JP6158282B2 - Ｊａｋ１阻害剤としてのピペリジン−４−イルアゼチジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）の活性を調節し、ＪＡＫ１活性に関係がある疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫障害、がん、および他の疾患の治療に有用である、ピペリジン−４−イルアゼチジン誘導体、ならびにそれらの組成物および使用方法を提供する。

プロテインキナーゼ（ＰＫ）によって制御される生物学的プロセスは様々であるが、例としては特に、細胞成長、細胞生存、細胞分化、器官形成、形態形成、新血管形成、組織修復、および組織再生が挙げられる。プロテインキナーゼはまた、がんを含む多くのヒト疾患において特殊な役割を担っている。敗血症に対し宿主が起こす炎症反応に関与する多くの経路は、サイトカイン、低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質によって制御される。サイトカインは細胞の分化、増殖および活性化に影響を与え、炎症誘発性反応および抗炎症性反応の両方を調節することで、宿主が病原体に適切に応答するのを可能にする。広範なサイトカインのシグナル伝達には、タンパク質チロシンキナーゼおよびシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）から成るヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）が含まれる。知られている哺乳類のＪＡＫは、ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；およびＬ−ＪＡＫとしても知られている）、およびＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２）の４種である。

サイトカインによって刺激される免疫性および炎症性の反応は、病因の一つとなる。重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）等の病的状態は免疫系の抑制に起因しているが、一方で、機能亢進性の、または不適当な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）、ならびに強皮症および変形性関節症等の病気の症状の一因となる (非特許文献１)。

ＪＡＫの発現量の不足は、多くの病状と関連している。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは、出生時から発育が遅延し、授乳することができないため、周産期に死亡してしまう（非特許文献２）。Ｊａｋ２−／−マウス胎児は貧血性であり、赤血球造血が行われないために、交尾後およそ１２．５日目に死亡する。

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特に４種のＪＡＫ全てが、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、およびその他の関連する下気道炎症性疾患の発病に関わっていると考えられている。ＪＡＫを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的なアレルギー反応であるかどうかに関わらず、鼻および副鼻腔洞を冒す疾患／状態等（例えば、鼻炎および副鼻腔炎）の、上気道の炎症性疾患／状態に関連付けられている。また、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路も、眼の炎症性疾患／状態、および慢性的なアレルギー反応と密接な関係があるとされてきた。

がんにおけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン（例えばＩＬ−６もしくはＧＭ−ＣＳＦ）による刺激によって、またはＳＯＣＳ（抑制因子またはサイトカインのシグナル伝達）もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害剤）等のＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の減少によって引き起こされる場合がある（非特許文献３）。ＳＴＡＴシグナル伝達、およびその他のＪＡＫの下流経路（例えば、Ａｋｔ）の活性化は、多くのがん型における予後不良に関連しているとされてきた（非特許文献４）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを介してシグナル伝達する、高レベルの循環サイトカインは、悪液質および／または慢性疲労の原因と関係がある。ＪＡＫ阻害はそれ自体で、潜在的な抗腫瘍活性以外にも及ぶ理由から、がん患者にとって有効な場合がある。

ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本能性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）の患者に対し有効な場合がある（非特許文献５）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼを阻害することにより、造血細胞の増殖が減少するが、このことは、ＪＡＫ２がＰＶ、ＥＴ、およびＭＭＭ患者における薬理的抑制のための標的候補であることを示している。

ＪＡＫの阻害は、乾癬等の皮膚の免疫不全、および皮膚感作を患う患者に有効な場合がある。乾癬の持続は、種々のケモカインおよび増殖因子に加えて、いくつかの炎症性サイトカインに依存すると考えられているが（非特許文献６）、その多くはＪＡＫを介してシグナル伝達する（非特許文献７）。

Ortmann. R. A., T. Cheng, et al.2000) Arthritis Res 2(1): 16-32 Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373〜83 Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349〜355, 2002 Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474〜2488, 2000 Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387〜397 JCI, 113:1664〜1675 Adv Pharmacol. 2000;47:113〜74

従って、ＪＡＫ等のキナーゼを阻害する新規または改善された薬剤は、免疫系および炎症系経路の増強または抑制を目的とした、新規でより効果の高い医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患、機能亢進性炎症反応を伴う疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、がん（例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫）、および他の医薬品により引き起こされるいくつかの免疫反応（例えば、皮膚発疹または接触皮膚炎または下痢）を予防および治療するための薬剤を開発するために常に必要とされている。本発明の化合物、ならびに本明細書に記載のその組成物および方法は、これらの要求およびその他の目的に向けたものである。

本発明は、とりわけ、式（I）の化合物、

I
またはその薬剤的に許容できる塩を提供し；式中の変数は以下で定義される。

本発明は、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む組成物をさらに提供する。

本発明は、ＪＡＫ１の活性を調節する方法をさらに提供し、該方法には、ＪＡＫ１を、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩と接触させることが含まれる。

本発明は、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を患者に投与することにより、患者における異常なキナーゼの発現または活性に関連する疾患または障害を治療する方法をさらに提供する。

本発明はさらに、自己免疫疾患、がん、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収の疾患（bone resorption disease）、または移植臓器拒絶の治療を、それを必要としている患者において行う方法を提供し、該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を前記患者に投与することを含む。

本発明はまた、自己免疫疾患、がん、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収の疾患（bone resorption disease）、または移植臓器拒絶の治療に用いるための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。

本発明はさらに、ＪＡＫ１の調節に用いる、本明細書に記載の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。

本発明はまた、ＪＡＫ１を調節する方法で用いる薬剤を調整するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の使用を提供する。

本発明の一つまたは複数の実施形態の詳細は、下記の添付図および説明に記載されている。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、前記説明および図、ならびに請求の範囲から明らかになるだろう。

図１には、実施例３５８の生成物についてのＤＳＣサーモグラムが示されている。 図２には、実施例３５８の生成物についてのＴＧＡサーモグラムが示されている。 図３には、実施例３５８の生成物についてのＸＲＰＤパターンが示されている。

本発明はとりわけ、式（I）：

I
で表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
Ｚは水素、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり；
ＬはＣ（Ｒ^４）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^４ｂ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ^４ｂ）_２またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｒ^４ｂ）_２であり；
ＡはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、またはＣ_１−１４ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、およびＣ_１−１４ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基でそれぞれ所望により置換され；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル−Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、一緒になって二または三炭素架橋または式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で表される架橋を形成し；
Ｒ^２は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはＣ_１−４アルコキシであり；

Ｒ^３は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
各Ｒ^４は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^４ａは水素またはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^４ｂは独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^４ｂ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；

各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１であり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｈ基でそれぞれ所望により置換され；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ基で所望により置換されるか；
または、いずれのＲ^ｃおよびＲ^ｄも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルおよびＣ_１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換され；

各Ｒ^ｅは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、またはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミルであり；
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルであり；ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ’基で所望により置換されるか；
またはいずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、およびＣ_１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換され；

各Ｒ^ｅ１は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、またはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミルであり；
各Ｒ^ｇ、Ｒ^ｇ’、およびＲ^ｈは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＣ_１−６アルキルカルボニルアミノであり；および
ｎは０、１、２、３、または４である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
Ｚは水素、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり；
ＬはＣ（Ｒ^４）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^４ｂ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２であり；
ＡはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、またはＣ_１−１４ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、およびＣ_１−１４ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基でそれぞれ所望により置換され；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、一緒になって二または三炭素架橋を形成し；
Ｒ^２は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはＣ_１−４アルコキシであり；
Ｒ^３は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルであり；
各Ｒ^４は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員シクロアルキル環を形成し；

Ｒ^４ａは水素またはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^４ｂは独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^４ｂ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；
各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１であり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｈ基でそれぞれ所望により置換され；

各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ基で所望により置換されるか；
または、いずれのＲ^ｃおよびＲ^ｄも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、およびＣ_１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換され；
各Ｒ^ｅは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、またはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミルであり；

各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ’基で所望により置換され；
または、いずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、およびＣ_１−６アルキルカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換され；
各Ｒ^ｅ１は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、またはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミルであり；
各Ｒ^ｇ、Ｒ^ｇ’、およびＲ^ｈは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＣ_１−６アルキルカルボニルアミノであり；および
ｎは０、１、２、３、または４である。

いくつかの実施形態において、Ｘは窒素である。
いくつかの実施形態において、ＸはＣＲ^２である。
いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＣ（ＣＮ）である。
いくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｙは窒素である。
いくつかの実施形態において、ＹはＣＲ^３である。
いくつかの実施形態において、ＹはＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｚはシアノである。

いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

である。

いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、

、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２である。

いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）Ｏである。
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
いくつかの実施形態において、ＬはＳ（＝Ｏ）_２である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｒ^４）_２である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２または

である。
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２である。
いくつかの実施形態において、Ｌは

である。
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、ｎは２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

いくつかの実施形態において、２つのＲ^１基は二炭素架橋を形成する。
いくつかの実施形態において、Ａは、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換されるＣ_６−１４アリールである。
いくつかの実施形態において、Ａは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換されるフェニルである。

いくつかの実施形態において、Ａは、単環式Ｃ_３−９シクロアルキルまたは二環式Ｃ_３−９シクロアルキルであり、その各々は、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａは、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキルまたは二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキルであり、その各々は、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａは、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールまたは二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり、その各々は、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａは、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換される、Ｃ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、ＡはＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式もしくは二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式もしくは二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、または単環式もしくは二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり、その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａはフェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり、その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり、その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａはフェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり；その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａはフェニルまたはピリジン環であり、その各々は、独立して選択される１、２、３、または４個のＲ^５基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、Ａは、独立して選択される１、２、３、または４個のＲ^５基で所望により置換される、ピリジン−４−イルである。

いくつかの実施形態において、Ａは、独立して選択される１、２、３、または４個のＲ^５基で所望により置換される、ピリジン環である。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_６−１０アリールであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_６−１０アリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１２アリール、またはＣ_１−９ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ_６−１２アリールまたはＣ_１−９ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり；ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＣ_１−６アルキルカルボニルアミノである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１であり；および
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１は独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか；
または、いずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ｏｒＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_６−１０アリールであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_６−１０アリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ基で所望により置換され；
各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１であり；および
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１は独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか；
または、いずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、またはＣ_１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ^６は独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、またはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノである。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は水素、フッ素、またはシアノである。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素である。

いくつかの実施形態において、化合物は式（II）：

II
で表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は、式（IIａ）：

IIａ
で表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は、式（III）：

III
で表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、化合物は、式（IIIａ）：

IIIａ
で表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
ｎは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
ｎは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
Ａはフェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
nは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
nは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
Ａはフェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；
および
ｎは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、メチルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
Ａはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり；その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり；ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
ｎは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、メチルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、または

であり；
Ａはフェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり；ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；および
ｎは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキルであるか；または
２つのＲ^１基は、二炭素架橋を形成する。
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＳ（＝Ｏ）_２であり；
ＡはＣ_１−６アルキルであり；および
ｎは０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＨであり；
Ｙは窒素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ａはフェニルまたはピリジン環であり、その各々は、独立して選択される１、２、３、または４個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロまたはＣ_１−６ハロアルキルであり；および
ｎは０である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＨであり；
Ｙは窒素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ａはフェニルまたはピリジン−４−イルであり、その各々は、独立して選択される１または２個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルであり；および
ｎは０である。

いくつかの実施形態において、
Ｘは窒素またはＣＲ^２であり；
Ｙは窒素またはＣＲ^３であり；
各Ｒ^１は独立して、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはフルオロであり；
２つのＲ^１基は一緒になって、二または三炭素架橋、または式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で表される架橋を形成し；
Ｒ^２は水素、ハロ、またはシアノであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｚはシアノであり；
ＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２、

Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２であり；
ＡはＣ_１−６アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、二環式Ｃ_３−１０シクロアルキル、単環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、二環式Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、単環式Ｃ_１−１０ヘテロアリール、または二環式Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり；その各々は、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^５基で所望により置換され；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；
ｎは０、１、または２であり；
各Ｒ^５は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、またはＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^６基でそれぞれ所望により置換され；
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_６−１０アリールであり；ここで前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_６−１０アリールは、独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲ^ｇ基で所望により置換され；
各Ｒ^６は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１であり；および
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１は独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか；
または、いずれのＲ^ｃ１およびＲ^ｄ１も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換される。

いくつかの実施形態において、化合物は：
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−６−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（３，４，５−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
２−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
｛１−｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（ピラジン−２−ルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−（１−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
（３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（４−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−ブロモ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−クロロ−６−メトキシイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，３，６−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシベンゾニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
（３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
｛１−［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル；

｛１−｛１−［４−（ジメチルアミノ）−２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，５−ジメチル−３−フロイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（４−メトキシ−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（５−メチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（５−クロロ−４−メトキシ−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（２−ブロモ−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３−クロロ−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−｛１−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（４−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３−メトキシ−２−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル；
｛１−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［１−（１−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（キノリン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（キノリン−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［７−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［１−（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；

｛１−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（シクロヘプチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（４−フェニルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
６−｛４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチノニトリル；

｛１−（１−｛［１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
２−｛４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−６−メチルニコチノニトリル；
｛１−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（メシチルアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（３−フルオロ−４−イソキノリン−６−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−ピリジン−４−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４^’−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２^’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル；
４^’−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２^’，３−ジフルオロビフェニル−４−カルボニトリル；
｛１−［１−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［４−フルオロ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−｛１−［３−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４^’−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２^’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４^’−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２^’−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル；
４^’−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［（２，３^’，４^’−トリフルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
４^’−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２^’，５−ジフルオロビフェニル−３−カルボニトリル；

｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−５−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−イソキノリン−５−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−イソキノリン−８−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−８−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−イソキノリン−７−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−７−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（３−フルオロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［８−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［８−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−｛８−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
（３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛８−［２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
｛１−［８−（シクロペンチルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−［８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［８−（シクロヘキシルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛８−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−チエニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−３−チエニルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；

Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
メチル２−｛［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル２−｛［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロベンゾアート；
メチル４−｛［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート；

３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（２−クロロキノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，３−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−｛１−［４−（１，２，３−オキサジアゾール−４−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
２−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
６−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシニコチノニトリル；

｛１−｛１−［（２，６−ジブロモピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−｛１−［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（３−フェノキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−｛４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド；
｛１−｛１−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル；

｛１−［８−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

２−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル；
｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（シクロヘキシルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（シクロペンチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；

３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３，５−ジフルオロベンゾニトリル；
｛１−｛１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
（３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−［１−（２，３，６−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−［１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−［１−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；

｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；

｛１−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
（３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］イソフタロニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル；

４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロベンゾニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−｛１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３，５−ジフルオロイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

２−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］テレフタロニトリル；
４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−フルオロベンゾニトリル；
｛１−｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［１−（３−（シアノメチル）−１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−｛１−［１−［１−（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−｛１−［１−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（１−｛３−（シアノメチル）−１−［１−（２，５−ジブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（１−｛３−（シアノメチル）−１−［１−（３，５−ジブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］テレフタロニトリル；
５−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］イソフタロニトリル；

４−｛１−［１−［１−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−｛１−［１−［１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−｛１−［１−｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
｛１−｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；

［３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；

［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１ーピラゾール−１−イル］−１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
４−［１−（３−（シアノメチル）−１−｛１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；および
４−（１−｛３−（シアノメチル）−１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
または上述のいずれかの薬剤的に許容できる塩から選択される。

いくつかの実施形態において、化合物は：
ｃｉｓ−｛１−｛（３−メトキシ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−３−メトキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛ｃｉｓ−３−フルオロ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（ｃｉｓ−３−フルオロ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−４−ジュウテロピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］３，３，４，５，５−ペンタジュウテロピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−｛７−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
｛１−｛１−［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル；
｛１−（１−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−（１−｛［６−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；

｛１−（１−｛［６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛１−（１−｛［６−｛［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
プロピル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；

シクロブチルメチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
イソブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
（１−メチルシクロプロピル）メチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
２，４−ジフルオロベンジル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
３，４−ジフルオロベンジル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
３，５−ジフルオロベンジル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
シクロペンチルメチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；および
シクロヘキシルメチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
または上述のいずれかの薬剤的に許容できる塩から選択される。

いくつかの実施形態において、塩は、１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、塩は１：１の１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルとアジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、塩は、実施例３５８に記載されるものである。

いくつかの実施形態において、塩は、約１７８℃の融点を特徴とする。いくつかの実施形態において、塩は、約１７６℃の開始温度を有する吸熱ピークを特徴とする示差走査熱量サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図１に示すとおりの示差走査熱量サーモグラムを有する。

いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図２に示すとおりの熱重量分析サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約１０．４に角度２θで表される特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約６．９に角度２θで表される特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約２１．０に角度２θで表される特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約２３．３に角度２θで表される特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約６．９、１０．４、２１．０、および２３．３に角度２θで表される特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図３に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する。

反射のＸＲＰＤパターン（ピーク）は、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントと考えられる。ＸＲＰＤピークの相対的強度は、とりわけ、試料調製技術、結晶サイズの分布、使用される種々のフィルター、試料実装手順、および使用される特定の機器によって大きく異なり得ることがよく知られている。いくつかの例において、機器の種類または設定に応じて（例えば、Ｎｉフィルターが使用されたか否か等）、新しいピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書に使用される「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対的な高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の差異および他の要因は、２−シータ値に影響を与え得る。従って、ピークの帰属は、本明細書に記載されるもののように、プラスマイナス約０．２度（２−シータ）変動し得、また本明細書でＸＲＰＤに関して使用される「実質的に」という用語は、上述の変動を包含することを意図する。

同様にして、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の温度実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製等に応じて、約±３℃変動し得る。従って、「実質的に」いずれかの図に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する本明細書に記載の結晶形態は、そのような変動を受け入れると理解される。

明確にするために、別々の実施形態において記載される本発明のある特徴は、組み合わせによる単一の実施形態においても提供され得ることが、さらに理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態において記載される本発明の様々な特徴は、別々に、またはいかなる好適な部分的組み合わせにおいても、提供され得る。

本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が、群または範囲で開示されている。本発明が、そのような群または範囲のメンバーの各々およびすべての個々の部分的組み合わせを含むことが、具体的に意図される。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」という用語はメチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、およびＣ_６アルキルを個々に表すことが具体的に意図される。

本明細書の様々な箇所において、結合置換基が記載されている。各結合置換基が、その結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含むことが具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ^’Ｒ^’’）_ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ^’Ｒ^’’）_ｎ−および−（ＣＲ^’Ｒ^’’）_ｎＮＲ−の両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し、かかる可変部についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を挙げている場合、「アルキル」または「アリール」は結合アルキレン基またはアリーレン基を、それぞれ表すと理解される。

本明細書の様々な箇所において、環（例えば、「ピペリジン環」）が記載されている。特に指示がない限り、これらの環は、原子価により許容される場合、いずれの環員においても、分子の他の部分に結合することができる。例えば、「ピリジン環」という用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル環を指し得る。

ｎが整数である場合の「ｎ員」という用語において、ｎは、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す整数である。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、および１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。

可変部が一度以上記載される本発明の化合物において、各可変部は、可変部を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同一の化合物上で同時に存在する２つのＲ基を持つ構造が記載されている場合、２つのＲ基は、Ｒに対して定義された群から独立して選択される異なる部分を表し得る。別の例において、所望により多重である置換基が、以下の形態：

において指定される場合は、置換基Ｒは、その環上にｐ回存在でき、Ｒはそれぞれの存在において、異なる部分であり得ることが理解される。各Ｒ基は、（ＣＨ_２）_ｎの１つまたは両方の水素原子を含む、環原子に結合したいずれの水素原子をも置換し得ることが理解される。さらに、上述の例において、可変部ＱがＣＨ_２、ＮＨ等であるとされる場合等、可変部Ｑが水素を含むと定義されるならば、上記例におけるＲ等のいずれの浮遊置換基（floating substituent）も、環のいずれの他の不可変構成要素の水素と同様に、Ｑ可変部の水素を置換することができる。

本明細書で使用される「所望により置換される」という表現は、置換または非置換を意味する。本明細書で使用される「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。所定の原子における置換は、原子価により限定されることが理解される。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよく、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合およびｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合およびｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。

本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、式−ＯＨで表される基を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じでも違ってどちらでもよい、最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣ_ｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、Ｃ_２Ｃｌ_５等が挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍフルオロアルキル」という用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択される、Ｃ_ｎ−ｍハロアルキルを指す。いくつかの実施形態において、Ｃ_ｎ−ｍフルロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍハロアルコキシ」とは、式−Ｏ−（ハロアルキル）で表される基を指し、式中、ハロアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例は−ＯＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基はフルオロアルコキシ基である。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍフルオロアルコキシ」という用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択される、Ｃ_ｎ−ｍアルコキシ基を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「アミノ」とは、−ＮＨ_２を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノおよびイソプロピルアミノ）等が挙げられる。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「ジ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）_２で表される基を指し、式中、各アルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。ジ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ−プロピル）アミノおよびジ（イソプロピル）アミノ）等が挙げられる。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される基を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２で表される基を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「ジ−Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２で表される基を指し、式中各アルキル基は、独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書で使用される「チオ」という用語は、式−ＳＨで表される基を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルで表される基を指し、式中アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書で使用される「ハロスルファニル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン置換基を有する硫黄基を指す。ハロスルファニル基の例としては、ＳＦ_５等のペンタハロスルファニル基が挙げられる。

本明細書で使用される「二または三炭素架橋」という用語は、異なる環員原子上の２つの異なるＲ基が、２つの環員原子間に、架橋（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）を形成することを意味し、ここで、２個または３個の炭素は環員原子を含まない。非限定的な例として、２つのＲ^１基が二炭素架橋を形成する、実施例１３８を参照のこと。

本明細書において使用される「式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で表される架橋」という用語は、異なる環員原子上の２つの異なるＲ基が、式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で表される、２つの環員原子間の架橋を形成することを意味し、ここで、環員原子は、式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−の一部ではない。

本明細書において使用される「ヒドロキシル−Ｃ_１−４アルキル」という用語は、式−Ｃ_１−４アルキレン−ＯＨで表される基を指す。

本明細書において使用される「Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル」という用語は、式−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−４アルキル）で表される基を指す。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、環化したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、かつｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環、架橋環、またはスピロ環を有する）環系を含み得る。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有している）１つまたは複数の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体も含まれる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、所望によりオキソで置換され得る。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。「シクロアルキル」という用語には、橋頭シクロアルキル基およびスピロシクロアルキル基もふくまれる。本明細書で使用される「橋頭シクロアルキル基」は、少なくとも１つの橋頭炭素を含む非芳香族環状炭化水素部分、例えばアドマンタン−１−イルを指す。本明細書で使用される「スピロシクロアルキル基」とは、単一の炭素原子で融合した少なくとも２つの環を含む非芳香族炭化水素部分、例えばスピロ［２．５］オクタンを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式、二環式または三環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基はＣ_３−７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の１つまたは複数の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成し得る。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられる。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍシクロアルキル−Ｃ_ｏ−ｐアルキル」という用語は、式−アルキレン−シクロアルキルで表される基を指し、式中、シクロアルキル部分はｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、アルキレン部分はｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、メチレンである。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分はＣ_３−７単環式シクロアルキル基である。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍヘテロシクロアルキル」、「Ｃ_ｎ−ｍヘテロシクロアルキル環」、または「Ｃ_ｎ−ｍヘテロシクロアルキル基」という用語は、環式構造の一部として所望により１つまたは複数のアルケニレンまたはアルキニレン基を含んでもよく、窒素、硫黄酸素およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、かつｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する、非芳香族環または環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環、架橋環、またはスピロ環を有する）環系を含み得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ(hetereo)原子を有する、単環式または二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族環に縮合（すなわち、共有する結合を有する）した１つまたは複数の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン等も含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基およびスピロヘテロシクロアルキル基も含み得る。本明細書で使用される「橋頭ヘテロシクロアルキル基」とは、少なくとも１つの橋頭原子を含むヘテロシクロアルキル部分、例えばアザアドマンタン−１−イル等を指す。本明細書で使用される「スピロヘテロシクロアルキル基」とは、単一原子で融合した少なくとも２つの環を含む、ヘテロシクロアルキル部分、例えば［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］等を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜２０個の環形成原子、３〜１４個の環形成原子、３〜１０個の環形成原子、または約３〜８環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、２〜２０個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、または約２〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ(hetereo)原子は、酸化されてカルボニル、Ｎ−酸化物、またはスルホニル基（または他の酸化型結合）を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ_２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピランが挙げられる。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍヘテロシクロアルキル−Ｃ_ｏ−ｐアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルで表される基を指し、式中、ヘテロシクロアルキル部分はｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、アルキレン部分はｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分はＣ_２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分、例えば、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１０個の炭素原子、または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は単環式または二環式基である。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍアリール−Ｃ_ｏ−ｐ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−アリールで表される基を指し、式中アリール部分はｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、アルキレン部分はｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。いくつかの実施形態において、アリール部分はフェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基はベンジルである。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍヘテロアリール」、「Ｃ_ｎ−ｍヘテロアリール環」、または「Ｃ_ｎ−ｍヘテロアリール基」という用語は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子環員を有し、かつｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ（hetereo）原子を有する、単環式または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環中の炭素原子またはヘテロ（hetereo）原子は、該環の芳香族の性質が保持される場合、酸化されてカルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化型結合）を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１〜２０個の炭素原子、３〜２０個の炭素原子、３〜１５個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、または５〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３〜１４個、４〜１２個、４〜８個、９〜１０個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１〜４個、１〜３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。

本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ_ｎ−ｍヘテロアリール−Ｃ_ｏ−ｐ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロアリールで表される基を指し、式中、ヘテロアリール部分はｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、アルキレン部分はｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ（hetereo）原子を有する、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は５〜１０個の炭素原子を有する。

本明細書で使用される「Ｃ_ｎ−ｍアリールオキシ」という用語は、式−Ｏ−アリールで表される部分を指し、式中、アリール環は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。

本明細書において、「二環式」という用語が部分の名称の前に使用される場合、該部分が２つの縮合環を有することを示す。

本明細書において、「単環式」という用語が部分の名称の前に使用される場合、該部分が単環を有することを示す。

本明細書に記載の化合物は、不斉化合物（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であってもよい。特に指示がない限り、例えば鏡像異性体およびジアステレオマー等の、すべての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミの形態に単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学的に活性な形態を調製するための方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるもの等、当技術分野で公知である。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在していてもよく、そのような安定な異性体はすべて、本発明において熟慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。

化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知である多数の方法のいずれによっても実施し得る。方法の一例としては、光学活性でありかつ塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する、分別再結晶法等が挙げられる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、例えばβ−ショウノウスルホン酸等の種々の光学活性なショウノウスルホン酸等の、光学活性酸である。分別再結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。

ラセミ混合物の分割はまた、光学活性の分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で満たされたカラム上での溶出によっても、実施することができる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。

本発明の化合物にはまた、互変異性型も含まれる。互変異性型は、プロトンの同時転位を伴う、単結合と隣接する二重結合との交換（swapping）によりもたらされる。互変異性型には、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態である、プロトトロピック（prototropic）互変異性体も含まれる。プロトトロピック（prototropic）互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチマ対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態であってもよく、または適切な置換によって立体的に１つの形態に固定されていてもよい。

本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体も含み得る。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。いくつかの実施形態において、式Iで表されるアゼチジン環中の１、２、または３個のＣＨ_２基は、ＣＨＤまたはＣＤ_２基によって置換される。いくつかの実施形態において、式Iで表されるピペリジン環中の１、２、または３個のＣＨ_２またはＣＨ基は、ＣＨＤ、ＣＤ_２またはＣＤ基によって、それぞれ置換される。いくつかの実施形態において、式Iで表されるピペリジン環中の１、２、３、４、または５個のＣＨ_２またはＣＨ基は、ＣＨＤ、ＣＤ_２またはＣＤ基によって、それぞれ置換される。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および示される構造の同位体を含むよう意図される。

すべての化合物、およびその薬剤的に許容できる塩は、水および溶媒（例えば、水和物類および溶媒和化合物類）等の他の物質とともに存在していてもよく、または単離されていてもよい。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、該化合物が形成または検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離としては、例えば、本発明の化合物に富んだ組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含む組成物を挙げることができる。化合物およびそれらの塩を単離する方法は、当技術分野において公知である。

「薬剤的に許容できる」という表現は、本明細書において、堅実な医療判断の範囲内で、妥当な利益／リスクの比に見合う、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を有さずに人間および動物の組織と接触させるのに好適な、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すよう使用される。

本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」という表現は、当技術分野において理解されており、一般的に、反応が実施される部屋のおおよその温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度である反応温度等の温度を指す。

本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容できる塩も含む。本明細書で使用される「薬剤的に許容できる塩」とは、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬剤的に許容できる塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤的に許容できる塩としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬剤的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒、またはそれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等のような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington^’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−酸化物形態を含む。

合成
本発明の化合物、その塩およびＮ−酸化物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、例えば、以下のスキームに示すもの等の、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度において、出発材料（反応関与体）、中間体または生成物と実質的に反応しないものであり得る。所定の反応は、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が当業者により選択され得る。

本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学反応は、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれるWuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2007)に記載されている。

反応は、当技術分野で公知のいかなる好適な方法に従ってもモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーによりモニターすることができる。

式Ｉで表される化合物は、スキーム１〜４に略述される方法を使用して調製することができる。式１−５で表される中間体は、スキーム１に記載される方法に従って合成することができる。市販されている出発材料ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ハリドまたは５−置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ハリド（１−１）は、水素化ナトリウム、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理することにより、ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）で保護された、式１−２で表される中間体に変換することができる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム試薬を使用した、１−２とピラゾールのボロン酸、例えば１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１−３）の鈴木カップリングにより、中間体１−４を得、その中間体は反応の延長後、ｉｎ ｓｉｔｕで所望の生成物１−５に変換することができる。

スキーム１

式２−３で表される中間体は、スキーム２に示される順序に従って合成することができる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム試薬を使用して、ＳＥＭで保護された中間体１−２を、保護されたピロールのボロン酸、例えば１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（２−１）と、塩基の存在下で鈴木カップリングに付す。同一の培地において一晩反応させることにより、式２−２で表されるカップリング生成物を、式２−３で表される所望の生成物にｉｎ ｓｉｔｕで変換することができる。

スキーム２

式３−７で表される中間体は、スキーム３に示される手順に従って調製することができる。式３−１で表されるＢｏｃ−保護されたアゼチジノンを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、シアノメチルホスホン酸ジエチル等のホスホン酸とのウィッティヒ反応に付し、式３−２で表されるシアノ誘導体を得る。式１−５または２−３で表される中間体を、式３−２で表される誘導体に、ＤＢＵ等の塩基の存在下でマイケル付加することにより、式３−３で表される付加生成物を得る。Ｂｏｃ基を除去した後（例えば、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ等の酸を使用することにより）、式３−４で表される得られたアゼチジンを、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の還元剤を使用して、式３−５で表されるＮ−Ｂｏｃで保護されたピペリジノンで還元的アミノ化することにより、式３−６で表される化合物を得る。式３−６で表される化合物中のＢｏｃ基を除去することにより（例えば、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ等の酸を使用することにより）式３−７で表される所望の中間体を得る。

スキーム３

スキーム４に示される通り、式３−７で表される中間体をピペリジン窒素において誘導体化することにより、式Iで表される一連の化合物を生成することができる。式３−７で表される化合物を塩化スルホニルと反応させ、その後まずＴＦＡで、次いでエチレンジアミンで処理してＳＥＭ基を除去することにより、式４−１で表されるスルホンアミド誘導体を得る。式３−７で表される化合物とカルボン酸を、ＢＯＰ等のカップリング剤を使用して、または塩化アシルでカップリングし、その後ＳＥＭ基を除去することにより、式４−２で表されるアミド化合物を得る。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の還元剤を使用して、式３−７で表される化合物を、アルデヒドで還元的アミノ化し、その後ＳＥＭ基を除去することにより、式４−３で表されるＮ−アルキル誘導体を得る。式３−７で表される化合物をイソシアン酸と反応させ、その後ＳＥＭ基を除去することにより、式４−４で表される尿素化合物を得る。

スキーム４

方法
本発明の化合物はＪＡＫ阻害剤であり、本発明の化合物の大部分はＪＡＫ１選択的阻害剤である。ＪＡＫ１選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のうちの１つまたは複数よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する。いくつかの実施形態において、該化合物はＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２のＩＣ_５０比が＞１である等）。いくつかの実施形態において、該化合物はＪＡＫ１に対してＪＡＫ２よりも約１０倍より選択的である。いくつかの実施形態において、該化合物は、ＡＴＰ濃度１ｍＭでのＩＣ_５０値測定により算出されるとおり、ＪＡＫ１に対してＪＡＫ２よりも約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍、より選択的である（例えば、実施例Ａを参照のこと）。

ＪＡＫ１はいくつかのサイトカインおよび増殖因子シグナル経路において中心的な役割を果たし、調節不全に陥ると、疾病状態を招き得るかまたは一因となり得る。例えば、ＩＬ−６値は、有害な影響を有すると示唆されている疾患である関節リウマチにおいて上昇する（Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009）。ＩＬ−６は、少なくとも部分的には、ＪＡＫ１を介してシグナルを伝達するため、ＪＡＫ１の阻害によってＩＬ−６を直接的または間接的に拮抗することは、臨床的利益を提供するものと期待される（Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008）。さらに、いくつかのがんにおいて、ＪＡＫ１は突然変異し、結果として恒常的な、望ましくない腫瘍細胞の成長および生存を招く（Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008）。他の自己免疫疾患およびがんにおいて、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身レベルでの上昇はまた、疾患および／または随伴症状の一因ともなり得る。従って、このような疾患を患う患者は、ＪＡＫ１の阻害により恩恵を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害するという不必要かつ潜在的に望ましくない作用を回避でき、有効であり得る。

ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼと比較して、より選択性の低い阻害剤よりも多くの治療上の利点を有し得る。ＪＡＫ２に対する選択性に関しては、いくつかの重要なサイトカインおよび増殖因子が、例えばエリスロポエチン（Ｅｐｏ）およびトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含むＪＡＫ２を介してシグナルを伝達する（Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998）。Ｅｐｏは赤血球産生における重要な増殖因子であり、従って、Ｅｐｏ依存性のシグナル伝達の不足は、結果として赤血球数の減少および貧血症を招き得る（Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006）。ＪＡＫ２依存性増殖因子の別の例であるＴｐｏは、血小板を産生する細胞である巨核球の増殖および成熟をコントロールする上で中心的な役割を担う（Kaushansky K, NEJM 354:2034-45、2006）。Ｔｐｏシグナル伝達の減少は、それ自体が、巨核球の数を減少させ（巨核球減少）、循環血小板数を低下させる（血小板減少）。この結果として、望ましくない、および／または制御不能の出血を招き得る。ＪＡＫ３およびＴｙｋ２等の他のＪＡＫ阻害の減少は、これらのキナーゼの機能型（functional version）を欠くヒトが重症複合免疫不全症または高ＩｇＥ症候群等の多数の疾患を患うことが示されているため、望ましくもあり得る(Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995)。従って、他のＪＡＫキナーゼに対する減少した親和性を有するＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血症および血小板減少症を伴う副作用の減少に関して、より選択性の低い阻害剤よりも、著しい利点を有すであろう。

本発明の別の態様は、治療的に有効な量または容量の本発明の化合物またはその医薬組成物を、そのような治療を必要とする個人に投与することによる、個人（例えば、患者）におけるＪＡＫ関連疾患または障害の治療方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫの過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接的または間接的に関連付けられるいかなる疾患、障害または状態をも含み得る。ＪＡＫ関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することにより、予防、回復または治癒できるいかなる疾患、障害または状態をも含み得る。

ＪＡＫ関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植片拒絶および移植片対宿主病）を含む、免疫系に関与する疾患が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の自己免疫疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または類天疱瘡（ＢＰ）等の自己免疫性水疱皮膚疾患である。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、および鼻炎等のアレルギー状態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ １、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス疾患が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、例えば、痛風関節炎、化膿性または炎症性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、チーツェ症候群、肋骨関節症、地方病性変形性関節症（osteoarthritis deformans endemica）、ムセレニ（Mseleni）病、ハンディゴデュ（Handigodu）病、線維筋痛症による変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎等の、軟骨ターンオーバー関連疾患が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症、および疑性軟骨異形成症（例えば、小耳症、無耳症、および骨幹端軟骨異形成症）を含む、先天性軟骨形成異常が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患または状態のさらなる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎）等の皮膚障害が挙げられる。例えば、いくつかの医薬品を含むある物質は、局所的に適用された際、皮膚感作を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤を、望まれない感作を引き起こす薬剤とともに同時投与または連続投与することは、そのような望まれない感作または皮膚炎の治療に役立ち得る。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤の局所投与により、皮膚障害を治療する。

さらなる実施形態において、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首部のがん、甲状腺がん、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫等）、血液がん（例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫等の皮膚がんにより特徴づけられるものを含むがんである。皮膚Ｔ細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が挙げられる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤、または、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願番号第１１／６３７，５４５号に記載されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤との組み合わせを、炎症に関連したがんの治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、がんは炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症に関連したがんは大腸炎に関連したがんである。いくつかの実施形態において、炎症に関連したがんは結腸がんまたは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸がん、または直腸がんである。

ＪＡＫ関連疾患は、偽キナーゼドメインに少なくとも１つの変異をもつもの等（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）のＪＡＫ２変異体；偽キナーゼドメインの外に少なくとも１つの変異をもつＪＡＫ２変異体；ＪＡＫ１変異体；ＪＡＫ３変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）変異体の発現、またはＣＲＬＦ２の調節解除された発現を特徴とするものを、さらに含み得る。

ＪＡＫ関連疾患は、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の、骨髄増殖性障害（ＭＰＤｓ）をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または真性多血症／本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ ＭＦ））である。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ）。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は真性多血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ ＭＦ）である。

本発明は、本発明の化合物を含む局所製剤の投与による、乾癬または他の皮膚障害の治療方法をさらに提供する。

いくつかの実施形態においては、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤を、肺動脈高血圧の治療に使用することができる。

本発明は、本発明の化合物を投与することにより、他の医薬品の皮膚科の副作用を治療する方法をさらに提供する。例えば、多数の医薬品は、ざ瘡様発疹または関連皮膚炎として発症し得る、望まれないアレルギー反応を引き起こす。そのような望ましくない副作用を有する医薬品の例としては、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌剤が挙げられる。本発明の化合物を、望ましくない皮膚科の副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時にもしくは連続して）、全身的にまたは局所的に（例えば、皮膚炎の近傍に局在化させて）投与することができる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物を、本発明の化合物を含まずに局所的に適用された際に接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、または類似の皮膚障害を引き起こすような１つまたは複数の他の医薬品ともに、局所的に投与することができる。従って、本発明の組成物には、本発明の化合物、さらに皮膚炎、皮膚障害、または関連する副作用を引き起こし得る医薬品を含有する局所製剤が含まれる。

さらにＪＡＫ関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患の例としては、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎または副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道の疾患、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道の疾患）、心筋炎等の炎症性のミオパチー、および他の炎症性疾患があげられる。いくつかの実施形態において、眼の炎症性疾患は眼瞼炎である。

本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、虚血再潅流障害、または脳卒中もしくは心停止等の炎症性虚血性事象に関連した疾患もしくは状態を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、内毒素が要因の疾患状態（例えば、バイパス手術の後の合併症、または慢性心不全の一因となる慢性的な内毒素状態）を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、がんに起因する、またはがんに関連した食欲不振、悪液質、または疲労等を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、再狭窄、硬化性皮膚炎、または線維症を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、例えば、糖尿病性網膜症、がん、または神経変性等の、低酸素またはアストログリア増殖症に関連した状態を治療するために、さらに使用することができる。例えば、ともに参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 およびSriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2、を参照のこと。本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、アルツハイマー病を治療するために使用することができる。

本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）および敗血症性ショック等の他の炎症性疾患を治療するために、さらに使用することができる。

本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、痛風、および、例えば良性前立腺過形成または良性前立腺肥大症に因る前立腺サイズの増加を治療するために、さらに使用することができる。

さらにＪＡＫ関連疾患には、骨粗鬆症、変形性関節症等の骨吸収疾患が含まれる。骨吸収は、ホルモン失調および／またはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス）、またはがん（例えば、骨髄腫）等の、他の状態とも関連し得る。ＪＡＫ阻害剤に因る骨吸収の減少は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、ドライアイ疾患を治療するために、さらに使用することができる。本明細書で使用される「ドライアイ疾患」は、Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告に要約されている疾患状態を包含することが意図され、該報告では、ドライアイを「眼表面に対する潜在的な損傷を伴う、不快感、視覚障害および涙液膜不安定性の症状をもたらす、涙および眼表面の多因子疾患。これは、涙液膜の増大されたモル浸透圧濃度、および眼表面の炎症を伴う。」と定義している。Lemp, “The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患は、涙液分泌減少型ドライアイ（ＡＤＤＥ）または涙液蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。

さらなる態様において、本発明は、それを必要とする患者における、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、もしくは虹彩炎の治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜内切削形成術（laser assisted in situ keratomileusis））、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫ（レーザー角膜上皮屈折矯正術（laser assisted sub-epithelial keratomileusis））に関連した炎症もしくは疼痛の治療；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫに関連した視力喪失の阻害；または移植片拒絶の阻害の方法を提供し、該方法は、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を患者に投与することを含む。

さらに、本発明の化合物、または、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願番号第１１／６３７，５４５号に記載されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤との組み合わせを、インフルエンザおよび重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等のウイルス感染症に関連する、呼吸機能障害または呼吸不全等の治療に使用することができる。

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書のいずれかの実施形態に記載される、本明細書に記載のいずれかの疾患または障害の治療方法において使用するための、式Ｉで表される化合物、その薬剤的に許容できる塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書のいずれかの実施形態に記載される、本明細書に記載のいずれかの疾患または障害の治療方法において使用する薬物を調製するための、式Ｉで表される化合物の使用を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はまた、ＪＡＫ１を調節する方法において使用する薬物を調製するための、本明細書に記載の式Ｉで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の使用も提供する。

本明細書で使用される「接触させる」という用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系内で一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させる」という表現には、本発明の化合物を、ＪＡＫを有するヒト等の個人または患者に投与すること、ならびに、例えば本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞調製物または精製調製物を含む試料中に導入することが含まれる。

本明細書中、互換的に使用される「個人」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む、いずれかの動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用される「治療的有効量」という表現は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個人またはヒトにおいて求められる、生物学的または医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの実施形態において、治療的有効量は約５ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約５００ｍｇである。

本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、以下のうちの１つまたは複数を指す：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態、または障害に罹患する傾向があり得るが、まだ疾患の病理または総体症状を経験または提示していない個人における疾患、状態、または障害の予防；
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個人における疾患、状態、または障害の阻害（すなわち、病理および／または総体症状のさらなる進行の抑止）；ならびに
（３）疾患の回復；例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個人における疾患、状態、または障害の回復（すなわち、病理および／または総体症状の逆転）、例えば疾患の重症度を減少させる等。

組み合わせ療法
例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されているもの等のＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤、または他の薬剤等の、１つまたは複数の追加の医薬品を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することにより、ＪＡＫに関連する疾患、障害または状態を治療することができる。１つまたは複数の追加の医薬品は、同時にもしくは連続して、患者に投与することができる。

化学療法薬の例としては、プロテオソーム（proteosome）阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。

ステロイドの例としては、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイド（coriticosteroid）が挙げられる。

Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許出願番号第６０／５７８，４９１号に開示されている属および種の化合物、およびその薬剤的に許容できる塩が挙げられる。

好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第０３／０３７３４７号、同第０３／０９９７７１号、および同第０４／０４６１２０号に開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。

好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第００／０９４９５号および同第０５／０２８４４４号に開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。

好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第０４／０８０９８０号、同第０４／０５６７８６号、同第０３／０２４９６７号、同第０１／０６４６５５号、同第００／０５３５９５号、および同第０１／０１４４０２号に開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。

いくつかの実施形態においては、１つまたは複数の本発明の化合物を、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせることにより、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性である患者の治療に使用することができる。

いくつかの実施形態においては、多発性骨髄腫等のがんの治療において、１つまたは複数の本発明のＪＡＫ阻害剤を化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法薬単独に対する応答と比較して、治療応答を改善することができる。多発性骨髄腫の治療に使用される追加の医薬品の例としては、例えば、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）が挙げられるが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療に使用されるさらなる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明のＪＡＫ阻害剤と追加の薬剤との組み合わせにより、結果として相加または相乗効果がもたらされることが望ましい。さらに、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤の治療によって逆転させ得る。薬剤は、単一剤形もしくは連続剤形中で本発明の化合物と組み合わされてもよく、または別個の剤形として同時にもしくは連続して投与されてもよい。

いくつかの実施形態においては、例えばデキサメタゾン等のコルチコステロイドを、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて患者に投与し、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく断続的に投与される。

いくつかのさらなる実施形態においては、１つまたは複数の本発明のＪＡＫ阻害剤と他の治療薬の組み合わせを、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、および／または後に患者に投与してもよい。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬はフルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、アルコン社（Alcon））である。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬はシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはトリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである

いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（ホレス・ラブズ社（Holles Labs））、Ｃｉｖａｍｉｄ（オプコ社（Opko））、ヒアルロン酸ナトリウム （Ｖｉｓｍｅｄ、ランティビオ社（ランチバイオ社（Lantibio））／ティー・アール・ビー・ケメディア社（TRB Chemedia））、シクロスポリン（ST−６０３、シリオンセラピューティックス社（Sirion Therapeutics））、ＡＲＧ１０１（T）（テストステロン、アルジェンティス社（Algentis））、ＡＧＲ１０１２（P）（アルジェンティス社（Argentis））、エカベトナトリウム（千寿製薬株式会社−イスタ社（Ista））、ゲファルナート（参天製薬株式会社）、１５−（s）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン（cevilemine）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、アラクリティ社（Alacrity））、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（NP５０３０１、ネイセント・ファーマシューティカルズ社（Nascent Pharmaceuticals））、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、ノバガリ社（Novagali））、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、ランチバイオ社（Lantibio））、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、カン−ファイト・バイオファーマ社（Can-Fite BioPharma））、ボクロスポリン（voclosporin）（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、ラックス・バイオサイエンシズ社（Lux Biosciences））、ＡＲＧ１０３（アルジェンティス社（Argentis））、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン（resolvin）類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（デイナミス・セラピューティックス社（Dynamis Therapeutics））、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、第一三共株式会社）、ＴＢ４（８）、ＯＰＨ−０１（オフタルミス・モナコ社（Ophtalmis Monaco））、ＰＣＳ１０１（ペリコール・サイエンス社（Pericor Science））、ＲＥＶ１−３１（エボルテック社（Evolutec））、ラクリチン（Lacritin）（千寿製薬株式会社）、レバミピド（大塚製薬株式会社−ノバルティス社（Novartis））、ＯＴ−５５１（オセラ社（Othera））、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学およびテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、ノバルティス社（Novartis））、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジクアホソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、インスパイア社（Inspire））、ＫＬＳ−０６１１（キッセイ薬品工業株式会社）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ（Efalizumab）、ミコフェノラートナトリウム、エタネルセプト（Etanercept）（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（トーリーパインズ・セラピューティックス社（TorreyPines Therapeutics））、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、抗血管新生薬、アセチルコリン受容体アゴニスト、ＴＲＰ−１受容体調節薬、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進薬、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害薬、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第２００６／０５６３９９号に開示されているもの等である。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン）である。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はＦＫＢＰ１２に結合する。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、アルキル化剤またはＤＮＡ架橋剤；代謝拮抗剤／脱メチル化剤（例えば、５−フルロウラシル、カペシタビンまたはアザシチジン）；抗ホルモン療法剤（例えば、ホルモン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、またはアロマターゼ阻害薬）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（IまたはII）阻害剤（例えば、ミトキサントロンおよびイリノテカン）；アポトーシス誘導剤（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法剤（例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニストおよび／またはアンタゴニスト：全トランス型レチノイン酸またはベキサロテン）；エピジェネティック標的薬（epigenetic targeting agents）、例えばヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化薬（例えばデシタビン）；タンパク質安定性の制御因子、例えばＨｓｐ９０阻害剤、ユビキチンおよび／またはユビキチン様の抱合または脱抱合分子；またはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、粘滑点眼薬（demulcent eye drops）（「人工涙液」として周知である）であり、これらとしてはポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含む組成物が挙げられるが、これらに限定されない。人工涙液は、減少した涙液膜の湿潤および潤滑能力を補うことにより、ドライアイの治療に役立ち得る。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ムコ蛋白質と相互作用することによって涙液膜の粘性を減少させることができる、例えばＮ−アセチルシステイン等の、粘液溶解薬である。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬には、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、および抗アレルギー薬が含まれる。好適な薬物の例としては、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド類；例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン類；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パロモマイシン；コリスティメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピンおよびその誘導体（「rifampins」）；シクロセリン；ベータラクタム類；セファロスポリン類；アンフォテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。

医薬製剤および剤形
医薬品として使用される際、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬品の分野において周知の方法で調製することができ、局部または全身性のいずれの治療が望ましいかに応じて、および治療される場所に応じて、多様な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜に対するものを含む）、経肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアゾルの吸入または吹送；気管内または鼻腔内により）、経口または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単一大量瞬時投与の形態であってもよく、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、噴霧剤、液体および粉末が含まれてもよい。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤等が必要であるかまたは好ましいことがあり得る。

本発明にはまた、有効成分としての本発明の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、１つまたは複数の薬剤的に許容できる担体（賦形剤）の組み合わせを含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に好適である。本発明の組成物を調製する際、有効成分は一般に、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはそのような担体内に、例えばカプセル、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、賦形剤は、有効成分のビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体、または液体材料であってもよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、縣濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル（固形としてまたは液体媒体中の）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟性および硬性のゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液剤および無菌包装された散剤の形態であってもよい。

製剤を調製する際、活性化合物を、他の成分と組み合わせる前に粉砕し、適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性の場合、２００メッシュ以下の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径を粉砕によって例えば約４０メッシュに調整し、製剤中で実質的に均一な分布を提供することができる

本発明の化合物を、湿式粉砕等の公知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤の形成および他の製剤タイプに適した粒径を得ることができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ微粒子）製剤は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照のこと。

好適な賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−安息香酸およびプロピルヒドロキシ−安息香酸等の保存料；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で公知の方法による患者への投与後、有効成分が急速、持続、または遅延放出されるように、処方することもできる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）および少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含む。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％ｗ／ｗの微結晶セルロースおよび約２％ｗ／ｗの二酸化ケイ素を含む。

いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容できる担体を含む徐放組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、ならびに、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、ならびに、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、ならびに、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物はＦａｓｔ−ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドはポリエチレンオキシド ＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。

いくつかの実施形態においては、湿式造粒法を使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態においては、乾式造粒法を使用して組成物を生成する。

組成物を、各投与量が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む単位剤形に処方してもよい。いくつかの実施形態において、各投与量は約１０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各投与量は約５０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各投与量は約２５ｍｇの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量（unitary dosages)として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤とともに、所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性物質を含む。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの有効成分を含む。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。

いくつかの実施形態において本発明の組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの有効成分を含む。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。

活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般的には薬剤的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤さ等を含む、関連する状況に応じて、医師により決定されることが理解されるだろう。

錠剤等の固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する際、一般に、有効成分は組成物全体に均等に分散しており、例えば錠剤、丸剤、およびカプセル剤等の等しく有効な単位剤形に、組成物を容易に細分することができる。この固形の予備処方物を、次いで、例えば約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の有効成分を含む、上述のタイプの単位剤形に細分する。

本発明の錠剤または丸剤を、コーティングするかまたは別様に構成して、長時間作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外部投与成分が内部投与成分を覆うエンベロープの形態である、内部投与成分および外部投与成分を含んでもよい。２つの成分は、胃内での崩壊に耐え、内部成分を損なうことなく十二指腸内に通過させ、または放出を遅延させる役割を果たす腸溶層（enteric layer）により分離することができる。そのような腸溶層またはコーティング用には多様な材料を使用することができ、そのような材料には、多数の高分子酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との高分子酸の混合物とが挙げられる。

本発明の化合物および組成物を組み込んで経口投与または注射し得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性縣濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油等の食用油を有する風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが挙げられる。

吸入または吹送用の組成物には、薬剤的に許容できる、水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物中の、溶液および縣濁剤、ならびに粉末が含まれる。液体組成物または固体組成物は、上述のように、薬剤的に許容できる好適な賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、局部または全身的効果のために、組成物を経口または経鼻呼吸経路により投与する。不活性ガスを使用して、組成物を噴霧してもよい。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、または噴霧装置を顔面マスク、テント、もしくは間欠性陽圧呼吸機械に取り付けてもよい。溶液、縣濁剤、または粉末組成物を、製剤を適切な方法で送達する装置から、経口または鼻腔内投与してもよい。

局所製剤は、１つまたは複数の通常の担体を含んでもよい。いくつかの実施形態において、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つまたは複数の疎水性の担体を含んでもよい。クリーム状の担体組成物は、水と、グリセロールおよび１つまたは複数の他の成分、例えばグリセリンモノステアリン酸、ＰＥＧ−グリセリンモノステアリン酸およびセチルステアリルアルコール等の組み合わせをベースにしてもよい。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水と、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分の好適な組み合わせを使用して処方してもよい。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５ｗｔ％、少なくとも約０．５ｗｔ％、少なくとも約１ｗｔ％、少なくとも約２ｗｔ％、または少なくとも約５ｗｔ％の本発明の化合物を含む。局所製剤は、例えば、乾癬または他の皮膚の状態等の選定適応症(select indication)の治療のための指示に所望により伴う、例えば１００ｇのチューブに、好適に包装することもできる。

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防および治療等の投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて変更されるであろう。治療的用途においては、すでに疾患を患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量の組成物を投与することができる。有効な容量は、治療される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身の状態等の要因に応じた主治医の判断に依存するであろう。

患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物を、通常の滅菌技術により滅菌するか、または滅菌濾過してもよい。水溶液を、そのまま使用するよう包装するか、または凍結乾燥してもよく、凍結乾燥製剤は、投与前に無菌の水性担体と組み合わされる。化合物製剤のｐＨは、一般に３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。所定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用により、医薬塩の形成がもたらされることが理解されるであろう。

本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、治療のための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多数の要因に応じて変わり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に、約０．１％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含む水性生理学的緩衝液中で提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路等の変数に依存する可能性がある。インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量応答曲線から、有効な用量を推定してもよい。

本発明の組成物は、さらに、化学療法薬、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制薬等の、１つまたは複数の追加の医薬品を含んでもよく、その例は上に列挙されている。

いくつかの実施形態において、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、眼科用組成物として投与される。従って、いくつかの実施形態において、方法は、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および眼科的に許容できる担体の投与を含む。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、液体組成物、半固体組成物、インサート、フィルム、微小粒子、またはナノ粒子である。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は液体組成物である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は半固体組成物である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は局所組成物である。局所組成物には、液体および半固体組成物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は局所組成物である。いくつかの実施形態において、局所組成物は、水溶液、水性縣濁液、軟膏またはゲルを含む。いくつかの実施形態においては、眼科用組成物を、眼の前部、上眼瞼下、下眼瞼上、および結膜嚢内に局所的に適用する。いくつかの実施形態においては、眼科用組成物を滅菌する。滅菌は、溶液の滅菌濾過のような公知の技術により、または溶液をすぐに使用できるアンプル内で加熱することにより達成することができる。眼科用の本発明の組成物は、眼科用製剤の調製に好適な医薬賦形剤をさらに含んでもよい。そのような賦形剤の例は、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、抗酸化剤、および浸透圧を制御するための塩である。

本明細書で使用される「眼科的に許容できる担体」という用語は、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含有および放出することができ、かつ眼に適合性であるいずれかの物質を指す。いくつかの実施形態において、眼科的に許容できる担体は、水または水溶液もしくは縣濁液であるが、眼球インサートに使用される軟膏およびポリマーマトリックスの作製に使用される油も含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含有する水性縣濁液であってもよい。軟膏および縣濁液の両方を含む液体眼科用組成物は、選択される投与経路に適した粘度を有してもよい。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲内の粘度を有する。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、さらに、界面活性剤、アジュバント、緩衝液、抗酸化剤、等張化剤、保存剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンズアルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ素酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１）、増粘剤または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルグァー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）等のうちの１つまたは複数を含み得る。製剤中の添加剤としては、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されない。

水性眼科用組成物（溶液または縣濁液）は、一般的に、生理学的または眼科的に有害な構成成分を含まない。いくつかの実施形態においては、組成物中に、精製または脱イオン水を使用する。ｐＨは、生理学的におよび眼科的に許容できるいずれかのｐＨ調整酸、塩基または緩衝液を加えることにより、約５．０〜８．５の範囲内に調整することができる。眼科的に許容できる酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリヒドロキシメチルアミノ−メタン等が挙げられる。塩および緩衝液としては、クエン酸塩／ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が挙げられる。

いくつかの実施形態において、方法は、眼の外部表面と接触する、治療薬のデポーの形成または供給を含む。デポーとは、涙または他の眼の浄化機構により急速に除去されない治療薬源を指す。デポーは、高濃度の治療薬が連続的、持続的に、眼の外部表面上の流体中に存在することを可能にする。いかなる理論にも束縛されるものではないが、吸収および浸透は、溶解している薬物の濃度と、外部組織の薬物含有流体との接触時間との両方に依存し得ると考えられる。薬物が眼液による浄化および／または眼組織内への吸収により除去されるにつれて、追加の薬剤が、デポーから補充された眼液中に提供され、例えば溶解される。従って、デポーの使用は、眼組織に対する、より不溶性の治療薬の供給を、より容易に促進することができる。いくつかの実施形態において、デポーは、最大８時間以上保持することができる。いくつかの実施形態において、眼科用デポー形態は、水性高分子縣濁液、軟膏および固体インサートを含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、油ベースの送達ビヒクルである。いくつかの実施形態において、組成物は石油またはラノリン基剤を含み、該基剤には、通常０．１〜２％の有効成分と、賦形剤が添加される。通常の基剤としては、鉱物油、ワセリンおよびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軟膏は下眼瞼上にリボンとして適用される。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、眼科用インサートである。いくつかの実施形態において、眼科用インサートは、生物学的に不活性、軟性、生体内侵食性（bio-erodible）、粘弾性、治療薬に暴露後の滅菌に安定、浮遊細菌からの感染に耐性、生体内侵食性（bio-erodible）、生体適合性、および／または粘弾性である。いくつかの実施形態において、インサートは、眼科的に許容できるマトリックス、例えばポリマーマトリックスを含む。マトリックスは、典型的にはポリマーであり、治療薬は、一般にポリマーマトリックス中に分散されるか、またはポリマーマトリックスに結合される。いくつかの実施形態において、治療薬は、溶解または共有結合の加水分解を介して、マトリックスから徐々に放出され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、生体内侵食性（可溶性）であり、その溶解速度は、内部に分散されている治療薬の放出速度を制御することができる。別の形態において、ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーであり、該ポリマーは加水分解等により分解されて、該ポリマーに結合した、または該ポリマー中に分散した治療薬を放出する。さらなる実施形態において、マトリックスおよび治療薬は、追加の高分子膜で包囲され、さらに放出を制御することができる。いくつかの実施形態において、インサートは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／ビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、またはポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、またはこれらのいずれかのコポリマー等の生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、治療薬は、マトリックス材料中に分散されるか、または、マトリックス材料の作製に使用されるモノマー組成物中に重合前に分散される。いくつかの実施形態において、治療薬の量は、約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。さらなる実施形態において、使用済みインサートを除去する必要がないように、生分解性または生体内侵食性ポリマーマトリックスが使用される。生分解性または生体内侵食性ポリマーが分解または溶解するにつれて、治療薬が放出される。

さらなる実施形態において、眼科用インサートは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWagh, et al., “Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008) に記載されているものを含むが、これらに限定されないポリマーを含む。いくつかの実施形態において、インサートは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリレートまたはメタクリレートポリマーまたはコポリマー（例えば、ローム（Rohm）製またはデグッサ（Degussa）製のポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリー）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）またはポリ（プロピレンフマレート）から選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態において、インサートは、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。いくつかの実施形態において、インサートは、４５０ ｋＤａ−システイン抱合体のポリアクリル酸である。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、眼科用フィルムである。そのようなフィルムに好適なポリマーには、Wagh, et al.（前記の箇所）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フィルムは、エチレングリコールジメタクリレートで架橋されたＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドとメタクリル酸とのコポリマーから作製されたもの等の、ソフトコンタクトレンズである。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアはゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、後眼部、脈絡膜腔（chroroidal space）内、強膜内、硝子体内、または網膜下に注射される。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWagh, et al.（前記の箇所）に記載されているものを含むが、これらに限定されないポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはポリ（乳酸）である。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、イオン交換樹脂を含む。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWagh, et al.（前記の箇所）、に記載されているものを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、部分中和ポリアクリル酸である。

いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、水性高分子縣濁液である。いくつかの実施形態において、治療薬または高分子懸濁化剤が水性媒体中に懸濁される。いくつかの実施形態において、水性高分子縣濁液は、眼に投与される前にそれらが有していた粘度と同一のまたは実質的に同一の粘度を眼内で維持するよう処方され得る。いくつかの実施形態において、水性高分子縣濁液は、涙液と接触した後、ゲル化が増大されるよう処方され得る。

標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物（放射標識、蛍光標識等）に関し、該化合物は、イメージング技術のみでなく、ヒトを含む組織試料中でのＪＡＫの場所の特定（localize）およびＪＡＫの定量化と、標識化合物の結合を阻害することによるＪＡＫリガンドの同定とを含む、インビトロおよびインビボの両方におけるアッセイにも有用である。従って、本発明は、そのような標識化合物を含むＪＡＫアッセイを包含する。

本発明は、同位体標識された本発明の化合物をさらに含む。「同位体標識された」または「放射標識された」化合物は、１つまたは複数の原子が、自然界に一般に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるかまたは置換されている、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、^３Ｈ（トリチウムをあらわすために、Ｔとも記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪＡＫ標識および競合アッセイには、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓまたは を組み込んだ化合物が、一般的に最も有用であろう。放射イメージング用途には、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒまたは^７７Ｂｒが、一般的に最も有用であろう。

「放射標識された」または「標識化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を組み込んでいる化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓおよび^８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は１個、２個、または３個の重水素原子を組み込んでいる。

本発明はさらに、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法も包含する。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野において周知であり、当業者は、本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。

本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、ＪＡＫと接触した際のその濃度変化を標識の追跡を介してモニターすることにより、標識された、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）の、ＪＡＫに結合する能力に関して評価することができる。例えば、ＪＡＫに結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減させる、（標識）試験化合物の能力に関して評価することができる。従って、ＪＡＫに対する結合に関して、試験化合物が標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。従って、標識された標準化合物の濃度をモニターして、標準化合物と試験化合物との競合を評価することにより、試験化合物の相対的な結合親和性が解明される。

キット
本発明は、例えばがん等のＪＡＫ関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットも含み、該キットは、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を収容する１つまたは複数の容器を含む。そのようなキットはさらに、所望であれば、当業者には容易に明らかとなるように、例えば、１つまたは複数の薬剤的に許容できる担体を有する容器、追加の容器等の、１つまたは複数の様々な通常の医薬キット構成要素を含んでもよい。投与するべき成分の量を指示する、挿入物またはラベルのいずれかである説明書、投与のための指針、および／または成分を混合するための指針もまた、キット内に含まれ得る。

本発明を具体的な実施例により、より詳細に記載する。以下の実施例は例示を目的として提供され、本発明を如何様にも限定するものではない。当業者は、変更または修正されて本質的に同一の結果を提供し得る、様々な決定的ではないパラメータを容易に認めるであろう。実施例に記載される化合物は、少なくとも１つの本明細書に記載のアッセイに従って、ＪＡＫ阻害剤であることが分かっている。

一つまたは複数のキラル中心を含む下記実施例の化合物は、特に断りがない限り、鏡像異性的に純粋な形態で、または鏡像異性体の不均一混合物として得た。

特に明記しない限り、前記実施例の化合物は、酸性条件を用いる分取ＨＰＬＣによって（方法Ａ）精製しＴＦＡ塩として得たか、または塩基性条件を用いて（方法Ｂ）遊離塩基として得た。

方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍ粒子径、３０×１００ｍｍ；
移動相：水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル
流速：６０ｍＬ／分
勾配：５％アセトニトリル／９５％水から１００％アセトニトリルへ、５分または１２分

方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ粒子径、３０×１００ｍｍ；
移動相：水（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ）／アセトニトリル

方法Ｃ：
カラム：Ｃ１８カラム、５μｍＯＢＤ
移動相：水＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ（Ａ）、ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ（Ｂ）
勾配：１５分内に５％ Ｂ〜１００％ Ｂ
流速：６０ｍＬ／分

実施例１
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２４．０ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２．０ｍＬ）の混合物に、三酸化硫黄-ピリジン錯体（４０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。混合物を３時間撹拌し、ブラインでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。混合抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜６％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、収率５２％）を得た。

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート

撹拌棒、セプタム、窒素注入口、２５０ｍｌ添加漏斗および熱電対を備えた、オーブンで乾燥させた１Ｌ４つ口丸底フロスコに、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（５．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４０ｍＬ）を充填した。混合物を３℃まで冷却し、その後シアノメチルホスホン酸ジエチル（２２．４ｍＬ、０．１３８ｍｏｌ）を、注射器からの液滴で２０分間かけて充填した。溶液は淡黄色のスラリーになった。その後、反応物を１８．２℃に温めながら７５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、オーブンで乾燥させた丸底内で調製し、カニューレを介して添加漏斗に充填し、その後反応混合物に２５分かけて滴加した。反応液は赤色を呈するようになった。反応物を一晩撹拌した。反応物を２４時間後にＴＬＣ（７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で確認したところ、完了していることが分かった。反応物を２００ｍＬの２０％ブラインおよび２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を分割し、水相を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５０ｇフラッシュカラム）で精製して、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、収率６６．１％）を得た。

ステップＣ：４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

−５℃（氷／塩浴）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３６．１４１ｇ、９０３．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３７ｍＬ）中の４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１９．３７ｇ、７７７．３０ｍｍｏｌ）の暗色溶液をゆっくりと添加した。フラスコおよび添加漏斗をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）ですすいだ。直後に大量のガスが発生した。混合物は、微かに濁ったオレンジ色の混合物となった。混合物を０℃で６０分間撹拌し、淡褐色の混濁物を得た。混合物に、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロライド（１５２．４０ｇ、９１４．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物に１２ｍＬのＨ_２Ｏをゆっくりと添加することによってクエンチした。さらに水（１２０ｍＬ）を加え、その後メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離した。水層をもう一度ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、ブライン（１２０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを暗色の油状物として得た。収率：８５．０７ｇ（９７％）；ＬＣ／ＭＳ：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。前記粗生成物は精製なしで次の反応で用いられた。

ステップＤ：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

１０００ｍＬ丸底フロスコに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．００ｇ、３５．２３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（２５．０ｍＬ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．６６ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）、水（２５．０ｍＬ）および炭酸カリウム（１２．１７ｇ、８８．０８ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を毎回窒素で満たしながら４回脱気した。溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０７１ｇ、３．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を毎回窒素で満たしながら４回脱気した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル（４２ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、３０〜７０℃の浴温で真空濃縮し、最終化合物の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。収率：７８％。ＬＣ／ＭＳ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート

オーバーヘッド撹拌、セプタムおよび窒素注入口を備えた２Ｌ丸底フロスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（９．１７ｇ、０．０４７２ｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．９ｇ、０．０４７２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）を充填した。得られた溶液は不均一であった。溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．４８ｍＬ、０．０５６７ｍｏｌ）を、室温で３分間かけて、注射器から一部ずつ加えた。溶液は徐々に均一に、そして黄色を呈するようになった。反応物を室温で３時間撹拌した。反応をＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳで完了させ、回転蒸発により濃縮して、アセトニトリル（約１５０ｍＬ）を除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、続いて２０％ブラインを１００ｍｌ加えた。２つの相を分割した。水相を１５０ｍＬのＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５０グラムのシリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、 ＣＨ_２Ｃｌ_２を充填）で精製し、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを、黄色の油状物（２１．１ｇ、収率８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１０．３。

ステップＦ：｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩

１０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを１０ｍＬ加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、真空濃縮して、１．９ｇ（９９％）の表題化合物を白色粉末固体として得て、精製なしで次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．３。

ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。２０ｍＬのブラインを加えた後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュカラムを用い３０〜８０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出させることにより精製し、所望の生産物、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。収率：３．２ｇ（８６％）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．３。

ステップＨ：｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを１０ｍＬ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、３．２５ｇ（１００％）の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩を白色粉末固体として得て、直接次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９３．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.42 (s 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.02-3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.49-3.31 (3, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.83 (t, 2H), -0.10 (s, 9H).

ステップＩ：｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０．０ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（１．２２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＳ−ＭＳにより反応が完了していることが示された。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）を、反応混合物に加えた。室温で１０分間撹拌後、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生産物である、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ：６８４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＪ：｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を２０％エチレンジアミン含有メタノール溶液に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、溶液をＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (t, J=4.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J₁=3.4 Hz, J₂=1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J₁=3.6 Hz, J₂=0.7 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, J₁=7.8 Hz, J₂=3.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).

実施例２
｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−６−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ：｛４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝ボロン酸

塩化メチレン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、および４−（ジヒドロキシボリル）−３−フルオロ安息香酸（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＨＰＬＣを用いて精製し、０．５４ｇ（４１％）の目的生成物、｛４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝ボロン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−６−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛４−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝ボロン酸（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモキノリン（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および３滴の２Ｎ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。混合物を脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５．４ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高周波レンジ中１４０℃で２５分間撹拌し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液をＨＰＬＣで精製し、白色粉末を得た。前記白色粉末を５ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：２）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＴＨＦ中１０％エチレンジアミン５ｍＬに溶解させた。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、表題化合物｛１−［１−（３−フルオロ−４−キノリン−６−イルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ：６１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を実施例１または実施例２の方法に類似した方法で調製した。

実施例１３８
３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ブラインを２０ｍＬ加えてクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をコンビフラッシュカラムを用いヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させることにより精製し、所望の生産物ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：６１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：｛１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。得られた残渣を次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ：３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の｛１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（１００．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（３１．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９３．８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣで精製し、カップリング生成物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ実測値：６６６．３（Ｍ＋１）^＋。前記白色粉末をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。ＨＰＬＣを用いて精製（方法Ａ）し、表題化合物３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリルをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ実測値：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 6H), 1.55-2.08 (m, 8H).

以下の化合物を実施例１３８の方法に類似した方法で調製した。

実施例１４９および１５０
｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルのジアステレオマー

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを２０ｍＬ加えた後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒除去後、残渣をヘキサン中の３０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーで精製し、２．６ｇ（８１％）の所望の生産物、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：｛１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｎ塩化水素溶液を１０ｍＬ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、０．５ｇ（９９％）の｛１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ：｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の｛１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ安息香酸（１２．５１ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５３．８６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９６ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＬＣ／ＭＳで精製し、２０ｍｇの｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：６２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の白色粉末（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸および２ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、４．５ｍｇのジアステレオマー１（実施例１４９）および４．５ｍｇのジアステレオマー２（実施例１５０）を白色固形物として得た。両方のジアステレオマーは、２つの 鏡像異性体の混合物であった。ＬＣ／ＭＳ実測値：両方のジアステレオマーについて４９９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５１
｛１−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

表題化合物を、実施例１４９および１５０に類似した方法で、４種の異性体の混合物として調製した。ＬＣ／ＭＳ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５２
｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

丸底フラスコに、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（０．７２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのジクロロメタンを充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ロータリーエバポレーターで蒸発させ、油状の残渣を得て、次のステップに直接使用した。

上記の残渣を２５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。得られた溶液に、トルエン（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍシアノジエチルアルミニウム溶液を加えた。混合物を３０℃で５時間撹拌した。反応を１ｍＬの水および２０ｍＬのＥｔＯＡｃでクエンチし、３０分間撹拌し、セライト濾過した。セライトを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾燥し、１．３ｇの所望の生産物を無色の油状物として得た。ＭＳ実測値：６１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

無色の油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（０．４５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、１５ｍＬの水および２５ｍＬのＥｔＯＡｃを加えてクエンチした。３０分間撹拌した後、溶液をセライト濾過した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧留去した。ＨＰＬＣで精製し、所望の生産物、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

オーバーヘッド撹拌、セプタムおよび窒素注入口を備えた丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．１７ｇ、０．０４７２ｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４．９ｇ、０．０４７２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）を充填した。得られた溶液は不均一であった。溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．４８ｍＬ、０．０５６７ｍｏｌ）を、注射器から一部ずつ、室温で３分以上かけて加えた。溶液は徐々に均一に、そして黄色を呈するようになった。反応物を室温で３時間撹拌させた。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて濃縮し、約１５０ｍＬのアセトニトリルを除去した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの２０％ブラインを加えた後、有機相を分離した。水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製（１５０グラムのシリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２を充填）し、表題化合物を白色の発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ：｛１−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧留去し、表題化合物（３１ｍｇ、９９％）を得て、次の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ実測値：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＤ：｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の｛１−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、および３−フルオロ安息香酸（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣで精製し、所望の中間体を白色粉末として得て、その後ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒除去後、残渣をメタノール（５ｍＬ）中のエチレンジアミン（１ｍＬ）で２時間処理した。ＨＰＬＣを用いて精製（方法Ａ）し、最終産物の｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ実測値：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.36 (s, 1H), 8.81-9.11 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.5-4.85 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H) , 1.55-1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).

実施例１５３
｛１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

表題化合物を実施例１５２に類似した方法で調製し、ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製してＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.28(s, 1H), 8.81-9.11(m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55(s, 1H),7.68 (t, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.40-4.85 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.60 (m, 1H) , 1.63 (m, 10H), 1.43 (s, 3H), 1.12-1.28 (m, 6H).

実施例１５４
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド

ステップＡ：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製し、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミドを粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：６９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド

４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中の５０Ｍトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）およびエチレンジアミン（１．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣで精製し（方法Ｂ）、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミドを白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：５６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.01(d, J=3.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.67 (d, J=8 Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.92(m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).

実施例１５５
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド

ステップＡ：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド

２０ｍＬバイアルに４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１５．６ｍｇ、０．０９６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、トルエン中の２０Ｍホスゲン溶液（０．５０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。バイアルに、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣで精製し４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドを白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：６８１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
２０ｍＬバイアルに、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１．５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０％エチレンジアミン含有メタノール溶液３ｍＬに溶解させた。室温で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により、表題化合物４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を実施例１５４または実施例１５５の方法に類似した方法で調製した。

実施例２０９
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル

ステップＡ：３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル

ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１６４３ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（７５．５２ｍｇ、０．３９２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４９．８ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水性ＮａＨＣＯ_３、およびＥｔＯＡｃを加えた後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、１５０ｍｇの生成物、３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリルを白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：６６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル
反応バイアルに、３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）および塩化メチレン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０％エチレンジアミン含有メタノール溶液５ｍＬに溶解させた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).

以下の化合物を実施例２０９の方法に類似した方法で調製した。

実施例２４０
３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（１７．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水性ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。酸性の分取ＬＣＭＳで精製し、２５ｍｇ（４１．６％）の所望の中間体３−［（３−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：６９５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記白色固形物（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の５０Ｍトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、約１０ｍｇ（５０％）の表題化合物を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).

実施例２４１
｛１−［８−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

表題化合物を実施例２４０に類似した方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：５４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４２および２４３
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリルのジアステレオマー

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（１７．１６ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１．６２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水性ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酸性分取ＬＣＭＳで精製し、２５ｍｇ（４７％）の中間体３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリルを白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：６８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の白色粉末固体（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸および２ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、所望の２つの生成物（実施例２４５および実施例２４６）を白色固形物として得た。実施例２４５（７ｍｇ）はＨＰＬＣ上での移動が速いジアステレオマーであり、実施例２４６（７ｍｇ）はＨＰＬＣ上での移動が遅いジアステレオマーであった。ＬＣ／ＭＳ実測値：両方の異性体について、５５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４４および２４５
｛１−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルのジアステレオマー

表題化合物を実施例２４２および２４３に類似した方法で調製した。実施例２４７はＨＰＬＣ上での移動が速いジアステレオマーであり、実施例２４８はＨＰＬＣ上での移動が遅いジアステレオマーであった。ＬＣ／ＭＳ実測値：両方の異性体について、５１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４６
｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ：｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（４４．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、塩化１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル（１９．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４１２ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。シリカゲルカラムで精製し、所望の生産物｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを得た。収率：５８．８％。ＬＣ／ＭＳ：６３７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０％エチレンジアミン含有メタノール溶液２ｍＬに溶解させた。室温で１時間撹拌後、混合物をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、２０ｍｇ（６４．５％）の｛１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.08 (brs, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

以下の化合物を実施例２４６の方法に類似した方法で調製した。

実施例２６１
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ：４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

１００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（２５．０ｍＬ）、［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ボロン酸（１．４１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、水（２５．０ｍＬ）および炭酸カリウム（１．２７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を毎回窒素で満たしながら４回脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（０）（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を毎回窒素で満たしながら４回脱気した。反応物を１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル（４２ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、３０〜７０℃のバス温度で真空濃縮し、表題化合物４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。収率：８３％；ＬＣ／ＭＳ：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺.

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート

オーバーヘッド撹拌、セプタムおよび窒素注入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）を充填した。得られた溶液は不均一であった。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、室温で３分間かけて、注射器から一部ずつ加えた。溶液は徐々に均一になり、そして黄色を呈するようになった。反応物を室温で３時間撹拌させた。溶液を回転蒸発で濃縮し、アセトニトリルを除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水層を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水のＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色の油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（１２０グラムのシリカ、３０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２を充填）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、黄色の油状物を得、それを高真空ポンプにかけて、４ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを白色発泡体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０９．３。

ステップＣ：｛３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩

２０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを２０ｍＬ加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、３．９ｇ（９９％）の所望の生産物｛３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩を得、次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．３。

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル二塩酸塩（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をコンビフラッシュカラムを用いてヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃで抽出することで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た。収率：３．３７ｇ（７８％）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．３。

ステップＥ：｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩

ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１７ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩を白色粉末固体として得、それを次の反応に用いた。収率：９９％；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９２．３。

ステップＦ：｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（１．２２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＳ−ＭＳにより反応が完了したことが示された。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（６０ｍＬ）を反応混合物に加えた。室温で１０分間撹拌後、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを白色粉末として得た。

白色粉末をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０％エチレンジアミン含有メタノール溶液１０ｍＬに溶解させた。室温で１時間撹拌した後、ＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により、表題化合物｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ：５５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.10 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J₁=3.6 Hz, J₂=2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J₁=2.9 Hz, J₂=1.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J₁=3.8 Hz, J₂=2.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J=2.6 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (dd, J₁=9.1 Hz, J₂=7.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).

以下の化合物を実施例２６１の方法に類似した方法で調製した。

実施例２８３
４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−１−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈで精製し、生成物を粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：６９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の固形物に、塩化メチレン（２０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中の５０Ｍトリフルオロ酢酸溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）およびエチレンジアミン（１．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、４−｛３−（シアノメチル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミドを白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).

以下の化合物を実施例２８３の方法に類似した方法で調製した。

実施例２９４
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ：４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、０．０５０８ｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を１時間撹拌した。この混合物に、塩化［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（１０．８ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５．７ｇ（９４．５％）の所望の生産物を帯黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：３２７．１、３２９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．７０ｇ、４７．９７ｍｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４．０４ｇ、５２．７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７７２ｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５．２５ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した中間体をＴＨＦ（２１ｍＬ）、水（９０ｍＬ）および塩化水素（７５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。形成された固形物を濾過し、水（３×）で洗浄し、１２．９ｇ（８５％）の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート

アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物は溶液となった。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。アセトニトリルを蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）で精製し、３４１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５０９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＤ：｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル２［ＨＣｌ］

ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３４１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、３４７ｍｇ（１００％）の｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル２［ＨＣｌ］を帯黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＥ：｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の｛３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル２［ＨＣｌ］（３４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した中間体（ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９２．３）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた。溶液に１，４−ジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、２６０ｍｇの｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩を帯黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：４９２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.82 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).

ステップＦ：｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（１．２２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＳ−ＭＳにより反応が完了していることが示された。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（６０ｍＬ）を反応混合物に加えた。室温で１０分間撹拌後、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを白色粉末として得た。粉末を１０ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解させた。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を１０ｍＬの２０％エチレンジアミン／ＭｅＯＨ溶液に溶解させた。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。ＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、最終化合物｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ：５５３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J₁=3.6 Hz, J₂=2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J₁=3.7 Hz, J₂=2.1 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (dd, J₁=7.4 Hz, J₂=5.8 Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.11(m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).

以下の化合物を実施例２９４の方法に類似した方法で調製した。

実施例３０３
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−１−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーで精製し、粉末の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：６９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記の固形物を塩化メチレン（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の５０Ｍトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．０２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、溶液をＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミドを白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J₁=7.2 Hz, J₂=3.2 Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.99 (t, J=10.6 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).

以下の化合物を実施例３０３の方法に類似した方法で調製した。

実施例３１４
（３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

ステップＡ：５−フルオロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

窒素下で０℃に冷却されたＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．１３ｇ、０．０２８２ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を１時間撹拌した。混合物に、塩化［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（４．０５ｍＬ、０．０２２９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７．１ｇ（９５％）の５−フルオロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを帯黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．２０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．３６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．８４ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下１１０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された中間体を、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩化水素（３０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（９／１、５０ｍＬ）の混合溶媒に加えた。形成された固形物を濾過し、４．２ｇ（６９％）の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを薄緑色の固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ：｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル２［ＨＣｌ］

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１６８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８９９６ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３．０５ｇ（９６．３％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、３．０８ｇ（９９．２％）の｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル２［ＨＣｌ］を帯黄色の固形物としてえた。ＬＣ／ＭＳ実測値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＤ：｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］

ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル２［ＨＣｌ］（３．１０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．１５２ｇ、５．７８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０２２ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．４５２ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した中間体（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．３）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。１０℃の前記溶液に、１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、３．５７ｇの｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］をオフホワイトの固形物を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５１０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.78-3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.81 (t, 2H), -0.12 (s, 9H).

ステップＥ：（３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７０．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］（２０７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１４８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）に溶解させた。室温で２時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、１１．２ｍｇの表題化合物を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 11.85 (brs, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.04 (m,1 H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1,21 (m, 1H).

以下の化合物を実施例３１４に記載の方法に従って調製した。

実施例３２８
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］（７０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１．３ｕＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロ−１−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＰＬＣ精製にかけ、３４ｍｇ（４９％）の所望の中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ実測値：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

精製した中間体を、塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで精製（方法Ｂ）し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ実測値：５８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.86 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 3.30 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).

以下の化合物を実施例３２８に記載の方法に従って調製した。

実施例３３２
４−［１−（３−（シアノメチル）−１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル

ステップＡ：４−クロロ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

−5℃（氷／塩浴）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−シアノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン（６．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の暗色溶液をゆっくりと加えた。フラスコおよび添加漏斗をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）でリンスした。直ちに大量のガスが発生した。混合物はわずかに曇ったオレンジ色の混合物に変色した。混合物を０℃で１時間撹拌し、淡褐色の濁った混合物を得た。混合物に塩化［β-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（７．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏを１２ｍＬ加えてクエンチした。反応をクエンチした後、Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ）を加えた。続いてＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離した。水層をもう一度ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、１０ｇ（９５％）の粗生成物４−クロロ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを暗色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗生成物は、さらなる精製をせずに次の反応に用いた。

ステップＢ：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン（５．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（２５．０ｍＬ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、水（２５．０ｍＬ）および炭酸カリウム（６．１７ｇ、４４．０８ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を、毎回窒素で満たしながら４回脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０７１ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を毎回窒素で満たしながら４回脱気し、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル（４２ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、 濾過し、減圧留去して油状の残渣を得、それをコンビフラッシュカラムを用いて精製し、３．８ｇ（５３％）の所望の中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

２０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液中の３．８ｇの上記中間体および２０ｍＬのＣＨＣｌ_３の混合物を室温で週末を通じて撹拌した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧留去して、２．９ｇ（９７％）の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＬＣ／ＭＳ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ：４−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２［ＨＣｌ］

アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２．２６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２９３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９９６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２．２０ｇ（６２％）の中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−［４−（５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ実測値：５３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上記の油状中間体（２．２０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、２．２３ｇ（９９．６％）の所望の生産物を帯黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＤ：４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３［ＨＣｌ］

ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中の４−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル２［ＨＣｌ］（２．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．７３４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２１ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した中間体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。１０℃の溶液に、１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、２．０１ｇ（８７．２％）の所望の生産物をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.82 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).

ステップＥ：４−［１−（３−（シアノメチル）−１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７０．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３［ＨＣｌ］（２１０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１４９ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１４３ｍｇの中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ実測値：７０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

精製した上記の中間体（１４３ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびエチレンジアミン（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。５〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６３ｍｇ（５５％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５７８．２（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.34 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.16 (m, 2H).

以下の化合物を実施例３３２に記載の方法に従って調製した。

実施例３４２
｛１−｛１−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例１に記載の方法に従って｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と５−クロロ−２−５−クロロ−２−トリフルオロメチルイソニコチン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.08 (brs, 1H),8.92 (, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, J = 14.09 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

実施例３４３
｛１−｛１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例１に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と５−フルオロ−２−５−クロロ−２−トリフルオロメチルイソニコチン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.08 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.22 (m, 2H).

実施例３４４
［３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例１に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルカルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例３４５
［３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例２６１に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と２−トリフルオロメチルピリミジン−４−カルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.93 (brs, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s 2H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).

実施例３４６.
［３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例２６１に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルカルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.92 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

実施例３４７
［３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例２６１に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と５−トリフルオロメチルピラジン−２−イルカルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５３６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.99 (brs, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.12 (m 1H), 3.65 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).

実施例３４８
｛１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例２４６に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.91 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).

実施例３４９
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例２９４に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と５−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.07 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.41 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).

実施例３５０
［３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例２９４に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.01 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).

実施例３５１
｛１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例２４６に記載の方法に従って、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル三塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.91 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).

実施例３５２
［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例３１４に記載の方法に従って、｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］と６−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.11 (brs, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s 2H), 3.24 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

実施例３５３
［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例３１４に記載の方法に従って、｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］と２−トリフルオロメチルピリミジン−４−カルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.83 (brs, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.80 -1.52 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).

実施例３５４
［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

実施例３１４に記載の方法に従って、｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］と５−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.82 (brs, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).

実施例３５５
｛３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈピラゾール−１−イル］−１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例２４６に記載の方法に従って、｛３−［４−（５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル｝アセトニトリル３［ＨＣｌ］と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.87 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).

実施例３５６
４−［１−（３−（シアノメチル）−１−｛１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル

実施例３３２に記載の方法に従って、４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３［ＨＣｌ］と５−フルオロ−２−トリフルオロメチルイソニコチン酸を反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 8.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.20 (m, 2H).

実施例３５７
４−（１−｛３−（シアノメチル）−１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル

実施例２４６に記載の方法に従って、４−｛１−［３−（シアノメチル）−１−ピペリジン−４−イルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル３［ＨＣｌ］と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）により表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.28 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).

実施例３５８
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩

スクリーニング：１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（実施例１）遊離塩基は非晶質物質である。結晶質の実施例１の塩を形成するために、薬剤的に許容される酸を用いて塩をスクリーニングする研究を行った。アジピン酸を用いることで、結晶質の実施例１のアジピン酸塩が得られることが分かった。最初に得られた、融点が１７８℃である固形（形態Ｉ）の実施例１のアジピン酸塩が、最適化のために選択されている。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重力解析（ＴＧＡ）によって確認されたように、この形態は結晶形である。塩の化学量論は、^１Ｈ ＮＭＲ分光分析法および元素分析により１：１（遊離塩基：アジピン酸）であることが測定された。

実施例１のアジピン酸塩に対し、多形スクリーニング研究を行った。形態Ｉの結晶を様々な溶媒（２５℃または５０℃のＭｅＣＮ、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭＩＢＫ、ＭＥＫ、アセトン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ）に懸濁することにより、相平衡研究を行った。２５℃において、試験した全ての溶媒から、懸濁後に同一の結晶形態Ｉが得られた。５０℃において、エタノール以外で同一の結果が認められた。エタノールとのスラリーから得られた固形物のＸＲＰＤパターンは、単純な塩解離で説明できる、遊離塩基の存在を示した。相平衡研究の結果から、形態Ｉが安定な結晶形であることが示された。さらに、現在までに作成された実施例１のアジピン酸塩の様々なロット（グラムからキログラムスケールまで）が、同一の結晶形（形態Ｉ）であることが確かめられている。結晶化の際、形態Ｉの形成を誘導するためにシーディングが用いられていた。しかし、結晶化の際にシーディングを行わなくても形態Ｉが得られることも観察された。

調製：アジピン酸（７９０ｇ、５．４０６ｍｏｌ）を１６℃のメタノール（２９Ｌ）に溶解させた。２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチノイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル遊離塩基（２．８５ｋｇ、５．１４９ｍｏｌ）を１６℃のメタノール中アジピン酸溶液に加えた。反応混合物を還流させながら２時間加熱した。得られた反応混合物を外界温度まで冷却し、溶媒を減圧留去し、未精製のアジピン酸塩を得た。未精製のアジピン酸塩を外界温度のアセトン（１４Ｌ）に溶解させた。ｎ−ヘプタン（２０Ｌ）を２時間かけて１８℃のアセトン中の未精製アジピン酸塩溶液に加え、塩を沈殿させた。得られたスラリーを１８℃で１時間撹拌した。塩を濾過分離した。湿ったケークをｎ−ヘプタン（６Ｌ）で洗浄した。生成物を吸引下の濾過用漏斗上で１８時間乾燥させ、未精製の２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチノイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルアジピン酸塩（３．５７２ｋｇ、５．１０５ｍｏｌ、収率９９．２％）を白色の結晶性固体として得た。

未精製のアジピン酸塩は、再結晶によりさらに精製することができる。未精製のアジピン酸塩（３．３７８ｋｇ、４．８２８ｍｏｌ）を外界温度のアセトン（２４Ｌ）に懸濁させた。得られた懸濁液を５５℃に加熱し、５０〜６０℃で撹拌して、透明の溶液を得た。溶液をインラインフィルタを通して濾過し、微粒子を除去した。ｎ−ヘプタン（２４Ｌ）を５５℃の前記溶液に２時間かけて加え、塩を沈殿させた。ｎ−ヘプタン添加完了後直ちに、スラリーを３時間かけて３０℃に冷却した。純粋なアジピン酸塩を濾過で単離した。湿ったケークをｎ−ヘプタンおよびアセトン（２：１ ｖ／ｖ、６．８Ｌ）の混合物で洗浄した。生成物を吸引下の濾過用漏斗上で１５時間乾燥させ、さらに５５℃の真空オーブン中で４２時間乾燥させ、純粋な２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルアジピン酸塩（３．１１６ｋｇ、収率９２．２％）を白色の結晶性固体として得た。

アジピン酸塩について：mp 178℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, 1H), 12.02 (br s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.7, 4.7, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.12 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 174.4, 160.3, 152.2 (¹J_CF = 265.7 Hz), 152.2, 150.9, 149.6, 146.3 (⁴J_CF = 5.8 Hz), 139.5, 135.0 (²J_CF = 17.3 Hz), 134.5 (²J_CF = 35.3, 11.9Hz), 129.2, 127.6, 126.8, 121.7, 120.6 (¹J_CF = 274.0 Hz, ³J_CF = 4.8 Hz), 117.4, 113.0, 100.0, 61.4, 60.5 57.0, 44.2, 33.4, 28.6, 27.9, 27.2, 24.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -64.54 (d, J = 15.8 Hz, 3F), -129.34 (m, 1F);計算値：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_９Ｏ_５:C, 54.93; H, 4.75; F, 10.86; N, 18.02; 実測値: C, 54.68; H, 4.56; F, 10.94; N, 17.90.ＬＣＭＳ計算値：Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋の遊離塩基：m/z 554.2;実測値:554.2.

化学純度は逆相ＨＰＬＣにより９９．５７面積％と測定され；ＤＳＣサーモグラムにより１７５．９℃にピーク開始をもつ１つの大きな吸熱現象が示され、これは１７７．９℃にピークをもって融解する化合物に関係していると考えられている（図１参照）。ＤＳＣは１０℃／分の加熱速度で、初期温度３０℃から最終温度２８０℃まで走査した。ＴＧＡサーモグラムは、０．２９％の小さな重量減少が２０℃から１００℃まで観測されたことを示し、さらに１００℃から６００℃まで加熱した際に６２％の著しい重量減少が観測された（図２参照）。試料を２０℃から６００℃まで２０℃／分の加熱速度で加熱した場合のＴＧＡサーモグラムを得た。ＸＲＰＤパターンは、アジピン酸塩の結晶性質を示した（図３参照）。ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＸＲＰＤのデータは形態Ｉのそれらのデータと一致した。

ＤＳＣパラメータ：メトラー・トレド（Mettler Toledo）社製示差走査熱量測定（ＤＳＣ）装置、型番８２２；アルミニウム製サンプル皿（４０μＬ）；通常条件：１０℃／分で３０〜２８０℃。

ＴＧＡパラメータ：ティー・エイ・インスツルメント（TA Instrument）社製、型番Ｑ５００。通常の始動方式条件は：６００℃まで２０℃／分の傾斜

ＸＲＰＤ条件：リガク社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）装置；Ｘ線照射はＫ_βフィルタを用いて、１．０５４０５６Åで銅（Ｃｕ）から；試料粉末はバックグラウンドがゼロの試料保持器上に散布；通常の測定条件は：
測定開始角度-３
測定終了角度-４５
サンプリング-０．０２
走査速度-２

実施例３５９
シス−｛１−｛（３−メトキシ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．５８ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１２６ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．１８４ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水性ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２．８ｇ（収率６０％）の所望の生産物を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：３０８．１（Ｍ−５６）^＋。

ステップ２．シス−｛１−［３−メトキシピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５６ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、反応混合物は透明な溶液になった。室温で一晩撹拌を続けた。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し油状の生成物を得た。生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮し、０．３０ｇ（８６％）の表題化合物を固形物として得た。ＬＣＭＳ：５１１．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３．シス−｛１−｛（３−メトキシ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１８．６７ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）、｛１−［シス−３−メトキシピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（５０．１７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５９．２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＬＣＭＳで精製し、２０ｍｇの所望の中間体を白色固形物として得た。白色固形物を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０、方法Ｃ）で精製し、表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：５８４．３（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 12.93 (s, 1H), 9.60 (d, J=2 Hz, 1H), 9.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 9.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.21 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 1H).

実施例３６０
｛１−（シス−３−メトキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の｛１−［シス−３−メトキシピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、５％メタノール（ＭｅＯＨ）／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製し、４００ｍｇの所望の中間体を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：６９７．２（Ｍ＋１）^＋。

上記の残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０、方法Ｃ）で精製し、２１０ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ実測値：５６７．２（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 12.93 (s, 1H), 10.00 (dd, J=5.6 & 5.2 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.73 (dd, J=5.6 & 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 1H).

実施例３６１.
｛１−｛シス−３−フルオロ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．３９２ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１２６ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．１８４ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水性ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．５ｇ（収率６６％）の所望の生産物を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：２４０．１（Ｍ−５６）^＋。

ステップ２．｛１−［シス−３−フルオロピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

アセトニトリル（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を注射器から加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、濃縮した。溶出液として４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製し、０．３０ｇ（収率６１％）の所望の化合物を固形物として得た。ＬＣＭＳ実測値：６１１．１（Ｍ＋１）^＋。

上記の固形物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（４ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５１１．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３．｛１−｛シス−３−フルオロ−１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の｛１−［シス−３−フルオロピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２２５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＬＣＭＳで精製して、５０ｍｇの所望の化合物を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：７０２．２（Ｍ＋１）^＋。

上記の生成物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に移し、エチレンジアミン（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０、方法Ｃ）で精製し、表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ実測値：５７２．２（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 12.93 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.40 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.35 (m, 2H).

実施例３６２
｛１−（シス−３−フルオロ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の｛１−［シス−３−フルオロピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５．２０Ｅ２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＬＣＭＳで精製して、１００ｍｇ（収率３６％）の所望の化合物を白色固形物として得た。

上記の残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０、方法Ｃ）で精製して、４１ｍｇ（収率５１％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ実測値：５５５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 12.93 (s, 1H), 10.01 (dd, J=5.2 & 1.2 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (dd, J=22.4 & 4.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=3.4 & 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=3.6 & 1.2 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 2H).

実施例３６３
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−４−ジュウテロピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップ１．１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン−４−オン

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のピペリジン−４−オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２．３２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５．６２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカゲル上で５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、２．１ｇ（収率７０％）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：２９１．２（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２．｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−４−ジュウテロピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
トラヒドロフラン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン−４−オン（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノボロジュウテリウム化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。分取ＬＣＭＳで精製し、２５ｍｇ（収率３６％）の所望の生産物を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：６８５．１（Ｍ＋１）^＋。

上記の固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。エチレンジアミン（０．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（方法Ｃ）で直接精製し、表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ実測値：５５５．１（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 12.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.8 & 4.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=3.2 & 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 2H).

実施例３６４
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］３，３，４，５，５−ペンタジュウテロピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

メタノール−ｄ_４中の１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン−４−オン（０．６６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。前記溶液に、｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびシアノボロジュウテリウム化ナトリウム（０．４５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。分取ＬＣＭＳで精製し、８０ｍｇ（収率５％）の所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：５８９．１（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): d 12.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.4 & 4.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.39 (m, 4H), 4.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J=132. Hz, 1H), 3.85 (d, J=13.6 Hz, 1H).

上記の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で分離し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ実測値：５５９．１（Ｍ＋１）^＋。

実施例３６５
｛１−｛７−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップ１．｛１−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝

テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の｛３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．８０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（０．５１８ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８２８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応を２０ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、０．８ｇ（収率６５％）の所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ実測値：６３５．３（Ｍ＋１）^＋。

上記の生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。１時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ実測値：５３５．２（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２．｛１−｛７−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（５０．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）および｛１−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（１２８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１２７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）で直接精製し、５０ｍｇ（収率３０％）の所望の生産物を得た。ＬＣＭＳ実測値：６９６．３（Ｍ＋１）^＋。

上記の生成物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２０％エチレンジアミンの溶液に溶解させた。２時間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で分離し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ実測値：５９６．１（Ｍ＋１）^＋。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.77-3.41 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.39-3.18 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 1.60 (m, 2H).

実施例３６６
｛１−（１−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸

４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、アニケム（Anichem）社）、炭酸セシウム（７２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）、［（ジメチルアミノ）メチル］（トリフルオロ）ホウ酸（１−）カリウム（１４７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）およびＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０：１、４．６ｍＬ）の混合物を、１５分間溶液を窒素バブリングすることにより脱気した。反応バイアルを密封し、８０℃で一晩加熱した。未精製混合物を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ；０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有５〜２５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで５分間にわたって）で精製し、生成物をＵＶ吸光により検出し、回収した。所望の生産物を含む画分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、メタノールと一度共沸させ、生成物を得た。収率：０．０２９ｇ（２０％）；ＬＣ／ＭＳ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ．｛１−（１−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０２８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した後に、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、ワークアップして遊離塩基を得たことを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を加えた。反応物を一晩撹拌した。さらに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０１８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８時間に渡ってさらに撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離させた。固形のＮａＣｌを加えて水層を飽和させ、それをさらに２倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）混合物と共に１．５時間撹拌することで脱保護し、その後蒸発させ、続いて得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。生成物を含有する画分を凍らせて凍結乾燥した。収率：０．０１５ｇ（４２％）；ＬＣ−ＭＳ：５９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.32 (ddd, 1H), 3.86-3.70 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H). ¹⁹F NMR (400 MHz, CD₃OD): δ -69.82 (s, 3F).

実施例３６７
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド

塩化メチレン（２ｍＬ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ワークアップして遊離塩基を得たことを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その後２−イソシアナートプロパン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）を加えた。反応を２時間継続させた。粗生成物を、溶液にＴＦＡを１ｍＬ加えることで脱保護し、１時間撹拌し、蒸発させた。脱保護を、メタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に３０分間撹拌することで完了させた。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。所望の生成物を含む画分を凍らせて凍結乾燥した。収率：０．０２５ｇ（３７％）；ＬＣ−ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.21 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.04-3.87 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.00-2.86 (dq, 2H), 2.44-2.31 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).

実施例３６８
｛１−｛１−［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸 １−オキシド

０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、オークウッド（Oakwood）社）および尿素の過酸化水素付加化合物（５．００ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（７．５１ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。バスを除去し、反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。沈殿物を濾去した。濾液を少量の水および酢酸エチルで希釈し、層を分離させ、水層をさらに２倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。溶媒を真空中で除去し、黄色固形物を得て、さらなる精製はせずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：２２５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.20 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H).

ステップＢ．６−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸

塩化ホスホリル（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸 １−オキシド（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）の溶液を、１１０℃に２時間加熱し、その後外界温度で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ_３を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．２４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。これを３時間撹拌した。続いて、混合物のｐＨをｃ．ＨＣｌ添加でｐＨ４〜５の範囲に調整した。生成物を３倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。収率：０．５４ｇ（５０％）；ＬＣ／ＭＳ：２４４．１／２４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.07 (d, 1H).

ステップＣ．６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸

密封可能なバイアルに、６−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．２００ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、ステップＢから得た）、酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）、炭酸セシウム（０．８０３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および［（ジメチルアミノ）メチル］（トリフルオロ）ホウ酸（１−）カリウム（０．１６３ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）およびＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０：１、１５ｍＬ）を加えた。反応物を、真空とＮ_２を３サイクル置換することにより脱気した。バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、生成物とＤＭＦを含む残渣を得た。各成分の重量パーセントをＮＭＲで測定し、さらなる精製はせずに生成物を使用した。収率：０．０７７ｇ（３５％）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.26 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.98 (s, 6H).

ステップＤ．｛１−｛１−［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．０７７６ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、ステップＣから得た）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間撹拌した後に、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．１５８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を加えた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をさらに追加し、混合物を４８時間撹拌した。ＳＥＭ保護された生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。溶媒を所望の生成物を含む画分から回転蒸発により除去した。生成物をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）の混合物と共に１時間撹拌することで脱保護した後、蒸発させ、メタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。所望の生成物を含む画分を凍らせて凍結乾燥した。収率：０．００６ｇ（３％）；ＬＣ／ＭＳ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.59-3.45 (m, 3H), 3.44-3.10 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.56-1.24 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -67.26 (d, 3F), -132.8 (m, 1F).

実施例３６９
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

ステップＡ．メチル３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾエート

塩化メチレン（２０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００３０４８１１１に記載されている通りにジメチル５−ブロモイソフタレート（アルファ・エイサー社）から調製）の溶液に、テトラヒドロフラン（７．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミンの溶液を加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で２回洗浄、ブラインで１回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、淡黄色の油状物を得た。収率：１．８７ｇ（９３％）；ＬＣ／ＭＳ：２７２．０、２７４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).

ステップＢ．３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸

メチル３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾエート（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（６ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．５５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、ＴＨＦを蒸発させ、水の体積を減少させた。混合物を等量のアセトニトリルで希釈し、濾過した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。溶媒を所望の生成物を含む画分から回転蒸発により除去し、白色固形物を得た。収率：０．２６ｇ（９１％）；ＬＣ／ＭＳ：２５８．０、２６０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.86 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.14 (s, 6H).

ステップＣ．３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸（３１．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、ステップＢから得た）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、０．１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素流を混合物に１０分間通すことにより、溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配することによりワークアップした。酢酸エチル層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）の混合物中で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を加えた。脱保護完了後直ちに、生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で単離した。収率： １１．７ｍｇ （２６％）； ＬＣ／ＭＳ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.15 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.80-3.28 (m, 9H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 2H).

実施例３７０
｛１−（１−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート

四塩化炭素（９ｍＬ）中のエチル６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／０９０７４８号に記載されている通りに調製）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封容器中で１００℃で一晩加熱した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製して生成物を得たが、それは、溶媒除去過程の油状物であった。収率：０．３４ｇ（２４％）；ＬＣ／ＭＳ：３１３．０、３１５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.48 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).

ステップＢ．６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸

ＴＨＦ（５．２７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミンの溶液に、塩化メチレン（５．０ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（６ｍＬ）を加え、その後水酸化リチウム一水和物（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後ロータリーエバポレーターで蒸発させ、ＴＨＦの大部分を除去した。ｐＨを濃ＨＣｌ添加で７に調整した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、その後分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、生成物を淡黄色固形物として得た。収率：０．１５３ｇ（５８％）；ＬＣ／ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.02 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).

ステップＣ．｛１−（１−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（２２．８ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ、ステップＢから得た）を、テトラヒドロフラン（０．６７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３２．４ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、０．１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）の混合物中で１時間撹拌し、濃縮し、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）含有メタノール（１ｍＬ）中で脱保護が完了するまで撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、所望の化合物を白色粉末として得た。収率：０．０１４ｇ（３９％）；ＬＣ／ＭＳ：５９４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.07 (ddd, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ -69.45 (s, 3F).

実施例３７１
｛１−（１−｛［６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩

ステップＡ．６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸

メチルアミン（エタノール中３３ｗｔ％、１．１２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）の溶液を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、実施例５のステップＡ）の溶液に反応が完了するまで一部ずつ加えた。溶媒を真空中で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０．１３５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間反応させた後、混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを７に調整し、その後分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）を用いて精製した。ＬＣ／ＭＳ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップＢ．｛１−（１−｛［６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウランヘキサフルオロリン酸塩（３２．４ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．３０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６７ｍＬ）中の６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（２１．５ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）およびトリエチルアミン（３３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水、０．１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その後、残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）の混合物中で１時間撹拌し、濃縮し、続いてメタノール（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）でまず精製し、その後再び０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出させ、所望の生産物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：０．００１５ｇ（３％）；ＬＣ／ＭＳ：５８０．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例３７２
｛１−（１−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．エチル６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート

アゼチジン（０．１１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施時３７６のステップＡに記載の通りに調製）の溶液に加えた。２０分間撹拌した後、アゼチジン（０．１０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。１０分後、過剰な試薬および溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製した生成物を得た。収率：０．２９ｇ（８７％）；ＬＣ／ＭＳ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (t, 4H), 2.19 (quin, 2H), 1.45 (t, 3H).

ステップＢ．６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸 塩酸塩

エチル６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０．１０８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＴＨＦを真空中で除去し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５．３ｍＬ）およびアセトニトリル（７．０ｍＬ）の溶液で処理した。その後、混合物を濾過および濃縮し、黄色固形物を推定の理論的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップＣ．｛１−（１−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．１５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を、予め３０分間撹拌したテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、ステップＢから塩酸塩として得た）、トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．１５０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、０．１Ｎ ＮａＯＨ、およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）の混合物に溶解させ、１時間撹拌し、再度濃縮し、その後エチレンジアミン（０．２ｍＬ）含有メタノール（３ｍＬ）と共に撹拌した。脱保護完了後、生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、その後再び０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出させ、所望の生産物を得た。収率：０．０４３ｇ（２３％）；ＬＣ／ＭＳ：６０６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.15 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.62-3.44 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.04 (quin, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H).¹⁹F NMR (400 MHz, CD₃OD): δ -72.38 (s, 3F).

実施例３７３
｛１−（１−｛［６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸

塩化メチレン（３．０ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例５のステップＡと同様に調製）の溶液に、Ｎ−エチルエタンアミン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶媒を真空中で除去した。エステルをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と共に撹拌することで加水分解した。１時間後、１Ｎ ＨＣｌを滴加し中和した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た。収率：０．０５０ｇ（６０％）；ＬＣ／ＭＳ：２７８．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.97 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.52 (q, 4H), 0.99 (t, 6H).

ステップＢ．｛１−（１−｛［６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を、予め３０分間撹拌したテトラヒドロフラン（０．６７ｍＬ）中の６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（２２．８ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）、トリエチルアミン（３３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２８．９ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、０．１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）の混合物中で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。その後、残渣をメタノール（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製し、生成物を得た。収率：０．０１５６ｇ（４１％）；ＬＣ／ＭＳ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.55 (q, 4H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H), 0.98 (t, 6H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ -69.46 (s, 3F).

実施例３７４
｛１−（１−｛［６−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．６−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸

Ｎ−メチルエタンアミン（９６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．６ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例５のステップＡと同様に調製）の溶液に加えた。３０分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。前記エステルを、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と共に１時間撹拌することで加水分解した。１Ｎ ＨＣｌを滴加しｐＨを７に調整した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、生成物を得た。収率：０．０４３ｇ（５８％）；ＬＣ／ＭＳ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.03 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.51 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).

ステップＢ．｛１−（１−｛［６−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）中の６−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（４０．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）、トリエチルアミン（５６．６μＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌後、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、０．１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をまずＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）の混合物中で１時間撹拌することにより脱保護し、次に蒸発させ、メタノール（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、生成物を得た。収率：０．０２５ｇ（４１％）；ＬＣ／ＭＳ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.03 (t, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ -69.45 (s, 3F).

実施例３７５
｛１−（１−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

ステップＡ．メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（ヒロドキシメチル）ベンゾエート

反応バイアルに、メチル３−ブロモ−５−（ヒロドキシメチル）ベンゾエート（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、国際公開第２００３０４８１１１号に記載されている通りに５−ブロモイソフタル酸ジメチル（アルファ・エイサー社）から調製）、炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ（アルドリッチ社））、［（ジメチルアミノ）メチル］（トリフルオロ）ホウ酸（１−）カリウム（０．９７０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ（アルドリッチ社））、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０：１、３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間窒素パージすることにより脱気した。バイアルを密封し、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水で２回洗浄した。その後、合わせた水性部分をＮａＣｌで飽和させ、生成物を８倍量のＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、生成物を無色の油状物として得た。収率：０．３７ｇ（３４％）；ＬＣ／ＭＳ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.24 (s, 6H).

ステップＢ．メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−ホルミルベンゾエート

酸化マンガン（ＩＶ）（０．７２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中にメチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（ヒロドキシメチル）ベンゾエート（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）に加えた。混合物を１０５℃まで２時間加熱し、その後室温まで冷却し、濾過した。溶媒を真空中から濾液から除去し、生成物を無色の油状物として得た。収率：０．３０ｇ（８２％）；ＬＣ／ＭＳ：２２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.07 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).

ステップＣ．メチル３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾエート

メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−ホルミルベンゾエート（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、ステップＢから得た）を、エタノール（５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）含有ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（登録商標）（４９５μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）中で２４時間撹拌した。混合物を氷冷したＮａＨＣＯ_３飽和溶液中に滴加することによりクエンチした。生成物をＤＣＭを用いて抽出することにより単離した。有機抽出液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、生成物を淡黄色の油状物として得て、さらなる精製はせずに使用した。収率：０．０４６ｇ（３０％）；ＬＣ／ＭＳ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.09 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).

ステップＤ．３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸

水（０．７ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６５．２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾエート（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ステップＣから得た）の溶液に加えた。３．５時間撹拌した後直ちに、混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理しｐＨを７に調整し、その後ＴＨＦを回転蒸発により除去した。アセトニトリルを加えてＡＣＮ：水（１：１）混合物を作成し、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、生成物を白色固形物として得た。収率：０．０３０ｇ（１００％）；ＬＣ／ＭＳ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.95 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).

ステップＥ．｛１−（１−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
テトラヒドロフラン（０．５６ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸（１４．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、ステップＤから得た）、トリエチルアミン（２８．３μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２１．２ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間撹拌した。｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２５．０ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機部分を水、０．１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）中で１時間撹拌した、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をエチレンジアミン（０．２ｍＬ）含有メタノール（１ｍＬ）中で脱保護が完了するまで撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製し、生成物を白色粉末として得た。収率：０．０１２ｇ（４０％）；ＬＣ／ＭＳ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.09 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.62-3.25 (m, 7H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 2H).

実施例３７６
｛１−（１−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（トリフルオロ酢酸塩：４ＴＦＡ）

ステップＡ．エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート

酢酸（１２ｍＬ）中のエチル６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（２．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／０９０７４８号に記載されている通りに調製）の溶液を、臭素（１．３６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を密封したバイアル中８０℃で３０分間加熱して、脱色した。未反応出発物質、所望の生産物、および臭素過剰付加生成物を含む混合物を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、トルエンと１回共沸した。所望の成分の重量パーセントをＮＭＲで測定し、混合物をさらなる精製なしで使用した。収率：１．６２ｇ（６１％）；ＬＣ／ＭＳ：３１３．０、３１５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.32 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 1.46 (t, 3H).

ステップＢ．エチル６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート

エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．６２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、ステップＡから得た）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（２．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に４時間加熱し、その後室温で一晩放置した。アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を水および酢酸エチルに分配し、水層をさらに２倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製した生成物を得た。収率：０．９５ｇ（６３％）；ＬＣ／ＭＳ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.15 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).

ステップＣ．６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸

０℃のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）中のエチル６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、ステップＢから得た）の溶液を、水（１．３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１５分間撹拌し、その後も氷浴しながら、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを約４に調整した。ＴＨＦを真空中で混合物から除去した。生成物をまず酢酸エチルで抽出し、その後数倍量のＣＨＣｌ_３中１０％イソプロパノールで抽出し、必要ならば定期的にｐＨを調整した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、黄色の油状物を得て、さらなる精製なしで使用した。収率：０．８６ｇ（１００％）；ＬＣ／ＭＳ：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.25 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).

ステップＤ． ［６−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチルアセテート

｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．８９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例１のステップＨに記載されている通りに調製）および６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．５７２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、ステップＣから得た）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を３倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。酢酸エチル中の０〜５％のメタノール勾配で抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。収率：０．８５ｇ（６４％）；ＬＣ／ＭＳ：７３９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.64 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.29 (ddd, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.06 (s, 9H).

ステップＥ．｛１−（１−｛［６−（ヒロドキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

室温のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の［６−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−トリメチルシリル］エトキシ｝メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］酢酸メチル（０．８５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ステップＤから得た）の溶液に、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０７２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を４５分間撹拌し、その後１Ｎ ＨＣｌ添加で中和し、生成物を 酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、黄色の発泡体を得、さらなる精製はせずに使用した。収率：０．７２ｇ（９０％）；ＬＣ／ＭＳ：６９７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.06 (s, 9H).

ステップＦ．｛１−（１−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（トリフルオロ酢酸塩：４ＴＦＡ）
０℃の塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛１−（１−｛［６−（ヒロドキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、ステップＥから得た）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００６ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メシル（ＭｓＣｌ）を加えた後直ちに、反応物を室温まで昇温させた。メシル酸塩形成が完了したことを確認し、メシル酸溶液をピロリジン（０．０１７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）および数滴のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中トリエチルアミンの混合物に加えた。置換反応物を４０℃に３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、メタノール（１ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．２ｍＬ）で置換した。３０分間撹拌した後、生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ中の５〜２３％のＭｅＣＮ勾配で１２分かけて溶出）で精製した。収率：０．０１２ｇ（２５％）；ＬＣ／ＭＳ：６２０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.95 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.77-4.66 (m, 3H), 4.02 (d, 1H), 3.95-3.15 (m, 8H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 6H), 1.77-1.51 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -72.21 (s, 3F), -77.61 (s, 12F).

実施例３７７
｛１−（１−｛［６−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（トリフルオロ酢酸塩：４ＴＦＡ）

実施例３７６の方法と同様に、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）およびステップＦの過剰なトリエチルアミンを用いて調製し、４０℃で２４時間加熱した。収率：０．０１２ｇ（２６％）；ＬＣ／ＭＳ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.74-4.57 (m, 3H), 4.06-3.65 (m, 7H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.58-2.36 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.75-1.49 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -72.24 (s, 3F), -77.59 (s, 12F), -175.45 (br, 1F).

実施例３７８
｛１−（１−｛［６−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（トリフルオロ酢酸塩：４ＴＦＡ）

実施例３７６の方法と同様に、（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、オークウッド（Oakwood）社）を用いて調製した。収率：０．０１２ｇ（２６％）；ＬＣ／ＭＳ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 4.74-4.54 (m, 3H), 4.07-3.62 (m, 7H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 2H), 2.21 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.75-1.49 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -72.24 (s, 3F), -77.55 (s, 12F), -175.47 (br, 1F).

実施例３７９
｛１−（１−｛［６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（トリフルオロ酢酸塩：４ＴＦＡ）

実施例３７６の方法と同様に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、マトリックス（Matrix）社）およびステップＦの過剰なトリエチルアミンを用いて調製し、４０℃で２４時間加熱した。収率：０．０１２ｇ（２５％）；ＬＣ／ＭＳ：６５６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.76-4.62 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40-3.14 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.44 (tt, 2H), 2.10 (d, 1H), 1.62 (dddd, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -72.33 (s, 3F), -77.64 (s, 12F), -95.48 (tt, 2F).

実施例３８０
｛１−（１−｛［６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（トリフルオロ酢酸塩：３ＴＦＡ）

実施例３７６の方法と同様に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）およびステップＦの過剰なトリエチルアミンを用いて精製し、４０℃で２４時間加熱した。収率：０．０１２ｇ（２８％）；ＬＣ／ＭＳ：６２２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.71-4.61 (m, 3H), 4.56 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.19 (br d, 1H), 2.07 (br d, 1H), 1.73-1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -72.02 (s, 3F), -77.47 (s, 9F).

実施例３８１
｛１−（１−｛［６−（ヒロドキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

水（０．１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）中の［６−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチルアセテート（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、実施例３７６のステップＤから得た）の溶液を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後１Ｎ ＨＣｌで処理し中和した。その後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の溶液中で１時間撹拌し、その後溶媒を真空中で再度除去した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を加えた。脱保護完了後、生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。収率：０．００４ｇ（２５％）；ＬＣ／ＭＳ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.75 (dd, 2H), 3.63-3.46 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1h), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ -69.46 (s, 3F).

実施例３８２
｛１−（１−｛［６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２．８μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、０℃の塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の｛１−（１−｛［６−（ヒロドキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、実施時３７６のステップＥに記載の通りに調製）およびトリエチルアミン（８．４μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１５分後、２−プロパンアミン（２０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を４０℃に加熱した。１．５時間後、２−プロパンアミン（２０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）をさらに加え、反応物をこの温度で計３時間加熱した。混合物を真空濃縮した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合物中で１時間撹拌し、その後再び濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に再溶解させ、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を加えた。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出させるＣ１８）で精製した。収率：１１．６ｍｇ（６３％）；ＬＣ／ＭＳ：６０８．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.15 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 41.2-4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.75 (septet, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.01 (d, 6H).¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ -69.46 (s, 3F).

実施例３８３
｛１−（１−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例３８２の方法で、エチルアミン（０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）を用いて調製し、室温で１時間置換反応を行った。収率：８．４ｍｇ（４７％）；ＬＣ／ＭＳ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.13 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.04 (t, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ -69.45 (s, 3F).

実施例３８４
｛１−（１−｛［６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例３８２の方法で、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．０７７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、オークウッド（Oakwood）社）を用いて調製し、密封したバイアル中６０℃で７時間、置換を行った。収率：０．００７ｇ（２６％）；ＬＣ／ＭＳ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.32-4.23 (m, 1h), 3.88 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 2H). ¹⁹F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -72.34 (s, 3F).

実施例３８５
｛１−（１−｛［６−｛［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

実施例３８２の方法で、３−（メチルアミノ）プロパノール（０．０３８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＴＣＩアメリカ社）を用いて調製し、４０℃で１時間置換を行った。収率：０．００７ｇ（２６％）；ＬＣ／ＭＳ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 6H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.38-3.18 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.75 (tt, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H). ¹⁹ F NMR (300 MHz, CD₃OD): δ -71.88 (s, 3F).

実施例３８６
プロピル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

塩化メチレン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸プロピル（３．０μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間撹拌した。ＴＦＡを１ｍＬ加えた。１時間後、溶媒を回転蒸発で除去し油状物を得た。油状物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、５０μＬのエチレンジアミンを加えた。１時間後、反応物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０）（Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ粒径、１９ｘ１００ｍｍ；移動相系：水性（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／アセトニトリル；流速：３０ｍＬ／分；分離勾配：４０〜６０％Ｂ、５分内）で精製し、５．３ｍｇの白色固形物（５８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.13 (1H, br); 8.83 (1H, s); 8.7 (1H, s); 8.42 (1H, s); 7.61 (1H, m); 7.05 (1H, m); 3.95 (2H, t); 3.75 (4H, m); 3.55 (4H, m); 3.0 (2H, br); 2.43 (1H, m); 1.65 (2H, m); 1.58 (2H, m); 1.15 (2H, m); 0.95 (3H, t). LCMS (M+1): 449.

実施例３８７
シクロブチルメチル４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

塩化メチレン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のシクロブチルメタノール（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．０４５ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）中の２．０２Ｍホスゲンを加えた。２時間撹拌した後、｛１−ピペリジン−４−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、油状物を得た。その後、油状物を１ｍＬのメタノールに溶解させ、１００μＬのエチレンジアミンを加えた。１時間後、反応物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ１０）（Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ粒径、１９ｘ１００ｍｍ；移動相系：水性（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／アセトニトリル；流速：３０ｍＬ／分；分離勾配：４０〜６０％Ｂ、５分内）で精製し、１５ｍｇの白色固形物（７８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.08 (1H, br); 8.75 (1H, s); 8.62 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.55 (1H, m); 7.0 (1H, m); 3.9 (2H, d); 3.65 (4H, m); 3.5 (4H, m); 2.9 (2H, br); 2.38 (1H, m); 1.91 (2H, m); 1.77 (2H, m); 1.61 (5H, m); 1.03 (2H, m). LCMS (M+1): 475.

以下の化合物を、実施例３８６〜３８７と同様の方法で調製した。

実施例３９８
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの結晶塩
Ａ．グルタル酸塩：フラスコに、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル遊離塩基（３７．８５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）および２−プロパノール（０．６ｍＬ）を充填した。反応混合物を１５分間撹拌し、透明な溶液を得た後、グルタル酸（１２．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．３４当量、アルドリッチ社、Ｃａｔ Ｇ３４０７）を加えた。反応混合物を約８分間撹拌して濃いスラリーを得て、引き続き５時間撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、グルタル酸塩をオフホワイト職の結晶（３９．９ｍｇ、８５％、１７９６〜１０８）として得た。

^１Ｈ ＮＭＲにより、遊離塩基のグルタル酸に対する化学量論比が１：１であると測定された。グルタル酸塩の 結晶化度をＸＲＰＤで確認した。ＤＳＣサーモグラムは、２０６．２６℃に初期Ｔ_開始を、２０７．６３℃にＴ_ピークを有する融解吸熱を示した。ＴＧＡは約１００℃までで０．０３７％の重量減少を示した。ＳＥＭイメージはグルタル酸塩が棒状の結晶形を有することを示した。

Ｂ．クエン酸塩：反応釜に、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル遊離塩基（３０．９７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）およびエタノール（０．５ｍＬ）を充填した。前記透明溶液にクエン酸（１１．９２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を６０分間撹拌しスラリーを得た後、該スラリーを約７５℃に８０分間加熱し、室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、真空化で一晩乾燥させ、クエン酸塩（３８．６ｍｇ、９１．９％）をオフホワイト色の固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲにより、遊離塩基塩とクエン酸塩の化学量論比が１：１であると測定された。ＸＲＰＤで塩の結晶化度を確認し、さらにＤＳＣで裏付けをした。ＴＧＡは約１００℃までで約０．５７％の重量減少を示した。ＳＥＭイメージは塩が平面的な結晶形を有することを示した。

Ｃ．安息香酸塩：２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル遊離塩基（３１．４１ｍｇ、０．０．０５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、安息香酸（１６．５４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、２．３９当量）を加えた。前記無色溶液は２０分間の撹拌後スラリー化した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタン（１．５ｍＬ）で洗浄し、真空化で一晩乾燥させ、ベンゾエート塩（３５ｍｇ、９１．３％）をオフホワイト色の固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲにより、遊離塩基の安息香酸に対する化学量論比が１：１であると測定された。ベンゾエート塩の結晶化度をＸＲＰＤで確認した。ＤＳＣサーモグラムは融解吸熱を示した。ＴＧＡは１００℃までで０．０８０％の重量減少を示した。ＳＥＭイメージは、ベンゾエート塩が平面的な結晶であることを示した。

上記と同様の方法を用いて、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルのマレイン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン、カンシル酸塩、およびニコチン酸塩もまた、良好な結晶塩であることが分かった。

実施例３９９
｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩の医薬組成物
試作カプセル剤を従来の乾式混合製法を用いて製造した。初期の試作カプセル剤は、１０ｍｇおよび５０ｍｇカプセル剤の両方のために、２００ｍｇ重量の混合物に対して行われた。開発バッチ上で得られた製造可能性、溶解および含量均一性のデータに基づき、ケイ化微結晶性セルロース製剤を選択した。１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル）アセトニトリルアジピン酸塩（「アジピン酸塩」）を、実施例３５８で示された通りに、形成させることができた。ケイ化微結晶性セルロース試作カプセル剤製剤の組成を、下記の表Ａおよび表Ｂに記載した。

１０ｍｇおよび５０ｍｇカプセル剤の成分、分量および処方量（Batch formula）を表Ｃおよび表Ｄに示した。カプセル剤を以下のステップで作成した。
１．必要量のアジピン酸塩およびほぼ等量のケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）を前もって混合する。
２．ステップ１で得た混合物を、好適なスクリーン（例えば、４０メッシュ）に通す。
３．残りのＳＭＣＣを、ステップ２で用いたものと同一のスクリーンでふるいにかける。
４．ステップ３でふるいにかけたＳＭＣＣを、ステップ２で得た混合物と一緒に、好適な混合機（例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機）中でおよそ５分間混合する。
５．混合物をカプセルの中に、所望の充填重量まで充填する。

実施例Ａ：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＪＡＫキナーゼ分析

Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104に記載の以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析に従って、本明細書の化合物を、ＪＡＫを標的とした阻害活性について試験した。Ｎ末端にＨｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（アミノ酸８３７〜１１４２）、Ｊａｋ２（アミノ酸８２８〜１１３２）およびＪａｋ３（アミノ酸７８１〜１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを用いて発現および精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化測定で分析した。リン酸化したペプチドを、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により検出した。各キナーゼについて、化合物のＩＣ_５０を、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）ＢＳＡを有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）緩衝液中に該酵素、ＡＴＰおよび５００ｎＭ ペプチドを含む４０μＬの反応物において、測定した。１ｍＭ ＩＣ_５０測定について、反応物中のＡＴＰ濃度は１ｍＭであった。反応を室温で１時間行い、その後２０μＬのアッセイ緩衝液（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン）中４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ Ｅｕ−Ｐｙ２０で止めた。ユウロピウム標識抗体への結合を４０分間行い、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン）で測定した。本発明の化合物に関するデータについては表１を参照。

実施例Ｂ：細胞アッセイ
増殖をサイトカインとＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に依存しているがん細胞株は、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、および１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカイン中で、１ウェル（９６ウェルプレート型式）当たり６０００細胞を播種することができる。ＤＭＳＯ／培養液（終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートすることができる。細胞生存率に対する化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社）、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔ（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン）定量化を用いて評価する。同時に、化合物の潜在的な非特異的作用を、ＪＡＫ非依存性細胞株を用いて、同じ分析読み出しで測定する。通常、全ての実験は２連で行う。

上記の細胞株はまた、ＪＡＫキナーゼまたはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、もしくはＥｒｋ等の可能性のある下流の物質のリン酸化に対する化合物の効果を調べるのに用いることもできる。これらの試験は一晩サイトカイン欠乏状態に置き、その後の化合物と一緒の短時間前培養（２時間以下）およびおよそ１時間以下のサイトカイン刺激の後に行うことができる。その後タンパク質を細胞から抽出し、リン酸化タンパク質と総タンパクを区別可能な抗体を用いるウエスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡを含む当業者に周知の技術で分析する。これらの実験には、腫瘍細胞生存のバイオロジーに対する活性、または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるのに、通常細胞またはがん細胞を利用することができる。例えば、後者に関しては、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、またはＩＦＮ等のサイトカインを、ＪＡＫ活性化を刺激するのに用いることができ、結果としてＳＴＡＴタンパク質のリン酸化を起こし、さらにＩＬ−１７等のタンパク質の転写プロフィール（アレイもしくはｑＰＣＲ技術により評価）または産生および／もしくは分泌を起こす可能性がある。これらのサイトカイン介在性効果を阻害する化合物の能力は、当業者に周知の技術を用いて測定することができる。

また、本明細書の化合物は、骨髄増殖性疾患で発見された変異ＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異に対する効力および活性を評価するのに設計された細胞モデルにおいて試験することができる。これらの実験にはしばしば、野生型または変異ＪＡＫキナーゼが異所的に発現した造血器系（例えばＢａＦ／３）のサイトカイン依存性細胞が利用される（James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899）。エンドポイントには、細胞生存、増殖、およびリン酸化したＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に対する化合物の効果が含まれる。

本明細書に記載のある化合物は、Ｔ細胞の増殖を阻害する活性について評価することができる。第二のサイトカイン（すなわちＪＡＫ）依存性増殖の分析、および免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化した分析等も考えられる。以下は、これらの実験をどのように行うかの概略である。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）はヒト全血試料からフィコール‐ハイパーク分離法を用いて採取され、Ｔ細胞（画分２０００）は水簸によりＰＢＭＣから得ることができる。単離したばかりのヒトＴ細胞は、培地（１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０）中で、２ｘ１０^６細胞／ｍｌの密度で、３７℃で最大２日間維持できるＩＬ−２刺激による細胞増殖分析のために、Ｔ細胞をまず終濃度１０μｇ／ｍＬのフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）で７２時間処理する。ＰＢＳで１回洗浄した後、６０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、１００Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ−２（プロスペック‐タニー・テクノジーン（ProSpec-Tany TechnoGene）社；イスラエル、レホボト）が存在する培地中で様々な濃度の化合物で処理する。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、増殖指数を、製造所により提供されたプロトコルに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬（プロメガ社；ウィスコンシン州マディソン）を用いて評価する。

実施例Ｃ：Ｉｎ ｖｉｖｏにおける抗腫瘍活性
本明細書の化合物は、免疫低下マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルにて評価することができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫株の腫瘍発生変異体は、ＳＣＩＤマウス皮下に播種するのに使用することができる（Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001）。続いて、担腫瘍動物は薬剤または賦形剤治療群に無作為抽出することができ、経口的な、腹腔内、または埋め込み型ポンプを用いた連続注入を含むいくつもの通常の経路から、様々な用量の化合物を投与することができる。長期間に渡り、ノギスを用いて腫瘍の成長を追跡する。さらに、腫瘍試料を、上記（実施例Ｂ）記載の分析用に、治療開始後任意の時点で回収し、ＪＡＫ活性および下流のシグナル経路に対する化合物の効果を評価することができる。加えて、化合物の選択性は、Ｋ５６２腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ（例えばＢｃｒ−Ａｂｌ）により誘導される異種移植片腫瘍モデルを用いて評価することができる。

実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延型過敏性反応試験
本明細書の化合物はまた、Ｔ細胞依存性マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて、（ＪＡＫ標的阻害の）その有効性を試験することができる。マウス皮膚接触遅延型過敏性（ＤＴＨ）反応は、臨床接触皮膚炎、および乾癬等の、他の皮膚のＴリンパ球介在性免疫不全の有効なモデルであると考えられている（Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44）。マウスＤＴＨは乾癬と多数の特徴を共有しており、例えば免疫浸潤物（immune infiltrate）、炎症性サイトカインの付随的増加、およびケラチノサイトの過剰増殖が挙げられる。さらに、診療所で乾癬を治療するのに効果的な多くの種類の薬剤は、マウスにおけるＤＴＨ応答の効果的な阻害剤でもある（Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21）。

０日目および１日目に、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、剃毛した腹部に２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を局所適用することにより感作する。５日目に、両耳の厚さを技術者用マイクロメーターを用いて測定する。この測定結果を記録し、ベースラインとして使用する。その後、動物の両耳を、０．２％の濃度のＤＮＦＢを全２０μＬ（１０μＬを耳介内部に、１０μＬを耳介外部に）局所適用することにより攻撃する。攻撃から２４〜７２時間後、再度両耳を測定する。試験化合物での治療を、感作および攻撃段階（１日目から７日目）の期間中ずっと、または攻撃段階（通常は４日目から７日目の午後）の前およびその期間中ずっと、行う。試験化合物（様々な濃度で）の治療を、全身的または局所的（両耳に対する治療の局所適用）に行う。試験化合物の有効性は、治療無しの状況と比較して、耳の膨張の減少により示される。２０％以上の減少を引き起こす化合物が有効であると見なされた。ある実験では、マウスを感作なしで攻撃する（ネガティブコントロール）。

試験化合物の阻害効果（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化阻害）は、免疫組織化学的分析により確認することができる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化により、機能性転写因子の形成および転坐が起こる。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイト増殖の増加により、耳における特有な発現プロファイル変化ももたらされるはずであり、これは調査および定量可能である。ホルマリンで固定し、パラフィン包埋した耳切片（ＤＴＨモデルにおける攻撃段階後に採取）を、リン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、セル・シグナリング・テクノロジー社）と特異的に相互作用する抗体を用いて、免疫組織化学的分析にかける。比較のためのＤＴＨモデルにおいて、マウスの両耳を試験化合物、賦形剤、もしくはデキサメタゾン（乾癬に対する臨床的に有効な治療）で治療するか、あるいはいかなる治療も行わない。試験化合物およびデキサメタゾンは、質的および量的に同様の転写変化を起こすことができ、試験化合物およびデキサメタゾンの両方が浸潤細胞の数を減少させることができる。試験化合物の全身投与および局所投与の両方により、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の減少および転写変化の阻害がもたらされる。

実施例Ｅ：Ｉｎ ｖｉｖｏにおける抗炎症活性
本明細書の化合物は、単一の、または複合的な炎症反応を再現するために設計されたげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価可能である。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防のためまたは治療のために投与される化合物の治療可能性を評価するのに使用可能である。これらのモデルには、限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体誘導性関節炎が含まれる。自己免疫疾患には、限定されないが、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、ぶどう膜網膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡、または大腸炎が含まれ、これらを本明細書の化合物の治療可能性を評価するのに用いてもよい。これらのモデルは研究団体において十分に確立されており、当業者に周知である（Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.）.

実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の治療のための動物モデル
薬剤は、当業者に周知の一つまたは複数のドライアイの前臨床モデルにおいて評価することができ、例えば、限定されないが、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、ボツリヌス菌（Botulinumn）マウス涙腺モデル、または眼腺の機能不全を引き起こすいくつかの自然発生的なげっ歯類自己免疫モデルのいずれかが挙げられる（例えばＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、もしくはＮＺＢ／ＮＺＷ）（Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 and Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312:それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。これらのモデルのエンドポイントには、眼腺および眼（角膜等）の組織病理ならびに、場合によっては、涙液産生を測定する古典的なシルマー試験またはその改変版（Barabinoら）が含まれ得る。活性は、複数の投与経路（例えば全身的または局所的な）から投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。

薬剤は、当業者に周知の、一つまたは複数のブドウ膜炎の前臨床モデルにおいて評価可能である。これらには、限定されないが、実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）およびエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルが含まれる。ＥＡＵ実験はウサギ、ラット、またはマウスにおいて行うことができ、受動免疫法または能動免疫法が含まれ得る。例えば、いくつかのレチナール抗原のいずれかを、動物を関連する免疫原に対し感作するのに用いてもよく、その後、動物の眼を同じ抗原で攻撃してもよい。ＥＩＵモデルはより急性であり、リポ多糖類を致死未満量で局所または全身投与することを含む。ＥＩＵおよびＥＡＵモデルの両方のエンドポイントには、特に、眼底の検査、組織病理が含まれ得る。これらのモデルはSmithらにより総括されている（Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512：その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。活性は、複数の投与経路（例えば全身的または局所的な）から投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。上記に記載されるいくつかのモデルは強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎を発現していてもよく、従って、これらの治療可能性に対する化合物の潜在活性を調査するのに有用である。

薬剤は、当業者に周知の一つまたは複数の結膜炎の前臨床モデルにおいて評価することもできる。これらには、限定されないが、モルモット、ラット、またはマウスを利用しているげっ歯類モデルが含まれる。 モルモットモデルには、オボアルブミンもしくはブタクサ等の抗原での、能動もしくは受動免疫および／または免疫攻撃プロトコルを用いているものも含まれる（Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113で総括されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）.ラットおよびマウスモデルは、概して、モルモットのモデルに類似した設計である（これもまたGronebergにより総括されている）。活性は、複数の投与経路（例えば全身的または局所的な）から投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。これらの研究のエンドポイントには、例えば、結膜等の眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子的な分析が含まれ得る。

実施例Ｇ：Ｉｎ ｖｉｖｏにおける骨の保護
化合物は、当業者に周知の、オステオペニア、 骨粗しょう症、または骨吸収の様々な前臨床モデルにおいて評価可能である。例えば、卵巣切除したげっ歯類を、化合物の骨再形成および／または骨密度の兆候およびマーカーに影響する能力を評価するのに使用することができる（W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207：そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。あるいは、治療（例えば糖質コルチコイド）誘導性オステオペニアのモデルにおける対照または化合物により治療されたげっ歯類で、骨の密度および構造を評価することができる（Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; and id. 58(11), 1674-1686：その両方の全体が参照により本明細書に組み込まれる）。加えて、骨吸収および骨密度に対する化合物の効果は、上記（実施例Ｅ）で論じられた関節炎のげっ歯類モデルにおいて評価可能である。これら全てのモデルのエンドポイントは様々であるが、しばしば、組織学的且つ放射線学的な評価、ならびに骨再形成の免疫組織学的且つ適切な生化学的マーカーが含まれ得る。

本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な修正は、上記の記載から当業者には明らかであるだろう。そのような修正も、添付された請求項の範囲内であることが意図されている。本明細書で引用された各参考文献（全ての特許、特許出願、および特許公開を含む）はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (2)

1. ｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルまたはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む、移植片対宿主病治療用医薬組成物。
2. 塩が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

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