JP6318291B2 - Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 - Google Patents
Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6318291B2 JP6318291B2 JP2017112574A JP2017112574A JP6318291B2 JP 6318291 B2 JP6318291 B2 JP 6318291B2 JP 2017112574 A JP2017112574 A JP 2017112574A JP 2017112574 A JP2017112574 A JP 2017112574A JP 6318291 B2 JP6318291 B2 JP 6318291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrrolo
- azetidin
- pyrimidin
- pyrazol
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC*(CC(C(*)CC12*(C3)=C3C1)C2C=C)(CC(C)(C)C1(C)C(C)*1)C#CC* Chemical compound CC*(CC(C(*)CC12*(C3)=C3C1)C2C=C)(CC(C)(C)C1(C)C(C)*1)C#CC* 0.000 description 6
- CEDGQLZBXNDTRM-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CC1)N(C2)CC2(CC#N)[n]2ncc(-c3c(cc[nH]4)c4ncn3)c2)N1C(C(CC1)CCC1(F)F)=O Chemical compound CC(CC(CC1)N(C2)CC2(CC#N)[n]2ncc(-c3c(cc[nH]4)c4ncn3)c2)N1C(C(CC1)CCC1(F)F)=O CEDGQLZBXNDTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZPGFWVCINTHA-UHFFFAOYSA-N CCN(C)Cc1cc(C(O)=O)nc(C(F)(F)F)n1 Chemical compound CCN(C)Cc1cc(C(O)=O)nc(C(F)(F)F)n1 DMZPGFWVCINTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWJEDPCJMMZMG-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)Cc1cc(C(O)=O)nc(C(F)(F)F)n1 Chemical compound CCN(CC)Cc1cc(C(O)=O)nc(C(F)(F)F)n1 ZDWJEDPCJMMZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWKYJAKPKFAHJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1nc(C(F)(F)F)nc(CBr)c1)=O Chemical compound CCOC(c1nc(C(F)(F)F)nc(CBr)c1)=O VDWKYJAKPKFAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPERDASQFPNDSX-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1nc(C(F)(F)F)nc(COC(C)=O)c1)=O Chemical compound CCOC(c1nc(C(F)(F)F)nc(COC(C)=O)c1)=O KPERDASQFPNDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRCSJDLCQBZPJ-VQTJNVASSA-N CO[C@H](CN(CC1)C(c2nc(C(F)(F)F)ncc2)=O)[C@H]1N(C1)CC1(CC#N)[n]1ncc(-c2c(cc[nH]3)c3ncn2)c1 Chemical compound CO[C@H](CN(CC1)C(c2nc(C(F)(F)F)ncc2)=O)[C@H]1N(C1)CC1(CC#N)[n]1ncc(-c2c(cc[nH]3)c3ncn2)c1 OZRCSJDLCQBZPJ-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- RDNGEQDCXTZWCD-UHFFFAOYSA-N C[SiH-](C)(C)CCOC[n](ccc1c2-c3c[nH]nc3)c1ncc2C#N Chemical compound C[SiH-](C)(C)CCOC[n](ccc1c2-c3c[nH]nc3)c1ncc2C#N RDNGEQDCXTZWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBNNAFYKZLHST-UHFFFAOYSA-N C[SiH-](C)(C)CCOC[n]1c2nccc(-c3c[n](C(CC#N)(C4)CN4C4CCNCC4)nc3)c2cc1 Chemical compound C[SiH-](C)(C)CCOC[n]1c2nccc(-c3c[n](C(CC#N)(C4)CN4C4CCNCC4)nc3)c2cc1 YMBNNAFYKZLHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWSVVIZJGQULY-UHFFFAOYSA-N N#CCC(C1)(CN1C(CC1)CCN1C(c(cc(C(F)(F)F)nc1)c1F)=O)[n]1ncc(-c(c(cc[nH]2)c2nc2)c2C#N)c1 Chemical compound N#CCC(C1)(CN1C(CC1)CCN1C(c(cc(C(F)(F)F)nc1)c1F)=O)[n]1ncc(-c(c(cc[nH]2)c2nc2)c2C#N)c1 LQWSVVIZJGQULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYGMVCQTFVMGF-UHFFFAOYSA-N N#CCC(C1)(CN1C(CC1)CCN1C(c1ccnc(C(F)(F)F)n1)=O)[n](cc1)cc1-c1c(cc[nH]2)c2ncn1 Chemical compound N#CCC(C1)(CN1C(CC1)CCN1C(c1ccnc(C(F)(F)F)n1)=O)[n](cc1)cc1-c1c(cc[nH]2)c2ncn1 BVYGMVCQTFVMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLSURCXUGWVFM-UHFFFAOYSA-N N#CCC(C1)(CN1C(CC1)CCN1C(c1ccnc(C(F)(F)F)n1)=O)[n]1ncc(-c(c(cc[nH]2)c2nc2)c2F)c1 Chemical compound N#CCC(C1)(CN1C(CC1)CCN1C(c1ccnc(C(F)(F)F)n1)=O)[n]1ncc(-c(c(cc[nH]2)c2nc2)c2F)c1 UTLSURCXUGWVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXGDPRBFIAZKG-RBUKOAKNSA-N N#CCC(C1)(CN1[C@H](CCN(C1)C(c(ccnc2C(F)(F)F)c2F)=O)[C@H]1F)[n]1ncc(-c2c(cc[nH]3)c3ncn2)c1 Chemical compound N#CCC(C1)(CN1[C@H](CCN(C1)C(c(ccnc2C(F)(F)F)c2F)=O)[C@H]1F)[n]1ncc(-c2c(cc[nH]3)c3ncn2)c1 QBXGDPRBFIAZKG-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
で表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、式中、
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
Zは水素、シアノ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり;
LはC(R4)2、C(=O)、C(=O)N(R4a)、C(=O)C(R4b)2、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)OC(R4b)2またはC(=O)N(R4a)C(R4b)2であり;
AはC1−6アルキル、C3−14シクロアルキル、C2−13ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、またはC1−14ヘテロアリールであり;ここで、前記C1−6アルキル、C3−14シクロアルキル、C2−13ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、およびC1−14ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基でそれぞれ所望により置換され;
各R1は独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル−C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ−C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、一緒になって二または三炭素架橋または式−CH2−O−CH2−で表される架橋を形成し;
R2は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、またはC1−4アルコキシであり;
各R4は独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;または
2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;
R4aは水素またはC1−4アルキルであり;
各R4bは独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;または
2つのR4b基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−3アルキル、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;
各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、またはC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルであり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換されるか;
または、いずれのRcおよびRdも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;
各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、またはC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルであり;ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg’基で所望により置換されるか;
またはいずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;
各Rg、Rg’、およびRhは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルアミノであり;および
nは0、1、2、3、または4である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
Zは水素、シアノ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり;
LはC(R4)2、C(=O)、C(=O)N(R4a)、C(=O)C(R4b)2、またはS(=O)2であり;
AはC1−6アルキル、C3−14シクロアルキル、C2−13ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、またはC1−14ヘテロアリールであり;ここで、前記C1−6アルキル、C3−14シクロアルキル、C2−13ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、およびC1−14ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基でそれぞれ所望により置換され;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、一緒になって二または三炭素架橋を形成し;
R2は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、またはC1−4アルコキシであり;
R3は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、またはC1−6アルコキシカルボニルであり;
各R4は独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;または
2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;
各R4bは独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;または
2つのR4b基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−3アルキル、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;
各R6は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−3アルキル、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり;ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRh基でそれぞれ所望により置換され;
または、いずれのRcおよびRdも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、およびC1−6アルコキシカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;
各Reは独立して、水素、C1−6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、またはジ−C1−6アルキルカルバミルであり;
または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;
各Re1は独立して、水素、C1−6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、またはジ−C1−6アルキルカルバミルであり;
各Rg、Rg’、およびRhは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ−C1−6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルアミノであり;および
nは0、1、2、3、または4である。
いくつかの実施形態において、XはCR2である。
いくつかの実施形態において、XはC(H)、C(F)、またはC(CN)である。
いくつかの実施形態において、XはCHである。
いくつかの実施形態において、Yは窒素である。
いくつかの実施形態において、YはCR3である。
いくつかの実施形態において、YはCHである。
いくつかの実施形態において、Zはシアノである。
いくつかの実施形態において、LはC(=O)Oである。
いくつかの実施形態において、LはC(=O)OCH2である。
いくつかの実施形態において、LはC(=O)NHである。
いくつかの実施形態において、LはS(=O)2である。
いくつかの実施形態において、LはC(R4)2である。
いくつかの実施形態において、LはCH2である。
いくつかの実施形態において、LはC(=O)CH2である。
いくつかの実施形態において、Lは
いくつかの実施形態において、nは0、1、または2である。
いくつかの実施形態において、nは0である。
いくつかの実施形態において、nは1である。
いくつかの実施形態において、nは2である。
いくつかの実施形態において、R1はC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R1はメチルである。
いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換されるC6−14アリールである。
いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換されるフェニルである。
各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC6−10アリールであり;ここで、前記C1−6アルキルおよびC6−10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換される。
いくつかの実施形態において、各R5は独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルである。
各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、前記C1−6アルキルは、C1−4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;
または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される。
各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC6−10アリールであり;ここで、前記C1−6アルキルおよびC6−10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換され;
各R6は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ORa1、NRc1Rd1、またはOC(O)Rb1であり;および
各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、前記C1−6アルキルは、C1−4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;
または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される。
いくつかの実施形態において、各R6は独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、またはメチルである。
いくつかの実施形態において、R2は水素、ハロ、またはシアノである。
いくつかの実施形態において、R2は水素、フッ素、またはシアノである。
いくつかの実施形態において、R3は水素である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3はHであり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
Aは、C1−6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3−10シクロアルキル、二環式C3−10シクロアルキル、単環式C2−10ヘテロシクロアルキル、二環式C2−10ヘテロシクロアルキル、単環式C1−10ヘテロアリール、または二環式C1−10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−3アルキル、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3はHであり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
AはC1−6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3−10シクロアルキル、二環式C3−10シクロアルキル、単環式C2−10ヘテロシクロアルキル、二環式C2−10ヘテロシクロアルキル、単環式C1−10ヘテロアリール、または二環式C1−10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3は水素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
Aはフェニル、ナフチル環、単環式C3−10シクロアルキル、二環式C3−10シクロアルキル、単環式C2−10ヘテロシクロアルキル、二環式C2−10ヘテロシクロアルキル、単環式C1−10ヘテロアリール、または二環式C1−10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdであり;ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−3アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3は水素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
AはC1−6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3−10シクロアルキル、二環式C3−10シクロアルキル、単環式C2−10ヘテロシクロアルキル、二環式C2−10ヘテロシクロアルキル、単環式C1−10ヘテロアリール、または二環式C1−10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、ORa、SRa、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rbであり;ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3は水素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
Aはフェニル、ナフチル環、単環式C3−10シクロアルキル、二環式C3−10シクロアルキル、単環式C2−10ヘテロシクロアルキル、二環式C2−10ヘテロシクロアルキル、単環式C1−10ヘテロアリール、または二環式C1−10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、ORa、SRa、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rbであり;ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;
および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、メチルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3は水素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
Aはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり;その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、t−ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり;ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、メチルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3はHであり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、または
Aはフェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、t−ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり;ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキルであるか;または
2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3は水素であり;
Zはシアノであり;
LはS(=O)2であり;
AはC1−6アルキルであり;および
nは0、1、または2である。
Xは窒素またはCHであり;
Yは窒素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)またはC(=O)NHであり;
Aはフェニルまたはピリジン環であり、その各々は、独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロまたはC1−6ハロアルキルであり;および
nは0である。
Xは窒素またはCHであり;
Yは窒素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)またはC(=O)NHであり;
Aはフェニルまたはピリジン−4−イルであり、その各々は、独立して選択される1または2個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルであり;および
nは0である。
Xは窒素またはCR2であり;
Yは窒素またはCR3であり;
各R1は独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、またはフルオロであり;
2つのR1基は一緒になって、二または三炭素架橋、または式−CH2−O−CH2−で表される架橋を形成し;
R2は水素、ハロ、またはシアノであり;
R3は水素であり;
Zはシアノであり;
LはC(=O)NH、C(=O)、S(=O)2、CH2、C(=O)CH2、
AはC1−6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3−10シクロアルキル、二環式C3−10シクロアルキル、単環式C2−10ヘテロシクロアルキル、二環式C2−10ヘテロシクロアルキル、単環式C1−10ヘテロアリール、または二環式C1−10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、ORa、SRa、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rbであり;ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;
nは0、1、または2であり;
各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、ORa、SRa、C(O)ORa、NRcRd、またはNRcC(O)Rbであり;ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;
各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC6−10アリールであり;ここで前記C1−6アルキルおよびC6−10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換され;
各R6は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ORa1、NRc1Rd1、またはOC(O)Rb1であり;および
各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、前記C1−6アルキルは、C1−4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;
または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される。
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−キノリン−6−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,5−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(3,4,5−トリフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
2−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
{1−{1−[(6−クロロピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(ピラジン−2−ルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(3−チエニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(1,3−オキサゾール−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリル;
{1−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−ブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
(3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
(3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(2,5−ジクロロ−3−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,5−ジメトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−5−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−クロロ−6−メトキシイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(5−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(4−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,3−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,3,6−トリフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,5−ジブロモ−4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシベンゾニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(2,3,5,6−テトラフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
(3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{1−[2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
{1−[1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
{1−[1−(3,5−ジフルオロイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−4−(メチルチオ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,5−ジメチル−3−フロイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−[1−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−チエニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−チエニルカルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−チエニルカルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(4−メトキシ−3−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(5−メチル−3−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(5−クロロ−4−メトキシ−3−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(2−ブロモ−3−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3−クロロ−2−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3−メチル−2−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(4−メチル−2−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(5−メチル−2−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3−メトキシ−2−チエニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロベンゾニトリル;
{1−[1−(3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{1−[1−(1−ナフトイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(キノリン−3−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(キノリン−6−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3−クロロ−6−フルオロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[6−(トリフルオロメチル)−1−ベンゾチエン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[7−(トリフルオロメチル)−1−ベンゾチエン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{1−[1−(1−ベンゾチエン−3−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{1−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(シクロヘプチルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3−メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(4−フェニルシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
6−{4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチノニトリル;
2−{4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}−6−メチルニコチノニトリル;
{1−[1−(フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(2,6−ジクロロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(メシチルアセチル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−ピリジン−4−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4’−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2’−フルオロビフェニル−4−カルボニトリル;
4’−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2’,3−ジフルオロビフェニル−4−カルボニトリル;
{1−[1−(2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[4−フルオロ−3−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−ピリジン−3−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4’−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2’−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル;
4’−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2’−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル;
4’−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ビフェニル−4−カルボニトリル;
(3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{1−[(2,3’,4’−トリフルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
4’−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2’,5−ジフルオロビフェニル−3−カルボニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−イソキノリン−5−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−イソキノリン−8−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−キノリン−8−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−イソキノリン−7−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−キノリン−7−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−3−フルオロベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−[(3−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリル;
{1−[8−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−[(3−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)カルボニル]−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−[8−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(8−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
(3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{8−[2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
{1−[8−(シクロペンチルカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[8−(シクロヘキシルカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{8−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]−2−メチルピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−ブロモ−3−チエニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,6−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,5−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,5−ジメトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−1,3−チアゾール−2−イルピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
メチル2−{[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾアート;
メチル2−{[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]アミノ}−5−フルオロベンゾアート;
メチル4−{[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロベンゾアート;
{1−[1−(3,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(2−クロロキノリン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,3−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[4−(1,2,3−オキサジアゾール−4−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
2−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル;
6−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−2−メトキシニコチノニトリル;
{1−{1−[(2−ブロモピリジン−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(1−ベンゾフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
N−{4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}−2,2−ジメチルプロパンアミド;
{1−{1−[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−クロロ−3,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−[(3−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
{1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(シクロヘキシルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(シクロペンチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−3,5−ジフルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
(3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−[1−(2,3,6−トリフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−[1−(2−チエニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,3−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,5−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
(3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]イソフタロニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3,5−ジフルオロイソニコチノイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−[1−(3−(シアノメチル)−1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−{1−[1−[1−(3−シアノ−5−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−{1−[1−[1−(4−シアノ−3−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−(1−{3−(シアノメチル)−1−[1−(2,5−ジブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−(1−{3−(シアノメチル)−1−[1−(3,5−ジブロモベンゾイル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
2−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]テレフタロニトリル;
5−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]イソフタロニトリル;
4−{1−[1−[1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
4−{1−[1−{1−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
{1−{1−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
[3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1ーピラゾール−1−イル]−1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−[1−(3−(シアノメチル)−1−{1−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;および
4−(1−{3−(シアノメチル)−1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
または上述のいずれかの薬剤的に許容できる塩から選択される。
cis−{1−{(3−メトキシ−1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(cis−3−メトキシ−1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{cis−3−フルオロ−1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(cis−3−フルオロ−1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]−4−ジュウテロピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]3,3,4,5,5−ペンタジュウテロピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{7−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−{1−[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル;
{1−(1−{[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−[(メチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−[(イソプロピルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−[(エチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1−{[6−{[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
プロピル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
ベンジル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソブチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
シクロプロピルメチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
(1−メチルシクロプロピル)メチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
2,4−ジフルオロベンジル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
3,4−ジフルオロベンジル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
3,5−ジフルオロベンジル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
シクロペンチルメチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;および
シクロヘキシルメチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
または上述のいずれかの薬剤的に許容できる塩から選択される。
本発明の化合物、その塩およびN−酸化物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、例えば、以下のスキームに示すもの等の、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度において、出発材料(反応関与体)、中間体または生成物と実質的に反応しないものであり得る。所定の反応は、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本発明の化合物はJAK阻害剤であり、本発明の化合物の大部分はJAK1選択的阻害剤である。JAK1選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にJAK1活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、JAK2、JAK3、およびTYK2のうちの1つまたは複数よりも優先的にJAK1を阻害する。いくつかの実施形態において、該化合物はJAK2よりも優先的にJAK1を阻害する(例えば、JAK1/JAK2のIC50比が>1である等)。いくつかの実施形態において、該化合物はJAK1に対してJAK2よりも約10倍より選択的である。いくつかの実施形態において、該化合物は、ATP濃度1mMでのIC50値測定により算出されるとおり、JAK1に対してJAK2よりも約3倍、約5倍、約10倍、約15倍、または約20倍、より選択的である(例えば、実施例Aを参照のこと)。
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態、または障害に罹患する傾向があり得るが、まだ疾患の病理または総体症状を経験または提示していない個人における疾患、状態、または障害の予防;
(2)疾患の阻害;例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個人における疾患、状態、または障害の阻害(すなわち、病理および/または総体症状のさらなる進行の抑止);ならびに
(3)疾患の回復;例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個人における疾患、状態、または障害の回復(すなわち、病理および/または総体症状の逆転)、例えば疾患の重症度を減少させる等。
例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第2006/056399号に記載されているもの等のBcr−Abl、Flt−3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、または他の薬剤等の、1つまたは複数の追加の医薬品を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することにより、JAKに関連する疾患、障害または状態を治療することができる。1つまたは複数の追加の医薬品は、同時にもしくは連続して、患者に投与することができる。
医薬品として使用される際、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬品の分野において周知の方法で調製することができ、局部または全身性のいずれの治療が望ましいかに応じて、および治療される場所に応じて、多様な経路により投与することができる。投与は、局所(経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜に対するものを含む)、経肺(例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアゾルの吸入または吹送;気管内または鼻腔内により)、経口または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単一大量瞬時投与の形態であってもよく、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、噴霧剤、液体および粉末が含まれてもよい。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤等が必要であるかまたは好ましいことがあり得る。
本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物(放射標識、蛍光標識等)に関し、該化合物は、イメージング技術のみでなく、ヒトを含む組織試料中でのJAKの場所の特定(localize)およびJAKの定量化と、標識化合物の結合を阻害することによるJAKリガンドの同定とを含む、インビトロおよびインビボの両方におけるアッセイにも有用である。従って、本発明は、そのような標識化合物を含むJAKアッセイを包含する。
本発明は、例えばがん等のJAK関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットも含み、該キットは、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を収容する1つまたは複数の容器を含む。そのようなキットはさらに、所望であれば、当業者には容易に明らかとなるように、例えば、1つまたは複数の薬剤的に許容できる担体を有する容器、追加の容器等の、1つまたは複数の様々な通常の医薬キット構成要素を含んでもよい。投与するべき成分の量を指示する、挿入物またはラベルのいずれかである説明書、投与のための指針、および/または成分を混合するための指針もまた、キット内に含まれ得る。
カラム:Waters社製Sun Fire C18、5μm粒子径、30×100mm;
移動相:水(0.1%TFA)/アセトニトリル
流速:60mL/分
勾配:5%アセトニトリル/95%水から100%アセトニトリルへ、5分または12分
カラム:Waters社製X Bridge C18、5μm粒子径、30×100mm;
移動相:水(0.15%NH4OH)/アセトニトリル
カラム:C18カラム、5μmOBD
移動相:水+0.05%NH4OH(A)、CH3CN+0.05%NH4OH(B)
勾配:15分内に5% B〜100% B
流速:60mL/分
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−[1−(3−フルオロ−4−キノリン−6−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
DMF(2mL)中の{4−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−フルオロフェニル}ボロン酸(50mg、0.08mmol)の溶液に、6−ブロモキノリン(15mg、0.076mmol)、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)および3滴の2N K2CO3水溶液を加えた。混合物を脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(5.4mg、0.0076mmol)を加えた。反応混合物を高周波レンジ中140℃で25分間撹拌し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液をHPLCで精製し、白色粉末を得た。前記白色粉末を5mLのDCM/TFA(1:2)に溶解させた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をTHF中10%エチレンジアミン5mLに溶解させた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をHPLCで精製(方法B)し、表題化合物{1−[1−(3−フルオロ−4−キノリン−6−イルベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:612.2(M+H)+。
3−[(3−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリル
DMF(3.0mL)中の{1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(100.0mg、0.193mmol)、3−シアノ−5−フルオロ安息香酸(31.8mg、0.193mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(93.8mg、0.212mmol)、およびトリエチルアミン(0.108mL、0.771mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。HPLCで精製し、カップリング生成物を白色粉末として得た。LCMS実測値:666.3(M+1)+。前記白色粉末をトリフルオロ酢酸(2mL)および塩化メチレン(2mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をメタノール(3mL)およびエチレンジアミン(0.3mL、4mmol)で、室温で1時間処理した。HPLCを用いて精製(方法A)し、表題化合物3−[(3−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリルをTFA塩として得た。LCMS実測値:536.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 6H), 1.55-2.08 (m, 8H).
{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルのジアステレオマー
DMF(3mL)中の{1−(2−メチルピペリジン−4−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(40mg、0.08mmol)の溶液に、3−フルオロ安息香酸(12.51mg、0.0893mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(53.86mg、0.122mmol)およびトリエチルアミン(0.0396mL、0.284mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LC/MSで精製し、20mgの{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを白色粉末として得た。LC/MS実測値:629.3(M+H)+。
{1−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]−2−メチルピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
DMF(3mL)中の{1−(4−メチルピペリジン−4−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(40mg、0.08mmol)の溶液にベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(45mg、0.10mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.041mL、0.24mmol)、および3−フルオロ安息香酸(11mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCで精製し、所望の中間体を白色粉末として得て、その後TFA(1mL)およびDCM(1mL)で、室温で1時間処理した。溶媒除去後、残渣をメタノール(5mL)中のエチレンジアミン(1mL)で2時間処理した。HPLCを用いて精製(方法A)し、最終産物の{1−[1−(3−フルオロベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルをTFA塩として得た。LC−MS実測値:499.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 8.81-9.11 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.5-4.85 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H) , 1.55-1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
{1−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
20mLバイアルに、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(56mg、0.1mmol)、トリフルオロ酢酸(1.5mL、19mmol)および塩化メチレン(1.5mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20%エチレンジアミン含有メタノール溶液3mLに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、HPLC精製(方法B)により、表題化合物4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミドを得た。LC/MS:551.2(M+H)+。
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル
反応バイアルに、3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル(56mg、0.1mmol)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)および塩化メチレン(1.5mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20%エチレンジアミン含有メタノール溶液5mLに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製(方法B)し、表題化合物を得た。LC/MS:539.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
3−[(3−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル
{1−[8−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリルのジアステレオマー
{1−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルのジアステレオマー
{1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
塩化メチレン(1.5mL)中の{1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(56mg、0.1mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20%エチレンジアミン含有メタノール溶液2mLに溶解させた。室温で1時間撹拌後、混合物をHPLCで精製(方法B)し、20mg(64.5%)の{1−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:507.2(M+H)+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (brs, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
DMF(20.0mL)中の{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル三塩酸塩(1.22g、2.03mmol)、3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(460mg、2.2mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.07g、2.42mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。LS−MSにより反応が完了したことが示された。EtOAc(60mL)およびNaHCO3飽和水溶液(60mL)を反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌後、有機相を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを白色粉末として得た。
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
DMF(10.0mL)中の{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル三塩酸塩(1.22g、2.03mmol)、3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(460mg、2.2mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.07g、2.42mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。LS−MSにより反応が完了していることが示された。EtOAc(60mL)およびNaHCO3飽和水溶液(60mL)を反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌後、有機相を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを白色粉末として得た。粉末を10mLのTFA/DCM(1:1)に溶解させた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を10mLの20%エチレンジアミン/MeOH溶液に溶解させた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。HPLCで精製(方法B)し、最終化合物{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:553.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J1=3.6 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J1=3.7 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (dd, J1=7.4 Hz, J2=5.8 Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.11(m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)アセトニトリル
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
4−[1−(3−(シアノメチル)−1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル
DMF(2.0mL)中の3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(70.0mg、0.335mmol)、4−{1−[3−(シアノメチル)−1−ピペリジン−4−イルアゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル・3[HCl](210mg、0.335mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(149mg、0.335mmol)およびトリエチルアミン(0.234mL、1.68mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、その後EtOAcで抽出した(2回)。合わせた抽出物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を0〜10%MeOH/EtOAcで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、143mgの中間体を得た。LC−MS実測値:708.1(M+H)+。
{1−{1−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−{1−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
[3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
[3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
[3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
{1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
[3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
{1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
[3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
[3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
[3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル
{3−[4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1Hピラゾール−1−イル]−1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
4−[1−(3−(シアノメチル)−1−{1−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル
4−(1−{3−(シアノメチル)−1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルアジピン酸塩
測定開始角度-3
測定終了角度-45
サンプリング-0.02
走査速度-2
シス−{1−{(3−メトキシ−1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
20mLバイアルに、DMF(3mL)中の3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(18.67mg、0.0893mmol)、{1−[シス−3−メトキシピペリジン−4−イル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(50.17mg、0.098mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(59.25mg、0.134mmol)およびトリエチルアミン(0.037mL、0.268mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LCMSで精製し、20mgの所望の中間体を白色固形物として得た。白色固形物を塩化メチレン(1mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶解させ、エチレンジアミン(0.1g、2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMS(pH10、方法C)で精製し、表題化合物を白色粉末として得た。LCMS:584.3(M+1)+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 12.93 (s, 1H), 9.60 (d, J=2 Hz, 1H), 9.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 9.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.21 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 1H).
{1−(シス−3−メトキシ−1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−{シス−3−フルオロ−1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
20mLバイアルに、DMF(3mL)中の{1−[シス−3−フルオロピペリジン−4−イル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(200mg、0.4mmol)、3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(99mg、0.47mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(225mg、0.509mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LCMSで精製して、50mgの所望の化合物を白色固形物として得た。LC/MS実測値:702.2(M+1)+。
{1−(シス−3−フルオロ−1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]−4−ジュウテロピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
トラヒドロフラン(3mL、40mmol)中の{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(50mg、0.1mmol)および1−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル)ピペリジン−4−オン(39mg、0.13mmol)の溶液に、シアノボロジュウテリウム化ナトリウム(0.024g、0.37mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をEtOAcに溶解させた。溶液を水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。分取LCMSで精製し、25mg(収率36%)の所望の生産物を固形物として得た。LC/MS実測値:685.1(M+1)+。
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]3,3,4,5,5−ペンタジュウテロピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−{7−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
DMF(2mL)中の3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(50.0mg、0.239mmol)および{1−(3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(128mg、0.239mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.100mL、0.717mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(127mg、0.287mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMS(pH10)で直接精製し、50mg(収率30%)の所望の生産物を得た。LCMS実測値:696.3(M+1)+。
{1−(1−{[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.015g、0.060mmol、ステップAから得た)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.028g、0.072mmol、アルドリッチ社)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.24mmol)を加えた。この混合物を15分間撹拌した後に、{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(0.030g、0.061mmol、ワークアップして遊離塩基を得たことを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を加えた。反応物を一晩撹拌した。さらに、DMF(1mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.24mmol)、4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.014g、0.056mmol)、およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.018g、0.048mmol)を加え、反応物を48時間に渡ってさらに撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離させた。固形のNaClを加えて水層を飽和させ、それをさらに2倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をTFA:DCM(1:1)混合物と共に1.5時間撹拌することで脱保護し、その後蒸発させ、続いて得られた残渣をメタノール(4mL)中のエチレンジアミン(0.2mL)と共に撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)で精製した。生成物を含有する画分を凍らせて凍結乾燥した。収率:0.015g(42%);LC−MS:593.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.32 (ddd, 1H), 3.86-3.70 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -69.82 (s, 3F).
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド
{1−{1−[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸(31.4mg、0.122mmol、ステップBから得た)の溶液に、トリエチルアミン(0.045mL、0.32mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(43.2mg、0.114mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌した後、{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(40mg、0.081mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、0.1N NaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.50mL)に溶解させ、シアン化亜鉛(57mg、0.49mmol)を加えた。窒素流を混合物に10分間通すことにより、溶液を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)を加え、反応物をマイクロ波中120℃に30分間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配することによりワークアップした。酢酸エチル層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:TFA(1:1)の混合物中で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に再溶解させ、エチレンジアミン(0.2mL)を加えた。脱保護完了後直ちに、生成物を分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)で単離した。収率: 11.7mg (26%); LC/MS:549.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.80-3.28 (m, 9H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 2H).
{1−(1−{[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(22.8mg、0.0913mmol、ステップBから得た)を、テトラヒドロフラン(0.67mL)に溶解させ、トリエチルアミン(33.9μL、0.244mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(32.4mg、0.0852mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌した後、{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(30.0mg、0.0609mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、0.1N NaOHおよび飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:TFA(1:1)の混合物中で1時間撹拌し、濃縮し、エチレンジアミン(0.2mL)含有メタノール(1mL)中で脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)で精製し、所望の化合物を白色粉末として得た。収率:0.014g(39%);LC/MS:594.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.07 (ddd, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -69.45 (s, 3F).
{1−(1−{[6−[(メチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウランヘキサフルオロリン酸塩(32.4mg、0.0852mmol)を、アセトニトリル(0.30mL)およびTHF(0.67mL)中の6−[(メチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(21.5mg、0.0913mmol、ステップAから得た)、{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(30.0mg、0.0609mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)およびトリエチルアミン(33.9μL、0.244mmol)の混合物に加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水、0.1N NaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その後、残渣をDCM:TFA(1:1)の混合物中で1時間撹拌し、濃縮し、続いてメタノール(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL)と共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)でまず精製し、その後再び0.1%TFA含有MeCN/H2Oで溶出させ、所望の生産物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収率:0.0015g(3%);LC/MS:580.4(M+H)+。
{1−(1−{[6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(0.150g、0.30mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を、予め30分間撹拌したテトラヒドロフラン(3.0mL)およびDCM(3.0mL)中の6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.20g、0.46mmol、ステップBから塩酸塩として得た)、トリエチルアミン(0.255mL、1.83mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸(0.150g、0.396mmol)の混合物に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、0.1N NaOH、およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をDCM:TFA(1:1)の混合物に溶解させ、1時間撹拌し、再度濃縮し、その後エチレンジアミン(0.2mL)含有メタノール(3mL)と共に撹拌した。脱保護完了後、生成物を分取HPLC−MS(0.1%TFA含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)で精製し、その後再び0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oで溶出させ、所望の生産物を得た。収率:0.043g(23%);LC/MS:606.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.62-3.44 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.04 (quin, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H).19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -72.38 (s, 3F).
{1−(1−{[6−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(30.0mg、0.0609mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を、予め30分間撹拌したテトラヒドロフラン(0.67mL)中の6−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(22.8mg、0.0822mmol、ステップAから得た)、トリエチルアミン(33.9μL、0.244mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(28.9mg、0.0761mmol)の混合物に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、0.1N NaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をDCM:TFA(1:1)の混合物中で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。その後、残渣をメタノール(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL)と共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2O)で精製し、生成物を得た。収率:0.0156g(41%);LC/MS:622.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.55 (q, 4H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H), 0.98 (t, 6H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -69.46 (s, 3F).
{1−(1−{[6−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
テトラヒドロフラン(1.1mL)中の6−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(40.1mg、0.152mmol、ステップAから得た)、トリエチルアミン(56.6μL、0.406mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(54.0mg、0.142mmol)の混合物を30分間撹拌後、{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(50.0mg、0.101mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、0.1N NaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をまずDCM:TFA(1:1)の混合物中で1時間撹拌することにより脱保護し、次に蒸発させ、メタノール(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL)と共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)で精製し、生成物を得た。収率:0.025g(41%);LC/MS:608.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.03 (t, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -69.45 (s, 3F).
{1−(1−{3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
テトラヒドロフラン(0.56mL)中の3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸(14.0mg、0.0609mmol、ステップDから得た)、トリエチルアミン(28.3μL、0.203mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(21.2mg、0.0558mmol)の混合物を、15分間撹拌した。{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(25.0mg、0.0507mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製)を加え、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機部分を水、0.1N NaOHおよび飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をDCM:TFA(1:1)中で1時間撹拌した、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をエチレンジアミン(0.2mL)含有メタノール(1mL)中で脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18)で精製し、生成物を白色粉末として得た。収率:0.012g(40%);LC/MS:574.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.62-3.25 (m, 7H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 2H).
{1−(1−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(トリフルオロ酢酸塩:4TFA)
0℃の塩化メチレン(1mL)中の{1−(1−{[6−(ヒロドキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(0.030g、0.043mmol、ステップEから得た)およびトリエチルアミン(0.015mL、0.11mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.006mL、0.08mmol)を加えた。塩化メシル(MsCl)を加えた後直ちに、反応物を室温まで昇温させた。メシル酸塩形成が完了したことを確認し、メシル酸溶液をピロリジン(0.017mL、0.20mmol、アルドリッチ社)および数滴のDCM(0.2mL)中トリエチルアミンの混合物に加えた。置換反応物を40℃に30分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。1時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、メタノール(1mL)およびエチレンジアミン(0.2mL)で置換した。30分間撹拌した後、生成物を分取HPLC−MS(Waters社製SunFire C18、5um粒径、30x100mm、0.1%TFA含有H2O中の5〜23%のMeCN勾配で12分かけて溶出)で精製した。収率:0.012g(25%);LC/MS:620.2(M+H)+。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.95 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.77-4.66 (m, 3H), 4.02 (d, 1H), 3.95-3.15 (m, 8H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 6H), 1.77-1.51 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -72.21 (s, 3F), -77.61 (s, 12F).
{1−(1−{[6−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(トリフルオロ酢酸塩:4TFA)
{1−(1−{[6−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(トリフルオロ酢酸塩:4TFA)
{1−(1−{[6−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(トリフルオロ酢酸塩:4TFA)
{1−(1−{[6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(トリフルオロ酢酸塩:3TFA)
{1−(1−{[6−(ヒロドキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−(1−{[6−[(イソプロピルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−(1−{[6−[(エチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−(1−{[6−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−(1−{[6−{[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル}−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
プロピル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
シクロブチルメチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの結晶塩
A.グルタル酸塩:フラスコに、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル遊離塩基(37.85mg、0.068mmol、1当量)および2−プロパノール(0.6mL)を充填した。反応混合物を15分間撹拌し、透明な溶液を得た後、グルタル酸(12.1mg、0.092mmol、1.34当量、アルドリッチ社、Cat G3407)を加えた。反応混合物を約8分間撹拌して濃いスラリーを得て、引き続き5時間撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、グルタル酸塩をオフホワイト職の結晶(39.9mg、85%、1796〜108)として得た。
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルアジピン酸塩の医薬組成物
試作カプセル剤を従来の乾式混合製法を用いて製造した。初期の試作カプセル剤は、10mgおよび50mgカプセル剤の両方のために、200mg重量の混合物に対して行われた。開発バッチ上で得られた製造可能性、溶解および含量均一性のデータに基づき、ケイ化微結晶性セルロース製剤を選択した。1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル)アセトニトリルアジピン酸塩(「アジピン酸塩」)を、実施例358で示された通りに、形成させることができた。ケイ化微結晶性セルロース試作カプセル剤製剤の組成を、下記の表Aおよび表Bに記載した。
1.必要量のアジピン酸塩およびほぼ等量のケイ化微結晶性セルロース(SMCC)を前もって混合する。
2.ステップ1で得た混合物を、好適なスクリーン(例えば、40メッシュ)に通す。
3.残りのSMCCを、ステップ2で用いたものと同一のスクリーンでふるいにかける。
4.ステップ3でふるいにかけたSMCCを、ステップ2で得た混合物と一緒に、好適な混合機(例えば、Turbula混合機)中でおよそ5分間混合する。
5.混合物をカプセルの中に、所望の充填重量まで充填する。
増殖をサイトカインとJAK/STATシグナル伝達に依存しているがん細胞株は、RPMI1640、10%FBS、および1nG/mLの適切なサイトカイン中で、1ウェル(96ウェルプレート型式)当たり6000細胞を播種することができる。DMSO/培養液(終濃度0.2%DMSO)中の細胞に化合物を添加し、37℃、5%CO2で72時間インキュベートすることができる。細胞生存率に対する化合物の効果を、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ社)、続いてTopCount(パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン)定量化を用いて評価する。同時に、化合物の潜在的な非特異的作用を、JAK非依存性細胞株を用いて、同じ分析読み出しで測定する。通常、全ての実験は2連で行う。
本明細書の化合物は、免疫低下マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルにて評価することができる。例えば、INA−6形質細胞腫株の腫瘍発生変異体は、SCIDマウス皮下に播種するのに使用することができる(Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001)。続いて、担腫瘍動物は薬剤または賦形剤治療群に無作為抽出することができ、経口的な、腹腔内、または埋め込み型ポンプを用いた連続注入を含むいくつもの通常の経路から、様々な用量の化合物を投与することができる。長期間に渡り、ノギスを用いて腫瘍の成長を追跡する。さらに、腫瘍試料を、上記(実施例B)記載の分析用に、治療開始後任意の時点で回収し、JAK活性および下流のシグナル経路に対する化合物の効果を評価することができる。加えて、化合物の選択性は、K562腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ(例えばBcr−Abl)により誘導される異種移植片腫瘍モデルを用いて評価することができる。
本明細書の化合物はまた、T細胞依存性マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて、(JAK標的阻害の)その有効性を試験することができる。マウス皮膚接触遅延型過敏性(DTH)反応は、臨床接触皮膚炎、および乾癬等の、他の皮膚のTリンパ球介在性免疫不全の有効なモデルであると考えられている(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)。マウスDTHは乾癬と多数の特徴を共有しており、例えば免疫浸潤物(immune infiltrate)、炎症性サイトカインの付随的増加、およびケラチノサイトの過剰増殖が挙げられる。さらに、診療所で乾癬を治療するのに効果的な多くの種類の薬剤は、マウスにおけるDTH応答の効果的な阻害剤でもある(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
本明細書の化合物は、単一の、または複合的な炎症反応を再現するために設計されたげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価可能である。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防のためまたは治療のために投与される化合物の治療可能性を評価するのに使用可能である。これらのモデルには、限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体誘導性関節炎が含まれる。自己免疫疾患には、限定されないが、多発性硬化症、I型真性糖尿病、ぶどう膜網膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作(喘息)、狼瘡、または大腸炎が含まれ、これらを本明細書の化合物の治療可能性を評価するのに用いてもよい。これらのモデルは研究団体において十分に確立されており、当業者に周知である(Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
薬剤は、当業者に周知の一つまたは複数のドライアイの前臨床モデルにおいて評価することができ、例えば、限定されないが、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下または経皮)、ボツリヌス菌(Botulinumn)マウス涙腺モデル、または眼腺の機能不全を引き起こすいくつかの自然発生的なげっ歯類自己免疫モデルのいずれかが挙げられる(例えばNOD−SCID、MRL/lpr、もしくはNZB/NZW)(Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 and Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312:それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。これらのモデルのエンドポイントには、眼腺および眼(角膜等)の組織病理ならびに、場合によっては、涙液産生を測定する古典的なシルマー試験またはその改変版(Barabinoら)が含まれ得る。活性は、複数の投与経路(例えば全身的または局所的な)から投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。
化合物は、当業者に周知の、オステオペニア、 骨粗しょう症、または骨吸収の様々な前臨床モデルにおいて評価可能である。例えば、卵巣切除したげっ歯類を、化合物の骨再形成および/または骨密度の兆候およびマーカーに影響する能力を評価するのに使用することができる(W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207:そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。あるいは、治療(例えば糖質コルチコイド)誘導性オステオペニアのモデルにおける対照または化合物により治療されたげっ歯類で、骨の密度および構造を評価することができる(Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; and id. 58(11), 1674-1686:その両方の全体が参照により本明細書に組み込まれる)。加えて、骨吸収および骨密度に対する化合物の効果は、上記(実施例E)で論じられた関節炎のげっ歯類モデルにおいて評価可能である。これら全てのモデルのエンドポイントは様々であるが、しばしば、組織学的且つ放射線学的な評価、ならびに骨再形成の免疫組織学的且つ適切な生化学的マーカーが含まれ得る。
Claims (12)
- {1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルまたはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む、エリテマトーデス、サルコイドーシス、皮膚T細胞リンパ腫、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎および副鼻腔炎から選択される疾患の治療用医薬組成物。
- 塩が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 疾患がエリテマトーデスである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患がサルコイドーシスである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患が皮膚T細胞リンパ腫である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 皮膚T細胞リンパ腫が菌状息肉腫である、請求項1、2または5に記載の医薬組成物。
- 疾患が強直性脊椎炎である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患が喘息である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患が鼻炎である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 疾患が副鼻腔炎である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31258810P | 2010-03-10 | 2010-03-10 | |
US61/312,588 | 2010-03-10 | ||
US41560210P | 2010-11-19 | 2010-11-19 | |
US61/415,602 | 2010-11-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015241393A Division JP6158282B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-12-10 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018070780A Division JP2018118992A (ja) | 2010-03-10 | 2018-04-02 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017149779A JP2017149779A (ja) | 2017-08-31 |
JP6318291B2 true JP6318291B2 (ja) | 2018-04-25 |
Family
ID=44065466
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012557194A Active JP5858484B2 (ja) | 2010-03-10 | 2011-03-09 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2015241393A Active JP6158282B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-12-10 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2017112574A Active JP6318291B2 (ja) | 2010-03-10 | 2017-06-07 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2018070780A Pending JP2018118992A (ja) | 2010-03-10 | 2018-04-02 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2020070257A Pending JP2020114868A (ja) | 2010-03-10 | 2020-04-09 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2023081459A Pending JP2023099660A (ja) | 2010-03-10 | 2023-05-17 | Jak1阻害剤としてのピペリジン-4-イルアゼチジン誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012557194A Active JP5858484B2 (ja) | 2010-03-10 | 2011-03-09 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2015241393A Active JP6158282B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-12-10 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018070780A Pending JP2018118992A (ja) | 2010-03-10 | 2018-04-02 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2020070257A Pending JP2020114868A (ja) | 2010-03-10 | 2020-04-09 | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 |
JP2023081459A Pending JP2023099660A (ja) | 2010-03-10 | 2023-05-17 | Jak1阻害剤としてのピペリジン-4-イルアゼチジン誘導体 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8765734B2 (ja) |
EP (5) | EP2545045B1 (ja) |
JP (6) | JP5858484B2 (ja) |
KR (7) | KR101911697B1 (ja) |
CN (1) | CN102985417B (ja) |
AR (1) | AR081315A1 (ja) |
AU (1) | AU2011224484A1 (ja) |
BR (1) | BR112012022513A2 (ja) |
CA (1) | CA2792508C (ja) |
CL (1) | CL2012002501A1 (ja) |
CO (1) | CO6602158A2 (ja) |
CR (1) | CR20120510A (ja) |
CY (2) | CY1120154T1 (ja) |
DK (3) | DK3354652T3 (ja) |
EA (1) | EA030376B1 (ja) |
EC (1) | ECSP12012218A (ja) |
ES (4) | ES2908412T3 (ja) |
HK (2) | HK1177741A1 (ja) |
HR (3) | HRP20160326T1 (ja) |
HU (3) | HUE037077T2 (ja) |
IL (1) | IL221823A (ja) |
LT (2) | LT3354652T (ja) |
ME (2) | ME02386B (ja) |
MX (5) | MX336932B (ja) |
MY (2) | MY175156A (ja) |
NO (1) | NO3050882T3 (ja) |
NZ (1) | NZ602313A (ja) |
PE (1) | PE20130038A1 (ja) |
PH (1) | PH12015502575A1 (ja) |
PL (3) | PL2545045T3 (ja) |
PT (2) | PT3050882T (ja) |
RS (3) | RS57219B1 (ja) |
SG (1) | SG183551A1 (ja) |
SI (3) | SI3354652T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600085B (ja) |
TW (6) | TWI766281B (ja) |
WO (1) | WO2011112662A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201207420B (ja) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT2474545T (lt) | 2005-12-13 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
LT3070090T (lt) | 2007-06-13 | 2019-06-25 | Incyte Holdings Corporation | Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
JP5775070B2 (ja) * | 2009-05-22 | 2015-09-09 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−4−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびピロール−3−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのN−(ヘテロ)アリール−ピロリジン誘導体 |
MY161416A (en) | 2009-05-22 | 2017-04-14 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors |
PL2448938T3 (pl) | 2009-06-29 | 2014-11-28 | Incyte Holdings Corp | Pirymidynony jako inhibitory PI3K |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
AR081315A1 (es) * | 2010-03-10 | 2012-08-08 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t |
ME02445B (me) | 2010-05-21 | 2016-09-20 | Incyte Holdings Corp | Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
EP2675451B9 (en) | 2011-02-18 | 2017-07-26 | Novartis Pharma AG | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
JP2014521725A (ja) | 2011-08-10 | 2014-08-28 | ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | JAKPI3K/mTOR併用療法 |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
KR102131612B1 (ko) | 2011-09-02 | 2020-07-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
UA111854C2 (uk) * | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
US8962608B2 (en) * | 2011-09-22 | 2015-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
MD20150043A2 (ro) | 2012-10-02 | 2015-08-31 | Epitherapeutics Aps | Inhibitori ai histon-demetilazelor |
SG11201503141TA (en) | 2012-11-01 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
CA3178452A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
ME03780B (me) | 2013-01-15 | 2021-04-20 | Incyte Holdings Corp | Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze |
PE20151667A1 (es) | 2013-02-27 | 2015-11-27 | Epitherapeutics Aps | Inhibidores de histona desmetilasas |
LT3489239T (lt) * | 2013-03-06 | 2022-03-10 | Incyte Holdings Corporation | Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
PT2970101T (pt) | 2013-03-14 | 2018-10-04 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pró-fármacos de fumaratos e seu uso no tratamento de várias doenças |
CN105121444B (zh) | 2013-03-19 | 2018-02-16 | 默沙东公司 | 作为janus激酶抑制剂的非环形的氰基乙基吡唑并吡啶酮 |
WO2014146246A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
EP2976338B1 (en) | 2013-03-19 | 2018-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
WO2014146249A1 (en) * | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
US20160045498A1 (en) * | 2013-04-04 | 2016-02-18 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Methods of treating diseases characterized by excessive wnt signalling |
PE20200527A1 (es) | 2013-05-17 | 2020-03-09 | Incyte Corp | Derivados del bipirazol como inhibidores jak |
MY195091A (en) * | 2013-08-07 | 2023-01-10 | Incyte Corp | Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor |
WO2015026818A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
CN105658653A (zh) | 2013-08-23 | 2016-06-08 | 因赛特公司 | 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物 |
JP6367545B2 (ja) * | 2013-12-17 | 2018-08-01 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ルキソリチニブの重水素化誘導体 |
NZ723269A (en) | 2014-02-24 | 2017-04-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
MY185392A (en) * | 2014-02-28 | 2021-05-17 | Incyte Corp | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
HUE051625T2 (hu) * | 2014-04-08 | 2021-03-29 | Incyte Corp | B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelése JAK és PI3K inhibitorok kombinációjával |
CN106687462A (zh) | 2014-04-30 | 2017-05-17 | 因赛特公司 | Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式 |
WO2015184305A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
SG11201701182VA (en) | 2014-08-27 | 2017-03-30 | Gilead Sciences Inc | Compounds and methods for inhibiting histone demethylases |
WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
MA41607B1 (fr) | 2015-02-27 | 2021-01-29 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de pi3k et procédés de préparation de ces sels |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2017013270A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Universite De Strasbourg | Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy |
WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
US10053465B2 (en) | 2015-08-26 | 2018-08-21 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors |
AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
MD3371190T2 (ro) | 2015-11-06 | 2022-09-30 | Incyte Corp | Compuși heterociclici ca inhibitori PI3K-gamma |
CN108137603B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-10-18 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及用途 |
TW201734003A (zh) | 2016-01-05 | 2017-10-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物 |
JP6770580B2 (ja) * | 2016-01-26 | 2020-10-14 | 杭州華東医薬集団生物医薬有限公司Hangzhou Huadong Medicine Group Biopharmaceutical Co., Ltd. | ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体およびその利用 |
EP3433615A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-01-30 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo |
SI3436461T1 (sl) | 2016-03-28 | 2024-03-29 | Incyte Corporation | Pirolotriazinske spojine kot tam-inhibitorji |
WO2017223414A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS |
US11397145B2 (en) * | 2016-08-24 | 2022-07-26 | The University Of Melbourne | Diagnostic methods and device |
GB201617871D0 (en) * | 2016-10-21 | 2016-12-07 | Sareum Limited | Pharmaceutical compounds |
US20180153922A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-07 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Inhibition of expansion and function of pathogenic age-associated b cells and use for the prevention and treatment of autoimmune disease |
BR112019014526A2 (pt) | 2017-01-17 | 2020-02-27 | Astrazeneca Ab | Inibidores seletivos de jak1 |
WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
CN109422753B (zh) * | 2017-09-03 | 2021-12-31 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物 |
RS62872B1 (sr) | 2017-09-27 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Soli derivata pirrolotriazina korisne kao tam inhibitori |
RS62818B1 (sr) | 2017-10-18 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Kondenzovani derivati imidazola zamenjeni tercijarnim hidroksi grupama kao inhibitorima pi3k-gamma |
CN109867676B (zh) * | 2017-12-01 | 2020-10-30 | 北京普祺医药科技有限公司 | 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
RU2020128176A (ru) | 2018-01-26 | 2022-03-02 | Рапт Терапьютикс, Инк. | Модуляторы рецепторов хемокинов и их применение |
WO2019152374A1 (en) * | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
BR122023022189A2 (pt) | 2018-02-16 | 2024-02-20 | Incyte Corporation | Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas |
EP3762424A1 (en) | 2018-03-08 | 2021-01-13 | Novartis AG | Use of an anti-p-selectin antibody |
MX2020010322A (es) * | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
MA52655A (fr) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire |
SG11202010092XA (en) | 2018-04-13 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Biomarkers for graft-versus-host disease |
KR20210018328A (ko) | 2018-06-01 | 2021-02-17 | 인사이트 코포레이션 | Pi3k 관련 장애의 치료를 위한 투여 요법 |
CN117771250A (zh) | 2018-06-29 | 2024-03-29 | 因赛特公司 | Axl/mer抑制剂的制剂 |
WO2020039401A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof |
SG11202102224UA (en) | 2018-09-05 | 2021-04-29 | Incyte Corp | Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor |
EA202191170A1 (ru) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Инсайт Корпорейшн | Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
KR101992148B1 (ko) | 2018-11-30 | 2019-06-25 | 한승훈 | 안전벨트의 꼬임방지장치 |
AU2019403304A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-07-08 | Incyte Corporation | JAK1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease |
CA3132371A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
EP3939979A4 (en) | 2019-03-14 | 2022-04-06 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd | KINASE JAK INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS APPLICATIONS IN THE FIELD OF MEDICINE |
US11624751B2 (en) | 2019-03-19 | 2023-04-11 | Incyte Corporation | Biomarkers for vitiligo |
WO2020257644A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
WO2021091535A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor |
WO2020256739A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
CA3152840A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Novartis Ag | Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis |
EP4041394A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-08-17 | Novartis AG | Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis |
CA3157499A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
US20210123931A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-29 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
JP2023506118A (ja) * | 2019-10-16 | 2023-02-15 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬(lp)の治療のためのjak1阻害剤の使用 |
US11992490B2 (en) * | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
EP4061367A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
CA3184275A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Incyte Corporation | Processes of preparing a jak1 inhibitor |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022040172A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor |
MX2023002037A (es) | 2020-08-18 | 2023-06-12 | Incyte Corp | Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de las cinasas de janus (jak). |
EP4225317A1 (en) | 2020-10-08 | 2023-08-16 | Novartis AG | Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis |
AU2021390533A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-29 | Incyte Corporation | Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases |
EP4259131A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-10-18 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
US11918581B2 (en) | 2021-01-11 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising JAK pathway inhibitor and rock inhibitor |
TW202402754A (zh) | 2021-03-04 | 2024-01-16 | 美商美國禮來大藥廠 | Fgfr3抑制劑化合物 |
WO2022235613A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis |
CN114149437A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-08 | 安徽大学 | 一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途 |
WO2024030600A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
Family Cites Families (309)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985589A (en) * | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
US3632836A (en) | 1968-10-25 | 1972-01-04 | Dow Chemical Co | Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides |
US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
DE3220113A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
US4402832A (en) * | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
US4404335A (en) | 1982-08-16 | 1983-09-13 | The Dow Chemical Company | Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound |
US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4498991A (en) * | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
JPH0710876Y2 (ja) | 1989-08-31 | 1995-03-15 | 石垣機工株式会社 | スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置 |
CA2067221C (en) * | 1989-10-11 | 1997-04-15 | Yasuji Sakuma | Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient |
US5403593A (en) | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
IT1258781B (it) * | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
FR2695126B1 (fr) | 1992-08-27 | 1994-11-10 | Sanofi Elf | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. |
AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4位に環状アミノ基を有するピロロ[2,3―d]ピリミジン |
USH1439H (en) | 1993-10-18 | 1995-05-02 | The Dow Chemical Company | Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin |
EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
US5856326A (en) * | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
ES2167586T3 (es) | 1995-07-05 | 2002-05-16 | Du Pont | Pirimidinonas fungicidas. |
BR9609617B1 (pt) | 1995-07-06 | 2010-07-27 | derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica. | |
US5630943A (en) * | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
WO1997036587A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
WO1997038664A2 (en) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
JP2000508335A (ja) | 1996-05-30 | 2000-07-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療方法 |
US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
EP0973396A4 (en) | 1997-04-07 | 2001-02-07 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING CANCER |
US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
CA2295620A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection |
US7153845B2 (en) | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US6075056A (en) | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6232320B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
PL345906A1 (en) | 1998-06-04 | 2002-01-14 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
TR200003719T2 (tr) | 1998-06-19 | 2001-03-21 | Pfizer Products Inc. | Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ES2342240T3 (es) | 1998-08-11 | 2010-07-02 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia. |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
US6713089B1 (en) | 1998-09-10 | 2004-03-30 | Nycomed Danmark A/S | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
US6375839B1 (en) * | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
US6413419B1 (en) * | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
JP2002538121A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
WO2000063168A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
US6915718B2 (en) * | 1999-09-02 | 2005-07-12 | United Parts Fhs Automobil Systeme Gmbh | Selector handle in a motor vehicle |
US6921763B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
ATE275141T1 (de) * | 1999-10-13 | 2004-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte imidazolin-derivate |
US7235258B1 (en) | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
PL218519B1 (pl) | 1999-12-10 | 2014-12-31 | Pfizer Prod Inc | Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
EA005212B1 (ru) | 1999-12-24 | 2004-12-30 | Авентис Фарма Лимитед | Азаиндолы |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
DE60100866T2 (de) | 2000-04-07 | 2004-07-29 | Laboratoire Medidom S.A. | Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel |
AU4878601A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Mitsubishi Corporation | Aromatic amide compounds |
KR100785363B1 (ko) | 2000-04-25 | 2007-12-18 | 이코스 코포레이션 | 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제 |
US7498304B2 (en) * | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
US20030022819A1 (en) | 2000-06-16 | 2003-01-30 | Ling Leona E. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
US6335342B1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
ES2344831T3 (es) * | 2000-06-23 | 2010-09-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Potenciadores de un efecto antitumoral. |
YU83302A (sh) | 2000-06-26 | 2005-09-19 | Pfizer Products Inc. | Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina kao imunosupresivni agensi |
PT1294358E (pt) | 2000-06-28 | 2004-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Processo de moagem por via humida |
AU2001278790A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | 1h-imidazopyridine derivatives |
DE60135676D1 (de) * | 2000-12-05 | 2008-10-16 | Vertex Pharma | Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
US20040077654A1 (en) * | 2001-01-15 | 2004-04-22 | Bouillot Anne Marie Jeanne | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
CA2436487A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Cytopia Pty Ltd. | Methods of inhibiting kinases |
AU2002308748A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
WO2003011285A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES |
CN100391958C (zh) | 2001-09-19 | 2008-06-04 | 安万特医药股份有限公司 | 化合物 |
US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
KR20090087139A (ko) | 2001-10-30 | 2009-08-14 | 노파르티스 아게 | Flt3 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체 |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
CA2468942A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
US6995144B2 (en) * | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
CN1655766B (zh) | 2002-04-15 | 2012-05-30 | 利洁时有限责任公司 | 愈创甘油醚组合药物的持续释放 |
TW200403058A (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
WO2003091246A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
US7125888B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-10-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2484632C (en) * | 2002-05-07 | 2012-12-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
DE60317198T2 (de) | 2002-05-23 | 2008-12-04 | Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond | Proteinkinaseinhibitoren |
PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
WO2004003026A1 (ja) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | 共重合体水素添加物、その製造方法及びそれを用いたホットメルト接着剤組成物 |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003252478A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4 antagonist and medicinal use thereof |
MXPA05003063A (es) | 2002-09-20 | 2005-05-27 | Alcon Inc | Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos. |
US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
AU2003295396B2 (en) | 2002-11-04 | 2009-02-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors |
US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
US20040099204A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Nestor John J. | Sheet, page, line, position marker |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
TWI335819B (en) * | 2002-12-24 | 2011-01-11 | Alcon Inc | Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye |
TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
US7167750B2 (en) | 2003-02-03 | 2007-01-23 | Enteromedics, Inc. | Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation |
US7407962B2 (en) | 2003-02-07 | 2008-08-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004230841A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
AU2004268621C1 (en) | 2003-08-29 | 2011-08-18 | Exelixis, Inc. | c-Kit modulators and methods of use |
WO2005026129A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Gpc Biotech Ag | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
TWI343256B (en) * | 2003-10-24 | 2011-06-11 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Cornea-conjunctiva disorder treating agent |
US7387793B2 (en) | 2003-11-14 | 2008-06-17 | Eurand, Inc. | Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
CA2545192A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
CN1893952A (zh) | 2003-12-17 | 2007-01-10 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
DK1696920T3 (en) | 2003-12-19 | 2015-01-19 | Plexxikon Inc | RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS |
ATE406356T1 (de) | 2003-12-19 | 2008-09-15 | Schering Corp | Thiadiazole als cxc- und cc- chemokinrezeptorliganden |
CA2548374C (en) | 2003-12-23 | 2014-05-27 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
WO2005069865A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
US20050277629A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-12-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
US7507826B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases |
WO2005117909A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
US7558717B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
WO2005105814A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
EP1755680A1 (en) | 2004-05-03 | 2007-02-28 | Novartis AG | Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor |
EP1753428A4 (en) | 2004-05-14 | 2010-09-15 | Abbott Lab | INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
US7745437B2 (en) | 2004-06-10 | 2010-06-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US8039674B2 (en) * | 2004-06-23 | 2011-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having S1P receptor binding potency and use thereof |
AU2005260689B2 (en) | 2004-06-30 | 2012-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7138423B2 (en) | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
FR2873691B1 (fr) | 2004-07-29 | 2006-10-06 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
WO2006022459A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mogam Biotechnology Institute | Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof |
US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
DK1802625T3 (da) * | 2004-10-13 | 2008-09-01 | Hoffmann La Roche | Disubstituerede pyrazolobenzodiazepiner der er nyttige som inhibitorer af CDK2 og angiogenese og til behandling af bryst-, tyktarms-, lunge- og prostatacancer |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
ZA200704476B (en) * | 2004-11-04 | 2008-09-25 | Vertex Pharma | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
JP2008520612A (ja) | 2004-11-24 | 2008-06-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | JAK阻害剤およびBcr−Abl、Flt−3、FAKまたはRAFキナーゼ阻害剤のうち少なくとも1個の組合せ |
US7517870B2 (en) * | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
US20060128803A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs |
AR054416A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
TW200635899A (en) | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2008528477A (ja) | 2005-01-20 | 2008-07-31 | ファイザー・リミテッド | 化合物 |
CN101142218B (zh) * | 2005-02-03 | 2013-02-06 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶 |
US7683171B2 (en) | 2005-02-04 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
BRPI0608513A2 (pt) | 2005-03-15 | 2010-01-05 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores da proteìna quinase |
KR20080013886A (ko) | 2005-04-05 | 2008-02-13 | 파마코페이아, 인코포레이티드 | 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체 |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
EP2354139A1 (en) | 2005-05-20 | 2011-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1904457B1 (en) | 2005-06-08 | 2017-09-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
DK1893612T3 (da) | 2005-06-22 | 2011-11-21 | Plexxikon Inc | Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere |
CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
CA2623032A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
US20070128633A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-06-07 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
EP1937664B1 (en) | 2005-10-14 | 2011-06-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Hydrazide compound and pesticidal use of the same |
KR20080063846A (ko) | 2005-10-28 | 2008-07-07 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체 |
NZ592990A (en) * | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
SI2275103T1 (sl) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev |
WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
LT2474545T (lt) | 2005-12-13 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai |
US20130137681A1 (en) * | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
WO2007076423A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF Akt ACTIVITY |
CA2634787C (en) * | 2005-12-23 | 2014-10-21 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
JP4643455B2 (ja) | 2006-01-12 | 2011-03-02 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技システム |
BRPI0722364A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-08-16 | Vertex Pharma | azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos |
TW200738709A (en) * | 2006-01-19 | 2007-10-16 | Osi Pharm Inc | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
WO2007090141A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo [2, 3, b] pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors |
US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
MX2008010877A (es) | 2006-02-24 | 2008-11-25 | Teva Pharma | Tabletas de liberacion prolongada de succinato de metroprolol y metodos para su preparacion. |
AU2007225836A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
ES2453372T3 (es) * | 2006-04-03 | 2014-04-07 | Astellas Pharma Inc. | Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1 |
SG170828A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc Us | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
JP2009533416A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | ファイザー・リミテッド | ケモカインccr5受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体 |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
US20080051427A1 (en) | 2006-05-18 | 2008-02-28 | Fritz Schuckler | Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same |
US7691811B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
US20080021217A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Allen Borchardt | Heterocyclic inhibitors of rho kinase |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
US8492378B2 (en) * | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
ATE517868T1 (de) * | 2006-08-16 | 2011-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren |
JP2010502675A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なn−ビアリール(ヘテロ)アリールスルホンアミド誘導体 |
WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
WO2008043031A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pharmacopeia, Inc. | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
WO2008043019A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pharmacopeia, Inc | 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression |
US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
BRPI0718029A2 (pt) | 2006-11-06 | 2013-11-26 | Supergen Inc | Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase |
US20080119496A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
PL2099447T3 (pl) | 2006-11-22 | 2013-06-28 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz |
WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
BRPI0720043A2 (pt) | 2006-12-15 | 2014-01-07 | Abbott Lab | Composto oxadiazol |
MX2009006543A (es) * | 2006-12-20 | 2009-06-26 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer. |
AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
MX2009005644A (es) | 2006-12-22 | 2009-06-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Gel util para el suministro de farmacos oftalmicos. |
ES2415863T3 (es) | 2006-12-22 | 2013-07-29 | Incyte Corporation | Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas |
WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
MX2009009304A (es) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso. |
RU2467008C2 (ru) | 2007-04-03 | 2012-11-20 | Эррэй Биофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ |
US8188178B2 (en) | 2007-05-07 | 2012-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition |
GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
LT3070090T (lt) | 2007-06-13 | 2019-06-25 | Incyte Holdings Corporation | Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas |
KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
BRPI0815042A2 (pt) | 2007-08-01 | 2015-02-10 | Pfizer | Compostos de pirazol |
WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
WO2009064486A2 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer |
US8309718B2 (en) | 2007-11-16 | 2012-11-13 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
PL2231689T3 (pl) * | 2008-01-18 | 2017-01-31 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic | Nowe 7-deazapurynowe nukleozydy o właściwościach cytostatycznych |
JP5525456B2 (ja) | 2008-02-04 | 2014-06-18 | マーキュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Ampk調節因子 |
AR070531A1 (es) | 2008-03-03 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso |
DK2288610T3 (en) * | 2008-03-11 | 2016-11-28 | Incyte Holdings Corp | Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS |
US8129394B2 (en) | 2008-03-21 | 2012-03-06 | Novartis Ag | Heteroaryl-substituted imidazole compounds and uses thereof |
CA2727928A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of janus kinases |
WO2009158687A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Anterios, Inc. | Dermal delivery |
TWI461423B (zh) | 2008-07-02 | 2014-11-21 | Astrazeneca Ab | 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物 |
FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
PT2384326E (pt) | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
GEP20135849B (en) | 2008-09-02 | 2013-06-10 | Novartis Ag | Picolinamide derivatives as kinase inhibitors |
KR20110058866A (ko) | 2008-09-02 | 2011-06-01 | 노파르티스 아게 | 비시클릭 키나제 억제제 |
US8759338B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-06-24 | Novartis Ag | Heterocyclic kinase inhibitors |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
EP2350054A4 (en) | 2008-10-17 | 2012-03-28 | Merck Canada Inc | AZETIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE STEAROYL COENZYME A DELTA 9 DESATURASE |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
MY161416A (en) | 2009-05-22 | 2017-04-14 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors |
JP5775070B2 (ja) | 2009-05-22 | 2015-09-09 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−4−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびピロール−3−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのN−(ヘテロ)アリール−ピロリジン誘導体 |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
US9346809B2 (en) | 2009-07-08 | 2016-05-24 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2011025685A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
US9249145B2 (en) * | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CN102625807B (zh) | 2009-09-08 | 2016-03-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法 |
EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
WO2011044481A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
AU2010309882B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-01-28 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors |
US20110113416A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bank Of America Corporation | Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium |
EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
EP2504030A4 (en) | 2009-11-24 | 2013-06-26 | Alderbio Holdings Llc | IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP |
US20130129675A1 (en) | 2009-12-04 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation |
JP5739446B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
BR112012017269A2 (pt) | 2010-01-12 | 2016-05-03 | Hoffmann La Roche | compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
EP2536729A1 (en) | 2010-02-18 | 2012-12-26 | Incyte Corporation | Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors |
AR081315A1 (es) | 2010-03-10 | 2012-08-08 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t |
SG184870A1 (en) | 2010-04-14 | 2012-11-29 | Array Biopharma Inc | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
ME02445B (me) | 2010-05-21 | 2016-09-20 | Incyte Holdings Corp | Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a |
WO2011156698A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Abbott Laboratories | NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
WO2012003457A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Mtm Research Llc | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
WO2012045010A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
AR083933A1 (es) * | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
US9034884B2 (en) * | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
NZ611654A (en) | 2010-12-03 | 2015-08-28 | Ym Biosciences Australia Pty | Treatment of jak2-mediated conditions |
EP2675451B9 (en) * | 2011-02-18 | 2017-07-26 | Novartis Pharma AG | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
CN102247368B (zh) | 2011-05-19 | 2013-05-29 | 安徽永生堂药业有限责任公司 | 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法 |
CN102218042A (zh) | 2011-05-26 | 2011-10-19 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法 |
PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
JP2014521725A (ja) | 2011-08-10 | 2014-08-28 | ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | JAKPI3K/mTOR併用療法 |
TW201313721A (zh) * | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
DK3450434T3 (da) | 2012-06-15 | 2021-05-03 | Concert Pharmaceuticals Inc | Deutererede derivater af ruxolitinib |
EP2877162A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-06-03 | ratiopharm GmbH | Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib |
CN102772384A (zh) | 2012-08-07 | 2012-11-14 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法 |
WO2014036016A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
SG11201503141TA (en) | 2012-11-01 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
CA3178452A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
LT3489239T (lt) | 2013-03-06 | 2022-03-10 | Incyte Holdings Corporation | Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai |
PE20200527A1 (es) | 2013-05-17 | 2020-03-09 | Incyte Corp | Derivados del bipirazol como inhibidores jak |
MY195091A (en) | 2013-08-07 | 2023-01-10 | Incyte Corp | Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor |
WO2015026818A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
MY185392A (en) | 2014-02-28 | 2021-05-17 | Incyte Corp | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
HUE051625T2 (hu) | 2014-04-08 | 2021-03-29 | Incyte Corp | B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelése JAK és PI3K inhibitorok kombinációjával |
CN106687462A (zh) | 2014-04-30 | 2017-05-17 | 因赛特公司 | Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式 |
WO2015184087A2 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Institute For Myeloma & Bone Cancer Research | Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
US10766900B2 (en) | 2017-12-29 | 2020-09-08 | Formosa Laboratories, Inc. | Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof |
KR20210124345A (ko) | 2019-02-06 | 2021-10-14 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 거울상 이성질체 풍부한 jak 억제제를 제조하는 방법 |
-
2011
- 2011-03-09 AR ARP110100737A patent/AR081315A1/es active IP Right Grant
- 2011-03-09 EP EP11711709.3A patent/EP2545045B1/en active Active
- 2011-03-09 MX MX2012010344A patent/MX336932B/es active IP Right Grant
- 2011-03-09 WO PCT/US2011/027665 patent/WO2011112662A1/en active Application Filing
- 2011-03-09 PL PL11711709T patent/PL2545045T3/pl unknown
- 2011-03-09 BR BR112012022513A patent/BR112012022513A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-03-09 KR KR1020187013055A patent/KR101911697B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-09 KR KR1020127026216A patent/KR101857680B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-09 SI SI201131892T patent/SI3354652T1/sl unknown
- 2011-03-09 PT PT151956984T patent/PT3050882T/pt unknown
- 2011-03-09 MY MYPI2012003994A patent/MY175156A/en unknown
- 2011-03-09 KR KR1020207030868A patent/KR102283091B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-09 MX MX2016001708A patent/MX347851B/es unknown
- 2011-03-09 AU AU2011224484A patent/AU2011224484A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-09 KR KR1020217023315A patent/KR102354472B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-09 PH PH12015502575A patent/PH12015502575A1/en unknown
- 2011-03-09 MX MX2018002077A patent/MX364636B/es unknown
- 2011-03-09 PE PE2012001467A patent/PE20130038A1/es active IP Right Grant
- 2011-03-09 EP EP21213769.9A patent/EP4036088B1/en active Active
- 2011-03-09 EA EA201290894A patent/EA030376B1/ru unknown
- 2011-03-09 TW TW109116080A patent/TWI766281B/zh active
- 2011-03-09 LT LTEP17211097.5T patent/LT3354652T/lt unknown
- 2011-03-09 HU HUE15195698A patent/HUE037077T2/hu unknown
- 2011-03-09 TW TW100107955A patent/TWI531572B/zh active
- 2011-03-09 SI SI201130747A patent/SI2545045T1/sl unknown
- 2011-03-09 PT PT172110975T patent/PT3354652T/pt unknown
- 2011-03-09 CN CN201180023757.7A patent/CN102985417B/zh active Active
- 2011-03-09 TW TW107139196A patent/TWI694826B/zh active
- 2011-03-09 DK DK17211097.5T patent/DK3354652T3/da active
- 2011-03-09 TW TW111114548A patent/TW202304922A/zh unknown
- 2011-03-09 DK DK11711709.3T patent/DK2545045T3/en active
- 2011-03-09 KR KR1020227001841A patent/KR20220015492A/ko active Application Filing
- 2011-03-09 NO NO15195698A patent/NO3050882T3/no unknown
- 2011-03-09 US US13/043,986 patent/US8765734B2/en active Active
- 2011-03-09 EP EP15195698.4A patent/EP3050882B1/en not_active Revoked
- 2011-03-09 ES ES20158754T patent/ES2908412T3/es active Active
- 2011-03-09 HU HUE17211097A patent/HUE049914T2/hu unknown
- 2011-03-09 DK DK15195698.4T patent/DK3050882T3/en active
- 2011-03-09 NZ NZ602313A patent/NZ602313A/en unknown
- 2011-03-09 TW TW105101410A patent/TWI592413B/zh active
- 2011-03-09 ES ES11711709T patent/ES2569539T3/es active Active
- 2011-03-09 HU HUE11711709A patent/HUE028723T2/en unknown
- 2011-03-09 SI SI201131432T patent/SI3050882T1/en unknown
- 2011-03-09 RS RS20180368A patent/RS57219B1/sr unknown
- 2011-03-09 ES ES15195698.4T patent/ES2662588T3/es active Active
- 2011-03-09 MX MX2017006392A patent/MX354212B/es unknown
- 2011-03-09 KR KR1020187030015A patent/KR20180117206A/ko active Search and Examination
- 2011-03-09 SG SG2012064457A patent/SG183551A1/en unknown
- 2011-03-09 KR KR1020207008092A patent/KR102172742B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-09 PL PL15195698T patent/PL3050882T3/pl unknown
- 2011-03-09 JP JP2012557194A patent/JP5858484B2/ja active Active
- 2011-03-09 ES ES17211097T patent/ES2796377T3/es active Active
- 2011-03-09 PL PL17211097T patent/PL3354652T3/pl unknown
- 2011-03-09 TW TW106118905A patent/TWI643857B/zh active
- 2011-03-09 EP EP17211097.5A patent/EP3354652B1/en active Active
- 2011-03-09 ME MEP-2016-41A patent/ME02386B/me unknown
- 2011-03-09 EP EP20158754.0A patent/EP3715347B1/en active Active
- 2011-03-09 CA CA2792508A patent/CA2792508C/en active Active
- 2011-03-09 LT LTEP15195698.4T patent/LT3050882T/lt unknown
- 2011-03-09 RS RS20160205A patent/RS54823B1/sr unknown
- 2011-03-09 RS RS20200725A patent/RS60680B1/sr unknown
-
2012
- 2012-09-06 IL IL221823A patent/IL221823A/en active IP Right Grant
- 2012-09-06 MX MX2019005232A patent/MX2019005232A/es unknown
- 2012-09-10 CL CL2012002501A patent/CL2012002501A1/es unknown
- 2012-09-14 CO CO12158921A patent/CO6602158A2/es unknown
- 2012-10-03 ZA ZA2012/07420A patent/ZA201207420B/en unknown
- 2012-10-03 EC ECSP12012218 patent/ECSP12012218A/es unknown
- 2012-10-08 CR CR20120510A patent/CR20120510A/es unknown
- 2012-11-16 MY MYPI2016000078A patent/MY192255A/en unknown
-
2013
- 2013-04-23 HK HK13104880.0A patent/HK1177741A1/zh unknown
-
2014
- 2014-05-28 US US14/289,121 patent/US9464088B2/en active Active
-
2015
- 2015-12-10 JP JP2015241393A patent/JP6158282B2/ja active Active
-
2016
- 2016-03-24 SM SM201600085T patent/SMT201600085B/it unknown
- 2016-04-01 HR HRP20160326TT patent/HRP20160326T1/hr unknown
- 2016-10-07 US US15/288,641 patent/US9999619B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-07 JP JP2017112574A patent/JP6318291B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-09 ME MEP-2018-86A patent/ME03002B/me unknown
- 2018-04-02 JP JP2018070780A patent/JP2018118992A/ja active Pending
- 2018-04-05 HR HRP20180552TT patent/HRP20180552T1/hr unknown
- 2018-04-16 CY CY20181100397T patent/CY1120154T1/el unknown
- 2018-06-01 US US15/995,323 patent/US10695337B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-28 HK HK19101408.3A patent/HK1258929A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-09 JP JP2020070257A patent/JP2020114868A/ja active Pending
- 2020-05-19 US US16/878,281 patent/US11285140B2/en active Active
- 2020-07-10 HR HRP20201086TT patent/HRP20201086T1/hr unknown
- 2020-07-22 CY CY20201100671T patent/CY1123175T1/el unknown
-
2022
- 2022-02-17 US US17/674,237 patent/US20230043959A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-17 JP JP2023081459A patent/JP2023099660A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6318291B2 (ja) | Jak1阻害剤としてのピペリジン−4−イルアゼチジン誘導体 | |
AU2017201801B2 (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170607 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180306 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180402 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6318291 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |