BRPI1015135B1 - Pirimidinonas inibidoras de pi3k, composição compreendendo tais compostos, bem como usos dos mesmos - Google Patents

Pirimidinonas inibidoras de pi3k, composição compreendendo tais compostos, bem como usos dos mesmos Download PDF

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Brian W. Metcalf
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Abstract

pirimidinonas inibidoras de pi3k composição compreendendo tais compostos, bem como usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a pirimidinonas que modulam a atividade de fosfoinositídeo 3-cinases (pi3ks) e são úteis no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de pi3ks incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios, distúrbios imunobaseados, câncer, e outras doenças.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do PedidoProvisório U.S. n° 61/221.160, depositado em 29 de junho de 2009, e Pedido Provisório U.S. n° 61/259.765, depositado em 10 de novembro de 2009, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção fornece pirimidinonas que modulam aatividade de fosfoinositídeo 3-cinases (PI3Ks) e são úteis no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de PI3Ks incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios, distúrbios imunobaseados, câncer, e outras doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O fosfoinositídeo 3-cinases (PI3Ks) pertence a uma grandefamília de cinases de sinalização de lipídeo que fosforilam os fosfoino- sitídeos na posição D3 do anel inositol (Cantley, Science, 2002, 296(5573) 1655-7). PI3Ks são divididas em três classes (classe I, II, e III) de acordo com sua estrutura, regulação e especificidade de substrato. PI3Ks de classe I, que incluem PI3Kα, PI3Kβ, PI3KY, e PI3Kδ, são uma família de lipídeo de especificidade dual e proteína cinases que catalisam a fosforilação de fosfatidilinosito-4,5-bisfosfato (PIP2) dando origem ao fosfatidilinosito-3,4,5-trisfosfato (PIP3). PIP3 funciona como um segundo mensageiro que controla diversos processos celulares, incluindo crescimento, sobrevivência, adesão e migração. Todas as quatro isoformas de PI3K de classe I existem como heterodímeros compostos de uma subunidade catalítica (p110) e uma subunidade regulatória estreitamente associada que controla sua expressão, ativação, e localização subcelular de PI3Kα, PI3Kβ, e PI3Kδ associa-se com uma subunidade regulatória conhecida como p85 e são ativadas por fatores de crescimento e citocinas através de mecanismo dependente de tirosina cinase (Jimenez, e outro, J Biol Chem., 2002, 277(44) 41556-62) visto que PI3KY associa-se com duas subunidades regulató- rias (p101 e p84) e sua ativação é impulsionada pela ativação de receptores acoplados à proteína G (Brock, e outro, J Cell Biol, 2003, 160(1) 8999) PI3Kα e PI3Kβ são ubiquamente expressas. Ao contrário, PI3KY e PI3Kδ são predominantemente expressas em leucócitos (Vanhaese- broeck, e outro, Trends Biochem Sci., 2005, 30(4) 194-204).
[004] A distribuição de tecido diferencial dos fatores de isoformasde PI3K em suas funções biológicas distintas. Ablação genética de PBKα ou PI3Kβ resulta em letalidade embriônica, indicando que PI3Kα e PI3Kβ têm funções essenciais e não reduntantes, pelo menos durante o desenvolvimento (Vanhaesebroeck, e outro, 2005). Ao contrário, camundongos que não têm PI3KY e PI3Kδ são viáveis, férteis e têm um ciclo de vida normal, embora eles mostrem que uma deficiência de PI3KY de sistema imune alterado induz a recrutamento prejudicado de macrofágos e neu- trófilos para sítios de inflamação bem como ativação de célula T (Sasaki, e outro, Science, 2000, 287(5455) 1040-6). Camundongos mutantes de PI3Kδ têm defeitos específicos em sinalização de célula B que induz a desenvolvimento de célula B prejudicado e reduz respostas de anticorpo após estimulação de antígeno (Clayton, e outro, J Exp Med 2002, 196(6) 753-63, Jou, e outro, MoI. Cell. Biol. 2002, 22(24) 8580-91, Okkenhaug, e outro, Science, 2002, 297(5583) 1031-4).
[005] Os fenótipos dos camundongos mutantes de PI3KY e PI3Kδsugerem que estas enzimas podem desempenhar um papel em inflamação e outras doenças imunobaseadas e isto se origina em modelos pré- clínicos. Camundongos mutantes de PI3KY são amplamente protegidos de doença em modelos de camundongo de artrite reumatoide (RA) e asma (Camps, e outro, Nat Med 2005, 11(9) 936-43, Thomas, e outro, Eur. J. Immunol., 2005, 35(4) 1283-91). Além disso, tratamento de ca-mundongo do tipo selvagem com uma inibição seletiva de PI3KY mostrou reduzir glomerulonefrite e prolongar sobrevivência no modelo MRL-lpr de nefrite de lúpus sistêmico (SLE) e suprimir dano e inflamação de articulação em modelos de RA (Barber, e outro, Nat Med 2005, 11(9) 933-5, Camps, e outro, 2005). Similarmente, tanto camundongos mutantes de PI3Kδ quanto camundongos do tipo selvagem tratados com uma inibição seletiva de PI3Kδ mostraram ter inflamação das vias aéreas alérgicas atenuadas e hipersensibilidade em um modelo de camundongo de asma (Ali, e outro, Nature 2004, 431(7011) 1007-11, Lee, e outro, FASEB. J. 2006, 20(3) 455-65) e ter doença atenuada em um modelo de RA (Randis, e outro, Eur J Immunol., 2008, 38(5) 1215-24).
[006] Além de seu papel potencial em doenças inflamatórias, todas as quatro isoformas de PI3K de classe I podem desempenhar um papel em câncer. O gene codificando p110α é mutado frequentemente em cânceres comuns, incluindo mama, próstata, cólon e endometrial (Samuels, e outro, Science, 2004, 304(5670) 554, Samuels, e outro, Curr. Opin. Oncol. 2006, 18(1) 77-82). Oito porcento destas mutações são representados por uma das três substituições de aminoácido nos domínios helicoidais ou de cinase da enzima e induzem a uma super- regulação de atividade cinase resultando em transformação oncogêni- ca em cultura celular e em modelos animais (Kang, e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102(3) 802-7, Bader, e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103(5) 1475-9). Nenhuma tal mutação foi identificada nas outras isoformas de PI3K, embora exista a evidência de que ela possa contribuir para o desenvolvimento e progressão de malignidades. Superexpressão consistente de PI3Kδ é observada em leucemia de mieloblastos (Sujobert, e outro, Blood, 2005, 106(3) 10636) e inibidores de PI3Kδ podem impedir o crescimento de células leu- cêmicas (Billottet, e outro, Oncogene 2006, 25(50) 6648-59). Expres são elevada de PI3KY é observada em leucemia mieloide crônica (Hickey, e outro, J. Biol. Chem. 2006, 281(5) 2441-50). Alterações em expressão de PI3Kβ, PI3KY e PI3Kδ também foram observadas em cânceres do cérebro, cólon e bexiga (Benistant, e outro, Oncogene, 2000, 19(44) 5083-90, Mizoguchi, e outro, Brain Pathol. 2004, 14(4) 372-7, Knobbe, e outro, Neuropathol. Appl. Neurobiol 2005, 31(5) 486-90). Além disso, estas isoformas foram todas mostradas ser oncogênicas em cultura celular (Kang, e outro, 2006).
[007] Desse modo, agentes novos ou melhorados que inibem ci-nases tais como PI3K são continuamente necessários para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos novos e mais eficazes que são direcionados ao aumento ou supressão das séries de reação imunes e inflamatórias (tais como agentes imunossupressores para transplantes de órgão), bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, artrite reumatoide, asma, diabetes tipo I, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, distúrbios autoimunes de tiroide, doença de Alzheimer, nefrite), doenças envolvendo uma resposta inflamatória hiperativa (por exemplo, eczema), alergias, doenças de pulmão, câncer (por exemplo, próstata, mama, leucemia, mieloma múltipla), e algumas reações imunes (por exemplo, erupção da pele ou dermatite de contato ou diarreia) causadas por outros produtos terapêuticos. Os compostos, composições, e métodos descritos aqui são direcionados a estas necessidades e outras finalidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos de fórmula I ou II
Figure img0001
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que membros constituintes são definidos aqui.
[009] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[010] A presente invenção também fornece métodos de modulação de uma atividade de uma ou mais cinases (tal como uma PI3K) compreendendo contatar a cinase com um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de uma doença ou um distúrbio associado com atividade ou expressão de cinase anormal em um paciente administrando-se a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de doenças tais como doenças imunobaseadas, câncer, e doenças de pulmão em um paciente administrando-se ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[013] A presente invenção também fornece um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia.
[014] A presente invenção também fornece uso de um compostode fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para uso na terapia.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[015] Figura 1. Estrutura cristalina de raio X de exemplo 15, etapa 5.
[016] Figura 2. Estrutura de treliça cristalina de raio X de exemplo15, etapa 5.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[017] A presente invenção fornece, entre outras coisas, compos-tos que modulam a atividade de uma ou mais PI3Ks e são úteis, porexemplo, no tratamento de várias doenças tais como aquelas associadas com expressão ou atividade de uma ou mais PI3Ks. Os compostos da invenção incluem aquelas de fórmula I ou II
Figure img0002
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[018] A é C1-10 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, ou hetero-cicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloal- quila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NR°C(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd,c e cd c b c d c cd bNR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd,
[019] L é ausente, (CR7aR7b)m, (CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q,(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O) (CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)2 (CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c (CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q, ou (CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q,
[020] W é N ou CR3,
[021] X é N ou CR4,
[022] Y é N ou CR5,
[023] Z é N ou CR6,
[024] G é O, S, ou NRN,
[025] R1 é ORA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, NRARB, NRCC(O)NRARB,NRCC(O)ORA, NRCC(=NRE)NRARB, NRCS(O)2RA, NRCS(O)2NRCRA, heterocicloalquila, ou heteroarila, em que a heterocicloalquila ou hete- roarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de (C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1,OC(O)NRc1Rd1, C(=NRc)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1 NRc1Rd1,NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRd1Rd1, NRc1S(O)Rb1,NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rb1,
[026] R2a e R2b são independentemente selecionados de H, halo,OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,
[027] C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e hete- rocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- la, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2) NRc2C(=NRc)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRC2C(O)Rd2, NRc2C(O)OR32, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2,S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2,ou R2a e R2b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel cicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um anel heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rd2, NRc2C(O)ORd2,NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rd2, e S(O)2NRcRd2,
[028] R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados de H,halo, CN, NO2, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rd3, NRc3 S(O)2Rd3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, he- terocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou hete- rocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORd3, SRd3, C(O)Rd3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORd3, OC(O)Rb3 OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NR03C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORd3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NR03R"3, S(O)2Rd3, NRc3S(O)2Rd3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, e S(O)2NRc3Rd3,
[029] R7a e R7b são independentemente selecionados de H, halo,ou C1-6 alquila,
[030] R7c é H ou C1-4 alquila,
[031] R7d é H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, ou C(O)NRc5Rd5, RA é heteroarila, heterocicloalquila, heteroarilalquila, ou heterocicloalquilalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(C1-6 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1,NRc1C(O)NRcRd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rd1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rd1 e S(O)2NRc1Rd1,
[032] RB e Rc são independentemente selecionados de H, C1-6alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, he- terocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e hetero- cicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[033] RE é H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5,S(O)2NRc5Rd5, ou C(O)NRc5Rd5,
[034] RN é H ou C1-6 alquila,
[035] Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila,cada qual opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1,C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe) NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1,NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1,
[036] Ra, Rb, Rc, e Rd são independentemente selecionados de H,C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e hete- rocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SR"5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rd5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5( NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORd5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rd5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,ou Rc e Rd juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORb5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rd1,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rd5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[037] Ra1, Rb1, Rc1, e Rd1 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemen- te selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRb5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)CRa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rd5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rd5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rd5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,ou Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rd5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rd5,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[038] Ra2, Rb2, Rc2, e Rd2 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5;ou Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1 , 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rd5,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORd5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2RM, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5;
[039] Ra3, Rb3, Rc3, e Rd3 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-5 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, b5 c5 d5 b5 b5 c5 d5 c5 d5C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NRc5C(O)Rd5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NR°5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5;ou Rc3 e Rd3 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1 , 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, halo, C1-6 haloalquila, CN, 0Ra3, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5,NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)RM, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5;
[040] Re e Rf são independentemente selecionados de H, CN,NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rd5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, e C(O)NRc5Rd5;
[041] Ra5, Rb5, Rc5, e Rd5 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou he- terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi,ou Rc5 e Rd5 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilamino, di(C1-6 al- quil)amino, Ci-6 haloalquila, e Ci δhaloalc0xi,m é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10,p é 0, 1, 2, 3, ou 4,q é 0, 1, 2, 3, ou 4, er é 0 ou 1.
[042] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm afórmula I.
[043] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm afórmula II.
[044] Em algumas modalidades, A é C1-10 alquila opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, a a b cd a b cdOR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , cd c b c a c cd e bNR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , c cd c cd c b bC(=NR )NR R , NR C(=NR)R R , NR S(O)R , NR S(O)2R ,c c b cd b cdNR S(O)2NR Rd, S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R , em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, b cd a b cd cdC(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c a c cd e b c cdNR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c cd c b b c c bNRcC(=NR)RcR , NRcS(O)R , NR S(O)2R , NRcS(O)2NRcRd, S(O)R ,S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[045] Em algumas modalidades, A é arila, heteroarila, cicloalqui-la, ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfani- la, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa,a b cd a b cd cdSR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c b c a c cd e b c cdNR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NRcC(=NR)RcRd, NRcS(O)Rb, NR°S(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2 -6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, c a c cd e b c cdNR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R ,NRcC(=NR)RcRd, NRcS(O)Rb, NR°S(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[046] Em algumas modalidades, A é arila ou heteroarila, cadaqual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes inde-pendentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa,c cd e b c cd c cdNR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR)R R , NRcS(O)Rb, NR°S(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, c cd e b c cd c cdNR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR)R R , NRcS(O)Rb, NR°S(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[047] Em algumas modalidades, L é ausente.
[048] Em algumas modalidades, L é (CR7aR7b)m,(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7o(CR7aR7b)q,(CR7aR7b)pNR7OC(O)NR7c(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7OC(O)O(CR7aR7b)q,(CR7aR7b)pNR7OC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q, ou(CR7aR7b)pNR70S(O)2(CR7aR7b)q .
[049] Em algumas modalidades, L é (CR7aR7b)m.
[050] Em algumas modalidades, W é N.
[051] Em algumas modalidades, W é CR3.
[052] Em algumas modalidades, X é N.
[053] Em algumas modalidades, X é CR4.
[054] Em algumas modalidades, Y é N.
[055] Em algumas modalidades, Y é CR5 .
[056] Em algumas modalidades, Z é N.
[057] Em algumas modalidades, Z é CR6 .
[058] Em algumas modalidades, não mais do que 2 de W, X, Y,ou Z são N.
[059] Em algumas modalidades, não mais do que 3 de W, X, Y,ou Z são N.
[060] Em algumas modalidades, um de W e X é N.
[061] Em algumas modalidades, G é O.
[062] Em algumas modalidades, G é S.
[063] Em algumas modalidades, G é NRN.
[064] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila opcionalmentesubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRc)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1,NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, eS(O)2NRc1Rd1.
[065] Em algumas modalidades, R1 é NRARB .
[066] Em algumas modalidades, R2a e R2b são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, ha- lossulfanila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORd2, OC(O)Rd2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rb2, NRc2C(=NRe)NRc2Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORd2, NRc2C(O)NRc2Rd2,NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2,S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRcRd2.
[067] Em algumas modalidades, pelo menos um de R2a e R2b édiferente de H.
[068] Em algumas modalidades, R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados de H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecio- nados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORb3, OC(O)Rd3, OC(O)NRc3Ra3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rd3, NRc3C(O)NRc3Rb3, NRc3C(O)ORd3,C(=NRe)NRc3Ra3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rd3, S(O)NRc3Rb3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, e S(O)2NRc3Rd3.
[069] Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORb3, OC(O)Rd3, OC(O)NRc3Ra3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rd3, NRc3C(O)NRc3Rb3, NRc3C(O)ORd3,C(=NRe)NRc3Ra3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rd3, S(O)NRc3Rb3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, e S(O)2NRc3Rd3.
[070] Em algumas modalidades, R4, R5, e R6 são cada qual H.
[071] Em algumas modalidades, R7a, R7b, R7c, e R7d são cadaqual H.
[072] Em algumas modalidades, RA é heteroarila opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)OR35, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5,C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5,S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5.
[073] Em algumas modalidades, RB e Rc são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila.
[074] Em algumas modalidades, A é diferente de fenila substituída na posição 4 por halogênio.
[075] Em algumas modalidades, r é 0.
[076] Em algumas modalidades, r é 1.
[077] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têma fórmula Ia, Ib, Ic, Id, Ie, IIa, lIb, ou lIc:
Figure img0003
[078] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm afórmula If ou IId:
Figure img0004
[079] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId:
[080] A é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, hetero- arila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)R", C(O)NR°Rd,C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NR°Rd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NROC(O)OR3, NRcC(O)NRcRd, C(=NRAR6, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NR°Rd, NRcS(O)Rb, NR0S(O)2R", NR0S(O)2NR0R", S(O)R", S(O)NRcRd,S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, c cd e b c cd c cdNR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR)R R , NRcS(O)Rb, NR°S(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd,
[081] R1 é ORA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, NRARB, NRCC(O)NRARB,NRCC(O)ORA, NRCC(=NRE)NRARB, NRCS(O)2RA, NRCS(O)2NRCRA,heterocicloalquila, ou heteroarila, em que a heterocicloalquila ou hete- roarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb,c cd c cd c b bC(=NR )NR R , NR C(=NR)R R , NR S(O)R , NR S(O)2R ,NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, e S(O)2NRcRd,
[082] R2a é H, halo, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6alquenila, C26 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalqui- la, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilal- quila, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, hetero- arilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalqui- la, halossulfanila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORd2, OC(O)Rd2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rb2,NRc2C(=NRe)NRc2Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORd2,NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRcRd2,
[083] R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados de H,halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, he- terocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e hetero- cicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORd3, SRd3, C(O)Rd3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORd3, OC(O)Rb3 OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NR03C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORd3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NR03R"3, S(O)2Rd3, NRc3S(O)2Rd3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, e S(O)2NRc3Rd3,
[084] RA é heteroarila, heterocicloalquila, heteroarilalquila, ou he-terocicloalquilalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 al- quil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalqui- la, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1,NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1,NRc1C(O)NRcRd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rd1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rd1 e S(O)2NRc1Rd1,
[085] RB e Rc são independentemente selecionados de H, C1-6alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heteroci- cloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ari- la, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilal- quila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2R"5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[086] RE é H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5,S(O)2NRc5Rd5, ou C(O)NRc5Rd5,
[087] Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila,cada qual opcionalmente substituída por 1 , 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1,C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1,NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1,NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1,
[088] Ra, Rb, Rc, e Rd são independentemente selecionados de H,C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e hete- rocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rds, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NR05C(O)OR35, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,ou Rc e Rd juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[089] Ra1, Rb1, Rc1, e Rd1 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,ou Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[090] Ra2, Rb2, Rc2, e Rd2 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,ou Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[091] Ra3, Rb3, Rc3, e Rd3 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,ou Rc3 e Rd3 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 mem- bros ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, halo, C1-6 haloalquila, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5,NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORb5, C(=NRf)NRc5Rd5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5,
[092] Re e Rf são independentemente selecionados de H, CN,NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRo5Rd5, e C(O)NRc5Rd5,
[093] Ra5, Rb5, Rc5, e Rd5 são independentemente selecionadosde H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou he- terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi,ou Rc5 e Rd5 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou grupo heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi, er é 0 ou 1.
[094] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I e Ia-If, quando A é 3-fluorofenila, R2a é H, R3 é metila, e R4, R5, e R6 são H, em seguida R1 é diferente de 4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1 -ila.
[095] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I e Ia-If, quando A é 1,3-dioxolan-2-ila, R2a, R3, R4, e R6 são H, em seguida R1 é diferente de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ila.
[096] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I e Ia-If, R1 é diferente de um grupo pirazolo[3,4-a]pirimidin-1-ila substituído ou não substituído.
[097] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I e Ia-If, R1 é diferente de um grupo piperidinila substituído ou não substituído.
[098] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Ia.
[099] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Ib.
[0100] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Ic.
[0101] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Id.
[0102] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Ie.
[0103] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula If.
[0104] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula IIa.
[0105] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lIb.
[0106] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula IIc.
[0107] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula IId.
[0108] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1 , 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloal- quila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, cd c cd c e cd cd c bOC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NRcC(O)ORa, NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb,NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroari- la, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, c cd c e cd cd c b c aC(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd.
[0109] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e Ha- Hd, A é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, ha- lossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, c cd c e cd cd c b c aC(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd.
[0110] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e Ha-IId, A é arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloal- quila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2,ORa, SRa, C(O)Rb,C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb,NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd.
[0111] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloal- quila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb,NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd.
[0112] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila.
[0113] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é fenila.
[0114] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, ci- cloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb,c b c cd b cd dNR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , eS(O)2NRcRd.
[0115] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halos- sulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, c cd c e cd cd c b c aC(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen- dentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd.
[0116] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é piridila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila.
[0117] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, A é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfani- la, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd,c cd c e cd cd c b c aC(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NROC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd, em que a C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRc)NRcRd,c e cd cd c b c a C cdNR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRO (O)NR R , NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd,S(O)2Rd, e S(O)2NRcRd.
[0118] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,11, e IIa-IId, A é pirazolila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila.
[0119] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,12, e II-IId, R1 é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halos- sulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O) ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1,NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1,S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0120] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,13, e IIa-IId, R1 é heteroarila bicíclica opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 al- quil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalqui- la, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O) NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1,NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O) Rb1, NRc1C(O)ORa1,NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2 NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0121] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,14, e II-IId, R1 é purinila opcionalmente substituída com -(C1-4 alquil)r- Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, ha- lossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O) Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1,NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1,S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0122] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,15, e IIa-IId, R1 é ORA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, NRARB, NRCC(O)NRARB, NRCC(O)ORA, NRCC(=NRE)NRARB, NRCS(O)2RA, ou NRcS(O)2NRcRA .
[0123] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- IId, R1 é NRARB .
[0124] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- IId, RA é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r- Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, ha- lossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O) Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1,NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1,S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0125] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- IId, RA é heteroarila bicíclica opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloal- quila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1,NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O) Rb1, NRc1C(O)ORa1,NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0126] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, RA é purinila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe) NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1,NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0127] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If, II, e IIa-IId, RA é purinila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalqui- la, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc3Rd5, NRc5C(O)ORa5,NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, eS(O)2NRc5Rd5 .
[0128] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- IId, RA é:
Figure img0005
[0129] Em algumas modalidades, RA é selecionado de :
Figure img0006
[0130] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, RA é heteroarila bicíclica opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(C1-4 alquil)r-Cy1, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloal- quila, halossulfanila, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1,NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O) Rb1, NRc1C(O)ORa1,NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1.
[0131] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, RB e Rc são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila.
[0132] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- IId, RB e Rc são cada qual H.
[0133] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- IId, R2a é H, halo, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, ou C2.6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORd2, OC(O)Rb2,OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2) NRc2C(=NRc)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRC2C(O)Rd2, NRc2C(O)OR32, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2,NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2.
[0134] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R2a é halo, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 al- quenila, ou C2-6 alquinila, em que a C1-6 alquila, C1-5 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinil é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORd2, OC(O)Rb2,OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2) NRc2C(=NRc) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRC2C(O)Rd2, NRc2C(O)OR32, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2,NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2.
[0135] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R2a é H, halo, OH, CN, C1-6 alquila, C6 haloalquila, C2-6 al- quenila, ou C2-6 alquinila.
[0136] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R2a é C1-6 alquila.
[0137] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R2a é metila ou etila.
[0138] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R3 é halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalqui- la, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila, e heterocicloalquilalquila, em que a C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORb3, OC(O)Rd3,OC(O)NRc3Ra3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rd3, NRc3C(O)NRc3Rb3,NRc3C(O)ORd3, C(=NRe)NRc3Ra3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rd3, S(O)NRc3Rb3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, eS(O)2NRc3Rd3.
[0139] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R3 é H, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, ou C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORb3, OC(O)Rd3, OC(O)NRc3Ra3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rd3, NRc3C(O)NRc3Rb3, NRc3C(O)ORd3, C(=NRe)NRc3Ra3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rd3, S(O)NRc3Rb3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, eS(O)2NRc3Rd3.
[0140] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R3 é H ou C1-6 alquila.
[0141] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R3 é C1-6 alquila.
[0142] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R3 é metila.
[0143] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R4, R , e R6 são independentemente selecionados de H, halo, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila.
[0144] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R4, R5, e R6 são cada qual H.
[0145] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa- lId, R4 é H.
[0146] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R5 é H.
[0147] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas I, Ia-If,II, e IIa-IId, R6 é H.
[0148] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm afórmula Ig ou IIe:
Figure img0007
[0149] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas Ig eIIe, R1 é de acordo com qualquer uma destas modalidades relacionadas para R1 .
[0150] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm afórmula Ih ou IIf:
Figure img0008
[0151] Em algumas modalidades, de compostos de fórmulas Ih eIIf, RA é de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente relacionadas para RA.
[0152] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm afórmula Ii ou IIg:
Figure img0009
em que R8 e R9 são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)OR35, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5,NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5 .
[0153] Em algumas modalidades, R8 e R9 são independentementeselecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, NRc5Rd5,NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, e NRc5S(O)2NRc5Rd5.
[0154] Em algumas modalidades, R8 e R9 são independentementeselecionados de H e C1-6 alquila.
[0155] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas Ig-Ii eIIe-IIg, A é de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente relacionadas para A.
[0156] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas Ig-Ii eIIe-IIg, R3 é de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente relacionadas para R3.
[0157] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas Ig-Ii eIIe-IIg, R2a é de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente relacionadas para R2a.
[0158] Em algumas modalidades de compostos de fórmulas Ig-Ii eIIe-IIg, R é de acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente relacionadas para RB.
[0159] Em algumas modalidades de compostos de fórmula If ou IId:
[0160] A é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, e ORa,
[0161] R1 é NRARB ou heteroarila, em que a hetereoarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, e ORa1,
[0162] R2a é C1-6 alquila,
[0163] R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados de H,halo, CN, NO2, ORa3, e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1 , 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo,
[0164] RA é heteroarila, que é opcionalmente substituída com 1, 2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, CN, ORa1, e NRc1Rd1,
[0165] RB é H,cada Ra é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila,cada Ra1, Rc1, e Rd1 são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, ecada Ra3 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1 , 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo.
[0166] Em algumas modalidades de compostos de fórmula If ouIId:
[0167] A é fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, Ci-s alquila, C1-6 ha- loalquila, CN, e ORa,
Figure img0010
[0168] R1 é NRARB ou
[0169] R2a é CL6 alquila,
[0170] R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados de H,halo, CN, NO2, ORa3, e C1-6 alquila; em que a C1-6 alquila é opcional-mente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo,
[0171] RA é selecionado de:
Figure img0011
[0172] RB é H,cada Ra é independentemente selecionado de H e C1-6 al-quila, ecada Ra3 é independentemente selecionado de H e C1-6 al-quila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo.
[0173] Aprecia-se também que certas características da invenção,que são para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, possam também ser fornecidas em combinação com uma modalidade individual. Contrariamente, vários aspectos da invenção que são, para brevidade, descritos no contexto de uma modalidade individual, podem também ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[0174] Em vários lugares no presente relatório descritivo, substi-tuintes de ligação são descritos. É especificamente pretendido que cada substituinte de ligação inclua tanto as formas dianteiras quanto re- trógadas do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR(CR'R")n- inclui tanto -NR(CR'R")n- quanto -(CR'R")nNR- .Onde a estrutura claramente requer um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para aquele grupo são entendidas ser grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição de grupo Markush para aquela variável lista "alquila" ou "arila" em seguida entende-se que a "alquila" ou "arila" representa um grupo alquileno de ligação ou grupo arileno, respectivamente.
[0175] O termo "membro de n" onde n é um número inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção onde o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros, e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[0176] Como usado aqui, o termo "alquila" destina-se referir a umgrupo hidrocarboneto saturado que é de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, secpentila, neopentila), e similares. Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono.
[0177] Como usado aqui, "alquenila" refere-se a um grupo alquilatendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, ciclo-hexenila, e similares.
[0178] Como usado aqui, "alquinila" refere-se a um grupo alquilatendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, e similares.
[0179] Como usado aqui, "haloalquila" refere-se a um grupo alquilatendo um ou mais substituintes de halogênio. Exemplos de grupos ha- loalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, e similares.
[0180] Como usado aqui, "halossulfanila" refere-se a um grupo en- xofre tendo um ou mais substituintes de halogênio. Exemplos de grupos halossulfanila incluem grupos penta-halossulfanila tal como SF5.
[0181] Como usado aqui, "arila" refere-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fe- nantrenila, indanila, indenila, e similares. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
[0182] Como usado aqui, "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonetoscíclicos não aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquinila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policícli- cos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatenila, nor- bornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similares. Também incluídas na definição de cicloalquila estão as porções que têm um ou mais anéis fundidos aromáticos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de ci- clopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, e similares. Um grupo cicloal- quila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido.
[0183] Como usado aqui, "heteroarila" refere-se a um heterocicloaromático tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sis-temas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piri- dila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazinila, furila, quinolila, isoqui- nolila, tienila, lmidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, tiazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4- tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carba- zolila, benzimidazolila, idolinila, e similares. Exemplos de grupos hete- roarilas bicíclicos incluem sem limitação, purinila, indolila, e similares. Em algumas modalidades, qualquer N de formação de anel em uma porção heteroarila pode ser substituído por oxo. Em algumas modali-dades, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 9 a cerca de 10, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos.
[0184] Como usado aqui, "heterocicloalquila" refere-se a heteroci-clos não aromáticos tendo um ou mais heteroátomos de formação de anel tal como um átomo de O, N, ou S. Grupos heterocicloalquila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Exemplos de grupos "hete- rocicloalquila" incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetra- hidrofuranoíla, tetra-hidrotienila, 2,3-di-hidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazodinila, lsotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, lmidazolidmila, e similares Átomos de carbono e heteroátomos de formação de anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Também incluídas na definição de heterocicloalqui- la estão as porções que têm uma ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não aromático, por exemplo derivados de ftalimidila, naftalimidila, e benzo de heterociclos. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de carbono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. O grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heteroci- cloalquila contém 0 a 3 ligações duplas ou triplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas ou triplas.
[0185] Como usado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro,bromo, e iodo.
[0186] Como usado aqui, "arilalquila" refere-se à alquila substituída por arila e "cicloalquilalquila" refere-se à alquila substituída por ci- cloalquila. Um exemplo de grupo arilalquila é benzila.
[0187] Como usado aqui, "heteroarilalquila" refere-se à alquilasubstituída por heteroarila e "heterocicloalquilalquil" refere-se à alquila substituída por heterocicloalquila.
[0188] Como usado aqui, "amino" refere-se a NH2 .
[0189] Como usado aqui, "alcóxi" refere-se a um grupo -O-alquila.Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e similares.
[0190] Como usado aqui, "haloalcóxi" refere-se a um grupo -O-(haloalquila).
[0191] Como usado aqui, "alquiltio" refere-se a um grupo -S-alquila.
[0192] Exemplos de grupos alquiltio incluem metiltio, etiltio, propil- tio (por exemplo, n-propiltio e isopropiltio), e similares.
[0193] Como usado aqui, "alquilamino" refere-se a um grupo -NH-alquila. Exemplos de grupos alquilamino incluem metilamino, etilamino, propilamino (por exemplo, n-propilamino e lsopropilamino), e similares.
[0194] Como usado aqui, "di(alquil)amino" refere-se a um grupo -N(alquil)2. Exemplos de grupos di(alquil)amino incluem dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (por exemplo, di(n-propil)amino e di(isopropil)amino), e similares.
[0195] Deve-se apreciar também que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, possam também ser fornecidas em combinação em uma modalidade individual. Contrariamente, várias características da invenção que são, para brevidade, descritas no contexto de uma modaliade individual, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[0196] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (porexemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisôme- ros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a menos que de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Métodos de como preparar formas oticamente ativas de materiais de partida oticamente inativos são conhecidos na técnica, tal como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares podem também estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[0197] Resolução de misturas racêmicas de compostos pode serrealizada por qualquer um dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Um método exemplo inclui recristalização fracional usando um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico de formação de sal oticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos oticamente ativos, tal como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartá- rico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos tal como ácido β-canforsulf0nico. Outros agentes de resolução adequados para métodos de cristalização fracional incluem formas estereoisome- ricamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metil efedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo- hexano, e similares.
[0198] Resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada por eluição em uma coluna embalada com um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicima). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determina por alguém versado na técnica.
[0199] Compostos da invenção também incluem formas tautoméri-cas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente juntamente com a migração conco-mitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros pro- totrópicos que são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactama - lactama, pares de enamina -imina, e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema hete- rocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1 ,2,4-tiazol, 1H- e 2H- isomidol, e 1H- e 2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueada em uma forma por substituição apropriada. Por exemplo, purina inclui as formas tautomé- ricas 9H e 7H:
Figure img0012
[0200] Compostos da invenção podem incluir tanto as formas tau-toméricas 9H quanto 7H.
[0201] Compostos da invenção podem também incluir todos osisótopos de átomos ocorrendo nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[0202] O termo, "composto," como usado aqui se destina incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, e isótopos das estruturas descritas. Os compostos aqui identificados por nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular se destinam incluir ou-tras formas tautoméricas a menos que de outro modo especificado.
[0203] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, podem ser encontrados juntamente com outras substâncias tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.
[0204] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ousais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolados" entende-se que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente em que ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. Separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% por peso dos compostos da invenção, ou sal dos mesmos. Métodos para isolamento dos compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0205] A frase "farmaceuticamente aceitável " é empregada aquipara referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de risco/benefício razoável.
[0206] As expressões, "temperatura local" e "temperatura ambiente," como usado aqui, são entendidas na técnica, e referem-se de modo geral a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é cerca da temperatura do ambiente em que a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C.
[0207] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos descritos aqui. Como usado aqui, "sais far- maceuticamente aceitáveis" refere-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado convertendo-se uma porção de base ou ácido existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas, sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tal como ácido carboxílico, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos não convencionais do composto origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém por uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequio- métrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente or-gânico, ou em uma mistura dos dois, de modo geral, meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.Síntese
[0208] Os compostos da invenção, incluindo sais dos mesmos,podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizadas de acordo com qualquer uma das numerosas possíveis rotinas sintéticas.
[0209] As reações para a preparação de compostos da invençãopodem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionadas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes ade-quados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.
[0210] A preparação de compostos da invenção pode envolver aproteção e desproteção de vários grupos químicos. O necessário para a proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropri- ados, pode ser facilmente determinado por alguém versado na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley & Sons, Inc , Nova Iorque (1999), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[0211] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por métodos espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofoto- metria (por exemplo, visível por UV), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC).
[0212] Exemplos de métodos sintéticos para a preparação decompostos da invenção são fornecidos nos Esquemas abaixo. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser preparados pelo pro-cedimento sintético geral mostrado no Esquema 1. Os compostos de heteroarila de fórmula 1 podem reagir com 4-halo-3-oxo-pentanoatos 2 na presença de ácido polifosfórico (PPA) para fornecer os compostos de fórmula 3 por meio de uma reação de ciclocondensação. Estes podem ser submetidos à reação de halogenação sob condições adequadas, para fornecer compostos 4 halogenados. Os compostos de fórmula 4 podem ser transformados nos compostos de fórmula 5 através de qualquer variação de uma sequência de etapas. X1 pode ser substituído com uma azida, uma amina, ou um grupo heterocíclico através de uma remoção de SN2 e eventualmente transformado no grupo R1. X2 pode ser convertido em uma porção cíclica adequada (Cy) através de qualquer uma das reações de acoplamento cruzado, conhecidas por alguém versado na técnica, por exemplo, usando derivados de ácido borônico da porção cíclica desejada. Esquema 1
Figure img0013
[0213] Como mostrado no esquema 2, as pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas da invenção podem ser preparadas por ciclocondensação de aminopirimidinas 6 com um β-ceto éster 2. Halogenação das piridopiri- dinonas 7 resultantes sob condições adequadas (tal como NBS ou bromo) fornece compostos de fórmula 8 . O último pode ser transformado nos compostos de fórmula 9 através de uma substituição de SN2 de X1 com um heterociclo R1 seguido por uma reação de acoplamento de X2 com porção L-A (tal como um acoplamento Negishi de reagente orgânico, um acoplamento Suzuki ou Stille de um ácido arilborônico ou arilstano, respectivamente). Alternativamente, X1 pode ser substituído com uma amida ou uma azida que pode ser reduzida em amina. A amina pode em seguida ser submetida à reação de acoplamento com uma porção R1 para fornecer compostos de fórmula 9.Esquema 2
Figure img0014
[0214] As tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onas da invenção podem ser preparadas de acordo com Esquema 3. 2-aminotiazol 10 condensado com um β-ceto éster 2 fornece tiazolopirimidinona 11. Os compostos de fórmula 11 podem ser convertidos em compostos de fórmula 13 através de quaisquer variações de uma sequência de etapas como descrito acima.Esquema 3
Figure img0015
[0215] Alternativamente, compostos da invenção podem ser sintetizados por reação de amino heterociclos 14 com um β-ceto éster 15 α- substituído mostrado no esquema 4.Os derivados de ciclocondensa- ção 16 podem em seguida ser submetidos à halogenação (tal como NBS ou bromo) ou oxidação (tal como SeO2) para fornecer compostos de halogênio 17 (X1 = halogênio), ou compostos de álcool 17 (X = OH), respectivamente. Os compostos de fórmula 17 podem em seguida ser transformados em compostos de fórmula 18 através de quaisquer va-riações de uma sequência de etapas. X1 pode ser acoplado diretamente com um heterociclo sob quaisquer condições de acoplamento cruzado conhecidas por alguém versado na técnica (tal como condições de acoplamento cruzado Buchwald-Hartwig) ou convertido em um ha- logênio em seguida o último pode ser acoplado com um heterociclo através de substituições de SN2.Esquema 4
Figure img0016
[0216] Os compostos de fórmula II da invenção podem ser preparados de acordo com o esquema 5. Amino heterociclos 19 condensados com β-cetona éster 15 a-substituído fornecem compostos de fórmula 20. O último pode ser transformado em compostos de fórmula II através de qualquer variação de etapas descritas acima.Esquema 5
Figure img0017
[0217] Deve-se observar que em todos os esquemas descritos aqui,se existirem grupos funcionais presentes em um grupo substituinte, outra modificação poderá ser feita, se apropriado e desejado. Por exemplo, um grupo CN pode ser hidrolisado para fornecer um grupo amida, um grupo carboxílico pode ser convertido em um éster, que por sua vez pode ser reduzido em um álcool, que por sua vez pode ser também modificado. Em outro exemplo, um grupo OH pode ser convertido em um grupo de produção melhor tal como mesilato, que por sua vez é adequado para substituição nucleofílica, tal como por CN. Além disso, um grupo OH po-de ser submetido às condições Mitsunobu com fenol, ou álcool heteroarí- lico, para fornecer compostos de éter de arila ou heteroarila. Alguém ver-sado na ténica reconhecerá tais modificações.
[0218] Deve-se observar também que as sequências de reaçãodescritas acima podem ser modificadas para ajustar diferentes molé-culas-alvo. Por exemplo, ácido Cy-borônico pode ser reagido com 4 para gerar o produto Suzuki primeiro. O grupo X1 do produto Suzuki pode em seguida ser funcionalizado com um reagente nucleofílico tal como uma azida ou uma amina heterocíclica.Métodos
[0219] Os compostos da invenção podem modular a atividade deuma ou mais de várias cinases incluindo, por exemplo, fosfoinositídeo 3-cinases (PI3Ks). O termo "modular" destina-se referir a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um ou mais membros da família de PI3K. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados em métodos de modulação de uma PI3K contatando- se a PI3K com qualquer uma ou mais dos compostos ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem agir como os inibidores de uma ou mais PI3Ks. Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para modular a atividade de uma PI3K em um indivíduo em necessidade de modulação do receptor administrando-se uma quantidade de modulação do receptor por administração de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, modulação é inibição.
[0220] Visto que o crescimento e sobrevivência de célula de câncer são impactados pelas trilhas de sinalização, a presente invenção é útil para o tratamento de estados de doença caracterizados por cina- ses mutantes resistentes. Além disso, diferentes inibidores de cinase, exibindo diferentes preferências nas cinases que eles modulam as ati-vidades de, podem ser usados em combinação. Este método pode mostrar-se altamente eficiente em tratamento de estados de doença alvejando as múltiplas séries de reações de sinalização, reduz a pro-babilidade de resistência ao fármaco que surge em uma célula, e reduz a toxicidade de tratamentos para doença.
[0221] Cinases às quais os presentes compostos ligam-se e/oumodulam (por exemplo, inibem) incluem qualquer membro da família de PI3K. Em algumas modalidades, a PI3K é PI3Kα, PI3Kβ, PI3KY, ou PI3Kδ. Em algumas modalidades, a PI3K é PI3KY ou PI3Kδ. Em algumas modalidades, a PI3K é PI3KY. Em algumas modalidades, a PI3K é PI3Kδ. Em algumas modalidades, a PI3K inclui uma mutação. Uma mutação pode ser uma substituição de um aminoácido por outro, ou uma deleção de um ou mais aminoácidos. Em tais modalidades, a mutação pode estar presente no domínio de cinase da PI3K.
[0222] Em algumas modalidades, mais do que um composto dainvenção é usado para inibir a atividade de uma cinase (por exemplo, PI3KY ou PI3Kδ).
[0223] Em algumas modalidades, mais do que um composto dainvenção é usado para inibir mais do que uma cinase, tal como pelo menos duas cinases (por exemplo, PI3KY e PI3Kδ).
[0224] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos éusado em combinação com outro inibidor de cinase para inibir a atividade de uma cinase (por exemplo, PI3KY ou PI3Kδ).
[0225] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos éusado em combinação com outro inibidor de cinase para inibir as ativi- dades de mais do que uma cinase (por exemplo, PI3KY ou PI3Kδ), tal como pelo menos duas cinases.
[0226] Os compostos da invenção podem ser seletivos. Por "seletivo" entende-se que o composto liga-se a ou inibe a cinase com mais afinidade ou potência, respectivamente, em comparação a pelo menos uma outra cinase. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são inibidores seletivos de PI3KY ou PI3Kδ mais do que PI3Kα e/ou PI3Kβ. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são inibidores seletivos de PI3Kδ (por exemplo, mais do que PI3Kα, PI3Kβ e PI3KY). Em algumas modalidades, os compostos da invenção são inibidores seletivos de PI3KY (por exemplo, mais do que PI3Kα, PI3Kβ e PI3Kδ). Em algumas modalidades, a seletivadade pode ser pelo menos cerca de 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes. A seletividade pode ser avaliada por rotina de métodos na técnica. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser testada na concentração de Km ATP de cada enzima. Em algumas modalidades, a seletividade de compostos da invenção pode ser determinada por ensaios celulares associados com atividade de PI3K cinase particular.
[0227] Outro aspecto da presente invenção pertence aos métodosde tratamento de uma doença ou distúrbio associado com cinase (tal como PI3K) em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade tera- peuticamente eficaz ou dose de um ou mais compostos da presente invenção ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Uma doença associada com PI3K pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que está direta ou indiretamente ligado à expressão ou atividade da PI3K, incluindo superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. Em algumas modalidades, a doença pode estar ligada a Akt (proteína cinase B), mamífero alvo de rapamicina (mTOR), ou cinase 1 dependente de fosfoinositídeo (PKD1). Em algumas modalidades, a doença relacionada com mTOR pode ser inflamação, aterosclerose, psoríase, reestenose, hipertrofia prostática benigna, distúrbios ósseos, pancreatite, angiogênese, retinopatia diabética, artrite, distúrbios imunológicos, doença renal, ou câncer. Uma doença associada com PI3K podem também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenido, melhorado, ou curado modulando-se a atividade de PI3K. Em algumas modalidades, a doença é caracterizada pela atividade anormal de PI3K. Em algumas modalidades, a doença é caracterizada por PI3K mutante. Em tais modalidades, a mutação pode estar presente no domínio de cinase da PI3K.
[0228] Exemplos de doenças associadas com PI3K incluem doenças imunobaseadas envolvendo o sistema incluindo, por exemplo, artrite reumatoide, alergia, asma, glomerulonefrite, lúpus, ou inflamação relacionada com qualquer um dos acima.
[0229] Outros exemplos de doenças associadas com PI3K incluemcânceres tal como câncer de mama, próstata, cólon, endometrial, cé-rebro, bexiga, pele, útero, ovário, pulmão, pancreático, renal, gástrico ou hematológico.
[0230] Em algumas modalidades, o câncer hematológico é leucemia mieloblástica aguda (AML) ou leucemia mieloide crônica (CML), ou linfoma de célula B.
[0231] Outros exemplos de doenças associadas com PI3K incluemdoenças pulmonares tais como lesão pulmonar aguda (ALI) e síndro- me da angústia respiratória adulta (ARDS).
[0232] Outros exemplos de doenças associadas com PI3K incluemosteoartrite, reestenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, reti- nopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, inflamação, angiogênese, pancreatite, doença renal, doença inflamatória do intestino, miastenia grave, esclerose múltipla, ou síndrome de Sjoegren, e similares.
[0233] A presente invenção também fornece um composto descritoaqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em qualquer um dos métodos descritos aqui.
[0234] A presente invenção também fornece uso de um compostodescrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos aqui.
[0235] Como usado aqui, o termo "contatar" refere-se à introduçãojuntamente de porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" uma PI3K com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, tendo uma PI3K, bem como, por exemplo, introduzindo um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a PI3K.
[0236] Como usado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente," usadoalternadamente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, pre-ferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suínos, gado vacum, ovelhas, cavalos ou primatas, e mais pre-ferivelmente seres humanos.
[0237] Como usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamenteeficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que evoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo procurada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0238] Como usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-sea uma ou mais de (1) prevenção da doença, por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar prediposto à doença, condição ou distúrbio, porém ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibição da doença, por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrupção de outro desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), e (3) melhora da doença, por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reversão da patologia e/ou sintomatologia) tal como decréscimo da gravidade de doença.Terapias de Combinação
[0239] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tal como, porexemplo, quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, bem como inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-meT, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-IR, RAF e FAK cinase como, por exemplo, aqueles descritos no WO 2006/056399, ou outros agentes tal como, anticorpos terapêuticos podem ser usados em com-binação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associados com PI3K. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paci-ente simultaneamente ou sequencialmente.
[0240] Exemplos de anticorpos para uso em terapia de combinação incluem, porém não estão limitados a Trastuzumab (por exemplo, anti-HER2), Ranibizumab (por exemplo, anti- VEGF-A), Bevacizumab (nome comercial Avastin, por exemplo, anti-VEGF, Panitumumab (por exemplo, anti-EGFR), Cetuximab (por exemplo, anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) e anticorpos direcionados à c-meT.
[0241] Um ou mais dos seguintes agentes podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção e são apresen-tados como uma lista não limitante de um agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposídeo, irinotecano, camptostar, to- potecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777,L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gle- evec™, intron, ara-C, adramicina, Citoxano, gencitabina, mostarda de Uracila, Clormethme, Ifosfamida, Melphalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-mercaptopurina, 6-Tioguamina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirin, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vinde- sina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epi- rubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L- Asparaginase, Teniposídeo 17. alfa -Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestoste- rona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotianiseno, Hidroxiprogestero- na, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina Hidroxiureia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotana, Mitoxantrona, Leva- misol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Dro- loxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux, Liposso- ma, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campat, Clofa- rabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, Sml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
[0242] Exemplos de quimioterapêuticos incluem inibidores de pro- teossoma (por exemplo, bortezomib), talidomide, revlimid, e agentes danificadores de DNA tais como melfalano, doxorrubicina, ciclofosfa- mida, vincristina, etoposídeo, carmustina, e similares.
[0243] Exemplos de esteroides incluem corticosteroides tais comodexametasona ou prednisona.
[0244] Exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem compostos, esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos gêneros e espécies descritos na Patente U.S. n° 5.521.184, WO 04/005281, e U S Ser n° 60/578.491.
[0245] Exemplos de inibidores de Flt-3 adequados incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito no WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.
[0246] Exemplos de inibidores de RAF adequados incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito no WO 00/09495 e WO 05/028444.
[0247] Exemplos de inibidores de FAK adequados incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito no WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402.
[0248] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de cinase incluindo imatinib, particularmente para o tratamento de pacientes resistentes à imatinib ou outros inibidores de cinase.
[0249] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um quimioterapêutico no trata-mento de câncer, tal como mieloma múltiplo, e podem melhorar a res-posta de tratamento quando comparada à resposta ao agente quimiote- rapêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona, e Velcade (borte- zomib). Outros agentes adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK de cinase. Efei-tos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis da combinação de um inibidor de PI3K da presente invenção com um agente adicional. Além disso, resistência de células de mieloma múltiplo aos agentes tal como dexametasona pode ser reversível no tratamento com o inibidor de PI3K da presente invenção. Os agentes podem ser combinados com o presente composto em uma forma de dosagem simples ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequenci-almente como formas de dosagem separadas.
[0250] Em algumas modalidades, um corticosteroide tal como de-xametasona é administrado a um paciente em combinação com os compostos da invenção onde a dexametasona é administrada intermi-tentemente ao invés de continuamente.
[0251] Em algumas outras modalidades, combinações dos compostos da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser admi-nistradas a um paciente antes, durante, e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de célula-tronco.Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem
[0252] Quando empregados como produtos farmacêuticos, oscompostos da invenção podem ser administrados na forma de compo-sições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas, dependendo de se o tra-tamento local ou desejado é desejado e da área a ser tratada. A admi-nistração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e às membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador, intratecal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui administração intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou injeção ou infusão, ou intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser na forma de uma dose de bolo sim-ples, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As formulações e composições farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, colírios, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos far-macêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espes- santes e similares podem ser necessários ou desejáveis. Cóndons re-vestidos, luvas e similares podem também ser úteis.
[0253] Esta invenção também inclui composições farmacêuticasque contêm, como ingrediente ativo, o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na preparação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um exci- piente ou fechado dentro de um veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente funciona como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissó- lido, ou líquido, que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% por peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
[0254] Na preparação de uma formulação, o composto ativo podeser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substan-cialmente insolúvel, ele pode ser moído para um tamanho de partícula de menos do que 200 malhas. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel em água, o tamanho de partícula pode ser adjustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 malhas.
[0255] Os compostos da invenção podem ser moídos usando procedimentos de moagem conhecidos tal como moagem úmida para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de comprimido e outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nano- particuladas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, veja Pedido Internacional n° WO 2002/000196.
[0256] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fos-fato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de sódio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir agentes de lu-brificação tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral, agentes umectantes, agentes de emulsificação e suspensão, agentes conservantes tais como metil- e propil-hidróxi-benzoatos,agentes ado-çantes, e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando os procediments conhecidos na técnica.
[0257] As composições podem ser formuladas em uma forma dedosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais geralmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[0258] Em algumas modalidades, os compostos ou composiçõesda invenção contêm de cerca de 5 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Alguém versado na técnica apreciará que isto inclui compostos ou composições contendo cerca de 5 a cerca de 10, cerca de 10 a cerca de 15, cerca de 15 a cerca de 20, cerca de 20 a cerca de 25, cerca de 25 a cerca de 30, cerca de 30 a cerca de 35, cerca de 35 a cerca de 40, cerca de 40 a cerca de 45, ou cerca de 45 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo.
[0259] Em algumas modalidades, os compostos ou composiçõesda invenção contêm de cerca de 50 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Alguém sendo versado na técnica apreciará que isto inclui com-postos ou composições contendo cerca de 50 a cerca de 100, cerca de 100 a cerca de 150, cerca de 150 a cerca de 200, cerca de 200 a cerca de 250, cerca de 250 a cerca de 300, cerca de 350 a cerca de 400, ou cerca de 450 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
[0260] Em algumas modalidades, os compostos ou composiçõesda invenção contêm de cerca de 500 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo. Alguém sendo versado na técnica apreciará que isto inclui compostos ou composições contendo cerca de 500 a cerca de 550, cerca de 550 a cerca de 600, cerca de 600 a cerca de 650, cerca de 650 a cerca de 700, cerca de 700 a cerca de 750, cerca de 750 a cerca de 800, cerca de 800 a cerca de 850, cerca de 850 a cerca de 900, cerca de 900 a cerca de 950, ou cerca de 950 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo.
[0261] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma ampla faixa dedosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceu- ticamente. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto de fato administrada será geralmente determinada por um clínico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto de fato administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
[0262] Para a preparação de composições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente in-venção. Quando se referindo às composições de pré-formulação como homogênea, o ingrediente ativo é tipicamente disperso eventualmente através da composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagens unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas, e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[0263] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem serrevestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o formador. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou ser re-tardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo diver-sos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais mate-riais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
[0264] As formas líquidas em que os compostos e composiçõesda presente invenção podem ser incorporados para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões adequadamente aromatizadas, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[0265] Composições para inalação ou insuflação incluem soluçõese suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou inorgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas modalidades, as com-posições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebuliza- çao pode ser ligado a uma máscara facial, sonda, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Solução, suspensão, ou composições em pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apropriada.
[0266] Formulações tópicas podem conter um ou mais veículosconvencionais. Em algumas modalidades, unguentos podem conter água e um ou mais veículos hidrofóbicos selecionados de, por exemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propileno glicol, vaselina branca, e similares. Composições portadoras de cremes podem ser com base em água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, glicerinamonoestearato, PEG- glicerinamonoestearato e álcool cetilestearílico . Géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glice- rol, hidroxietil celulose, e similares. Em algumas modalidades, formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g que são opcionalmente associadas com as instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição de pele.
[0267] A quantidade de composto ou composição administrada aum paciente variará dependendo do que esta sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente da maneira de administração, e similares. Nas aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já está sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e suas complicações. As doses eficazes depederão da condição de doença que está sendo tratada bem como o diagnóstico do clínico atendente dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, a idade, peso, e condição geral do paciente, e similares.
[0268] As composições administradas a um paciente podem serna forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas com-posições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização con-vencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso no estado em que se encontram, ou liofi- lizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril inferior para administração. O pH das preparações do composto tipicamente serão entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipientes, veículos ou estabilizantes anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[0269] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o diagnóstico do clínico receitista. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobici- dade), e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso/volume do composto para administração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável depender de tais variáveis como tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, do estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir das curvas de resposta de dose derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.
[0270] As composições da invenção podem também incluir um oumais agentes farmacêuticos adicionais tal como um quimioterapêutico, esteroide, composto anti-inflamatório, ou imunossupressor, exemplos dos quais são listados aqui.Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio
[0271] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostosrotulados da invenção (radiorrotulados, rotulados por fluorescência) que podem ser úteis não apenas em técnicas de formação de imagem, porém também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localização e quantificação de PI3K em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificação de ligantes de PI3K por inibição de ligação de composto rotulado. Consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de PI3K que contêm tais compostos rotulados.
[0272] A presente invenção também inclui compostos isotopica-mente rotulados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "ra- diorrotulado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos ou substituídos por um tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado em natura (isto é, de ocorrência natural). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem porém não estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 17O, 180, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiorrotulados dependerá da aplicação específica daquele composto radiorrotulado. Por exemplo, para rotulagem de PI3K in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 1251 , 1311, 35S ou de um modo geral serão mais úteis. Para aplicações de radioimageamento 11C, 18F, 125I, 1231, 1241, 1311, 75Br, 76Br ou 77Br serão, de um modo geral mais úteis.
[0273] Entende-se que um "composto radiorrotulado" ou "rotulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclí- deo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 1251 , 35S e 82Br.
[0274] A presente invenção pode também incluir métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos em compostos da invenção. Métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e alguém versado na técni- ca facilmente reconhecerá os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.
[0275] Um composto rotulado da invenção pode ser usado em ensaio de avaliação para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto teste) que é rotulado pode ser avaliado quanto a sua habilidade para ligar-se à PI3K monitorando-se sua variação de concentração quando contatando com a PI3K, através de rastreamento do rótulo. Por exemplo, um composto teste (rotulado) pode ser avaliado quanto a sua habilidade para reduzir a ligação de outro composto que é conhecido ligar-se à PI3K (isto é, composto padrão). Consequentemente, a habilidade de um composto teste competir com o composto padrão para ligar-se à PI3K diretamente correlaciona-se com sua afinidade de ligação. Ao contrário, em alguns outros ensaios de avaliação, o composto padrão é rotulado e os compostos teste são não rotulados. Consequentemente, a concentração do composto padrão rotulado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto teste, e a afinidade de ligação relativa do composto teste é, desse modo, verificada.Kits
[0276] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis,por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados com PI3K, tal como o câncer, que incluem um ou mais re-cipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem também incluir, se desejado, um ou mais dos vários componentes de kit farmacêutico convencional, tal como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será facilmente evidente para aqueles versados na técnica. Instruções, ou como suplementos ou como rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, normas para administração, e/ou normas para a mistura dos componentes, podem também ser incluídas no kit.
[0277] A invenção será descrita em maiores detalhes por meio deexemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para os propósitos ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de modo algum. Aqueles versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou mo-dificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos exemplos foram constatados serem inibidores de PI3K, de acordo com pelo menos um ensaio descrito aqui.EXEMPLOS
[0278] Os compostos exemplos abaixo contendo um ou mais centros quirais foram obtidos em forma de racemato ou como misturas isoméricas, a menos que de outro modo especificado.Exemplo 1. 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
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Etapa 1. 4-cloro-3-oxopentanoato de metila
[0279] A uma solução de ácido 3-oxopentanoico, metil éster (Aldrich, 26,0 mL, 207,2 mmol) em cloreto de metileno (300 mL) foi adici-onado em porções, dicloroiodamida de N,N,N-trimetil(fenil) metanamí- nio (75,71 g, 217,5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente (rt) durante 2 horas, em seguida lavada com tiossulfato de sódio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte (23 g, 67,4%).Etapa 2. 2-(1-cloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0280] A um ácido polifosfônico manualmente agitado (30 g, 200mmol) em um béquer de 200 mL foi adicionada 6-metil-2-piridinamina (Aldrich, 4,7 g, 43 mmol), seguido por 4-cloro-3-oxopentanoato de me- tila (8,584 g, 52,15 mmol). A mistura foi aquecida com agitação a 110 °C durante 5 horas. Após ser resfriada, a suspensão escura foi transferida para 100 g de gelo. O pH da mistura foi ajustado para 6 a 7 com hidróxido de sódio a 10%. A mistura foi extraída com cloreto de metile- no. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, sal-moura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com metanol a 0 a 10% em cloreto de metileno, para produzir o produto desejado (3,16 g, 32,7%). LCMS calculada para CiiHi2ClN2θ(M+H)+ m/z - 223,1; Encontrada 223,2.Etapa 3. 3-bromo-2-(1-cloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0281] A uma solução agitada de 2-(1-cloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,16 g, 142 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado bromo em porções (0,804 mL, 15,6 mmol) em cloreto de metileno (7 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O produto precipitado e foi coletado por filtragem (242 g, 56,6%). LCMS calculada para C11H11BrClN2O(M+H)+ m/z = 301,0. Encontrada 301,1.Etapa 4. 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-3-bromo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0282] Uma mistura de 3-bromo-2-(1-cloroetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,24 g, 4,11 mmol), adenina (Sigma, 1,08 g, 8,04 mmol), e carbonato de potássio (1,11 g, 8,04 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi em seguida vertida em água e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e em seguida as camadas orgânicas secadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a MeOH a 10% em cloreto de metileno, para fornecer o produto desejado (176 mg, 10,7%). LCMS calculada para C16H15BrN7O(M+H)+ m/z = 400,1; Encontrada 400,1. 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 8,44 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,7 e 7,2 Hz), 7,30 (1H, br d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, s), 6,99 (1H, br d, J = 7,2 Hz), 6,15 (1H, q, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, s), 1,84 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm..Etapa 5. 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0283] A uma mistura de 2-[1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil]-3-bromo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,030 g, 0,075 mmol) e ácido fenilborônico (11,0 mg, 0,0899 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (9,53 mg, 0,0899 mmol) em água (0,089 mL) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (4,33 mg, 0,00375 mmol). A mistura reaci- onal foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em RP-HPLC em pH 10 (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C22H20N7O(M+H)+ m/z = 398,2; Encontrada 398,3. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,37 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,7 e 6,6 Hz), 7,41-7,36 (5H, m), 726 (1H, br d, J = 9,0 Hz), 7,09 (2H, br s), 6,85 (1H, br d, J = 7, 2 Hz), 5,59 (1H, q, J = 1,2 Hz), 2,80 (3H, s), 1,64 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm..Exemplo 2. 6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0019
Etapa 1. 4-bromo-3-oxo-hexanoato de metila
[0284] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de bromo(8,61 mL, 167 mmol) em clorofórmio (20 mL) foi adicionada gota a gota durante um período de 2 horas. A uma solução de 3-oxo-hexanoato de metila (Fluka, 24,1 g, 167 mmol) em clorofórmio (147 mL), a 0 °C (banho de gelo). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0 °C e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Ao mesmo tempo que agitando, uma corrente de ar foi borbulhada através da solução durante 1 hora. A mistura reacional foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado.Etapa 2. 2-(1-bromopropil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0285] A um ácido polifosfônico manualmente agitado (80 g, 800mmol) em em um béquer de 1000 mL em temperatura ambiente foi adicionada 6-metil-2-piridinamina (15 g, 140 mmol), seguido por 4- bromo-3-oxo-hexanoato de metila (37,3 g, 167 mmol). A mistura foi aquecida com agitação a 110 °C durante 5 horas. Após resfriamento, a suspensão escura foi transferida em 300 g de gelo. O pH da mistura foi ajustado para 6 a 7 com hidróxido de sódio a 10%. O precipitado foi coletado por filtragem sob pressão reduzida, lavado com água, e secado por ar para produzir o produto desejado (25,4 g, 64,8%). LCMS calculada para C12H14BrN2O(M+H)+ m/z = 281,0; Encontrada 281,2. 1H RMN (DMSO-d6,300 MHz) δ 7,66 (1H, d, J = 9,0 e 6,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 69 Hz), 6,33 (1H, s), 4,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (3H, s), 2,15 (2H, qd, J = 7,5 e 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm..Etapa 3. 2-(1-bromopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0286] Uma mistura de 2-(1-bromopropil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,46 g, 12,3 mmol) e N-iodossuccinimida (4,15 g, 184 mmol)em acetonitrila (100 mL) foi agitada a 80 °C, sob nitrogênio, durante a noite. Após remoção de acetonitrila em vácuo, o sólido resul-tante foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água, Na2S2O3 saturado, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e em seguida as camadas orgânicas secadas sobre sulfato de sódio e em seguida fil-tradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (4,53 g, 90,4%). LCMS calculada paraC12H13BrIN2O(M+H)+ m/z = 406,9; Encontrada 407,1.Etapa 4. 2-(1-azidopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0287] Uma mistura de 2-(1-bromopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (4,50 g, 11,0 mmol) e azida de sódio (3,59 g, 55,3 mmol) em DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após diluição com acetato de etila, a mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte (3,35 g, 82,1%). LCMS calculada para C12H13IN5O(M+H)+ m/z = 370,0; Encontrada 37,02.Etapa 5. 2-(1-azidopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0288] A uma mistura de 2-(1-azidopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,11 g, 029 mmol) e ácido fenilborônico (42,9 mg, 0,352 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (37,3 mg, 0,352 mmol) em água (0,35 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (16,9 mg, 0,0147 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (50 mg, 53,4%). LCMS calculada para C18H18N5O(M+H)+ m/z = 320,2; Encontrada 320,3.Etapa 6. 2-(1-aminopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
[0289] A uma solução agitada de 2-(1-azidopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,030 g, 0,094 mmol) em tetra- hidrofurano (024 mL) e água (0,06 mL) foi adicionado 1,0 M de trimetil- fosfina em tetra-hidrofurano (0,11 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado cloreto de metileno e a mistura foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi usado diretamente na etapa se-guinte. LCMS calculada para C18H20N3O (M+H)+ m/z = 294,2; Encon-trada 294,3.Etapa 7. 6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0290] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (Aldrich, 0,0152 g,0,07656 mmol), 2-(1-aminopropil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,019 g, 0,064 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,0134 mL, 0,07666 mmol) em etanol (0,5 mL) foi refluxada sob nitro-gênio durante a noite. A mistura foi resfriada e purificada em RP-HPLC em pH 10 (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetoni- trila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto como a base livre. LCMS calculada para C23H22N7O(M+H)+ m/z = 4122; Encon-trada 412,4. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 9,0 e 6,9 Hz), 7,39-7,32 (7H, m), 7,00 (1H, m), 6,85 (1H, br d, J = 6,9 Hz), 5,13 (1H, m), 2,81 (3H, s), 1,72 (2H, m), 0,65 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.Exemplo 3. 3-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0020
Etapa 1. 2-(1-aminopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0291] A uma solução agitada de 2-(1-azidopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,10 g, 8,40 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (6,06 mL) foi adicionada uma solução a 1,0 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,1 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. À mistura foi adicionado EtOAc e a mistura foi extraída duas vezes com HCl a 1 N. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido e extraídos com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte (2,58 g, 89,5%). LCMS calculada para C12H15IN3O (M+H)+ m/z = 344,0; Encontrada 344,2.Etapa 2. 3-iodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimi-din-4-ona
[0292] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (1,65 g, 0,008270 mol),2-(1-aminopropil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2,58 g, 0,00752 mol), e N,N-di-isopropiletilamina (1,571 mL, 0,009022 mol) em etanol (60 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado em sílica-gel, elu- indo com 0 a 10% de metanol em cloreto de metileno, para fornecer o produto desejado (2,86 g, 82,5%). LCMS calculada paraC17H17IN7O(M+H)+ m/z = 462,1; Encontrada 462,2.1H RMN (DMSO- d6,300 MHz) 6,8,31 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,7 e 6,9 Hz), 744 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,69 (1H, m), 2,89 (3H, s), 1,91 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.Etapa 3. 3-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0293] A uma mistura de 3-iodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,030 g, 0,065 mmol) e ácido (5-fluoropiridin-3-il)borônico (Combi-Blocks, 11,0 mg, 00780 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (8,27 mg, 0,0780 mmol) em água (0,077 mL) e te- tracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,76 mg, 0,00325 mmol). A mistura re- acional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em RP-HPLC em condições de pH 10 (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C22H20FN8O(M+H)+ m/z = 431,2; Encontrada 431,3.Exemplo 4. 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
Figure img0021
[0294] A uma mistura de 3-iodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (de exemplo 3, etapa 2, 0,030 g, 0,065 mmol) e ácido (3-fluorofenil)borônico (Aldrich, 10,9 mg, 0,0780 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (8,27 mg, 0,0780 mmol) em água (0,077 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,76 mg, 0,00325 mmol). A mistura rea- cional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi puri-ficado em RP-HPLC em condições de pH 10 (coluna XBridge C18, eluin- do com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C23H21FN7O(M+H)+ m/z = 430,2; Encontrada 430,3. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,11 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,24 (4H, m), 7,08 (1H, m), 691 (1H, m), 5,17 (1H, m), 2,87 (3H, s), 1,79 (2H, m), 0,72 ((3H, t, J = 1,2 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 282 MHz) δ -114 ppm.Exemplo 5. 3-(3,5-difluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-4-ona
Figure img0022
[0295] A uma mistura de 3-iodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (de exemplo 3, etapa 2, 0,030 g, 0,065 mmol) e ácido (3,5-difluorofenil)borônico (Aldrich, 12,3 mg, 0,0780 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (8,27 mg, 0,0780 mmol) em água (0,077 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,76 mg, 0,00325 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em RP-HPLC em condições de pH 10 (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C23H20F2N7O(M+H)+ m/z = 448,2; Encontrada 448,3.1H RMN (DMSO- d6,300 MHz) δ 8,06 (2H,m), 7,61 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,14 (5H, m), 6,88 (1H, m), 5 08 (1H, m), 2,83 (3H, s), 1,75 (2H, m), 0,70 ((3H, t, J = 7,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 282 MHz) δ -111 ppm.Exemplo 6. 3-(2-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilainino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0023
[0296] A uma mistura de 3-iodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (de exemplo 3, etapa 2, 0,030 g, 0,065 mmol) e ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico (Alfa Aesar, 11,0 mg, 0,0780 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (8,27 mg, 0,0780 mmol) em água (0,077 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,76 mg, 0,00325 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em RP-HPLC em condições de pH 2 (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para base livre C22H20FN8O(M+H)+ m/z = 431,2; Encontrada 431,3.Exemplo 7. 6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-(1H-pirazol-4- il)-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-ona
Figure img0024
[0297] A uma mistura de 3-iodo-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (de exemplo 3, etapa 2, 0,030 g, 0,065 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (Aldrich, 15,1 mg, 0,0780 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (827 mg, 00780 mmol) em água (0077 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,76 mg, 0,00325 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em RP-HPLC em condições de pH 2 (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para base livre C20H20N9O (M+H)+ m/z = 402,2; Encontrada 402,1.Exemplo 8. 3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0025
Etapa 1. 4-bromo-3-oxopentanoato de metila
[0298] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de bromo(8,61 mL, 167 mmol) em clorofórmio (20 mL, 200 mmol) foi adicionada gota a gota durante um período de 2 horas. A uma solução de ácido 3- oxopentanoico, metil éster (Aldrich, 21,0 mL, 167 mmol) em clorofórmio (147 mL, 1840 mmol), a 0 °C (banho de gelo). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0 °C e em seguida deixada repousar em temperatura ambiente durante a noite. Ao mesmo tempo que agitando, uma corrente de ar foi borbulhada através da solução durante 1 hora. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporada sob pressão reduzida produzindo o composto desejado.Etapa 2. 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0299] A um ácido polifosfórico manualmente agitado (80 g, 800mmol) em um béquer de 1000 mL foi adicionada 4-metil-l,3-tiazol-2- amina (Aldrich, 16 g, 140 mmol), seguido por 4-bromo-3- oxopentanoa- to de metila (34,9 g, 167 mmol). A mistura foi aquecida com agitação a 110 °C durante 5 horas. Após resfriamento, a suspensão escura foi transferida em 300 g de gelo. O pH da mistura foi ajustado para 6 a 7 com hidróxido de sódio a 10%. A camada aquosa foi descartada e ca-mada oleosa escura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com NaOH a 1 N, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada até a secura para produzir o produto desejado (162 g, 42,6%). LCMS calculada para C9H10BrN2OS(M+H)+ m/z = 273,0; Encontrada 273,1.Etapa 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
[0300] Uma mistura de 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (16 2 g, 59,3 mmol) e N-bromossuccinimida (15,8 g, 89,0 mmol) em acetonitrila (500 mL) foi agitada a 80 °C, sob nitrogênio, durante a noite. Após remoção de acetonitrila em vácuo, o sólido resultante foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água, Na2S2O3 saturado, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e em seguida as camadas orgânicas secadas sobre sulfato de sódio e filtra-das. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (19,5 g, 93,4%). LCMS calculada para C9H9Br2N2OS(M+H)+ m/z = 3509; Encontrada 351,0.Etapa 3.7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]piri-midin-5-ona
[0301] Uma mistura de 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (11,1 g, 31,5 mmol) e azida de sódio (6,15 g, 94 6 mmol) em dimetil formamida (DMF) (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após diluição com EtOAc, a mis-tura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado em sílica- gel, eluindo com 0 a 80% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto (8,68 g, 87,6%). LCMS calculada para C9H9BrN5OS(M+H)+ m/z = 314,0; Encontrada 313, 9. 1H RMN (DMSd6,300 MHz) δ 7,15 (1H, s), 4,83 (1H, q, J = 6,6 Hz), 269 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.Etapa 4. 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0302] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,100 g, 0,318 mmol) e ácido fenil- borônico (46,6 mg, 0,382 mmol) em 1 ,4-dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (40,5 mg, 0,382 mmol) em água (0,38 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (18,4 mg, 0,0159 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtO- Ac, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (44 mg, 444%). LCMS calcu-lada para C15H14N5OS(M+H)+ m/z = 312,1; Encontrada 312,3.Etapa 5. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
[0303] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,044 g, 0,14 mmol) em tetra- hidrofurano (04 mL) e água (0,102 mL) foi adicionado 1,0 M de trimetil- fosfina em tetra-hidrofurano (0,17 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado EtOAc e a mistura foi extraída duas vezes com HCl a 1 N. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido e extraídos com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte (36 mg, 89,3%). LCMS calculada para C15H16N3OS(M+H)+ m/z = 286,1; Encontrada 286,0.Etapa 6.3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0304] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,01504 g, 0,0076mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona (0,018 g, 0,063 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,013 mL, 0,0076 mol) em etanol (0,5 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em RP-HPLC em pH 2 para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para base livre C20H18N7OS(M+H)+ m/z = 404,1; Encontrada 404,3.1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) para um sal de TFA. δ 8,44 (2H, m), 8,41 (2H, m), 7,44-7,36 (5H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,21 (1H, m), 2,64 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.Exemplo 9. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0026
[0305] Uma mistura de 2-amino-6-bromopurina (Aldrich, 0,01618g, 0,007558 mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimi-din-5-ona (de exemplo 8, etapa 5, 0,018 g, 0,063 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,01318 mL, 0,007569 mmol) em etanol (0,5 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC em pH 2 para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H19N8OS(M+H)+ m/z = 419 1; Encontrada 419,3.1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) para sal de TFA. δ 8,74 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,46-7,33 (6H, m), 7,14-7,11 (3H, m), 5,20 (1H, m), 2,66 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.Exemplo 10. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0027
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0306] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 8, etapa 3, 0,100 g, 0,318 mmol) e ácido (3-fluorofenil)borônico (53,4 mg, 0382 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (405 mg, 0382 mmol) em água (0,38 mL) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (18,4 mg, 0,0159 mmol). A mistura reacio- nal foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para tem-peratura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (35 mg, 33,4%). LCMS calculada para C15H13FN5OS (M+H)+ m/z = 330,1; Encontrada 330,2.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0307] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,037 g, 0,11 mmol) em te- tra-hidrofurano (0,3 mL) e água (0,0811 mL) foi adicionado 1,0 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,13 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. À mistura foi adicionado EtOAc e foi extraída duas vezes com HCl a 1 N. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte (31 mg, 90,9%). LCMS calculada para C15H15FN3OS(IM+H)+ m/z = 304,1; Encontrada 304,3.Etapa 3. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo [3,2-aJpirimidin-5-ona
[0308] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,01258 g, 0,006320mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,016 g, 0,053 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,011 mL, 0,006329 mmol) em etanol (0,4 mL) foi refluxada sob nitro- gênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC em pH 2 para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H17FN7OS(M-HH)+ m/z = 422,1; Encontrada 422,3.1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) para sal de TFA. δ 8,55 (2H, m), 8,40 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,25-7,22 (3H, m), 7,09 (1H, s), 5,19 (1H, m), 2,64 (3H, d, J = 0,9 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 282 MHz) para sal de TFA. δ 7,42 -114,0 ppm.Exemplo 11. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0028
[0309] Uma mistura de 2-amino-6-bromopurina (0,01353 g,0,006320 mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 10, etapa 2, 0,016 g, 0,053 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (001102 mL, 0,006329 mmol) em etanol (0,4 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC em pH 2 para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H18FN8OS(M+H)+ m/z = 437,1; Encontrada 437,3.1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) para sal de TFA. δ 8,74 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,46 (1H, m), 720-7,13 (7H, m), 5,18 (1H, m), 2,66 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 282 MHz) para sal de TFA. δ - 74,0, -114,0 ppm.Exemplo 12. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0029
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0310] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,10 g, 0,318 mmol) e ácido (3,5- difluorofenil)borônico (60,3 mg, 0,382 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução a 1 M de carbonato de sódio (40,5 mg, 0,382 mmol) em água (0,38 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (18,4 mg, 0,0159 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentra-da. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (42 mg, 38,0%). LCMS calculada para C15H12F2N5OS(M+H)+ m/z = 348,1; Encontrada 348,2.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
[0311] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,042 g, 0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (0,3 mL) e água (0,0873 mL) foi adicionado 1,0 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,14 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. À mistura foi adicionado EtOAc e a mistura foi extraída duas vezes com HCl a 1 N. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido, e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte (36 mg, 92,7%). LCMS calculada para C1-6H14F2N3OS(M+H)+ m/z = 322,1; Encontrada 322,3.Etapa 3. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-aJpirimidin-5-ona
[0312] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,01258 g, 0,006320 mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,017 g, 0,053 mmol), e N, N-di-isopropiletilamina (0,011 mL, 0,006329 mmol) em etanol (0,4 mL) foi refluxada sob nitrogê-nio durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC em pH 2 para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H16F2N7OS(M+H)+ m/z = 440,1; Encontrada 440,3.1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) para sal de TFA. δ 8,45 (1H, m), 8,39 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,15-7,11 (3H, m), 5,17 (1H, m), 2,64 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,9 Hz) ppm.Exemplo 13. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0030
[0313] Uma mistura de 2-amino-6-bromopurina (0,01436 g, 0,006712mmol), 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimi-din-5-ona (de exemplo 12, etapa 2, 0,018 g, 0,056 mmol), e N,N- di-isopropiletilamina (0,01171 mL, 0,006722 mmol) em etanol (0,4 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o re-síduo resultante foi purificado em RP-HPLC em pH 2 para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H17F2N8OS(M+H)+- m/z = 455,1; Encontrada 455,3.1H RMN (DMSO- d6,300 MHz) para sal de TFA: δ 8,74 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,26-7,06 (6H, m), 5,16 (1H, m), 2,66 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,36 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm.Exemplo 14. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H- [1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0031
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0314] Uma mistura de 2-(tributilestanil)piridina (Aldrich, 0,176 g,0,382 mmol), 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (de exemplo 8, etapa 3, 0,10 g, 0,318 mmol), e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (00184 g, 0,0159 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi aquecida a 65 °C durante a noite. Após ser resfriada e extinguida com cloreto de amônio saturado, a mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado em sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (13 mg, 13%). LCMS calculada para C14H13N6OS(M+H)+ m/z = 313,1; Encontrada 313,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1, 3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
[0315] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,012 g, 0,039 mmol) em tetra- hidrofurano (0,1 mL) e água (0,0285 mL) foi adicionado 1,0 M de trimetil- fosfina em tetra-hidrofurano (0,047 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. À mistura foi adicionado EtOAc e a mistura foi extraída duas vezes com HCl a 1 N. Os extratos combinados foram neu-tralizados com bicarbonato de sódio sólido e extraída com cloreto de me- tileno As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzi-da O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C14H15N4OS(M+H)+ m/z = 287,1; Encontrada 287,0.Etapa 3. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0316] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (9,300 mg, 0,004673mmol), 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona (11 mg, 0,039 mmol), a referida N,N-di-isopropiletilamina (8,152 μL, 0,004680 mmol) em etanol (0,3 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi puri- ficado em RP-HPLC (eluindo com um gradiente de metanol/água conten- do 1% de TFA) para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS cal- culada para C19H17N8OS(M+H)+ m/z = 405,1; Encontrada 405,3.Exemplo 15. (S)-7-(1-(9-H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3- metil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0032
Etapa 1. 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0033
[0317] Uma solução de ácido 3-oxopentanoico metil éster (12,5 g,96,0 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) foi resfriada com um banho de água gelada. A saída do frasco foi ligada a uma armadilha de Na- OH. Bromo (5,19 mL, 101 mmol) em cloreto de metileno (10 mL, 200 mmol) foi adicionado gota a gota durante um período de 20 minutos, e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e em seguida agitada durante a noite. A mistura reacional foi borbulhada com nitrogênio durante 30 minutos e em seguida concentrada para fornecer um óleo. Este óleo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,89 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3 85 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6 7 Hz, 3H).
[0318] Em um frasco de 3 gargalos equipado com um condensador, um termômetro, e uma entrada de nitrogênio foi adicionado ácido polifosfórico (50,0 g, 458 mmol). O frasco foi aquecido para ~ 70 °C para fornecer um líquido que foi fácil agitar. 4-metil-1,3-tiazol-2-amina (10,0 g, 87,6 mmol) foi adicionada em pequenas porções com agitação. A temperatura interna lentamente aumentada para 78 °C na mistura. O óleo bruto obtido acima foi em seguida adicionado ao frasco por meio de uma pipeta e a mistura foi aquecida para 110 °C sob nitrogênio. Após 6 horas de aquecimento, HPLC indicou que a reação foi concluída.
[0319] A mistura reacional foi resfriada para ~ 35 °C. Água (70 mL)e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada até todos os sólidos se dissolverem. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl aquoso a 1 N (40 mL x2) com NaHCO3 saturado (50 mL x 2) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido amarelo (11,8 g, 49,3%). LCMS calculada para C9H10BrN2OS (M+H)+ m/z 274,96, 272,96; En-contrada 274,75, 272,75.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 (m, 1H), 6 27 (s, 1H), 5,17 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0034
[0320] Sob nitrogênio, uma suspensão de 7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona(13,2 g, 48,3 mmol) em acetonitrila (100 mL, 2000 mmol) foi agitada até uma solução clara ser obtida. N- bromossuccini-mida (9,891 g, 55,57 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura reacional foi agitada a 50oC .Após 20 min, HPLC indicou que a reação foi concluída Uma solução de sulfito de sódio (3,046 g, 24,16 mmol) em água (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Água (200 mL) foi adicionada lentamente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida filtrada. O sólido foi lavado com água (100 mL x 3) e secado para fornecer 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido esbranquiçado (15,61 g, 91%). LCMS calculada para C9H9Br2N2OS (M+H)+ m/z 352,87, 354,87; Encontrada 352,65, 354,60.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5,7,15 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 6 7 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,90 (d, J = 6 7. Hz, 3H).Etapa 3. 7-(1-Azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0035
[0321] A uma suspensão de 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (6,85 g, 19,4 mmol) em N,N- dimetilformamida (30,1 mL) foi adicionada azida de sódio (1,45 g, 224 mmol). A mistura lentamente tornou-se clara após 5 a 10 minutos. Após 50 minutos, uma solução de bicarbonato de sódio (47 g, 56 mmol) em água (90 mL) foi adicionada gota a gota com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e os pre-cipitados sólidos foram filtrados. O sólido foi em seguida lavado com água (30 mL x 3), e secado para fornecer 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como um sólido esbranquiçado (5,94 g, 97,2%). LCMS calculada para C9H9BrN5OS (M+H)+ m/z 313,96, 315,96; Encontrada 313,75, 315,75.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,15 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,83 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).Etapa 4. 7-(1-aminoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0036
[0322] 7-(1-Azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (22,6 g, 71,9,5 mmol) foi misturada com metanol (200 mL). Iodeto de sódio (647 g, 432 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Clorotrimetilsilano (54,8 mL, 432 mmol) foi dissolvido em metanol (29,1 mL) e adicionado gota a gota durante 10 minutos a 5 a 25 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. HPLC e TLC mostraram que a reação foi concluída. A reação foi extinguida por adição de uma solução de tiossulfato de sódio (69,4 g, 10,439 mmol) em água (259 ml) ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de banho a 5 a 25°C. Uma grande quantidade de sólido foi formada, e o pH da mistura foi 3. A mistura foi agitada a 0 a 5°C durante 30 minutos. O pH foi ajustado para 11 usando hidróxido de sódio aquoso a 3 N (85 mL). A fim de facilitar o isolamento e purificação de produto, o derivado de N-Boc do produto foi preparado. À mistura foi adicionado di-t-butildicarbonato (28,3 g, 129 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. HPLC indicou que uma pequena quantidade de amina permaneceu não reagida. Di-t-butildicarbonato de sódio (10,0 g, 45,8 mmol) foi adicionado seguido por hidróxido de sódio aquoso a 3 N (15 mL) para ajustar o pH para 11. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). A solução orgânica que continha o derivado de N-Boc do produto foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi adicionado a uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (206 mL, 824 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1,5 hora. HPLC indicou que a desproteção de N-Boc foi concluída. O sal de cloridrato do produto foi isolado por filtragem, o sólido lavado com MTBE, secado por filtragem por sucção durante 1 hora para fornecer sal de cloridrato de 7-(1- aminoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (25,1 g) como um pó púrpura.
[0323] O sal de cloridrato foi dissolvido em água (50 mL) e umasolução a 50% de hidróxido de sódio (cerca de 5 mL) foi adicionada para ajustar o pH para 11. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O produto precipitado e foi isolado por filtragem. O sólido úmido foi lavado com água (10 mL) e secado no filtro sob vácuo durante 18 horas para fornecer 7-(1-aminoetil)-6-bromo-3- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (18,8 g, 65,2 mmol, 907% de produção) como um pó amarelo. LCMS calculada para C9H11BrN3OS (M+H)+ m/z 287,97, 289 97; Encontrada 287,75, 289,75.1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 708 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 6 7 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6 7 Hz, 3H).Etapa 5. (S)-2-hidróxi-2-fenil acetato de (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etanamínio
Figure img0037
[0324] 7-(1-aminoetil)-6-bromo-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona (18,8 g, 65,2 mmol) foi dissolvida em isopropanol (375 mL) em re-fluxo e em seguida ácido (5)-(+)-mandélico (4,84 g, 31,8 mmol) em isopropanol (375 mL) foi adicionado gota a gota à solução de amina durante 35 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar a cerca de 72 °C e precipitação de sólido foi observada. A suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O produto sólido foi coletado por filtragem. A massa úmida foi lavada com isopropanol (100 mL) e secada no filtro sob sucção durante 1 hora para fornecer o produto (S)-2-hidróxi-2-fenil acetato de (S)-1-(6-bromo-3-metil-5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etanamínio (11,9 g) como um sólido branco. Análise de HPLC quiral foi realizada em uma coluna de 5 mí- crons Lux Cellulose-2,4 6 x 250 mM usando 60% de etanol/40% de hexanos como a fase móvel em uma taxa de fluxo de 1 mL/ mm. O enantiômero principal eluído em tempo de retenção de 11,21 minutos (99,0% de área). O menor enantiômero eluído em tempo de retenção de 14,31 minutos (0,96% de área). O excesso enantiomérico do produto desejado foi de 98,08%.
[0325] O produto a 98,08% de excesso enantiomérico (11,9 g) foisuspenso em isopropanol (750 mL) e aquecida sob refluxo durante 30 minutos. A suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente com agitação. O sólido foi coletado por filtragem. O sólido úmido foi lavado com isopropanol (100 mL) e secado no filtro sob sucção durante 18 horas para fornecer 10,9 g de sólido branco. HPLC quiral pelo método descrito acima forneceu execesso enantiomérico de 98,48%.
[0326] O produto a 98,48% de excesso enantiomérico (109 g) foiagitado em uma solução de carbonato de sódio (3,9 g, 37 mmol) em água (100 mL) em temperatura ambiente durante 30 minutos. A base livre sólida foi coletada por filtragem, lavada com água (20 mL) e secada no filtro sob sucção durante 2 horas para fornecer uma massa ligeiramente úmida (13 g). O sólido úmido foi dissolvido em isopropa- nol (325 mL) em refluxo e uma solução de ácido (5)-(+)-mandélico (3,613 g, 23,75 mmol) em isopropanol (325 mL) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos à solução de base livre. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente com agitação. O produto sólido foi coletado por filtragem, lavado com isopropanol (100 mL) e secado no filtro sob sucção durante 48 horas para fornecer o produto bruto (S)-2- hidróxi-2-fenil acetato de (5)-1-(6-bromo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin-7-il)etanamínio (8,4 g, 19,08 mmol, 29,3% de produção) como um sólido branco. O execesso enantiomérico desta amostra foi determinado ser de 100% quando nenhum enantiômero menor (tempo de retenção = 14,31 min) foi detectado. LCMS calculada paraC9H11BrN3OS (M+H)+ para a base livre m/z 289, 97, 287,97; Encontrada 289,75, 287,75. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 1,1, 7,5 Hz, 2H), 7,16 (m, 2H), 461 (s, 1H), 447 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0327] A fim de determinar a estereoquímica absoluta do produto,uma amostra foi sublimada a cerca de 105 °C para fornecer agulhas incolores adequadas para análise de estrutura cristalina de raio X. O estudo determinado a configuração absoluta da amina transportando carbono (C-8) é S (veja Exemplo 16 e figura 1).Etapa 6. 1-(6-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il) etilcarbamato de (S)-terc-butila
Figure img0038
NHBoc
[0328] (S)-2-hidróxi-2-fenil acetato de (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etanamínio (4,93 g, 11,2 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) e água (33 mL). Di-t-butildicarbonato (3,03 g, 13,9 mmol) foi adicionado, seguido por bicarbonato de sódio (1,88 g, 224 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em cujo ponto a HPLC mostrou que a reação estava quase concluída. Di-t-butildicarbonato adicional (0,49 g, 2,24 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi mostrada estar concluída por HPLC. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A solução de acetato de etila foi concentrada para fornecer 1-(6-bromo-3-metil-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etilcarbamato de (S)-terc-butila (5,46 g, 14,1 mmol, 126% de rendimento) que foi usado na reação de acoplamento Suzuki subsequente sem outra purificação.
[0329] 1-(6-bromo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)etilcarbamato de (S)-terc-butila (5,46 g, 14,1 mmol) e ácido (3- fluorofenil)borônico (2,95 g, 21,1 mmol) foram suspensos em 1,4- dioxano (110 mL). Uma solução de carbonato de sódio (447g, 422 mmol) em água (27 mL) foi adicionada à mistura seguido por catalisador de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,81 g, 0,70 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada e aquecida sob nitrogênio a 100 °C durante 16 horas. HPLC indicou que o material de partida foi consumido. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e água (100 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A solução de acetato de etila foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando 1 a 50% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer 1-(6-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-7-il)etilcarbamato de(S)-terc-butila (4,34 g, 10,8 mmol, 76%) como um sólido esbranquiçado. LCMS calculada para C20H23FN3O3S (M+H)+ m/z 404,1; Encontrada 404,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5,748 (ddd, J- 8,1, 7,8, 6 2 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,05 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 441 (m, 1H), 2,66 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H).Etapa 7. (S)-7-(1-aminoetil) 6-(3-fluorofenil)-3 metil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0039
[0330] 1-(6-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazol[3,2-a]pirimidin-7-il)etilcarbamato de (S)-terc-butila (4,15 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em uma solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (25,7 mL, 102,8 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. HPLC indicou que a reação foi concluída. À solução foi adicionada água (10 mL) seguido por solução de hidróxido de sódio aquoso a 3 N a 0- 5 °C para ajustar o pH para 10. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A solução de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (5)-7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (3,30 g, 10,88 mmol, 103% de produção). LCMS calculada para C15H15FN3OS (M+H)+ m/z 304,08; Encontrada 303,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (ddd, J = 8,1, 7,9, 5,9 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (m, 2H) 7,04 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 3 57 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6 7 Hz, 3H).Etapa 8. sal trifluoroacético de (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3- fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0040
[0331] (5)-7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (2,30 g, 7,58 mmol), 6-bromo-9H-purina (2,716 g, 13,65 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (6,60 mL, 37,9 mmol) foram dissolvidas em etanol (15 mL) e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 17 horas. HPLC indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel usando eluição de gradiente iniciando a 100% de DCM com aumento de polaridade para 25% de uma mistura de DCM/MeOH/NH4OH aquoso (100:5:0,5, volume/volume/volume) em DCM. Após a cromatografia de sílica, 2,1 g de produto bruto foram obtidos. Este produto bruto foi também purificado por HPLC de fase reversa preparativa usando 0,1% de TFA em água e acetonitrila como fases móveis em uma taxa de fluxo de 60 mL/minuto em uma coluna SunFire C18, 5 μM, 30 x 100 mm. Sal de ácido trifluoroacético de (5)-7-(1-(9H-purin-6- ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (Sal de ácido trifluoroacético) (1,86 g, 3,47 mmol, 45,8% de produção) foi obtido como um sólido branco após liofilização. LCMS calculada para C20H17FN7OS (M+H)+ para a base livre m/z 422,1; Encontrada 422,0) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 2,65 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) δ 1640, 162,1 (JCF = 2449 Hz)1,160,5, 160,3, 150,9, 147,6, 147,5, 1444, 135,9, 135,9, 1302 (JCF = 8,3 Hz), 126,9, 1174 (JCF = 22,6 Hz), 116,1, 114,8 (JCF = 21,5 Hz), 111,1, 107,8, 48,4, 19,6, 18,0. HPLC analítica de fase reversa mostrou pureza em99,8% de área. Análise de HPLC quiral foi realizada em coluna de 5 mícrons Chiralcel OJ-H, 46 x 250 mm, usando 60% de etanol/40% de hexanos como eluente em uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O pico para o enantiômero desejado (5)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)- 6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona foi observa- do em um tempo de retenção de 21,171 minutos. (99,1% de área). O pico menor para o enantiômero indesejado (R)-7-(1-(9H-purin-6- ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona foi observado em um tempo de retenção de 13,358 minutos. (0,9% de área). O excesso enantiomérico do enantiômero desejado foi de 98,2%.Exemplo 15A. (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0041
[0332] Uma mistura de (6)-7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (108,2 g, 357 mmol), 6-cloropurina (71,73 g, 464,1 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (746 mL, 428,4 mmol) em 1-butanol (952 mL) foi desgaseificada com borbulhamento de nitrogênio durante 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 105 °C sob nitrogênio durante 15 horas, em cujo ponto HPLC indicou que a amina foi consumida. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente antes de ser tratada com água (200 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo oleoso e o resíduo foi tratado com CH2CI2 (1000 mL) para fornecer uma solução clara amarronzada. A solução resultante foi lavada com 2,5% de solução de carbonato de sódio aquosa (Na2CO3, 250 mL x 2) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado bruto como um sólido amarronzado. A solução do produto desejado bruto em CH2CI2 foi absorvida em sílica-gel (300 g) e a sílica-gel seca foi carregada em uma coluna rápida. A coluna rápida foi eluída com CH2Cl2 puro e uma mistura de CH2Cl2, MeOH e NH4OH aquoso (2000,10,5) para fornecer produto desejado bruto. As frações contendo o produto desejado bruto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelado resultante (90,3 g) foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e metanol (500:50 mL). A solução resultante foi tratada com acetato de etila (900 mL) e a mistura resultante foi destilada até a temperatura de solução interna alcançar 68 °C. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e subsequentemente para 0 - 5 °C durante 1 hora. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com acetato de etila frio (100 mL), e secados durante a noite no filtro sob vácuo para fornecer (5)-7-(1-(9H-purin-6- ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (89,5 g, 5,94% de produção, 9,94% de excesso enantiomérico) como um sólido amarelado-claro. LCMS calculada para C20H17FN7OS(M+H)+ para a base livre m/z 422,1; Encontrada 422,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,8 (m, 1 H), 6, 42 (s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 2,79 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H).Exemplo 16. Cristalografia de Raio X de (S)-2-hidróxi-2-fenil acetato de (S)-1-(6-bromo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7- il)etanamínio (de exemplo 15, Etapa 5)
Figure img0042
[0333] A fim de determinar a estereoquímica absoluta do produtode exemplo 15, etapa 5, uma amostra foi sublimada a cerca de 105 °C para fornecer agulhas incolores adequadas para análise de estrutura cristalina de raio X. O estudo determinou que a configuração absoluta da amina transportando carbono (C-8) é S.
[0334] COLETA DE DADOS: Sistema Bruker SMART APEX-IICCD, radiação MoKalpha, tubo de foco padrão, pó de ânodo = 50kV x 42 mA, distância de cristal para placa = 50 cm, 512 x 512 pixels/estrutura, centro da viga = (256,13.253,14), estruturas totais = 1081, oscilação/estrutura = 0,50°, exposição/estrutura = 300,1 se- gundo/estrutura, integração SAINT, hkl minuto/máximo = (-4, 7, -14, 14, -31, 35), dados de entrada para shelx = 11285, dados exclusivos = 3870, faixa dois-teta = 3,82 a 53,64°, integridade para dois-teta 53,64 = 99,70%, R(mt-xl) = 0,0908, correção de SADABS aplicada.
[0335] SOLUÇÃO E REFINAMENTO: Estrutura resolvida usandoXS(Shelxtl), refinada usando pacote de software shelxtl, refinamento por quadrados mínimos de matriz total em F2, fatores de dispersão de Int. Tab. VoIume C Tabelas 4, 2, 6, 8 e 6,1,1,4, número de dados = 3870, número de restrições = 0 , número de parâmetros = 309, relação de dados/parâmetro = 12,52, excelência de ajuste em F2 = 0,99, índices de R [I>4sigma(I)] R1 = 0,0455, wR2 = 0,0674, índices de R (todos os dados) R1 = 0,1059, wR2 = 0,0825, pico de diferença máxima e orí- fico = 0,420 e -0,863 e/Â3, parâmetro flack refinado = 0,025(11). Todos os átomos de hidrogênio foram encontrados a partir de um mapa de diferença e totalmente refinados.
[0336] DADOS DE CRISTAL: C17 H18 Br N3 O4 S, de sublimação @ 105 oC, incolor, agulha, ~0,160 x 0,020 x 0,020 mm, ortorrômbi- co, P212121, a = 5,5572(18) A, b = 11,547(4) Â, c = 28,207(10) Â, Volume = 1810,1(11) Â3, Z = 4 , T = -100 °C, Peso de fómula = 440,31, Densidade = 1,616 g/cm3, μ(Mo) = 2,41 minutos.
[0337] RESULTADOS: Este estudo determinou a estrutura deC17,H18,N3,O4,Sl,Brl para o produto de exemplo 15, etapa 5. A unidade assimétrica contém uma de cada molécula como mostrado na figura 1 com elipsoides térmicos extraídos para o nível de probabilidade de 50%. A estrutura predita foi confirmada. As moléculas formam uma cadeia ligada de hidrogênio infinita por meio do NH3's ao longo do eixo que é o eixo agulha, como mostrado na figura 2. A configuração absoluta foi determinada ser S tanto em C8 quanto C16 com base no refinamento do parâmetro flack = 0,02(5). A confi-guração de C16 foi conhecida ser S.Tabela A1. Coordenadas atômicas (x 10A4) e parâmetros de deslo-camento isotrópico equivalentes (AA2 x IOA3). U(eq) é defindo como um terço do traço do tensor ortogonalizado Uij ortogonalizado.
Figure img0043
Tabela A2. Comprimentos de ligação [Å] e ângulos (deg).
Figure img0044
Figure img0045
Tabela A3. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (A^2 x 10^3) (transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. O expoente de fator de deslocamento anisotrópico adota a forma: -2 pi^2 [hΛ2 a*Λ2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12).
Figure img0046
Tabela A4. Coordenadas de hidrogênio (x 10^4) e parâmetros de deslocamento isotrópico (A^2 x 10^3)
Figure img0047
Tabela A5. Ângulos de torção [deg].
Figure img0048
Figure img0049
Exemplo 17. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0050
[0338] Uma mistura de cloridrato de 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,030 g,0,084 mmol), 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (0,013 g, 0,084 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,044 mL, 0,25 mmol) em álcool isopropílico (0,2 mL) foi aquecida a 100 °C, em um tubo selado, durante três dias. A mistura resultante foi aplicada em RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C21H17F2N6OS(M+H)+ m/z = 439,1; Encontrada 439, 1.Exemplo 18. 6-(3,5-difluorofenil)-7-{1-[(2-fluoro-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0051
[0339] Uma mistura de cloridrato de 7-(1-aminoetil)-6-(3,5- difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,030 g,0,084 mmol), 2-fluoro-6-cloropurina (0,015 g, 0,084 mrnol), e N,N-di- isopropiletilamina (0,044 mL, 025 mmol) em álcool isopropílico (02 mL) foi aquecida a 100 °C durante três dias, em um tubo selado. A mistura resultante foi purificada em RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C20H15F3N7OS(M+H)+ m/z = 458,1; Encontrada 458,0.Exemplo 19. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-4-il-5H- [1,3] tiazolo[ 3,2-a] pirimidln-5-ona
Figure img0052
Etapa 1. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0053
[0340] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,050 g, 0,16 mmol) em tetra- hidrofurano (0,5 mL) e água (0,12 mL) foi adicionado 1,00 M de trime- tilfosfina em tetra-hidrofurano (0,19 mL, 0,19 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado acetato de etila (EtOAc) e a mistura foi extraída com HCl a 1 N duas vezes. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido, e extraídos com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo, que mostrou dois picos com a mesma massa desejada, foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C14H15N4OS(M+H)+ m/z = 287,1; Encontrada 287,0. Etapa 2. 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0054
[0341] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,064 g, 0,32 mmol),7-(1-aminoetil)-3-metil-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,046 g, 0,16 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,056 mL, 0,32 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto como a base livre. LCMS calculada para C19H17N8OS(M+H)+ m/z = 405,1; Encontrada 405,1.Exemplo 20. Sal de ácido trifluoroacético de 3-metil-7-[1-(9H- purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0055
Etapa 1.7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimi-din-5-ona
Figure img0056
[0342] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,10 g, 0,32 mmol), e 2-(tributilestanil)- 1,3-tiazol (143 mg, 0,382 minol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (18 mg, 0,016 mmol). A mistura reaci- onal foi aquecida a 120°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel, eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em hexano, para fornecer o produto desejado (73 mg, 72%). LCMS calculada para C12H11N6OS2 (M+H)+ m/z = 319,0; Encontrada 319,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimi-din-5-ona
Figure img0057
[0343] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,030 g, 0,094 mmol) em tetra-hidrofurano (0,3 mL) e água (0,068 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,11 mL, 0,11 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado acetato de etila e a mistura foi extraída com HCl a 1 N duas vezes. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido, e extraídos com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C12H13N4OS2 (M+H)+ m/z = 293,1; Encontrada 293,0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 3-metil-7-[1-(9H-purin-6- ilamino)etil]-6-1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0058
[0344] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,038 g, 0,19 mmol),7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona (0,028 g, 0,096 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,033 mL, 0,19 mmol) em etanol (0,3 mL) foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (TFA)) para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C17H15N8OS2 (M+H)+ m/z = 411,1; Encontrada 411,0.Exemplo 21. Sal de ácido trifluoroacético 3-metil-7-[1-(9H-purin-6- ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0059
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimi-din-5-ona
Figure img0060
[0345] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,10 g, 0,32 mmol) e 4-(tributilestanil)-1,3-tiazol (143 mg, 0,382 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado tetracis(tafenilfosfina)paládio(0) (18,4 mg, 0,0159 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 120°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (82 mg, 81%). LCMS calculada para C12H11N6OS2 (M+H)+ m/z = 319,0; Encontrada 319,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0061
[0346] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,030 g, 0,094 mmol) em tetra- hidrofurano (0,3 mL) e água (0,068 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetil- fosfina em tetra-hidrofurano (0,113 mL, 0,113 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado acetato de etila e a mistura foi extraída com HCl a 1 N duas vezes. Os extratos combinados foram neutralizados com bicarbonato de sódio sólido, e extraídos com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sul-fato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C12H13N4OS2(M+H)+ m/z = 293,1; Encontrada 293,0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 3-metil-7-[1-(9H-purin-6- ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0062
[0347] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,038 g, 0,19 mmol),7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona (0028 g, 0096 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,033 mL, 0,19 mmol) em etanol (0,3 mL) foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado em RP-HPLC (coluna XBrigde C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C17H15N8OS2 (M+H)+ m/z = 411,1; Encontrada 411,0.Exemplo 22. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(4-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0063
Etapa 1,7-(1-azidoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1, 3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0064
[0348] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,10 g, 0,32 mmol) e ácido 4- fluorofenilborônico (53 mg, 0,38 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicio-nada uma solução a 1 M de carbonato de sódio em água (0,38 mL, 0,38 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,016 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em he-xano, para fornecer o produto desejado (69 mg, 66%). LCMS calculada para C15H13FN5OS(M+H)+ m/z = 330,1; Encontrada 330,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0065
[0349] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,062 g, 0,19 mmol) em tetra- hidrofurano (0,6 mL) e água (0,14 mL,) foi adicionado 1,00 M de trimetil- fosfina em tetra-hidrofurano (0,226 mL, 0,226 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 ho-ra. À mistura foi adicionado acetato de etila, e em seguida a mistura foi extraída com HCl a 1 N duas vezes. Os extratos combinados foram neu-tralizados com bicarbonato de sódio sólido e extraídos com diclorometa- no. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzi-da. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C15H15FN3OS(M+H)+ m/z = 304,1; Encontrada 304,1.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(4-fluorofenil)-3-metil-7-[1- (9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0066
[0350] Uma mistura de 6-bromo-9H-purina (0,076 g, 0,38 mmol),7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona (0,058 g, 0,19 mmol), e N,N- di-isopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol) em etanol (0,6 mL) foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio du-rante a noite. A mistura foi evaporada, e o resíduo resultante foi purifi-cado em RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H17FN7OS(M+H)+1 m/z = 422,1; Encontrada 422,1. Exemplo 23. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0067
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0068
[0351] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (1,24 g, 3,95 mmol) e ácido (3,5- difluorofenil)borônico (0,748 g, 4,74 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (5,92 mL, 5,92 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (027 g, 0,24 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (0 a 40% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (0,42 g, 31%). LCMS calculada para C15H12F2N5OS(M+H)+ m/z = 348,1; En-contrada 348,0. O produto foi submetido à separação por HPLC quiral (Coluna ChiralPak IA 20 x 250 mm, 5 μm; Fase móvel 5% de etanol - 95% de hexanos; Taxa de fluxo 15 mL/minuto) para fornecer dois enantiômeros. Na HPLC analítica (Coluna ChiralPak IA 4 6 x 250 mm, 5 μm, Fase móvel 5% de etanol-95% de hexanos, Taxa de fluxo 1 mL/minuto), o primeiro enantiômero tem tempo de retenção de 7,78 minutos e o segundo pico tem tempo de retenção de 8,61 minutos.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0069
[0352] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,15 g, 0,43 mmol) (1° pico de separação quiral) em tetra-hidrofurano (2 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,52 mL, 0,52 mmol) em temperatura ambiente e as misturas foram agitadas em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado EtOAc e a mistura foi extraída com uma solução de HCl aquosa a 1 N (três vezes). Os extratos combinados foram neutralizados com Na2CO3 sólido e extraídos com diclorometano (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas para fornecer o produto desejado (134 mg, 96,6%). LCMS calculada para C15H14F2N3OS (M+H)+ m/z = 322,1; Encontrada 322,0.Etapa 3.7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1, 3]triazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0070
[0353] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirirmidin-5-ona ótico puro (0,13 g, 040 mmol) feita a partir do acima, 2-amino-6-bromopurina (0,10 g, 047 mmol), e N,N-di- isopropiletilamina (0,085 mL, 0,49 mmol) em etanol (1 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. LCMS mostrou conversão não concluída. Um adicional de 0,5 equivalente de 2-amino-6-bromopurina e 1,0 equivalente de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 110 °C durante mais um dia. O sólido foi mostrado ser 2-amino-6- bromopurina por LCMS. A mistura foi filtrada, e os filtrados foram purifi-cados em LCMS preparativa ((coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para forne- cer o produto desejado (0,095 g, 52%). LCMS calculada para C20H17F2N8OS(M+H)+ m/z = 455,1; Encontrada 455,1.1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 7,67 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,17 (3H, m), 7,07 (1H, s), 6,89 (1H, br s), 5,45 (2H, br s), 5 03 (1H, m), 2,63 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -111 ppm.Exemplo 24. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0071
Etapa 1. 7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0072
[0354] Uma mistura de ácido polifosfórico (73,8 g, 677 mmol), 1,3-tiazol-2-amina (12,3 g, 123 mmol), e 4-bromo-3-oxopentanoato de me- tila (34,8 g, 166 mmol) foi agitada a 110°C durante a noite. Após resfri-amento, uma solução de NaOH aquosa a 10% gelada lentamente adi-cionada para ajustar o pH para 7. A mistura foi filtrada, e o precipitado coletado foi secado por ar para fornecer produto bruto que foi diretamente usado na etapa seguinte. LCMS calculada para C8H8BrN2OS(M+H)+ m/z = 259,0; Encontrada 259,0.Etapa 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0073
[0355] Uma mistura de 7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (17,5 g, 67,5 mmol) e N-bromossuccinimida (14,2 g, 79,8 mmol) em acetonitrila (400 mL) foi agitada a 80 °C sob N2 durante a noite. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o sólido resultante foi dis-solvido em diclorometano, lavado sequencialmente com água, Na2S2O3 saturado aquoso e solução de NaHCO3 e salmoura, secado sobre Na2SO4, e em seguida concentrado para fornecer produto bruto (3,7 g), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C8H7Br2N2OS(M+H)+ m/z = 336,9; Encontrada 336,9.Etapa 3. 7-(1-azidoetil)-6~bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0074
[0356] Uma mistura de 6-bromo-7-(1-bromoetil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (3,7 g, 11 mmol) e azida de sódio (1,4 g, 22 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Após diluição com acetato de etila, a mistura foi lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada em sílica-gel (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (2,16 g). LCMS calculada para C8H7BrN5OS(IM+H)+ m/z = 3000; Encontrada 300,0.Etapa 4. 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0075
[0357] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,50 g, 1,7 mmol) e ácido (3,5-difluorofenil)borônico (0,31 g, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (22 mL, 2,2 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,096 g, 0,083 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com ace-tato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, con-centrada, e purificada em sílica-gel (0 a 45% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,30 g, 53%). LCMS calculada para C14H10F2N5OS(M+H)+ m/z = 334,1; Encontrada 334,0.Etapa 5. 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0076
[0358] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,295 g, 0,885mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (1,06 mL, 1,06 mmol) em tempe-ratura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi extraída com uma solução de HCl aquosa a 1 N (três vezes). O extrato combinado foi neutralizado com NaHCO3 sólido e extraído com diclo- rometano (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas para fornecer o composto desejado (0,241 g, 88,6%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para Ci4H12F2N3OS(M+H)+ m/z = 308,1; Encontrada 308,0.Etapa 6. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0077
[0359] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,040 g, 0,13 mmol), 2-amino-6- bromopurina (0,056 g, 0,26 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,045 mL, 0,26 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH), para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C19H15F2N8OS(M+H)+ m/z = 441,1; Encontrada 441,1.Exemplo 25. 6-(3,5-difluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0078
[0360] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,037 g, 0,12 mmol), 6-bromo-9H- purina (0,048 g, 024 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,042 mL, 024 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C19H14F2N7OS (M+H)+ m/z = 426,1; Encontrada 426,0.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,99 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,16 (2H, m), 6,88 (1H, br s), 5,41 (2H, br s), 5,05 (1H, m), 1,27 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -111 ppm.Exemplo 26. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0079
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona
Figure img0080
[0361] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (048 g, 1,6 mmol) e ácido (3-fluorofenil)borônico (0,27 g, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (2,1 mL, 2,1 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,092 g, 0080 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com ace-tato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, con-centrada, e purificada em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado (0,32 g, 63%). LCMS calculada para C14H11FN5OS (M+H)+ m/z = 316,1; Encontrada 316,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0081
[0362] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,32 g, 1,0 mmol) em tetra- hidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfi- na em tetra-hidrofurano (1,22 mL, 1,22 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi extraída com uma solução de HCl aquosa a 1 N (três vezes). O extrato combinado foi neutralizado com NaHCO3 sólido e extraído com diclorometano (duas vezes).A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto desejado (0,17 g, 58%). LCMS calculada para C14H13FN3OS(M+H)+ m/z = 290,1; Encontrada 290,0.Etapa 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0082
[0363] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,025 g, 0,086 mmol), 2-amino-6- bromopurina (0,033 g, 0,16 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,027 mL, 0,16 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C19H16FN8OS(M+H)+ m/z = 423,1; Encontrada 423,0. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,98 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,46 (1H, m), 7,20 (2H, m), 6,84 (1H, br s), 5,41 (1H, br s), 5,07 (1H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -114 ppm.Exemplo 27. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0083
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0084
[0364] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,34 g, 1,1 mmol) e ácido fenilborôni- co (0,16 g, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (1,5 mL, 1,5 mmol) e te- tracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,065 g, 0,057 mmol). A mistura foi agi-tada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, concentrada, e purificada em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,23 g, 68%). LCMS calculada para C14H12N5OS(M+H)+ m/z = 298,1; Encontrada 298,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-fenil-5H-[1, 3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0085
[0365] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,23 g, 0,77 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,93 mL, 0,93 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi extraída com uma solução de HCl aquosa a 1 N (três vezes). O extrato combinado foi neutralizado com NaHCO3 sólido e extraído com diclorometano (duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto desejado (0,13 g, 62%). LCMS calculada para C14H14N3OS(M+H)+ m/z = 272,1; Encontrada 272,0.Etapa 3. 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5H-[1,3] ti-azolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0086
[0366] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,025 g, 0,092 mmol), 2-amino-6-bromopurina (0,035 g, 0,16 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,029 mL, 0,16 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C19H17N9OS(M+H)+ m/z = 405,1; Encontrada 405,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 80,1 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,47 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6 79 (1H, br s), 5,48 (2H, br s), 5,13 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Exemplo 28. 6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0087
[0367] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,025 g, 0,086 mmol), 6-bromo-9H- purina (0,031 g, 0,16 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,027 mL, 0,16 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C19H15FN7OS(M+H)+ m/z = 408,1; Encontrada 408,0.Exemplo 29. 6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0088
[0368] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,025 g, 0,092 mmol), 6-bromo-9H-purina (0,033 g, 0,16 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,029 mL, 0,16 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtra-do foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para for-necer o produto desejado. LCMS calculada para C19H16N7OS(M+H)+ m/z = 390,1; Encontrada 390,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,44-7,33 (6H, m), 5,15 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 7,2 Hz) ppm.Exemplo 30. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]- 5H- [1,3] tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0089
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-β-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona
Figure img0090
[0369] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,50 g, 1,6 mmol) e ácido (3- fluorofenil)borônico (0,27 g, 1,9 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adi-cionada solução a 1 N de carbonato de sódio em água (2,1 mL, 2,1 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,092 g, 0,080 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada em sílica-gel (0 a 40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,32 g, 61%). LCMS calculada para C15H13FN5OS(M+H)+ m/z = 330,1; Encontrada 330,0. O produto foi submetido à separação por HPLC quiral (Coluna ChiralPak IA 20 x 15,250 mm, 5 μm, Fase móvel 10% de etanol - 90% de hexa- nos, Taxa de fluxo 18 mL/minuto) para fornecer dois enantiômeros. Na HPLC analítica (Coluna ChiralPak IA 46 x 250 mm, 5 μm, Fase móvel 10% de etanol-90% Hexanox, Taxa de fluxo 1 mL/minuto), o primeiro enantiômero tem tempo de retenção de 6,38 minutos e o segundo pico tem tempo de retenção de 6,99 minutos.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0091
[0370] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,14 g, 0,42 mmol) (1° pico de separação quiral) em tetra-hidrofurano (3 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,52 mL, 0,52 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Às misturas foi adicionado acetato de etila e as misturas foram extraídas com uma solução de HCl aquosa a 1 N (três vezes). Os extratos combinados foram neutralizados com NaHCO3 sólido, e extraídos com diclorometano (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer o produto bruto (0,125 g) usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C15H15FN3OS(M+H)+ m/z = 304,1; Encontrada 304,0.Etapa 3. 6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0092
[0371] Uma mistura de enantiômero individual 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,125 g, 0,412 mmol) feita a partir do acima, 6-bromo-9H-purina (0,148 g, 0,742 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,144 mL, 0,824 mmol) em etanol (1,5 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, elu- indo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (0,076 g, 44%). LCMS calculada para C20H17FN7OS(M+H)+ m/z = 422,1; Encontrada 422,0. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8,05 (2H, s), 7,43 (1H, m), 7,24-7,14 (5H, m), 6,99 (1H, s), 5,08 (1H, m), 2,59 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6 5 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -114 ppm.Exemplo 31. Sal de ácido trifluoroacético 3-metil-6-(4-metilfenil)-7- [1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0093
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0094
[0372] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,080 g, 0,25 mmol) e ácido (4- metilfenil)borônico (0,042 g, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adi-cionada solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,38 mL, 0,38 mmol) e dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio (0,011 g, 0,015 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre MgSO4, concentrada e em seguida purificada em sílica-gel (0 a 25% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado (50 mg). LCMS calculada para C16H16N5OS(M+H)+ m/z = 326,1; Encontrada 326,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0095
[0373] A uma solução de 7-(1-azidoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,050 g, 0,15 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,23 mL, 023 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora A mistura foi concentrada para fornecer o pro-duto bruto (40 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C16H18N3OS(M+H)+ m/z = 300,1; Encontrada 300,1.Etapa 3. 3-metil-6-(4-metilfenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0096
[0374] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-(4-metilfenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,040 g, 0,13 mmol), 6-bromo-9H- purina (0,040 g, 0,20 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,046 mL, 0,27 mmol) em etanol (0,3 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA), para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C21H20N7OS (M+H)+ m/z = 418,1; Encontrada 418,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,47 (1H, br s), 8,39 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,19 (4H, s), 7,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,17 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Exemplo 32. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0097
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0098
[0375] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,12 g, 0,38 mmol) e ácido (3- clorofenil)borônico (0,072 g, 046 mmol) m 1,4-dioxano (3 mL) foi adici-onada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,5 mL, 0,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,022 g, 0,019 mmol). A mis-tura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica-gel (0-30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C15H13ClN5OS(M+H)+ m/z = 346,1; Encontrada 346,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0099
[0376] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,10 g, 029 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL, 40 mmol) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,35 mL, 0,35 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto (0,090 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C15H15ClN3OS(M+H)+ m/z = 320,1; En-contrada 320,0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6- il)amino]etil}-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0100
[0377] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,045 g, 0,14 mmol), 2-amino-6-bromo- purina (0,060 g, 028 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,049 mL, 0,28 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H18CIN8OS(M+H)+ m/z = 453,1; Encontrada 453,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,8,13 (1H, s), 7,48-7,12 (8H, s), 6,55 (1H, br s), 5,14 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Exemplo 33. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0101
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1, 3]tiazolo[3, 2-a]pirimi-din-5-ona
Figure img0102
[0378] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,12 g, 0,38 mmol) e ácido (2- fluorofenil)borônico (0,064 g, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adici-onada uma solução a 1 N de carbonato de sódio m água (0,8 mL, 0,8 mmol) e dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio (0,014 g, 0,019 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica-gel (0 a 35% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado (87 mg). LCMS calculada para C15H13FN5OS(M+H)+ m/z = 330,1; Encontrada 330,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0103
[0379] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(2-fluorofenil)- 3-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,087 g, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra-hidrofurano (0,32 mL, 0,32 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto (0,080 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C15H15FN3OS (M+H)+ m/z = 304,1; Encontrada 304,0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6- il)amino]etil}-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0104
[0380] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1 ,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,040 g, 0,13 mmol), 2-amino-6- bromopurina (0,056 g, 0,26 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,046 mL, 0,26 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como uma mistura diastereoisomérica (sais de TFA). LCMS calculada para C20H18FN8OS(M+H)+ m/z = 437,1; Encontrada 437,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,77 (1H, br s), 8,14 (1H, m), 745 (2H, m), 7,28 (4H, m), 7,14 (1H, m), 5,13 (1H, m), 2,65 (3H, s), 1,42 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -113 8, -114 ppm.Exemplo 34. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0105
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0106
[0381] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H- [1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,12 g, 0,38 mmol) e ácido (2,3- difluorofenil)borônico (0,072 g, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,57 mL, 0,57 mmol) e dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio (0,014 g, 0,019 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica-gel (0-30% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado (83 mg). LCMS calculada para C15H12F2N5OS(M+H)+ m/z = 348,1; Encontrada 348,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0107
[0382] A uma solução de 7-(1-azidoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,083 g, 0,24 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,29 mL, 0,29 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o pro-duto bruto (0,076 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte LCMS calculada para C15H14F2N3OS (M+H)+ m/z = 322,1; Encontrada 322,0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6- il)amino]etil}-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona
Figure img0108
[0383] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,038 g, 0,12 mmol), 2-amino-6- bromopurina (0,051 g, 0,24 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,041 mL, 0,24 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como uma mistura de dois diastereômeros (sal de TFA). LCMS calculada para C20H17F2N8OS(M+H)+ m/z = 455,1; Encontrada 455,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,12 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, m), 7,30-7,23 (3H, m), 7,18-7,11 (3H, m), 6 56 (IH3 s), 5,16 (1H, m), 2,66 (3H, s), 1,44 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Exemplo 35. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0109
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0110
[0384] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,12 g, 0,38 mmol) e ácido (3-cloro- 5-fluorofenil)borônico (0,080 g, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,5 mL, 0,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,022 g, 0,019 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfria- mento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, se-cada sobre Na2SO4, concentrada e purificada em sílica-gel (0 a 25% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,077 g, 55%). LCMS calculada para C15H12ClFN5OS(M+H)+ m/z = 364,0; Encontrada 364,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona
Figure img0111
[0385] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,077 g, 0,21 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfos- fina em tetra-hidrofurano (0,25 mL, 0,25 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer produto bruto (0,070 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C15H14ClFN3OS(M+H)+: m/z = 338.1; Encontrada: 338.0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[I13]tiazolo[3, 2-
Figure img0112
[0386] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,035 g, 0,10 mmol), 2- amino-6-bromopurina (0,058 g, 0,27 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,047 mL, 0,27 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de aceto- nitrila/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H17ClFN8OS(M+H)+: m/z = 471,1; Encontrada: 471,0. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) δ 8,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,16 (1H, s), 7,39 (3H, m), 7,21 (2H, s), 7,18 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,13 (1H, m), 2,65 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -112 ppm.Exemplo 36. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(3-clorofenil)-3- metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0113
[0387] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,045 g, 0,14 mmol), 6-bromo-9H- purina (0,056 g, 0,28 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,049 mL, 0,28 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA), para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H17ClN7OS(M+H)+ m/z = 438,1; Encontrada 438,0.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,29 (1H, s), 7,46 (3H, m), 7,37 (1H, m), 7,08 (1H, s), 5,14 (1H, m), 2,64 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Exemplo 37. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0114
[0388] Uma mistura de 7 -(1-aminoetil)-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- metil -5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,035 g, 0,10 mmol), 6- bromo-9H-purina (0,041 g, 0,21 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,036 mL, 0,21 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de aceto- nitrila/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C20H16ClFN7OS(M+H)+ m/z = 456,1; Encontrada 456,0. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,42 (1H, br s), 8,39 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33-7,27 (3H, m), 7,10 (1H, s), 5,15 (1H, m), 2,64 (3H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6,376,3 MHz) δ -112 ppm.Exemplo 38. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0115
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0116
[0389] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,12 g, 0,38 mmol) e 3-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,10 g, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,57 mL, 0,57 mmol) e dicloro(bis{di-terc-butil[4- (dimetilamino)fenil] fosforanil}) paládio (0,014 g, 0,020 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada em sílica-gel (0-45% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,020 g, 16%). LCMS calculada para C14H12FNsOS(M+H)+ m/z = 331,1; Encontrada 331,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0117
[0390] A uma solução de 7-(1-azidoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,020 g, 0,060 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,079 mL, 0,079 mmol), e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto (0,018 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C14H14FN4OS (M+H)+ m/z = 305,1; Encontrada 305, 0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6- il)amino]etil}-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0118
[0391] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (9 mg, 0,03 mmol), 2-amino- 6-bromopurina (9,5 mg, 0,044 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,010 mL, 0,059 mmol) em etanol (0,3 mL) foi aquecida a 110 oC durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C19H17FN9OS(M+H)+ m/z = 438,1; Encontrada 438,0.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,82 (1H, br s), 8,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,77 (1H, dt, J = 9,6 e 2,4 Hz), 7,22-7,16 (4H, m), 5,08 (1H, m), 2,66 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -128 ppm.Exemplo 39. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-(2-clorofenil)-3-metil-9H- 5 [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0119
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0120
[0392] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,12 g, 0,38 mmol) e ácido (2- clorofenil)borônico (0,072 g, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adici-onada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,57 mL, 0,57 mmol) e dicloro(bis{di-terc--butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio (0,014 g, 0,019 mmol). A mistura foi agitada a 105 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica-gel (0 a 15,30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,062 g). LCMS calculada paraC15H13ClN5OS(M+H)+ m/z = 346,1; Encontrada 346,0.Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0121
[0393] A uma solução agitada de 7-(1-azidoetil)-6-(2-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,062 g, 0,18 mmol) em te- tra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,22 mL, 0,22 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto (0,056 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte C15H15ClN3OS(M+H)+ m/z = 320,1; Encontrada 320,0.Etapa 3. Sal de ácido trifluoroacético de 7-{1-[(2-amino-9H-purin-6- il)amino]etil}-6-(2-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0122
[0394] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2-clorofenil)-3-metil-5H-[1,3] tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ona (0,028 g, 0,088 mmol), 2-amino-6- bromopurina (0,037 g, 0,18 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,030 mL, 0,18 mmol) em etanol (04 mL) foi aquecida a 1107°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer dois diastereômeros como um sal de TFA. Na HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2,1x50 mm, 5 μM, volume de injeção de 2μL, taxa de fluxo 3 mL/ mm, em gradiente de 2% a 80% de acetonitrila em água contendo 0,15% de NH4OH em 3 mm). O primeiro pico tem tempo de retenção de 1,296 minuto. LCMS calculada para C20H18ClN8OS(M+H)+ m/z = 453,1; Encontrada 453,0. Segundo pico tem tempo de retenção de 1,431 minuto. LCMS calculada para C20H18ClN8OS(M+H)+ m/z = 453,1; Encontrada 453,0.Exemplo 40. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(2-fluorofenil)-3- metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0123
[0395] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,040 g, 0,13 mmol), 6-bromo-9H- purina (0,052 g, 0,26 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,046 mL, 0,26 mmol) em etanol (0,5 mL, 8 mmol) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o produto desejado como uma mistura diastereoisomérica (sal de TFA). LCMS calculada para C20H17FN7OS(M+H)+ m/z = 422,1; Encontrada 422,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,40 (1H, br s), 8,40 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,50 (1H, m), 7,36-725 (3H, m), 7,10 (1H, s), 5,14 (1H, m), 2,64 (3H, s), 1,48 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -112, -114 ppm.Exemplo 41. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(2,3-difluorofenil)-3- metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
Figure img0124
[0396] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,038 g, 0,12 mmol), 6-bromo- 9H-purina (0,047 g, 0,24 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,041 mL, 0,24 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA), para fornecer o produto desejado como uma mistura de dois diastereômeros (sal de TFA). LCMS calculada para C20H16F2N7OS(M+H)+ m/z = 440,1; Encontrada 440,0.1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,38-8,34 (3H, m), 7,49-7,10 (4H, m), 5,12 (1H, m), 2,64 (3H, s), 1,50 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6,376,3 MHz) δ -137,8, -139,8, -140,0 ppm.Exemplo 42. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(5-fluoropiridin-3- il)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0125
[0397] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (9 mg, 0,03 mmol), 6-bromo-9H- purina (8,8 mg, 0,044 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,010 mL, 0,059 mmol) em etanol (0,3 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA), para fornecer o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C19H16FN9OS(M+H)+ m/z = 423,1; Encontrada 423,1.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,12 (1H, s), 5 09 (1H, m), 2,64 (3H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -128 ppm.Exemplo 43. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(2-clorofenil)-3-metil-7- [1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0126
[0398] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2-clorofenil)-3-metil-5H-[1 ,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,028 g, 0,088 mmol), 6-bromo-9H- purina (0,035 g, 0,18 mmol), e N N-di-isopropiletilamina (0,030 mL, 0,18 mmol) em etanol (0,4 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA), para fornecer dois diastereômeros como um sal de TFA. Em uma HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2,1x50 mm, 5 μM, volume de injeção de 2μL, taxa de fluxo de 3 mL/ mm, em gradiente de 2% a 80% de acetonitrila em água contendo 0,15% de NH4OH em 3 minutos). Primeiro pico tem tempo de retenção 1,421 minuto. LCMS calculada para C20H17CIN7OS(M+H)+ m/z = 438,1; Encontrada 438,0. Segundo pico tem tempo de retenção 1,516 minuto. LCMS calculada para C20H11ClN7OS(M+H)+ m/z = 438,1; Encontrada 438,0.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ,8,36 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,57 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,11 (1H, s), 5 04 (1H, m), 2,64 (1H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Exemplo 44. 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0127
[0399] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,105 g, 0327 mmol) (1o pico de exemplo 23, etapa 1 separação quiral), 6-bromo-9H-purina (0,117 g, 0,588 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,114 mL, 0,654 mmol) em etanol (1,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi fil-trada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (0,073 g, 51%). LCMS calculada para C20H16F2N7OS(M+H)+ m/z = 440,1; Encontrada 440,0.1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8,05 (2H, s), 7,34 (1H, br s), 7,18 (1H, m), 7,12 (2H, m), 6,84 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5 07 (1H, m), 2 43 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -111 ppm.Exemplo 45. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(2,5-difluorofenil)-3- metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]triazolo[3,2-a]pirimidin- 5-ona
Figure img0128
Etapa 1. 7-(1-azidoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0129
[0400] A uma mistura de 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,080 g, 0,25 mmol) e ácido (2,5- difluorofenil)borônico (0,048 g, 0,30 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução a 1 N de carbonato de sódio em água (0,38 mL, 0,38 mmol) e dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio (0,011 g, 0,015 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre MgSO4, em seguida concentrada e purificada em sílica-gel (0 a 25% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado como uma mistura diastereoisomérica (54 mg). LCMS calculada para C15H12F2N5OS(M+H)+ m/z = 348,1. Encontrada 348,0. Etapa 2. 7-(1-aminoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0130
[0401] A uma solução de 7-(1-azidoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,054 g, 0,16 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) foi adicionado 1,00 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,23 mL, 0,23 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o pro-duto bruto (45 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS calculada para C15H14F2N3OS(M+H)+ m/z = 322,1; Encontrada 322,0.Etapa 3. 6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0131
[0402] Uma mistura de 7-(1-aminoetil)-6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,045 g, 0,14 mmol), 6-bromo- 9H-purina (0,042 g, 0,21 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,049 mL, 0,28 mmol) em etanol (0,3 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA), para fornecer o produto desejado como uma mistura de dois diastereômeros (sais de TFA). LCMS calculada para C20H16F2N7OS(M+H)+ m/z = 440,1; Encontrada 440,1.1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,64 (1H, br s), 8,38 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,34-7,19 (3H, m), 7,08 (1H, m), 5,06 (1H, m), 2,60 (3H, s), 1,46 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 19F RMN (DMSO-d6, 376,3 MHz) δ -117,8, -119,4, -119,8, -119,9 ppm. Exemplo 46. 6-(3-fluorofenil)-7-[(1S)-1-(3H-imidazo[4,5-6]piridin-7- ilainino)etil]-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-α]pirimidin-5-ona
Figure img0132
[0403] Uma solução de 7-[(15)-1-aminoetil]-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (50 mg, 0,16 mmol), 7-cloro-3H- imidazo[4,5-b]piridina (51 mg, 0,33 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (57 μL, 0,33 mmol) em 1-butanol (0,5 mL) em um frasconete selável foi des- gaseificada com nitrogênio, selada, e aquecida a 140 °C durante 48 ho-ras. A mistura reacional foi diluída com metanol e purificada por RP- HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado (7 mg, 10%) como um sóli-do branco. LCMS para C21H18FN6OS (M+H)+ m/z = 420,8.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,55 - 749 (m, 1 H), 7,23 - 7,12 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4 69 - 467 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).Exemplo 47. 6-(3-fluorofenil)-7-{(15)-1-[(2-hidróxi-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0133
Etapa 1. 7-{(1S)-1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1, 3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0134
[0404] Uma solução de 7-[(1S)-1-aminoetil]-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-ona (0,10 g, 033 mmol) e 2- amino-6-bromopurina (0,11 g, 0,49 mmol) em 1-butanol (0,66 mL) foi tratada com N,N-di-isopropiletilamina (86 μL, 0,49 mmol), desgaseifi- cada com nitrogênio durante 5 minutos e aquecida a 100 °C durante 18 horas. A reação não foi concluída e foi, portanto, aquecida a 115 °C durante mais 5 horas. A mistura reacional foi diluída com metanol (10 mL), agitada, e filtrada. O filtrado foi purificado por RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado (27 mg, 19%) como um sólido branco. LCMS para C20H18FN8OS (M+H)+ m/z = 437,0.Etapa 2. 6-(3-fluorofenil)- 7-{(1S)-1-[(2-hidróxi-9H-purin-6-il)amino]etil}- 3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
[0405] Uma solução de 7- {(1S)-1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona (27 mg, 62 μmol) em ácido acético (0,41 mL) e água (84 μL) a 0 °C foi tratada com uma solução de nitrito de sódio (13 mg, 0,19 mmol) em água (0,15 mL) gota a gota e agitada a 0 °C durante 30 minutos e a 20 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado (7 mg, 20%) como um sólido branco. LCMS para C20H17FN7O2S (M+H)+ m/z = 437,8.1H RMN (300 MHZ1 DMSO-d6) δ 7,79 (br S, 1 H), 7,68-7,61 (m, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 3 H), 723 - 7,14 (m, 2 H), 7,06 (br s, 1 H), 5 02 - 4,92 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H) 1,26 (d, J = 6 7 Hz, 3 H).Exemplo 48. 6-(3-Fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0135
Etapa 1. 7-(1-bromoetil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0136
[0406] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 2, usando 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2- amina como o material de partida em 53% de rendimento. LCMS para C9H7BrF3N2OS (M+H)+ m/z = 326,8, 328,8.Etapa 2. 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona
Figure img0137
[0407] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 3, usando 7-(1-bromoetil)-3- (trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-α]pirimidin-5-ona como o material de partida em produção quantitativo. LCMS para C9H6Br2F3N2OS (M+H)+ m/z = 404,8, 406,7, 408,7.Etapa 3. 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0138
[0408] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 4, usando 6-bromo-7-(1-bromoetil)-3- (trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como o material de partida em 84% de produção LCMS para C9H6BrF3N5OS (M+H)+ m/z = 367,7, 369,8.Etapa 4. 7-(1-azidoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0139
[0409] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 5, usando 7-(1-azidoetil)-6-bromo-3- (trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona e ácido (3-fluorofenil)borônico como os materiais de partida em 29% de produção. LCMS para C15H10F4N5OS (M+H)+ m/z = 383,9.Etapa 5. Sal de ácido trifluoroacético de 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil) -5H-[1,3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
Figure img0140
[0410] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 6, usando 7-(1-azidoetil)-6-(3- fluorofenil)-3-(trifluorometil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona como o material de partida em 79% de produção após purificação por RP- HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitri- la/água contendo 0,05% de TFA, em taxa de fluxo de 30 mL/minuto). LCMS para C15H12F4N3OS (M+H)+ m/z = 357,9.Etapa 6. 6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-(trifluorometil)- 5H-[1, 3]tiazolo[3, 2-a]pirimidin-5-ona
[0411] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 7, usando sal de ácido trifluoroacético de 7-(1-aminoetil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil) -5H-[1,3]tiazolo[3,2- α]pirimidin-5-ona como o material de partida em 54% de produção após purificação por RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% hidróxido de amônio, em taxa de fluxo de 30 mL/minuto). LCMS para C20H14F4N7OS (M+H)+ m/z = 475,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1 H), 8,14 - 8,08 (m, 2 H), 7,55 - 7,46 (m, 2 H), 7,32 - 7,21 (m, 3 H), 5,19 - 5 07 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).Exemplo 49. Sal de ácido trifluoroacético de 6-metil-3-fenil-2-[1- (9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona TFA
Figure img0141
Etapa 1. 2-(1-bromoetil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0142
[0412] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 2, usando 6-metil-2-piridinamina como o material de partida em 58% de produção. LCMS para C11H12BrN2O (M+H)+ m/z = 267,0, 269,0Etapa 2. 2-(1-bromoetil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0143
[0413] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 3, usando 2-(1-bromoetil)-6-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e N-iodossuccinimida como os materiais de partida em 98% de produção. LCMS para C11H11 Br IN2O (M+H)+ m/z = 392,7, 394,7.Etapa 3. 2-(1-azidoetil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0144
[0414] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 8, etapa 4, usando 2-(1-bromoetil)-3-iodo-6- metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona como o material de partida em 99% de produção. LCMS para C11H11IN5O (M+H)+ m/z = 356,0.Etapa 4. 2-(1-azidoetil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0145
[0415] Uma solução de 2-(1-azidoetil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (100 mg, 0,28 mmol) e ácido fenilborônico (48 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi tratada com carbonato de sódio (45 mg, 0,42 mmol), água (0,50 mL), e dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fe- nil]fosforanil})paládio (2,0 mg, 28 μmol), desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos, e aquecida a 110 °C durante 18 horas. A mistura rea- cional foi purificada por RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA, em taxa de fluxo de 30 mL/minuto). LCMS para C17H16N5O (M+H)+ m/z = 306,1.Etapa 5. Sal de ácido trifluoroacético de 6-metil-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
[0416] Uma solução de 2-(1-azidoetil)-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (31 mg, 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e água (0,2 mL) foi tratada com 1 M de trimetilfosfina em tetra- hidrofurano (0,20 mL, 0,20 mmol) e agitada a 20 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com salmoura (2 mL) e extraída com diclo- rometano (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para um resíduo bruto. Esta amina intermediária foi usada sem outra purificação. Uma solução da amina em etanol (1 mL) foi tratada com 6-bromo-9H-purina (31 mg, 0,16 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (24 mL, 0,14 mmol) e em seguida aquecida a 90 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,05% de TFA, em taxa de fluxo de 30 mL/minuto). LCMS para C22H20N7O (M+H)+ m/z = 398,1.Exemplo 50. Sal de ácido triofluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-metil-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0146
[0417] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C22H21N9O (M+H)+ m/z = 413,0.Exemplo 51. Sal de ácido trifluoroacético de 6-metil-3-(3-metilfenil)-2- [1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0147
[0418] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3-metilfenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4). LCMS para C23H22N7O (M+H)+ m/z = 411,9.Exemplo 52. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-metil-3-(3-metilfenil)-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
Figure img0148
[0419] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3-metilfenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C23H23N9O (M+H)+ m/z = 427,0.Exemplo 53. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3-clorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0149
[0420] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido(3- clorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4). LCMS para C22H19ClN7O (M+H)+ ;m/z = 432,1.Exemplo 54. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H-purin- 6-il)amino]etil}-3-(3-clorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0150
[0421] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3-clorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6- bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C22H20ClN8O (M+H)+ m/z = 447,1.Exemplo 55. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(4-clorofenil)-6-metil- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0151
[0422] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (4-clorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4). LCMS para C22H19ClN7O (M+H)+ m/z = 432,1.Exemplo 56. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H-purin- 6-il)ainino]etil}-3-(4-clorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0152
[0423] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento de exemplo 49 usando ácido (4-clorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C22H20ClN9O (M+H)+ m/z = 447,1.Exemplo 57. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-clorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0153
[0424] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2-clorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) como uma mistura de atropisôme- ros. LCMS para C22H19ClN7O (M+H)+ m/z = 432,1.Exemplo 58. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-3-(2-clorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
Figure img0154
[0425] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2-clorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5) como uma mistura de atropisôme- ros. LCMS para C22H20ClN9O (M+H)+ m/z = 447,1.Exemplo 59. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-fluorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0155
[0426] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2-fluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4). LCMS para C22H19FN7O (M+H)+ m/z = 416,1.Exemplo 60. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-3-(2-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
Figure img0156
[0427] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2-fluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C22H20FN9O (M+H)+ m/z = 431,1.Exemplo 61. Sal de ácido trifluoroacético de 4-{6-metil-4-oxo-2-[1- (9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il}benzonitrila
Figure img0157
[0428] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (4-cianofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4). LCMS para C23H19N9O (M+H)+ m/z = 423,1.Exemplo 62. Sal de ácido trifluoroacético de 4-(2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3- il)benzonitrila
Figure img0158
[0429] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido(4-cianofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6- bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C23H20N9O (M+H)+ m/z = 438,2.Exemplo 63. Sal de ácido trifluoroacético de 6-metil-3-(2-metilfenil)- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0159
[0430] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2-metilfenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,1) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e carbonato de potássio (em vez de carbonato de sódio na eta-pa 4). LCMS para C23H22N7O (M+H)+ m/z = 412,1.Exemplo 64. Sal de ácido trifluoroacético de 6-metil-3-(4-metilfenil)- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0160
[0431] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (4-metilfenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,1) (em vez de diclo- ro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e carbonato de potássio (em vez de carbonato de sódio na etapa 4). LCMS para C23H22N7O (M+H)+ m/z = 412,1. Exemplo 65. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3-metoxifenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0161
[0432] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 3-metoxiácido fenilborônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,1) (em vez de dicloro(bis {di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e carbonato de potássio (em vez de carbonato de sódio na eta-pa 4). LCMS para C23H22N7O2(M+H)+ m/z = 428,1.Exemplo 66. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2,3-difluorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0162
[0433] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2,3-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), complexo de [1,1-bis(difenilfosfino) fer- roceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,1) (em vez de dicloro(bis {di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e carbonato de potássio (em vez de carbonato de sódio na etapa 4). LCMS para C22H18F2N7O (M+H)+ m/z = 434,2.Exemplo 67. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2,5-difluorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0163
[0434] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (2,5-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,1) (em vez de diclo- ro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e carbonato de potássio (em vez de carbonato de sódio na etapa 4). LCMS para C22H18F2N7O (M+H)+ m/z = 434,1.Exemplo 68. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3,4-difluorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onaTFA
Figure img0164
[0435] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3,4-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1,1) (em vez de diclo- ro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e carbonato de potássio (em vez de carbonato de sódio na etapa 4). LCMS para C22H19F2N7O (M+H)+ m/z = 434,0.Exemplo 69. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3,5-difluorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0165
[0436] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3,5-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4). LCMS para C22H19F2N7O (M+H)+ m/z = 434,0.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (br s, 1 H), 8,48 (s, 2 H), 7,71 (dd, J = I 9, 1,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, .J= 9,7, 9,1 Hz, 1 H), 7,18 - 7,11 (m, 3 H), 6,97 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 5,29 - 5,20 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).Exemplo 70. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3-fluorofenil)-6- metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0166
[0437] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3-fluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na eta-pa 4). LCMS para C22H19FN7O (M+H)+ m/z = 416,1..1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (br s, 1 H), 8,40 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1 H), 7,51 - 7,40 (m, 2 H), 727 - 7,16 (m, 3 H), 6,96 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 5,31 - 5,20 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).Exemplo 71 e Exemplo 72. Enantiômeros individuais de sal de ácido trifluoroacético de 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6- ilamino)etil]-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona
Figure img0167
Etapa 1. Separação Quiral de 2-(1-azidoetil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0168
[0438] A mistura racêmica de 2-(1-azidoetil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona foi separada por HPLC (Chiracel OJ-H, eluindo com 30% de etanol/70% de hexanos, em taxa de fluxo de 20 mL/minuto) para fornecer os dois enantiômeros individuais (tempos de retenção = 21,6 mm, 27,2 mm) ambos os picos foram levados para a etapa seguinte.Etapa 2. Enantiômeros individuais de sal de ácido trifluoroacético de 2- (1-azidoetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0169
[0439] Os compostos desejados foram preparados de acordo como procedimento de exemplo 49, etapa 4, usando pico 1 e pico 2 de 2- (1-azidoetil)-3-iodo-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e ácido (3- fluorofenil)borônico como os materiais de partida após purificação por RP-HPLC (Coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetoni- trila/água contendo 0,05% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto). De pico 1 LCMS para C17H15FN8O (M+H)+ m/z = 324,1 de pico 2 LCMS para C17H1SFN5O (IM+H)+ m/z = 323,9.Etapa 3. Enantiômeros simples de sal de ácido trifluoroacético de 3-(3- fluorofenil)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
[0440] Os compostos desejados foram preparados de acordo como procedimento de exemplo 49, etapa 5, usando os enantiômeros indi-viduais de sal de ácido trifluoroacético de 2-(1-azidoetil)-3-(3- fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona e ácido (3-fluorofenil)borônico como os materiais de partida. Exemplo 71 (de pico 1 ). LCMS para C22H19FN7O (M+H)+ m/z = 415,9 , 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (br s, 1 H), 8,48 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 7,8, 7,7 Hz, 1 H), 7,50 - 7,41 (m, 2 H), 7,28 - 7,17 (m, 3 H), 6,96 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,30 - 5,21 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 6 7 Hz, 3 H) Exemplo 72 (de pico 2). LCMS para C22H19FN7O (M+H)+ m/z = 416,1 , 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (br s, 1 H), 8,48 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,50 - 742 (m, 2 H), 727 - 7,18 (m, 3 H), 6,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,30 - 5,21 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 6 7 Hz, 3 H).Exemplo 73. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9JH- purin-6-il)amino]etil}-3-(3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2- fl]pirimidin-4-ona
Figure img0170
[0441] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando ácido (3-fluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C22H20FN8O (M+H)+ m/z = 431,2..1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,74 - 7,68 (m, 1 H), 7,50 - 7,41 (m, 2 H), 7,29 - 7,14 (m, 5 H), 6,98 (d, /= 64 Hz, 1 H), 5,26 - 5,17 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,37 (d, /= 6 7 Hz, 3 H).Exemplo 74 e Exemplo 75. Enantiômeros individuais de sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3- (3-fluorofenil)-6-metil-4H-pirido[1,2-a]piriniidin-4-ona
Figure img0171
[0442] Os compostos desejados foram preparados de acordo como procedimento de exemplo 71 e 72. 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). Exemplo 74 (de pico 1) C22H20FN8O (M+H)+ m/z = 431,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,40 (m, 2 H), 7,27 - 7,13 (m, 5 H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,25 - 5,18 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,37 (d, J = 6 7 Hz, 3 H). Exemplo 75 (de pico 2) C22H20FN8O (M+H)+ m/z = 431,1 , 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8 9, 7,1 Hz, 1 H), 7,49 - 742 (m, 2 H), 7,28 -7,15 (m, 5 H), 6,98 (d, J- 6,8 Hz, 1 H), 5,25 - 5,18 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).Exemplo 76. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3,5-difluorofenil)-6- etil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0172
[0443] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 6-etilpiridin-2-amina (em vez de 6-metil- 2-piridinamina na etapa 1), N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (3,5-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4). LCMS para C23H20F2N7O (M+H)+ m/z = 448,2..1H RMN (300 MHZ1 DMSO-d6) δ 8,47 - 8,44 (m, 1 H), 8,40 (s, 2 H), 7,75 (dd, J = 8,2, 7,9 Hz, 1 H), 748 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,12 (m, 3 H), 7,04 (d, J = 6 7 Hz, 1 H), 5,30 - 5,17 (m, 1 H), 3,33 (q, /= 7,0 Hz, 2 H), 1,45 (d, J = 6 7 Hz, 3 H)1 I 14 (t, J = 7,0 Hz,3 H).Exemplo 77. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il) amino] etil}-3-(3,5-difluorofenil)-6-etil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0173
[0444] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 6-etilpiridin-2-amina (em vez de 6- metil-2-piridimina na etapa 1), N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (3,5-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C23H21F2N9O (M+H)+ m/z = 463,2. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ 8,74 - 8,69 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz,1 H), 7,32 - 7,16 (m, 3 H), 7,14 - 7,04 (m, 2 H), 5,26 - 5,16 (m, 1 H), 3,35 (q, 7= 7,3 Hz, 2 H), 1,41 (d, 7= 6,7 Hz, 3 H), 1, 15 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).Exemplo 78. Sal de ácido trifluoroacético de 6-etil-3-(4-fluorofenil)- 2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0174
[0445] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 6-etilpiridin-2-amina (em vez de 6- metil-2-piridinamina na etapa 1), N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (4-fluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4). LCMS para C23H21FN7O (M+H)+ m/z = 430,2.Exemplo 79. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(3,5-difluorofenil)-2- [1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-e]pirimidin-4-ona.
Figure img0175
[0446] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 2-piridinamina (em vez de 6-metil-2- piridinamina na etapa 1), N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccmimida na etapa 2), ácido (3,5-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4). LCMS para C21H16F2N7O (M+H)+ m/z = 420,0.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8 96 (d, J = 73 Hz, 1 H), 8,36 (s, 2 H), 8,01 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, 7= 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 6 7, 6 4 Hz, 1 H), 7,32 - 7,16 (m, 3 H), 5,37 - 5,26 (m, 1 H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).Exemplo 80. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-3-(3,5-difluorofenil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona
Figure img0176
[0447] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando 2-piridinamina (em vez de 6-metil-2- piridinamina na etapa 1), N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (3,5-difluorofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4) e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-H-purina na etapa 5). LCMS para C21H17F2N9O (M+H)+ m/z = 435 0. .1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,82 - 8,72 (br s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,06 - 8,00 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 1,0, 5,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,07 (m, 5 H), 5,32 - 5,22 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).Exemplo 81. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(6-cloro-5- metilpiridin-3-il)-6-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
Figure img0177
[0448] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4- (dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4). LCMS para C22H20ClN9O (M+H)+ m/z = 446,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (br s, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,21 - 5,10 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,45 (d, J = 6 7 Hz, 3 H).Exemplo 82. Sal de ácido trifluoroacético de 2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)anilno]etil}-3-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)-6-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Figure img0178
[0449] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando N-bromossuccmimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis {di-terc-butil[4- (dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4), e 2-amino-6- bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C22H21ClN9O (M+H)+ m/z = 462,0..1H RMN (500 MHz, DMSO-d6). δ 8,74 (br s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,79 - 7,71 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7.14 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 5.23 - 5.16 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).Exemplo 83. Sal de ácido trifluoroacético de 3-{6-metil-4-oxo-2-[1- (9H-purin-6-ilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il}benzonitrila
Figure img0179
[0450] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando N- bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (3-cianofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na etapa 4). LCMS para C23H19N8O (M+H)+ m/z = 422,9. 1H RMN (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8,46 (br S,1 H), 8,40 (s, 2 H), 7,91 - 7,83 (m, 2 H), 7,81 - 7,76 (m, 1 H), 775 - 769 (m, 1 H), 769 - 7,63 (m, 1 H), 748 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 6 7 Hz, 1 H), 5,24 - 5,15 (br s, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).Exemplo 84. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-{1-[(2-amino-9H- purin-6-il)amino]etil}-6-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2- α]pirimidin-3-il)benzonitrila
Figure img0180
[0451] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 49 usando N-bromossuccinimida (em vez de N- iodossuccinimida na etapa 2), ácido (3-cianofenil)borônico (em vez de ácido fenilborônico na etapa 4), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (em vez de dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paládio na eta- pa 4), e 2-amino-6-bromopurina (em vez de 6-bromo-9H-purina na etapa 5). LCMS para C23H20N9O(M+H)+ m/z = 438,0..1H RMN (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8,73 (br s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,84 -20,7,80 (m, 2 H), 7,78 - 7,71 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 8,2, 8,0 Hz, 1 H), 749 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,24 (br s, 2 H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,21 - 5,15 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,40 (d, J = 6 7 Hz, 3 H).Exemplo A1: Ensaio de Enzima PI3K
[0452] Kit de ensaio luminescente de PI3-cinase incluindo substratode lipídeo cinase, 4,5-bisfosfato de D-mio-fosfatidilinositol (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerila, 3-O-fosfo ligado (PIP2), biotinilado I(1,3,4,5)P4, Detector de Proteína PI(3,4,5)P3, foi adquirido de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Kit de Detecção AlphaScreen™ GST incluindo contas doadoras e receptoras foi adquirido de Perki- nElmer Life Sciences (Waltham, MA). PI3Kδ (p110δ /p85α) foi adquirido de Millipore (Bedford, MA). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, HEPES e CHAPS foram adquiridos de Sigma-Aldrich (St Louis, MO).Ensaio de AlphaScreen™ para PI3Kδ
[0453] A reação de cinase foi conduzida em placa REMP de 384poços de Thermo Fisher Scientific em um volume final de 40 μL. Os inibidores foram primeiro serialmente diluídos em DMSO e adicionados aos poços da placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 2%. Os ensaios de PI3K foram realizados em temperatura ambiente em HEPES a 50 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5mM, NaCI a 50 mM, DTT a 5mM e CHAPS a 0,04%. As reações foram iniciadas pela adição de ATP, a mistura rea- cional final consistia em 20 μM de PIP2, 20 μM de ATP, 1,2 mM de PI3Kδ foram incubados durante 20 minutos. 10 μL de mistura reacional foram em seguida transferidos para 5 μL de I(1,3,4,5)P4 biotinilado a 50 mM em tampão de enxtinção: HEPES a 50 mM, pH 7,4, NaCI a 150 mM, EDTA a 10 mM, DTT a 5 mM, 0,1% de Tween-20, seguido com a adição de 10 μL de contas doadoras e receptoras AlphaScreen™ sus-pensas em tampão de extinção contendo proteína detectora PI(3,4,5)P3 a 25 nM. A concentração final tanto de contas doadoras quanto receptoras é de 20 mg/ml. Após a selagem da placa, a placa foi incubada em uma localização escura em temperatura ambiente durante 2 horas. A atividade do produto foi determinada em uma leitora de microplaca alfa de fusão (Perkin-Elmer). A determinação de IC50 foi realizada ajustando-se a curva de atividade de controle percentual versus o log da concentração inibidora usando o software GraphPad Pπsm 3,0.Exemplo A2: Ensaio de Enzima PI3K
[0454] Materiais: Substrato de lipídeo cinase, fosfoinositol-4,5-bisfosfato (PIP2), foi adquirido de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). As isoformas PI3K α, β, δ e Y foram adquiridas de Millipore (Be-dford, MA). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS e CHAPS foram adquiridas de Sigma-Aldrich (St Louis, MO).
[0455] A reação de cinase foi conduzida em placa de 96 poços de base transparente de Thermo Fisher Scientific em um volume final de 24 μL, Os inibidores foram primeiro serialmente diluídos em DMSO e adicionados aos poços da placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi 0,5%. Os ensaios de PI3K foram realizados em temperatura ambiente em MOPS a 20 mM, pH 6,7, MgCl2 a 10 mM, DTT a 5 mM e CHAPS a 0,03%. A mistura reacional foi preparada contendo 50 μM de PIP2, cinase e concentração variável de inibidores. As reações foram iniciadas pela adição de ATP contendo 2,2 μCi [y-33P] ATP para uma concentração final de 1000 μM. A concentração final de isoformas de PI3K α, β, δ e y no ensaio foram de 1,3, 9,4, 2,9 e 10,8 nM respectivamente. As reações foram incubadas durante 180 minutos e terminadas pela adição de 100 μL de fosfato de potássio a 1 M, pH 8,0, tampão de extinção de EDTA a 30 mM. Uma alíquota de 100 μL da solução de reação foi então transferida para uma placa filtrante PVDF de 0,45 μm, Millipore MultiScreen IP de 96 poços (A placa filtrante foi pré-umedecida com 200 μL de etanol a 100%, água destilada, e fosfato de potássio a 1 M, pH 8,0, respectivamente). A placa filtrante foi aspirada em um Millipore Manifold sob vácuo e lavada com 18 x 200 μL de tampão de lavagem contendo fosfato de potássio a 1 M, pH 8,0 e ATP a 1 mM. Após secagem por aspiração e manchamento, a placa foi secada por ar em uma incubadora a 37 °C durante a noite. Adaptador Packard TopCount (Millipore) foi em seguida acoplado à placa, seguido com adição de 120 μL de coquetel de cintilação Microscint 20 (Perkin-Elmer) em cada poço. Após selamento da placa, a radioatividade do produto foi determinada por contagem de cintilação em Topcount (Perkm-Elmer). Determinação de IC50 foi realizada por ajuste da curva de atividade de controle percentual versus o log da concentração inibidora usando o software GraphPad Prism 3,0. Compostos tendo um valor de IC50 de 10 μM ou menos são considerados ativos. Veja a Tabela 1 para dados relacionados com os compostos da invenção.Exemplo A3: Ensaio de proximidade de cintilação de PI3Kδ Materials
[0456] [y-33P]ATP (10mCi/mL) foi adquirido de Perkin-Elmer(Waltham, MA). Substrato de lipídeo cinase, 4,5-bifosfato de D-mio- fosfatidilinositol (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerila, 3- O-fosfo ligado (PIP2), CAS 204858-53-7, foi adquirido de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT) PI3Kδ (p1 108/p85α) foi adquirido de Millipore (Bedford, MA) ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS e CHAPS foram adquiridos de Sigma-Aldrich (St Louis, MO). Aglutini- na de Germe de Trigo (WGA) YSi SPA Scintillation Beads foi adquirida de GE healthcare life sciences (Piscataway, NJ).
[0457] A reação de cinase foi conduzida em placa branca matrizde 384 poços de poliestireno de Thermo Fisher Scientific em um volume final de 25 μL. Os inibidores foram primeiro serialmente diluídos em DMSO e adicionados aos poços da placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 0,5%. Os ensaios de PI3K foram realizados em temperatura ambiente em MOPS a 20 mM, pH 6,7, MgCl2 a 10 mM, DTT a 5 mM e CHAPS a 0,03%. As reações foram iniciadas pela adição de ATP, a mistura reacional final consistia em PIP2 a 20 μM, ATP a 20 μM, 0,2 μCi [y -33P]ATP, PI3Kδ a 4 nM. As reações foram incubadas durante 210 minutos e terminadas pela adição de 40 μL de contas de SPA suspensas em tampão de extinção: fosfato de potássio a 150 mM, pH 8,0, glicerol a 20%, EDTA a 25 mM, ATP a 400 μM. A concentração final de contas de SPA foi de 10 mg/mL. Após selamento da placa, as placas foram agitadas durante a noite em temperatura ambiente e centrifugadas a 1800 rpm durante 10 minutos, a radioatividade do produto foi determinada por contagem por cintilação em Topcount (Perkm Elmer). A determinação de IC50 foi realizada por ajuste da curva de atividade de controle percentual versus o log da concentração inibidora usando o software GraphPad Prism 3,0.Tabela 1. Dados de IC50 para ensaios de enzima PI3Kδ A1, A2, ou A3*
Figure img0181
Figure img0182
* "+" = <50 nM, "++" = 50-100 nM, "+++" = 100-500 nM, "++++" =>500 nMa. Resultados nesta coluna foram obtidos pelo Ensaio A1, exceto por os exemplos 15, 30 e 44 que usaram o Ensaio A2.b. Resultados nesta coluna foram obtidos pelo Ensaio A3c. Resultados nesta coluna foram obtidos pelo Ensaio A2Exemplo B1: Ensaio de proliferação de célula B.
[0458] Para adquirir as células B, PBMC humanas foram isoladas do sangue periférico de doadores livres de fármaco, normais por centrifugação gradiente de densidade padrão em Ficoll-Hypague (GE Healthcare, Piscataway, NJ) e incubadas com microcontas anti- CD19 (Miltenil Biotech, Auburn, CA). As células B foram então purificadas por imunoclassificação positiva usando um autoMacs (Milte- nil Biotech) de acordo com a instrução do fabricante.
[0459] As células B purificadas (2x105/poço/200 μL) foram cultivadas em placas de ligação ultrabaixa de 96 poços (Corning, Corning, NY) em RPMI1640, 10% de FBS e IgM anti-humano F(ab')2 de cabra (10 μg/ml) (Invitrogen, Carlsbad, CA), na presença de quantidade diferente de compostos teste, durante três dias. [3H]-timidina (1 μCi/poço) (PerkinElmer, Boston, MA) em PBS foi em seguida adicionado às culturas de célula B por mais 12 horas antes da radioatividade incorporada ser separada por filtração com água, por meio de filtros GF/B (Packard Bioscience, Meriden, CT) e medida por contagem de cintilação líquida com um TopCount (Packard Bioscience). Compostos tendo um valor IC50 de 10 μM ou menos são considerados ativos. Veja a tabela 2 para dados relacionados aos compostos da invenção Tabela 2. Dados IC50 para ensaio de proliferação de célula B
Figure img0183
* "+" = <50 nM, "++" = 50-100 nM, "+++" = 100-500 nM, "++++" ->500 nMExemplo B2: Ensaio de proliferação de célula Pfeiffer
[0460] Cepa de célula Pfeiffer (linfoma de célula B grande difusa)foi adquirida de ATCC (Manassas, VA) e mantida no meio de culturarecomendado (RPMI e 10% de FBS). Para medir a atividade antiproliferação dos submittals de PI3Kδ, as células Pfeiffer foram semeadascom o meio de cultura (2x103 de células/poço/ per 200 μl) em placasde ligação ultrabaixa de 96 poços (Corning, Corning, NY), na presençaou ausência de uma faixa de concentração de compostos testes.Após 3 a 4 dias, [3H]-timidina (1 μCi/poço) (PerkinElmer, Boston, MA)em PBS foi em seguida adicionado à cultura celular por mais 12 horas,antes da radioatividade incorporada ser separada por filtragem comágua por meio de filtros GF/B (Packard Bioscience, Meriden, CT) emedida por contagem de cintilação líquida com uma TopCount (Packard Bioscience). Veja a tabela 3 para dados relacionados com os compostos da invençãoTabela 3. Dados IC50 para ensaio de proliferação de célula Pfeiffer *
Figure img0184
"+"= <50 nM; "++" = 50-100 nM; "+++" = 100-500 nM; "++++"= 500- 1000 nM; " = >1000 nM Exemplo C: Ensaio de fosforilação de Akt
[0461] Células Ramos (linfócito B de linfoma de Burkitts) foram obtidas de ATCC (Manassas, VA) e mantidas em RPMI 1640 e 10% de FBS. As células (3x107 células/tubo/3 mL em RPMI) foram incubadas com diferentes quantidades de compostos testes durante 2 horas a 37°C e em seguida estimuladas com IgM anti-humano F(ab')2 de cabra (5 μg/mL) (Invitrogen) durante 17 minutos, em um banho de água a 37°C. As células estimuladas foram giradas a 4°C com centrifugação e extratos de célula total preparados usando 300 μL de tampão de lise (Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Os lisados resultantes foram sonicados e os sobrenadantes foram coletados. O nível de fosfo- rilação de Akt nos sobrenadantes foi analisado usando kits ELISA sanduíche PathScan fosfo-Aktl (Ser473) (Cell Signaling Technology) de acordo com a instrução do fabricante.
[0462] Várias modificações da invenção, em adição àquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica da des-crição anterior. Tais modificações são também pretendidas excluírem- se no escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo toda patente, pedidos de patente, e publicações, citados no presente pedido, é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IId:
Figure img0185
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:A é fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes independentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C16 haloalquila, CN, e ORa;R1 é NRARB;R2a é C1-6alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de H, halo, CN, NO2, ORa3, e C1-6alquila; em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo;RA é selecionado de:
Figure img0186
RB é H;cada Ra é independentemente selecionado de H e C1-6alquila; ecada Ra3 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila, em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a é metila ou etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou C1-6alquila; ou C1-6alquila; ou metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é (a) selecionado de H, halo e C1-6alquila, em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo; ou (b) H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é(a) selecionado de:3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-6-fenil-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-3- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; e3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriormente mencionados; ou(b) selecionado de:6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3,5-difluorofenil)-7-{1-[(2-fluoro-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-4-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(4-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3,5-difluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3-fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;3-metil-6-(4-metilfenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-clorofenil)-3-metil- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-fluorofenil)-3- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2,3-difluorofenil)-3- metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-cloro-5- fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3-clorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(5-fluoropiridin-3-il)- 3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(2-clorofenil)-3-metil- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(2-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(5-fluoropiridin-3-il)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(2-clorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(2,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3-Fluorofenil)-7-[(1S)-1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- ilamino)etil]-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;6-(3-Fluorofenil)-7-{(1S)-1-[(2-hidróxi-9H-purin-6-il)amino]etil}- 3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; e6-(3-Fluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-(trifluorometil)- 5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriormente mencionados.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)- 3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3- metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de uma doença em um paciente, em que a referida doença é osteoartrite, reestenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, angiogênese, pancreatite, doença renal, doença inflamatória do intestino, ou esclerose múltipla, e a referida doença é associada com expressão ou atividade anormal de uma PI3K cinase..
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a PI3K é selecionado do grupo consistindo em PI3Kα, PI3Kβ, PI3Ky, e PI3Kδ; ou (b) PI3Kδ.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de (a) uma doença imunobaseada em um paciente; em que a referida doença imunobaseada é artrite reumatoide, alergia, asma, glomerulonefrite, lúpus, inflamação relacionada à artrite reumatóide, inflamação relacionada à alergia reumatoide, inflamação relacionada à asma reumatóide, inflamação relacionada à glomerulone- frite ou inflamação relacionada ao lúpus; (b) um câncer; ou (c) uma doença pulmonar.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de alergia ou asma.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de síndrome de Sjoegren em um paciente.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de miastenia grave em um paciente.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de inflamação em um paciente.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de atrite em um paciente.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de atrite reumatoide em um paciente.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de lúpus em um paciente.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de glomerulonefrite em um paciente.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de câncer em um paciente, em que o referido câncer é de mama, próstata, cólon, endometrial, cérebro, bexiga, pele, útero, ovário, pulmão, pancreático, renal, gástrico, ou hematológico.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de câncer em um paciente, em que o referido câncer hematológico é leucemia mieloblástica aguda ou leucemia mieloide crônica.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de linfoma de célula B em um paciente.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de linfoma de célula B grande difusa em um paciente.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de uma doença pulmonar em um paciente.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a referida doença pulmonar é lesão pulmonar aguda (ALI) ou síndrome da angústia respiratória adulta (ARDS).
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