TW201602113A - 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之嘧啶酮 - Google Patents

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Abstract

本發明提供調節磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之活性且適用於治療與PI3K活性有關之疾病的嘧啶酮，該等疾病包括例如發炎病症、基於免疫之病症、癌症及其他疾病。

Description

作為PI3K抑制劑之嘧啶酮
本發明提供調節磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之活性且適用於治療與PI3K活性有關之疾病的嘧啶酮，該等疾病包括例如發炎病症、基於免疫之病症、癌症及其他疾病。
本案主張2009年6月29日申請之美國臨時申請案第61/221,160號及2009年11月10日申請之美國臨時申請案第61/259,765號的優先權之權益，各案係以全文引用的方式併入本文中。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)屬於可使肌醇環之D3位置的磷酸肌醇磷酸化之脂質信號傳導激酶大家族(Cantley,Science,2002,296(5573)：1655-7)。根據結構、調節及受質特異性，PI3K分為三類(第I類、第II類及第III類)。第I類PI3K(包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ)為催化磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸鹽(PIP2)磷酸化從而產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽(PIP3)的雙特異性脂質及蛋白質激酶家族。PIP3充當控制許多細胞過程(包括生長、存活、黏著及遷移)之第二信使。第I類所有四種PI3K同功異型物均以雜二聚體形式存在，該等雜二聚體係由催化次單元(p110)及緊密結合之控制其表現、活化及亞細胞定位的調節次單元構成。PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ與稱為p85之調節次單元結合且由生長因子及細胞因子經由酪胺酸激酶依賴性機制來活化(Jimenez等人，J Biol Chem.,2002,277(44)：41556-62)，而PI3Kγ與兩個 調節次單元(p101及p84)結合且其活化係由G蛋白偶合受體之活化來驅動(Brock等人，J Cell Biol.,2003,160(1)：89-99)。PI3Kα及PI3Kβ處處受到表現。相反地，PI3Kγ及PI3Kδ主要表現於白血球中(Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem Sci.,2005,30(4)：194-204)。
PI3K同功異型物之差異性組織分佈涉及其不同生物功能。遺傳性除去PI3Kα或PI3Kβ可引起胚胎死亡，表示PI3Kα及PI3Kβ至少在發育期間具有基本而非多餘之功能(Vanhaesebroeck等人，2005)。相反地，缺乏PI3Kγ及PI3Kδ之小鼠儘管顯示免疫系統改變，但可存活、可生育且具有正常壽命。PI3Kγ缺乏導致巨噬細胞及嗜中性白血球在發炎部位之募集受損以及T細胞活化受損(Sasaki等人，Science,2000,287(5455)：1040-6)。PI3Kδ突變型小鼠在B細胞信號傳導方面具有特定缺陷，其引起B細胞發育受損且抗原刺激後之抗體反應減小(Clayton等人，J.Exp.Med.2002,196(6)：753-63；Jou等人，Mol.Cell Biol.2002,22(24)：8580-91；Okkenhaug等人，Science,2002,297(5583)：1031-4)。
PI3Kγ及PI3Kδ突變型小鼠之表型顯示此等酶可在炎症及其他基於免疫之疾病中起作用，且此作用已在臨床前模型中得到證實。在類風濕性關節炎(RA)及哮喘之小鼠模型中，PI3Kγ突變型小鼠大部分免於罹病(Camps等人，Nat Med.2005,11(9)：936-43；Thomas等人，Eur.J.Immunol.,2005,35(4)：1283-91)。另外，以PI3Kγ之選擇性抑制劑處理野生型小鼠顯示，可在全身性狼瘡腎炎(SLE)之MRL-lpr模型中減輕絲球體腎炎及延長存活期且在RA模型中抑制關節發炎及損傷(Barber等人，Nat Med.2005,11(9)：933-5；Camps等人，2005)。類似地，以PI3Kδ之選擇性抑制劑處理的PI3Kδ突變型小鼠與野生型小鼠均已顯示可在哮喘之小鼠模型中減弱過敏性呼吸道發炎及高反應性(Ali等人，Nature.2004,431(7011)：1007-11；Lee等人，FASEB J.2006,20(3)：455- 65)且在RA模型中減輕疾病(Randis等人，Eur.J.Immunol.,2008,38(5)：1215-24)。
除在發炎疾病中之可能作用外，第I類所有四種PI3K同功異型物均可在癌症中起作用。在常見癌症(包括乳癌、前列腺癌、結腸癌及子宮內膜癌)中，通常為編碼p110α之基因發生突變(Samuels等人，Science,2004,304(5670)：554；Samuels等人，Curr.Opin.Oncol.2006,18(1)：77-82)。百分之八十此等突變係以酶之螺旋或激酶域中三種胺基酸取代之一表示，且引起激酶活性顯著上調，導致細胞培養物中及動物模型中之致癌性轉型(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102(3)：802-7；Bader等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103(5)：1475-9)。儘管有跡象表明此等突變可能有助於惡性疾病發展及進展，但在其他PI3K同功異型物中尚未鑑別出此等突變。在急性骨髓母細胞性白血病中觀察到PI3Kδ之一致過度表現(Sujobert等人，Blood,2005,106(3)：1063-6)且PI3Kδ之抑制劑可防止白血病細胞生長(Billottet等人，Oncogene.2006,25(50)：6648-59)。提高之PI3Kγ表現可見於慢性骨髓白血病中(Hickey等人，J.Biol.Chem.2006,281(5)：2441-50)。在腦癌、結腸癌及膀胱癌中亦觀察到PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ表現之變化(Benistant等人，Oncogene,2000,19(44)：5083-90；Mizoguchi等人，Brain Pathol.2004,14(4)：372-7；Knobbe等人，Neuropathol.Appl.Neurobiol.2005,31(5)：486-90)。此外，此等同功異型物均已顯示在細胞培養物中具致癌性(Kang等人，2006)。
因此，不斷地需要抑制諸如PI3K之激酶的新穎或獲改良之藥劑，以開發新穎且更有效之旨在增強或抑制免疫及發炎路徑之醫藥(諸如器官移植物之免疫抑制劑)及用於預防及治療以下疾病的藥劑：自體免疫疾病(例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、哮喘、第I型糖尿病、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、自體免疫甲狀腺病症、 阿茲海默氏症(Alzheimer' sdisease)、腎炎)、涉及高活動性發炎反應之疾病(例如濕疹)、過敏症、肺病、癌症(例如前列腺癌、乳癌、白血病、多發性骨髓瘤)及其他治療劑所致之一些免疫反應(例如皮疹或接觸性皮炎或腹瀉)。本文所述之化合物、組合物及方法係針對此等需要及其他目標。
本發明尤其提供式I或式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員定義於本文中。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I或式II化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供調節一或多種激酶(諸如PI3K)之活性的方法，其包含使激酶與式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供藉由投與患者治療有效量之式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療患者之與異常激酶表現或活性相關之疾病或病症的方法。
本發明進一步提供藉由投與患者式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療患者之疾病(諸如基於免疫之疾病、癌症及肺病)的方法。
本發明進一步提供適用於治療之式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於 製造供治療用之藥物的用途。
圖1：實例15步驟5之X射線晶體結構。
圖2：實例15步驟5之X射線晶體結構晶格。
本發明尤其提供調節一或多種PI3K之活性且適用於例如治療多種疾病(諸如與一或多種PI3K之表現或活性相關的疾病)之化合物。本發明之化合物包括式I或式II之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為C1-10烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；L不存在，或為(CR7aR7b)m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q或(CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q；W為N或CR3；X為N或CR4；Y為N或CR5；Z為N或CR6；G為O、S或NRN；R1為ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(=NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、雜環烷基或雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R2a及R2b獨立地選自H、鹵基、OH、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、 C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；或R2a與R2b連同其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員環烷基環或3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、 SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；R7a及R7b獨立地選自H、鹵基或C1-4烷基；R7c為H或C1-4烷基；R7d為H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；RA為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；RB及RC獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、 NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；RE為H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；RN為H或C1-4烷基；Cy1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc與Rd連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、 NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra1、Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rd5、NRc5S(O)2Rd5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc1與Rd1連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、 C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc2與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc3與Rd3連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、 C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Re及Rf獨立地選自H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5及C(O)NRc5Rd5；Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；或Rc5與Rd5連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；p為0、1、2、3或4；q為0、1、2、3或4；且r為0或1。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式I。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式II。
在一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C1-10烷基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、 OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rd、NRcS(O)2Rd、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施例中，A為芳基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些實施例中，L不存在。
在一些實施例中，L為(CR7aR7b)m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q或(CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q。
在一些實施例中，L為(CR7aR7b)m。
在一些實施例中，W為N。
在一些實施例中，W為CR3。
在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，X為CR4。
在一些實施例中，Y為N。
在一些實施例中，Y為CR5。
在一些實施例中，Z為N。
在一些實施例中，Z為CR6。
在一些實施例中，W、X、Y或Z中不多於2者為N。
在一些實施例中，W、X、Y或Z中不多於3者為N。
在一些實施例中，W及X之一為N。
在一些實施例中，G為O。
在一些實施例中，G為S。
在一些實施例中，G為NRN。
在一些實施例中，R1為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在一些實施例中，R1為NRARB。
在一些實施例中，R2a及R2b獨立地選自H及視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C1-6烷基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及 S(O)2NRc2Rd2。
在一些實施例中，R2a及R2b中至少一者不為H。
在一些實施例中，R3、R4、R5及R6獨立地選自H或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，R3為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，R4、R5及R6各自為H。
在一些實施例中，R7a、R7b、R7c及R7d各自為H。
在一些實施例中，RA為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5。
在一些實施例中，RB及RC獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中，A不為在位置4經鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，r為0。
在一些實施例中，r為1。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IIa、IIb或IIc：
在一些實施例中，本發明之化合物具有式If或IId：
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中：A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；R1為ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(=NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、雜環烷基或雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1； R2a為H、鹵基、OH、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rd3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；RA為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-4烷基)r- Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；RB及RC獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；RE為H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；Cy1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1； Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc與Rd連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra1、Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、 NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc1與Rd1連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc2與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc3與Rd3連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Re及Rf獨立地選自H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5及C(O)NRc5Rd5；Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基； 或Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；且r為0或1。
在式I及式Ia-If化合物之一些實施例中，若A為3-氟苯基；R2a為H；R3為甲基；且R4、R5及R6為H；則R1不為4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基。
在式I及式Ia-If化合物之一些實施例中，若A為1,3-二氧雜環戊烷-2-基；R2a、R3、R4及R6為H；則R1不為1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基。
在式I及式Ia-If化合物之一些實施例中，R1不為經取代或未經取代之吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基。
在式I及式Ia-If化合物之一些實施例中，R1不為經取代或未經取代之哌啶基。
在一些實施例中，化合物具有式Ia。
在一些實施例中，化合物具有式Ib。
在一些實施例中，化合物具有式Ic。
在一些實施例中，化合物具有式Id。
在一些實施例中，化合物具有式Ie。
在一些實施例中，化合物具有式If。
在一些實施例中，化合物具有式IIa。
在一些實施例中，化合物具有式IIb。
在一些實施例中，化合物具有式IIc。
在一些實施例中，化合物具有式IId。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為環烷基或 雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為芳基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rd、NRcS(O)2Rd、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為苯基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的6員雜芳基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRd)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的5員雜芳基：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，A為視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的吡唑基：鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R1為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R1為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的雙環雜芳基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R1為視情況經以下取代之嘌呤基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R1為ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(=NRE)NRARB、NRCS(O)2RA或NRCS(O)2NRCRA。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R1為NRARB。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RA為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RA為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的雙環雜芳基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、 NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RA為視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的嘌呤基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RA為視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的嘌呤基：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RA為：
在一些實施例中，RA係選自：
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RA為視情況經 1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的雙環雜芳基：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RB及RC獨立地選自H及C1-6烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，RB及RC各自為H。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R2a為H、鹵基、OH、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R2a為鹵基、OH、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R2a為H、鹵基、OH、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R2a為C1-6烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R2a為甲基或乙基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R3為鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R3為H、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3或C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R3為H或C1-6烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R3為C1-6烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R3為甲基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R4、R5及R6各自為H。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R4為H。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R5為H。
在式I、Ia-If、II及IIa-IId化合物之一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ig或IIe：
在式Ig及式IIe化合物之一些實施例中，R1係根據以上針對R1所述之任何實施例。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ih或IIf：
在式Ih及IIf化合物之一些實施例中，RA係根據RA之任何前述實施例。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ii或IIg：
其中R8及R9獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5。
在一些實施例中，R8及R9獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5及NRc5S(O)2NRc5Rd5。
在一些實施例中，R8及R9獨立地選自H及C1-6烷基。
在式Ig-Ii及IIe-IIg化合物之一些實施例中，A係根據A之任何前述實施例。
在式Ig-Ii及IIe-IIg化合物之一些實施例中，R3係根據R3之任何前述實施例。
在式Ig-Ii及IIe-IIg化合物之一些實施例中，R2a係根據R2a之任何前述實施例。
在式Ig-Ii及IIe-IIg化合物之一些實施例中，RB係根據RB之任何前述實施例。
在式If或IId化合物之一些實施例中：A為芳基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN及ORa；R1為NRARB或雜芳基；其中雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN及ORa1；R2a為C1-6烷基；R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、NO2、ORa3及C1-6烷基；其中C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代基取代；RA為雜芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、CN、ORa1及NRc1Rd1；RB為H；各Ra獨立地選自H及C1-6烷基；各Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代基取代；且各Ra3獨立地選自H及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代基取代。
在式If或IId化合物之一些實施例中：A為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、CN及 ORa； R1為NRARB或R2a為C1-6烷基；R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、NO2、ORa3及C1-6烷基；其中C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代基取代；RA係選自： RB為H；各Ra獨立地選自H及C1-6烷基；且各Ra3獨立地選自H及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代基取代。
應進一步瞭解，為清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可組合提供於單個實施例中。相反地，為簡要起見而描述於單個實施例之上下文中的本發明之多種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。
本發明之說明書中多處描述連接取代基。尤其希望各連接取代基包括該連接取代基之正向與反向形式。舉例而言，-NR(CR'R")n-包括-NR(CR'R")n-與-(CR'R")nNR-。若結構明顯需要連接基，則針對該基團 所列之馬庫西變數(Markush variable)視為連接基。舉例而言，若結構需要連接基且該變數之馬庫西基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應瞭解「烷基」或「芳基」分別表示連接性伸烷基或伸芳基。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述成環原子數為n的部分中的成環原子數。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫萘為10員環烷基之實例。
如本文中所用，術語「烷基」意謂指直鏈或分支鏈飽和烴基。烷基實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基)及其類似基團。烷基可含有1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至約8個、1至約6個、1至約4個，或1至約3個碳原子。
如本文中所用，「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵之烷基。烯基實例包括乙烯基、丙烯基、環己烯基及其類似基團。
如本文中所用，「炔基」係指具有一或多個碳碳參鍵之烷基。炔基實例包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。
如本文中所用，「鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。鹵烷基實例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其類似基團。
如本文中所用，「鹵硫基」係指具有一或多個鹵素取代基之硫基。鹵硫基實例包括五鹵硫基，諸如SF5。
如本文中所用，「芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳族烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約20個碳原子。
如本文中所用，「環烷基」係指非芳族環烴，包括環化烷基、烯 基及炔基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)基團及螺環。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基(oxo)或硫離子基(sulfido)取代。環烷基亦包括亞環烷基(cycloalkylidene)。環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降基、降蒎基、降蒈基、金剛烷基及其類似基團。環烷基之定義亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即與環烷基環共有一鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及其類似基團之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合之芳族環的環烷基可經由任何成環原子(包括稠合之芳族環的成環原子)來連接。
如本文中所用，「雜芳基」係指具有至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之芳族雜環。雜芳基包括單環及多環(例如具有2、3或4個稠環)系統。雜芳基之實例包括(不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及其類似基團。雙環雜芳基之實例包括(不限於)嘌呤基、吲哚基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基部分中任何形成環之N可經側氧基取代。在一些實施例中，雜芳基具有1至約20個碳原子，且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至約14個、4至約14個、9至約10個，或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個，或1至2個雜原子。
如本文中所用，「雜環烷基」係指具有一或多個成環雜原子(諸如O、N或S原子)之非芳族雜環。雜環烷基包括單環及多環(例如具有2、3或4個稠環)系統以及螺環。「雜環烷基」之實例包括N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)、哌基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并 呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基及其類似基團。雜環烷基的成環碳原子及雜原子可視情況經側氧基或硫離子基取代。雜環烷基之定義亦包括具有一或多個與非芳族雜環稠合(亦即與非芳族雜環共有一鍵)之芳族環的部分，例如鄰苯二甲醯亞胺基(phthalimidyl)、萘二甲醯亞胺基(naphthalimidyl)，及雜環之苯并衍生物。可經由成環碳原子或成環雜原子連接雜環烷基。含有稠合之芳族環的雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合之芳族環的成環原子)來連接。在一些實施例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基含有3至約14個、4至約14個、3至約7個，或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至約4個、1至約3個，或1至2個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵或參鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵或參鍵。
如本文中所用，「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
如本文中所用，「芳基烷基」係指烷基經芳基取代且「環烷基烷基」係指烷基經環烷基取代。芳基烷基之實例為苯甲基。
如本文中所用，「雜芳基烷基」係指烷基經雜芳基取代且「雜環烷基烷基」係指烷基經雜環烷基取代。
如本文中所用，「胺基」係指NH2。
如本文中所用，「烷氧基」係指-O-烷基。烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。
如本文中所用，「鹵烷氧基」係指-O-(鹵烷基)。
如本文中所用，「烷硫基」係指-S-烷基。烷硫基實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如正丙硫基及異丙硫基)及其類似基團。
如本文中所用，「烷基胺基」係指-NH-烷基。烷基胺基之實例包括甲胺基、乙胺基、丙胺基(例如正丙胺基及異丙胺基)及其類似基團。
如本文中所用，「二(烷基)胺基」係指-N(烷基)2基團。二(烷基)胺基之實例包括二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基(例如二(正丙基)胺基及二(異丙基)胺基)及其類似基團。
應進一步瞭解，為清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可組合提供於單個實施例中。相反地，為簡要起見而描述於單個實施例之上下文中的本發明之多種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。
本文所述之化合物可具不對稱性(例如具有一或多個立體中心)。除非另有規定，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如拆分外消旋混合物或立體選擇性合成。本文所述之化合物亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體，且所有此等穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體已描述且可呈異構體混合物形式或呈分離之異構體形式分離。
可藉由此項技術中已知之眾多方法中任何方法來拆分化合物之外消旋混合物。方法之實例包括使用對掌性拆分酸進行分步再結晶，該酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶法之拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分步結晶法之其他拆分劑包括立體異構純形式之α-甲基苯甲胺(例如S及R形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲 基麻黃素、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來拆分外消旋混合物。可由熟習此項技術者確定適合之溶離溶劑組成。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵交換且同時伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括具有相同經驗式及總電荷、呈異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。質子轉移互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對，及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡狀態或經適當取代而在空間上鎖定為一種形式。舉例而言，嘌呤包括9H及7H互變異構形式：
本發明之化合物可包括9H與7H互變異構形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
如本文中所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另有規定，否則在本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包 括其他互變異構形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)或可經分離。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如本發明化合物經增濃之組合物。實質分離可包括組合物含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽。分離化合物及其鹽之方法在此項技術中為常規技術。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷之範疇內，適合與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理收益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所用，表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中應瞭解，一般係指溫度(例如反應溫度)約為進行反應之室溫，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文中所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾親本化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒性無機酸或有機酸形成之親本化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼 或酸在水或有機溶劑或該兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質為較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。
合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備且可根據眾多可能合成路徑中任一者來合成。
製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，該等適合溶劑可由熟習有機合成技術者輕易選擇。在反應進行之溫度(例如可在溶劑凝固溫度至溶劑沸點溫度之範圍內的溫度)下，適合溶劑可實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。既定反應可在一種溶劑中或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，熟習此項技術者可選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可包括各種化學基團之保護及脫除保護基。保護及脫除保護基之需要，及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者輕易決定。保護基之化學技術可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
可根據此項技術中已知之任何適合方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段(諸如核磁共振譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜分析)或藉由層析法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。
下文流程中提供製備本發明化合物之合成方法實例。舉例而言，本發明之化合物可藉由流程1中所示之通用合成程序來製備。可使式1 雜芳基化合物與4-鹵基-3-側氧基-戊酸酯2在聚磷酸(PPA)存在下反應，經由環化縮合反應提供式3化合物。可使式3化合物在適合條件下發生鹵化反應，提供鹵化化合物4。式4化合物可經由任何不同的步驟順序轉化為式5化合物。X1可經由SN2置換反應置換為疊氮化物、胺或雜環基團且最終轉化為R1基團。X2可經由熟習此項技術者已知之任何標準交叉偶合反應(例如使用所需環狀部分之酸衍生物)轉化為所需環狀部分(Cy)。
如流程2中所示，本發明之吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮可藉由將胺基嘧啶6與β-酮酯2環化縮合來製備。在適合條件(諸如NBS或溴)下鹵化所得吡啶并吡啶酮7提供式8化合物。式9化合物可經由X1被雜環R1取代之SN2取代反應，接著藉由X2與L-A部分之偶合反應(諸如分別為有機鋅試劑之根岸偶合(Negishi coupling)；芳基酸或芳基錫烷之鈴木(Suzuki)或斯蒂爾(Stille)偶合)轉化為式9化合物。或者，X1可經胺或可還原為胺之疊氮化物置換。接著可使胺與R1部分進行偶合反應，得到式9化合物。
可根據流程3製備本發明之噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。2-胺基噻唑 10與β-酮酯2縮合提供噻唑并嘧啶酮11。式11化合物可經由任何不同的上述步驟順序轉化為式13化合物。
或者，本發明之化合物可如流程4中所示藉由使胺基雜環14與α經取代之β-酮酯15反應來合成。接著可使環化縮合衍生物16進行鹵化(諸如NBS或溴)或氧化(諸如SeO2)，分別得到鹵化化合物17(X1=鹵素)或醇化合物17(X=OH)。接著可經由任何不同之步驟順序將式17化合物轉化為式18化合物。可使X1與雜環在熟習此項技術者已知之任何交叉偶合條件(諸如布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合條件(Buchwald-Hartwig cross coupling condition))下直接偶合或將X1轉化為鹵素，接著可經由SN2取代使該鹵素與雜環偶合。
可根據流程5製備本發明之式II化合物。胺基雜環19與α經取代之β-酮酯15縮合得到式20化合物。式20化合物可經由任何不同之上述步驟轉化為式II化合物。
應注意在本文所述之所有流程中，若取代基上存在官能基，則適當及需要時均可進一步修飾。舉例而言，CN基團可水解得到醯胺基；羧酸可轉化為酯，酯又可還原為醇，醇又可進一步經修飾。在另一實例中，OH基團可轉化為較好脫離基，諸如甲磺酸酯基，其又適用於親核取代，諸如被CN親核取代。此外，可使OH基團與苯酚或雜芳基醇在光延反應(Mitsunobu reaction)條件進行反應，得到芳基或雜芳基醚化合物。熟習此項技術者將會瞭解進一步修飾。
應進一步注意，可修改上述反應順序以適應不同目標分子。舉例而言，可使Cy-酸與4反應，首先產生鈴木產物。接著可用諸如疊氮化物或雜環胺之親核試劑將鈴木產物之X1基團進一步官能化。
方法
本發明之化合物可調節一或多種不同激酶(包括例如磷酸肌醇3-激酶(PI3K))之活性。術語「調節」意指提高或降低PI3K家族中一或多個成員之活性的能力。因此，本發明之化合物可用於調節PI3K之方法中，其藉由使PI3K接觸本文所述之任一或多種化合物或組合物來達成。在一些實施例中，本發明之化合物可充當一或多種PI3K之抑制劑。在其他實施例中，本發明之化合物可用以調節需要調節受體之個體中PI3K之活性，其藉由投與調節量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽來達成。在一些實施例中，調節為抑制。
假定癌細胞生長及存活受多個信號傳導路徑影響，則本發明適用於治療特徵在於抗藥激酶突變體之疾病病況。另外，可組合使用不同激酶抑制劑，該等激酶抑制劑在其調節激酶活性中顯示不同優先性。此方法在藉由靶向多個信號傳導路徑治療疾病病況方面可證明為高效的，降低細胞中出現抗藥性之可能性且降低疾病治療之毒性。
本發明之化合物結合及/或調節(例如抑制)之激酶包括PI3K家族之任何成員。在一些實施例中，PI3K為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ或 PI3Kδ。在一些實施例中，PI3K為PI3Kγ或PI3Kδ。在一些實施例中，PI3K為PI3Kγ。在一些實施例中，PI3K為PI3Kδ。在一些實施例中，PI3K包括突變。突變可為一種胺基酸置換為另一者，或一或多個胺基酸缺失。在此等實施例中，突變可存在於PI3K之激酶域中。
在一些實施例中，一種以上本發明化合物係用以抑制激酶(例如PI3Kγ或PI3Kδ)活性。
在一些實施例中，一種以上本發明化合物係用以抑制一種以上激酶，諸如至少兩種激酶(例如PI3Kγ及PI3Kδ)。
在一些實施例中，一或多種化合物係與另一種激酶抑制劑組合使用以抑制一種激酶(例如PI3Kγ或PI3Kδ)之活性。
在一些實施例中，一或多種化合物係與另一種激酶抑制劑組合使用以抑制一種以上激酶(例如PI3Kγ或PI3Kδ)(諸如至少兩種激酶)之活性。
本發明之化合物可具有選擇性。「選擇性」意謂化合物結合或抑制激酶的親和力或效能大於至少一種其他激酶。在一些實施例中，本發明之化合物為對PI3Kγ或PI3Kδ抑制性大於PI3Kα及/或PI3Kβ之選擇性抑制劑。在一些實施例中，本發明之化合物為PI3Kδ(例如大於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ)之選擇性抑制劑。在一些實施例中，本發明之化合物為PI3Kγ(例如大於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ)之選擇性抑制劑。在一些實施例中，選擇性可為至少約2倍、5倍、10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。選擇性可藉由此項技術中之常規方法量測。在一些實施例中，可在各酶之Km ATP濃度下測試選擇性。在一些實施例中，可藉由與特定PI3K激酶活性相關之細胞檢定來測定本發明化合物之選擇性。
本發明之另一態樣係關於治療個體(例如患者)之激酶(諸如PI3K) 相關疾病或病症之方法，其藉由向需要此治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本發明化合物或其醫藥組合物來達成。PI3K相關疾病可包括與PI3K表現或活性(包括過度表現及/或異常活性程度)直接或間接有關之任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，該疾病可與Akt(蛋白激酶B)(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶(mTOR))或磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)有關。在一些實施例中，mTOR相關疾病可為炎症、動脈粥樣硬化、牛皮癬、再狹窄、良性前列腺肥大、骨骼病症、胰臟炎、血管生成、糖尿病性視網膜病變、動脈粥樣硬化、關節炎、免疫病症、腎病或癌症。PI3K相關疾病亦可包括可藉由調節PI3K活性來預防、改善或治癒之任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，該疾病之特徵在於PI3K之異常活性。在一些實施例中，該疾病之特徵在於突變型PI3K。在此等實施例中，突變可存在於PI3K之激酶域中。
PI3K相關疾病之實例包括累及系統的基於免疫之疾病，包括例如類風濕性關節炎、過敏症、哮喘、絲球體腎炎、狼瘡，或與任何上述疾病有關之炎症。
PI3K相關疾病之其他實例包括癌症，諸如乳癌、前列腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、腦癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、胰癌、腎癌、胃癌或血癌。
在一些實施例中，血癌為急性骨髓母細胞性白血病(AML)或慢性骨髓白血病(CML)或B細胞淋巴瘤。
PI3K相關疾病之其他實例包括肺病，諸如急性肺損傷(ALI)及成人呼吸窘迫症候群(ARDS)。
PI3K相關疾病之其他實例包括骨關節炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、骨骼病症、關節炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、炎症、血管生成、胰臟炎、腎病、發炎性腸 病、重症肌無力、多發性硬化症或修格連氏症候群(Sjoegren's syndrome)，及其類似疾病。
本發明進一步提供適用於本文所述之任何方法的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供本文所述之任何方法用之藥物的用途。
如本文中所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使指定部分聚集於一起。舉例而言，使PI3K「接觸」本發明之化合物包括向具有PI3K之個體或患者(諸如人類)投與本發明之化合物，以及例如將本發明之化合物引入含有包含PI3K之細胞製劑或純化製劑的樣本中。
如本文中所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬，或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文中所用，片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之在組織、系統、動物、個體或人類中引發生物反應或醫學反應之活性化合物或藥劑之量。
如本文中所用，術語「治療」係指以下一或多者：(1)預防疾病；例如在易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀的個體中預防該疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如在正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中抑制該疾病、病狀或病症(亦即阻止病理及/或症狀之進一步發展)；及(3)改善疾病；例如在正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中改善該疾病、病狀或病症(亦即逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病嚴重度。
組合療法
一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑 制劑，以及Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF及FAK激酶抑制劑(諸如WO 2006/056399中所述者)，或其他藥劑(諸如治療性抗體)，可與本發明之化合物組合使用以便治療PI3K相關疾病、病症或病狀。該或該等其他藥劑可同時或依次投與患者。
適用於組合療法之抗體實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(Bevacizumab)(商標Avastin，例如抗VEGF)、帕尼單抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔單抗(Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。
一或多種以下藥劑可與本發明之化合物組合使用且以非限制性清單之形式呈現：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、小紅莓(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、鹽酸伊立替康(camptostar)、拓朴替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾普塞隆(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、它賽瓦(Tarceva)、EGFR之抗體、GleevecTM、內含子(intron)、阿糖胞苷(ara-C)、阿德力黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三伸乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、達卡 巴(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉賓(Fludarabine phosphate)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、噴司他汀(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、更生黴素(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、小紅莓、表柔比星(Epirubicin)、伊達比星(Idarubicin)、米拉黴素(Mithramycin)、去氧柯福黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天門冬醯胺酶、替尼泊甙(Teniposide)、17.α.-炔雌醇(17.alpha.-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟羥甲基睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、去氫甲孕酮(Megestrolacetate)、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮(Methyltestosterone)、潑尼松龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、乙酸甲羥助孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鉑、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱(Capecitabine)、雷洛西芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(Avastin)、賀癌平(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂質體 (Liposomal)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來羅唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群(Fulvestrant)、異環磷醯胺、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉濱(Clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、利妥昔單抗(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、忒則伺他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱、噴司他汀(pentostatin)、曲安平(triapine)、地多西(didox)、曲米多(trimidox)、艾美多(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
化學治療劑實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙力度胺(thalidomide)、來那度胺(revlimid)，及DNA損害劑，諸如美法侖、小紅莓、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
類固醇實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或潑尼松。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國第60/578,491號中揭示之各種類的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合Flt-3抑制劑之實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合RAF抑制劑之實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合FAK抑制劑之實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑 (包括伊馬替尼(imatinib))組合使用，尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可與化學治療劑組合用於治療癌症(諸如多發性骨髓瘤)，且與對單獨化學治療劑之反應相比可改良治療反應而不加重其毒性作用。治療多發性骨髓瘤所用之其他醫藥劑的實例例如可包括(不限於)美法侖、美法侖+潑尼松[MP]、小紅莓、地塞米松及萬珂(硼替佐米)。治療多發性骨髓瘤所用之其他藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。加和效應或協同效應為組合本發明之PI3K抑制劑與其他藥劑的所需結果。此外，以本發明之PI3K抑制劑治療後，可逆轉多發性骨髓瘤細胞對諸如地塞米松之藥劑的抗性。該等藥劑可與本發明之化合物組合於單一或連續劑型中，或該等藥劑可與各別劑型同時或依次投與。
在一些實施例中，諸如地塞米松之皮質類固醇係與本發明之化合物組合投與患者，其中與連續投與相反，間歇地投與地塞米松。
在一些其他實施例中，可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與本發明之化合物與其他治療劑之組合。
醫藥調配物及劑型
本發明之化合物當用作藥品時可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可用醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療或全身性治療及待治療區域而定，可藉由各種途徑投與。投與可為表面投與(包括經皮、經表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸傳遞)、經肺投與(例如藉由吸入或吹入散劑或霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口投與或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內投與，例如鞘內或室內投與。非經腸投與可呈單次快速給藥之形式，或可例如藉由連續灌注泵。供表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片劑、軟膏、 洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑(水性、粉末或油性基質)、增稠劑及其類似物可為必需或所需的。經塗佈之保險套、手套及其類似物亦可適用。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合。在一些實施例中，該等組合物適用於表面投與。製造本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或密封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載體內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、霧劑(呈固體形式或含於液體介質中)、含有例如多至10重量%之活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。
製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可加以研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200網目之粒度。若活性化合物實質上為水溶性，則可藉由研磨來調節粒度，以在調配物中提供實質上均勻分佈，例如約40網目。
可使用已知研磨程序(諸如濕磨)來研磨本發明之化合物，以獲得適於形成錠劑及其他調配物類型之粒度。可藉由此項技術中已知之方法來製備本發明化合物之細粉狀(奈米微粒)製劑，例如參看國際申請案第WO 2002/000196號。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕 潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配，以在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者後提供活性成分之快速釋放、持續釋放或延遲釋放。
組合物可調配為單位劑型，各劑量含有約5mg至約1,000mg(1g)，更通常約100mg至約500mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之實體不連續單元，各單元含有經計算可產生所需治療效果之預定量之活性物質，與適合之醫藥賦形劑結合。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物含有約5mg至約50mg活性成分。一般技術者應瞭解此表示化合物或組合物含有約5mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg，或約45mg至約50mg活性成分。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物含有約50mg至約500mg活性成分。一般技術者應瞭解此表示化合物或組合物含有約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約350mg至約400mg，或約450mg至約500mg活性成分。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物含有約500mg至約1000mg活性成分。一般技術者應瞭解此表示化合物或組合物含有約500mg至約550mg、約550mg至約600mg、約600mg至約650mg、約650mg至約700mg、約700mg至約750mg、約750mg至約800mg、約800mg至約850mg、約850mg至約900mg、約900mg至約950mg，或約950mg至約1000mg活性成分。
活性化合物可在寬劑量範圍內為有效的且一般以醫藥學上有效之 量投與。然而應瞭解，化合物之實際投與量通常由醫師根據相關情形來決定，包括待治療之病狀、所選之投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重度，及其類似情形。
製備固體組合物(諸如錠劑)時，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，以使該組合物可輕易地再分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效的單位劑型。接著將此固體預調配物再分為含有例如約0.1mg至約1000mg本發明活性成分的上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或另外經混配以提供獲得長效優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用以阻止崩解於胃中且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。此等腸衣層或包衣可使用多種材料，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
本發明之化合物及組合物可合併成供經口投與或注射投與的液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及含食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有前述適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以得到局部或全身作用。可藉由使用惰性氣體將組合物霧化。霧化溶液可直接吸自噴霧裝置或該噴霧裝置可連接至面罩罩托或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可 自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投與。
表面調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物。乳膏之載劑組成可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及十六烷基硬脂醇)組合。可使用異丙醇及水(宜與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合)調配凝膠。在一些實施例中，表面調配物含有至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%，或至少約5重量%本發明化合物。表面調配物宜封裝於小軟管中，例如100g小軟管，小軟管視情況附有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組合物之量將視以下而變：所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及其類似因素。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分抑制疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患疾病之患者。有效劑量應視所治療之疾病狀況而定且由主治醫師依據以下因素判定：諸如疾病嚴重度、患者年齡、體重及一般狀況及其類似因素。
投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知殺菌技術殺菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝成供原樣使用或經凍乾，凍乾製劑係在投藥之前與無菌水性載劑組合。混配製劑之pH值通常在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應瞭解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將引起醫藥鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可根據以下而變：例如進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康及狀況，及處方醫師之判斷。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視許多因素而變，該等因 素包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1%至約10%(w/v)化合物之水性生理緩衝溶液形式提供以便非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量可視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投藥途徑。可利用來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推有效劑量。
本發明之組合物可進一步包括一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例已在上文列出。
經標記化合物及檢定法
本發明之另一態樣係關於本發明之經標記化合物(經放射性標記、螢光標記等)，其不僅適用於成像技術，而且適用於活體外與活體內檢定中以便定位及定量組織樣品(包括人類)中之PI3K及藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PI3K配位體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之PI3K檢定。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素標記」或「經放射性標記」之化合物為一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見(亦即天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括(但不限於)2H(氘亦寫作D)、3H(氚亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之放射性標記化合物中的放射性核種應視該放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外PI3K標記及競爭檢定，合併3H、14C、82Br、125I、131I、或35S之化合物一般將最適用。對於放射性成像應用，11C、18F、125I、 123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將最適用。
應瞭解「經放射性標記」或「經標記化合物」為已合併至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下組成之群：3H、14C、125I、35S及82Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明之化合物中的合成方法。將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中已熟知，且一般技術者將易知適用於本發明之化合物的方法。
本發明之經標記化合物可用於鑑別/評估化合物的篩選檢定中。舉例而言，可評估經標記之新合成或鑑別的化合物(亦即測試化合物)結合PI3K之能力，此係經由追蹤標記來監測其當與PI3K接觸時的濃度變化來達成。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)降低已知可結合於PI3K之另一種化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合於PI3K之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且從而確定測試化合物之相對結合親和力。
套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防PI3K相關疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之本發明化合物的醫藥組合物之容器。如將對熟習此項技術者顯而易見，此等套組必要時可進一步包括一或多個不同之習知醫藥套組組件，諸如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。套組中亦可包括指示組分投與量、投藥準則及/或組分混合準則的呈插頁或標籤形式之說明書。
本發明將藉由特定實例較詳細地加以描述。以下實例為說明性目 的而提供，而不希望以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易知，多種非關鍵參數經改變或修改可得到基本上相同結果。已根據至少一種本文所述之檢定發現實例化合物為PI3K抑制劑。
實例
除非另有規定，否則含有一或多個對掌中心之以下實例化合物係以外消旋體形式或以異構體混合物形式獲得。
實例1. 2-[1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟1. 4-氯-3-側氧基戊酸甲酯
向3-側氧基戊酸甲酯(Aldrich，26.0mL，207.2mmol)之二氯甲烷(300mL)溶液中逐份添加二氯碘化N,N,N-三甲基(苯基)甲銨(N,N,N-trimethyl(phenyl)methanaminium dichloroiodanuide)(75.71g，217.5mmol)。在室溫(rt)下攪拌反應混合物2小時，接著以飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且加以濃縮。將粗產物直接用於下一步驟(23g，67.4%)。
步驟2. 2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向200mL燒杯中手動攪拌之聚磷酸(30g，200mmol)中依次添加6-甲基-2-吡啶胺(Aldrich，4.7g，43mmol)、4-氯-3-側氧基戊酸甲酯(8.584g，52.15mmol)。混合物在攪拌下在110℃下加熱5小時。在冷卻後，將深色漿料轉移至100g冰上。以10%氫氧化鈉將混合物pH值調節至6-7。以二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層以水、鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸乾。殘餘物以0-10%甲醇之二氯甲烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(3.16g，32.7%)。C11H12ClN2O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=223.1；實驗值：223.2。
步驟3. 3-溴-2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向經攪拌之2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.16g，14.2mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中逐滴添加溴(0.804mL，15.6mmol)之二氯甲烷(7mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。產物沈澱析出且藉由過濾來收集(2.42g，56.6%)。C11H11BrClN2O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=301.0；實驗值：301.1。
步驟4. 2-[1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-3-溴-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
將3-溴-2-(1-氯乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.24g，4.11mmol)、腺嘌呤(Sigma，1.08g，8.04mmol)及碳酸鉀(1.11g，8.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將懸浮液傾入水中且以二氯甲烷萃取。以水、鹽水洗滌合併之有機層，且有機層接著乾燥且蒸乾。殘餘物以0%至10% MeOH之二氯甲烷溶液溶離、在矽膠上層析，得到所需產物(176mg，10.7%)。C16H15BrN7O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=400.1；實驗值：400.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.44(1H,s),8.07(1H,s),7.67(1H,dd,J=8.7及7.2Hz),7.30(1H,br d,J=8.7Hz),7.20(2H,s),6.99(1H,br d,J=7.2Hz),6.15(1H,q,J=7.2Hz),2.91(3H,s),1.84(3H,d,J=7.2Hz)ppm。
步驟5. 2-[1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向2-[1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-3-溴-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.030g，0.075mmol)及苯基酸(11.0mg，0.0899mmol) 於1,4-二噁烷(0.6mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(9.53mg，0.0899mmol)之水(0.089mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(4.33mg，0.00375mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 10下純化，得到所需產物。C22H20N7O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=398.2；實驗值：398.3。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.37(1H,s),7.97(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.7及6.6Hz),7.41-7.36(5H,m),7.26(1H,br d,J=9.0Hz),7.09(2H,br s),6.85(1H,br d,J=7.2Hz),5.59(1H,q,J=7.2Hz),2.80(3H,s),1.64(3H,d,J=7.2Hz)ppm。
實例2. 6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟1. 4-溴-3-側氧基己酸甲酯
在氮氣氛圍下，在0℃下(冰浴)，歷時2小時將溴(8.61mL，167mmol)之氯仿(20mL)溶液逐滴添加至3-側氧基己酸甲酯(Fluka，24.1g，167mmol)之氯仿(147mL)溶液中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著將其升溫至室溫隔夜。在攪拌同時，將空氣流鼓泡通過該溶液歷時1小時。經硫酸鈉乾燥反應混合物且在減壓下蒸發溶劑，得到所需化合物。
步驟2. 2-(1-溴丙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在室溫下向1000mL燒杯中手動攪拌之聚磷酸(80g，800mmol)中依次添加6-甲基-2-吡啶胺(15g，140mmol)、4-溴-3-側氧基己酸甲酯(37.3g，167mmol)。混合物在攪拌下在110℃下加熱5小時。在冷卻之後，將深色漿料轉移至300g冰中。以10%氫氧化鈉將混合物pH值調節至6-7。藉由在減壓下過濾來收集沈澱物，以水洗滌，且風乾，得到所需產物(25.4，64.8%)。C12H14BrN2O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=281.0；實驗值：281.2。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.66(1H,d,J=9.0及6.9Hz),7.39(1H,d,J=9.0Hz),6.90(1H,d,J=6.9Hz),6.33(1H,s),4.91(1H,t,J=7.5Hz),2.91(3H,s),2.15(2H,qd,J=7.5及7.5Hz),0.93(3H,t,J=7.5Hz)ppm。
步驟3. 2-(1-溴丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在80℃下在氮氣下將2-(1-溴丙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.46g，12.3mmol)及N-碘丁二醯亞胺(4.15g，18.4mmol)於乙腈(100mL)中之混合物攪拌隔夜。真空移除乙腈之後，將所得固體溶解於二氯甲烷中，以水、飽和Na2S2O3、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌；且有機層接著經硫酸鈉乾燥且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，得到所需產物(4.53g，90.4%)。C12H13BrIN2O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=406.9；實驗值：407.1。
步驟4. 2-(1-疊氮基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在室溫下將2-(1-溴丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.50g，11.0mmol)及疊氮化鈉(3.59g，55.3mmol)於DMF中之混合物攪拌2小時。以乙酸乙酯稀釋後，混合物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到粗產物，將其直接用於下一步驟中(3.35g，82.1%)。C12H13IN5O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=370.0；實驗值：370.2。
步驟5. 2-(1-疊氮基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4- 酮
向2-(1-疊氮基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.11g，0.29mmol)及苯基酸(42.9mg，0.352mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(37.3mg，0.352mmol)之水(0.35mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(16.9mg，0.0147mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物以0%至40% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(50mg，53.4%)。C18H18N5O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=320.2；實驗值：320.3。
步驟6. 2-(1-胺基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在室溫下向2-(1-疊氮基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.030g，0.094mmol)於四氫呋喃(0.24mL)及水(0.06mL)中之經攪拌溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃(0.11mL)溶液，且在室溫下攪拌該混合物1小時。向混合物中添加二氯甲烷且以鹽水洗滌混合物，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下蒸乾。將粗殘餘物直接用於下一步驟中。C18H20N3O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=294.2；實驗值：294.3。
步驟7. 6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氮氣下使6-溴-9H-嘌呤(Aldrich，0.0152g，0.07656mmol)、2-(1-胺基丙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.019g，0.064mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.0134mL，0.07666mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物回流隔夜。將混合物冷卻且在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 10下純化，得到游離鹼形式之產物。C23H22N7O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=412.2；實驗值：412.4。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.07 (2H,m),7.60(1H,dd,J=9.0及6.9Hz),7.39-7.32(7H,m),7.00(1H,m),6.85(1H,br d,J=6.9Hz),5.13(1H,m),2.81(3H,s),1.72(2H,m),0.65(3H,t,J=7.2Hz)ppm。
實例3. 3-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
步驟1. 2-(1-胺基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在室溫下向2-(1-疊氮基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.10g，8.40mmol)於四氫呋喃(20mL)及水(6.06mL)中之經攪拌溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃(0.1mmol)溶液，且攪拌1小時。向混合物中添加EtOAc且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中(2.58g，89.5%)。C12H15IN3O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=344.0；實驗值：344.2。
步驟2. 3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
在氮氣下使6-溴-9H-嘌呤(1.65g，0.008270mol)、2-(1-胺基丙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.58g，0.00752mol)及N,N-二異丙基乙胺(1.571mL，0.009022mmol)於乙醇(60mL)中之混合物回流隔夜。濃縮混合物且所得殘餘物以0%至10%甲醇之二氯甲烷 溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(2.86g，82.5%)。C17H17IN7O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=462.1；實驗值：462.2。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.31(2H,m),8.19(1H,s),8.15(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.7及6.9Hz),7.44(1H,d,J=8.7Hz),6.99(1H,d,J=6.9Hz),5.69(1H,m),2.89(3H,s),1.91(2H,m),0.95(3H,t,J=7.2Hz)ppm。
步驟3. 3-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.030g，0.065mmol)及(5-氟吡啶-3-基)酸(Combi-Blocks，11.0mg，0.0780mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(8.27mg，0.0780mmol)之水(0.077mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(3.76mg，0.00325mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 10條件下純化，得到所需產物。C22H20FN8O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=431.2；實驗值：431.3。
實例4. 3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(來自實例3步驟2；0.030g，0.065mmol)及(3-氟苯基)酸(Aldrich，10.9mg，0.0780mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(8.27mg，0.0780mmol)之水(0.077mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(3.76mg，0.00325mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 10條件下純化，得到所需產物。C23H21FN7O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=430.2；實驗值：430.3。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.11(2H,m),7.65(1H,m),7.45(2H,m),7.24(4H,m),7.08(1H,m),6.91(1H,m),5.17(1H,m),2.87(3H,s),1.79(2H,m),0.72(3H,t,J=7.2Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,282MHz)δ -114 ppm。
實例5. 3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌昤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(來自實例3步驟2；0.030g，0.065mmol)及(3,5-二氟苯基)酸(Aldrich，12.3mg，0.0780mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(8.27mg，0.0780mmol)之水(0.077mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(3.76mg，0.00325mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。 冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 10條件下純化，得到所需產物。C23H20F2N7O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=448.2；實驗值：448.3。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.06(2H,m),7.61(1H,m),7.38(1H,m),7.14(5H,m),6.88(1H,m),5.08(1H,m),2.83(3H,s),1.75(2H,m),0.70(3H,t,J=7.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,282MHz)δ -111 ppm。
實例6. 3-(2-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(來自實例3步驟2；0.030g，0.065mmol)及(2-氟吡啶-3-基)酸(Alfa Aesar，11.0mg，0.0780mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(8.27mg，0.0780mmol)之水(0.077mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(3.76mg，0.00325mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 2條件下純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。游離鹼C22H20FN8O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=431.2；實驗值：431.3。
實例7. 6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-3-(1H-吡唑-4-基)- 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(來自實例3步驟2；0.030g，0.065mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(Aldrich，15.1mg，0.0780mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(8.27mg，0.0780mmol)之水(0.077mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(3.76mg，0.00325mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上、在pH 2條件下純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。游離鹼C20H20N9O(M+H)+之LCMS計算值：m/z=402.2；實驗值：402.1。
實例8. 3-甲基-6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 4-溴-3-側氧基戊酸甲酯
在氮氣氛圍下，在0℃下(冰浴)，歷時2小時將溴(8.61mL，167mmol)之氯仿(20mL，200mmol)溶液逐滴添加至3-側氧基戊酸甲酯(Aldrich，21.0mL，167mmol)之氯仿(147mL，1840mmol)溶液中。 反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著在室溫下靜置隔夜。在攪拌同時，將空氣流鼓泡通過該溶液1小時。經硫酸鈉乾燥之後，在減壓下蒸發溶劑，得到所需化合物。
步驟2. 7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向1000mL燒杯中手動攪拌之聚磷酸(80g，800mmol)中依次添加4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(Aldrich，16g，140mmol)、4-溴-3-側氧基戊酸甲酯(34.9g，167mmol)。在攪拌下在110℃下加熱混合物5小時。冷卻之後，將深色漿料轉移至300g冰中。以10%氫氧化鈉將混合物pH值調節至6-7。丟棄水層且深色油層以二氯甲烷稀釋且以1N NaOH、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸乾，得到所需產物(16.2g，42.6%)。C9H10BrN2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=273.0；實驗值：273.1。
步驟2. 6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在80℃下在氮氣下將7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(16.2g，59.3mmol)及N-溴丁二醯亞胺(15.8g，89.0mmol)於乙腈(500mL)中之混合物攪拌隔夜。真空移除乙腈之後，將所得固體溶解於二氯甲烷中，以水、飽和Na2S2O3、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌；且有機層接著經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到所需產物(19.5g，93.4%)。C9H9Br2N2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=350.9；實驗值：351.0。
步驟3. 7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下將6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(11.1g，31.5mmol)及疊氮化鈉(6.15g，94.6mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(100mL)中之混合物攪拌2小時。以EtOAc稀釋之後，混合物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。粗殘餘物以0% 至80% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到產物(8.68g，87.6%)。C9H9BrN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=314.0；實驗值：313.9。1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 7.15(1H,s),4.83(1H,q,J=6.6Hz),2.69(3H,s),1.48(3H,d,J=6.6Hz)ppm。
步驟4. 7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.100g，0.318mmol)及苯基酸(46.6mg，0.382mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(40.5mg，0.382mmol)之水(0.38mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(18.4mg，0.0159mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物以0%至50% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(44mg，44.4%)。C15H14N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=312.1；實驗值：312.3。
步驟5. 7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.044g，0.14mmol)於四氫呋喃(0.4mL)及水(0.102mL)中之經攪拌溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃(0.17mL)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加EtOAc且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中(36mg，89.3%)。C15H16N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=286.1；實驗值：286.0。
步驟6. 3-甲基-6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
使6-溴-9H-嘌呤(0.01504g，0.0076mmol)、7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.018g，0.063 0.0076mol)及N,N-二異丙基乙胺(0.013mL，0.0076mol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在氮氣下回流隔夜。混合物在減壓下濃縮，且殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。游離鹼C20H18N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=404.1；實驗值：404.3。對於TFA鹽，1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.54(2H,m),8.41(2H,m),7.44-7.36(5H,m),7.08(1H,d,J=1.2Hz),5.21(1H,m),2.64(3H,s),1.38(3H,d,J=6.6Hz)ppm。
實例9. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
使2-胺基-6-溴嘌呤(Aldrich，0.01618g，0.007558mmol)、7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(來自實例8步驟5；0.018g，0.063mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.01318mL，0.007569mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在氮氣下回流隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C20H19N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=419.1；實驗值：419.3。TFA鹽之1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.74(1H,m),8.16(1H,s),7.46-7.33(6H,m),7.14-7.11(3H,m),5.20(1H,m),2.66(3H,d,J=1.5Hz),1.32(3H,d,J=6.6Hz)ppm。
實例10. 6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(來自實例8步驟3；0.100g，0.318mmol)及(3-氟苯基)酸(53.4mg，0.382mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(40.5mg，0.382mmol)之水(0.38mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(18.4mg，0.0159mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物以0%至50% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(35mg，33.4%)。C15H13FN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=330.1；實驗值：330.2。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.037g，0.11mmol)於四氫呋喃(0.3mL)及水(0.0811mL)中之經攪拌溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃(0.13mmol)溶液且攪拌1小時。向混合物中添加EtOAc且以1N HCl萃取兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於 下一步驟中(31mg，90.9%)。C15H15FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=304.1；實驗值：304.3。
步驟3. 6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在氮氣下使6-溴-9H-嘌呤(0.01258g，0.006320mmol)、7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.016g，0.053mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.011mL，0.006329mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物回流隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=422.1；實驗值：422.3。TFA鹽之1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.55(2H,m),8.40(2H,m),7.48(1H,m),7.25-7.22(3H,m),7.09(1H,s),5.19(1H,m),2.64(3H,d,J=0.9Hz),1.40(3H,d,J=6.6Hz)ppm。TFA鹽之19F NMR(DMSO-d 6 ,282MHz)：δ -74.2,-114.0 ppm。
實例11. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在氮氣下使2-胺基-6-溴嘌呤(0.01353g，0.006320mmol)、7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(來自實例10步驟2；0.016g，0.053mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.01102mL，0.006329mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物回流隔夜。蒸發混合 物且所得殘餘物在RP-HPLC上在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C20H18FN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=437.1；實驗值：437.3。TFA鹽之1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.74(1H,m),8.16(1H,s),7.46(1H,m),7.20-7.13(7H,m),5.18(1H,m),2.66(3H,s),1.33(3H,d,J=6.9Hz)ppm。TFA鹽之19F NMR(DMSO-d 6 ,282MHz)：δ -74.0,-114.0 ppm。
實例12. 6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.318mmol)及(3,5-二氟苯基)酸(60.3mg，0.382mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉(40.5mg，0.382mmol)之水(0.38mL)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(18.4mg，0.0159mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物以0%至40% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(42mg，38.0%)。C15H12F2N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=348.1；實驗值：348.2。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.042g，0.12mmol)於四氫呋喃(0.3mL)及水(0.0873mL)中之經攪拌溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃(0.14mmol)溶液且攪拌1小時。向混合物中添加EtOAc且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中(36mg，92.7%)。C15H14F2N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=322.1；實驗值：322.3。
步驟3. 6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在氮氣下使6-溴-9H-嘌呤(0.01258g，0.006320mmol)、7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.017g，0.053mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.011mL，0.006329mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物回流隔夜。在減壓下濃縮混合物且所得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C20H16F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=440.1；實驗值：440.3。TFA鹽之1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.55(1H,m),8.39(2H,m),7.29(1H,m),7.15-7.11(3H,m),5.17(1H,m),2.64(3H,d,J=1.2Hz),1.42(3H,d,J=6.9Hz)ppm。
實例13. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在氮氣下使2-胺基-6-溴嘌呤(0.01436g，0.006712mmol)、7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(來自實例12步驟2；0.018g，0.056mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.01171mL，0.006722mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物回流隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C20H17F2N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=455.1；實驗值：455.3。TFA鹽之1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)：δ 8.74(1H,m),8.16(1H,s),7.26-7.06(6H,m),5.16(1H,m),2.66(3H,d,J=1.2Hz),1.36(3H,d,J=6.9Hz)ppm。
實例14. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在65℃下將2-(三丁基錫烷基)吡啶(Aldrich，0.176g，0.382mmol)、7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(來自實例8步驟3；0.10g，0.318mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.0184 g，0.0159mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物加熱隔夜。以飽和氯化銨冷卻及淬滅之後，以EtOAc萃取所得混合物。合併有機層，以鹽水洗滌，乾燥且蒸乾。殘餘物以0%至100% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(13mg，13%)。C14H13N6OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=313.1；實驗值：313.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.012g，0.039mmol)於四氫呋喃(0.1mL)及水(0.0285mL)中之經攪拌溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃(0.047mmol)溶液且攪拌1小時。向混合物中添加EtOAc且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中。C14H15N4OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=287.1；實驗值：287.0。
步驟3. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在氮氣下使6-溴-9H-嘌呤(9.300mg，0.004673mmol)、7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(11mg，0.039mmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.152μL，0.004680mmol)於乙醇(0.3mL)中之混合物回流隔夜。在減壓下濃縮混合物且殘餘物在RP-HPLC(以含有1% TFA之甲醇/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C19H17N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=405.1；實驗值：405.3。
實例15. (S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以冰水浴冷卻3-側氧基戊酸甲酯(12.5g，96.0mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液。將燒瓶出口連接至NaOH捕集器。歷時20分鐘逐滴添加溴(5.19mL，101mmol)之二氯甲烷(10mL，200mmol)溶液，且將反應混合物升溫至室溫且接著攪拌隔夜。以氮氣對反應混合物鼓泡30分 鐘且接著濃縮得到油狀物。此油狀物未經進一步純化便用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.89(q,J=6.9Hz,1H),3.85(s,2H),3.63(s,3H),1.64(d,J=6.7Hz,3H)。
向配備冷凝器、溫度計及氮氣入口之3頸燒瓶中添加聚磷酸(50.0g，458mmol)。將燒瓶加熱至約70℃以得到易於攪拌之液體。在攪拌下以小份添加4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(10.0g，87.6mmol)。混合後內部溫度緩慢提高至78℃。接著將以上獲得之粗油狀物經由吸移管添加至燒瓶中，且將混合物在氮氣下加熱至110℃。加熱6小時之後，HPLC表明反應完成。
將反應混合物冷卻至約35℃。添加水(70mL)及EtOAc(200mL)。攪拌混合物直至所有固體均溶解為止。分離有機層。以EtOAc(200mL×2)萃取水層。以1N HCl水溶液(40mL×2)、飽和NaHCO3(50mL×2)及鹽水(30mL)洗滌合併之有機萃取物。將有機層乾燥及濃縮，得到呈黃色固體狀之7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(11.8g，49.3%)。C9H10BrN2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 274.96,272.96；實驗值：274.75,272.75。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.05(m,1H),6.27(s,1H),5.17(q,J=6.9Hz,1H),2.65(s,3H),1.85(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟2. 6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在氮氣下，攪拌7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(13.2g，48.3mmol)於乙腈(100mL，2000mmol)中之懸浮液直至獲得澄清溶液為止。接著添加N-溴丁二醯亞胺(9.891g，55.57mmol)且在50℃下攪拌反應混合物。20分鐘之後，HPLC表明反應完成。添 加亞硫酸鈉(3.046g，24.16mmol)之水(50mL)溶液且在室溫下攪拌混合物20分鐘。緩慢添加水(200mL)且在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著過濾。以水(100mL×3)洗滌固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(15.61g，91%)。C9H9Br2N2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 352.87,354.87；實驗值：352.65,354.60。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.15(q,J=1.3Hz,1H),5.51(q,J=6.7Hz,1H),2.66(d,J=1.2Hz,3H),1.90(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟3. 7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向6-溴-7-(1-溴乙基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(6.85g，19.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30.1mL)中之懸浮液中添加疊氮化鈉(1.45g，22.4mmol)。5-10分鐘之後，混合物緩慢變透明。50分鐘後，在攪拌下逐滴添加碳酸氫鈉(4.7g，56mmol)之水(90mL)溶液。在室溫下攪拌混合物1小時且濾出固體沈澱物。固體接著以水(30mL×3)洗滌，且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(5.94g，97.2%)。C9H9BrN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 313.96,315.96；實驗值：313.75,315.75。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.15(q,J=1.3Hz,1H),4.83(q,J=6.8Hz,1H),2.67(d,J=1.4Hz,3H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟4. 7-(1-胺基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
將7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(22.6g，71.9mmol)與甲醇(200mL)混合。添加碘化鈉(64.7g，432mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。將氯三甲基矽烷(54.8mL，432mmol)溶解於甲醇(29.1mL)中且在5-25℃下逐滴添加10分鐘。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。HPLC及TLC顯示反應完成。藉由在保持批料溫度在5-25℃下之同時添加硫代硫酸鈉(69.4g，439mmol)之水(259ml)溶液來淬滅反應。形成大量固體，且混合物之pH值為3。在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。使用3N氫氧化鈉水溶液(85mL)將pH值調節至11。
為有助於產物純化及分離，製備產物之N-Boc衍生物。向混合物中添加二碳酸二第三丁酯(28.3g，129mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。HPLC表明少量胺仍未反應。再添加二碳酸二第三丁酯(10.0g，45.8mmol)，接著添加3N氫氧化鈉水溶液(15mL)以將pH值調節至11。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。以乙酸乙酯(150mL×3)萃取反應混合物。經無水硫酸鈉乾燥含有產物之N-Boc衍生物的有機溶液，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物添加至4M氯化氫之1,4-二噁烷(206mL，824mmol)溶液中且在室溫下攪拌1.5小時。HPLC表明N-Boc保護基脫除完成。藉由過濾分離產物之鹽酸鹽，以MTBE洗滌固體，藉由抽吸過濾乾燥1小時，得到呈紫色粉末狀之7-(1-胺基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽(25.1g)。
將鹽酸鹽溶解於水(50mL)中且添加50%氫氧化鈉溶液(約5mL)以將pH值調節至11。在室溫下攪拌混合物20分鐘。產物沈澱且藉由過濾分離。以水(10mL)洗滌濕固體且在過濾器上在真空下乾燥18小時，得到呈黃色粉末狀之7-(1-胺基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(18.8g，65.2mmol，90.7%產率)。C9H11BrN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 287.97,289.97；實驗值：287.75,289.75。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )7.08(q,J=1.3Hz,1H),4.19(q,J=6.7Hz,1H),2.65(d,J=1.3Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟5. (S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙銨(S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽
在回流下將7-(1-胺基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(18.8g，65.2mmol)溶解於異丙醇(375mL)中，且接著歷時35分鐘將(S)-(+)-扁桃酸(4.84g，31.8mmol)之異丙醇(375mL)溶液逐滴添加至胺溶液中。將反應混合物冷卻至約72℃且觀察到固體沈澱。將漿料冷卻至室溫且攪拌1小時。藉由過濾收集固體產物。以異丙醇(100mL)洗滌濕濾餅且在過濾器上、在抽吸下乾燥1小時，得到呈白色固體狀之產物(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙銨(S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽(11.9g)。在Lux Cellulose-2、4.6×250mm、5微米管柱上使用60%乙醇/40%己烷作為移動相(流動速率為1mL/min)進行對掌性HPLC分析。主要對映異構體在滯留時間11.21分鐘溶離(99.0面積%)。次要對映異構體在滯留時間14.31分鐘溶離(0.96面積%)。所需產物之對映異構體過量(e.e.)為98.08%。
將98.08% e.e.之產物(11.9g)懸浮於異丙醇(750mL)中且在回流下加熱30分鐘。在攪拌下將漿料冷卻至室溫。藉由過濾收集固體。濕固體以異丙醇(100mL)洗滌且在過濾器上在抽吸下乾燥18小時，得到10.9g白色固體。藉由上述方法進行對掌性HPLC，得到98.48%之e.e.。
在室溫下將98.48% e.e.之產物(10.9g)於碳酸鈉(3.9g，37mmol)之水(100mL)溶液中攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體游離鹼，以水 (20mL)洗滌且在過濾器上在抽吸下乾燥2小時，得到稍微濕的濾餅(13g)。在回流下將濕固體溶解於異丙醇(325mL)中，且歷經20分鐘將(S)-(+)-扁桃酸(3.613g，23.75mmol)之異丙醇(325mL)溶液逐滴添加至游離鹼溶液中。在攪拌下將溶液冷卻至室溫。藉由過濾收集固體產物，以異丙醇(100mL)洗滌且在過濾器上在抽吸下乾燥48小時，得到呈白色固體狀之純產物(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙銨(S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽(8.4g，19.08mmol，29.3%產率)。因為未偵測到次要對映異構體，所以此樣品之e.e.測定為100%(滯留時間=14.31分鐘)。游離鹼C9H11BrN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 289.97,287.97；實驗值：289.75,287.75。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.33(d,J=7.5Hz,2H),7.22(dd,J=7.1,7.5Hz,2H),7.16(m,2H),4.61(s,1H),4.47(q,J=6.9Hz,1H),2.68(d,J=1.1Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。
為測定產物之絕對立體化學構型，使樣品在約105℃下昇華以提供適用於X射線晶體結構分析之無色針狀物。該研究測定攜胺碳(C-8)的絕對構型為S(參看實例16及圖1)。
步驟6. (S)-1-(6-(3-氟苯基)-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙銨(S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽(4.93g，11.2mmol)溶解於THF(100mL)及水(33mL)中。依次添加二碳酸二第三丁酯(3.03g，13.9mmol)及碳酸氫鈉(1.88g，22.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，此時HPLC顯示反應接近完成。接著再添加二碳酸二第三丁酯(0.49g，2.24 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。HPLC顯示反應完成。以水(100mL)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。濃縮乙酸乙酯溶液，得到(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(5.46g，14.1mmol，126%產率)，其未經進一步純化便用於後續鈴木偶合反應中。
將(S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(5.46g，14.1mmol)及(3-氟苯基)酸(2.95g，21.1mmol)懸浮於1,4-二噁烷(110mL)中。將碳酸鈉(4.47g，42.2mmol)之水(27mL)溶液添加至混合物中，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)催化劑(0.81g，0.70mmol)。在氮氣下在100℃下將反應混合物脫氣及加熱16小時。HPLC表明起始物質耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，且添加水(100mL)。以乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得混合物。乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠急驟柱層析、使用1-50%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(6-(3-氟苯基)-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(4.34g，10.8mmol，76%)。C20H23FN3O3S(M+H)+之LCMS計算值：m/z 404.1；實驗值：404.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(ddd,J=8.1,7.8,6.2Hz,1H),7.18(m,3H),7.05(q,J=1.3Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),4.41(m,1H),2.66(d,J=1.3Hz,3H),1.33(s,9H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟7. (S)-7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
將(S)-1-(6-(3-氟苯基)-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(4.15g，10.3mmol)溶解於4.0M氯化氫之1,4-二噁烷(25.7mL，102.8mmol)溶液中，且在室溫下攪拌溶液45分鐘。HPLC表明反應完成。在0-5℃下向溶液中添加水(10mL)，接著添加3N氫氧化鈉水溶液以將pH值調節至10。以乙酸乙酯(2×30mL)萃取水性混合物。乙酸乙酯溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(S)-7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.30g，10.88mmol，103%產率)。C15H15FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 304.08；實驗值：303.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45(ddd,J=8.1,7.9,5.9Hz,1H),7.19(m,1H),7.12(m,2H)7.04(q,J=1.1Hz,1H),3.57(q,J=6.6Hz,1H),2.64(d,J=1.3Hz,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟8. (S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
將(S)-7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(2.30g，7.58mmol)、6-溴-9H-嘌呤(2.716g,13.65mmol)、N,N-二異丙基乙胺(6.60mL,37.9mmol)溶解於乙醇(15mL)中，且所得混合物在回流下在氮氣氛圍下加熱17小時。HPLC表明反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠急驟柱層析、使用以下梯度溶離來純化殘餘物：起始為100% DCM，極性漸增至DCM/MeOH/NH4OH水溶液(100：5：0.5，v/v/v)混合物在DCM中佔25%。二氧化矽層析之後，獲得2.1g粗產物。此粗產物藉由製備型逆 相HPLC(使用0.1% TFA之水及乙腈溶液作為移動相，流動速率為60mL/min，在5μM、30×100mm SunFire C18管柱上進行)進一步純化。凍乾後獲得呈白色固體狀之純(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽(三氟乙酸鹽)(1.86g，3.47mmol，45.8%產率)。游離鹼C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 422.1；實驗值：422.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(br s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),7.47(m,1H),7.21(m,3H),7.09(s,1H),5.23(m,1H),2.65(d,J=1.3Hz,3H),1.43(d,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,DMSO-d 6 )δ 164.0,162.1(J CF=244.9Hz),160.5,160.3,150.9,147.6,147.5,144.4,135.9,135.9,130.2(J CF=8.3Hz),126.9,117.4(J CF=22.6Hz),116.1,114.8(J CF=21.5Hz),111.1,107.8,48.5,19.6,18.0。逆相分析性HPLC顯示純度為99.8面積%。在4.6×250mm、5微米之Chiralcel OJ-H管柱上，使用60%乙醇/40%己烷作為溶離劑(流動速率為0.5mL/min)進行對掌性HPLC分析。在21.171分鐘之滯留時間觀察到所需對映異構體(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮之峰(99.1面積%)。在13.358分鐘之滯留時間觀察到非所需對映異構體(R)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮之次要峰(0.9面積%)。所需對映異構體之對映異構體過量為98.2%。
實例15A. (S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以氮氣鼓泡使(S)-7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(108.2g，357mmol)、6-氯嘌呤(71.73g，464.1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(74.6mL，428.4mmol)於1-丁醇(952mL)中之混合物脫氣5分鐘。在105℃下在氮氣下加熱反應混合物15小時，此時HPLC表明胺耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在室溫下以水(200mL)處理。在減壓下濃縮所得混合物，得到油性殘餘物，且以CH2Cl2(1000mL)處理殘餘物，得到褐色澄清溶液。以2.5%碳酸鈉水溶液(Na2CO3，250mL×2)洗滌所得溶液，且在減壓下濃縮有機層，得到呈褐色固體狀之粗的所需產物。使粗的所需產物之CH2Cl2溶液吸附於矽膠(300g)上且將經乾燥之矽膠負載於急驟管柱上。以純CH2Cl2，及CH2Cl2、MeOH及NH4OH水溶液(2000：10：5)之混合物溶離急驟管柱，得到純的所需產物。合併含有純的所需產物之溶離份且在減壓下濃縮。將所得淡黃色固體(90.3g)溶解於CH2Cl2與甲醇(500：50mL)之混合物中。以乙酸乙酯(900mL)處理所得溶液且蒸餾所得混合物直至內部溶液溫度達到68℃為止。接著將混合物冷卻至室溫且隨後冷卻至0-5℃歷時1小時。藉由過濾收集固體，以冷乙酸乙酯(100mL)洗滌，且在過濾器上在真空下乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(89.5g，59.4%產率，99.4% ee)。游離鹼C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z 422.1；實驗值：422.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.40(s,1H),7.99(br s,1H),7.45(m,1H),7.21-7.12(m, 3H),6.8(m,1 H),6.42(s,1H),5.52(br s,1H),2.79(d,J=1.3Hz,3H),1.43(d,J=7.0Hz,3H)。
實例16. (S)-1-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)乙銨(S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽(來自實例15步驟5)之X射線結晶學
為測定來自實例15步驟5之產物的絕對立體化學構型，使樣品在約105℃下昇華以提供適用於X射線晶體結構分析之無色針狀物。研究測定攜胺碳(C-8)的絕對構型為S。
資料收集：Bruker SMART APEX-II CCD系統，MoKalpha輻射，標準聚焦管，陽極功率=50kV×42mA，晶體至板距離=5.0cm，512×512像素/幀，波束中心=(256.13,253.14)，總幀數=1081，振幅/幀=0.50°，曝露時間/幀=300.1秒/幀，SAINT積分，hkl最小/最大=(-4,7,-14,14,-31,35)，輸入shelx之數據=11285，獨特數據=3870，2θ範圍=3.82至53.64°，至2θ 53.64之完整性=99.70%，R(int-xl)=0.0908，應用SADABS修正。
解析與精修：使用XS(Shelxtl)解析結構，使用shelxtl套裝軟體精修，精修係藉由基於F2之全矩陣最小平方，散射因數來自Int.Tab.Vol C表4.2.6.8及6.1.1.4，數據數目=3870，約束數目=0，參數數目=309，數據/參數比=12.52，F2之配適度=0.99，R指數[I>4δ(I)]R1=0.0455，wR2=0.0674，R指數(所有數據)R1=0.1059，wR2=0.0825，最大差異峰值及谷值=0.420及-0.863e/Å3，精修之弗萊克參數(flack parameter)=0.025(11)。所有氫原子均已自差異圖(difference map)中找到且經充分精修。
晶體資料：C17 H18 Br N3 O4 S，在105℃下昇華，無色，針狀 物，約0.160×0.020×0.020mm，斜方晶，P212121，a=5.5572(18)Å，b=11.547(4)Å，c=28.207(10)Å，體積=1810.1(11)Å3，Z=4，T=-100℃，式量=440.31，密度=1.616g/cm3，μ(Mo)=2.41mm-1。
結果：此研究測定實例15步驟5之產物的C17,H18,N3,O4,S1,Br1結構。不對稱單元含有如圖1中所示之各分子之一，其中熱橢圓體係依50%機率水準繪製。驗證所預測的結構。該等分子經由NH3、沿a軸形成無限延伸的氫鍵鍵結鏈，該a軸為針狀物軸，如圖2中所示。依據對弗萊克參數=0.02(5)之精修，C8與C16處的絕對構型均測定為S。已知C16之構型為S。
C(17) 29(3) 18(3) 22(3) 1(2) -3(3) 6(3)
實例17. 6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽(0.030g，0.084mmol)、4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.013g，0.084mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)於異丙醇(0.2mL)中之混合物在密封管中在100℃下加熱三天。將所得混合物施加於RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上，得到所需產物。C21H17F2N6OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=439.1；實驗值：439.1。
實例18. 6-(3,5-二氟苯基)-7-{1-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基1乙基}-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽(0.030g，0.084mmol)、2-氟-6-氯嘌呤(0.015g，0.084 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)於異丙醇(0.2mL)中之混合物在密封管中在100℃下加熱三天。所得混合物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。C20H15F3N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=458.1；實驗值：458.0。
實例19. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.050g，0.16mmol)於四氫呋喃(0.5mL)及水(0.12mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.19mL，0.19mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯(EtOAc)且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和，且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。顯示兩個具有相同所需質量之峰的殘餘物直接用於下一步驟中。C14H15N4OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=287.1；實驗值：287.0。
步驟2. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
6-溴-9H-嘌呤(0.064g，0.32mmol)、7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.046g，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.056mL，0.32mol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到游離鹼形式之產物。C19H17N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=405.1；實驗值：405.1。
實例20. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.32mmol)及2-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(143mg，0.382mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物中添加肆(三苯膦)鈀(0)(18mg，0.016mmol)。在120℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。粗混合物以0%至60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(73mg，72%)。C12H11N6OS2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=319.0；實驗值：319.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.030g，0.094mmol)於四氫呋喃(0.3mL)及水(0.068mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.11mL，0.11mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和，且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中。C12H13N4OS2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=293.1；實驗值：293.0。
步驟3. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
6-溴-9H-嘌呤(0.038g，0.19mmol)、7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.096mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.033mL，0.19mol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05%三氟乙酸(TFA)之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C17H15N8OS2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=411.1；實驗值：411.0。
實例21. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-(1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.32mmol)及4-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(143mg，0.382 mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物中添加肆(三苯膦)鈀(0)(18.4mg，0.0159mmol)。在120℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。粗混合物以0%至60% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(82mg，81%)。C12H11N6OS2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=319.0；實驗值：319.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-(1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.030g，0.094mmol)於四氫呋喃(0.3mL)及水(0.068mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.113mL，0.113mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯且以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和，且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中。C12H13N4OS2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=293.1；實驗值：293.0。
步驟3. 3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-6-(1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
6-溴-9H-嘌呤(0.038g，0.19mmol)、7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6- (1,3-噻唑-4-基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.096mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.033mL，0.19mol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到TFA鹽形式之產物。C17H15N8OS2(M+H)+之LCMS計算值：m/z=411.1；實驗值：411.0。
實例22. 6-(4-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.32mmol)及4-氟苯基酸(53mg，0.382mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1M碳酸鈉之水(0.38mL，0.38mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(18mg，0.016mmol)。在100℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。粗混合物以0%至40% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物(69mg，66%)。 C15H13FN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=330.1；實驗值：330.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.062g，0.19mmol)於四氫呋喃(0.6mL)及水(0.14mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.226mL，0.226mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且接著以1N HCl萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下一步驟中。C15H15FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=304.1；實驗值：304.1。
步驟3. 6-(4-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
6-溴-9H-嘌呤(0.076g，0.38mmol)、7-(1-胺基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.058g，0.096mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.066mL，0.38mol)於乙醇(0.6mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。蒸發混合物，且所得殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純 化，得到呈TFA鹽形式之產物。C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=422.1；實驗值：422.1。
實例23. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1.24g，3.95mmol)及(3,5-二氟苯基)酸(0.748g，4.74mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(5.92mL，5.92mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(0.27g，0.24mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在矽膠(0-40% EtOAc/Hex)上純化，得到所需產物(0.42g，31%)。C15H12F2N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=348.1；實驗值：348.0。對產物進行對掌性HPLC分離(ChiralPak IA管柱：20×250mm，5μm；移動相：5%乙醇-95%己烷；流動速率：15mL/min)，得到兩種對映異構體。經由分析性 HPLC(ChiralPak IA管柱：4.6×250mm，5μm；移動相：5%乙醇-95%己烷；流動速率：1mL/min)，第一對映異構體具有7.78分鐘之滯留時間且第二峰具有8.61分鐘之滯留時間。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.15g，0.43mmol)(來自對掌性分離之第一峰)之四氫呋喃(2mL)及水(0.5mL)之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.52mL，0.52mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加EtOAc且以1N HCl水溶液萃取混合物(三次)。合併之萃取物以固體Na2CO3中和且以二氯甲烷萃取(兩次)。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮得到所需產物(134mg，96.6%)。C15H14F2N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=322.1；實驗值：322.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以上製得之光學純7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H- [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.13g，0.40mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.10g，0.47mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.085mL，0.49mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。LCMS顯示轉化不完全。再添加0.5當量2-胺基-6-溴嘌呤及1.0當量N,N-二異丙基乙胺，且在110℃下將混合物再攪拌一日。LCMS顯示固體為2-胺基-6-溴嘌昤。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物(0.095g，52%)。C20H17F2N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=455.1；實驗值：455.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.67(1H,s),7.27(1H,m),7.17(3H,m),7.07(1H,s),6.89(1H,br s),5.45(2H,br s),5.03(1H,m),2.63(3H,s),1.30(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -111 ppm。
實例24. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-溴乙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
聚磷酸(73.8g，677mmol)、1,3-噻唑-2-胺(12.3g，123mmol)及4-溴-3-側氧基戊酸甲酯(34.8g，166mmol)之混合物在110℃下攪拌隔 夜。冷卻之後，緩慢添加冰冷之10% NaOH水溶液以將pH值調節至7。過濾混合物，且風乾所收集之沈澱物，得到粗產物，該粗產物直接用於下一步驟中。C8H8BrN2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=259.0；實驗值：259.0。
步驟2. 6-溴-7-(1-溴乙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-溴乙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(17.5g，67.5mmol)及N-溴丁二醯亞胺(14.2g，79.8mmol)於乙腈(400mL)中之混合物在80℃下在N2下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑之後，將所得固體溶解於二氯甲烷中，依次以水、飽和Na2S2O3及NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著濃縮得到粗產物(3.7g)，其未經進一步純化便用於下一步驟中。C8H7Br2N2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=336.9；實驗值：336.9。
步驟3. 7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
6-溴-7-(1-溴乙基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(3.7g，11mmol)及疊氮化鈉(1.4g，22mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。以乙酸乙酯稀釋之後，混合物以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且在矽膠(0-60%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(2.16g)。C8H7BrN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=300.0；實驗值：300.0。
步驟4. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.50g，1.7mmol)及(3,5-二氟苯基)酸(0.31g，2.0mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(2.2mL，2.2mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(0.096g，0.083mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且在矽膠(0-45%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(0.30g，53%)。C14H10F2N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=334.1；實驗值：334.0。
步驟5. 7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.295g，0.885mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(1.06mL，1.06mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以1N HCl水溶液萃取混合物(三次)。合併之萃取物以固體 NaHCO3中和且以二氯甲烷萃取(兩次)。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮得到所需化合物(0.241g，88.6%)，其直接用於下一步驟中。C14H12F2N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=308.1；實驗值：308.0。
步驟6. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.056g，0.26mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。C19H15F2N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=441.1；實驗值：441.1。
實例25. 6-(3,5-二氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.037g，0.12mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.048g，0.24mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.042mL，0.24mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。C19H14F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=426.1；實驗值：426.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.99(1H,d,J=4.8Hz),7.63(1H,s),7.53(1H,d,J=4.8Hz),7.24(1H,m),7.16(2H,m),6.88(1H,br s),5.41(2H,br s),5.05(1H,m),1.27(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -111 ppm。
實例26. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.48g，1.6mmol)及(3-氟苯基)酸(0.27g，2.0mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(2.1mL，2.1mmol)溶液及肆(三 苯膦)鈀(0)(0.092g，0.080mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且在矽膠(0-50%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需化合物(0.32g，63%)。C14H11FN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=316.1；實驗值：316.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.32g，1.0mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(1.22mL，1.22mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以1N HCl水溶液萃取混合物(三次)。合併之萃取物以固體NaHCO3中和且以二氯甲烷萃取(兩次)。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮得到所需產物(0.17g，58%)。C14H13FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=290.1；實驗值：290.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (0.025g，0.086mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.033g，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.16mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。C19H16FN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=423.1；實驗值：423.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.98(1H,d,J=4.8Hz),7.63(1H,s),7.52(1H,d,J=4.8Hz),7.46(1H,m),7.20(2H,m),6.84(1H,br s),5.41(1H,br s),5.07(1H,m),1.26(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -114 ppm。
實例27. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.34g，1.1mmol)及苯基酸(0.16g，1.4mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(1.5mL，1.5mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(0.065g，0.057mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且 在矽膠(0-50%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(0.23g，68%)。C14H12N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=298.1；實驗值：298.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基)-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.23g，0.77mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.93mL，0.93mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以1N HCl水溶液萃取混合物(三次)。合併之萃取物以固體NaHCO3中和且以二氯甲烷萃取(兩次)。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮得到所需化合物(0.13g，62%)。C14H14N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=272.1；實驗值：272.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.025g，0.092mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.035g，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.029mL，0.16mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。 C19H17N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=405.1；實驗值：405.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 80.1(1H,d,J=4.8Hz),7.65(1H,s),7.55(1H,d,J=4.8Hz),7.47(2H,m),7.40(3H,m),6.79(1H,br s),5.48(2H,br s),5.13(1H,m),1.29(3H,d,J=6.8Hz)ppm。
實例28. 6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.025g，0.086mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.031g，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.16mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。C19H15FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=408.1；實驗值：408.0。
實例29. 6-苯基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.025g，0.092mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.033g，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺 (0.029mL，0.16mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物。C19H16N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=390.1；實驗值：390.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.08(1H,s),8.06(1H,s),7.97(1H,d,J=4.8Hz),7.51(1H,d,J=4.8Hz),7.44~7.33(6H,m),5.15(1H,m),1.29(3H,d,J=7.2Hz)ppm。
實例30. 6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.50g，1.6mmol)及(3-氟苯基)酸(0.27g，1.9mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(2.1mL，2.1mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(0.092g，0.080mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，且在矽膠(0-40%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(0.32g， 61%)。C15H13FN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=330.1；實驗值：330.0。對產物進行對掌性HPLC分離(ChiralPak IA管柱：20×250mm，5μm；移動相：10%乙醇-90%己烷；流動速率：18mL/min)，得到兩種對映異構體。經由分析性HPLC(ChiralPak IA管柱：4.6×250mm，5μm；移動相：10%乙醇-90%己烷；流動速率：1mL/min)，第一對映異構體具有6.38分鐘之滯留時間且第二峰具有6.99分鐘之滯留時間。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.14g，0.42mmol)(來自對掌性分離之第一峰)於四氫呋喃(3mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.52mL，0.52mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以1N HCl水溶液萃取混合物(三次)。合併之萃取物以固體NaHCO3中和，且以二氯甲烷萃取(三次)。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮得到粗產物(0.125g)，其直接用於下一步驟中。C15H15FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=304.1；實驗值：304.0。
步驟3. 6-(3-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以上製得之單一對映異構體7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.125g，0.412mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.148g，0.742mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.144mL，0.824mmol)於乙醇(1.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物(0.076g，44%)。C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=422.1；實驗值：422.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)δ 8.05(2H,s),7.43(1H,m),7.24~7.14(5H,m),6.99(1H,s),5.08(1H,m),2.59(3H,s),1.29(3H,d,J=6.5Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -114 ppm。
實例31. 3-甲基-6-(4-甲基苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.080g，0.25mmol)及(4-甲基苯基)酸(0.042g，0.31mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.38mL，0.38mmol)溶液及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(0.011g，0.015mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且接著在矽膠(0-25%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(50mg)。C16H16N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=326.1；實驗值：326.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.050g，0.15mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.23mL，0.23mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(40mg)，其直接用於下一步驟中。C16H18N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=300.1；實驗值：300.1。
步驟3. 3-甲基-6-(4-甲基苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.040g，0.20mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.046mL，0.27mmol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C21H20N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=418.1；實驗值：418.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.57(1H,br s),8.39(1H,s),8.38(1H,s),7.19(4H,s),7.02(1H,d,J=1.2Hz),5.17(1H,m),2.59(3H,s),2.30(3H,s),1.32(3H,d,J=6.8Hz)ppm。
實例32. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)及(3-氯苯基)酸(0.072g，0.46mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.5mL，0.5mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(0.022g，0.019mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且在矽膠(0-30%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物。C15H13ClN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=346.1；實驗值：346.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向經攪拌之7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.29mmol)之四氫呋喃(3mL，40mmol)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.35mL，0.35mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(0.090g)，其直接用於下一步驟中。C15H15ClN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=320.1；實驗值：320.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.045g，0.14mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.060g，0.28mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20H18ClN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=453.1；實驗值：453.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.13(1H,s),7.48~7.12(8H,s),6.55(1H,br s),5.14(1H,m),1.33(3H,d,J=6.8Hz)ppm。
實例33. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)及(2-氟苯基)酸(0.064g，0.46mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.8mL，0.8mmol)溶液及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(0.014g，0.019mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且在矽膠(0-35%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(87mg)。C15H13FN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=330.1；實驗值：330.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向經攪拌之7-(1-疊氮基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.087g，0.26mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.32mL，0.32mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(0.080g)，其直接用於下一步驟中。C15H15FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=304.1；實驗值：304.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.056g，0.26mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物(TFA鹽)。C20H18FN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=437.1；實驗值：437.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.77(1H,br s),8.14(1H,m),7.45(2H,m),7.28(4H,m),7.14(1H,m),5.13(1H,m),2.65(3H,s),1.42(1.5H,d,J=6.8Hz),1.28(1.5H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -113.8,-114 ppm。
實例34. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (0.12g，0.38mmol)及(2,3-二氟苯基)酸(0.072g，0.46mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.57mL，0.57mmol)溶液及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(0.014g，0.019mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，且在矽膠(0-30%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(83mg)。C15H12F2N5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=348.1；實驗值：348.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.083g，0.24mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.29mL，0.29mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(0.076g)，其直接用於下一步驟中。C15H14F2N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=322.1；實驗值：322.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.038g，0.12mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.051g，0.24mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的所需產物(TFA鹽)。C20H17F2N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=455.1；實驗值：455.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.12(1H,d,J=9.6Hz),7.45(1H,m),7.30~7.23(3H,m),7.18~7.11(3H,m),6.56(1H,s),5.16(1H,m),2.66(3H,s),1.44(1.5H,d,J=6.8Hz),1.30(1.5H,d,J=6.8Hz)ppm。
實例35. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)及(3-氯-5-氟苯基)酸(0.080g，0.46mmol)於1,4- 二噁烷(3mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.5mL，0.5mmol)溶液及肆(三苯膦)鈀(0)(0.022g，0.019mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且在矽膠(0-25%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(0.077g，55%)。C15H12ClFN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=364.0；實驗值：364.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向經攪拌之7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.077g，0.21mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.25mL，0.25mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(0.070g)，其直接用於下一步驟中。C15H14ClFN3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=338.1；實驗值：338.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮(0.035g，0.10mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.058g，0.27mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20H17ClFN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=471.1；實驗值：471.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.79(1H,d,J=7.2Hz),8.16(1H,s),7.39(3H,m),7.21(2H,s),7.18(1H,m),7.14(1H,d,J=1.2Hz),5.13(1H,m),2.65(3H,s),1.37(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -112 ppm。
實例36. 6-(3-氯苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.045g，0.14mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.056g，0.28mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20H17ClN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=438.1；實驗值：438.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.29(1H,s),7.46(3H,m),7.37(1H,m),7.08(1H,s),5.14(1H,m),2.64(3H,s),1.37(3H,d,J=6.8Hz)ppm。
實例37. 6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]- 5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.035g，0.10mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.041g，0.21mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C20H16ClFN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=456.1；實驗值：456.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.52(1H,br s),8.39(1H,s),8.36(1H,s),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.33~7.27(3H,m),7.10(1H,s),5.15(1H,m),2.64(3H,s),1.41(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -112 ppm。
實例38. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)及3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(0.10g，0.46mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.57mL，0.57mmol)溶液及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(0.014g，0.020mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且在矽膠(0-45%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(0.020g，16%)。C14H12FN6OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=331.1；實驗值：331.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.020g，0.060mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.079mL，0.079mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(0.018g)，其直接用於下一步驟中。C14H14FN4OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=305.1；實驗值：305.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(5-氟吡啶-3- 基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(9mg，0.03mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(9.5mg，0.044mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.010mL，0.059mmol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C19H17FN9OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=438.1；實驗值：438.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.82(1H,br s),8.59(1H,d,J=2.8Hz),8.42(1H,s),8.16(1H,s),7.77(1H,dt,J=9.6及2.4Hz),7.22~7.16(4H,m),5.08(1H,m),2.66(3H,s),1.37(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -128 ppm。
實例39. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.12g，0.38mmol)及(2-氯苯基)酸(0.072g，0.46mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.57mL，0.57mmol)溶液及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(0.014g，0.019mmol)。在105℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，且在矽膠(0-30%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到所需產物(0.062g)。C15H13ClN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=346.1；實驗值：346.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向攪拌之7-(1-疊氮基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.062g，0.18mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.22mL，0.22mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(0.056g)，其直接用於下一步驟中。C15H15ClN3OS(M+H)+：m/z=320.1；實驗值：320.0。
步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.088mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤(0.037g，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.030mL，0.18mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之兩種非對映異構體。經由分析性HPLC(Waters SunFire C18，2.1×50mm，5μM；注射體積2μL；流動速率3mL/min；梯度為含有0.15% NH4OH之水中2%至80%乙腈，在3分鐘內)：第一峰具有1.296分鐘之滯留時間；C20H18ClN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=453.1；實驗值：453.0。第二峰具有1.431分鐘之滯留時間；C20H18ClN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=453.1；實驗值：453.0。
實例40. 6-(2-氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.040g，0.13mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.052g，0.26mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)於乙醇(0.5mL，8mmol)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型 LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物(TFA鹽)。C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=422.1；實驗值：422.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.50(1H,br s),8.40(1H,s),8.38(1H,s),7.50(1H,m),7.36~7.25(3H,m),7.10(1H,s),5.14(1H,m),2.64(3H,s),1.48(1.5H,d,J=6.8Hz),1.34(1.5H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -112,-114 ppm。
實例41. 6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.038g，0.12mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.047g，0.24mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)於乙醇(0.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的所需產物(TFA鹽)。C20H16F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=440.1；實驗值：440.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.38~8.34(3H,m),7.49~7.10(4H,m),5.12(1H,m),2.64(3H,s),1.50(1.5H,d,J=6.8Hz),1.36(1.5H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -137.8,-139.8,-140.0 ppm。
實例42. 6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(9mg，0.03mmol)、6-溴-9H-嘌呤(8.8mg，0.044mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.010mL，0.059mmol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C19H16FN8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=423.1；實驗值：423.1。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.60(1H,d,J=2.8Hz),8.47(1H,s),8.35(1H,s),8.33(1H,s),7.82(1H,d,J=9.6Hz),7.12(1H,s),5.09(1H,m),2.64(3H,s),1.43(3H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -128 ppm。
實例43. 6-(2-氯苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基)-6-(2-氯苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.028g，0.088mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.035g，0.18mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.030mL，0.18mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到兩種呈TFA鹽形式之非對映異構體。經由分析性HPLC(Waters SunFire C18，2.1×50mm，5μM；注射體積2μL；流動速率3mL/min；梯度為含有0.15% NH4OH之水中2%至80%乙腈，在3分鐘內)：第一峰具有1.421分鐘之滯留時間；C20H17ClN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=438.1；實驗值：438.0。第二峰具有1.516分鐘之滯留時間；C20H17ClN7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=438.1；實驗值：438.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.36(1H,s),8.32(1H,s),7.57(2H,m),7.44(2H,m),7.11(1H,s),5.04(1H,m),2.64(1H,s),1.34(3H,d,J=6.8Hz)ppm。
實例44. 6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.105g，0.327mmol)(來自實例23步驟1對掌性分離之第1峰)、6-溴-9H-嘌呤(0.117g，0.588mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.114mL，0.654mmol)於乙醇(1.5mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到所需產物(0.073g，51%)。 C20H16F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=440.1；實驗值：440.0。1H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)δ 8.05(2H,s),7.34(1H,br s),7.18(1H,m),7.12(2H,m),6.84(1H,s),7.01(1H,s),5.07(1H,m),2.43(3H,s),1.31(3H,d,J=7.0Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -111 ppm。
實例45. 6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.080g，0.25mmol)及(2,5-二氟苯基)酸(0.048g，0.30mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加1N碳酸鈉之水(0.38mL，0.38mmol)溶液及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(0.011g，0.015mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經MgSO4乾燥，接著濃縮且在矽膠(0-25%乙酸乙酯/己烷)上純化，得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物(54mg)。C15H12F2N5OS(M+H)+之LCMS計算值： m/z=348.1；實驗值：348.0。
步驟2. 7-(1-胺基乙基)-6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基)-6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.054g，0.16mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液中添加1.00M三甲基膦之四氫呋喃(0.23mL，0.23mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到粗產物(45mg)，其直接用於下一步驟中。C15H14F2N3OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=322.1；實驗值：322.0。
步驟3. 6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基)-6-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.045g，0.14mmol)、6-溴-9H-嘌呤(0.042g，0.21mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離)上純化，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的所需產物(TFA鹽)。C20H16F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=440.1；實驗值：440.1。 1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.64(1H,br s),8.38(1H,s),8.36(1H,s),7.34~7.19(3H,m),7.08(1H,m),5.06(1H,m),2.60(3H,s),1.46(1.5H,d,J=6.8Hz),1.33(1.5H,d,J=6.8Hz)ppm。19F NMR(DMSO-d 6 ,376.3MHz)δ -117.8,-119.4,-119.8,-119.9 ppm。
實例46. 6-(3-氟苯基)-7-[(1S)-1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基)乙基]-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以氮氣使可密封小瓶中7-[(1S)-1-胺基乙基]-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(50mg，0.16mmol)、7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(51mg，0.33mmol)及N,N-二異丙基乙胺(57μL，0.33mmol)之1-丁醇(0.5mL)溶液脫氣，密封，且在140℃下加熱48小時。以甲醇稀釋反應混合物且藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(7mg，10%)。C21H18FN6OS(M+H)+之LCMS：m/z=420.8。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.04(s,1 H),7.83(d,J=5.9Hz,1 H),7.55-7.49(m,1 H),7.23-7.12(m,3 H),6.86(d,J=1.2Hz,1 H),5.96(d,J=5.9Hz,1 H),4.69-4.67(m,1 H),2.75(s,3 H),1.57(d,J=6.4Hz,3 H)。
實例47. 6-(3-氟苯基)-7-{(1S)-1-[(2-羥基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-{(1S)-1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以N,N-二異丙基乙胺(86μL，0.49mmol)處理7-[(1S)-1-胺基乙基]-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.10g，0.33mmol)及2-胺基-6-溴嘌呤(0.11g，0.49mmol)之1-丁醇(0.66mL)溶液，用氮氣脫氣5分鐘且在100℃下加熱18小時。反應不完全且因此在115℃下再加熱5小時。反應混合物以甲醇(10mL)稀釋，攪拌，且過濾。藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化濾液，得到呈白色固體狀之所需產物(27mg，19%)。C20H18FN8OS(M+H)+之LCMS：m/z=437.0。
步驟2. 6-(3-氟苯基)-7-{(1S)-1-[(2-羥基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在0℃下以亞硝酸鈉(13mg，0.19mmol)之水(0.15mL)溶液逐滴處理7-{(1S)-1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(27mg，62μmol)於乙酸(0.41mL)及水(84μL)中之溶液，且在0℃下攪拌30分鐘且在20℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.1%氫氧 化銨之乙腈/水梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(7mg，20%)。C20H17FN7O2S(M+H)+之LCMS：m/z=437.8。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.79(br s,1 H),7.68-7.61(m,1 H),7.50-7.38(m,3 H),7.23-7.14(m,2 H),7.06(br s,1 H),5.02-4.92(m,1 H),2.64(s,3 H),1.26(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例48. 6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1. 7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
根據實例8步驟2之程序，使用4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺作為起始物質，以53%產率製備所需化合物。C9H7BrF3N2OS(M+H)+之LCMS：m/z=326.8,328.8。
步驟2. 6-溴-7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
根據實例8步驟3之程序，使用7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮作為起始物質，以定量產率製備所需化合 物。C9H6Br2F3N2OS(M+H)+之LCMS：m/z=404.8、406.7、408.7。
步驟3. 7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
根據實例8步驟4之程序，使用6-溴-7-(1-溴乙基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮作為起始物質，以84%產率製備所需化合物。C9H6BrF3N5OS(M+H)+之LCMS：m/z=367.7、369.8。
步驟4. 7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
根據實例8步驟5之程序，使用7-(1-疊氮基乙基)-6-溴-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及(3-氟苯基)酸作為起始物質，以29%產率製備所需化合物。C15H10F4N5OS(M+H)+之LCMS：m/z=383.9。
步驟5. 7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
根據實例8步驟6之程序，使用7-(1-疊氮基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮作為起始物質，以79%產率製備所需化合物，隨後藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有 0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率為30mL/min)純化。C15H12F4N3OS(M+H)+之LCMS：m/z=357.9。
步驟6. 6-(3-氟苯基)-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
根據實例8步驟7之程序，使用7-(1-胺基乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽作為起始物質，以54%產率製備所需化合物，隨後藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.1%氫氧化銨之乙腈/水梯度溶離，流動速率為30mL/min)純化。C20H14F4N7OS(M+H)+之LCMS：m/z=475.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(s,1 H),8.14-8.08(m,2 H),7.55-7.46(m,2 H),7.32-7.21(m,3 H),5.19-5.07(m,1 H),1.37(d,J=7.0Hz,3 H)。
實例49. 6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 2-(1-溴乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
根據實例8步驟2之程序，使用6-甲基-2-吡啶胺作為起始物質，以58%產率製備所需化合物。C11H12BrN2O(M+H)+之LCMS：m/z=267.0,269.0。
步驟2. 2-(1-溴乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
根據實例8步驟3之程序，使用2-(1-溴乙基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及N-碘丁二醯亞胺作為起始物質，以98%產率製備所需化合物。C11H11BrIN2O(M+H)+之LCMS：m/z=392.7,394.7。
步驟3. 2-(1-疊氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
根據實例8步驟4之程序，使用2-(1-溴乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮作為起始物質，以99%產率製備所需化合物。C11H11IN5O(M+H)+之LCMS：m/z=356.0。
步驟4. 2-(1-疊氮基乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
以碳酸鈉(45mg，0.42mmol)、水(0.50mL)及二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀(2.0mg，28μmol)處理2-(1-疊氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(100mg，0.28mmol)及苯基酸(48mg，0.39mmol)之1,4-二噁烷(2mL)溶液，用氮氣脫氣5分鐘，且在110℃下加熱18小時。藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率為30mL/min)純化反應混合物。C17H16N5O(M+H)+之LCMS：m/z=306.1。
步驟5. 6-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
以1M三甲基膦之四氫呋喃(0.20mL，0.20mmol)溶液處理2-(1-疊氮基乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(31mg，0.10mmol)於四氫呋喃(1mL)及水(0.2mL)中之溶液且在20℃下攪拌1小時。反應混合物以鹽水(2mL)稀釋且以二氯甲烷(3×15mL)萃取。合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮為粗殘餘物。此中間物胺未經進一步純化便使用。以6-溴-9H-嘌呤(31mg，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(24mL，0.14mmol)處理胺之乙醇(1mL)溶液且接著在90℃下加熱18小時。藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率為30mL/min)純化反應混合物。C22H20N7O(M+H)+之LCMS：m/z=398.1。
實例50. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C22H21N8O(M+H)+之LCMS：m/z=413.0。
實例51. 6-甲基-3-(3-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3-甲基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)製備所需化合物。C23H22N7O(M+H)+之LCMS：m/z=411.9。
實例52. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-甲基-3-(3-甲基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3-甲基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C23H23N8O(M+H)+之LCMS：m/z=427.0。
實例53. 3-(3-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3-氯苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)製備所需化合物。C22H19ClN7O(M+H)+之LCMS：m/z=432.1。
實例54. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(3-氯苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3-氯苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C22H20ClN8O(M+H)+之LCMS：m/z=447.1。
實例55. 3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(4-氯苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)製備所需化合物。C22H19ClN7O(M+H)+之LCMS：m/z=432.1。
實例56. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(4-氯苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(4-氯苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C22H20ClN8O(M+H)+之LCMS：m/z=447.1。
實例57. 3-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2-氯苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)製備呈滯轉異構體混合物形式之所需化合物。C22H19ClN7O(M+H)+之LCMS：m/z=432.1。
實例58. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(2-氯苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2-氯苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備呈滯轉異構體混合物形式之所需化合物。C22H20ClN8O(M+H)+之LCMS：m/z=447.1。
實例59. 3-(2-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2-氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)製備所需化合物。C22H19FN7O(M+H)+之LCMS：m/z=416.1。
實例60. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(2-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2-氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及2-胺基-6-溴嘌昤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C22H20FN8O(M+H)+之LCMS：m/z=431.1。
實例61. 4-{6-甲基-4-側氧基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯甲腈三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(4-氰基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)製備所需化合物。C23H19N8O(M+H)+之LCMS：m/z=423.1。
實例62. 4-(2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯甲腈三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(4-氰基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C23H20N9O(M+H)+之LCMS：m/z=438.2。
實例63. 6-甲基-3-(2-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2-甲基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)錯合物(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基}))及碳酸鉀(代替步驟4中之碳酸鈉)製備所需化合物。C23H22N7O(M+H)+之LCMS：m/z=412.1。
實例64. 6-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(4-甲基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物(1：1)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及碳酸鉀(代替步驟4中之碳酸鈉)製備所需化合物。C23H22N7O(M+H)+之LCMS：m/z=412.1。
實例65. 3-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用3-甲氧基苯基酸(代替步驟4中之苯基酸)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物(1：1)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及碳酸鉀(代替步驟4中之碳酸鈉)製備所需化合物。C23H22N7O2(M+H)+之LCMS：m/z=428.1。
實例66. 3-(2,3-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2,3-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物(1：1)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及碳酸鉀(代替步驟4中之碳酸鈉)製備所需化合物。C22H18F2N7O(M+H)+之LCMS：m/z=434.2。
實例67. 3-(2,5-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(2,5-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷(1：1)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及碳酸鉀(代替步驟4中之碳酸鈉)製備所需化合物。C22H18F2N7O(M+H)+之LCMS：m/z=434.1。
實例68. 3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3,4-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物(1：1)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及碳酸鉀(代替步驟4中之碳酸鈉)製備所需化合物。C22H18F2N7O(M+H)+之LCMS：m/z=434.0。
實例69. 3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3,5-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合物。C22H18F2N7O(M+H)+之LCMS：m/z=434.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(br s,1 H),8.48(s,2 H),7.71(dd,J=7.9,7.6Hz,1 H),7.45(d,J=8.2Hz,1 H),7.24(d,J=9.7,9.1Hz,1 H),7.18-7.11(m,3 H),6.97(d,J=6.7Hz,1 H),5.29-5.20(m,1 H),2.89(s,3 H),1.46(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例70. 3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3-氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合物。C22H19FN7O(M+H)+之LCMS：m/z=416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.85(br s,1 H),8.50(s,2 H),7.70(dd,J=7.9,7.6Hz,1 H),7.51-7.40(m,2 H),7.27-7.16(m,3 H),6.96(d,J=6.7Hz,1 H),5.31-5.20(m,1 H),2.88(s,3 H),1.44(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例71及實例72. 3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽之單一對映異構體
步驟1. 2-(1-疊氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮之對掌性分離
藉由HPLC(Chiracel OJ-H，以30%乙醇/70%己烷溶離，流動速率為20mL/min)分離2-(1-疊氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮之外消旋混合物，得到兩種個別對映異構體(滯留時間=21.6 分鐘、27.2分鐘)。兩個峰均可繼續用於下一步驟。
步驟2. 2-(1-疊氮基乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽之單一對映異構體
根據實例49步驟4之程序，使用2-(1-疊氮基乙基)-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮之峰1及峰2及(3-氟苯基)酸作為起始物質製備所需化合物，隨後藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率為60mL/min)純化。來自峰1：C17H15FN5O(M+H)+之LCMS：m/z=324.1。來自峰2：C17H15FN5O(M+H)+之LCMS：m/z=323.9。
步驟3. 3-(3-氟苯基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽之單一對映異構體
根據實例49步驟5之程序，使用2-(1-疊氮基乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽之單一對映異構體及(3-氟苯基)酸作為起始物質來製備所需化合物。實例71(來自峰1)：C22H19FN7O(M+H)+之LCMS：m/z=415.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(br s,1 H),8.48(s,2 H),7.70(dd,J=7.8,7.7Hz,1 H),7.50-7.41(m,2 H),7.28-7.17(m,3 H),6.96(d,J=7.0Hz,1 H),5.30-5.21(m,1 H),2.88(s,3 H),1.44(d,J=6.7Hz,3 H)。實例72(來自峰2)：C22H19FN7O(M+H)+之LCMS：m/z=416.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(br s,1 H),8.48(s,2 H),7.70(dd,J=8.1,7.5Hz,1 H),7.50-7.42(m,2 H),7.27-7.18(m,3 H),6.96(d,J=6.8Hz,1 H),5.30-5.21(m,1 H),2.88(s,3 H),1.44(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例73. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(3-氟苯基)-6- 甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用(3-氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C22H20FN8O(M+H)+之LCMS：m/z=431.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.72(d,J=7.3Hz,1 H),8.17(s,1 H),7.74-7.68(m,1 H),7.50-7.41(m,2 H),7.29-7.14(m,5 H),6.98(d,J=6.4Hz,1 H),5.26-5.17(m,1 H),2.89(s,3 H),1.37(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例74及實例75. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽之單一對映異構體
根據實例71及72之程序，使用2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。實例74(來自峰1)：C22H20FN8O(M+H)+：m/z=431.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.72(d,J=7.3Hz,1 H),8.17(s,1 H),7.72(dd,J=8.8,7.1Hz,1 H),7.48-7.40(m,2 H),7.27-7.13(m,5 H),6.98(d,J=6.8Hz,1 H),5.25-5.18(m,1 H),2.89(s,3 H),1.37(d,J=6.7Hz,3 H)。實例75(來自峰2)：C22H20FN8O (M+H)+：m/z=431.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.72(d,J=7.1Hz,1 H),8.17(s,1 H),7.71(dd,J=8.9,7.1Hz,1 H),7.49-7.42(m,2 H),7.28-7.15(m,5 H),6.98(d,J=6.8Hz,1 H),5.25-5.18(m,1 H),2.89(s,3 H),1.37(d,J=6.8Hz,3 H)。
實例76. 3-(3,5-二氟苯基)-6-乙基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用6-乙基吡啶-2-胺(代替步驟1中之6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(3,5-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合物。C23H20F2N7O(M+H)+之LCMS：m/z=448.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.57-8.44(m,1 H),8.40(s,2 H),7.75(dd,J=8.2,7.9Hz,1 H),7.48(d,J=8.8Hz,1 H),7.29-7.12(m,3 H),7.04(d,J=6.7Hz,1 H),5.30-5.17(m,1 H),3.33(q,J=7.0Hz,2 H),1.45(d,J=6.7Hz,3 H),1.14(t,J=7.0Hz,3 H)。
實例77. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(3,5-二氟苯基)-6-乙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用6-乙基吡啶-2-胺(代替步驟1中之6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(3,5-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C23H21F2N8O(M+H)+之LCMS：m/z=463.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.74-8.69(m,1 H),8.17(s,1 H),7.78(dd,J=8.8,7.0Hz,1 H),7.50(d,J=8.5Hz,1 H),7.32-7.16(m,3 H),7.14-7.04(m,2 H),5.26-5.16(m,1 H),3.35(q,J=7.3Hz,2 H),1.41(d,J=6.7Hz,3 H),1.15(t,J=7.3Hz,3 H)。
實例78. 6-乙基-3-(4-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用6-乙基吡啶-2-胺(代替步驟1中之6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(4-氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合 物。C23H21FN7O(M+H)+之LCMS：m/z=430.2。
實例79. 3-(3,5-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用2-吡啶胺(代替步驟1中之6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(3,5-二氟苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合物。C21H16F2N7O(M+H)+之LCMS：m/z=420.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.96(d,J=7.3Hz,1 H),8.36(s,2 H),8.01(dd,J=8.2,7.3Hz,1 H),7.74(d,J=8.8Hz,1 H),7.40(dd,J=6.7,6.4Hz,1 H),7.32-7.16(m,3 H),5.37-5.26(m,1 H),1.46(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例80. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(3,5-二氟苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用2-吡啶胺(代替步驟1中之6-甲基-2-吡啶胺)、N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(3,5-二氟苯 基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C21H17F2N8O(M+H)+之LCMS：m/z=435.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.98(d,J=7.0Hz,1 H),8.82-8.72(br s,1 H),8.17(s,1 H),8.06-8.00(m,1 H),7.76(d,J=9.1Hz,1 H),7.43(dd,J=7.0,5.6Hz,1 H),7.30-7.07(m,5 H),5.32-5.22(m,1 H),1.42(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例81. 3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合物。C22H20ClN8O(M+H)+之LCMs：m/z=446.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.37(br s,2 H),8.26(s,1 H),7.82(s,1 H),7.71(dd,J=9.1,7.0Hz,1 H),7.45(d,J=8.8Hz,1 H),6.97(d,J=6.2Hz,1 H),5.21-5.10(m,1 H),2.88(s,3 H),2.33(s,3 H),1.45(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例82. 2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C22H21ClN9O(M+H)+之LCMS：m/z=462.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.74(br s,1 H),8.24(s,1 H),8.18(s,1 H),7.79-7.71(m,2 H),7.50(d,J=8.8Hz,1 H),7.29-7.14(m,2 H),7.03(d,J=6.9Hz,1 H),5.23-5.16(m,1 H),2.92(s,3 H),2.31(s,3 H),1.43(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例83. 3-{6-甲基-4-側氧基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯甲腈三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(3-氰基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)及肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)製備所需化合物。C23H19N8O(M+H)+之LCMS：m/z=422.9。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.46(br s,1 H),8.40(s,2 H),7.91-7.83(m,2 H),7.81-7.76(m,1 H),7.75-7.69(m,1 H),7.69-7.63(m,1 H), 7.48(d,J=8.7Hz,1 H),6.98(d,J=6.7Hz,1 H),5.24-5.15(br s,1 H),2.91(s,3 H),1.46(d,J=6.6Hz,3 H)。
實例84. 3-(2-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基)胺基]乙基}-6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)苯甲腈三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用N-溴丁二醯亞胺(代替步驟2中之N-碘丁二醯亞胺)、(3-氰基苯基)酸(代替步驟4中之苯基酸)、肆(三苯膦)鈀(0)(代替步驟4中之二氯(雙{二第三丁基[4-(二甲胺基)苯基]正膦基})鈀)及2-胺基-6-溴嘌呤(代替步驟5中之6-溴-9H-嘌呤)製備所需化合物。C23H20N9O(M+H)+之LCMS：m/z=438.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.73(br s,1 H),8.18(s,1 H),7.84-7.80(m,2 H),7.78-7.71(m,2 H),7.64(dd,J=8.2,8.0Hz,1 H),7.49(d,J=8.7Hz,1 H),7.24(br s,2 H),7.01(d,J=6.9Hz,1 H),5.21-5.15(m,1 H),2.92(s,3 H),1.40(d,J=6.7Hz,3 H)。
實例A1：PI3K酶檢定
自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得PI3-激酶冷光檢定套組，其包括脂質激酶受質D-磷脂醯肌肌醇4,5-雙磷酸鹽(PtdIns(4,5)P2)(D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基，3-O-磷酸基連接型(PIP2))、生物素標記之I(1,3,4,5)P4、PI(3,4,5)P3偵測蛋白(Detector Protein)。自PerkinElmer Life Sciences(Waltham,MA)購得包括供體及受體珠粒之AlphaScreenTM GST偵測套組。自Millipore(Bedford,MA)購得PI3Kδ(p110δ/p85α)。自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得ATP、 MgCl2、DTT、EDTA、HEPES及CHAPS。
對於PI3Kδ之AlphaScreen TM 檢定
在Thermo Fisher Scientific之384孔REMP盤中以40μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑於DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl、5mM DTT及0.04% CHAPS中進行PI3K檢定。藉由添加ATP來引發反應，將由20μM PIP2、20μM ATP、1.2nM PI3Kδ組成之最終反應混合物培育20分鐘。接著將10μL反應混合物轉移至含有5μL 50nM經生物素標記之I(1,3,4,5)P4之淬滅緩衝液(50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、10mM EDTA、5mM DTT、0.1% Tween-20)中，接著添加10μL懸浮於含有25nM PI(3,4,5)P3偵測蛋白之淬滅緩衝液中的AlphaScreenTM供體及受體珠粒。供體與受體珠粒之最終濃度均為20mg/ml。密封盤之後，在室溫下在黑暗場所培育盤2小時。在Fusion-α微定量盤讀取器(Perkin-Elmer)上測定產物活性。使用GraphPad Prism 3.0軟體，藉由擬合抑制活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來測定IC50。
實例A2：PI3K酶檢定
材料：自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得脂質激酶受質磷酸肌醇-4,5-雙磷酸鹽(PIP2)。自Millipore(Bedford,MA)購得PI3K同功異型物α、β、δ及γ。自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。
在Thermo Fisher Scientific之透明底96孔盤中以24μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑於DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中DMSO之最終濃度為0.5%。在室溫下在20mM MOPS(pH 6.7)、10mM MgCl2、5mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3K檢定。製備含有50μM PIP2、激酶及不同濃度之抑制劑的 反應混合物。藉由添加含有2.2μCi[γ-33P]ATP之ATP至1000μM之最終濃度來引發反應。在檢定中，PI3K同功異型物α、β、δ及γ之最終濃度分別為1.3nM、9.4nM、2.9nM及10.8nM。將反應物培育180分鐘且藉由添加100μL 1M磷酸鉀(pH 8.0)、30mM EDTA淬滅緩衝液來終止。接著將反應溶液之100μL等分試樣轉移至96孔Millipore MultiScreen IP 0.45μm PVDF過濾盤(該過濾盤分別以200μL 100%乙醇、蒸餾水及1M磷酸鉀(pH 8.0)預濕)。在真空下、經由微孔歧管(Millipore Manifold)抽吸過濾盤且以18×200μL含有1M磷酸鉀(pH 8.0)及1mM ATP之洗滌緩衝液洗滌該過濾盤。該盤在經抽吸乾燥及點墨(blotting)之後，在培育箱中在37℃下風乾隔夜。接著將Packard TopCount配接器(Millipore)連接至該盤，接著在各孔中添加120μL Microscint 20閃爍混合物(Perkin Elmer)。密封該盤之後，藉由Topcount(Perkin-Elmer)閃爍計數來測定產物之放射活性。使用GraphPad Prism 3.0軟體，藉由擬合抑制活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來測定IC50。IC50值為10μM或10μM以下之化合物視為具有活性。關於本發明化合物之資料，參看表1。
實例A3：PI3Kδ閃爍近接檢定 材料
自Perkin-Elmer(Waltham,MA)購得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)。自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得脂質激酶受質D-磷脂醯肌肌醇4,5-雙磷酸鹽(PtdIns(4,5)P2)(D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基，3-O-磷酸連接型(PIP2)(CAS 204858-53-7))。自Millipore(Bedford,MA)購得PI3Kδ(p110δ/p85α)。自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。自GE healthcare life sciences(Piscataway,NJ)購得麥胚凝集素(WGA)YSi SPA閃爍珠粒。
在Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯基質384孔白色盤中以25 μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑於DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中DMSO之最終濃度為0.5%。在室溫下在20mM MOPS(pH 6.7)、10mM MgCl2、5mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3K檢定。藉由添加ATP來引發反應，最終反應混合物係由20μM PIP2、20μM ATP、0.2μCi[γ-33P]ATP、4nM PI3Kδ組成。將反應物培育210分鐘且藉由添加40μL懸浮於淬滅緩衝液(150mM磷酸鉀(pH 8.0)、20%甘油、25mM EDTA、400μM ATP)中之SPA珠粒來終止。SPA珠粒之最終濃度為1.0mg/mL。密封該盤之後，該盤在室溫下震盪隔夜且在1800rpm下離心10分鐘，藉由Topcount(Perkin-Elmer)閃爍計數來測定產物之放射活性。使用GraphPad Prism 3.0軟體，藉由擬合抑制活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來測定IC50。
*「+」=<50nM；「++」=50-100nM；「+++」=100-500nM；「++++」=>500nM。a. 此欄中之結果係藉由檢定A1獲得，除實例15、30及44使用檢定A2外。b. 此欄中之結果係藉由檢定A3獲得。c. 此欄中之結果係藉由檢定A2獲得。
實例B1：B細胞增殖檢定
為獲得B細胞，藉由Ficoll-Hypague(GE Healthcare,Piscataway,NJ)標準密度梯度離心自無藥物之正常供者之末梢血液分離人類PBMC，且與抗CD19微珠(Miltenyi Biotech,Auburn,CA)一起培育。接著使用autoMacs(Miltenyi Biotech)，根據製造商說明、藉由陽性免疫分選術(positive immunosorting)來純化B細胞。
在不同量之測試化合物存在下，將純化之B細胞(2×105個/孔/200微升)於96孔超弱結合盤(Corning,Corning,NY)中，於RPMI1640、10% FBS及山羊F(ab')2抗人類IgM(10μg/ml)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養三天。接著將[3H]-胸苷(每孔1μCi)(PerkinElmer,Boston,MA)之PBS溶液添加至B細胞培養物中，再過12小時後，合併之放射活性藉由隨水一起過濾、經由GF/B過濾器(Packard Bioscience,Meriden,CT)分離且藉由TopCount(Packard Bioscience)液體閃爍計數來量測。IC50值為10μM或10μM以下之化合物視為具有活性。關於本發明化合物之資料，參看表2。
*「+」=<50nM；「++」=50-100nM；「+++」=100-500nM；「++++」=>500nM。
實例B2：法伊弗細胞(Pfeiffer cell)增殖檢定
自ATCC(Manassas,VA)購得法伊弗細胞株(彌漫性大B細胞淋巴瘤)且保持於推薦培養基(RPMI及10% FBS)中。為量測PI3Kδ提交物之抗增殖活性，在一系列濃度之測試化合物存在或不存在下，將法伊弗細胞與培養基(2×103個細胞/孔/200微升)一起塗於96孔超弱結合盤(Corning,Corning,NY)中。在3-4天後，接著將[3H]-胸苷(每孔1μCi)(PerkinElmer,Boston,MA)之PBS溶液添加至細胞培養物中，再過12小時後，合併之放射活性藉由隨水一起過濾、經由GF/B過濾器(Packard Bioscience,Meriden,CT)分離且藉由TopCount(Packard Bioscience)液體閃爍計數來量測。關於本發明化合物之資料，參看表3。
表3.法伊弗細胞增殖檢定之IC 50 資料* *「+」=<50nM；「++」=50-100nM；「+++」=100-500nM；「++++」=500-1000nM；「+++++」=>1000nM。
實例C：Akt磷酸化檢定
自ATCC(Manassas,VA)獲得拉莫斯細胞(Ramos cell)(來自伯基特氏淋巴瘤(Burkitts lymphoma)之B淋巴細胞)且將其保持於RPMI1640及10% FBS中。在37℃下用不同量之測試化合物培育該等細胞(3×107個細胞/管/3毫升RPMI)2小時，且接著在37℃水浴中以山羊F(ab')2抗人類IgM(5μg/mL)(Invitrogen)刺激17分鐘。在4℃下用離心法來短暫離心受刺激之細胞，且使用300μL溶胞緩衝液(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)製備全細胞萃取物。音波處理所得溶胞物且收集上清液。藉由使用PathScan磷酸化Akt1(Ser473)夾層ELISA套組(Cell Signaling Technology)、根據製造商說明書來分析上清液中Akt之磷酸化程度。
熟習此項技術者根據以上描述將顯而易見除本文所述外的對本發明之各種潤飾。亦希望此等潤飾屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以全文引用的方式併入本文中。

Claims (1)

  1. 一種式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：A為C1-10烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；L不存在，或為(CR7aR7b)m、(CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q或(CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q；W為N或CR3；X為N或CR4；Y為N或CR5；Z為N或CR6；G為O、S或NRN；R1為ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、NRARB、NRCC(O)NRARB、NRCC(O)ORA、NRCC(=NRE)NRARB、NRCS(O)2RA、NRCS(O)2NRCRA、雜環烷基或雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；R2a及R2b獨立地選自H、鹵基、OH、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；或R2a及R2b連同其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員環烷基環或3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2NRc3Rd3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、 C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；R7a及R7b獨立地選自H、鹵基或C1-4烷基；R7c為H或C1-4烷基；R7d為H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；RA為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-4烷基)r-Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；RB及RC獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、 NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；RE為H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5或C(O)NRc5Rd5；RN為H或C1-4烷基；Cy1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc與Rd連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、 SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra1、Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc1與Rd1連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc2與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或Rc3與Rd3連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵基、C1-6鹵烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；Re及Rf獨立地選自H、CN、NO2、ORa5、SRb5、S(O)2Rb5、C(O)Rb5、S(O)2NRc5Rd5及C(O)NRc5Rd5；Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；或Rc5及Rd5連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； p為0、1、2、3或4；q為0、1、2、3或4；且r為0或1。
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