JP7501876B2 - Il-6阻害剤及びccr2阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤 - Google Patents
Il-6阻害剤及びccr2阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤 Download PDFInfo
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Description
また、抗IL-6抗体及び抗CCL2抗体を浸潤性の乳がんのマウスに投与した結果、がんの浸潤が抑制され、生存期間が延びたことが報告されている(非特許文献10)。
しかし、IL-6阻害剤及びCCR2阻害剤の併用による膀胱がんの治療効果は報告されていない。
〔1〕IL-6阻害剤を含有する、CCR2阻害剤と組み合わせて投与するための泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤。
〔2〕CCR2阻害剤を含有する、IL-6阻害剤と組み合わせて投与するための泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤。
〔3〕IL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせを含む、泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤。
〔4〕前記IL-6阻害剤が抗IL-6抗体又は抗IL-6受容体抗体である、〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔5〕前記抗IL-6抗体及び抗IL-6受容体抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、〔4〕に記載の治療剤及び/または予防剤。
〔6〕前記CCR2阻害剤がCCL2阻害剤である、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔7〕前記CCR2阻害剤が抗CCL2抗体又はプロパゲルマニウムである、〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔8〕前記抗CCL2抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、〔7〕に記載の治療剤及び/または予防剤。
〔9〕前記がんが膀胱がん、前立腺がん、又は腎臓がんである、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔10〕前記がんが膀胱がんである、〔1〕~〔9〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔11〕前記がんが、lysine (K)-specific demethylase 6A (KDM6A)の発現または機能が低下したがんである、〔1〕~〔10〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔12〕前記がんが、KDM6A遺伝子に変異を有するがんである、〔1〕~〔11〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔13〕前記KDM6A遺伝子の変異が機能欠失型変異である、〔12〕に記載の治療剤及び/または予防剤。
〔14〕前記がんが、p53の発現または機能が低下したがんである、〔1〕~〔13〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔15〕前記がんが、p53遺伝子に変異を有するがんである、〔1〕~〔14〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔16〕KDM6Aの機能の低下、KDM6Aの発現の低下、及び/又はKDM6A遺伝子の変異を有すると判定された個体に投与するための、〔1〕~〔10〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔17〕p53の発現の低下、機能の低下、及び/又はp53遺伝子の変異を有すると判定された個体に投与するための、〔1〕~〔10〕および〔16〕のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
〔18〕CCR2阻害剤と組み合わせて泌尿器がんの治療及び/または予防において用いるための、IL-6阻害剤。
〔19〕IL-6阻害剤と組み合わせて泌尿器がんの治療及び/または予防において用いるための、CCR2阻害剤。
〔20〕泌尿器がんの治療及び/または予防において用いるための、IL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせ。
〔21〕個体に有効量のIL-6阻害剤を投与する工程および個体に有効量のCCR2阻害剤を投与する工程を含む、泌尿器がんの治療及び/または予防方法。
〔22〕個体に有効量のIL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせを投与する工程を含む、泌尿器がんの治療及び/または予防方法。
〔23〕CCR2阻害剤と組み合わせて投与するための泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤の製造における、IL-6阻害剤の使用。
〔24〕IL-6阻害剤と組み合わせて投与するための泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤の製造における、CCR2阻害剤の使用。
〔25〕泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤の製造における、IL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせの使用。
〔26〕前記IL-6阻害剤が抗IL-6抗体又は抗IL-6受容体抗体である、〔18〕~〔25〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔27〕前記抗IL-6抗体及び抗IL-6受容体抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、〔26〕に記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔28〕前記CCR2阻害剤がCCL2阻害剤である、〔18〕~〔27〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔29〕前記CCR2阻害剤が抗CCL2抗体又はプロパゲルマニウムである、〔18〕~〔27〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔30〕前記抗CCL2抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、〔29〕に記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔31〕前記がんが膀胱がん、前立腺がん、腎臓がんである、〔18〕~〔30〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔32〕前記がんが膀胱がんである、〔18〕~〔31〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔33〕前記がんが、lysine (K)-specific demethylase 6A (KDM6A)の発現または機能が低下したがんである、〔18〕~〔32〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔34〕前記がんが、KDM6A遺伝子に変異を有するがんである、〔18〕~〔33〕に記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔35〕前記KDM6A遺伝子の変異が機能欠失型変異である、〔34〕に記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔36〕前記がんが、p53の発現または機能が低下したがんである、〔18〕~〔35〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔37〕前記がんが、p53に遺伝子変異を有するがんである、〔18〕~〔36〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔38〕KDM6Aの機能の低下、KDM6Aの発現の低下、及び/又はKDM6A遺伝子の変異を有すると判定された個体に投与するための、〔18〕~〔32〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
〔39〕p53の発現の低下、機能の低下、及び/又はp53遺伝子の変異を有すると判定された個体に投与するための、〔18〕~〔32〕及び〔38〕のいずれかに記載の阻害剤、組み合わせ、治療方法、予防方法又は使用。
本発明のIL-6阻害剤としては、例えば抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130抗体、IL-6改変体、可溶性IL-6受容体改変体あるいはIL-6又はIL-6受容体の部分ペプチドおよび、これらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられるが、特に限定されるものではない。本発明のIL-6阻害剤としては、好ましくはIL-6受容体を認識する抗体を挙げることが出来る。
もう一つは、非リガンド結合性のシグナル伝達に係わる分子量約130kDの膜蛋白質gp130である。IL-6とIL-6受容体はIL-6/IL-6受容体複合体を形成し、次いでgp130と結合することにより、IL-6の生物学的活性が細胞内に伝達される(Taga,T.et al.,Cell(1989)58,573-581)。
本発明のCCL2阻害剤としては、例えば抗CCL2抗体、CCL2の受容体であるCCR2に対する抗体(抗CCR2抗体)、CCR2に結合しCCL2によるシグナル伝達を遮断する低分子物質が挙げられるが、特に限定されるものではない。本発明のCCL2阻害剤としては、好ましくは抗CCL2抗体、CCR2に結合しCCL2によるシグナル伝達を遮断する低分子物質(例えばプロパゲルマニウム)を挙げることが出来る。
本発明で使用される抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130抗体、抗CCL2抗体および抗CCR2抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130抗体、抗CCL2抗体および抗CCR2抗体として、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマによって産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主によって産生されるものがある。このような抗IL-6抗体はIL-6と結合することにより、IL-6のIL-6受容体への結合を阻害してIL-6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。
このような抗IL-6抗体としては、MH166(Matsuda, T. et al., Eur. J. Immunol. (1988) 18,951-956)やSK2抗体(Sato, K. et al., 第21回 日本免疫学会総会、学術記録(1991)21, 1 66)等が挙げられる。以下に、本発明で使用される各種抗体の例として抗IL-6抗体の作製方法等を記載するが、他の抗体も基本的には同様の手法及び公知技術を使用して(抗CCL2抗体については、日本国特許第9067399号、日本国特許公開平05276986号、WO03048083号、US20040047860号、US20060039913号、WO2006/125202号の記載を参照することによっても)作製することができる。
具体的には、抗IL-6抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6は、Eur. J. Biochem (1987) 168, 543-550 、J. Immunol.(1988)140, 1534-1541 、あるいはAgr. Biol. Chem.(1990)54, 2685-2688に開示されたIL-6遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL-6の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、MR16-1抗体(Tamura, T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗体 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906)、AUK12-20抗体、AUK64-7抗体あるいはAUK146-15抗体(国際特許出願公開番号WO 92-19759)などが挙げられる。これらのうちで、ヒトIL-6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはPM-1抗体が例示され、またマウスIL-6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはMR16-1抗体が挙げられる。
具体的には、抗IL-6受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474に、マウスIL-6受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたIL-6受容体遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL-6受容体の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6受容体蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6受容体を発現している細胞やIL-6受容体蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、AM64抗体(特開平3-219894)、4B11抗体および2H4抗体(US5571513)B-S12抗体およびB-P8抗体(特開平8-291199)などが挙げられる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるgp130は、欧州特許出願公開番号EP 411946に開示されたgp130遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
gp130の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のgp130蛋白質を公知の方法で精製し、この精製gp130蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、gp130を発現している細胞やgp130蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS(Phosphate-Buffered Saline)や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4~21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
このように免疫し、血清中に所望の抗体レベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞が取り出され、細胞融合に付される。細胞融合に付される好ましい免疫細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、センダイウィルス(HVJ)等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
当該ハイブリドーマは、通常の選択培養液、例えば、HAT培養液(ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養液)で培養することにより選択される。当該HAT培養液での培養は、目的とするハイブリドーマ以外の細胞(非融合細胞)が死滅するのに十分な時間、通常数日~数週間継続する。ついで、通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生するハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが行われる。
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可能である。
例えば、抗IL-6受容体抗体産生ハイブリドーマの作製は、特開平3-139293に開示された方法により行うことができる。PM-1抗体産生ハイブリドーマをBALB/cマウスの腹腔内に注入して腹水を得、この腹水からPM-1抗体を精製する方法や、本ハイブリドーマを適当な培地、例えば、10%ウシ胎児血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)含有RPMI1640培地、ハイブリドーマSFM培地(GIBCO-BRL製)、PFHM-II培地(GIBCO-BRL製)等で培養し、その培養上清からPM-1抗体を精製する方法で行うことができる。
具体的には、目的とする抗体を産生する細胞、例えばハイブリドーマから、抗体の可変(V)領域をコードするmRNAを単離する。mRNAの単離は、公知の方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等により全RNA を調製し、mRNA Purification Kit (Pharmacia製)等を使用してmRNAを調製する。また、QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製)を用いることによりmRNAを直接調製することができる。
目的とする抗体のV領域をコードするDNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域(C領域)をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。又は、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。
具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域(FR; framework region)を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい(Sato, K.et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。
キメラ抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来のC領域からなり、またヒト化抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の相補性決定領域とヒト抗体由来のフレームワーク領域およびC領域からなり、両者はヒト体内における抗原性が低下しているため、本発明に使用される抗体として有用である。
また、ヒト抗体の取得方法としては先に述べた方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、WO92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388を参考にすることができる。
また、その他に本発明で使用される抗体発現に使用できるプロモーター/エンハンサーとして、レトロウィルス、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、シミアンウィルス40(SV40)等のウィルスプロモーター/エンハンサーやヒトエロンゲーションファクター1α(HEF1α)などの哺乳類細胞由来のプロモーター/エンハンサーを用いればよい。
例えば、SV40プロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) 、また、HEF1αプロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mizushimaらの方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )に従えば容易に実施することができる。
抗体分泌のためのシグナル配列としては、大腸菌のペリプラズムに産生させる場合、pelBシグナル配列(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383)を使用すればよい。ペリプラズムに産生された抗体を分離した後、抗体の構造を適切にリフォールド(refold)して使用する(例えば、WO96/30394を参照)。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
これらの動物又は植物に抗体遺伝子を導入し、動物又は植物の体内で抗体を産生させ、回収する。例えば、抗体遺伝子をヤギβカゼインのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードする遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。抗体遺伝子が挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はその子孫が産生する乳汁から所望の抗体を得る。トランスジェニックヤギから産生される所望の抗体を含む乳汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェニックヤギに使用してもよい。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702)。
また、カイコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を挿入したバキュロウィルスをカイコに感染させ、このカイコの体液より所望の抗体を得る(Maeda, S. et al., Nature (1985) 315, 592-594)。さらに、タバコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を植物発現用ベクター、例えばpMON530に挿入し、このベクターをAgrobacterium tumefaciensのようなバクテリアに導入する。このバクテリアをタバコ、例えばNicotiana tabacumに感染させ、本タバコの葉より所望の抗体を得る(Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.(1994)24, 131-138)。
具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる(例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照)。
また、一旦scFvをコードするDNAが作製されれば、それらを含有する発現ベクター、および該発現ベクターにより形質転換された宿主を常法に従って得ることができ、また、その宿主を用いて常法に従って、scFvを得ることができる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
例えば、上記アフィニティークロマトグラフィー以外のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択、組み合わせれば、本発明で使用される抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらのクロマトグラフィーはHPLC(High performance liquid chromatography)に適用し得る。また、逆相HPLC(reverse phase HPLC)を用いてもよい。
具体的には、IL-6のアミノ酸配列を公知の分子モデリングプログラム、たとえば、WHATIF(Vriend et al., J. Mol. Graphics (1990) 8, 52-56 )を用いてその二次構造を予測し、さらに置換されるアミノ酸残基の全体に及ぼす影響を評価することにより行われる。適切な置換アミノ酸残基を決定した後、ヒトIL-6遺伝子をコードする塩基配列を含むベクターを鋳型として、通常行われるPCR法によりアミノ酸が置換されるように変異を導入することにより、IL-6改変体をコードする遺伝子が得られる。これを必要に応じて適当な発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じてIL-6改変体を得ることができる。
IL-6改変体の具体例としては、Brakenhoff et al., J. Biol. Chem. (1994) 269,86-93 、及びSavino et al., EMBO J. (1994) 13, 1357-1367 、WO 96-18648 、WO96-17869に開示されている。
具体的には、「続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成(監修:矢島治明、廣川書店、1991年)」に記載の方法に準じて行えばよい。固相合成法としては、例えば有機溶媒に不溶性である支持体に合成しようとするペプチドのC末端に対応するアミノ酸を結合させ、α-アミノ基及び側鎖官能基を適切な保護基で保護したアミノ酸をC末端からN末端方向の順番に1アミノ酸ずつ縮合させる反応と樹脂上に結合したアミノ酸又はペプチドのα-アミノ基の該保護基を脱離させる反応を交互に繰り返すことにより、ペプチド鎖を伸長させる方法が用いられる。固相ペプチド合成法は、用いられる保護基の種類によりBoc法とFmoc法に大別される。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US5210075に開示されている。
また、本発明における「抗体」には、翻訳後修飾を受けたものが含まれる。翻訳後修飾は、重鎖又は軽鎖N末端のグルタミン又はグルタミン酸のピログルタミル化によるピログルタミン酸への修飾を含むが、これに限定されない。
具体的には配列番号:1の重鎖可変領域(トシリズマブの重鎖可変領域)および配列番号:2の軽鎖可変領域(トシリズマブの軽鎖可変領域)を含む抗体、ならびに配列番号:5の重鎖可変領域(SA237の重鎖可変領域)及び配列番号:6の軽鎖可変領域(SA237の軽鎖可変領域)を含む抗体があげられる。
更に具体的には、配列番号:3の重鎖(トシリズマブの重鎖)及び配列番号:4の軽鎖(トシリズマブの軽鎖)を含む抗体、ならびに配列番号:7の重鎖(SA237の重鎖)及び配列番号:8の軽鎖(SA237の軽鎖)を含む抗体が挙げられる。
薬学的に許容される担体等の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類;セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体;トラガカントガム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール;アルギン酸;TWEENのような乳化剤;レシチンのような湿潤剤;着色剤;香料;錠剤化剤(tableting agent);安定剤;坑酸化剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張塩水溶液;及びリン酸緩衝液などがあげられるが、これらに限定されない。
投与量としては、例えば、1回につき体重1 kgあたり活性成分が0.0001 mg~100 mgの範囲で選ぶことが可能である。または、例えば、ヒト患者に投与する場合、患者あたり活性成分が0.001~1000 mg/kg・body・weightの範囲を選ぶことができる。抗体を有効成分とするIL-6阻害剤又はCCR2阻害剤であれば、1回当たり投与量としては、例えば0.01~50mg/kg・body・weight程度の量が含まれることが好ましい。
本発明における非限定の一態様において、本発明の併用療法は、IL-6阻害剤およびCCR2阻害剤の有効量を投与することを含む、細胞増殖を抑制する、腫瘍重量を抑制する、腫瘍体積を抑制する、がんを治療する、またはがんを予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の併用療法は、IL-6阻害剤またはCCR2阻害剤の単独療法と比較して、細胞増殖を抑制する、腫瘍重量を抑制する、腫瘍体積を抑制する、がんを治療する、またはがんを予防する効果が高い。別の実施態様において、本発明の併用療法は、細胞増殖を抑制する、腫瘍重量を抑制する、腫瘍体積を抑制する、がんを治療する、またはがんを予防する相乗効果または相加効果を有する。
本発明における前記泌尿器がんは特に限定されないが、好ましくは膀胱がんである。
いくつかの実施態様において、本発明は、CCR2阻害剤を有効成分として含む、IL-6阻害剤と併用するための医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、CCR2阻害剤をIL-6阻害剤と組み合わせることにより、がんの治療に際して、当該IL-6阻害剤の治療効果を増強するための医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、泌尿器がんの治療または予防における使用のためのIL-6阻害剤、CCR2阻害剤、またはIL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせであって、個体(例えば、泌尿器がん患者)から得られた生物試料におけるKDM6Aの機能の低下、KDM6Aの発現の低下、及び/又はKDM6A遺伝子の変異(好ましくは機能欠失型変異)の有無を評価し、KDM6Aの機能の低下、KDM6Aの発現の低下、及び/又はKDM6A遺伝子の変異(好ましくは機能欠失型変異)を有する個体を前記治療または予防に対する応答者として選択し、当該選択された個体に投与するための、IL-6阻害剤、CCR2阻害剤、またはIL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせを提供する。
他の態様において、本発明は、個体(例えば、泌尿器がん患者)に有効量のIL-6阻害剤を投与する工程および個体に有効量のCCR2阻害剤を投与する工程を含むか、またはIL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせを投与する工程を含む、泌尿器がんを治療または予防する方法であって、個体から得られた生物試料におけるKDM6Aの機能の低下、KDM6Aの発現の低下、及び/又はKDM6A遺伝子の変異(好ましくは機能欠失型変異)の有無を評価する工程、およびKDM6Aの機能の低下、KDM6Aの発現の低下、及び/又はKDM6A遺伝子の変異(好ましくは機能欠失型変異)を有する個体を前記治療または予防に対する応答者として選択する工程を含む、泌尿器がんを治療または予防する方法を提供する。前記評価する工程および選択する工程は、好ましくは前記投与する工程の前に実施される。
これらの態様において、個体におけるp53の発現の低下、p53の機能の低下、及び/又はp53の変異の有無を評価し、p53の発現の低下、p53の機能の低下、及び/又はp53の変異を有する個体を前記治療または予防に対する応答者として選択してもよい。p53の変異の有無を評価する方法は当技術分野において公知である。
例えば、KDM6Aに対する抗体を使用した免疫染色の結果、KDM6A陽性コントロール(例えばKDM6Aの機能が低下していない、KDM6Aの発現が低下していない、KDM6A遺伝子の変異を有さない、KDM6A遺伝子の機能欠失型変異を有さない患者から採取した生物試料)と比較して、KDM6A蛋白質の発現が顕著に低下している場合、KDM6Aの機能が低下している、KDM6Aの発現が低下している、KDM6A遺伝子が変異を有する、又はKDM6A遺伝子が機能欠失型変異を有すると判定することができる。
本発明において、KDM6Aの機能の低下には、KDM6A機能の欠失、KDM6Aの不活化が含まれる。
本発明において、KDM6Aの発現の低下には、KDM6A蛋白質の発現が顕著に低下すること、KDM6A蛋白質が発現しないことが含まれる。
本発明において、KDM6A遺伝子の変異には、KDM6A遺伝子の機能欠失型変異が含まれる。具体的な変異としては、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス変異、欠失などが挙げられる。
p53遺伝子は、DNA修復や細胞周期の制御、アポトーシスなどの誘導などの機能を有するがん抑制遺伝子の一つで、p53遺伝子変異は多様ながんにおいて認められている。変異型p53 蛋白は半減期が長く,細胞内に蓄積するため,血清中にp53 抗体が出現する(Lowe SW, Bodis S, McClatchey A et al:p 53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo. Science 266:807―810, 1994).このため血清中p53 抗体をELIZA法で測定することは,p53 遺伝子変異を伴ったがんの発見に有用と考えられており(Shimada H, Ochiai T, Nomura F et al:Titration of serum p 53 antibodies in 1085 patients with
various types of malignant tumors. Cancer 97:682―689, 2003),2007 年11 月から食道がん,大腸がんおよび乳がんにおける腫瘍マーカー検査として保険適応が認められている。
本発明において、p53の機能の低下には、p53の機能の欠失、p53の不活化が含まれる。
本発明において、p53の発現の低下には、p53蛋白質の発現が顕著に低下すること、p53蛋白質の発現が検出されないことが含まれる。
本発明において、p53遺伝子の変異の具体的な変異としては、ミスセンス変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、欠失などがあげられる。
膀胱がんで最も高頻度に変異を認める遺伝子はp53であり、Utx欠失とp53変異は高率に合併することが知られている(The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2014, vol. 507, p.315-322)。そこで、UtxΔ/Δマウスをp53ヘテロマウスと交配し、UtxΔ/Δ, p53+/-マウスを作製した。興味あることに、UtxΔ/Δ, p53+/-マウスは長期間の観察の結果上皮内がん(carcinoma in situ, CIS)の発症が認められ、Utx欠失はp53変異と協調して膀胱がん発症に関与していることが示された。
これらの結果は、Utx欠損膀胱がんに対して、CCL2/CCR2活性とIL6活性を共に抑制することにより腫瘍増大を有意に抑制できることを示している。
Claims (8)
- IL-6阻害剤を含有する、CCR2阻害剤と組み合わせて投与するためのlysine (K)-specific demethylase 6A (KDM6A)の発現または機能が低下した泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤であって、前記IL-6阻害剤が抗IL-6受容体抗体であり、前記CCR2阻害剤がプロパゲルマニウムである、治療剤及び/または予防剤。
- CCR2阻害剤を含有する、IL-6阻害剤と組み合わせて投与するためのlysine (K)-specific demethylase 6A (KDM6A)の発現または機能が低下した泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤であって、前記IL-6阻害剤が抗IL-6受容体抗体であり、前記CCR2阻害剤がプロパゲルマニウムである、治療剤及び/または予防剤。
- IL-6阻害剤とCCR2阻害剤との組み合わせを含む、lysine (K)-specific demethylase 6A (KDM6A)の発現または機能が低下した泌尿器がんの治療剤及び/または予防剤であって、前記IL-6阻害剤が抗IL-6受容体抗体であり、前記CCR2阻害剤がプロパゲルマニウムである、治療剤及び/または予防剤。
- 前記抗IL-6受容体抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項1~3のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
- 前記がんが、KDM6A遺伝子に変異を有するがんである、請求項1~4のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
- 前記KDM6A遺伝子の変異が機能欠失型変異である、請求項5に記載の治療剤及び/または予防剤。
- 前記がんが、p53の発現または機能が低下したがんである、請求項1~6のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
- 前記がんが、p53遺伝子に変異を有するがんである、請求項1~7のいずれかに記載の治療剤及び/または予防剤。
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