、pH= 1〜2まで、2M NaHSO4用いて中和した。暗褐色混合物をEtOAc (3 x 1.0 L)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4 上で乾燥し、そしてろ過した。溶液をEtOAcで総体積9.0 Lまで濃縮した。溶液を激しく撹拌し、その間に、EtOH (150 mL)中の(S)-1-(1-ナフチル)エチルアミン (314 g, 1.83 mol, 0.7 equiv)を添加した。即座に、白色固形分が沈殿し、そして混合物を2時間撹拌し、次いで、ろ過し、固形分をEtOAc (500 mL)で濯いだ。これを真空乾燥して、生成物を褐色固形分として提供した(456g, 88% ee)。この固形分に10 L MeCNを添加し、これを1時間還流した。反応混合物をろ過し、生成物をオフホワイト固形分として提供した(428 g, 91% ee)。この固形分にMeCN (6.8 L)及びH2O (270 mL)を添加し、そして混合物を9時間撹拌した。これにより室温に冷却した。固形分をろ過し、MeCNで濯いだ。これを真空炉内で乾燥し、生成物をオフホワイトの固形分として提供した(352g, >98% ee)。
工程 g: 上記の得られた塩(46.0 g, 136 mmol, 1.0 equiv)に、Et2O (500 mL)及び0.5 M 水性HCl (326 mL, 163 mmol, 1.2 equiv)を添加した。混合物を酸が完全に溶解するまで撹拌し、その後、層を分離させた。水性相をEt2O (2 x 350 mL)で抽出した。次いで、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して遊離酸を提供し、それを精製なしに用いた。
ベンジル (2S)-2-シクロプロピル-5-オキソ-テトラヒドロピラン-2-カルボキシレートの合成
工程 a: DMF (70 mL)中に溶解した(2S)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸 (5.4 g, 32.1 mmol, 1 equiv)にNa2CO3 (5.1 g, 48.1 mmol, 1.5 equiv)を添加した。これを50 °Cで5分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル(4.6 mL, 38.5 mmol, 1.2 equiv)を添加し、そして反応物を90 °Cで3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、H2O (150 mL)で希釈し、そしてEt2O (100 mL、次いで、2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、生成物を黄色オイルとして提供した(8.3 g)。
工程 b: (2S)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸ベンジルエステル(8.3 g, 32 mmol, 1 equiv)をTHF (100 mL)中に溶解し、ブライン/アイス浴中で冷却した。BH3・THF (THF中1M, 32 mL, 32 mmol, 1 equiv)を5分間にわたって添加した。反応物を8 °Cの冷蔵機中で一晩維持し、次いで、ブライン/アイス浴に戻した。NaOAc (5.3 g, 64 mmol, 2 equiv)のH2O (20 mL)中の溶液を、次いで、ゆっくりと添加し、そして反応物を10分間撹拌した。H2O2 (9.7 mL, 96 mmol, 3 equiv)を、次いで、一回で添加し、冷却浴を取り外し、そして反応物を3時間撹拌した。反応物をブライン(50 mL)で希釈し、そして有機層を分離させた。水性層をEt2O (100 mL)で抽出し、そして合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をEt2O中に再溶解し、そして白色沈殿物をセライトを通したろ過により除去した。ろ液を濃縮して黄色オイルを提供した(8.8 g)。
工程 c: 前工程からのオイル (99 g, 359 mmol, 1 equiv)をCH2Cl2 (100 mL)中に溶解させ、そしてデスマーチンペルヨージナン(82.5 g, 430 mmol, 1.5 equiv)を部分分けして添加した。添加の後に、反応物を温めて還流し、そして5.5時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(15.2 g, 35.9 mmol, 0.1 equiv)を添加し、そして混合物を還流下に1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、そして一晩撹拌した。飽和NaHCO3 水溶液(3 L) を注意深く反応物に添加し、次いで、飽和Na2S2O3 水溶液(100 mL)を添加し、そして混合物を1.5時間撹拌した。これを、次いで、セライトを通してろ過し、そして有機層を分離した。水性層をCH2Cl2 (2 x 300 mL)で抽出し、そして合わせた有機層MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして合計体積の1/3まで濃縮した。シクロヘキサン (500 mL)を添加し、体積の1/3まで蒸発させた。シクロヘキサン (1 L)及びセライト(35 g)を添加し、そして混合物を40 °Cで5分間撹拌した。次いで、これをセライトを通してろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、蒸発させて、暗黄色オイルを提供した(93.5 g)。この材料の一部分(31.5 g)を8:2 ヘキサン:EtOAcを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を提供した(21 g, 67%)。
例２:
5-[1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-4-ピペリジル]-2-フルオロ安息香酸の合成
工程 a: (2S)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-2-カルボン酸 (730 mg, 4.3 mmol)、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルアミン (1.0 g, 5.2 mmol)、ジエチルイソプロピルアミン (650 mg, 5 mmol)のDMF (10 mL)中の混合物に、HATU (2.2 g, 5.8 mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中2〜25%の酢酸エチル)により精製し、1.2の(2S)-2-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(84%収率)を淡黄色シロップとして提供し、それを次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z C17H18F4NO2 [M + H]+ 計算値344.1、実測値344.1。
工程 b: 上記で調製したアミド(1.2 g, 3.5 mmol)をTHF (10 mL)中に溶解し、N2 雰囲気下にアイスバスで冷却し、THF中のボラン (1M, 10 mL, 10 mmol)で処理した。得られた混合物を0 °Cで4時間撹拌し(LC-MSによりモニター) 、水(6 mL)中NaOAc三水和物(2 g, 15 mmol)、次いで、30% H2O2 (2.5 mL)でゆっくりとクエンチした。得られた混合物を室温に温め、そして1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3 及びブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2 (50 mL)中に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン(3.2 g, 7.5 mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和Na2S2O3 溶液でクエンチし、そして減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3、1N HCl、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中20〜45% EtOAc)により精製し、0.97 gの (2S)-2-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド (60%収率)を淡黄色シロップとして提供し、それを次の工程で直接使用した。 MS: (ES) m/z C17H18F4NO3 [M + H]+ 計算値360.1、実測値360.1。
工程 c: 上記で調製したケトン(140 mg, 0.39 mmol)を、メチル2-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)ベンゾエートヒドロクロリド(200 mg, 0.73 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (650 mg, 5 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物に添加し、次いでNaBH(OAc)3 (160 mg, 0.76 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、45 °Cの浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液でクエンチし、CH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2 中2〜5% MeOH)により精製し、次いで、分取TLC (溶離剤としてヘキサン中75% EtOAc)により精製し、30 mgのメチル 5-(1-((3R,6S)-6-シクロプロピル-6-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロベンゾエートを黄色フォームとして提供し、そして次の工程で直接使用した。
MS: (ES) m/z C30H34F5N2O4 [M + H]+ 計算値581.2、実測値581.3。
工程 d: 上記で調製したエステル(30 mg, 0.05 mmol)をMeOH (3 mL)及び水(1 mL)中で溶解し、そしてLiOH一水和物(100 mg, 2.38 mmol)で処理した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてヘキサン中75% EtOAc)により精製し、次いで、逆相HPLC (C18カラム、溶離剤として0.1% TFAを含むアセトニトリル-H2O)により精製し、25 mgの題記化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.84 (br, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 2.1, 7.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.9, 9.3 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.5, 10.6 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.4, 15.4 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2 H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.60-0.36 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C29H32F5N2O4 [M + H]+ 計算値567.2、実測値567.3。
例３：
3-[(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]安息香酸及び3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]安息香酸の合成
工程 a: 3-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (4.0 g, 20.6 mmol)、tert-ブチル 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (4.0 g, 12 mmol)、K2CO3 (4.2 g, 30 mmol)及びLiCl (4.3 g, 100 mmol)のp-ジオキサン (75 mL)及び水(15 mL)中の混合物に、Pd(PPh3)4 (600 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 でパージし、次いで、100 °C、N2 雰囲気下で3時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中2〜25% 酢酸エチル)により精製し、2.4 gのtert-ブチル 4-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (60%収率)を淡黄色シロップとして提供した。これをEtOH (40 mL)中に溶解し、10% Pd/C (400 mg)を充填し、そしてH2-バルーン下に室温で一晩水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮し、2.4 gのtert-ブチル 4-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを淡黄色シロップとして提供し、それを次の工程で直接使用した。 MS: (ES) m/z 0C19H28NO4 [M + H]+ 計算値334.2、実測値334.2。
工程 b: 上記で調製したBoc-ピペリジン(1.4 g, 4.2 mmol)をEtOAc (70 mL)中に溶解し、ゆっくりと(30分にわたって)、RuO4 (200 mg, 1.21 mmol)及びNaIO4 (5 g, 23.4 mmol)の水(20 mL)中の溶液に添加した。得られた暗混合物を室温にて3時間撹拌した。10% Na2S2O3 溶液(100 mL)で反応物をクエンチした後に、混合物をEtOAcで抽出し、そしてNaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中5〜25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 4-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート (900 mg)を淡黄色シロップとして提供し、それを次の工程にて直接使用した。MS: (ES) m/z C19H25NNaO5 [M + Na]+ 計算値370.2、実測値370.1。
工程 c: 上記で調製したBoc-ピぺリドン(900 mg, 2.6 mmol)をTHF (5 mL)中で溶解し、LiHMDS (1M, 3 mL, 3 mmol)のTHF中の溶液に、N2 雰囲気下に-78 °Cにて滴下して加えた。 得られた溶液を-78 °Cで30分間撹拌し、次いで、MeI (710 mg, 5 mmol)を添加し、次いで、温度をゆっくりと-20 °C まで3時間にわたって温めた。飽和NH4Cl水溶液で反応物をクエンチした後に、混合物をEtOAcで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中5〜25% EtOAc)により精製し、(±)- (3S,4R)-tert-ブチル 4-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート (230 mg)を淡黄色シロップとして提供し、それを次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z C20H27NNaO5 [M + Na]+ 計算値384.2、実測値384.1。
工程 d: 上記で調製したBoc-メチルピぺリドン(230 mg, 0.63 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)中に溶解し、ジオキサン中4N HCl (5 mL, 20 mmol)で処理した。室温にて2時間撹拌した後に、溶媒を真空中で濃縮し、そして残留物をTHF (5 mL)中に溶解した。アイスバス中で冷却したこの溶液に、BH3・Me2S (2M, 1 mL)をゆっくりと添加した。得られた混合物を0 °Cで6時間撹拌し、次いで、4 °Cで72時間放置した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をEtOH (5 mL)中に濃HCl (0.1 mL, 12 mmol)とともに溶解した。混合物を50 °Cで30分間撹拌した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2 中2〜20% MeOHで、2% NH4OHを含む)により精製し、110 mgの(±)-エチル3-((3S,4R)-3-メチルピペリジン-4-イル)ベンゾエートを淡黄色フォームとして提供し、それを次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z C15H22NO2 [M + H]+ 計算値248.2、実測値248.2。
工程 e: 上記で調製したアミン(110 mg, 0.44 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)中で溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (390 mg, 3 mmol)、(2S)-2-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド (120 mg, 0.33 mmol)とともに充填し、次いで、NaBH(OAc)3 (110 mg, 0.52 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間、次いで、45 °Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2 中2〜5% MeOH)及び分取TLC (溶離剤としてヘキサン中60% EtOAc)により精製し、エチル3-[(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエート及びエチル3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエートの混合物(75 mg)を黄色フォームとして提供し、次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z C32H39F4N2O4 [M + H]+ 計算値591.3、実測値591.2。
工程 f: 上記で調製したエステル(75 mg, 0.13 mmol)のMeOH (5 mL)及び水(2 mL)中の溶液にLiOH一水和物(210 mg, 5 mmol)を添加した。得られた混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中の10% MeOHで抽出し、MgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてEtOAc中20% MeOH)により精製し、次いで、逆相HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで0.1% TFAを含むもの)により精製し、30 mgの題記化合物(ジアステレオマーの混合物)をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.87 (br, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.27-7.51 (m, 5H), 4.68 (ddd, J = 4.0, 7.0, 15.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 4.6, 15.4 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1 H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.90 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.15-1.06 (m, 1 H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.76-0.67 (m, 1H), 0.61-0.38 (m , 3H)。 MS: (ES) m/z C30H35F4N2O4 [M + H]+ 計算値563.3、実測値563.3。
例４:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: (S)-メチル2-フルオロ-5-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾエートジ-HCl塩(150 mg, 0.46)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (390 mg, 3 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物に、(2S)-2-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド (150 mg, 0.42 mmol)及びNaBH(OAc)3 (211 mg, 1 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで45 °Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2 中2〜5% MeOH)及び分取TLC (溶離剤としてヘキサン中50% EtOAc)により精製し、メチル 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾエート(60 mg)を黄色フォームとして提供し、それを次の工程で直接使用した。
MS: (ES) m/z C30H35F5N3O4 [M + H]+ 計算値596.3、実測値596.4。
工程 b: 上記で調製したエステル(60 mg, 0.10 mmol)のMeOH (5 mL)及び水(2 mL)中の溶液に、LiOH 一水和物(210 mg, 5 mmol)を添加した。得られた混合物を80 °Cで2時間撹拌し、2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中の10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてEtOAc)、次いで、逆相HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで0.1% TFAを含むもの)により精製し、30 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (br, 1H), 7.51-7.29 (m, 4H), 7.16-6.99 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 6.8, 15.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 5.6, 15.4 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 3.3, 6.3 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.67-2.47 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 3.6, 13.4 Hz, 1H), 1.44-1.26 (m, 1H), 1.15-1.02 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.77-0.66 (m, 1H), 0.61-0.36 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C29H33F5N3O4 [M + H]+ 計算値582.2、実測値582.2。
例 5:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: (2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3S)-4-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (70 mg, 0.17 mmol)、1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン(70 mg, 0.3 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (130 mg, 1 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物に、HATU (110 mg, 0.29 mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中10〜35%酢酸エチル)により精製し、85 mgの中間体エステルを提供した。これをMeOH (5 mL)及び水(2 mL)中に溶解し、LiOH一水和物(210 mg, 5 mmol)により処理した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取 TLC (溶離剤としてEtOAc)、次いで、逆相 HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで0.1% TFAを含むもの)により精製し、50 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.80 (m, 7H), 4.20-4.40 (m, 4H), 3.20-3.98 (m, 14H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 3 H), 0.92-0.83 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.49-0.40 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H39F4N4O4 [M + H]+ 計算値619.3、実測値619.2。
(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシカルボニル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸の合成
工程 a: [(3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール(3.00 g, 14.3 mmol, 1 equiv)をCH2Cl2 (10 mL)中に懸濁させ、Boc無水物(3.23 g, 14.8 mmol, 1.03 equiv)を添加した。これを2時間撹拌し、次いで、濃縮して粗製物を提供し、それを更なる精製なしに次の反応で使用した。
工程 b: 工程 aからの粗製物 (298 mg, 0.965 mmol, 1 equiv)にCH2Cl2 (2 mL)及びデスマーチンペルヨージナン(449 mg, 1.06 mmol, 1.1 equiv)を添加した。反応物を1.5時間室温にて撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン:EtOAc)により精製し、(3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(167 mg, 56%)を提供した。
工程 c: (3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(167 mg, 0.543 mmol, 1 equiv)にt-BuOH (3.5 mL)及びTHF中 2-メチル-2-ブテン(2M, 2 mL, 4 mmol, 7 equiv)を添加した。これをアイスバス中で冷却し、NaClO2 (80%, 329 mg, 2.9 mmol, 5 equiv)及びNaH2PO4 (535 mg, 3.88 mmol, 7 equiv)のH2O (1.8 mL)中の混合物を添加した。次いで、混合物を30分間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をEtOAcとH2Oとの間で分離し、EtOAc (3 x)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製物(176 mg)を提供した。
工程 d: 前工程からの粗製物 (4.17 g, 11 mmol, 1 equiv)にMeOH (15 mL)を添加し、そして溶液をアイスバス中で冷却した。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン(2M, 10 mL, 20 mmol, 1.8 equiv)を溶液が黄色のままになるまで添加した。次いで、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン:EtOAc)により精製し、(3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(3.69g)を提供した。
工程 e: (3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(3.67 g, 10.9 mmol, 1 equiv)にCH2Cl2 (10 mL)及びジオキサン中HCl (4M, 10 mL, 40 mmol, 3.7 equiv)を添加した。これを1.5時間攪拌し、次いで、濃縮した。残留物をCH2Cl2 で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性相を CH2Cl2 (2 x)で抽出し、次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、(3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル(2.55 g)を提供した。
工程 f: (3S,4R)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル(2.55 g, 10.8 mmol, 1.1 equiv)に、ジクロロエタン(30 mL)中の(2S)-2-シクロプロピル-5-オキソ-テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(2.73 g, 9.95 mmol, 1 equiv)を添加し、そして混合物をアイスバス中で冷却した。NaBH(OAc)3 (3.28 g, 15.5 mmol, 1.5 equiv)を添加し、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をCH2Cl2 で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性相をCH2Cl2 (2 x)で抽出し、次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン:EtOAc)により精製し、生成物(3.74 g)をシス/トランス混合物として提供した。
工程 g: 工程 fからの混合物 (3.74 g, 7.54 mmol)にMeOH (25 mL)、次いで、10%湿潤デグサ（Degussa）タイプのPd/C (304 mg)を添加した。反応物をH2 下に3時間撹拌した。その後、反応物をセライトを通してろ過し、MeOH及びCH2Cl2で濯いだ。その後、溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2:MeOH)により精製し、(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシカルボニル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (1.318 g, 43%)を純粋な異性体として提供した。
例６:
(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸の合成
工程 a: (2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシカルボニル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.25 mmol)、2-(アミノメチル)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(80 mg, 0.38 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (390 mg, 3 mmol)のDMF (6 mL)中の混合物に HATU (150 mg, 0.39 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をトルエン中 (10 mL) で溶解し、そしてパラホルムアルデヒド(600 mg, 20 mmol)及びp-TsOH (150 mg, 0.87 mmol)で処理した。得られた混合物を100 °C で6時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3 溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中10%〜30% EtOAc)により精製し、メチル (3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート (80 mg)を黄色フォームとして提供し、それを次の工程で直接使用した。
MS: (ES) m/z C31H34F5N2O5 [M + H]+ 計算値609.2、実測値609.3。
工程 b: 上記で調製したエステル(80 mg, 0.13 mmol) をMeOH (5 mL)及び水(2 mL)中に溶解し、次いで、LiOH一水和物(210 mg, 5 mmol)で処理した。得られた混合物を60 °C にて1 時間撹拌し、2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてEtOAc)、次いで逆相HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで、0.1% TFA を含むもの)により精製し、50 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.04 (td, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 6.20 (br, 1H), 5.75 (br, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.77-3.40 (m, 4H), 3.35- 2.98 (m, 8H), 2.65 (dt, J = 3.6, 13.7 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.65-0.46 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C30H32F5N2O5 [M + H]+ 計算値595.2、実測値595.3。
エチル3-[(3R,4S)-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエートの合成
工程 a: 3-カルボエトキシフェニルボロン酸 (6.0 g, 31 mmol, 2.2 equiv) をジオキサン (50 mL) 中に溶解させ、アイスバス中で冷却した。K2CO3 (4.6 g, 33 mmol, 2.4 equiv)を添加し、次いでH2O (5 mL)を添加した。N2 を溶液を通して2分間バブリングさせ、次いで、(Rh(cod)Cl)2 (600 mg, 1.2 mmol, 0.08 equiv)及び (S)-BINAP (1.68 g, 2.56 mmol, 0.18 equiv)を添加した。N2 を溶液を通して5分間バブリングさせ、次いで、6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.70 g, 14 mmol, 1 equiv)をゆっくりと添加した。N2 を溶液を通して更に5分間バブリングさせ、次いで、反応物を室温に1時間にわたって温めた。反応物を45 °Cに1時間加熱し、次いで、室温に冷却しそして一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2Oで、次いで、ブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜20% EtOAc)により精製し、(S)-4-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.5 g, 74%)を提供した。
工程 b: LiHMDS (1M, 13.4 mL, 13.4 mmol, 1.3 equiv)をTHF (20 mL)に添加し、そしてこの溶液を -60 °Cに冷却した。次いで、THF中の(S)-4-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.5 g, 10 mmol, 1 equiv)を10分間にわたって添加し、その間、内部温度を-45 °C未満に維持した。反応物を45分間、-78 °Cの浴中で撹拌し、次いで、MeI (2 mL)を添加した。反応物を浴中で3時間撹拌し、次いで、NH4OHを添加することによりクエンチし、そして室温に温めた。混合物をEtOAc (150 mL)で抽出し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜15% EtOAc)により精製し、(3R,4S)-4-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.0 g, 83%)を提供した。
工程 c: (3R,4S)-4-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.0 g, 8.3 mmol)をCH2Cl2 (20 mL)中に溶解させ、そしてジオキサン中HCl (4N, 20 mL, 80 mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌させ、次いで、濃縮して、生成物を提供し、それを次の工程で直接使用した。
工程 d: 3-((3R,4S)-3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イル)-安息香酸エチルエステル(8.3 mmol, 1 equiv)をTHF (35 mL)中に溶解させ、そしてTHF中のBH3・SMe2 (2M, 12 mL, 24 mmol, 3 equiv)をゆっくりと添加した。反応物を4 °Cの冷蔵機に3 日間放置し、次いで、溶液を濃縮した。残留物をEtOH (35 mL)中に溶解させ、そして濃HCl (1.8 mL, 22 mmol)を添加した。この溶液を60 °Cで2時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%〜15% MeOH)により精製し、エチル3-[(3R,4S)-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエート(1.2 g, 59%)を提供した。
例7:
3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]安息香酸の合成
工程 a: (2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3R,4S)-4-(3-エトキシカルボニルフェニル)-3-メチル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (85 mg, 0.21 mmol)、2-(アミノメチル)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール (60 mg, 0.29 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (390 mg, 3 mmol)のDMF (6 mL)中の混合物に、HATU (120 mg, 0.32 mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水(25 mL)でクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、そしてブライン(25 mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をトルエン(10 mL)中で溶解し、そしてパラホルムアルデヒド(600 mg, 20 mmol)及びp-TsOH (150 mg, 0.87 mmol)により100 °Cで6時間処理した。室温への冷却の後に、混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてヘキサン中35% EtOAc)により精製し、エチル3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエート (15 mg)を黄色フォームとして提供し、そしてこれを次の工程で直接使用した。
MS: (ES) m/z C33H39F4N2O5 [M + H]+ 計算値619.3、実測値619.3。
工程 b: 上記で調製したエステル(15 mg, 0.024 mmol) をMeOH (5 mL)及び水 (2 mL)中に溶解させ、次いで、LiOH一水和物(100 mg, 2.5 mmol)で60 °Cにて3時間処理した。反応物を2 N HClで希釈し、CH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、MgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてEtOAc)、次いで、逆相HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで、0.1% TFAを含むもの)により精製し、7 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.94-7.82 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.20 (br, 1H), 5.75 (br, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 4H), 3.35- 3.02 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.32-1.92 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65-0.46 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C31H35F4N2O5 [M + H]+ 計算値591.2、実測値591.3。
2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノールの合成
工程 a: 2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (50.0 g, 265 mmol, 1 equiv)のTHF (1.0 L)中の溶液をNaOtBu (30.5 g, 317 mmol, 1.2 equiv)で10分間、氷上にて、次いで、室温にて一晩処理した。次いで、混合物を濃縮し、そして残留物をH2O (400 mL)で希釈し、そしてヘキサン(2 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、黄色オイル(61.7 g, 96%)を提供し、それを放置して固形化した。これを工程 bにおいて使用した。
工程 b: 2-tert-ブトキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル (20.0 g, 82.3 mmol)をEtOH (100 mL)中に溶解した。NH4OH (10 mL)を添加し、次いで、水中のラネーニッケルスラリー(5 mL)を添加した。反応物をH2 (50 psi)下にて一晩振とうした。混合物をセライトを通してろ過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン中に溶解し、そしてMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、黄色オイル(19.8 g, 97%)を提供した。
工程 c: トリフルオロ酢酸(2 mL)を2-tert-ブトキシ-5-トリフルオロメチルベンジルアミン (2.5 g, 10 mmol, 1 equiv)に撹拌しながら添加した。トリフリン酸(10 mL)を注意深く溶液に添加し、次いで、N-クロロスクシンアミド (2.7 g, 20 mmol, 2 equiv)を部分分けして添加した。反応物を室温にて2時間撹拌し、次いで、H2O中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物をEtOAc (2 x 25 mL)で抽出し、次いで、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られた褐色残留物を最小限のMeOH中に溶解し、そして灰色沈殿物を生成した。固形分をろ過しそして最小限のMeOHで洗浄し、生成物を褐色固形分として提供した(850 mg, 37%)。
例8:
3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]安息香酸の合成
工程 a: (2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3R,4S)-4-(3-エトキシカルボニルフェニル)-3-メチル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.19 mmol)、2-(アミノメチル)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール (50 mg, 0.22 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (260 mg, 2 mmol)のDMF (6 mL)中の混合物に、HATU (100 mg, 0.26 mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をトルエン (10 mL) 中で溶解し、そしてパラホルムアルデヒド(600 mg, 20 mmol)及びp-TsOH (150 mg, 0.87 mmol)で処理した。得られた混合物を100 °Cにて6時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAc (25 mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)、ブライン(15 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を分取TLC (溶離剤としてヘキサン中35% EtOAc)により精製し、50 mgのエチル3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエートを黄色フォームとして提供し、それを次の工程で直接使用した。 MS: (ES) m/z C33H39ClF3N2O5 [M + H]+ 計算値635.2、実測値635.2。
工程 b: MeOH (5 mL)及び水(2 mL)中の上記で調製したエステル(50 mg, 0.079 mmol) をLiOH一水和物(210 mg, 5 mmol)で60 °Cにて3時間処理した。この混合物を2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中10% MeOHで処理し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を逆相HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで、0.1% TFAを含むもの)により精製し、40 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.96-7.84 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.17 (br, 1H), 5.88 (br, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.70-3.37 (m, 4H), 3.35- 3.05 (m, 4H), 2.85 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65-0.46 (m, 3H)。 MS: (ES) m/z C31H35ClF3N2O5 [M + H]+ 計算値607.2、実測値607.4。
例９:
5-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3R,4S)-4-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (35 mg, 0.083 mmol)、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルアミン (40 mg, 0.2 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (130 mg, 1 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物に、HATU (60 mg, 0.15 mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水(5 mL)でクエンチし、酢酸エチル(25 mL) で抽出し、そしてブライン(25 mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物を分取TLC (溶離剤としてヘキサン中75% EtOAc)により精製し、50 mgの中間体エステルを提供した。これをMeOH (5 mL)及び水(2 mL)中で溶解し、次いで、LiOH一水和物(210 mg, 5 mmol)で処理した。得られた混合物を60 °Cにて3時間撹拌し、2 N HClで希釈し、そしてCH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を逆相HPLC (C18カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで、0.1% TFAを含むもの)により精製し、50 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (t, , J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 3 H), 7.20 (dd, , J = 8.5, 10.6 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.66 (dd, , J = 7.0, 15.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, , J = 5.4, 15.6 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.44-3.22 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.54 (dt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70-0.46 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C30H34F5N2O4 [M + H]+ 計算値581.2、実測値581.4。
例10：
3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]安息香酸の合成
工程 a: 1-ブロモ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン (1.0 g, 4.1 mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 5.4 mmol)及びCs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol)のp-ジオキサン (10 mL)中の混合物にDavePhos (120 mg, 0.3 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素ガスでパージし、次いで、100 °Cに13時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサン中2〜25%酢酸エチル)により精製し、1.2 gの中間体Boc-ピペラジンを提供した。これをCH2Cl2 (5 mL)中で溶解し、そしてジオキサン中4N HCl(6 mL, 24 mmol)で処理した。室温にて3時間撹拌した後に、溶媒を真空中で濃縮し、1.2 gの1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンジヒドロクロリド塩を黄色固形分として提供し、それを次の工程で直接使用した。 MS: (ES) m/z C11H13F4N2 [M + H]+ 計算値249.1、実測値249.1。
工程 b: 上記で調製したピペラジンジ-HCl塩(60 mg, 0.19 mmol)、(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3R,4S)-4-(3-エトキシカルボニルフェニル)-3-メチル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (75 mg, 0.18 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (130 mg, 1 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物に、HATU (110 mg, 0.29 mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物を分取TLC (溶離剤としてヘキサン中75% EtOAc)により精製し、15 mgの中間体エステルを提供した。これをMeOH (5 mL)及び水(2 mL)中に溶解し、次いで、LiOH一水和物(210 mg, 5 mmol)により室温にて2時間処理し、2 N HClで希釈し、CH2Cl2 中10% MeOHで抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。ろ過及び真空中での濃縮の後に、残留物を逆相HPLC (C18 カラム、溶離剤としてアセトニトリル-H2Oで、0.1% TFAを含むもの)により精製し、12 mgの題記化合物をオフホワイト固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.85 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.30-4.14 (m, 4H), 3.90-3.55 (m, 5H), 3.48-3.05 (m, 4H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.27-1.98 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.95-0.82 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 1H)。 MS: (ES) m/z C33H40F4N3O4 [M + H]+ 計算値618.3、実測値618.3。
例11:
(2S,5R)-2-シクロプロピル-N-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-5-[4-ヒドロキシ-4-(3-ピリジル)-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボキサミドの合成
工程 a: 3-ブロモピリジン (1.58g, 10 mmol)の20 mLのTHF中の-78 °C の溶液に、BuLi (1.6M, 6.25mL, 10mmol)を添加した。得られた混合物を-78 °Cにて20分間撹拌した。1-Boc-4-ピぺリドン(1.99g, 10 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に一晩温めた。反応物を水性NH4Cl (10 mL)でクエンチし、そしてエーテル(100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濃縮後に、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAにより精製し、無色オイル(1.5 g, 50%)を提供し、それをCH2Cl2 (30 mL)中に溶解し、そして0 °Cに冷却した。2.0 mLのTFAを添加し、そして得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮して粘着性オイル(2.1 g, 95%)を提供し、それを更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程 b: アミンのTFA塩(202 mg, 0.5 mmol)を1,2-ジクロロエタン(2 mL)中に室温にて溶解し、次いで、iPr2NEt (130 mg, 1 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて30 分間撹拌した。ケトン(104 mg, 0.3 mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.0 mL)中の溶液を添加し、次いで、NaBH(OAc)3 (318 mg, 1.5 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を5 mLの水性NaHCO3の添加によりクエンチし、そして30 mLのCH2Cl2を抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濃縮後に、粗製物を逆相分取HPLCにより精製し、所望の生成物(12 mg)を提供した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 10.9, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.68 (m, 4H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 1.96 (m, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 1.12 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.61 - 0.35 (m, 4H)。 MS: (ES) m/z C27H32F4N3O3 [M+1] 計算値522.2、実測値522.2。
例12:
2-[3-[[[(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボニル]アミノ]メチル]-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸の合成
工程 a: 3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェノール (7.2 g, 30 mmol)のDMF (100 mL)中の溶液に、Zn(CN)2 (3.51 g, 30 mmol)及びPd(PPh3)4 (3.5 g, 6 mmol)を添加した。得られた混合物を100 °Cにて窒素雰囲気下に4時間撹拌した。EtOAc (250 mL)を添加し、そして混合物を水(2 x 50 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄し、その後、MgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOA)により精製し、無色オイルを提供した(3.36 g, 60%)。
工程 b: 3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェノール (1.87 g, 10 mmol)のDMF (20 mL)中の溶液に2-ブロモ酢酸エチル(2.5 g, 15 mmol)、Cs2CO3 (6.5 g, 20 mmol)及びNaI (1.5 g, 10 mmol)を添加した。得られた混合物を100 °Cにて一晩撹拌し、その後、それを室温に冷却した。EtOAc (250 mL)を添加し、そして混合物を水(2 x 50 mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、その後、MgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOA)により精製し、無色オイルを提供した(2.18 g, 80%)。
工程 c:このシアン化物(1.35 g, 5 mmol)のEtOH (20 mL)中の溶液に、ラネーニッケルスラリー(1 mL)及びNH4OH (2 ml)を添加した。得られた懸濁液を室温にて45 psiの水素の下で4時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして減圧下に濃縮し、ライトブルーオイル(1.1g )を提供し、それを更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程 d: (2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸中間体(52 mg, 0.149 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、工程 cからのアミン(100 mg)、トリエチルアミン (0.5 ml)及びHATU (190 mg)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして混合物を飽和NaHCO3 水溶液(2 x 5 mL)及びブライン(5 mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC (100% EtOAc)により精製し、所望の生成物(35 mg)を提供した。
工程 e: THF (1 mL)中のエステル及び1N 水性LiOH (1 mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。1N 水性HClをゆっくりと添加して、混合物のpHを7.0に調節し、その後、混合物を2:1 CHCl3:iPrOH (20 mL)で抽出した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、所望の生成物(15 mg)を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (brs, 1H),7.40-7.30 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.55, 4.44 (ABq, J = 15.4 Hz, 2H), 3.94 (ddd, J = 11.2, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 3H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.52 (td, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.46-0.30 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C30H35F4N2O5 [M + H]+ 計算値579.2、実測値579.6。
(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[4-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸の合成
工程 a: 2-フルオロ-5-ピペリジン-4-イル-安息香酸メチルエステルヒドロクロリド(5.0 g, 18 mmol, 1 equiv)及びジイソプロピルエチルアミン (3.2 mL, 18.2 mmol, 1 equiv)を1,2-ジクロロエタン(100 mL)中で均一になるまで還流下に撹拌した。溶液を室温に冷却し、そして(2S)-2-シクロプロピル-5-オキソ-テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(5.0 g, 18.2 mmol, 1 equiv)を添加し、次いで、NaBH(OAc)3 (7.7 g, 36.4 mmol, 2 equiv)を添加した。これを室温にて2日間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液により中和した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、粗製物を提供した。
工程 b: 工程 aからの粗製物 (18.2 mmol)にMeOH (100 mL)及び10% Pd/C (50% 湿潤、7.7 g, 3.6 mmol, 0.2 equiv)を添加した。これをH2で充填したバルーン下で撹拌した。完了したときに、反応物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークを1:1 MeOH:AcOHで濯いだ。次いで、溶液を濃縮した。残留物をアセトンで希釈した。得られた白色沈殿物をろ過し、(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[4-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (1.1 g, 15%)を純粋なシスジアステレオマーとして提供した。
5-クロロ-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
工程 a: 2-クロロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.8 g , 9 mmol)のEtOH (20 mL)中の0 °Cの溶液に、CH3NO2 (610 mg, 10 mmol)を添加した。水性NaOH (10M, 1 mL)を滴下して加え、そして得られた混合物を1時間室温にて撹拌した。反応物を1N HCl (10 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (200 mL)で抽出した。合わせた有機相を水性NaHCO3 及びブラインで洗浄し、その後、MgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、無色オイルを提供し、それを更なる精製なしに次の工程で使用した。
工程 b: 前工程から得られたオイルをCH2Cl2 (20 mL)中に溶解し、そして溶液を0 °Cに冷却し、次いで、トリエチルアミン (3.3 g, 30 mmol)を添加した。MsCl (3.42 g, 30 mmol)を滴下して加え、そして得られた混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、CH2Cl2 (200 mL)で希釈した。合わせた有機相を水性NaHCO3 及びブラインで洗浄し、その後、それをMgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、1.35 gの所望の生成物を黄色固形分を提供した。
工程 c: 前工程からの生成物(625 mg, 2.5 mmol)のTHF (20 mL)中の0 °Cの溶液に、LiAlH4 のTHF (1M, 8 mL)中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を50 °Cに5時間で温めた。混合物を0 °Cに冷却し、ゆっくりと水でクエンチし、次いで、セライトのパッドを通してろ過し、そしてMTBEで洗浄した。ろ液を乾燥し、濃縮して、無色オイルを提供し、それを次の工程で使用した。
工程 d: 工程 cからのオイルをCH2Cl2 (20 mL)中に溶解し、そして溶液を0 °Cに冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(630 mg, 3 mmol)を滴下して加え、次いで、室温にて1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、そして水性NaHCO3 及びブラインで洗浄し、その後、MgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、600 mgの所望の生成物を白色固形分を提供した。
工程 e: 前工程からのTFA-保護アミン (1.0g, 3.13 mmol)の、H2SO4 (4 mL)及びHOAc (8mL)の混合物中の溶液に、パラホルムアルデヒド(290 mg)を添加した。得られた混合物を室温で72時間撹拌し、その後、EtOAc (200 mL)で希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、そしてMgSO4 上で乾燥し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、300 mgの所望の生成物を白色固形分を提供した。
工程 f: 工程 eからの固形分をMeOH (6 mL)及び水(2 mL)の混合物中に溶解し、次いで、K2CO3 (300 mg)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。200 mLのCHCl3: iPrOH (2:1)を添加し、そして有機相を分離し、そしてMgSO4 上で乾燥し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、190 mgの所望の生成物を無色オイルとして提供した。
例13：
5-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[5-クロロ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: 酸中間体(52 mg, 0.149 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、アミン (100mg)、トリエチルアミン (0.5 ml)及びHATU (190 mg)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして混合物を飽和NaHCO3 水溶液(2 x 5 mL)及びブライン(5 mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC (100% EtOAc)により精製し、25 mgの所望の生成物を提供した。
工程 b: 工程 aからの生成物をTHF中のLiOHで上記のように処理し、最終生成物を提供した(12 mg)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 5.49-5.16 (m, 1H), 4.85-4.52 (m, 1 H), 4.25-3.96 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.12-2.85 (m, 4 H), 2.59-2.38 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H), 1.56-1.38 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 1.23-0.97 (m, 1 H), 0.78(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76-0.20 (m, 4 H)。MS: (ES) m/z C32H36F4ClN2O4 [M + H]+ 計算値623.2、実測値623.1。
例14:
3-[(3R, 4S)-1-[(3R,6S)-6-[5-クロロ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-4-ピペリジル]安息香酸の合成
工程 a: 酸中間体(52 mg, 0.149 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、アミン (100 mg)、トリエチルアミン (0.5 ml)及びHATU (190 mg)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして混合物を飽和NaHCO3 水溶液(2 x 5 mL)及びブライン(5 mL) で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC (100% EtOAc)により精製し、25 mgの所望の生成物を提供した。
工程 b: 工程 aからの生成物をTHF中の水性LiOHで上記のように処理し、最終生成物を提供した(12 mg)。1H NMR 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.38 (m, 2 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 5.49-5.16 (m, 1H), 4.85-4.52 (m, 1 H), 4.25-3.96 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.12-2.85 (m, 4 H), 2.59-2.38 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H), 1.56-1.38 (m, 1 H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 1.23-0.97 (m, 1 H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76-0.20 (m, 4 H)。 MS: (ES) m/z C32H37F3ClN2O4 [M + H]+ 計算値605.2、実測値605.1。
例15:
N-[[3,5-ビス (トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-5-スピロ [インデン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル-テトラヒドロピラン-2-カルボキサミドの合成
工程 a: エチル5-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-カルボキシレート (2.0 g, 11.5 mmol)を無水CH2Cl2 (80 mL)中に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン(7.3 g, 17.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、10% Na2S2O3 溶液(50 mL)及び飽和NaHCO3 (50 mL)を添加した。混合物を15分間撹拌し、そして有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をEt2Oで希釈し、白色固形分をろ過しそしてろ液を蒸発させて、粗製生成物を黄色オイルとして提供した(1.5 g, 76%)。
工程 b: 4-スピロインデン-ピペリジンヒドロクロリド(554 mg, 2.5 mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(10 mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン (0.35 mL, 2.5 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて15分間撹拌した。工程 aからの粗製ケトン(400 mg, 2.3 mmol)を添加し、次いで、固形分NaBH(OAc)3 (0.97 g, 4.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、H2O (10 mL)及び2M K2CO3 (10 mL)を添加した。有機層を分離し、そして水性相をさらにCH2Cl2 (2 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2 →CH2Cl2中10% MeOH)により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物(460 mg, 59%)として提供した。 MS: (ES) m/z C21H28NO3 [M + H]+ 計算値342.2、実測値342.1。
工程 c: 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-メタンアミンヒドロクロリド(195.7 mg, 0.7 mmol)の無水トルエン(1 mL)中の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL, 0.7 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて15分間撹拌した。2M AlMe3 (0.7 mL, 1.4 mmol)を滴下して加え、そして10分後に、無水トルエン(2 mL)中の工程 bからのエステル (120 mg, 0.35 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、H2O (5 mL)及び酒石酸カリウム(500 mg)を添加した。有機層を分離し、そして水性相をさらにEt2Oで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2 → 1:1 CH2Cl2:EtOAc)、次いで、C18 HPLCにより精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を提供した(75 mg, 33%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.71 (m, 3 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.94-6.87 (m, 1 H), 6.74-6.66 (m, 1 H), 4.80-4.32 (m, 3 H), 4.21-3.92 (m, 1 H), 3.90-3.60 (m, 2 H), 3.27-2.89 (m, 6 H), 2.86-2.63 (m, 1 H), 2.58-2.38 (m, 1 H), 2.24-1.94 (m, 2 H), 1.72-1.47 (m, 2 H)。 MS: (ES) m/z C28H29F6N2O2 [M + H]+ 計算値539.2、実測値539.2
例16:
(2S,5R)-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-2-イソプロピル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]テトラヒドロピラン-2-カルボキサミド及び(2R,5S)-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-2-イソプロピル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]テトラヒドロピラン-2-カルボキサミドの合成
工程 a: 2-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸エチルエステル(7.0 g, 35.0 mmol)を無水THF (100 mL)中に溶解し、-10 °Cに冷却し、次いで、THF中1M BH3 (75 mL, 75.0 mmol)を滴下して加えた。反応物を4 °Cに一晩維持し、次いで、-10 °Cに冷却し、そしてNaOAc (5.7 g, 70 mmol)のH2O (15 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。10分後に、35% H2O2 (10.2 mL, 105 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応物をブライン(50 mL)で希釈し、そして有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をEt2O (150 mL)で希釈し、白色固形分をろ過し、ろ液を蒸発させ、生成物をオイルとして提供した(7.5 g, 98%)。
工程 b: 酸化工程を例15と同様に行い、黄色オイル96%を提供した。
工程 c: 還元性アミノ化工程を例15と同様に行い、生成物をジアステレオマーの混合物として提供した(52%)。 MS: (ES) m/z C22H33FNO3 [M + H]+ 計算値378.2、実測値378.1。
工程 d: 工程 cからの生成物 (4.6 g, 12.2 mmol)をDMSO (25 mL)中で溶解し、そしてKOtBu (3.4 g, 30.5 mmol)を添加した。混合物を100 °Cで20分間撹拌し、次いで、冷却し、そしてH2O (100 mL)、AcOH (10 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をEt2O (50 mL)で希釈し、生成物((rac)-シスジアステレオマー)の白色固形分をろ過しそして真空下に乾燥した(600mg, 14%)。 MS: (ES) m/z C20H29FNO3 [M + H]+ 計算値350.2、実測値350.1。
工程 e: 工程 dからの酸 (40 mg, 0.115 mmol)、HATU (87 mg, 0.23 mmol)の無水DMF (1 mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL, 0.575 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで、5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-メチルアミンジヒドロクロリド(29 mg, 0.116 mmol)を添加した。反応を室温にて一晩行い、次いでH2O (8 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物を分取TLC (シリカゲル、2:8 ヘキサン:EtOAc)により精製し、生成物を(rac)-シスジアステレオマーとして提供した(10 mg, 17%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.85-8.76 (m, 2 H), 8.14 (brs, 1 H), 7.28-7.13 (m, 2 H), 7.06-6.90 (m, 2 H), 4.54, 4.49 (ABq, J = 15.1 Hz, 2 H), 3.97 (ddd, J = 11.3, 4.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.35 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.00-2.83 (m, 2 H), 2.57-2.21 (m, 5 H), 2.01-1.92 (m, 1 H), 1.88-1.58 (m, 5 H), 1.44 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.36-1.23 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。MS: (ES) m/z C27H34F4N3O2 [M + H]+ 計算値508.3、実測値508.0。
例17：
(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]-N-[[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]テトラヒドロピラン-2-カルボキサミドの合成
工程 a: 4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン(3.3 g, 13.9 mmol)及びベンジル (2S)-2-シクロプロピル-5-オキソ-テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート (4.0 g, 14.6 mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(100 mL)中の溶液に、固形分NaBH(OAc)3 (5.9 g, 27.8 mmol) を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、H2O (100 mL)及び2M K2CO3 (10 mL)を添加した。有機層を分離し、そして水性相をさらにCH2Cl2 (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をMeOH (100 mL)中で再溶解し、そして10% Pd/C (50% 湿潤) (3 g, 1.4 mmol)をN2雰囲気下に添加した。反応混合物をH2 雰囲気(バルーン)下に一晩激しく撹拌し、その後、セライトを通してろ過し、そして蒸発させた。残留物をアセトン(15 mL)及びEt2O (15 mL)で希釈した。白色固形分として生成物をろ過し、Et2O (15 mL)で洗浄し、そして真空下に乾燥した(850 mg, 15%)。 MS: (ES) m/z C20H27FNO3 [M + H]+計算値348.2、実測値348.4。
工程 b: アミドカップリング工程を例16と同様に行い、黄色系固形分52%を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (brs, 1 H),7.40-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 4.55, 4.44 (ABq, J = 15.4 Hz, 2 H), 3.94 (ddd, J = 11.2, 4.4, 2.2 Hz, 1 H), 3.39 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.00-2.90 (m, 2 H), 2.58-2.41 (m, 3 H), 2.39-2.24 (m, 2 H), 2.00-1.92 (m, 1 H), 1.82-1.60 (m, 4 H), 1.52 (td, J = 13.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.40-1.26 (m, 1 H), 1.10-1.02 (m, 1 H), 0.70-0.64 (m, 1 H), 0.57-0.49 (m, 1 H), 0.46-0.30 (m, 2 H)。 MS: (ES) m/z C28H32F5N2O2 [M + H]+ 計算値523.2、実測値523.0。
例18:
[(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-イル]-[5-フルオロ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]メタノンの合成
工程 a: 題記化合物を例16と同様のアミドカップリングにより得た(18%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (brs, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.25-7.14 (m, 2 H), 7.04-6.91 (m, 2 H), 5.49 (brd, J = 17.4 Hz, 0.5 H), 5.16 (brd, J = 17.3 Hz, 0.5 H), 4.85-4.52 (m, 1 H), 4.25-3.96 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.12-2.85 (m, 4 H), 2.59-2.38 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H), 1.56-1.38 (m, 2 H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 1.23-0.97 (m, 1 H), 0.76-0.20 (m, 4 H)。MS: (ES) m/z C30H34F5N2O2 [M + H]+ 計算値549.3、実測値549.0。
例19:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: t-ブチル (3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート (10.0 g, 50.0 mmol)及びメチル 5-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾエート (11.6 g, 50 mmol)の無水の脱気された1,4-ジオキサン (100 mL)中の溶液に、無水Cs2CO3 (24.4 g, 75.0 mmol)を添加し、次いで、DavePhos (1.2 g, 3.0 mmol)及びPd2(dba)3 (2.3 g, 2.5 mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下に100 °Cにて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、セライトを通してろ過し、そして蒸発させた。残留物をEtOAc (200 mL)中に再溶解させ、0.5M AcOH (2 x 100 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製t-ブチル (3S)-4-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレートを1,4-ジオキサン (40 mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl (40 mL)に再溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3 (100 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製生成物(5g, 40%)を更なる精製なしに使用した。
工程 b: 還元性アミノ化工程及び酸合成を例17と同様に行った。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2 → 9:1 CH2Cl2:MeOH)により精製し、黄色固形分を提供した(32%)。 MS: (ES) m/z C22H30FN2O5 [M + H]+ 計算値421.2、実測値421.0。
工程 c: 工程 bからの酸 (150 mg, 0.36 mmol)及びHATU (205 mg, 0.54 mmol)の無水DMF (3 mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン (0.19 mL, 1.1 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで、2-t-ブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン (99 mg, 0.4 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、次いで、H2O (8 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物を1,4-ジオキサン (2 mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(2 mL)に溶解し、室温にて1時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3 (10 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製生成物(170 mg, 80%)を更なる精製なしに使用した。
工程 d: 工程 cからの粗製フェノール(170 mg, 0.29 mmol)、パラホルムアルデヒド(900 mg)及びp-TsOH・H2O (300 mg)のトルエン(10 mL)中の混合物を還流下(ディーンスターク装置)に3時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3 (10 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製エステルMeOH (2 mL)中に溶解し、そして4M NaOH 溶液(0.5 mL, 1:1 MeOH:H2O)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでAcOH (0.5 mL)を添加した。反応混合物をC18 HPLCにより精製し、生成物を提供した(52 mg, 22%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.51-7.44 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23-7.13 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.27-6.09 (m, 1 H), 5.73-5.57 (m, 1 H), 4.87-4.76 (m, 1 H), 4.48-4.33 (m, 1 H), 3.71-3.34 (m, 4 H), 3.28-2.85 (m, 5 H), 2.64 (dt, J = 14.0, 3.7 Hz, 1 H), 2.37-2.24 (m, 1 H), 1.82-1.67 (m, 1 H), 1.58 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.35-1.14 (m, 2 H), 1.05-0.85 (m, 3 H), 0.72-0.36 (m, 4 H)。MS: (ES) m/z C30H34F4N3O5 [M + H]+ 計算値592.2、実測値592.0。
例20:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: 0 °Cに冷却した20% 発煙H2SO4 (100 mL)に、1,2-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (52.0 g, 285.7 mmol)を添加し、次いで、固形分NIS (70.7 g, 314.3 mmol)を添加した。暗褐色の濃い混合物を0 °Cで5分間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてヘキサン(2 x 300 mL)により抽出した。合わせた有機相を10% Na2SO3 溶液、飽和NaHCO3そして最後にブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、粗製生成物を透明オイルとして提供した(74 g, 84%)。
工程 b: 無水DMF (200 mL)中の工程 aからの1,2-ジフルオロ-3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(60.0 g, 194.8 mmol) で、0 °Cに冷却したものに、固形分KOtBu (24.0 g, 214.3 mmol)を添加した。反応物を0 °Cで30分間撹拌し、次いで、H2O (1 L)で希釈し、そしてヘキサン(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物を短シリカゲルパッドを通したろ過により精製し、そしてヘキサン中10% EtOAcで洗浄し、黄色オイルを提供した(63 g, 89%)。
工程 c: 工程 bからの2-t-ブトキシ-1-フルオロ-3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(30.0 g, 82.9 mmol)を無水の脱気されたDMF (200 mL)中に溶解し、次いで、Zn(CN)2 (9.7 g, 82.9 mmol)を添加し、Pd(PPh3)4 (4.7 g, 4.1 mmol)を添加した。反応混合物をN2 雰囲気下に100 °Cで一晩撹拌し、次いで、H2O (1 L)で希釈し、そしてEt2O (2 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機相を1M NaOH (2 x 80 mL)で洗浄し、次いで、水性層を2M HClで中和し、そしてEt2O (2 x 300 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして蒸発させて、粗製生成物を黄色オイルとして提供し(11 g, 65%)、それを更なる精製なしに使用した。
工程 d: 工程 cからの3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(11.0 g, 53.6 mmol)をEtOH (50 mL)中に溶解し、そして28% NH4OH (5 mL)及びH2O (3 mL)中のラネーニッケル2800スラリーを添加した。反応混合物をパー装置（Parr apparatus）中でH2 (50 psi)下に一晩振とうし、次いで、セライトを通してろ過し、そして蒸発させた。粗製生成物をEt2Oで洗浄し、生成物を黄色固形分を提供した(4.6 g, 41%)。 MS: (ES) m/z C8H8F4NO [M + H]+ 計算値210.1、実測値210.2。
工程 e: 題記化合物を上述の例と同様に得た (27%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69-7.60 (m, 1 H), 7.46-7.28 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.40-6.14 (m, 1 H), 5.85-5.63 (m, 1 H), 5.11-4.92 (m, 1 H), 4.51-4.31 (m, 1 H), 3.71-3.36 (m, 4 H), 3.28-2.74 (m, 6 H), 2.65 (dt, J = 13.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.40-2.24 (m, 1 H), 1.83-1.67 (m, 1 H), 1.59 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1 H), 1.32-1.11 (m, 1 H), 1.08-0.84 (m, 3 H), 0.77-0.27 (m, 4 H)。 MS: (ES) m/z C30H33F5N3O5 [M + H]+ 計算値610.2、実測値610.0。
例21：
5-[1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-4-ピペリジル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: 題記化合物を上述の例と同様に得た(42%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.80 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 7.44-7.34 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.25 (brs, 1 H), 5.72 (brs, 1 H), 5.12-4.91 (m, 2 H), 4.51-4.21 (m, 1 H), 3.75-3.51 (m, 3 H), 3.46-3.35 (m, 1 H), 3.23-3.08 (m, 2 H), 2.99-2.86 (m, 1 H), 2.70-2.56 (m, 1 H), 2.33-2.20 (m, 1 H), 2.20-2.06 (m, 2 H), 1.95-1.67 (m, 3 H), 1.68-1.53 (m, 1 H), 1.32-1.11 (m, 1 H), 0.79-0.22 (m, 4 H)。 MS: (ES) m/z C30H32F5N2O5 [M + H]+ 計算値595.2、実測値595.0。
例22:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[4-フルオロ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: 2-ベンジル-7-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソキノリン-4-オン(3.0 g, 8.8 mmol)をAcOH (40 mL) 中に溶解し、そして10% Pd/C (50% 湿潤) (1.9 g, 0.9 mmol)をN2雰囲気下に添加した。反応混合物をH2 雰囲気(バルーン)下に一晩激しく撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、そして蒸発させた。残留物をCH3CN 及びEt2Oで洗浄し、緑色系固形分(2g, 90%)を提供した。 MS: (ES) m/z C10H11F3NO [M + H]+ 計算値218.1、実測値218.0。
工程 b: アミドカップリング工程を上述の例と同様に行った(53%)。 MS: (ES) m/z C32H38F4N3O5 [M + H]+ 計算値620.3、実測値620.0。
工程 c: 無水CH2Cl2 (5 mL)中の工程 bからの粗製アルコール (111 mg, 0.18 mmol)であって、-78 °Cに冷却したものに、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(94μL, 0.72 mmol)を添加し、そして反応物を-78 °Cで1時間撹拌した。MeOH (1 mL)を添加し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をMeOH (1 mL)中に溶解し、そして4M NaOH 溶液(1 mL, 1:1 MeOH:H2O)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、AcOH (0.5 mL)を添加した。反応混合物をC18 HPLCにより精製し、生成物(15 mg, 10%)を提供した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73-7.63 (m, 4H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 5.94-5.58 (m, 2H), 5.52-5.25 (m, 1H), 4.50-4.22 (m, 1H), 3.80-3.36 (m, 3H), 3.26-2.80 (m, 7H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.86-1.46 (m, 2H), 1.35-0.30 (m, 8H)。 MS: (ES) m/z C31H35F5N3O4 [M + H]+ 計算値608.3、実測値608.0。
メチル 2-フルオロ-5-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ]ベンゾエートの合成
工程 a: 5-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸 (6.38 g, 29.1 mmol, 1 equiv)を塩化チオニル(10 mL, 290 mmol, 10 equiv)に添加した。完了まで混合物を80 °Cで撹拌し、次いで、濃縮した。K2CO3 (10.87 g, 78.6 mmol, 2.7 equiv)を添加し、次いで、MeOH (30 mL)を添加した。この溶液を室温にて撹拌した。反応物をろ過し、そして固形分をCH2Cl2で濯いだ。次いで、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、生成物(3.29 g, 14.1 mmol, 49%)を提供した。
工程 b: 5-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル(652 mg, 2.80 mmol, 1 equiv)にCs2CO3 (2.34 g, 7.18 mmol, 2.5 equiv)を添加し、次いで、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル (132 mg, 0.335 mmol, 0.12 equiv)、ジオキサン (6 mL)及び(R)-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.695 mL, 3.37 mmol, 1.2 equiv)を添加した。N2 を混合物を通して5分間バブリングし、次いで、Pd2(dba)3 を反応物に添加し、そしてN2 を混合物を通して5分間再びバブリングした。次いで、反応物を90 °Cに2日間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、CH2Cl2で希釈し、H2O (3 x 20 mL)、次いでブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、そして粗製物を提供した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、生成物(328 mg, 0.969 mmol, 35%)を提供した。
工程 c: (R)-3-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(328 mg, 0.969 mmol)にCH2Cl2 (1 mL)を添加し、次いで、ジオキサン中4 N HCl(1 mL, 4 mmol)を添加した。これを一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を飽和NaHCO3 とEtOAcとの間で分割した。層を分離させ、次いで、水性層を2:1 CHCl3:iPrOH (5 x)で抽出した。次いで、これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、(R)-2-フルオロ-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(216 mg)を提供した。
例23：
5-[[(3R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]アミノ]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: (2S)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピラン-2-カルボン酸 (6.5 g, 38.9 mmol)及びHATU (16.3 g, 42.8 mmol)の無水DMF (80 mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン (13.5 mL, 77.8 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて15分間撹拌した。次いで、2-t-ブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン (10.5 g, 42.8 mmol)の無水DMF (20 mL)中の溶液を添加し、反応物を室温にて1日撹拌した。これをH2O (600 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 200 mL)を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン(4 x 50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン→ 9:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固形分を提供した(10.4 g, 67%)。
工程 b: 工程 aからの生成物 (10.0 g, 25.2 mmol)を無水THF (100 mL)中に溶解し、そして-10 °Cに冷却し、次いで、THF中1M BH3 (25.2 mL, 25.2 mmol)を滴下して加えた。反応物を4 °Cに一晩維持し、次いで、-10 °Cに冷却し、そしてNaOAc (4.1 g, 50.4 mmol)のH2O (15 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。10分後に、35% H2O2 (7.6 mL, 75.6 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて3時間撹拌した。これをブライン(50 mL)で希釈し、そして有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をEt2O (150 mL)で希釈し、白色固形分をろ過し、そしてろ液を蒸発させ、粗製生成物をオイルとして提供した(10.5 g, 定量的)。
工程 c: 工程 bからの生成物 (10.4 g, 25.2 mmol)に、トリエチルアミン (5.3 mL, 37.8 mmol)及びDMAP (0.3 g, 2.5 mmol) （無水CH2Cl2 (150 mL)中）を添加した。無水酢酸(3.6 mL, 37.8 mmol)を室温にて滴下して加え、混合物を1日撹拌した。反応物をH2O (100 mL)で、次いで、NaHCO3 (100 mL)の飽和溶液で洗浄し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン→ 7:3 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色い濃いオイルを提供した(8.0 g, 70%)。
工程 d: 工程 cからの生成物 (8.0 g, 17.5 mmol)を無水1,4-ジオキサン (10 mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl (30 mL)中に溶解し、室温にて1時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物をトルエン(10 mL)中に溶解し、次いで、パラホルムアルデヒド(20 g)及びp-TsOH・H2O (332 mg)を添加して、反応物を還流下に2時間撹拌し(ディーンスターク装置)、次いで、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン→ 7:3 ヘキサン:EtOAc)により精製し、黄色い濃いオイルを提供した(6.2 g, 86%)。
工程 e: 工程 dからの生成物 (6.2 g, 15.0 mmol)をMeOH (70 mL)中に溶解し、そしてLiOH・H2O (3.1 g, 75 mmol)のH2O (35 mL)中の溶液を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、pH = 7へと2M AcOHにより中和し、そして蒸発させた。残留物をブライン(100 mL) で希釈し、CH2Cl2 (3 x 50 mL)を用いて抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、白色固形分を提供した(5.3 g, 95%)。
工程 f: 酸化工程を上述の例と同様に行い、黄色いオイルを提供した(定量的)。
工程 g: 工程 fからの生成物 (150 mg, 0.4 mmol)及びメチル2-フルオロ-5-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ]ベンゾエート (98 mg, 0.4 mmol)（無水1,2-ジクロロエタン(5 mL)中）に、NaBH(OAc)3 (174 mg, 0.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、NaHCO3 (10 mL)の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をMeOH (1 mL)中に溶解し、そして4M NaOH 溶液(1 mL, 1:1 MeOH:H2O)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、AcOH (0.5 mL)を添加した。反応混合物をC18 HPLCにより精製し、生成物を提供した(39 mg, 12%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.40 (m, 2H), 7.14-6.95 (m, 3H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.27-6.07 (m, 1H), 5.69-5.54 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 2H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.55 (td, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.30-1.09 (m, 2H), 0.72-0.36 (m, 5H)。 MS: (ES) m/z C29H32F4N3O5 [M + H]+ 計算値578.2、実測値577.9。
例24:
3-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]プロパノン酸の合成
工程 a: 題記化合物を上述の例と同様に得たが、エチル3-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]プロパノエートを用いた(7.5%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.43 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.22-6.06 (m, 1H), 5.80-5.61 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 2H), 3.27-2.87 (m, 8H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22-1.06 (m, 1H), 0.70-0.33 (m, 4H)。 MS: (ES) m/z C26H35F3N3O5 [M + H]+ 計算値526.3、実測値526.0。
例25:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: 2-tert-ブトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン (4.0 g, 16.2 mmol)のTFA (20 mL)中の溶液に、N-ヨードスクシンアミド (4.4 g, 19.4 mmol)を添加し、そして反応物を室温にて30分間撹拌した。これを蒸発させ、次いで、残留物をEtOAc (250 mL)中に溶解し、NaHCO3 (50 mL)の飽和溶液、次いで、10% Na2SO3 (50 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、黄色固形分(4.8 g, 93%)を提供した。
工程 b: 工程 bを上述の例と同様に行い、黄色固形分(90%)を提供した。 MS: (ES) m/z C31H35F4IN3O5 [M + H]+ 計算値732.2、実測値732.2。
工程 c: 工程 bからの生成物(100 mg, 0.14 mmol)、1,10-フェナントロリン(13 mg, 0.07 mmol)、CuI (13 mg, 0.07 mmol)及びCs2CO3 (91 mg, 0.28 mmol)をマイクロ波バイアル中に入れ、無水EtOH (3 mL)で希釈した。反応をマイクロ波反応器で110 °Cにて1時間行い、次いで、AcOH (1 mL)を添加し、そして反応混合物をC18 HPLCにより精製し、生成物(12 mg, 10%)を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78-7.59 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 1H), 7.25-7.03 (m, 3H), 6.32-6.15 (m, 1H), 5.69-5.51 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70-3.36 (m, 4H), 3.27-2.82 (m, 5H), 2.64 (dt, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 1H), 1.59 (td, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39-1.14 (m, 2H), 1.07-0.85 (m, 3H), 0.73-0.37 (m, 4H)。 MS: (ES) m/z C32H38F4N3O6 [M + H]+ 計算値636.3、実測値636.0。
メチル 3-[(3R,4S)-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエートの合成
工程 a: EDCI (191.7 g, 1.0 mol)を、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(189.2 g, 1.0 mol)、メルドラム酸(144.1 g, 1.0 mol)及びDMAP (135.0 g, 1.1 mol)のDMF (400 mL)中のアイスバス冷却溶液に添加した。得られた反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を200 mLのH2Oでクエンチした。得られた混合物を滴下してH2O (2.0 L)に加え、その間、機械的に撹拌した。得られた固形分をろ過し、pH約7まで水で徹底的に洗浄し、生成物を提供した(283 g, 90%収率)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.9 (bs, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.45-3.25 (t, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.4 (s, 9H)。
工程 b: tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-オキソプロピルカルバメート(100g, 317.46 mmol)のトルエン(1500 mL)中に溶液を100 °Cで4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮し、粗製生成物を提供した。MTBE-研和により精製し、生成物を提供した(56 g, 83%収率)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.1 (t, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.55 (s, 9H)。
工程 c: tert-ブチル 2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレート (106.5 g, 500mmol)をCH2Cl2 (1.0 L)及びHOAc ( 60 mL)中に溶解した。得られた溶液を0 °Cに冷却し、次いで、NaBH3CN ( 37.8 g, 600 mmol)を部分分けして添加した。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を0 °Cに冷却し、水性NH4OHをゆっくりと添加して、pHを9に調節した。有機相を分離し、そしてブライン(2 x 400 mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、生成物を粘性オイルとして提供した。
工程 d: 工程 cからの生成物をCH2Cl2 (1.0 L)中に溶解し、そして溶液を0 °Cに冷却した。トリエチルアミン (151.5 g, 1.5mol)を添加し、そして得られた混合物を0 °Cで30分間撹拌した。無水酢酸(53.5 g, 525 mmol)を滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後に、水(400 ml)を添加し、そして有機層を分離し、そして5% KHSO4 溶液(3 x 300 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2 (500 g)の短パッドを通過させ、そしてヘキサン中20% EtOAで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、生成物(69 g)を無色オイルとして提供し、それを更なる精製なしに次の工程で直接使用した。
工程 e: クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム (I)ダイマー(493 mg, 1 mmol)及び(S)-BINAP (1.56 g, 2.5 mmol)を、3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 (9.0 g, 50 mmol)のジオキサン (65 mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を室温にて窒素雰囲気下に1時間撹拌した。混合物を0 °Cに冷却し、そしてH2O (10 mL)を添加し、次いで、ジオキサン (5 mL)中の6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(9.3 g, 47.5 mmol)及びトリエチルアミン (4.8 g, 47.5 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて窒素下に一晩撹拌した。混合物をヘプタン(65 mL)、MTBE (17.5 mL)及びH2O (50 mL)で希釈した。有機相を分離し、そして水H2O (50 mL)で洗浄した。水性相を合わせ、そしてMTBE/ヘプタン(1:2, 50 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。減圧下の濃縮により、青白い固形分を提供し、それをヘキサン中10% EtOAc (100 mL )で洗浄して、10gの白色固形分を提供した(化合物5, 60%収率、99% ee)。%eeは溶離剤としてヘキサン中30% iPrOHを使用してキラルカラム(Regiscell 25cm x 4.6mm, 5 ミクロン球形)を用いてHPLCにより測定した。
工程 f: 4-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(40g, 120 mmol)を無水THF (120mL)中に溶解し、そして溶液を-78 °Cに冷却した。THF (1M, 122 mL, 122 mmol)中のLiHMDSを滴下して加え、得られた混合物を-78 °Cで3時間撹拌し、その後、MeI (33.84 g, 240 mmol) を同温度で滴下して加えた。混合物をゆっくりと一晩で室温に温めた。水(100 mL)を添加し、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄しそして乾燥した。減圧下の濃縮により、褐色固形分を提供し、それをヘキサン中10% EtOAc (400 mL)で再結晶化し、生成物(35 g, 84%)を青白い固形分として提供した。
工程 g: 4-(3-メトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10.4g, 30 mmol)をジオキサン中HCl (4M, 20 mL, 80 mmol)に滴下して加えた。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮して、白色固形分を提供した。
工程 h: 工程 gからの生成物を30 mLの無水THF中に溶解した。得られた溶液を-78 °Cに冷却し、BH3・SMe2 のTHF中の溶液(2M, 45 mL, 90 mmol)を滴下して加えた。添加後に、混合物を室温にて48時間撹拌し、その後、-78 °Cに冷却した。MeOH (10 mL)を注意深く添加して反応物をクエンチした。濃HCl (8 mL)を添加し、混合物を60 °Cにて2時間撹拌した。MeOHを減圧下に除去し、そして残留物を水(20 mL)で希釈した。得られた水性混合物をMTBE:ヘプタン(1:2, 50 mL)で抽出した。分離した水性層をpH 9まで、NH4OH水溶液を添加することにより調節し、次いでiPrOH:CHCl3 (1:2, 3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、その後、それを減圧下に洗浄した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中10% MeOH＋1% NH4OH)により精製し、所望の生成物を無色オイルとして提供した。
2-(アミノメチル)-4,6-ビス (トリフルオロメチル)フェノールの合成
工程 a: H2O (30 mL)及びH2SO4 (30 mL)の混合物をアイスバス中で冷却した。2-クロロ-3,5-ビス-トリフルオロメチルアニリン(5.00 g, 19.0 mmol, 1 equiv)をMeCN (30 mL)に5分間にわたって添加した。これを10分間撹拌し、次いで、H2O(17 mL)中のNaNO2 (2.36 g, 34.2 mmol, 1.8 equiv)を5分にわたって滴下して加え、その間に内部温度は10 °Cに達した。これを10分間撹拌し、次いで、H2O (30 mL)中のKI (11.0 g, 66.5 mmol, 3.5 equiv)の氷冷溶液に注いだ。これを2時間撹拌し、次いで、CHCl3 (60 mL)で希釈した。層を分離し、水性相をCHCl3で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 水溶液(2 x)で洗浄し、次いで、飽和Na2S2O3水溶液で洗浄した。次いで、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、生成物(6.58g, 93%)を淡褐色オイルとして提供した。
工程 b: 2-クロロ-1-ヨード-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼン (11.8 g, 31.5 mmol, 1 equiv)をN-メチルピロリドン(32 mL)に溶解し、そしてCuCN (3.4 g, 38.2 mmol, 1.2 equiv)を添加した。反応物を120 °Cに6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、H2O (100 mL)及びヘプタン(100 mL) で希釈した。これをセライトを通してろ過し、そして層を分離した。有機層をシリカゲル(10 g)を通して、溶離剤としてヘプタン(50 mL)を用いてろ過した。次いで、溶液を濃縮し、生成物(6.6 g, 76%)を提供した。
工程 c: 2-クロロ-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゾニトリル (57.1 g, 209 mmol, 1 equiv)をTHF (417 mL)中に溶解し、アイスバス中で冷却した。NaOtBu (24.0 g, 250 mmol, 1.2 equiv)を10分にわたって部分分けして添加し、内部温度を8 °C未満に維持した。30分後に、反応物を室温に温め、次いで、3時間撹拌した。水性HCl (4N, 627 mL, 2.51 mol, 12 equiv)を添加し、これを室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を50 °Cに2時間加熱した。溶液を濃縮し、次いで、ヘプタン(400 mL)を添加した。層を分離し、有機相を分離し、そして有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られたオイルをヘプタンで合計重量160 gまで希釈し、次いで、-20 °Cに冷却した。これをろ過し、そして固形分を冷ヘプタン(60 mL)で洗浄し、生成物 (23.6 g, 44%)を提供した。
工程 d: 2-ヒドロキシ-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゾニトリル (2.79 g, 10.9 mmol)をEtOH (50 mL)及びNH4OH (5 ml)中に溶解した。水中ラネーニッケルスラリー(2.00 mL)を添加し、そして反応物をH2 (40 psi)下に3日間振とうした。反応物をろ過し、フィルターケークをMeOHで濯ぎ、次いで、合わせた溶液を濃縮した。得られた残留物をMeOH中に吸収させ、そしてEt2O中のHCl(2M, 6 mL, 12 mmol)を添加した。混合物を濃縮し、次いで、EtOAc中に吸収させた。これをNH4OHで洗浄し、次いで、濃縮した。得られた固形分をEt2Oを用いて研和し、2-アミノメチル-4,6-ビス-トリフルオロメチルフェノール(1.55 g, 55%)を提供した。
例26：
3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]安息香酸の合成
工程 a: 3-[(3R,4S)-3-メチル-4-ピペリジル]ベンゾエート (4.5 g, 19.3 mmol)、ベンジル (2S)-2-シクロプロピル-5-オキソ-テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート (5.8 mmol, 21.2 mmol)及びトリエチルアミン (5.4 mL)の無水1,2-ジクロロエタン(100 mL)中の混合物に、Na(OAc)3BH (8.2 g, 38.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、H2O (100 mL)で希釈し、そして有機層を分離した。水性層をCH2Cl2 (50 mL)で抽出し、そして合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をMeOH (100 mL)に溶解し、そして10% Pd/C (50% 湿潤) (2.1 g, 1.0 mmol)をN2雰囲気下に添加した。反応混合物をパール（Parr）振とう器中で55 psi H2 で一晩激しく振とうし、次いで、セライトを通してろ過し、そして蒸発させた。残留物をアセトン(45 mL)で希釈し、そして生成物をろ過し、アセトン(5 mL)及びEt2O (15 mL)で洗浄し、そして真空下に乾燥した(2.4 g, 31%)。
工程 b: 工程 aからの酸 (2.2 g, 5.5 mmol)、HATU (2.2 g, 5.8 mmol) 無水DMF (30 mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン (1.9 mL, 11.0 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで、無水DMF (10 mL)中の2-(アミノメチル)-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェノール (1.5 g, 5.8 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、次いで、H2O (300 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(4 x 50 mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をトルエン(300 mL)中に溶解し、そしてパラホルムアルデヒド(20 g)、p-TsOH・H2O (2.1 g, 11 mmol)及びMsOH (0.7 mL, 11 mmol)を添加した。反応物を還流下に5時間撹拌し(ディーンスターク装置)、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO3 (200 mL)で希釈しそしてEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製エステルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンb → 1:1 ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固形分を提供した(2.5 g, 70%)。 MS: (ES) m/z C33H37F6N2O5 [M + H]+ 計算値655.3、実測値655.5。
工程 c: 工程 bからの生成物(2.5 g, 3.8 mmol)を1M NaOH (40 mL, 95:5; MeOH:H2O)で希釈し、そして40 °Cで5時間撹拌した。AcOH (2.3 mL, 40 mmol)を添加し、そして混合物を蒸発させた。残留物をH2O (200 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (2 x 100 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、Et2O中2M HCl (5.7 mL, 11.4 mmol)を添加した。混合物を蒸発させ、そして残留物をEt2O (50 mL)で洗浄し、黄色系固形分を提供し、それはHCl塩としての生成物(2.15 g, 83%)であった。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.83 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 6.21-5.89 (m, 2H), 5.19-4.92 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72-0.28 (m, 4H)。 MS: (ES) m/z C32H35F6N2O5 [M + H]+ 計算値641.2、実測値641.5。
例27:
5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸の合成
工程 a: 20 mLバイアル中に、(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3S)-4-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (39.7 mg, 0.094 mmol)を添加し、次いで、HATU (38.2 mg , 0.100 mmol)及びDMF (0.5 mL)を周囲温度で添加した。iPr2NEt (25 μL, 0.144 mmol)の添加後に、反応物を1分間撹拌し、その後、3-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジルアミン (18 μL, 0.116 mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(20 mL)及び水(10 mL)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムによる乾燥後に、粗製反応混合物を減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン中15%〜33%酢酸エチル勾配液を用いて精製した。メチル 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾエートを59%収率(34.2 mg)で得た。
工程 b: メチル 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾエート (34.2 mg, 0.0559 mmol)をTHF (0.25 mL)中に周囲温度で溶解した。1.5 N-水酸化リチウム溶液(60 μL, 0.090 mmol)を添加し、次いで、メタノール(60 μL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC を用いて、水中のアセトニトリルで0.01% トリフルオロメチル酢酸を含むものの勾配液(20% 〜95%)を用いて精製した。溶媒の除去時に、5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-安息香酸をビスTFA塩として得た(39.0 mg, 84%収率)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (br, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.00 - 3.62 (m, 8H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 2H), 1.22 - 1.06 (m, 1H), 0.99 (br, 3H), 0.71 (dt, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 0.55 (dt, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H), 0.47 (ddq, J = 13.9, 9.0, 4.4 Hz, 1H)。 MS: (ES) m/z C29H33ClF4N3O4 [M + H]+ 計算値598.2、実測値598.1。
例28:
(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸の合成
工程 a: 20 mLバイアルに、(2S,5R)-2-シクロプロピル-5-[(3S,4R)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシカルボニル-1-ピペリジル]テトラヒドロピラン-2-カルボン酸 (360 mg, 0.887 mmol)、HATU (356 mg, 0.936 mmol)及びDMF (3.5 mL)を周囲温度にて充填した。iPr2NEt (234 μL, 1.34 mL)を添加し、そして反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物の一部(1.56 mL)を取り出し、異なる反応のために使用した。残りの反応混合物に、2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジルアミン (188 mg, 0.593 mmol)を添加し、そして反応物を5時間撹拌した。追加の2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジルアミン (34.1 mg, 0.108 mmol)を添加して、反応を完了させた。すべての出発材料を消費したときに、反応物を水(10 mL)及び酢酸エチル(25 mL)で希釈した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製生成物を次の工程で直接使用した。
工程 b: 工程 aからの粗製生成物 (約0.5 mmol)をトルエン(5 mL)中に溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物(195 mg, 1.03 mmol)を添加し、次いでパラホルムアルデヒド(約170 mg, 5.71 mmol)を添加した。反応混合物を100 °Cで撹拌した。昇華したパラホルムアルデヒドを壁からそぎ落として反応混合物中に入れ、同時に、さらなるパラホルムアルデヒド(10〜20分毎に1スクープ)を添加した。このプロセスを反応転化率が60％を超えるまで（約5時間）、100 °Cで加熱しながら継続した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル(20 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL) で希釈した。有機層を分離し、そして酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去後に、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー用いてを精製した。化合物をヘキサン中17%〜50%酢酸エチル勾配液を用いて溶離した。生成物を69%収率で得た(247 mg)。
工程 c: 上述の工程からの生成物(97.5 mg, 0.136 mmol)をマイクロ波容器に添加し、次いで、炭酸セシウム(89.5 mg, 0.275 mmol)、1,10-フェナントロリン(12.0 mg, 0.0666 mmol)、ヨウ化銅(I)(12.9 mg, 0.0677 mmol)及びエタノール(1 mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波下に45 分間100 °Cにて照射した。水(0.1 mL)を添加し、そしてそれを10分間 100 °Cにてさらに照射した。1N-NaOH (0.1 mL)の添加後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで、不溶性材料をろ過した。ろ液を濃縮し、分取TLCを用いて、酢酸エチル中17% メタノールを溶離剤として使用して精製した。得られた生成物を逆相HPLCによりさらに精製し、(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-シクロプロピル-6-[8-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]テトラヒドロピラン-3-イル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸 (13.0 mg, 16%収率)をTFA塩として提供した。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 7.15 (m, 4H), 6.24-6.21 (m, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H) , 4.94-4.89 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.78 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.49 (m, 1H), 3.12 - 3.37 (m, 3H), 3.04 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1H), 1.69 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.65 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 - 1.26 (m, 1H), 0.59 - 0.70 (m, 3H), 0.44 - 0.49 (m, 1H)。 MS: (ES) m/z C32H37F4N2O6 [M + H]+ 計算値621.3、実測値621.4。
例29:
5-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-2,4-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサジン-3-カルボニル]-6-シクロプロピル-テトラヒドロピラン-3-イル]-3-メチル-4-ピペリジル]-2-フルオロ安息香酸の合成
工程 a: 酸(2.2 g, 5.5 mmol)及びHATU (2.2 g, 5.8 mmol)の無水DMF (30 mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン (1.9 mL, 11.0 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで、無水DMF (10 mL)中の2-(アミノメチル)-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェノール (1.5 g, 5.8 mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、次いで、H2O (300 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(4 x 50 mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をトルエン(300 mL)中に溶解し、パラホルムアルデヒド(20 g)、p-TsOH x H2O (2.1 g, 11 mmol)及びMsOH (0.7 mL, 11 mmol)を添加した。反応物を還流下に5時間撹拌し（ディーンスターク装置）、次いで、室温に冷却し、飽和NaHCO3 (200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製エステルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン→ 1:1 ヘキサン):EtOAc)により精製し、白色固形分を提供した(2.5 g, 70%)。
工程 b: 工程 aからの生成物 (2.5 g, 3.8 mmol)を1N NaOH (40 mL, 95:5; MeOH:H2O)で希釈し、そして40 °Cにて5時間撹拌した。AcOH (2.3 mL, 40 mmol)を添加し、そして混合物を蒸発させた。残留物をH2O (200 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (2 x 100 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてEt2O中2M HCl (5.7 mL, 11.4 mmol)を添加した。混合物を蒸発させ、残留物をEt2O (50 mL)で洗浄し、生成物のHCl塩を黄色系固形分として提供した(2.15 g, 83%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.83 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 6.21-5.81 (m, 2H), 5.19-4.92 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72-0.28 (m, 4H)。 MS: (ES) m/z C32H34F7N2O5 [M + H]+ 計算値659.2、実測値658.7。
生物学的例
インビトロアッセイ
試薬
THP-1細胞は、American Type Culture Collection（バージニア州マナッサス）から入手し、加湿5％CO2インキュベータ中、37℃で10％ウシ胎児血清（FCS）を補充したRPMI組織培養培地中で培養した。組換えヒトケモカインタンパク質MCP-1は、R＆D Systems（Minneapolis, MN）から入手した。125I標識MCP-1タンパク質は、Amersham（Piscataway, NJ）から得た。ChemoTX（登録商標）走化性マイクロチャンバは、Neuro Probe（Gaithersburg, MD）から購入した。CyQUANT（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes（Eugene, Oregon）から購入した。カルシウム指示薬Fluo-4 AMは、Molecular Devices（Mountain View, CA）から購入した。
リガンド結合アッセイ
リガンド結合アッセイは、潜在的なCCR2アンタゴニストがCCR2とそのリガンドMCP-1との間の相互作用を遮断する能力を決定するために使用することができる。CCR2発現THP-1細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝液（20mM HEPES pH7.1, 140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2及び0.2％ウシ血清アルブミン）中に2.2×105細胞/mLの濃度に再懸濁する。結合アッセイを以下のように設定する。まず、0.09mLの細胞（1×105個のTHP-1細胞/ウェル）を化合物を含有するアッセイプレートに添加し、約〜2-10μMの各化合物の最終濃度を与えてスクリーニング（又は化合物のIC50決定のためのの用量反応の部分）を行う。次に、アッセイ緩衝液中で最終濃度が約〜50pMになるように希釈した125I標識MCP-1（Amersham; Piscataway, NJから入手）0.09mLを加え、約30,000cpm/ウェルとして、プレートを密封し、約3時間4℃でシェーカープラットフォーム上にてインキュベートする。反応物を、真空セルハーベスター（Packard Instruments; Meriden, CT）上で0.3％ポリエチレンイミン（PEI）溶液に予め浸したGF/Bガラスフィルター上に吸引する。各ウェルにシンチレーション流体（50μL; Microscint20, Packard Instruments）を添加し、プレートを密封し、放射能をトップカウントシンチレーションカウンター（Packard Instruments）で測定する。希釈剤のみ（総計数について）又は過剰のMCP-1（非特異的結合について1μg/ mL）のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の全阻害パーセントを計算する。GraphPad, Inc.（Sandiego, Ca）のコンピュータプログラムPrismを用いてIC50値を計算する。IC50値は、標識されたMCP-1の受容体への結合を50％減少させるのに必要な濃度である。
カルシウムフラックスアッセイ
カルシウムフラックスアッセイは、リガンド誘発受容体活性化後の細胞内カルシウムの増加を測定し、一次スクリーニング後の二次アッセイとして使用することができる。このようなアッセイは、例えば、FLIPR装置（Molecular Devices, Mountain View, CA）で実施することができる。アッセイを開始するために、ケモカイン発現細胞（CCR2アッセイのためのTHP-1細胞など）を細胞懸濁液の遠心分離によって回収し、HBSS（1％ウシ胎仔血清を含む）中1.5×106細胞/mLに再懸濁する。次いで、穏やかに振とうしながら37℃でカルシウム指示色素Fluo-4 AMで細胞を45分間標識する。インキュベーション後、細胞をペレット化し、HBSSで1回洗浄し、1.6×106細胞/ mLの密度で同じ緩衝液中に再懸濁する。100マイクロリットルの標識細胞を、アッセイプレート上で適切な濃度の10μLの試験化合物と混合する。ケモカインタンパク質（CCP2アッセイのために0.1nMの最終濃度のMCP-1）を添加して、受容体を活性化する。阻害の程度は、化合物処置細胞と未処置細胞との間でカルシウムシグナルを比較することによって決定される。Graphpad Prism（Graphpad Software, San Diego, CA）を用いた非線形二乗回帰分析によりIC 50計算をさらに実施する。
従来の細胞移動アッセイ
従来の移動アッセイを使用して、ケモカイン（例えばCCR2）を介する移動を阻止する潜在的受容体アンタゴニストの効力を決定した。このアッセイは、5μmの孔径のポリカーボネート膜を有するChemoTX（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて定期的に実施した。そのようなアッセイを開始するために、ケモカイン発現細胞（CCR2アッセイのためのTHP-1細胞など）を、GS-6R Beckman遠心分離機で1000RPMで細胞懸濁液を遠心分離することによって回収した。細胞ペレットを、CCR2アッセイのために10x106細胞/mLで走化性緩衝液（0.1％BSAを含むHBSS）に再懸濁した。所望の濃度の試験化合物を、10mMのストック溶液から、走化性緩衝液中の連続希釈によって調製した。等体積の細胞及び化合物を混合し、室温で15分間インキュベートした。その後、20μLの混合物を移動マイクロチャンバの多孔性膜上に移し、29.2μLのケモカインリガンド（CCR2アッセイのために0.1nMケモカインMCP-1タンパク質）を下部チャンバに配置した。37℃（CCR2については90分間）でインキュベートし、その間に細胞がケモカイン勾配に対して移動し、そのインキュベーションの後に、アッセイを、フィルターの上から細胞液滴を除去することによって停止させた。膜を通過して移動した細胞を定量するために、5μLの7X CyQUANT（登録商標）溶液を下部チャンバの各ウェルに添加し、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー（TECAN, Durham, NC）で測定した。阻害の程度は、化合物処置細胞と未処置細胞との間で移動シグナルを比較することによって決定した。Graphpad Prism（Graphpad Software, San Diego, CA）を用いた非線形二乗回帰分析によりIC50計算をさらに行った。
インビボでの効果
コラーゲン誘発性関節炎のラットモデルにおける化合物の評価
関節炎誘発性の臨床的な足首腫脹に対する本発明の化合物の効果を評価するために、II型コラーゲン誘導性関節炎の17日間の研究を行うことができる。ラットコラーゲン誘発性関節炎は、多くの抗関節炎剤の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである（Trenthamら、J. Exp. Med. 146（3）：857-868（1977）, Bendeleら、Toxicologic Pathol. 27：134-142（1999）, Bendeleら、Arthritis Rheum. 42：498-506（1999）を参照されたい）。このモデルの特徴は、健全で容易に測定可能な多関節炎症、パンヌス形成及び軽度から中等度の骨吸収及び骨膜骨増殖に関連する著しい軟骨破壊の確実な開始及び進行である。雌Lewisラット（約0.2kg）をイソフルランで麻酔し、この17日間の研究の0日目及び6日目に、尾の基部及び背中に2つの部位に、2mg/mLのウシII型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを注射する。化合物を、例えば100mg/kgの用量及び適切なビヒクル中で1mL/kgの体積で9日目から17日目まで皮下注射によって毎日投与する。足首関節直径のカリパス測定を毎日行い、関節腫脹の減少を効力の尺度とする。
ヒト潰瘍性大腸炎の動物モデルにおける化合物の評価
Panwala及び共同研究者（Panwalaら、J Immunol., 161（10）：5733-44（1998））によって記載されたマウスモデルは、マウス多剤耐性遺伝子（MDR）の遺伝子欠失を伴う。 MDRノックアウトマウス（MDR-/-）は、特定の病原体のない施設条件下で維持されるときに、重症の自発的な腸炎を発症しやすい。 MDR-/-マウスに見られる腸の炎症は、ヒトの炎症性腸疾患（IBD）と同様の病理を有し、Th1型T細胞が大腸の粘膜固有層に浸潤することによって定義される。
IBDの別のマウスモデルは、Powereら、Int Immunol., 5（11）：1461-71（1993）によって記載されており、免疫適格マウスからのCD4+T細胞のサブセット（CD45RB（高）と呼ばれる）を精製し、免疫不全マウス（C.B-17 重症複合免疫不全マウスなど）に適合移植する。CD45RB高CD4 + T細胞集団で回復した動物は、ヒトIBDと病理学的に類似した結腸内に重度の単核細胞浸潤を伴う致命的な消耗疾患を発症した。
ヒトクローン病の動物モデルにおける化合物の評価
TNF ARE（-/-）モデル。ヒトにおけるクローン病でのTNFの役割は、Targanら、N Engl J Med., 337（15）：1029-35（1997）による抗TNFα抗体を用いた治療の成功により、より最近に実証された。TNF遺伝子（ARE-/-）の遺伝子改変に起因するTNF-αの異常産生を有するマウスはクローン様炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannisら、Immunity, 10（3）：387-98（1999）を参照されたい）。
SAMP/yitモデル。 このモデルは、Kosiewiczら、J Clin Invest., 107（6）：695-702（2001）に記載されている。マウス系統SAMP/Yitは、回腸末端に局在する慢性炎症を自発的に発症する。得られる回腸炎は、活性化されたTリンパ球が粘膜固有層に大量に浸潤することを特徴とし、ヒトクローン病と顕著に類似している。
チオグリコレート誘発腹膜炎のマウスモデルにおける化合物の評価
試験化合物、化合物53の効果を評価するために、チオグリコール酸誘導炎症の2日間の研究を行った（図1）。このモデルの特徴は、信頼性のある効果発現および着実な進行、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤である。ルイスラット（Lewis rat）における炎症性腹膜炎の誘発のために、Brewer-Thioglycollate（1.0mL、蒸留水中4％溶液）を腹腔内（i.p.）に注入した。この注入の前に、処置群は試験化合物である4-クロロ-3-トリフルオロメチル-N-[5-クロロ-2-（2-メタンスルホニル-ベンゾイル）- ピリジン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド又はビヒクルの処置を受け、そして対照群は同体積のPBSを腹腔内注入として処置を受けた。2日後に、腹腔洗浄を、1mMEDTAを含有する氷冷PBSで行った。回収した細胞を細胞計数器（Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA）で計数し、単球/マクロファージを光散乱特性を用いてフローサイトメトリーにより同定した。
試験化合物は、チオグリコレート注入後に誘発された炎症性マクロファージの数を有意かつ特異的に阻害した。
細菌感染のマウスモデルにおける化合物の評価
試験化合物の効果を評価するために、連鎖球菌ニューモニエ感染の1日研究を行うことができる。このモデルは、炎症性細胞浸潤によって測定される生細菌培養による肺感染及び細菌負荷の評価後の動物における細菌感染及びまん延を測定する。C57/B6マウス群は、0日目にLD50 400CFUで鼻内に接種される。対象群は、細菌接種の1日前及び研究の全体を通して1日2回処置された化合物又はビヒクル対照のいずれかである。細菌負荷は、寒天プレート上で均質化された肺組織の連続希釈物をプレーティングし、コロニーを数えることによって、24時間で測定する。
肺癌のマウスモデルにおける化合物の評価
動物における多くの腫瘍モデルが当該分野で公知であり、そして例示化合物を評価するために使用されうる。例えば、肺癌異種移植研究では、A549腫瘍断片（30〜40mg）をヌードマウスの皮下空間に移植する。腫瘍は約150mgの大きさ（100〜200mg）になるまで増殖させ、その時点でマウスを研究に登録し、治療を開始する。マウスを目的化合物又はビヒクル対照で処置する。メルファランは陽性対照（9mpk /用量、腹腔内投与、Q4Dx3）として含まれてもよい。腫瘍を二次元で測径両脚器（カリパス）により毎週2回測定し、長楕円体（axb2/2）の式を用いて腫瘍質量に変換する。ここでaはより長い寸法であり、bはより短い寸法であり、単位密度（1mm3 = 1mg）と仮定する。体重はまた、化合物投与の有害効果を評価するために毎週2回測定することができる。抗腫瘍活性は、ビヒクル処置対照群と比較して、処置群の腫瘍成長の遅延によって評価される。
グリア芽腫のマウスモデルにおける化合物の評価
動物における多くの腫瘍モデルが当該分野で公知であり、そして例示化合物を評価するために使用されうる。例えば、マウスグリア芽細胞腫モデルでは、1×106個のU251MG細胞を、ヌードマウスの脳内への定位注入により移植する。20日後に、腫瘍に1〜15Gyの放射線を照射する。照射後、マウスを化合物又はビヒクル対照で処置し（例えば、皮下、腹腔内、経口、非経口又は他の経路により）、腫瘍を進行させる。腫瘍成長及び/又は死亡率を研究の残りの間モニターする。腫瘍を二次元で測径両脚器（カリパス）により毎週2回測定し、長楕円体（axb2/2）の式を用いて腫瘍質量に変換する。ここでaはより長い寸法であり、bはより短い寸法であり、単位密度（1mm3 = 1mg）と仮定する。体重はまた、化合物投与の有害効果を評価するために毎週2回測定することができる。抗腫瘍活性は、ビヒクル処置対照群と比較して、処置群の腫瘍成長の遅延によって評価される。
膵臓癌のマウスモデルにおける化合物の評価
動物における多くの腫瘍モデルが当該分野で公知であり、そして例示化合物を評価するために使用されうる。例えば、マウス膵臓癌モデルにおいて、panco2細胞（NCI）をC57bl/6マウスの膵臓に同所移植した。腫瘍を3週間経過させ、次いで、動物を化合物53（図1）又はビヒクル対照のいずれかで皮下注射により1日1回3週間処置した。化合物の効力は腫瘍増殖の分析によって評価した。化合物53の化合物で処置した動物（図1）はビヒクル処置した動物よりも著しく小さな腫瘍を示した。
多発性嚢胞腎疾患のマウスモデルにおける化合物の評価
多発性嚢胞腎疾患Pkd1flox/flox：Pkhd1-Creマウス（Jackson Labs, ME）のマウスモデルにおいて、これらのマウスはADPKDの最も一般的で最も重篤な形態の原因である変異であるヒトPKD1遺伝子のマウスオルソログの腎臓選択的遺伝的欠損のために多発性嚢胞腎を発症する。疾患を発症させ、そして10日目に、動物を本発明の化合物又はビヒクル対照で皮下注射によって26日目まで1日1回処置する。この時点で動物を屠殺し、腎臓質量、血液尿素及び腎臓嚢胞計数を測定する。効力は化合物53である化合物で処置した場合のこれらの尺度の改善として測定される（図1）。
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は説明目的のみのためであり、それを考慮して、様々な変更又は改変が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の主旨及び範囲内に含まれることが理解される。
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。

Claims (57)

  1. 下記式
    （上式中、
    AはC(R5)(R6)又はN(R5)であり、
    下付き文字m及びnは各々独立して0〜2の整数であり、m + n ≦ 3であり、
    R1 はアリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール部分は、N、O及びSから選ばれる環員として1〜3個のヘテロ原子を有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、場合により1〜5個のRx置換基で置換されていてよく、
    R2 はH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール部分は、N、O及びSから選ばれる環員として1〜3個のヘテロ原子を有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、場合により1〜4個のRx置換基で置換されていてよく、
    又は、場合により、R1及びR2は、各々が結合している窒素原子と組み合わされて、6〜11員の単環式もしくは縮合二環式複素環又はヘテロアリール環を形成し、-NR1R2は、場合により1〜4個のRx置換基によりさらに置換されていてよく、
    R3は、H、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、その各々は場合により1〜3個のRy置換基で置換されていてよく、
    R4は、H、場合により1〜2個のRyで置換されていてよいC1-8アルキル及び-CO2Hからなる群より選ばれ、
    R5 はC1-8アルキル、C1-8 アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-8アルキルアミノ、ジ-C1-8アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、その各々は場合により1〜5個のRz置換基で置換されていてよく、
    R6は、H、F、OH、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシからなる群より選ばれ、前記C1-8アルキル及びC1-8アルコキシ基は、場合により1〜3個のRz置換基で置換されていてよく、
    又は、場合により、R5 及びR6 は一緒になって、スピロ環式5-もしくは6-員シクロアルキル環を形成してよく、該環は場合により不飽和であってよく、そして縮合アリール基を有し、該基は場合により1〜4個のRz 置換基で置換されていてよく、
    各Rx は独立して、ハロゲン、-CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O-X1-NRaRb, -O- X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb及び5-もしくは6-員アリールもしくはヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、各X1 はC1-4 アルキレンであり、各Ra 及びRb は独立して、水素、C1-8 アルキル及びC1-8 ハロアルキルからなる群より選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、窒素原子と組み合わされて、5又は6員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、場合によりオキソにより置換されていてよく、各Rc は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、そして場合により、2つのRx 置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わされて、縮合5又は6-員炭素環を形成し、前記アリール又はヘテロアリール基は場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4ハロアルコキシから選ばれる1〜3員により置換されていてよく、
    各Ry は独立して、ハロゲン、-CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd及び-S(O)2NRdReからなる群より選ばれ、各Rd 及びRe は独立して、水素、C1-8 アルキル及びC1-8 ハロアルキルから選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、該窒素原子と組み合わされて、5又は6-員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、各Rf は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、
    各Rz は独立して、ハロゲン、-CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg -, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, - NRgRh, - ORg, - S(O)2NRgRh, - X1-Rj, - X1- NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj及びテトラゾールからなる群より選ばれ、各Rg 及びRh は独立して、水素、C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル及びC1-8 ハロアルキルから選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、該窒素原子と組み合わされて、5-又は6-員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、そして、場合により1又は2個のオキソにより置換されていてよく、各Ri は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、そして各Rj はC3-6 シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる）を有する化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは回転異性体。
  2. 下記式
    （上式中、
    AはC(R5)(R6)又はN(R5)であり、
    下付き文字m及びnは各々独立して0〜2の整数であり、m + n ≦ 3であり、
    R1 はアリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール部分は、N、O及びSから選ばれる環員として1〜3個のヘテロ原子を有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、場合により1〜5個のRx置換基で置換されていてよく、
    R2 はH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記ヘテロアリール部分は、N、O及びSから選ばれる環員として1〜3個のヘテロ原子を有し、前記アリール及びヘテロアリール基又は部分は、場合により1〜4個のRx置換基で置換されていてよく、
    又は、場合により、R1及びR2は、各々が結合している窒素原子と組み合わされて、6〜11員の複素環又はヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により1〜4個のRx置換基により置換されていてよく、
    R3は、H、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、その各々は場合により1〜3個のRy置換基で置換されていてよく、
    R4は、H、場合により1〜2個のRyで置換されていてよいC1-8アルキル及び-CO2Hからなる群より選ばれ、
    R5はC1-8アルキル、C1-8 アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C1-8アルキルアミノ、ジ-C1-8アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、その各々は場合により1〜5個のRz置換基で置換されていてよく、
    R6は、H、F、OH、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシからなる群より選ばれ、前記C1-8アルキル及びC1-8アルコキシ基は、場合により1〜3個のRz置換基で置換されていてよく、
    又は、場合により、R5 及びR6 は一緒になって、スピロ環式5-もしくは6-員シクロアルキル環を形成してよく、該環は場合により不飽和であってよく、そして縮合アリール基を有し、該基は場合により1〜4個のRz 置換基で置換されていてよく、
    各Rxは独立して、ハロゲン、-CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa及び-S(O)2NRaRbからなる群より選ばれ、ここで、各Ra 及びRb は独立して、水素、C1-8 アルキル及びC1-8 ハロアルキルからなる群より選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、窒素原子と組み合わされて、5又は6員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、場合によりオキソにより置換されていてよく、各Rc は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、そして場合により、2つのRx 置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わされて、縮合5又は6-員炭素環を形成し、
    各Ry は独立して、ハロゲン、-CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd及び-S(O)2NRdReからなる群より選ばれ、各Rd 及びRe は独立して、水素、C1-8 アルキル及びC1-8 ハロアルキルから選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、該窒素原子と組み合わせて、5又は6-員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、各Rf は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、
    各Rz は独立して、ハロゲン、-CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg -, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj及び-NHCH2Rjからなる群より選ばれ、X1はC1-4アルキレンであり、各Rg 及びRh は独立して、水素、C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキル及びC1-8 ハロアルキルから選ばれ、又は、同一の窒素原子に結合している場合に、該窒素原子と組み合わされて、5-又は6-員環を形成することができ、該環はN、O又はSから選ばれる環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、そして、場合により1又は2個のオキソにより置換されていてよく、各Ri は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル及びC3-6 シクロアルキルからなる群より選ばれ、そして各Rj はC3-6 シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる）を有する化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは回転異性体。
  3. R3 は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びシクロブチルメチルからなる群より選ばれる構成要素である、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  4. m及びnは両方とも0である、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  5. m及びnは両方とも1である、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  6. mは1であり、そしてnは0である、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  7. mは1であり、そしてnは2である、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  8. 頂点Aを有する環は
    からなる群より選ばれる式により表される、請求項１、２、３、４、５、６又は７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 下記式
    を有する、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  10. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２又は９のいずれか１項記載の化合物。
  11. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜4の整数である）を有する、請求項１、２又は９のいずれか１項記載の化合物。
  12. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２又は９のいずれか１項記載の化合物。
  13. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜4の整数である）を有する、請求項１、２、９又は１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２、９、１０又は１２のいずれか１項記載の化合物。
  15. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜4の整数である）を有する、請求項１、２又は９のいずれか１項記載の化合物。
  16. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜4の整数であり、そして下付き文字pは1〜4の整数である）を有する、請求項１、２、９又は１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜4の整数であり、そして下付き文字pは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２、９又は１５のいずれか１項記載の化合物。
  18. 下記式
    を有する、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  19. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２又は１８のいずれか１項記載の化合物。
  20. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜4の整数である）を有する、請求項１、２又は１８のいずれか１項記載の化合物。
  21. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２又は１８のいずれか１項記載の化合物。
  22. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜4の整数である）を有する、請求項１、２、１８又は２０のいずれか１項記載の化合物。
  23. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜5の整数である）を有する、請求項１、２、１８又は１９のいずれか１項記載の化合物。
  24. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、９又は１０のいずれか１項記載の化合物。
  25. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜4の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、９又は１１のいずれか１項記載の化合物。
  26. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜5の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２又は９のいずれか１項記載の化合物。
  27. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜4の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、９又は２５のいずれか１項記載の化合物。
  28. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜5の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、９又は２６のいずれか１項記載の化合物。
  29. 下記式
    を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、１８又は１９のいずれか１項記載の化合物。
  30. 下記式
    （上式中、下付き文字pは1〜4の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、１８又は２１のいずれか１項記載の化合物。
  31. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、１８又は２１のいずれか１項記載の化合物。
  32. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜4の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、９、２０又は３０のいずれか１項記載の化合物。
  33. 下記式
    （上式中、下付き文字qは1〜5の整数であり、そして下付き文字pは1〜5の整数である）を有し、前記化合物は実質的に他の立体異性体を含まない、請求項１、２、１８、２１又は３１のいずれか１項記載の化合物。
  34. -N(R1)(R2) は下記式:
    からなる群より選ばれる、請求項１〜７、９〜１０、１５、１８、１９、２４又は２９のいずれか１項記載の化合物。
  35. -N(R1)(R2) は下記式:
    からなる群より選ばれる、請求項１〜７、９〜１０、１５、１８、１９、２４又は２９のいずれか１項記載の化合物。
  36. -N(R1)(R2) は下記式:
    からなる群より選ばれる、請求項１〜７、１５、１８、１９、２４又は２９のいずれか１項記載の化合物。
  37. AはC(R5)(R6)であり、R5 はアリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリール部分は:
    からなる群より選ばれる、請求項１〜７、９、１１〜１２又は２５〜２６のいずれか１項記載の化合物。
  38. R5 はアリール、アリールオキシ、アリールアミノ及びアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれる、請求項３７記載の化合物。
  39. R5 はヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれる、請求項３７記載の化合物。
  40. AはN(R5)であり、R5 はアリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4アルキルからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリール部分は:
    からなる群より選ばれる、請求項１〜７、１８、２０、３０又は３１記載の化合物。
  41. R5 はアリール及びアリール-C1-4 アルキルからなる群より選ばれる、請求項４０記載の化合物。
  42. R5 はヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-4 アルキルからなる群より選ばれる、請求項４０記載の化合物。
  43. AはN(R5)であり、R5 は:
    からなる群より選ばれる、請求項１〜７、１８、２０、３０又は３１記載のいずれか１項記載の化合物。
  44. からなる群より選ばれる、請求項１又は２のいずいれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは回転異性体。
  45. 下記式
    を有する、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  46. 下記式
    を有する、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  47. 下記式
    を有する、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  48. 医薬上許容されるキャリア及び請求項１〜４７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
  49. １種以上の追加の治療化合物をさらに含む、請求項４８記載の医薬組成物。
  50. 前記１種以上の追加の治療化合物はBtkチロシンキナーゼ阻害剤、Erbb2チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Erbb4チロシンキナーゼ受容体阻害剤、mTOR阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、EGFRチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮成長因子アンタゴニスト、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、NK細胞受容体モジュレータ、PDGF受容体アンタゴニスト、PARP阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ2阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ3阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレータ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤、オロタートホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレータ、ムチン1阻害剤、ムチン阻害剤、セクレチンアゴニスト、TNF関連アポトーシス誘導性リガンドモジュレータ、IL17遺伝子刺激剤、インターロイキン17Eリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンG1阻害剤、チェックポイント阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、Alk-5タンパク質キナーゼ阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Notch-2受容体アンタゴニスト、Notch-3受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、 MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、GM-CSF受容体モジュレータ、TNFαリガンドモジュレータ、メソテリンモジュレータ、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ-3刺激剤、カスパーゼ-9刺激剤、PKN3遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、平滑化受容体アンタゴニスト、AKT1遺伝子阻害剤、DHFR阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、CD29モジュレータ、フィブロネクチンモジュレータ、インターロイキン-2リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、D40LG遺伝子刺激剤、TNFSF9遺伝子刺激剤、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、TGF-βII型受容体アンタゴニスト、Erbb3チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンCCK2受容体アンタゴニスト、ウィルムス腫瘍タンパク質モジュレータ、Ras GTPアーゼモジュレータ、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ4阻害剤Aモジュレータ、エストロゲン受容体βモジュレータ、4-1BB阻害剤、4-1BBL阻害剤、PD-L2阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、BTLA阻害剤、HVEM阻害剤、TIM3阻害剤、GAL9阻害剤、LAG3阻害剤、VISTA阻害剤、KIR阻害剤、2B4阻害剤、CD160阻害剤、CD66eモジュレータ、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、二重Jak1/Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素2刺激剤、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、ガレクチン-3阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、エンドセリンET-Aアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドテリンET-Bアンタゴニスト、アドバンストグリコシル化産物受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ファルネソイドX受容体アゴニスト、Gタンパク質結合胆汁酸受容体1アゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、プロスタノイド受容体アンタゴニスト、FGF受容体アンタゴニスト、PDGF受容体アンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、p38MAPキナーゼ阻害剤、VEGF-1受容体アンタゴニスト、プロテインチロシンホスファターゼβ阻害剤、Tekチロシンキナーゼ受容体刺激剤、PDE5阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、I-κBキナーゼ阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激剤、核因子κB阻害剤、STAT3遺伝子阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、PDE 4阻害剤、レニン阻害剤、MEKK-5タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、インテグリンα-V/β-3アンタゴニスト、インスリン感作物質、カリクレイン1モジュレータ、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤及びフェニルアラニン水酸化酵素刺激剤のうちの1種以上から選ばれる、請求項４８記載の医薬組成物。
  51. 前記１種以上の追加の治療化合物はバビツキシマブ、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、ゲニステイン、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、モカチノスタット、LOAd-703、CPI-613、アップモスタット、CRS-207、トラメチニブ、Atu-027、ソニデグブ、GRASPA、トラベデルセン、ナストラゼピド(nastorazepide)、オレゴボマブ、イソチラトマブ、レファメチニブ、レガラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、PEG化ヒアルロニダーゼ、バリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク（aglatimagene besadenovec）、GBS-01、GI-4000、WF-10、ガルニセチブ、アファチニブ、RX-0201、FG-3019、ペルツズマブ、セリネクサ、グルフォスファミド、ビリリジン、イットリウム（90Y）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンセル-L、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム+カルシウムフォリナート、オラパリブ、イブルチニブ（ibrutinib）、ピラールビシン、Rh-Apo2L、テルトモチド（tertomotide）、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、マシトニブ、レキシン-G、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンD、ドラスタチン10、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、5-フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、グリベック、アバスチン、ベクチビックス、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、AZD9291、BCGライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カストステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロキン、デキサゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンヒドロクロリド、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6-MP、メスネ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェトモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、nab-パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM-26、テストラクトン、チオグアニン、6-TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、ドゥルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX、KY-1003、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、PBI-4050、バリシチニブ、GSK-2586881、ロサルタン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ペグビソマント、GR-MD-02、カナグリフロジン、イルベサルタン、FG-3019、アトラセンタン、フィネレノン、スパルセンタン、ボセンタン、デフィブロチド、フィマサルタン、アゼリラゴン、ピリドキサミン、コルチコトロピン、INT-767, エパルレスタト（epalrestat）、トピロキソスタト（topiroxostat）、SER-150-DN、ピルフェニドン、VEGFR-1 mAb、AKB-9778、PF-489791、SHP-627、CS-3150、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ラミプリル、バルドキソロンメチル、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、GKT-831、MT-3995、TAK-648、TAK-272、GS-4997、DW-1029M、ASP-8232、VPI-2690B、DM-199、レニン、PHN-033、GLY-230及びサプロプテリン、スロデキシドのうちの1種以上から選ばれる、請求項４８記載の医薬組成物。
  52. CCR2受容体の病理学的活性化が関与する疾患又は障害に罹患しているか又は罹患しやすい哺乳動物を処置するための、請求項４８〜５１のいずれか１項記載の医薬組成物であって、前記疾患又は障害は、糖尿病性腎症、腎症、好中球減少症、好中球増加症、アルブミン尿症、糖尿病性網膜症、焦点区域糸球体硬化症、糸球体硬化症、アレルギー、線維症、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、C3-糸球体腎炎、C3-糸球体腎炎、緻密沈着症、膜増殖性糸球体腎炎、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に関連する炎症、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植器官の超急性拒絶反応、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系傷害、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、肛門血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎、組織移植拒絶、移植器官の超急性拒絶、メラノーマ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、急性骨髄性白血病、白血病、インスリン依存性糖尿病からなる群に関連する病理的後遺症、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、接触感受性応答及び血液と人工表面との接触から生じる炎症からなる群より選ばれる、医薬組成物。
  53. CCR2受容体介在性細胞走化性を阻害するための、請求項４８〜５１のいずれか１項記載の医薬組成物。
  54. 前記疾患又は障害は炎症性疾患又は障害、心血管又は脳血管障害、自己免疫障害、癌又は固形腫瘍である、請求項５２記載の医薬組成物。
  55. １種以上の追加の治療化合物とともに投与するための、請求項５２記載の医薬組成物。
  56. 前記１種以上の追加の治療化合物はBtkチロシンキナーゼ阻害剤、Erbb2チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Erbb4チロシンキナーゼ受容体阻害剤、mTOR阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、EGFRチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮成長因子アンタゴニスト、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、NK細胞受容体モジュレータ、PDGF受容体アンタゴニスト、PARP阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ2阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ3阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレータ、ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤、オロタートホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレータ、ムチン1阻害剤、ムチン阻害剤、セクレチンアゴニスト、TNF関連アポトーシス誘導性リガンドモジュレータ、IL17遺伝子刺激剤、インターロイキン17Eリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンG1阻害剤、チェックポイント阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、Alk-5タンパク質キナーゼ阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Notch-2受容体アンタゴニスト、Notch-3受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、 MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、GM-CSF受容体モジュレータ、TNFαリガンドモジュレータ、メソテリンモジュレータ、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ-3刺激剤、カスパーゼ-9刺激剤、PKN3遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、平滑化受容体アンタゴニスト、AKT1遺伝子阻害剤、DHFR阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、CD29モジュレータ、フィブロネクチンモジュレータ、インターロイキン-2リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、D40LG遺伝子刺激剤、TNFSF9遺伝子刺激剤、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、TGF-βII型受容体アンタゴニスト、Erbb3チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンCCK2受容体アンタゴニスト、ウィルムス腫瘍タンパク質モジュレータ、Ras GTPアーゼモジュレータ、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ4阻害剤Aモジュレータ、エストロゲン受容体βモジュレータ、4-1BB阻害剤、4-1BBL阻害剤、PD-L2阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、BTLA阻害剤、HVEM阻害剤、TIM3阻害剤、GAL9阻害剤、LAG3阻害剤、VISTA阻害剤、KIR阻害剤、2B4阻害剤、CD160阻害剤、CD66eモジュレータ、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、二重Jak1/Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素2刺激剤、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、ガレクチン-3阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、エンドセリンET-Aアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドテリンET-Bアンタゴニスト、アドバンストグリコシル化産物受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ファルネソイドX受容体アゴニスト、Gタンパク質結合胆汁酸受容体1アゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、プロスタノイド受容体アンタゴニスト、FGF受容体アンタゴニスト、PDGF受容体アンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、p38MAPキナーゼ阻害剤、VEGF-1受容体アンタゴニスト、プロテインチロシンホスファターゼβ阻害剤、Tekチロシンキナーゼ受容体刺激剤、PDE5阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、I-κBキナーゼ阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激剤、核因子κB阻害剤、STAT3遺伝子阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、PDE 4阻害剤、レニン阻害剤、MEKK-5タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、インテグリンα-V/β-3アンタゴニスト、インスリン感作物質、カリクレイン1モジュレータ、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤及びフェニルアラニン水酸化酵素刺激剤のうちの1種以上から選ばれる、請求項５５記載の医薬組成物。
  57. 前記１種以上の追加の治療化合物はバビツキシマブ、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、ゲニステイン、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、モカチノスタット、LOAd-703、CPI-613、アップモスタット、CRS-207、トラメチニブ、Atu-027、ソニデグブ、GRASPA、トラベデルセン、ナストラゼピド(nastorazepide)、オレゴボマブ、イソチラトマブ、レファメチニブ、レガラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、PEG化ヒアルロニダーゼ、バリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク（aglatimagene besadenovec）、GBS-01、GI-4000、WF-10、ガルニセチブ、アファチニブ、RX-0201、FG-3019、ペルツズマブ、セリネクサ、グルフォスファミド、ビリリジン、イットリウム（90Y）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンセル-L、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム+カルシウムフォリナート、オラパリブ、イブルチニブ（ibrutinib）、ピラールビシン、Rh-Apo2L、テルトモチド（tertomotide）、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、テガフール+ギメラシル+オテラシルカリウム、マシトニブ、レキシン-G、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンD、ドラスタチン10、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、5-フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、グリベック、アバスチン、ベクチビックス、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、AZD9291、BCGライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カストステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロキン、デキサゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンヒドロクロリド、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6-MP、メスネ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェトモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、nab-パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM-26、テストラクトン、チオグアニン、6-TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、ドゥルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX、KY-1003、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、PBI-4050、バリシチニブ、GSK-2586881、ロサルタン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ペグビソマント、GR-MD-02、カナグリフロジン、イルベサルタン、FG-3019、アトラセンタン、フィネレノン、スパルセンタン、ボセンタン、デフィブロチド、フィマサルタン、アゼリラゴン、ピリドキサミン、コルチコトロピン、INT-767, エパルレスタト（epalrestat）、トピロキソスタト（topiroxostat）、SER-150-DN、ピルフェニドン、VEGFR-1 mAb、AKB-9778、PF-489791、SHP-627、CS-3150、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ラミプリル、バルドキソロンメチル、イルベサルタン+プロパゲルマニウム、GKT-831、MT-3995、TAK-648、TAK-272、GS-4997、DW-1029M、ASP-8232、VPI-2690B、DM-199、レニン、PHN-033、GLY-230及びサプロプテリン、スロデキシドのうちの1種以上から選ばれる、請求項５５記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9046025B2 (en) 2013-06-07 2015-06-02 GM Global Technology Operations LLC Selective catalytic reduction device monitoring system
EP3297438B1 (en) 2015-05-21 2021-10-20 ChemoCentryx, Inc. Ccr2 modulators
WO2017165125A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Use of a pd-1 antagonist and an anti-ccr2 antibody in the treatment of cancer
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109311858B (zh) 2016-05-26 2021-12-03 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Egfr抑制剂化合物
US20200138921A1 (en) * 2017-06-23 2020-05-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating diseases characterized by synaptic dysfunction and neurodegeneration including alzheimer's disease
MX2020003192A (es) * 2017-09-25 2020-07-29 Chemocentryx Inc Terapia de combinacion usando un antagonista del receptor de quimiocina tipo 2 (ccr2) y un inhibidor de pd-1/pd-l1.
JP2020536919A (ja) * 2017-10-11 2020-12-17 ケモセントリックス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２アンタゴニストによる巣状分節性糸球体硬化症の治療
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
EP3737367A4 (en) * 2018-01-08 2022-11-09 ChemoCentryx, Inc. METHODS OF TREATING SOLID TUMORS USING CCR2 ANTAGONISTS
WO2019149089A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
JP7501876B2 (ja) 2019-04-17 2024-06-18 国立大学法人広島大学 Ｉｌ－６阻害剤及びｃｃｒ２阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
MX2022001328A (es) * 2019-07-30 2022-05-20 Edvince Ab Inhibidor de proteina quinasa quinasa activada por mitogeno (mek) para el tratamiento de apoplejia.
CN112773805B (zh) * 2019-11-11 2024-05-10 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 缺血性脑损伤的新型治疗药物
CN111139294A (zh) * 2020-01-06 2020-05-12 中国药科大学 Fdps在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用
WO2021181157A1 (en) * 2020-03-10 2021-09-16 Redhill Biopharma Ltd. Treatment of coronavirus infection
CN111423454B (zh) * 2020-04-24 2021-06-22 苏州大学 哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体ccr2拮抗剂中的应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1296978A2 (en) 2000-06-30 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2419194C (en) 2000-08-17 2007-10-16 Lihu Yang Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
PT1501507E (pt) * 2002-04-29 2008-08-12 Merck Sharp & Dohme Tetrahidropiranil ciclopentil tetrahidropiridopiridinas moduladoras da actividade dos receptores de quimioquinas
US20060030582A1 (en) 2002-04-29 2006-02-09 Demartino Julie Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
MY129850A (en) * 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2003093231A2 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
US7491737B2 (en) 2002-10-30 2009-02-17 Merck & Co., Inc. Heterarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
WO2004076411A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
CA2519220A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Amino cyclobutylamide modulators of chemokine receptor activity
AU2004231087B2 (en) * 2003-04-15 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
JP2006523704A (ja) 2003-04-17 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性ヘテロサイクリックシクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジンのモジュレーター
US20060205761A1 (en) 2003-06-06 2006-09-14 Catherine Abbadie Ccr-2 antagonists for treatment of neuropathic pain
AR045875A1 (es) 2003-10-27 2005-11-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion del antagonista ccr-2
BRPI0415836A (pt) 2003-10-27 2007-01-02 Merck & Co Inc composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica
AU2004313486A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-28 Merck & Co., Inc. Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
US7700772B2 (en) * 2004-02-12 2010-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino heterocyclic modulators of chemokine receptor activity
JP2007537264A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 インサイト コーポレイション ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
PA8653301A1 (es) 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
AU2006204038A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
CN100364643C (zh) * 2006-05-11 2008-01-30 同济大学 一种从排气中吸附回收净化有机物的方法和装置
US7671062B2 (en) * 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
BRPI0923237A2 (pt) 2008-12-10 2019-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol antagonistas de ccr2
NZ595431A (en) 2009-04-16 2013-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexane antagonists of ccr2
CA2758934A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
EA024397B1 (ru) * 2009-12-17 2016-09-30 Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение
US9040526B2 (en) 2010-02-09 2015-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
AU2012226890B2 (en) * 2011-03-10 2016-10-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Dispiropyrrolidine derivative
EP3297438B1 (en) * 2015-05-21 2021-10-20 ChemoCentryx, Inc. Ccr2 modulators

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