JP2000281654A - イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 優れたＰＤＥ Ｖ阻害作用に基づく循環器系
疾患の予防・治療剤として有用であるイソキノリノン誘
導体を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 （式中、環Ａは、置換されたベンゼン環、環Ｂは、置換
もしくは非置換ベンゼン環、Ｒ¹は、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、
アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、アリー
ルオキシ基、複素環式基置換オキシ基、低級アルキルチ
オ基、アリールチオ基、低級アルキル基、アミノ基、複
素環式基、アリール基、及びシアノ基又はハロゲン原
子、Ｒ²は、式：−ＣＯＯＲ³又は式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）
（Ｒ⁵）で示される基、Ｒ³が水素原子またはエステル残
基、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基が置換もしくは非
置換含窒素複素環式基または置換もしくは非置換アミノ
基を表わす。）で示されるイソキノリン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用なｃ
ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害作用
〔ＰＤＥ Ｖ阻害作用〕を有する新規イソキノリン誘導
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、細胞内セカンドメッセンジャー
であるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホ
ジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解され不活性化され
るが、該ＰＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの
濃度が上昇し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血
管平滑筋弛緩作用、気管支平滑筋弛緩作用等が発現する
ことが知られている。また、このようなｃＧＭＰ特異的
ＰＤＥ阻害薬（即ち、ＰＤＥ Ｖ阻害薬）は、血小板凝
集抑制作用、血管拡張作用等を示す〔Ｃ．Ｄ．Ｎｉｃｈ
ｏｌｓｏｎら，トレンズ・イン・ファーマコロジカル・
サイエンシーズ，第１２巻，第１９頁（１９９１年）
（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）〕ことが知られている。

【０００３】したがって、ＰＤＥ Ｖ阻害薬は、気管支
喘息、血栓症、うつ病、脳血管閉塞後の中枢機能低下
症、脳血管痴呆症及び心不全などの治療薬として有用で
あると考えられている。

【０００４】また、近年上記のようなＰＤＥ Ｖ阻害作
用を有する縮合ピリダジン系化合物等が、高血圧症、狭
心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全、肺高血圧症等の
予防・治療に有用であること（特開平８−２２５５４１
号等）及びＰＤＥ Ｖ阻害作用を有するイソキノリノン
誘導体が、慢性心不全、狭心症、肺高血圧症、陰茎勃起
不全等の予防・治療に有用であること（ＷＯ９８／３８
１６８）が知られている。

【０００５】更に、ＰＤＥ Ｖ阻害作用を有する１−
〔４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル
−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｄ〕ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル〕−
４−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィル（ＳＩ
ＬＤＥＮＡＦＩＬ）〕が陰茎勃起不全等の疾患の治療に
有用であることも報告されている〔Ｂｏｏｌｅｌｌ Ｍ
ら，ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー サプリメン
ト，第１５５巻，第５号，第４９５Ａ頁７３９（１９９
６年）（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇ
ｙ，Ｓｕｐｐｌｙｍｅｎｔ），Ｔｅｒｒｅｔｔ Ｎ Ｋ
ら，バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミ
ストリー・レターズ，第６巻，第１５号，第１８１９頁
（１９９６年）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）及
びＢａｌｌａｒｄ Ｓ Ａら，ブリティシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー プロシーディング・サプ
リメント，第１１８巻，１５３Ｐ（１９９６年）（Ｂｒ
ｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｓｕｐｐｌｙｍｅｎ
ｔ）〕。しかしながら、シルデナフィルには、頭痛、顔
面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常〔Ｉｒｗｉｎ Ｇ
ら，ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン，第３３８巻，第２０号，第１３９７−１４０４
頁（１９９８年）（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），Ａ Ｍｏ
ｒａｌｅｓら，インターナショナル・ジャーナル・オブ
・インポテンス・リサーチ，第１０巻，第２号，第６９
−７３頁（１９９８年）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ）及びＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ Ｍ Ｍ，クリ
ニカル・セラピューティクス，第２０巻，第６号，第１
０３３−１０４８頁（１９９８年）（Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）〕及び勃起持続症〔ｈｔ
ｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｂｂｓ／ｔｏｐｉ
ｃｓ／ＡＮＳＷＥＲＳ／ＡＮＳ００９２６．ｈｔｍｌ〕
等の副作用があることも報告されている。また、イヌの
実験において、シルデナフィルは網膜組織の光応答の影
響に関してＰＤＥ ＶＩ阻害作用と相関していることが
報告〔ＡＭｏｒａｌｅｓら，インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・インポテンス・リサーチ，第１０巻，第
２号，第６９−７３頁（１９９８年）（Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎ
ｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）〕されており、一方、網膜の
ＰＤＥ ＶＩが視覚機能において重要な役割を奏してい
ることも報告〔Ａ Ｍｏｒａｌｅｓら，インターナショ
ナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ，第
１０巻，第２号，第６９−７３頁（１９９８年）（Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍ
ｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及びＭ Ｅｓｔｒ
ａｄｅら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー，第３５２巻，第１５７−１６３頁（１９９８
年）（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）〕されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたホス
ホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害作用を有する新
規イソキノリン誘導体を提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、環Ａは、置換されたベンゼン環、
環Ｂは、置換もしくは非置換ベンゼン環、Ｒ¹は、置換
もしくは非置換低級アルコキシ基、置換もしくは非置換
シクロ低級アルキルオキシ基、置換もしくは非置換低級
アルケニルオキシ基、置換もしくは非置換低級アルキニ
ルオキシ基、置換もしくは非置換アリールオキシ基、置
換もしくは非置換複素環式基置換オキシ基、置換もしく
は非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは非置換アリ
ールチオ基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換
もしくは非置換アミノ基、置換もしくは非置換複素環式
基、置換もしくは非置換アリール基、シアノ基又はハロ
ゲン原子、Ｒ²は、式：−ＣＯＯＲ³又は式：−ＣＯＮ
（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基、Ｒ³が水素原子またはエ
ステル残基、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基が置換も
しくは非置換含窒素複素環式基または置換もしくは非置
換アミノ基を表わす。）で示されるイソキノリン誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけ
るＲ²が式：−ＣＯＯＲ³で示される基の場合、Ｒ³とし
ては水素原子またはベンジル基、ニトロベンジル基、保
護されていてもよいアミノベンジル基、低級アルコキシ
ベンジル基等のアリール低級アルキル基、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、シ
クロペンチル基等のシクロ低級アルキル基、あるいはト
リメチルシリルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルメチル基等のトリ低級アルキルシリル低級アルキル
基の如きエステル残基が挙げられる。このうち、Ｒ³が
低級アルキル基、即ち、Ｒ²が低級アルコキシカルボニ
ル基であるものが好ましい。また、Ｒ²が式：−ＣＯＮ
（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基である場合、−Ｎ（Ｒ⁴）
（Ｒ⁵）で示される基としては、例えば、ヒドロキシ低
級アルキル基置換ピペラジノ基、モルホリノ基、ピロリ
ジノ基、ピペリジノ基の如き置換もしくは非置換含窒素
５〜６員脂肪族複素環式基、または低級アルキル基部分
がイミダゾリル基、シクロ低級アルキル基、低級アルキ
ルピリジル基及び水酸基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基部分が
水酸基で置換されていてもよいジ低級アルキルアミノ
基、アミノ基の如き置換もしくは非置換アミノ基が挙げ
られる。

【００１１】本発明の化合物〔Ｉ〕の環Ａとしては、同
一または異なる１〜４個の置換基を有しているベンゼン
環が挙げられ、当該置換基としては、保護されていても
よい水酸基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原
子、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは
非置換低級アルケニル基、低級アルキルカルバモイルオ
キシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基または
式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−で示される基（Ｒ⁶は置換も
しくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級
アルケニル基、置換もしくは非置換シクロ低級アルキル
基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置
換アリールスルホニル基または置換もしくは非置換複素
環式基であり、ｎは０または１）が挙げられる。

【００１２】本発明の化合物〔Ｉ〕の環Ｂとしては、同
一または異なる１〜４個の置換基を有していてもよいベ
ンゼン環が挙げられ、当該置換基としては、保護されて
いてもよい水酸基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲ
ン原子、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もし
くは非置換低級アルケニル基、低級アルキルカルバモイ
ルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基また
は式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−で示される基（Ｒ⁶は置換
もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低
級アルケニル基、置換もしくは非置換シクロ低級アルキ
ル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非
置換アリールスルホニル基または置換もしくは非置換複
素環式基であり、ｎは０または１）が挙げられる。環Ｂ
のより好ましい例としては、同一または異なる１〜４個
の置換基を有していてもよいベンゼン環が挙げられ、当
該置換基としては、保護されていてもよい水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子または低
級アルキレンジオキシ基が挙げられる。

【００１３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕の環Ａ及び／又
は環Ｂが置換低級アルキル基を有する場合、低級アルキ
ル基上の置換基としては、例えば、ピペリジニル基；ピ
リジル基；イミダゾリル基；低級アルキル基置換ピペリ
ジニル基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒドロフ
リル基；低級アルキル基及びオキソ基で置換されたジヒ
ドロピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキシカル
ボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキル基；
フェニル基；低級アルキレンジオキシフェニル基；低級
アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換低級アル
コキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；保護さ
れていてもよいアミノ基；カルバモイル基；ジ低級アル
キルアミノ基；ピリジルカルボニルオキシ基；ピリジン
環部分が低級アルキル基で置換されていてもよいピリジ
ルカルボニルアミノ基；低級アルキル基部分がピリジル
基、低級アルケニルオキシ基もしくはハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基；
低級アルコキシカルボニルアミノ基；フェニル基部分が
保護されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい
フェニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。これら置
換基は低級アルキル基上に、同一または異なって１〜２
個置換していてもよい。

【００１４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕の環Ａ及び／又
は環Ｂが置換低級アルケニル基を有する場合、低級アル
ケニル基上の置換基としては、例えば、ピペリジニル
基；ピリジル基；イミダゾリル基；低級アルキル基置換
ピペリジニル基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒ
ドロフリル基；低級アルキル基及びオキソ基で置換され
たジヒドロピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキ
シカルボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキ
ル基；フェニル基；低級アルキレンジオキシフェニル
基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換
低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ
基；保護されていてもよいアミノ基；カルバモイル基；
ジ低級アルキルアミノ基；ピリジルカルボニルオキシ
基；ピリジン環部分が低級アルキル基で置換されていて
もよいピリジルカルボニルアミノ基；低級アルキル基部
分がピリジル基、低級アルケニルオキシ基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルカルボニ
ルアミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；フェ
ニル基部分が保護されていてもよいアミノ基で置換され
ていてもよいフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられ
る。これら置換基は低級アルケニル基上に、同一または
異なって１〜２個置換していてもよい。

【００１５】環Ａ及び／または環Ｂが、式：Ｒ⁶−（Ｃ
Ｏ）_n−Ｏ−で示される置換基を有する場合、かかる基
Ｒ⁶の具体例としては、（１）ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルキル基、オキソ基及び低級アルコキシカル
ボニル基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で
置換されていてもよい５〜１０員単環もしくは二環式複
素環式基；低級アルキレンジオキシ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、
スルファモイル基、カルバモイル基、ニトロ基、保護さ
れていてもよいアミノ基、フェニル基、ハロゲン原子、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキルピペラジノカルボニル基、ヒドロキシ低級アル
キル基及び低級アルキル基から選ばれる同一または異な
る１〜４個の基で置換されていてもよい６〜１０員単環
式もしくは二環式アリール基；シアノ基；カルボキシル
基；低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；
低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級アルコキ
シ基；水酸基；カルバモイル基；低級アルコキシカルボ
ニル基；シクロ低級アルキル基；及びベンゾイル基から
選ばれる同一または異なる１〜２個の基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、または（２）低級アルキル
基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基置換低
級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基及びニトロ基から選
ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換されていて
もよい５〜１０員単環もしくは二環式複素環式基が挙げ
られる。

【００１６】また当該６〜１０員単環式もしくは二環式
アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基
等が挙げられ、５〜１０員単環もしくは二環式複素環式
基としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル
基、イソキノリル基、キノリル基、テトラゾリル基、チ
エニル基、フリル基、モルホリニル基、ピロリル基、ベ
ンズイミダゾリル基、イミダゾリル基、キナゾリル基、
フタラジニル基等が挙げられる。

【００１７】本発明の化合物における環Ａ及び環Ｂの好
ましい例としては、例えば、環Ａが式：

【００１８】

【化７】

【００１９】で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、
式：

【００２０】

【化８】

【００２１】で示されるベンゼン環であり、Ａ¹が保護
されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、置換もしくは
非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケ
ニル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級ア
ルキルカルバモイルオキシ基及び式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−
Ｏ−で示される基から選ばれる基、Ａ²が保護されてい
てもよい水酸基、ハロゲン原子、置換もしくは非置換低
級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル基、
低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカ
ルバモイルオキシ基及び式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−で示
される基から選ばれる基であるか、またはＡ¹及びＡ²が
互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
し、Ｂ¹、Ｂ²及びＢ³が、同一または異なって、保護さ
れていてもよい水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子であるか、あるいは、いずれか
２つが互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基
を形成するものが挙げられる。

【００２２】上記の環Ａ及び環Ｂのうち、より好ましい
例としては、例えば、環Ａが式：

【００２３】

【化９】

【００２４】で示されるベンゼン環、環Ｂが、式：

【００２５】

【化１０】

【００２６】で示されるベンゼン環であるものが挙げら
れる。

【００２７】また、環Ａ及び環Ｂのうち、更に好ましい
例としては、例えば、環Ａが式：

【００２８】

【化１１】

【００２９】で示されるベンゼン環、環Ｂが、式：

【００３０】

【化１２】

【００３１】で示されるベンゼン環であるものが挙げら
れる。

【００３２】一方、環Ａ及び環Ｂのうち、他に好ましい
例としては、例えば、環Ａが式：

【００３３】

【化１３】

【００３４】で示されるベンゼン環、環Ｂが、式：

【００３５】

【化１４】

【００３６】で示されるベンゼン環であるものが挙げら
れる。

【００３７】上記の環Ａ上の置換基（Ａ¹及びＡ²）の具
体例としては、保護されていてもよい水酸基；低級アル
キレンジオキシフェニル基、ベンズイミダゾリル基、低
級アルキル基置換イミダゾリル基、シアノ基、カルボキ
シル基、ピリジル基、Ｎ−オキソピリジル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基置換ピリジル基、低級アルキル基置換
ピロリジニル基、ピロリジニル基、イソキノリル基、低
級アルキル基置換ピリミジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基、キナゾリル基、フタラジニル基、低級アル
コキシカルボニル基置換ピペリジニル基、ピペリジニル
基、キノリル基、ピペラジニル基、テトラゾリル基、モ
ルホリニル基、チエニル基、フリル基、低級アルキル基
及び低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロリル
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキ
シ基、水酸基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、シクロ低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基で置換されたフェニル基、カルボキシ
ル基置換フェニル基、低級アルコキシカルボニル基置換
フェニル基、ベンゾイル基、低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルコキシ基置換フェニル基、ニトロ基置換フェニ
ル基、ナフチル基、モノもしくはジハロゲノフェニル
基、カルバモイル基置換フェニル基、スルファモイル基
置換フェニル基、保護されていてもよいアミノ基でモノ
もしくはジ置換されたフェニル基、ビフェニル基、ハロ
ゲン原子及びニトロ基でジ置換されたフェニル基、ジ低
級アルキルアミノ基置換フェニル基及び低級アルキル基
置換フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい
低級アルコキシ基；低級アルキレンジオキシ基；ハロゲ
ン原子；ピリジル基で置換された低級アルキル基；ピリ
ジル基で置換された低級アルケニル基；シクロ低級アル
キルオキシ基；ピリジルオキシ基；低級アルケニルオキ
シ基；モルホリノカルボニルオキシ基；低級アルキル基
置換ピペラジニルカルボニルオキシ基；低級アルキル基
及びニトロ基で置換されたピロリルカルボニルオキシ
基；ピロリルカルボニルオキシ基；低級アルキルカルバ
モイルオキシ基；ジ低級アルキルカルバモイルオキシ
基；低級アルキル基置換フェニルスルホニルオキシ基；
またはベンゾイルオキシ基等が挙げられる。

【００３８】本発明化合物〔Ｉ〕のＲ¹が置換もしくは
非置換アリール基、置換もしくは非置換アリールオキシ
基または置換もしくは非置換アリールチオ基である場
合、当該アリール基としては、一部が飽和していてもよ
い単環、二環もしくは三環式の６〜１４員アリール基が
挙げられる。単環式アリール基としてはフェニル基、シ
クロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基等が挙げら
れる。二環式アリール基としてはナフチル基、インデニ
ル基、インダニル基、アズレニル基等が挙げられる。ま
た、三環式アリール基としてはフルオレニル基、フェナ
ントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。

【００３９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置
換複素環式基オキシ基である場合、当該複素環式基とし
ては、一部が飽和していてもよい単環式または二環式の
５〜１２員の複素環式基が挙げられ、具体的には、単環
式または二環式の５〜１２員芳香族複素環式基あるいは
単環もしくは二環式の５〜１２員脂肪族複素環式基が挙
げられる。

【００４０】単環式または二環式の５〜１２員芳香族複
素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
ら選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環もしくは二環
式の５〜１０員芳香族複素環式基であるものが好まし
く、例えば、ピラニル基、インダゾリル基、ベンゾトリ
アゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フリル基、
チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキ
サゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゼピニル基、ピ
ラゾリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、チエノ
ピリミジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダ
ジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル
基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリ
ル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズイミダゾリル
基等が挙げられる。

【００４１】単環もしくは二環式の５〜１２員の脂肪族
複素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環式５〜１０
員脂肪族複素環式基であるものが好ましく、例えばピペ
ラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピラゾ
リジニル基、キヌクリジニル基、チオモルホリニル基、
モルホリニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、テトラヒドロピラジニル基またはジ
オキサニル基等が挙げられる。

【００４２】これら複素環式基のうち、異項原子として
窒素原子を少なくとも１つ含む含窒素複素環式基が好ま
しい。

【００４３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基上
の置換基としては、例えば、ピペリジニル基；低級アル
キル基で置換されていてもよいピリジル基；イミダゾリ
ル基；ピリミジニル基；低級アルキル基置換ピペリジニ
ル基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒドロフリル
基；低級アルキル基及びオキソ基で置換されたジヒドロ
ピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキシカルボニ
ル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキル基；フェ
ニル基；低級アルキレンジオキシフェニル基；低級アル
キル基で１〜２個置換されたフェニル基；低級アルコキ
シカルボニル基；水酸基；水酸基置換低級アルコキシ
基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；保護されてい
てもよいアミノ基；ピリジルカルボニルオキシ基；シア
ノ基；カルバモイル基；ジ低級アルキルカルバモイル
基；低級アルキル基置換ピリジル低級アルキルカルバモ
イル基；モルホリニルカルボニル基；アミノ基；ジ低級
アルキルアミノ基；またはカルボキシルアミノ基等が挙
げられる。これら置換基は、低級アルコキシ基上に同一
または異なって１〜３個置換していてもよい。

【００４４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換シクロ低級アルキルオキシ基である場合、シクロ低
級アルキルオキシ基上の置換基としては、低級アルコキ
シカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。これら
置換基はシクロ低級アルキル基上に、同一または異なっ
て１〜３個置換していてもよい。

【００４５】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換低級アルケニルオキシ基である場合、低級アルケニ
ルオキシ基上の置換基としては、例えば、ピペリジニル
基；ピリジル基；イミダゾリル基；低級アルキル基置換
ピペリジニル基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒ
ドロフリル基；低級アルキル基及びオキソ基で置換され
たジヒドロピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキ
シカルボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキ
ル基；フェニル基；低級アルキレンジオキシフェニル
基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換
低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ
基；保護されていてもよいアミノ基；カルバモイル基；
ジ低級アルキルアミノ基；ピリジルカルボニルオキシ
基；ピリジン環部分が低級アルキル基で置換されていて
もよいピリジルカルボニルアミノ基；低級アルキル基部
分がピリジル基、低級アルケニルオキシ基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルカルボニ
ルアミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；フェ
ニル基部分が保護されていてもよいアミノ基で置換され
ていてもよいフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられ
る。これら置換基は低級アルケニルオキシ基上に、同一
または異なって１〜２個置換していてもよい。

【００４６】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換低級アルキニルオキシ基である場合、低級アルキニ
ルオキシ基上の置換基としては、例えば、ピペリジニル
基；ピリジル基；イミダゾリル基；低級アルキル基置換
ピペリジニル基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒ
ドロフリル基；低級アルキル基及びオキソ基で置換され
たジヒドロピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキ
シカルボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキ
ル基；フェニル基；低級アルキレンジオキシフェニル
基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換
低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ
基；保護されていてもよいアミノ基；カルバモイル基；
ジ低級アルキルアミノ基；ピリジルカルボニルオキシ
基；ピリジン環部分が低級アルキル基で置換されていて
もよいピリジルカルボニルアミノ基；低級アルキル基部
分がピリジル基、低級アルケニルオキシ基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルカルボニ
ルアミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；フェ
ニル基部分が保護されていてもよいアミノ基で置換され
ていてもよいフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられ
る。これら置換基は低級アルキニルオキシ基上に同一ま
たは異なって１〜２個置換していてもよい。

【００４７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換アリールオキシ基である場合、アリールオキシ基上
の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、
低級アルキル基置換ピリミジニル基、低級アルキル基置
換ピラゾリル基、ヒドロキシ低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、低級アルカノイル基置換アミノ
基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、保護されてい
てもよい水酸基、カルボキシル基置換低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基置換低級アルコキシ基、カルバ
モイル基、カルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級
アルコキシカルボニル基、ニトロ基、トリハロゲノ低級
アルキル基、モルホリノカルボニル基、カルボキシル基
置換低級アルコキシ基、ジ（低級アルキルスルホニル）
アミノ基、モルホリノ低級アルキルカルバモイル基置換
低級アルコキシ基、スルファモイル基、保護されていて
もよいアミノ基で置換された低級アルキル基、低級アル
キル基及びアミノ基の保護基で置換されたアミノ基、低
級アルキレンジオキシ基、保護されていてもよいアミノ
基で置換されたカルバモイル基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。こ
れら置換基はアリールオキシ基上に同一または異なって
１〜４個置換していてもよい。

【００４８】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換複素環式基置換オキシ基である場合、複素環式基置
換オキシ基上の置換基としては、水酸基、ハロゲン原
子、低級アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基、
低級アルコキシ基置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピリミジニ
ル基、オキソ基、低級アルコキシ基、保護されていても
よいアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、オキソ基等が挙げられる。これら置換基は複素環
式基置換オキシ基上に同一または異なって１〜４個置換
していてもよい。

【００４９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換低級アルキルチオ基である場合、低級アルキルチオ
基上の置換基としては、例えば、ピペリジニル基；低級
アルキル基で置換されていてもよいピリジル基；イミダ
ゾリル基；ピリミジニル基；低級アルキル基置換ピペリ
ジニル基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒドロフ
リル基；低級アルキル基及びオキソ基で置換されたジヒ
ドロピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキシカル
ボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキル基；
フェニル基；低級アルキレンジオキシフェニル基；低級
アルキル基で１〜２個置換されたフェニル基；低級アル
コキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換低級アルコキ
シ基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；保護されて
いてもよいアミノ基；ピリジルカルボニルオキシ基；シ
アノ基；カルバモイル基；ジ低級アルキルカルバモイル
基；低級アルキル基置換ピリジル低級アルキルカルバモ
イル基；モルホリニルカルボニル基；アミノ基；ジ低級
アルキルアミノ基；またはカルボキシルアミノ基等が挙
げられる。これら置換基は低級アルキルチオ基上に同一
または異なって１〜３個置換していてもよい。

【００５０】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換アリールチオ基である場合、アリールチオ基上の置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級
アルキル基置換ピリミジニル基、低級アルキル基置換ピ
ラゾリル基、ヒドロキシ低級アルキル基、保護されてい
てもよいアミノ基、低級アルカノイル基置換アミノ基、
低級アルコキシ基、低級アルキル基、保護されていても
よい水酸基、カルボキシル基置換低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基置換低級アルコキシ基、カルバモイ
ル基、カルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級アル
コキシカルボニル基、ニトロ基、トリハロゲノ低級アル
キル基、モルホリノカルボニル基、カルボキシル基置換
低級アルコキシ基、ジ（低級アルキルスルホニル）アミ
ノ基、モルホリノ低級アルキルカルバモイル基置換低級
アルコキシ基、スルファモイル基、保護されていてもよ
いアミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキル
基及びアミノ基の保護基で置換されたアミノ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、保護されていてもよいアミノ基で
置換されたカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。これら
置換基はアリールチオ基上に同一または異なって１〜４
個置換していてもよい。

【００５１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換低級アルキル基である場合、低級アルキル基上の置
換基としては、例えば、ピペリジニル基；ピリジル基；
イミダゾリル基；低級アルキル基置換ピペリジニル基；
フリル基；モルホリニル基；テトラヒドロフリル基；低
級アルキル基及びオキソ基で置換されたジヒドロピリジ
ル基；ピペラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置
換ピペラジニル基；シクロ低級アルキル基；フェニル
基；低級アルキレンジオキシフェニル基；低級アルコキ
シカルボニル基；水酸基；水酸基置換低級アルコキシ
基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；保護されてい
てもよいアミノ基；カルバモイル基；ジ低級アルキルア
ミノ基；ピリジルカルボニルオキシ基；ピリジン環部分
が低級アルキル基で置換されていてもよいピリジルカル
ボニルアミノ基；低級アルキル基部分がピリジル基、低
級アルケニルオキシ基もしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基；低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基；フェニル基部分が保護さ
れていてもよいアミノ基で置換されていてもよいフェニ
ルカルボニルアミノ基等が挙げられる。これら置換基は
低級アルキル基上に、同一または異なって１〜３個置換
していてもよい。

【００５２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換アミノ基である場合、アミノ基上の置換基として
は、アミノ基の保護基；ピリジル基；低級アルカノイル
基；低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；フェ
ニル基；低級アルカノイルオキシ基置換低級アルキル
基；トリハロゲノ低級アルカノイル基；低級アルコキシ
基で１〜３個置換されていてもよいフェニル基；アミノ
基部分が低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよいアミノフェニル基；ジフルオロフェニル基；フェ
ニル基部分がハロゲン原子及び低級アルコキシ基で置換
されたフェニル基置換低級アルキル基；ジ低級アルキル
アミノ基置換低級アルキル基；ピリジル基部分が低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピリジル基置換低級ア
ルキル基；テトラヒドロフラニル基置換低級アルキル
基；低級アルコキシ基置換低級アルキル基；モルホリニ
ル基置換低級アルキル基；ピリミジニルアミノ基置換低
級アルキル基；ジ低級アルキルカルバモイル基置換低級
アルキル基；シクロ低級アルキル基；ジ低級アルキルア
ミノ基置換低級アルキル基；低級アルコキシフェニル
基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；ピリジルカル
ボニルアミノ基；ピリジルカルボニル基；モルホリニル
基；または低級アルキルピペラジニル基等が挙げられ
る。これら置換基はアミノ基上に、同一または異なっ
て、１〜２個置換していてもよい。

【００５３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換複素環式基である場合、複素環式基上の置換基とし
ては、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニ
ル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、テトラヒドロピ
リミジニル基、ピリミジニル基、オキソ基、低級アルコ
キシ基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル低級アル
コキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、カルバモイル基またはオキソ基等が挙げ
られる。これら置換基は複素環式基上に、同一または異
なって１〜４個置換していてもよい。

【００５４】本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ¹が
置換アリール基である場合、アリール基上の置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキル
基置換ピリミジニル基、低級アルキル基置換ピラゾリル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよい
アミノ基、低級アルカノイル基置換アミノ基、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸
基、カルボキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基置換低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル基置換低級アルコキシ基、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ニトロ基、トリハロゲノ低級アルキル基、
モルホリノカルボニル基、カルボキシル基置換低級アル
コキシ基、ジ（低級アルキルスルホニル）アミノ基、モ
ルホリノ低級アルキルカルバモイル基置換低級アルコキ
シ基、スルファモイル基、保護されていてもよいアミノ
基で置換された低級アルキル基、低級アルキル基及びア
ミノ基の保護基で置換されたアミノ基、低級アルキレン
ジオキシ基、保護されていてもよいアミノ基で置換され
たカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基等が挙げられる。これら置換基は
アリール基上に同一または異なって１〜４個置換してい
てもよい。

【００５５】上記本発明の目的化合物〔Ｉ〕が保護され
たアミノ基を有する場合は、当該アミノ基の保護基とし
ては、例えば、置換もしくは非置換低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルカノイル基等が挙げられ、具体的に
は、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げ
られる。このうち好ましいものとしては、置換もしくは
非置換低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的
には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基が挙げられる。

【００５６】更に本発明の目的化合物〔Ｉ〕が保護され
た水酸基を有する場合は、当該水酸基の保護基として
は、置換もしくは非置換アリール低級アルキル基、アシ
ル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち
好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチ
ル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリ
ロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。

【００５７】本発明の目的化合物のうち、より好ましい
化合物としては、環Ａが式：

【００５８】

【化１５】

【００５９】で示されるベンゼン環であり、環Ｂが式：

【００６０】

【化１６】

【００６１】で示されるベンゼン環であり、Ａ¹及びＡ²
が、同一または異なって、（１）保護された水酸基、
（２）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピリジル基、ピリ
ジル基、Ｎ−オキソピリジル基、ピラジニル基、ピリミ
ジニル基、低級アルキル基置換ピリミジニル基、モルホ
リニル基、ピペリジニル基、低級アルキル基置換ピロリ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、キノリ
ル、イソキノリル、アミノ基置換フェニル基、低級アル
キルアミノ基置換フェニル基、ジ低級アルキルアミノ基
置換フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基置換フェニル基、カルボキシル
基置換フェニル基、低級アルコキシ基及びジ低級アルキ
ルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
アルコキシ基、（３）ピリジル基置換低級アルケニル基
または（４）ピリジル基置換低級アルキル基であり、Ｂ
¹、Ｂ²及びＢ³が、同一または異なって、保護されてい
てもよい水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たはハロゲン原子であり、Ｒ¹が、（１）水酸基；カル
ボキシル基；低級アルコキシ基；シクロ低級アルキル
基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
基；ピリミジニル基；ピペラジニル基；ピペリジニル
基；モルホリニル基；シアノ基；低級アルコキシ基で１
〜２個置換されていてもよいフェニル基；低級アルコキ
シカルボニル基；カルバモイル基；ジ低級アルキルカル
バモイル基；低級アルキルピリジル基置換低級アルキル
カルバモイル基；モルホリニルカルボニル基；アミノ
基；及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換
されていてもよい低級アルコキシ基、（２）シクロ低級
アルキルオキシ基、（３）低級アルケニルオキシ基、
（４）低級アルキニルオキシ基、（５）ジ低級アルコキ
シフェノキシ基、（６）低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、（７）フ
ェニル基置換低級アルキルチオ基、（８）フェニルチオ
基、（９）ピリジン環部分が低級アルキル基で置換され
ていてもよいピリジルカルボニルアミノ基；低級アルキ
ル基部分がピリジル基、低級アルケニルオキシ基もしく
はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルカ
ルボニルアミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ
基；フェニル基部分が保護されていてもよいアミノ基で
置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基；及
びアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
アルキル基、（１０）低級アルコキシ基で１〜３個置換
されていてもよいフェニル基；アミノ基部分が低級アル
コキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノフェ
ニル基：ジフルオロフェニル基；低級アルキル基；ヒド
ロキシ低級アルキル基；フェニル基部分がハロゲン原子
及び低級アルコキシ基で置換されたフェニル基置換低級
アルキル基；ピリジル基部分が低級アルキル基で置換さ
れていてもよいピリジル基置換低級アルキル基；テトラ
ヒドロフラニル基置換低級アルキル基；低級アルコキシ
基置換低級アルキル基；モルホリニル基置換低級アルキ
ル基；ピリミジニルアミノ基置換低級アルキル基；ジ低
級アルキルカルバモイル基置換低級アルキル基；低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキシカルボニ
ル基；ピリジルカルボニル基；モルホリニル基；及び低
級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で１〜２個置
換されていてもよいアミノ基、（１１）ピリジル基、
（１２）Ｎ−オキソピリジル基、（１３）ピリミジニル
基、（１４）水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基；テトラヒドロピリミジニル基；及びピリミジニル
基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル
基、（１５）低級アルコキシ基置換低級アルキル基もし
くはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい
モルホリニル基、（１６）イミダゾリル基、（１７）テ
トラゾリル基、（１８）水酸基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で
置換されていてもよいピペリジニル基、（１９）水酸基
置換オキサゼピニル基、（２０）水酸基もしくは低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル
基、（２１）ピリドニル基、（２２）トリ低級アルコキ
シ基置換フェニル基、（２３）シアノ基または（２４）
ハロゲン原子であり、Ｒ²が式：−ＣＯＯＲ³または式：
−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基であり、Ｒ³が水
素原子または低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示
される基が、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピ
ペラジニル基、低級アルキル置換ピリジル基、モルホリ
ノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル
基、シクロ低級アルキル基で置換された低級アルキルア
ミノ基または低級アルキル基部分が水酸基で１〜２個置
換されていてもよいジ低級アルキルアミノ基である化合
物が挙げられる。

【００６２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、さらに
好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００６３】

【化１７】

【００６４】で示されるベンゼン環であり、環Ｂが式：

【００６５】

【化１８】

【００６６】で示されるベンゼン環であり、Ａ¹が
（１）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピリジル基、ピリ
ジル基、Ｎ−オキソピリジル基、ピラジニル基、ピリミ
ジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、低級アル
キル基置換ピロリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジ
ニル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基及
びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低
級アルコキシ基、（２）ピリジル基置換低級アルケニル
基または（３）ピリジル基置換低級アルキル基であり、
Ｂ¹、Ｂ²及びＢ³が、同一または異なって、低級アルコ
キシ基であり、Ｒ¹が（１）水酸基；カルボキシル基；
低級アルコキシ基；シクロ低級アルキル基；低級アルキ
ル基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル
基；ピペラジニル基；ピペリジニル基；モルホリニル
基；シアノ基；低級アルコキシ基で１〜２個置換されて
いてもよいフェニル基；低級アルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；ジ低級アルキルカルバモイル基；低級
アルキルピリジル基置換低級アルキルカルバモイル基；
モルホリニルカルボニル基；アミノ基；及びジ低級アル
キルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低
級アルコキシ基、（２）シクロ低級アルキルオキシ基、
（３）低級アルケニルオキシ基、（４）低級アルキニル
オキシ基、（５）ジ低級アルコキシフェノキシ基、
（６）低級アルコキシカルボニル基で置換されていても
よいピペリジニルオキシ基、（７）フェニル基置換低級
アルキルチオ基、（８）フェニルチオ基、（９）ピリジ
ン環部分が低級アルキル基で置換されていてもよいピリ
ジルカルボニルアミノ基；低級アルキル基部分がピリジ
ル基、低級アルケニルオキシ基もしくはハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ
基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；フェニル基部
分が保護されていてもよいアミノ基で置換されていても
よいフェニルカルボニルアミノ基；及びアミノ基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、（１
０）低級アルコキシ基で１〜３個置換されていてもよい
フェニル基；アミノ基部分が低級アルコキシカルボニル
基で置換されていてもよいアミノフェニル基：ジフルオ
ロフェニル基；低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキ
ル基；フェニル基部分がハロゲン原子及び低級アルコキ
シ基で置換されたフェニル基置換低級アルキル基；ピリ
ジル基部分が低級アルキル基で置換されていてもよいピ
リジル基置換低級アルキル基；テトラヒドロフラニル基
置換低級アルキル基；低級アルコキシ基置換低級アルキ
ル基；モルホリニル基置換低級アルキル基；ピリミジニ
ルアミノ基置換低級アルキル基；ジ低級アルキルカルバ
モイル基置換低級アルキル基；低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基；低級アルコキシカルボニル基；ピリジルカ
ルボニル基；モルホリニル基；及び低級アルキルピペラ
ジニル基から選ばれる基で１〜２個置換されていてもよ
いアミノ基、（１１）ピリジル基、（１２）Ｎ−オキソ
ピリジル基、（１３）ピリミジニル基、（１４）水酸基
で置換されていてもよい低級アルキル基；テトラヒドロ
ピリミジニル基；及びピリミジニル基から選ばれる基で
置換されていてもよいピペラジニル基、（１５）低級ア
ルコキシ基置換低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級
アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（１６）イミダゾリル基、（１７）テトラゾリル基、
（１８）水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級ア
ルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていて
もよいピペリジニル基、（１９）水酸基置換オキサゼピ
ニル基、（２０）水酸基もしくは低級アルキルアミノ基
で置換されていてもよいピロリジニル基、（２１）ピリ
ドニル基、（２２）トリ低級アルコキシ基置換フェニル
基、（２３）シアノ基または（２４）ハロゲン原子であ
り、Ｒ²が低級アルコキシカルボニル基である化合物が
挙げられる。

【００６７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、薬効上
好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００６８】

【化１９】

【００６９】で示されるベンゼン環であり、環Ｂが式：

【００７０】

【化２０】

【００７１】で示されるベンゼン環であり、Ａ¹がピリ
ジル基、Ｎ−オキソピリジル基、ピリミジニル基及びフ
ェニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基
であり、Ｂ¹、Ｂ²及びＢ³が、同一または異なって低級
アルコキシ基であり、Ｒ¹が（１）低級アルキルピリジ
ル基又はカルバモイル基で置換された低級アルコキシ
基、（２）低級アルキルピリジルカルボニルアミノ基置
換低級アルキル基、（３）フェニル基部分がハロゲン原
子及び低級アルコキシ基で置換されたフェニル基置換低
級アルキル基；及びジ低級アルキルアミノ基置換低級ア
ルキル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、（４）
ピリジル基、（５）Ｎ−オキソピリジル基、（６）ピリ
ミジニル基、（７）テトラヒドロピリミジニル基置換ピ
ペラジニル基、（８）フェニル基置換低級アルキルチオ
基または（９）トリ低級アルコキシフェニル基であり、
Ｒ²が低級アルコキシカルボニル基である化合物が挙げ
られ、これらのうち、より薬効上好ましい化合物として
は、Ａ¹がピリジル基またはフェニル基で置換された低
級アルコキシ基であり、Ｒ¹が、（１）フェニル基部分
がハロゲン原子及び低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基置換低級アルキル基；及びジ低級アルキルアミノ
基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されたアミ
ノ基、（２）ピリジル基、（３）Ｎ−オキソピリジル基
または（４）ピリミジニル基、Ｒ²が低級アルコキシカ
ルボニル基である化合物が挙げられる。

【００７２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、環Ａ及び環
Ｂ上の置換基及び／またはＲ¹が不斉原子を有する場
合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうる
が、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいず
れをも含むものである。

【００７３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容しうる塩は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用、
特に優れた選択的ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ
Ｖ）阻害作用を有し、ＰＤＥ Ｖ阻害作用に基づき、優
れた血管拡張作用、肺動脈圧低下作用、陰茎内圧上昇作
用、摘出血管弛緩作用、海綿体弛緩作用、血管平滑筋増
殖抑制作用、心肥大抑制作用、血小板凝集抑制作用等を
示す。

【００７４】従って、本発明の目的化合物〔Ｉ〕または
その薬理的に許容し得る塩は、慢性心不全、狭心症、陰
茎勃起不全、高血圧症、肺高血圧症、動脈硬化、ＰＴＣ
Ａ後再狭窄等の予防・治療剤として有用な医薬化合物で
あり、かつ、副作用をほとんど示さず、低毒性であると
いう特長を有するため、医薬として安全性が高いという
特長をも有する。

【００７５】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形で
も、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使
用することができる。化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容しう
る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩
の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレ
イン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボ
キシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカ
ルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

【００７６】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその塩
は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは
水和物等をいずれも含むものである。

【００７７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与する
ことができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、
注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることが
できる。

【００７８】本発明の目的化合物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、
体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通
常、１日当り約０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ約０．０００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤と
すれば、通常、１日当り約０．００１〜３０ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするの
が好ましい。

【００７９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、下記〔Ａ
法〕、〔Ｂ法〕、または〔Ｃ法〕によって製造すること
ができる。

【００８０】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち
一般式〔Ｉ−ａ〕

【００８１】

【化２１】

【００８２】（但し、Ｒ¹¹はハロゲン原子を表わし、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示されるイソキ
ノリン誘導体は、一般式〔ＩＩ〕

【００８３】

【化２２】

【００８４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソキノリノン誘導体またはその塩を
ハロゲン化することにより製造することができる。

【００８５】〔Ｂ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち
一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００８６】

【化２３】

【００８７】（但し、Ｒ¹²は置換もしくは非置換低級ア
ルコキシ基、置換もしくは非置換シクロ低級アルキルオ
キシ基、置換もしくは非置換低級アルケニルオキシ基、
置換もしくは非置換低級アルキニルオキシ基、置換もし
くは非置換低級アリールオキシ基または置換もしくは非
置換複素環式基置換オキシ基を表わし、他の記号は前記
と同一意味を有する。）で示されるイソキノリン誘導体
は、化合物〔ＩＩ〕またはその塩と一般式〔ＩＩＩ〕

【００８８】

【化２４】

【００８９】（但し、Ｗは脱離基を表わし、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはそ
の塩を反応させることにより製造することができる。

【００９０】〔Ｃ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち
一般式〔Ｉ−ｃ〕

【００９１】

【化２５】

【００９２】（但し、Ｒ¹³は置換もしくは非置換低級ア
ルコキシ基、置換もしくは非置換シクロ低級アルキルオ
キシ基、置換もしくは非置換低級アルケニルオキシ基、
置換もしくは非置換低級アルキニルオキシ基、置換もし
くは非置換アリールオキシ基、置換もしくは非置換複素
環式基置換オキシ基、置換もしくは非置換低級アルキル
チオ基、置換もしくは非置換アリールチオ基、置換もし
くは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換アミノ
基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置
換アリール基又はシアノ基を表わし、他の記号は前記と
同一意味を有する。）で示されるイソキノリン誘導体
は、化合物〔Ｉ−ａ〕またはその塩と一般式〔ＩＶ〕

【００９３】

【化２６】

【００９４】（但し、Ｙは脱離基を表わし、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せることにより製造することができる。

【００９５】これら〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕で
得られる化合物〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−ｂ〕及び〔Ｉ−ｃ〕
は、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすること
ができる。

【００９６】上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕は以
下のようにして実施することができる。

【００９７】〔Ａ法〕イソキノリノン誘導体〔ＩＩ〕の
ハロゲン化反応は、ハロゲン化剤の存在下、溶媒中また
は無溶媒で実施することができる。ハロゲン化剤として
は、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン等を
用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、塩
化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の溶媒を用いることができる。本反応は、３０
〜１５０℃、とりわけ、５０〜１００℃で好適に進行す
る。

【００９８】〔Ｂ法〕イソキノリノン誘導体〔ＩＩ〕と
化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、溶媒中で
実施することができる。

【００９９】化合物〔ＩＩＩ〕における脱離基（Ｗ）と
しては、水酸基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基あ
るいは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子等が挙げられる。

【０１００】即ち、化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕
との反応は、脱離基が水酸基である場合、例えば、光延
等の方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第１〜
２８頁，１９８１年）に準じて行うことができる。具体
的には、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェ
ニルホスフィンの存在下、化合物〔ＩＩ〕と化合物〔Ｉ
ＩＩ〕をテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン等の溶媒中
反応させることにより製することができる。本反応は、
例えば、０〜６０℃、とりわけ、５〜４０℃で好適に進
行する。

【０１０１】また、化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕
との反応は、化合物〔ＩＩＩ〕の脱離基が、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トシルオキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、或いは塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子等のハロゲン原子である場合には、塩基の存
在下に実施することができる。塩基としては、例えば、
炭酸銀、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等を
挙げることができる。また、塩基の使用量としては、化
合物〔ＩＩ〕に対して、通常１〜５当量、好ましくは、
１〜２当量用いることができる。なお、炭酸銀を用いた
場合、反応を遮光下で行うのが好ましい。

【０１０２】〔Ｃ法〕化合物〔Ｉ−ａ〕と化合物〔Ｉ
Ｖ〕との反応は、塩基の存在下もしくは非存在下、溶媒
中または無溶媒で実施することができる。

【０１０３】また、反応を容易に進行させるために触媒
を添加することもできる。

【０１０４】化合物〔ＩＶ〕における脱離基（Ｙ）とし
ては、水素原子、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩
化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウ
ム、トリメチルスズ、トリブチルスズ、ほう酸（または
その無水物もしくはエステル）、ジメチルホウ素、ジエ
チルホウ素等が挙げられる。

【０１０５】溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジメトキシ
エタン等を用いることができる。塩基としては、水素化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等を
用いることができる。本反応は、例えば、０〜２００
℃、とりわけ、５〜１３０℃で好適に進行する。

【０１０６】具体的には、例えば、Ｒ¹³が、置換もしく
は非置換低級アルコキシ基、置換もしくは非置換シクロ
低級アルキルオキシ基、置換もしくは非置換低級アルケ
ニルオキシ基、置換もしくは非置換アリールオキシ基、
置換もしくは非置換複素環式基置換オキシ基、置換もし
くは非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは非置換ア
リールチオ基である場合、Ｙとしては水素原子、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム等、溶媒としてはジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メ
チレン、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン等、塩
基としては水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチ
ルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン等、反応温度は５℃〜１３０℃が好まし
い。

【０１０７】Ｒ¹³が、置換もしくは非置換低級アルキル
基、置換もしくは非置換含窒素複素環式基（イソキノリ
ン環部分と炭素−炭素結合の場合）、置換もしくは非置
換アリール基である場合、Ｙとしてはトリメチルスズ、
トリブチルスズ、ほう酸（またはその無水物もしくはエ
ステル）、ジメチルホウ素、ジエチルホウ素、リチウ
ム、マグネシウム化合物（塩化マグネシウム、臭化マグ
ネシウム、ヨウ化マグネシウム等）等が好ましい。溶媒
としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジメ
トキシエタン等が好ましく、特にジメチルホルムアミド
が好ましい。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン等の有機塩基が好ましく、特に炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ま
しい。反応温度は５℃〜１３０℃が好ましい。また、当
該反応は、適当な触媒存在下で実施することが好まし
い。触媒としては、パラジウムまたはニッケル触媒が挙
げられ、このうちパラジウム触媒、具体的には、塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩
化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化
パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム（０）等が好ましい。なお、触媒は
反応系で作成することも可能で、酢酸パラジウムとトリ
オルソトルイルホスフィンを用いることもできる。反応
温度は２０℃〜１２０℃が好ましい。

【０１０８】Ｒ¹³が、置換もしくは非置換含窒素複素環
式基（イソキノリン環部分と炭素−窒素結合の場合）、
置換もしくは非置換アミノ基である場合、Ｙとしては水
素原子等、溶媒としてはジメチルホルムアミド、イソプ
ロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等、塩
基としては炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン等、反応温度は、反応溶媒の還流
温度が好ましい。なお、当該反応は、触媒を添加しても
よく、触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、
臭化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等の銅触媒、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒、酢酸ニッケル等のニ
ッケル触媒を用いることができ、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化
銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。さら
に、必要に応じ、配位子を添加してもよく、配位子とし
ては、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフ
ィノプロパン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２，
２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフ
チル等があげられ、ジフェニルホスフィノフェロセンが
好ましい。また、触媒として酢酸パラジウム、配位子と
してジフェニルホスフィノフェロセンの組み合わせが好
ましい。反応温度は２０℃〜１４０℃が好ましい。

【０１０９】Ｒ¹³が、シアノ基である場合、Ｙとしては
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等、溶媒として
はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好
ましい。反応温度は１００℃〜１６０℃が好ましい。ま
た、反応はトルエンスルホン酸ナトリウムの存在下行う
ことが好ましい。

【０１１０】また上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕
で用いられる化合物〔ＩＩＩ〕及び〔ＩＶ〕のＲ¹²、Ｒ
¹³がアミノ基或いはアミノ基を含む置換基である場合
は、当該アミノ基に保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如き
置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル基、ホル
ミル、アセチル基、プロピオニル基等の如き低級アルカ
ノイル基等）を導入してから本反応を実施するのが望ま
しい。

【０１１１】上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕で得
られる化合物〔Ｉ〕の基Ｒ²がカルボキシル基である目
的化合物〔Ｉ〕、即ち、一般式〔Ｉ−ｄ〕

【０１１２】

【化２７】

【０１１３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は常法でエステル化することに
より、一般式〔Ｉ−ｅ〕

【０１１４】

【化２８】

【０１１５】（式中、Ｒ³¹はエステル残基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される目的化合
物に変換することができる。例えば、化合物〔Ｉ−ｅ〕
は、化合物〔Ｉ−ｄ〕とアルキル化剤とを、脱酸剤の存
在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより製
することができる。脱酸剤としては、水酸化アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属等の無機塩基、Ｎ−メチルモルホ
リン、トリエチルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基を
好適に用いることができる。アルキル化剤としては、ジ
アゾメタン、ジアゾエタン等のジアゾアルカン、硫酸ジ
メチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル、ヨウ化メチ
ル、臭化メチル、臭化エチル等のアルキルハライド、ト
リメチルシリルジアゾメタン等のトリ低級アルキルシリ
ルジアゾアルカン、ベンジルクロリド、ベンジルブロミ
ド等のアリール低級アルキルハライド等が挙げられる。
アルキル化剤として硫酸ジアルキル、アルキルハライド
またはアリール低級アルキルハライドを使用する場合
は、脱酸剤を化合物〔Ｉ−ｄ〕に対して、通常１〜５当
量、好ましくは１〜２当量用いることができる。本反応
は、０〜６０℃、とりわけ５〜４０℃で好適に進行す
る。また、アルキル化剤としてジアゾアルカンを使用す
る場合、化合物〔Ｉ−ｄ〕に対して、通常１〜５当量、
好ましくは、１〜２当量用いることができる。本反応
は、０〜５０℃、とりわけ５〜３０℃で好適に進行す
る。なお、−ＣＯＯＲ³がメトキシカルボニル基である
化合物〔Ｉ−ｅ〕は、前記の方法において、アルキル化
剤としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いれば、緩
和な条件下で製造することができる。溶媒としては、水
の他、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、
あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。

【０１１６】また化合物〔Ｉ−ｅ〕は、化合物〔Ｉ−
ｄ〕と酸性条件下、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等の低級アルコールや、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール等のアリール低級アルコ
ールと反応させることにより製することもできる。酸と
しては、硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸等を
化合物〔Ｉ−ｄ〕に対して、通常、０．０１〜２０当
量、好ましくは、０．１〜１０当量用いることができ
る。本反応は、該アルコール中、加熱還流下で好適に進
行する。

【０１１７】ここで、上記化合物〔Ｉ−ｄ〕が、３位カ
ルボキシル基以外に、１個以上のカルボキシル基または
モノ置換もしくは非置換アミノ基を有する化合物である
場合には、同化合物を上記アルキル化剤と反応させるこ
とにより、該カルボキシル基がアルキル化された対応化
合物或いは該アミノ基が低級アルキルアミノ基もしくは
ジ低級アルキルアミノ基に変換された化合物に変換する
こともできる。

【０１１８】また、基Ｒ²が、式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ
⁵）で示される基である目的化合物〔Ｉ〕、即ち、一般
式〔Ｉ−ｆ〕

【０１１９】

【化２９】

【０１２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、化合物〔Ｉ−ｄ〕と一般式
〔Ｖ〕

【０１２１】

【化３０】

【０１２２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物とを縮合剤の存在下反応
させるか、或いは、化合物〔Ｉ−ｄ〕の誘導体（酸ハラ
イド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、混合酸無
水物、エステル等）とアミン化合物〔Ｖ〕とを、塩基の
存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより
製することもできる。塩基としては、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等を好
適に用いることができる。縮合剤としては、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、プ
ロパンホスホン酸無水物等を好適に用いることができ
る。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いるこ
とができる。本反応は、−２０〜６０℃、とりわけ５〜
４０℃で好適に進行する。

【０１２３】化合物〔Ｉ−ｄ〕の活性エステルとして
は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タル酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまた
はｐ−ニトロフェノールとのエステル等を好適に用いる
ことができる。

【０１２４】化合物〔Ｉ−ｄ〕の酸ハライドとしては、
酸塩化物、酸臭化物等を好適に用いることができる。

【０１２５】また化合物〔Ｉ−ｄ〕の活性アミドとして
は、イミダゾール等とのアミドを好適に用いることがで
きる。

【０１２６】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如く
して得られる化合物の環Ａ上の置換基及び／または基Ｒ
¹を目的とする他の置換基へ変換することによっても製
造することができる。このような置換基の変換方法は、
目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよい
が、例えば次の（ａ法）〜（ｌ法）の如く実施すること
ができる。

【０１２７】（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
遊離カルボキシル基を含有する置換基（例えば、カルボ
キシ低級アルキル基、カルボキシル基置換フェニル基
等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹がエステル化さ
れたカルボキシル基を含有する置換基である対応化合物
〔Ｉ〕を常法により脱エステル化（例えば、エステル残
基の種類に応じて水酸化ナトリウム等の塩基による加水
分解、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素等による
酸処理、水素雰囲気下、パラジウム（黒）、パラジウム
炭素等を用いた還元等）することにより製することがで
きる。本脱エステル反応のうち、塩基による加水分解反
応は、例えば、５〜７０℃、酸処理は、５〜８０℃、還
元は、１０〜４０℃で実施することができる。

【０１２８】（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び低
級アルキル基置換ピリジル低級アルキルカルバモイル基
から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基またはモ
ルホリノカルボニル基で置換された低級アルコキシ基で
ある目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹がカルボキシル基置換
低級アルキル基である対応化合物〔Ｉ〕と一般式：

【０１２９】

【化３１】

【０１３０】（式中、Ｒａ及びＲｂは一方が水素原子
で、他方がアミノ基の保護基または低級アルキル基置換
ピリジル低級アルキル基であるか、Ｒａ及びＲｂが、同
一または異なって、低級アルキル基であるか、或いは両
者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共にモル
ホリノ基を形成していることを表す。）で示されるアミ
ン化合物とを縮合剤の存在下反応させることにより製す
ることができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミン
からアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１−カ
ルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチ
ル又はＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。
本反応は、例えば、０〜５０℃で実施することができ
る。また当該生成物の基ＲａまたはＲｂがアミノ基の保
護基である場合には、所望により、当該保護基を慣用の
方法により除去することができる。

【０１３１】（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ
¹が、ハロゲン原子、ピリジル基もしくは低級アルケニ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アル
キル基で置換されていてもよいピリジル基；及び保護さ
れていてもよいアミノ基で置換されたフェニル基から選
ばれる基で置換されたカルボニルアミノ基低級アルキル
基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹がアミノ基置換低
級アルキル基である対応化合物〔Ｉ〕と一般式：

【０１３２】

【化３２】

【０１３３】（式中、Ｒｃは、ハロゲン原子、ピリジル
基もしくは低級アルケニル基で置換されていてもよい低
級アルキル基；低級アルキル基で置換されていてもよい
ピリジル基；または保護されていてもよいアミノ基で置
換されたフェニル基を表す。）で示される化合物または
その誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性
エステル、混合酸無水物、エステル等）とを縮合剤の存
在下または非存在下反応させることにより製することが
できる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミ
ド結合形成反応に通常用いられる、１，１−カルボニル
ジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチル又は
Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応
は、例えば、−２０〜５０℃で実施することができる。
また当該生成物の基Ｒｃが保護されたアミノ基を含んだ
基である場合には、所望により、当該保護基を慣用の方
法により除去することができる。

【０１３４】（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において環Ａ上の
置換基が水酸基である目的化合物〔Ｉ〕は、環Ａ上の置
換基が保護された水酸基である対応化合物〔Ｉ〕から当
該保護基を除去することにより製することができる。当
該保護基の除去は、保護基の種類に応じて酸処理、塩基
処理、接触還元等の常法によって実施することができ
る。本反応は、例えば、０〜８０℃、とりわけ、５〜５
０℃で好適に進行する。基Ｒ¹がアミノ基または低級ア
ルキルアミノ基或いはアミノ基または低級アルキルアミ
ノ基を含む置換基である場合は、当該アミノ基に保護基
（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如き低級
アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
等の如きアリール低級アルコキシカルボニル基、ホルミ
ル、アセチル基、プロピオニル基等の如き低級アルカノ
イル基等）を導入してから本反応を実施するのが望まし
い。

【０１３５】（ｅ法）：一般式〔Ｉ−ｇ〕

【０１３６】

【化３３】

【０１３７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される目的化合物のうち、ｎ＝１の化合物
は、一般式〔Ｉ−ｈ〕

【０１３８】

【化３４】

【０１３９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と、一般式〔ＶＩ
−ａ〕

【０１４０】

【化３５】

【０１４１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその誘導体と反応させる
ことにより、製造することができる。

【０１４２】また、化合物〔Ｉ−ｇ〕のうち、ｎ＝０の
化合物は、化合物〔Ｉ−ｈ〕またはその塩と、一般式
〔ＶＩ−ｂ〕

【０１４３】

【化３６】

【０１４４】（式中、Ｚは脱離基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応させ
ることにより製造することができる。

【０１４５】化合物〔ＶＩ−ｂ〕における脱離基（Ｚ）
としては、水酸基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、ｐ−トシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基
あるいは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン
原子等が挙げられる。

【０１４６】化合物〔Ｉ−ｈ〕と化合物〔ＶＩ−ａ〕と
の反応は、カルボン酸とアルコールからエステルを製す
るのに通常用いられる縮合剤（例えば、１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジエチ
ルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド等）の存在
下に実施することができる。化合物〔ＶＩ−ａ〕の誘導
体（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル等の活性エステル、酸塩化
物、酸臭化物等の酸ハライド）と化合物〔Ｉ−ｈ〕との
反応は、脱酸剤（例えば、水酸化ナトリウム等の水酸化
アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下に実施する
ことができ、所望により、４−ジメチルアミノピリジン
等を触媒量加えてもよい。本反応は、例えば、０〜８０
℃、とりわけ、５〜６０℃で好適に進行する。

【０１４７】また、化合物〔Ｉ−ｈ〕と化合物〔ＶＩ−
ｂ〕との反応は、脱離基Ｚが水酸基である場合、例え
ば、光延等の方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ），第１〜２８頁，１９８１年）に準じて行うことが
できる。具体的には、ジエチルアゾジカルボキシレート
及びトリフェニルホスフィンの存在下、化合物〔Ｉ−
ｈ〕と化合物〔ＶＩＩ−ｂ〕をテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジメトキ
シエタン等の溶媒中反応させることにより製することが
できる。本反応は、例えば、０〜６０℃、とりわけ、５
〜４０℃で好適に進行する。

【０１４８】さらに、化合物〔Ｉ−ｈ〕と化合物〔ＶＩ
−ｂ〕との反応は、化合物〔ＶＩ−ｂ〕の脱離基が、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トシルオキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基、或いは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子である場合には、
塩基の存在下に実施することができる。本反応は、上記
塩基と銅触媒の存在下或いは非存在下で実施することも
可能である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム
等の如き水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド等の如
きアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の如きアルカリ金属アルコキ
シド、水酸化ナトリウム等の如き水酸化アルカリ金属、
炭酸ナトリウム等の如き炭酸アルカリ金属等の無機塩基
や、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基を挙げることができる。また、塩基の使
用量としては、化合物〔Ｉ−ｈ〕に対して、通常１〜５
当量、好ましくは、１〜２当量用いることができるが、
基Ｒ¹がモノ置換されていてもよいアミノ基或いはモノ
置換されていてもよいアミノ基を含む置換基である場合
は、当該アミノ基に保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基等の如きアリール低級アルコ
キシカルボニル基、ホルミル、アセチル基、プロピオニ
ル基等の如き低級アルカノイル基等）を導入してから本
反応を実施するのが望ましい。

【０１４９】銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）、銅粉（０）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）等
が挙げられる。本反応は、例えば、１０〜１６０℃、と
りわけ、２０〜１２０℃で好適に進行する。

【０１５０】（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
アミノ基を含有する置換基（例えば、アミノ低級アルキ
ル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹が保護され
たアミノ基を含有する置換基である対応化合物〔Ｉ〕か
ら、アミノ基の保護基を除去することにより製すること
ができる。当該保護基または低級アルカノイル基の除去
は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によ
って実施することができる。本反応のうち、酸処理によ
る反応は、例えば、５〜１２０℃、塩基処理による反応
は、５〜４０℃、接触還元による反応は、１０〜４０℃
で実施することができる。

【０１５１】（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
テトラゾリル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹がシ
アノ基である対応化合物〔Ｉ〕と例えば、アジ化ナトリ
ウム、アジ化トリブチルスズ等のアジ化金属を反応させ
ることにより製造することができる。本反応は、例え
ば、３０〜１２０℃、とりわけ、５０〜１００℃で好適
に進行する。

【０１５２】（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
アミノメチル基である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹がシ
アノ基である対応化合物〔Ｉ〕と例えば、適当な触媒及
び酸の存在下、溶媒中で水素添加することにより製造す
ることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル
等、酸としては、塩化水素、酢酸アンモニウム等が挙げ
られる。本反応は、例えば、３０〜１２０℃、とりわ
け、５０〜１００℃で好適に進行する。

【０１５３】（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
ヨウ素である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ¹が塩素もしく
は臭素である対応化合物〔Ｉ〕と例えば、ヨウ化ナトリ
ウム等をハロゲン交換反応させることにより製造するこ
とができる。本反応は、例えば、４０〜１００℃で好適
に進行する。

【０１５４】（ｊ法）：一般式〔Ｉ〕において環Ａの置
換基がピリジル低級アルケニル基である目的化合物
〔Ｉ〕は、まず、環Ａの置換基が水酸基である対応化合
物〔Ｉ〕と例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド等を塩基の
存在下、反応してトリフレート体とし、次いで、該トリ
フレート体とピリジル低級アルケニル化合物とを塩基及
び触媒の存在下、反応することにより製造することがで
きる。トリフレート体生成反応における塩基としては、
例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン等が好ましい。該反応は、例えば、−２０〜２０
℃で好適に進行する。また、トリフレート体とピリジル
低級アルケニル化合物との反応における塩基としては、
例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等が好ましい。触媒として
は、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム等が好ましい。なお、本反応は、添加
物を添加してもよく、該添加物としては、１，１'−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリオルソホ
スフィン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。本
反応は、例えば、６０〜１５０℃で好適に進行する。

【０１５５】（ｋ法）：一般式〔Ｉ〕において環Ａの置
換基がピリジル低級アルキル基である目的化合物〔Ｉ〕
は、環Ａの置換基がピリジル低級アルケニル基である対
応化合物〔Ｉ〕を触媒の存在下、水素添加することによ
り製造することができる。触媒としては、例えば、パラ
ジウム−炭素、パラジウム（黒）等が好ましい。本反応
は、例えば、５〜５０℃で好適に進行する。

【０１５６】（ｌ法）：一般式〔Ｉ〕において基Ｒ¹が
オキソ基で置換された複素環式基を含有する基（例え
ば、Ｎ−オキソピリジル基等）である目的化合物〔Ｉ〕
は、基Ｒ¹が複素環式基を含有する基である対応化合物
〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ安息香酸、過酸化
水素、過酢酸等）で処理することにより製造することが
できる。本反応は、例えば、５〜５０℃で好適に進行す
る。

【０１５７】上記（ａ法）〜（ｌ法）に記載の反応に用
いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定
されず、例えばジオキサン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコール、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水また
はそれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができ
る。

【０１５８】前記本発明に係る目的化合物〔Ｉ〕の製造
に際しては、化合物〔Ｉ−ｄ〕、〔Ｉ−ｈ〕、〔Ｉ
Ｉ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔ＶＩＩ−ａ〕及び〔Ｖ
ＩＩ−ｂ〕は塩の形でも使用することができ、このよう
な塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ムの如きアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩、塩化水
素、臭化水素、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、ギ酸、シ
ュウ酸、クエン酸、マロン酸等の有機酸との塩等が挙げ
られる。

【０１５９】原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、一般式
〔ｉ〕

【０１６０】

【化３７】

【０１６１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソクマリン化合物とアンモニアとを
慣用の方法で反応することにより製することができる。

【０１６２】また、原料化合物〔ＩＩ〕のうち、一般式
〔ＩＩ−ａ〕

【０１６３】

【化３８】

【０１６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソキノリノン化合物は、一般式〔Ｉ
Ｉ−ｂ〕

【０１６５】

【化３９】

【０１６６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイソキノリノン化合物と化合物〔ＶＩ
Ｉ−ａ〕または化合物〔ＶＩＩ−ｂ〕とを上記（ｅ法）
と同様に反応することにより製することができる。な
お、化合物〔ＩＩ−ｂ〕は、対応する環Ａ上の水酸基を
保護基した化合物から、慣用の方法で保護基を除去する
ことにより製することができる。

【０１６７】なお、イソクマリン化合物〔ｉ〕は、ＷＯ
９８／３８１６８号記載の方法に準じて製することがで
きる。

【０１６８】なお、本発明において、アルキル基とは、
炭素数１〜１６のアルキル基を表わし、このうち、とり
わけ炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のものが好まし
い。低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
レン基とは、炭素数１〜６のアルキル基、アルコキシ基
及びアルキレン基を表わし、このうち、とりわけ炭素数
１〜４のものが好ましい。ハロゲン原子とは、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等を表わす。また、低級アルケニル
基、低級アルキニル基及び低級アルコキシカルボニル基
とは、炭素数２〜７のアルケニル基、アルキニル基及び
アルコキシカルボニル基を表し、このうち、とりわけ炭
素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のものが好ましい。低
級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイル基とは、炭
素数１〜７のアルキレンジオキシ基及びアルカノイル基
を表し、このうち、とりわけ、炭素数１〜５の直鎖状ま
たは分岐鎖状のものが好ましい。更に、シクロ低級アル
キル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基を表し、
このうち、とりわけ炭素数３〜６のものが好ましい。

【０１６９】

【実施例】上記例示の各方法で合成される本発明の目的
化合物〔Ｉ〕の具体例（実施例）を以下に示すが、これ
により本発明が限定されるものではない。

【０１７０】実施例１ ７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−メトキシ
カルボニル−１−オキソ−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）イソキノリン１ｇに、クロロホルム４ｍ
ｌ及びオキシ塩化リン４ｍｌを加え３０分間加熱還流す
る。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチル及びジエチ
ルエーテルを加え、ろ取することにより、７−ベンジル
オキシ−１−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン７
５０ｍｇを得る。

【０１７１】ｍ．ｐ．：１５９−１６１℃ 実施例２〜３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、下記第１表記載の化合物を得る。

【０１７２】

【表１】

【０１７３】実施例４ 実施例１で得られた化合物５００ｍｇ及びヨウ化ナトリ
ウム３ｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化
水素−酢酸エチル溶液０．２ｍｌを加え、１３時間加熱
還流する。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
びクロロホルムを加えて抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：アセトン＝５０：１）で精製
することにより、７−ベンジルオキシ−１−ヨード−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリン２６４ｍｇを得る。

【０１７４】ｍ．ｐ．：１５５−１５７℃ 実施例５ 実施例２で得られた化合物を実施例４と同様に処理する
ことにより、１−ヨード−３−メトキシカルボニル−７
−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）イソキノリンを得る。

【０１７５】ｍ．ｐ．：１５６−１５８℃ 実施例６ ７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−メトキシ
カルボニル−１−オキソ−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）イソキノリン１．５ｇをクロロホルム−
トルエン（１：１）の混合溶媒６０ｍｌに溶解し、３−
ヨードプロピオン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．１
６ｇ及び炭酸銀３．６ｇを加え、遮光下、７０℃で終夜
撹拌する。反応液から不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮
する。残渣に酢酸エチル及び水を加えて抽出し、抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒；クロロホルム：ヘキサン：酢酸
エチル＝２：２：１）で精製することにより、７−ベン
ジルオキシ−１−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）エトキシ〕−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン１．６８
ｇを得る。

【０１７６】ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃ 実施例７ （１）１，２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−１
−オキソ−７−（２−ピリジルオキシ）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン２２０ｍ
ｇと２−ヨードエチルメチルエーテル８５７ｍｇとを実
施例６と同様に処理することにより、３−メトキシカル
ボニル−１−メトキシエトキシ−７−（２−ピリジルオ
キシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イ
ソキノリン１５２ｍｇを得る。

【０１７７】（２）上記（１）で得られた化合物１５０
ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に４Ｍ塩化水素−ジオキ
サン溶液０．３６ｍｌを加え、氷冷下５分間撹拌する。
反応液を濃縮し、残渣にメタノールおよびエーテルを加
えて結晶化する。結晶をろ取することにより、３−メト
キシカルボニル−１−メトキシエトキシ−７−（２−ピ
リジルオキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）イソキノリン・塩酸塩１２４ｍｇを得る。

【０１７８】ｍ．ｐ．：１７９−１８１℃（分解） 実施例８〜２２ 対応原料化合物を実施例６、または実施例６及び実施例
７（２）と同様に処理することにより、下記第２表及び
第３表記載の化合物を得る。

【０１７９】

【表２】

【０１８０】

【表３】

【０１８１】実施例２３ ７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−メトキシ
カルボニル−１−オキソ−４−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）イソキノリン２９０ｍｇ、３，５-ジメ
トキシベンジルアルコール１５９ｍｇ及びトリフェニル
ホスフィン４９６ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに
溶解した後、アゾジカルボン酸ジエチル２９８μｌを加
えて、室温で１０分間撹拌する。反応液から溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝５：５：１）で精製
することにより、７−ベンジルオキシ−１−（３，５−
ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシカルボニル
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノ
リン４４ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６５−１６８℃ 実施例２４〜３１ 対応原料化合物を実施例２３、または実施例２３及び実
施例２（２）と同様に処理することにより、下記第４表
記載の化合物を得る。

【０１８２】

【表４】

【０１８３】実施例３２ （１）７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシ
カルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソキノリン１５０ｍｇ及び２−（ジメチルアミ
ノ）エタノール２９．８ｍｇをジメチルホルムアミド６
ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１２．８ｍｇを加え、
室温で３時間撹拌する。さらに反応液に２−（ジメチル
アミノ）エタノール５９．６ｍｇ及び水素化ナトリウム
２５．６ｍｇを加え、室温で３時間撹拌後、トリエチル
アミン塩酸塩３３４ｍｇ、メタノール３ｍｌ及びトリメ
チルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）２．０４
ｍｌを加え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチ
ル及び水を加えて抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製する
ことにより、７−ベンジルオキシ−１−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ〕−３−メトキシカルボニル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンを
得る。

【０１８４】（２）上記（１）で得られた化合物のクロ
ロホルム２ｍｌ溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液２
２８μｌを加え、室温で５分間撹拌する。反応液を濃縮
し、残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取することによ
り、７−ベンジルオキシ−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン・塩酸塩
４１．７ｍｇを得る。

【０１８５】ｍ．ｐ．：２２１−２２４℃（分解） 実施例３３〜４６ 対応原料化合物を実施例３２（１）、または実施例３２
（１）及び（２）と同様に処理することにより、下記第
５表及び第６表記載の化合物を得る。

【０１８６】

【表５】

【０１８７】

【表６】

【０１８８】実施例４７ α−トルエンチオール１２０μｌをジメチルホルムアミ
ド５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４０ｍｇを加え、
室温で３０分間撹拌する。反応液に、７−ベンジルオキ
シ−１−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン２５０ｍ
ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加え、室温で１
時間撹拌する。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出
し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製することにより、７−ベンジルオ
キシ−１−ベンジルチオ−３−メトキシカルボニル−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
２３３ｍｇを得る。

【０１８９】ｍ．ｐ．：１４３−１４５℃ 実施例４８ チオフェノールと７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリンとを実施例４７と同様に処理
することにより、７−ベンジルオキシ−３−メトキシカ
ルボニル−１−フェニルチオ−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）イソキノリンを得る。

【０１９０】ｍ．ｐ．：１３４−１３６℃ 実施例４９ （１）１−クロロ−３−メトキシカルボニル−７−（２
−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリン１５０ｍｇと３，５−ジメト
キシアニリン３４８ｍｇを１３０℃で２時間撹拌する。
反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加えて、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
で精製することにより、１−（３，５−ジメトキシフェ
ニルアミノ）−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピ
リジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）イソキノリン１１１ｍｇを得る。

【０１９１】ｍ．ｐ．：１６４−１６６℃ （２）上記（１）で得られた化合物１００ｍｇの塩化メ
チレン１．５ｍｌ溶液に、氷冷下、４Ｍ塩化水素−酢酸
エチル溶液１２０μｌを加える。析出した結晶を酢酸エ
チルで洗浄することにより、１−（３，５−ジメトキシ
フェニルアミノ）−３−メトキシカルボニル−７−（２
−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリン・２塩酸塩１００ｍｇを得
る。

【０１９２】ｍ．ｐ．：１７２−１７６℃ 実施例５０〜５７ 対応原料化合物を実施例４９（１）、または実施例４９
（１）及び（２）と同様に処理することにより、下記第
７表及び第８表記載の化合物を得る。

【０１９３】

【表７】

【０１９４】

【表８】

【０１９５】実施例５８ （１）７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシ
カルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソキノリン１ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ
溶液に、ジエチル−３−ピリジルボラン３４３ｍｇ、酢
酸パラジウム４５ｍｇ、トリ−ｏｒｔｈｏ−トルイルホ
スフィン１２２ｍｇ及び３Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍ
ｌを加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌す
る。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ去後、ろ液に
酢酸エチル及び水を加え抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝５：
５：２からクロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製
することにより、粉末状の（ａ）７−ベンジルオキシ−
１−エチル−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）イソキノリン８６ｍｇ及び
粉末状の（ｂ）７−ベンジルオキシ−３−メトキシカル
ボニル−１−（３−ピリジル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）イソキノリン９５９ｍｇを得る。

【０１９６】（２）上記（１）で得られた化合物（ｂ）
７０ｍｇのクロロホルム１ｍｌ溶液に、４Ｍ塩化水素−
ジオキサン溶液３２．６μｌを加え、室温で５分間撹拌
する。反応液を濃縮し、残渣にアセトンを加え、ろ取す
ることにより、７−ベンジルオキシ−３−メトキシカル
ボニル−１−（３−ピリジル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）イソキノリン・塩酸塩５６ｍｇを
得る。

【０１９７】ｍ．ｐ．：１８８−１９２℃（分解） 実施例５９〜６７ 対応原料化合物を実施例５８（１）、または実施例５８
（１）及び（２）と同様に処理することにより、下記第
９表及び第１０表記載の化合物を得る。

【０１９８】

【表９】

【０１９９】

【表１０】

【０２００】実施例６８ ７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン２０ｇのジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液
に、トルエンスルホン酸ナトリウム１５．５ｇ及びシア
ン化カリウム１７ｇを加え、１４０℃で９時間撹拌す
る。反応液を室温まで冷却後、ヨードメタン２２ｍｌ及
び炭酸カリウム９ｇを加え、終夜撹拌する。反応液から
溶媒を留去後、水、酢酸エチル及びヘキサンを加え抽出
し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢
酸エチル＝５０：１）で精製することにより、７−ベン
ジルオキシ−１−シアノ−３−メトキシカルボニル−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
１７．８ｇを得る。

【０２０１】ｍ．ｐ．：１８６−１８７℃ 実施例６９ １−クロロ−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリ
ジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）イソキノリンとシアン化カリウムとを実施例６８
と同様に処理することにより、１−シアノ−３−メトキ
シカルボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンを
得る。

【０２０２】ｍ．ｐ．：２１４−２１５℃ 実施例７０ （１）実施例４で得られた化合物２５０ｍｇ、１−アミ
ノ−４−メチルピペラジン１４７μｌ、酢酸パラジウム
３０ｍｇ、炭酸セシウム６２７ｍｇ及び１，１'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン６９ｍｇをトルエ
ン２．５ｍｌに溶解し、１００℃で２時間撹拌する。反
応液をろ過し、不溶物を除去後、溶媒を留去し、残渣を
ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム）で精製することにより、７−ベンジルオキシ−３
−メトキシカルボニル−１−（４−メチルピペラジン−
１−イルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）イソキノリン１２０ｍｇを得る。

【０２０３】（２）上記（１）で得られた化合物１２０
ｍｇの酢酸エチル２ｍｌ溶液に、４Ｍ塩化水素−酢酸エ
チル溶液５２μｌを加え、室温で５分間撹拌する。反応
液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取する
ことにより、７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−１−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノ
リン・塩酸塩９５ｍｇを得る。

【０２０４】ｍ．ｐ．：１６０−１６２℃（分解） 実施例７１ １−ヨード−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリ
ジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）イソキノリンとモルホリノアミンとを実施例７０
（１）及び（２）と同様に処理することにより、３−メ
トキシカルボニル−１−モルホリノアミノ−７−（２−
ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）イソキノリンを得る。

【０２０５】ｍ．ｐ．：２３４−２３７℃（分解） 実施例７２ （１）実施例５で得られた化合物１７８ｍｇ、２−ヒド
ロキシピリジン５７ｍｇ、炭酸カリウム８４ｍｇ、ヨウ
化銅１１６ｍｇをジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解
し、１２０℃で１時間撹拌する。反応液に飽和アンモニ
ア水溶液および酢酸エチルを加え抽出し、抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：アセトン＝５０：
１）で精製することにより、３−メトキシカルボニル−
１−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−７−
（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）イソキノリン１７８ｍｇを得る。

【０２０６】（２）上記（１）で得られた化合物１７８
ｍｇを実施例７０（２）と同様に処理することにより、
３−メトキシカルボニル−１−（２−オキソ−２Ｈ−ピ
リジン−１−イル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリ
ン・２塩酸塩１１６ｍｇを得る。

【０２０７】ｍ．ｐ．：１９０−１９４℃（分解） 実施例７３ ７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン５０ｍｇのイソプロパノール５ｍｌ溶液に、４
−ヒドロキシピペリジン１００ｍｇを加え、２時間加熱
還流する。反応液から溶媒を留去後、水及びクロロホル
ムを加え抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：クロロホルム＝１：１）で精製すること
により、無色油状の７−ベンジルオキシ−１−（４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル）−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン３５ｍｇを得る。

【０２０８】実施例７４〜９２ ７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリンと対応原料化合物とを実施例７３と同様に処理
することにより、下記第１１〜１３表記載の化合物を得
る。

【０２０９】

【表１１】

【０２１０】

【表１２】

【０２１１】

【表１３】

【０２１２】実施例９３ ７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン１００ｍｇ、２−アミノエチルメチルエーテル
２ｍｌ及び酸化銅（Ｉ）５０ｍｇを３時間加熱還流す
る。反応液を水にあけ、酢酸エチルを加え抽出し、抽出
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
＝１９：１）で精製することにより、無色油状の７−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシカルボニル−１−（２−メ
トキシエチルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリン５０ｍｇを得る。

【０２１３】ｍ．ｐ．：２００−２０２℃（分解） 実施例９４〜１０１ ７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリンと対応原料化合物とを実施例９３と同様に処理
することにより、下記第１４表記載の化合物を得る。

【０２１４】

【表１４】

【０２１５】実施例１０２ （１）７−ベンジルオキシ−１−クロロ−３−メトキシ
カルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソキノリン３００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルヒドラジン２０１ｍｇ、酢酸パラジウム２７ｍ
ｇ、炭酸セシウム５９４ｍｇ及び１，１'−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン６５ｍｇをトルエン３ｍ
ｌに溶解し、１００℃で３０分間撹拌する。反応液をろ
過し、不溶物を除去後、溶媒を留去し、残渣をＮＨ−シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製することにより、７−ベンジルオ
キシ−１−（Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒド
ラジノ）−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）イソキノリン１８９ｍｇを得
る。

【０２１６】（２）上記（１）で得られた化合物１８９
ｍｇの酢酸エチル２ｍｌ溶液に、４Ｍ塩化水素−酢酸エ
チル溶液８０μｌを加え、室温で５分間撹拌する。反応
液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取する
ことにより、７−ベンジルオキシ−１−（Ｎ'−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３−メトキシカ
ルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
イソキノリン・塩酸塩１５７ｍｇを得る。

【０２１７】ｍ．ｐ．：１９０−１９３℃（分解） 実施例１０３ 実施例６で得られた化合物１．６ｇをクロロホルム１５
ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌ
を加えて、室温で４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、酢酸
エチルを加え、水層と有機層に分ける。該有機層に飽和
炭酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、当該水層を先に
得られた水層と合する。該水層に、クエン酸水溶液を加
えて酸性とした後、酢酸エチルを加え抽出する。抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテ
ル及びヘキサンを加え、ろ取することにより、７−ベン
ジルオキシ−１−（２−カルボキシエトキシ）−３−メ
トキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）イソキノリン７４０ｍｇを得る。

【０２１８】ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃ 実施例１０４ 実施例３１で得られた化合物を実施例１０３と同様に処
理することにより、粉末状の１−（２−カルボキシエト
キシ）−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリジル
メトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソキノリンを得る。

【０２１９】実施例１０５ 実施例１０３で得られた化合物１００ｍｇのジメチルホ
ルムアミド１ｍｌ溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール・１水和物３１ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩３８
ｍｇを加え、１５分間撹拌する。モルホリン１７μｌを
加え、３０分間撹拌した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて抽出する。抽出液を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテル
及びヘキサンを加え、ろ取することにより、７−ベンジ
ルオキシ−１−｛〔２−（４−モルホリノ）カルボニ
ル〕エトキシ｝−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン８５ｍｇ
を得る。

【０２２０】ｍ．ｐ．：１７９−１８１℃ 実施例１０６〜１０９ 対応原料化合物を実施例１０５と同様に処理することに
より、下記第１５表記載の化合物を得る。

【０２２１】

【表１５】

【０２２２】実施例１１０ 実施例５８（１）で得られた化合物（ｂ）８８９ｍｇの
テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合溶液２
０ｍｌに１０％パラジウム−炭素６０ｍｇを加え、水素
雰囲気下（１気圧）、室温で３時間撹拌する。パラジウ
ム−炭素をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加え、ろ取することにより、７−ヒド
ロキシ−３−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン６６６ｍｇを得る。

【０２２３】ｍ．ｐ．：２０１−２０３℃ 実施例１１１〜１１４ 対応原料化合物を実施例１１０と同様に処理することに
より、下記第１６表記載の化合物を得る。

【０２２４】

【表１６】

【０２２５】実施例１１５ 実施例１１０で得られた化合物１５０ｍｇ、ピラジンメ
タノール５６ｍｇ及びトリフェニルホスフィン１３３ｍ
ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、アゾジカ
ルボン酸ジエチル８０μｌを加えて、室温で１０分間撹
拌する。反応液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：アセトン＝
２：３）で精製することにより、３−メトキシカルボニ
ル−７−ピラジニルメトキシ１−（３−ピリジル）−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
を得る。

【０２２６】（２）上記（１）で得られた化合物を塩化
メチレン１ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶
液７５μｌを加えて撹拌した後、溶媒を留去する。残渣
にアセトンを加え、ろ取することにより、３−メトキシ
カルボニル−７−ピラジニルメトキシ１−（３−ピリジ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン・塩酸塩８８ｍｇを得る。

【０２２７】ｍ．ｐ．：１７９−１８８℃（分解） 実施例１１６〜１２９ 対応原料化合物を実施例１１５（１）および（２）と同
様に処理することにより、下記第１７表及び第１８表記
載の化合物を得る。

【０２２８】

【表１７】

【０２２９】

【表１８】

【０２３０】実施例１３０ （１）実施例１１１で得られた化合物１３２ｍｇのジメ
チルホルムアミド溶液１０ｍｌに、炭酸カリウム１１０
ｍｇ及び２−ピコリルクロリド・塩酸塩６６ｍｇを加え
て、６０℃で３時間撹拌する。反応液に水及び酢酸エチ
ルを加え抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム）で精製することにより、１−（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メトキシカル
ボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンを得る。

【０２３１】（２）上記（１）で得られた化合物をメタ
ノール５ｍｌに溶解し、１０％塩化水素−メタノール溶
液１ｍｌを加えて撹拌した後、溶媒を留去する。残渣に
ジエチルエーテルを加えてろ取することにより、１−
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メトキ
シカルボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン・
２塩酸塩７３ｍｇを得る。

【０２３２】実施例１３１〜１３２ 対応原料化合物を実施例１３０（１）、または実施例１
３０（１）及び（２）と同様に処理することにより、下
記第１９表記載の化合物を得る。

【０２３３】

【表１９】

【０２３４】実施例１３３ （１）実施例６８で得られた化合物１８ｇのテトラヒド
ロフラン−メタノール（１：１）混合溶液３００ｍｌ
に、１０％パラジウム−炭素１８ｇを加え、水素雰囲気
下（３．５気圧）、室温で１時間撹拌した後、４Ｍ塩化
水素−ジオキサン１６．２ｍｌを加え、室温で７時間撹
拌する。パラジウム−炭素をろ去した後、ろ液を濃縮す
ることにより、１−アミノメチル−７−ヒドロキシ−３
−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリンを得る。

【０２３５】（２）上記（１）で得られた化合物の塩化
メチレン−ジメチルホルムアミド（５：１）混合溶液２
４０ｍｌに、トリエチルアミン１５．７ｍｌ及びジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート１０．６ｇを氷冷下加
えて、室温で終夜撹拌する。反応液から溶媒を留去した
後、残渣に１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加え
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝８：１）で精製することにより、油状
の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
−７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンを
得る。

【０２３６】（３）上記（２）で得られた化合物を実施
例１３３（１）と同様に処理することにより、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−メト
キシカルボニル−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
９．０ｇを得る。

【０２３７】ｍ．ｐ．：１７６−１７７℃ 実施例１３４ 実施例１３３（３）で得られた化合物８．７ｇのジオキ
サン溶液１００ｍｌに、氷冷下、４Ｍ塩化水素−ジオキ
サン２００ｍｌを加え、１０分間撹拌し、次いで室温で
１時間撹拌する。反応液にジエチルエーテル６００ｍｌ
を加え、析出した結晶をろ取することにより、１−アミ
ノメチル−３−メトキシカルボニル−７−（２−ピリジ
ルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソキノリン・３塩酸塩８．０ｇを得る。

【０２３８】ｍ．ｐ．：２２２−２２４℃（分解） 実施例１３５〜１３６ 対応原料化合物を実施例１３４と同様に処理することに
より、下記第２０表記載の化合物を得る。

【０２３９】

【表２０】

【０２４０】実施例１３７ （１）実施例１３４で得られた化合物５００ｍｇのジメ
チルホルムアミド溶液１０ｍｌに、３−ピリジルカルボ
ン酸１５４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン５８２μ
ｌ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩２４０ｍｇを加え、室温で３
時間撹拌する。析出した結晶をろ取し、該結晶をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）で精製することにより、３−メトキシ
カルボニル−１−（３−ピリジルカルボニルアミノメチ
ル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）イソキノリン３４５ｍｇを
得る。

【０２４１】ｍ．ｐ．：２３３−２３４℃ （２）上記（１）で得られた化合物８６ｍｇを実施例１
１５（２）と同様に処理することにより、３−メトキシ
カルボニル−１−（３−ピリジルカルボニルアミノメチ
ル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）イソキノリン・３塩酸塩９
２ｍｇを得る。

【０２４２】ｍ．ｐ．：１５５−１５８℃（分解） 実施例１３８〜１４９ 対応原料化合物を実施例１３７（１）、または実施例１
３７（１）及び（２）と同様に処理することにより、下
記第２１表及び第２２表記載の化合物を得る。

【０２４３】

【表２１】

【０２４４】

【表２２】

【０２４５】実施例１５０ 実施例６８で得られた化合物１５０ｍｇのジメチルホル
ムアミド３ｍｌ溶液に、塩化アンモニウム８３ｍｇ及び
アジ化ナトリウム１０１ｍｇを加え、７０℃で２日間撹
拌する。室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加え
て抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣にジエチルエーテル及び酢酸エチルを加え、ろ取する
ことにより、７−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−１−（５−テトラゾリル）−４−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）イソキノリン１０５ｍｇを得
る。

【０２４６】ｍ．ｐ．：２３０−２３７℃（分解） 実施例１５１ 実施例１で得られた化合物２００ｍｇ、３−メトキシプ
ロピルアミン２００ｍｇ及び炭酸カリウム６０ｍｇのイ
ソプロピルアルコール溶液２ｍｌを２０時間、加熱還流
する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出し、抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）で精製することにより、（ａ）７−ベンジルオ
キシ−１−クロロ−３−イソプロポキシカルボニル−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
１１５ｍｇ及び（ｂ）７−ベンジルオキシ−３−イソプ
ロポキシカルボニル−１−（３−メトキシプロピルアミ
ノ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン４６ｍｇを得る。

【０２４７】（ａ）ｍ．ｐ．：１５９−１６１℃ （ｂ）ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃ 実施例１５２ （１）実施例１で得られた化合物１１６ｍｇ及び水酸化
カリウム５２ｍｇの水−メタノール混合溶液（１：９）
１０ｍｌを３時間、加熱還流する。反応液に水を加え、
塩酸で反応液をｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチルを
加え抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する
ことにより、７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−
３−カルボン酸１０２ｍｇを得る。

【０２４８】ｍ．ｐ．：１５３−１５５℃ （２）上記（１）で得られた化合物７０ｍｇ、２−アミ
ノエタノール１ｍｌ及び炭酸カリウム３０ｍｇの２−メ
トキシエタノール１ｍｌ溶液を１３０℃で２０時間撹拌
する。反応液を水に注ぎ、クエン酸水溶液で中和した
後、酢酸エチルを加え抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去することにより、７−ベンジルオキシ−
１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−３−カルボ
ン酸を得る。

【０２４９】（３）上記（２）で得られた化合物のメタ
ノール−濃硫酸混合溶液（１０：１）３３ｍｌを２０時
間、加熱還流する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加
え抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製することにことによ
り、７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）イソキノリン１９．３ｍｇを
得る。

【０２５０】ｍ．ｐ．：１４３−１４６℃ 実施例１５３〜１５４ 実施例１５２（１）で得られた化合物と対応原料化合物
とを実施例１５２（２）及び（３）と同様に処理するこ
とにより、下記第２３表記載の化合物を得る。

【０２５１】

【表２３】

【０２５２】実施例１５５ 実施例１で得られた化合物２００ｍｇ、２−（メチルア
ミノ）エタノール２００ｍｇ及び炭酸カリウム６９ｍｇ
のイソプロピルアルコール溶液２ｍｌを１８時間、加熱
還流する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルを加え抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製する
ことにより、粉末状の（ａ）７−ベンジルオキシ−１−
クロロ−３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メ
チルカルバモイル〕−４−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）イソキノリン９６．９ｍｇ及び粉末状の
（ｂ）７−ベンジルオキシ−３−〔Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１−〔Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン７
６．３ｍｇを得る。

【０２５３】実施例１５６ 実施例１で得られた化合物２００ｍｇ、ジエタノールア
ミン２７０ｍｇ及び炭酸カリウム６０ｍｇのイソプロピ
ルアルコール溶液２ｍｌを１８時間、加熱還流する。反
応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを
加え抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することに
より、粉末状の７−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ，Ｎ−ジ
（２−ヒドロキシエチル）アミン〕−３−〔Ｎ，Ｎ−ジ
（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン９０．２
ｍｇを得る。

【０２５４】実施例１５７ 実施例１で得られた化合物６５ｍｇとアミノメチルシク
ロヘキサン１ｍｌとを実施例１６２と同様に処理するこ
とにより、７−ベンジルオキシ−１−（シクロヘキシル
メチルアミン）−３−（シクロヘキシルメチルカルバモ
イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イ
ソキノリン２２ｍｇを得る。

【０２５５】ｍ．ｐ．：２２２−２２３℃ 実施例１５８ （１）実施例２で得られた化合物２５０ｍｇ及び４−ア
ミノメチル−２−メチルピリジン３０９ｍｇを１３５℃
で、６時間撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加え
抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製することにより、アモ
ルファス状の（ａ）３−メトキシカルボニル−１−
〔（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミノ〕−
７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）イソキノリン６２ｍｇ及び（ｂ）
１−〔（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミ
ノ〕−３−〔（２−メチルピリジン−４−イル）メチル
カルバモイル〕−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン７
０ｍｇを得る。

【０２５６】（ｂ）ｍ．ｐ．：１８５−１８６℃ （２）上記（１）で得られた化合物（ａ）５３ｍｇのク
ロロホルム１ｍｌ溶液に、氷冷下、４Ｍ塩化水素−酢酸
エチル０．１ｍｌを加え、５分間撹拌する。反応液を濃
縮し、残渣に酢酸エチルを加え、ろ取することにより３
−メトキシカルボニル−１−〔（２−メチルピリジン−
４−イル）メチルアミノ〕−７−（２−ピリジルメトキ
シ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン・３塩酸塩４８ｍｇを得る。

【０２５７】ｍ．ｐ．：２００−２０３℃（分解） 実施例１５９ 実施例１で得られた化合物１３０ｍｇ及びイソニペコッ
ト酸エチル２ｍｌを１３０〜１４０℃で６時間撹拌す
る。反応液を水に注ぎ、１０％クエン酸水溶液を加えた
後、酢酸エチルを加え抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精
製することにより、（ａ）７−ベンジルオキシ−１−
（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３−メトキシ
カルボニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）イソキノリン３６．６ｍｇ及び（ｂ）７−ベンジル
オキシ−１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリ
ン−３−カルボン酸３０ｍｇを得る。

【０２５８】（ａ）ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃ （ｂ）ｍ．ｐ．：２００−２０２℃ 実施例１６０ （１）実施例１１０で得られた化合物５００ｍｇのクロ
ロホルム７ｍｌ溶液に、３−クロロ安息香酸２９０ｍｇ
を加え、室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、７
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−オ
キソ−３−ピリジル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イソキノリンを得る。

【０２５９】（２）上記（１）で得られた化合物、２−
ピコリルクロライド・塩酸塩２７６ｍｇ及び炭酸カリウ
ム４６３ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を５
０℃で３時間撹拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加
えて抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、
３−メトキシカルボニル−１−（Ｎ−オキソ−３−ピリ
ジル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンを得る。

【０２６０】（３）上記（２）で得られた化合物のクロ
ロホルム３ｍｌ溶液に、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液
０．５ｍｌを加え、室温で１分間撹拌する。反応液を濃
縮し、残渣にアセトンを加え、ろ取することにより３−
メトキシカルボニル−１−（Ｎ−オキソ−３−ピリジ
ル）−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）イソキノリン・塩酸塩１３
６ｍｇを得る。

【０２６１】ｍ．ｐ．：１９４−１９９℃（分解） 実施例１６１ 実施例１１０で得られた化合物３６２ｍｇとＮ−オキソ
−２−ピコリルクロライド１４０ｍｇとを、実施例１６
０（２）及び（３）と同様に処理することにより、３−
メトキシカルボニル−７−（Ｎ−オキソ−２−ピリジル
メトキシ）−１−（３−ピリジル）−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）イソキノリン・塩酸塩３２３
ｍｇを得る。

【０２６２】ｍ．ｐ．：２１６−２２１℃（分解） 実施例１６２ （１）実施例１１０で得られた化合物３９４ｍｇ及びピ
リジン２１４μｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、５℃以
下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１７８μｌを
加え、０℃で３０分間撹拌する。反応液に塩化メチレン
及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、３
−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジル）−７−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）イソキノリンを得る。

【０２６３】（２）上記（１）で得られた化合物、２−
ピリジルエチレン１８６ｍｇ、酢酸パラジウム４０ｍ
ｇ、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン１９５ｍｇ及びトリエチルアミン２４５μｌのジメチ
ルホルムアミド５ｍｌ溶液を、窒素ガス雰囲気下、１０
０℃で一夜撹拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加
え、セライトろ過した後、ろ液を抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：アセトン＝２：
１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することによ
り、粉末状の３−メトキシカルボニル−１−（３−ピリ
ジル）−７−〔２−（２−ピリジル）エチレニル〕−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
及び３−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジル）−
７−〔１−（２−ピリジル）エチレニル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンの混合物
１６８ｍｇを得る。

【０２６４】（３）上記（２）で得られた混合化合物１
００ｍｇのテトラヒドロフラン−メタノール混合溶液
（１：１）１４ｍｌに１０％パラジウム−炭素３０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で一夜撹拌す
る。反応液からパラジウム−炭素をろ去した後、ろ液を
濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：３）で精製するこ
とにより、（ａ）３−メトキシカルボニル−１−（３−
ピリジル）−７−〔１−（２−ピリジル）エチル〕−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
及び（ｂ）３−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジ
ル）−７−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンを
得る。

【０２６５】（４）上記（３）で得られた化合物（ａ）
及び（ｂ）をそれぞれ、実施例５８（２）と同様に処理
することにより、（ａ）３−メトキシカルボニル−１−
（３−ピリジル）−７−〔１−（２−ピリジル）エチ
ル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソ
キノリン・２塩酸塩４０ｍｇ及び（ｂ）３−メトキシカ
ルボニル−１−（３−ピリジル）−７−〔２−（２−ピ
リジル）エチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）イソキノリン・２塩酸塩３３ｍｇを得る。

【０２６６】（ａ）ｍ．ｐ．：２２８−２３２℃（分
解） （ｂ）ｍ．ｐ．：２０７−２１０℃（分解） 実施例１６３〜１６４ 対応原料化合物を実施例１３７（１）と同様に処理する
ことにより、下記第２４表記載の化合物を得る。

【０２６７】

【表２４】

【０２６８】参考例１ ２−クロロピリジン５ｇとエチレンジアミン２６．２ｇ
の２−プロパノール溶液１００を室温で８時間撹拌す
る。反応液から溶媒を留去した後、残渣に水及びクロロ
ホルムを加え抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝
９５０：４５：５）で精製することにより、油状のＮ¹
−ピリミジン−２−イル−１，２−ジアミノエタン４．
４１ｇを得る。

【０２６９】参考例２ （１）１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ
メチルモルホリン１３５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液
１ｍｌに、ヨウ化メチル１４０μｌを０℃で加え、次い
で水素化ナトリウム２４ｍｇのテトラヒドロフラン溶液
３ｍｌを加えて０℃で３時間撹拌する。反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチルを加え抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精
製することにより、油状の１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−メトキシメチルモルホリン１２９ｍｇを得る。

【０２７０】（２）上記（１）で得られた化合物１１９
ｍｇ及び１０％パラジウム−炭素３０ｍｇのメタノール
懸濁液３ｍｌに、水素雰囲気下（１気圧）、室温で３時
間撹拌する。反応液より、パラジウム−炭素をろ取し、
ろ液を濃縮することにより、油状の３−メトキシメチル
モルホリン３４ｍｇを得る。

【０２７１】参考例３ （１）８−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
イソクマリン−３−カルボン酸５００ｍｇおよび酢酸ア
ンモニウム８０２ｍｇの酢酸５ｍｌ溶液を６０℃で２時
間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液、酢酸エチ
ルおよびテトラヒドロフランを加え抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル
を加えてろ取することにより、８−ベンジルオキシ−
１，２−ジヒドロ−１−オキソ−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸３
６０ｍｇを得る。

【０２７２】ｍ．ｐ．：２３１−２３４℃ （２）上記（１）で得られた化合物２００ｍｇの塩化メ
チレン５ｍｌ溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１１２ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌する。
反応液にメタノール１ｍｌを加え、３０分間加熱還流す
る。反応液を室温まで冷却した後、濃縮して、残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
ジエチルエーテルおよびエタノールを加えてろ取するこ
とにより、８−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−３
−メトキシカルボニル−１−オキソ−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）イソキノリン１０６ｍｇを得
る。

【０２７３】ｍ．ｐ．：１７１−１７３℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 413/04 413/04 // Ａ６１Ｋ 31/47 ６０４ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０４ ６０５ ６０５ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/55 ６０４ 31/55 ６０４ (72)発明者 吉川 公平 埼玉県川口市北原台２丁目22番地４号 Ｆターム(参考） 4C034 AN01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB08 BB09 CC15 CC25 CC29 CC34 CC54 CC57 CC73 DD03 DD12 DD15 EE01 4C086 AA03 BC30 GA02 GA07 GA08 GA09 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA45 ZA81 ZC02

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａは、置換されたベンゼン環、環Ｂは、置換
   もしくは非置換ベンゼン環、Ｒ¹は、置換もしくは非置
   換低級アルコキシ基、置換もしくは非置換シクロ低級ア
   ルキルオキシ基、置換もしくは非置換低級アルケニルオ
   キシ基、置換もしくは非置換低級アルキニルオキシ基、
   置換もしくは非置換アリールオキシ基、置換もしくは非
   置換複素環式基置換オキシ基、置換もしくは非置換低級
   アルキルチオ基、置換もしくは非置換アリールチオ基、
   置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置
   換アミノ基、置換もしくは非置換複素環式基、置換もし
   くは非置換アリール基、シアノ基又はハロゲン原子、Ｒ
   ²は、式：−ＣＯＯＲ³又は式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）
   で示される基、Ｒ³が水素原子またはエステル残基、−
   Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基が置換もしくは非置換含
   窒素複素環式基または置換もしくは非置換アミノ基を表
   わす。）で示されるイソキノリン誘導体またはその薬理
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 環Ａが、式： 【化２】 で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式： 【化３】 で示されるベンゼン環であり、Ａ¹が保護されていても
   よい水酸基、ハロゲン原子、置換もしくは非置換低級ア
   ルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル基、低級
   アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバ
   モイルオキシ基または式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−で示さ
   れる基であり、Ａ²が保護されていてもよい水酸基、ハ
   ロゲン原子、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換
   もしくは非置換低級アルケニル基、低級アルキルカルバ
   モイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基
   または式：Ｒ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−で示される基である
   か、またはＡ¹及びＡ²が互いに末端で結合して低級アル
   キレンジオキシ基を形成し、Ｒ⁶が置換もしくは非置換
   低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルケニル
   基、置換もしくは非置換シクロ低級アルキル基、置換も
   しくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アリール
   スルホニル基または置換もしくは非置換複素環式基であ
   り、ｎは０または１であり、Ｂ¹、Ｂ²及びＢ³が、同一
   または異なって、保護されていてもよい水酸基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲン原子である
   か、あるいは、いずれか２つが互いに末端で結合して低
   級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ²が低級アルコキ
   シカルボニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 環Ａが、式： 【化４】 で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式： 【化５】 で示されるベンゼン環である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａ¹が、（１）ヒドロキシ低級アルキル
   基置換ピリジル基、ピリジル基、Ｎ−オキソピリジル
   基、ピラジニル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、
   ピペリジニル基、低級アルキル基置換ピロリジニル基、
   ピロリジニル基、ピペラジニル基、低級アルコキシ基、
   ジ低級アルキルアミノ基及びフェニル基から選ばれる基
   で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（２）ピリ
   ジル基置換低級アルケニル基または（３）ピリジル基置
   換低級アルキル基であり、Ｂ¹、Ｂ²及びＢ³が、同一ま
   たは異なって、低級アルコキシ基であり、Ｒ¹が、
   （１）水酸基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；シ
   クロ低級アルキル基；低級アルキル基で置換されていて
   もよいピリジル基；ピリミジニル基；ピペラジニル基；
   ピペリジニル基；モルホリニル基；シアノ基；低級アル
   コキシ基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基；
   低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ジ低級
   アルキルカルバモイル基；低級アルキルピリジル基置換
   低級アルキルカルバモイル基；モルホリニルカルボニル
   基；アミノ基；及びジ低級アルキルアミノ基から選ばれ
   る基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（２）
   シクロ低級アルキルオキシ基、（３）低級アルケニルオ
   キシ基、（４）低級アルキニルオキシ基、（５）ジ低級
   アルコキシフェノキシ基、（６）低級アルコキシカルボ
   ニル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、
   （７）フェニル基置換低級アルキルチオ基、（８）フェ
   ニルチオ基、（９）ピリジン環部分が低級アルキル基で
   置換されていてもよいピリジルカルボニルアミノ基；低
   級アルキル基部分がピリジル基、低級アルケニルオキシ
   基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
   ルキルカルボニルアミノ基；低級アルコキシカルボニル
   アミノ基；フェニル基部分が保護されていてもよいアミ
   ノ基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ
   基；及びアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよ
   い低級アルキル基、（１０）低級アルコキシ基で１〜３
   個置換されていてもよいフェニル基；アミノ基部分が低
   級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミ
   ノフェニル基：ジフルオロフェニル基；低級アルキル
   基；ヒドロキシ低級アルキル基；フェニル基部分がハロ
   ゲン原子及び低級アルコキシ基で置換されたフェニル基
   置換低級アルキル基；ピリジル基部分が低級アルキル基
   で置換されていてもよいピリジル基置換低級アルキル
   基；テトラヒドロフラニル基置換低級アルキル基；低級
   アルコキシ基置換低級アルキル基；モルホリニル基置換
   低級アルキル基；ピリミジニルアミノ基置換低級アルキ
   ル基；ジ低級アルキルカルバモイル基置換低級アルキル
   基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；低級アルコキ
   シカルボニル基；ピリジルカルボニル基；モルホリニル
   基；及び低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で
   １〜２個置換されていてもよいアミノ基、（１１）ピリ
   ジル基、（１２）Ｎ−オキソピリジル基、（１３）ピリ
   ミジニル基、（１４）水酸基で置換されていてもよい低
   級アルキル基；テトラヒドロピリミジニル基；及びピリ
   ミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペ
   ラジニル基、（１５）低級アルコキシ基置換低級アルキ
   ル基もしくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されてい
   てもよいモルホリニル基、（１６）イミダゾリル基、
   （１７）テトラゾリル基、（１８）水酸基、ヒドロキシ
   低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基から選
   ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基、（１
   ９）水酸基置換オキサゼピニル基、（２０）水酸基もし
   くは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロ
   リジニル基、（２１）ピリドニル基、（２２）トリ低級
   アルコキシ基置換フェニル基、（２３）シアノ基または
   （２４）ハロゲン原子である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａ¹が、ピリジル基、Ｎ−オキソピリジ
   ル基、ピリミジニル基及びフェニル基から選ばれる基で
   置換された低級アルコキシ基であり、Ｒ¹が、（１）低
   級アルキルピリジル基又はカルバモイル基で置換された
   低級アルコキシ基、（２）低級アルキルピリジルカルボ
   ニルアミノ基置換低級アルキル基、（３）フェニル基部
   分がハロゲン原子及び低級アルコキシ基で置換されたフ
   ェニル基置換低級アルキル基；及びジ低級アルキルアミ
   ノ基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されたア
   ミノ基、（４）ピリジル基、（５）Ｎ−オキソピリジル
   基、（６）ピリミジニル基、（７）テトラヒドロピリミ
   ジニル基置換ピペラジニル基、（８）フェニル基置換低
   級アルキルチオ基または（９）トリ低級アルコキシフェ
   ニル基である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａ¹が、ピリジル基またはフェニル基で
   置換された低級アルコキシ基であり、Ｒ¹が、（１）フ
   ェニル基部分がハロゲン原子及び低級アルコキシ基で置
   換されたフェニル基置換低級アルキル基；及びジ低級ア
   ルキルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる基で置
   換されたアミノ基、（２）ピリジル基、（３）Ｎ−オキ
   ソピリジル基または（４）ピリミジニル基である請求項
   ５記載の化合物。
7. 【請求項７】 環Ａが、同一または異なる１〜４個の置
   換基を有しているベンゼン環であり、環Ｂが、同一また
   は異なる１〜４個の置換基を有していてもよいベンゼン
   環であり、当該環Ａ及び環Ｂ上の置換基が、（１）ホル
   ミル基で保護されていてもよい水酸基、（２）低級アル
   キレンジオキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）ピペリ
   ジニル基；ピリジル基；イミダゾリル基；低級アルキル
   基置換ピペリジニル基；フリル基；モルホリニル基；テ
   トラヒドロフリル基；低級アルキル基及びオキソ基で置
   換されたジヒドロピリジル基；ピペラジニル基；低級ア
   ルコキシカルボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級
   アルキル基；フェニル基；低級アルキレンジオキシフェ
   ニル基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基
   置換低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキ
   シ基；保護されていてもよいアミノ基；カルバモイル
   基；ジ低級アルキルアミノ基；ピリジルカルボニルオキ
   シ基；ピリジン環部分が低級アルキル基で置換されてい
   てもよいピリジルカルボニルアミノ基；低級アルキル基
   部分がピリジル基、低級アルケニルオキシ基もしくはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルカルボ
   ニルアミノ基；低級アルコキシカルボニルアミノ基；フ
   ェニル基部分が保護されていてもよいアミノ基で置換さ
   れていてもよいフェニルカルボニルアミノ基から選ばれ
   る同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよ
   い低級アルキル基、（５）ピペリジニル基；ピリジル
   基；イミダゾリル基；低級アルキル基置換ピペリジニル
   基；フリル基；モルホリニル基；テトラヒドロフリル
   基；低級アルキル基及びオキソ基で置換されたジヒドロ
   ピリジル基；ピペラジニル基；低級アルコキシカルボニ
   ル基置換ピペラジニル基；シクロ低級アルキル基；フェ
   ニル基；低級アルキレンジオキシフェニル基；低級アル
   コキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換低級アルコキ
   シ基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；保護されて
   いてもよいアミノ基；カルバモイル基；ジ低級アルキル
   アミノ基；ピリジルカルボニルオキシ基；ピリジン環部
   分が低級アルキル基で置換されていてもよいピリジルカ
   ルボニルアミノ基；低級アルキル基部分がピリジル基、
   低級アルケニルオキシ基もしくはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基；低級
   アルコキシカルボニルアミノ基；フェニル基部分が保護
   されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいフェ
   ニルカルボニルアミノ基から選ばれる同一または異なる
   １〜２個の基で置換されていてもよい低級アルケニル
   基、（６）低級アルキルカルバモイルオキシ基、（７）
   ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基又は（８）式：Ｒ
   ⁶−（ＣＯ）_n−Ｏ−で示される基〔Ｒ⁶が（ｉ）ヒドロ
   キシ低級アルキル基、低級アルキル基、オキソ基及び低
   級アルコキシカルボニル基から選ばれる同一または異な
   る１〜４個の基で置換されていてもよい複素環式基であ
   って、当該複素環部分が、ピリジル基、ピリミジニル
   基、ピラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、
   ピロリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、テトラ
   ゾリル基、チエニル基、フリル基、モルホリニル基、ピ
   ロリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾリル基、キ
   ナゾリル基及びフタラジニル基から選ばれる基である複
   素環式基；ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシ
   ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチル
   オキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
   基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基
   及び低級アルカノイル基から選ばれる基で保護されてい
   てもよいアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
   シ基、スルファモイル基、カルバモイル基、ニトロ基、
   フェニル基、ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、低級アルキルピペラジノカルボ
   ニル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルキル基
   から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換され
   ていてもよい、フェニル基又はナフチル基；シアノ基；
   カルボキシル基；低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキ
   ルアミノ基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；
   低級アルコキシ基；水酸基；カルバモイル基；低級アル
   コキシカルボニル基；シクロ低級アルキル基；及びベン
   ゾイル基から選ばれる同一または異なる１〜２個の基で
   置換されていてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）低級ア
   ルキル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルキルア
   ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基置
   換低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバ
   モイル基、低級アルコキシカルボニル基及びニトロ基か
   ら選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換されて
   いてもよい複素環式基であって、当該複素環部分が、ピ
   リジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジニ
   ル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イソキノリル
   基、キノリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル
   基、モルホリニル基、ピロリル基、ベンズイミダゾリル
   基、イミダゾリル基、キナゾリル基及びフタラジニル基
   から選ばれる基である複素環式基、ｎが０または１〕、
   Ｒ¹が、（１）ピペリジニル基；低級アルキル基で置換
   されていてもよいピリジル基；イミダゾリル基；ピリミ
   ジニル基；低級アルキル基置換ピペリジニル基；フリル
   基；モルホリニル基；テトラヒドロフリル基；低級アル
   キル基及びオキソ基で置換されたジヒドロピリジル基；
   ピペラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペ
   ラジニル基；シクロ低級アルキル基；フェニル基；低級
   アルキレンジオキシフェニル基；低級アルキル基で１〜
   ２個置換されたフェニル基；低級アルコキシカルボニル
   基；水酸基；水酸基置換低級アルコキシ基；カルボキシ
   ル基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいアミノ
   基；ピリジルカルボニルオキシ基；シアノ基；カルバモ
   イル基；ジ低級アルキルカルバモイル基；低級アルキル
   基置換ピリジル低級アルキルカルバモイル基；モルホリ
   ニルカルボニル基；アミノ基；ジ低級アルキルアミノ
   基；及びカルボキシルアミノ基から選ばれる同一または
   異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルコ
   キシ基、（２）低級アルコキシカルボニル基、水酸基、
   カルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ヒドロキシ低級アルキル基及び保護されていてもよいア
   ミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置
   換されていてもよいシクロ低級アルキルオキシ基、
   （３）ピペリジニル基；ピリジル基；イミダゾリル基；
   低級アルキル基置換ピペリジニル基；フリル基；モルホ
   リニル基；テトラヒドロフリル基；低級アルキル基及び
   オキソ基で置換されたジヒドロピリジル基；ピペラジニ
   ル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペラジニル
   基；シクロ低級アルキル基；フェニル基；低級アルキレ
   ンジオキシフェニル基；低級アルコキシカルボニル基；
   水酸基；水酸基置換低級アルコキシ基；カルボキシル
   基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいアミノ
   基；カルバモイル基；ジ低級アルキルアミノ基；ピリジ
   ルカルボニルオキシ基；ピリジン環部分が低級アルキル
   基で置換されていてもよいピリジルカルボニルアミノ
   基；低級アルキル基部分がピリジル基、低級アルケニル
   オキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキルカルボニルアミノ基；低級アルコキシカル
   ボニルアミノ基；及びフェニル基部分が保護されていて
   もよいアミノ基で置換されていてもよいフェニルカルボ
   ニルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜２個の
   基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ基、
   （４）ピペリジニル基；ピリジル基；イミダゾリル基；
   低級アルキル基置換ピペリジニル基；フリル基；モルホ
   リニル基；テトラヒドロフリル基；低級アルキル基及び
   オキソ基で置換されたジヒドロピリジル基；ピペラジニ
   ル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペラジニル
   基；シクロ低級アルキル基；フェニル基；低級アルキレ
   ンジオキシフェニル基；低級アルコキシカルボニル基；
   水酸基；水酸基置換低級アルコキシ基；カルボキシル
   基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいアミノ
   基；カルバモイル基；ジ低級アルキルアミノ基；ピリジ
   ルカルボニルオキシ基；ピリジン環部分が低級アルキル
   基で置換されていてもよいピリジルカルボニルアミノ
   基；低級アルキル基部分がピリジル基、低級アルケニル
   オキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキルカルボニルアミノ基；低級アルコキシカル
   ボニルアミノ基；及びフェニル基部分が保護されていて
   もよいアミノ基で置換されていてもよいフェニルカルボ
   ニルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜２個の
   基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ基、
   （５）ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキル基置換ピ
   リミジニル基、低級アルキル基置換ピラゾリル基、ヒド
   ロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ
   基、低級アルカノイル基置換アミノ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、カ
   ルボキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシカル
   ボニル基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基置換低級アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキ
   シル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、ニトロ基、トリハロゲノ低級アルキル基、モルホ
   リノカルボニル基、カルボキシル基置換低級アルコキシ
   基、ジ（低級アルキルスルホニル）アミノ基、モルホリ
   ノ低級アルキルカルバモイル基置換低級アルコキシ基、
   スルファモイル基、保護されていてもよいアミノ基で置
   換された低級アルキル基、低級アルキル基及びアミノ基
   の保護基で置換されたアミノ基、低級アルキレンジオキ
   シ基、保護されていてもよいアミノ基で置換されたカル
   バモイル基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アル
   キルスルホニル基から選ばれる同一または異なる１〜４
   個の基で置換されていてもよいナフチルオキシ基または
   フェニルオキシ基、（６）水酸基、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基、低級アル
   コキシ基置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、テトラヒドロピリミジニル基、ピリミジニル基、オ
   キソ基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいアミ
   ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、低級アルコ
   キシカルボニル基、カルボキシル基及びカルバモイル基
   から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換され
   ていてもよい複素環式基置換オキシ基、（７）ピペリジ
   ニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリジ
   ル基；イミダゾリル基；ピリミジニル基；低級アルキル
   基置換ピペリジニル基；フリル基；モルホリニル基；テ
   トラヒドロフリル基；低級アルキル基及びオキソ基で置
   換されたジヒドロピリジル基；ピペラジニル基；低級ア
   ルコキシカルボニル基置換ピペラジニル基；シクロ低級
   アルキル基；フェニル基；低級アルキレンジオキシフェ
   ニル基；低級アルキル基で１〜２個置換されたフェニル
   基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換
   低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ
   基；保護されていてもよいアミノ基；ピリジルカルボニ
   ルオキシ基；シアノ基；カルバモイル基；ジ低級アルキ
   ルカルバモイル基；低級アルキル基置換ピリジル低級ア
   ルキルカルバモイル基；モルホリニルカルボニル基；ア
   ミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；及びカルボキシルア
   ミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置
   換されていてもよいアルキルチオ基、（８）ハロゲン原
   子、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
   モルホリノ基、低級アルキル基置換ピリミジニル基、低
   級アルキル基置換ピラゾリル基、ヒドロキシ低級アルキ
   ル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルカノイ
   ル基置換アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
   基、保護されていてもよい水酸基、カルボキシル基置換
   低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基置換低級
   アルキル基、低級アルコキシカルボニル基置換低級アル
   コキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基、低級アル
   キルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
   トリハロゲノ低級アルキル基、モルホリノカルボニル
   基、カルボキシル基置換低級アルコキシ基、ジ（低級ア
   ルキルスルホニル）アミノ基、モルホリノ低級アルキル
   カルバモイル基置換低級アルコキシ基、スルファモイル
   基、保護されていてもよいアミノ基で置換された低級ア
   ルキル基、低級アルキル基及びアミノ基の保護基で置換
   されたアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、保護され
   ていてもよいアミノ基で置換されたカルバモイル基、低
   級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル
   基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換さ
   れていてもよいナフチルチオ基またはフェニルチオ基、
   （９）ピペリジニル基；ピリジル基；イミダゾリル基；
   低級アルキル基置換ピペリジニル基；フリル基；モルホ
   リニル基；テトラヒドロフリル基；低級アルキル基及び
   オキソ基で置換されたジヒドロピリジル基；ピペラジニ
   ル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペラジニル
   基；シクロ低級アルキル基；フェニル基；低級アルキレ
   ンジオキシフェニル基；低級アルコキシカルボニル基；
   水酸基；水酸基置換低級アルコキシ基；カルボキシル
   基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいアミノ
   基；カルバモイル基；ジ低級アルキルアミノ基；ピリジ
   ルカルボニルオキシ基；ピリジン環部分が低級アルキル
   基で置換されていてもよいピリジルカルボニルアミノ
   基；低級アルキル基部分がピリジル基、低級アルケニル
   オキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキルカルボニルアミノ基；低級アルコキシカル
   ボニルアミノ基；及びフェニル基部分が保護されていて
   もよいアミノ基で置換されていてもよいフェニルカルボ
   ニルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の
   基で置換されていてもよい低級アルキル基、（１０）ア
   ミノ基の保護基；ピリジル基；低級アルカノイル基；低
   級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；フェニル
   基；低級アルカノイルオキシ基置換低級アルキル基；ト
   リハロゲノ低級アルカノイル基；低級アルコキシ基で１
   〜３個置換されていてもよいフェニル基；フェニル基部
   分がハロゲン原子及び低級アルコキシ基で置換されたフ
   ェニル基置換低級アルキル基；ジ低級アルキルアミノ基
   置換低級アルキル基；ピリジル基置換低級アルキル基；
   テトラヒドロフラニル基置換低級アルキル基；低級アル
   コキシ基置換低級アルキル基；モルホリニル基置換低級
   アルキル基；ピリミジニルアミノ基置換低級アルキル
   基；ジ低級アルキルカルバモイル基置換低級アルキル
   基；ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基；シク
   ロ低級アルキル基；低級アルコキシフェニル基；低級ア
   ルコキシカルボニルアミノ基；モルホリニル基；及び低
   級アルキルピペラジニル基から選ばれる同一または異な
   る１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（１
   １）水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル
   基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アル
   キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、テトラヒドロピリ
   ミジニル基、ピリミジニル基、オキソ基、低級アルコキ
   シ基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルア
   ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル低級アルコ
   キシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カル
   ボキシル基及びカルバモイル基から選ばれる同一または
   異なる１〜４個の基で置換されていてもよい複素環式基
   であり、当該複素環部分が、ピラニル基、インダゾリル
   基、ベンゾトリアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル
   基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサ
   ゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、オキサ
   ゼピニル基、ピラゾリル基、フタラジニル基、キナゾリ
   ニル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、ピリミジ
   ニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル
   基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
   ノキサリニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベ
   ンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンズ
   イミダゾリル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
   ペリジニル基、ピラゾリジニル基、キヌクリジニル基、
   チオモルホリニル基、モルホリニル基、ヘキサヒドロピ
   リミジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ
   ピラジニル基及びジオキサニル基から選ばれる複素環式
   基、（１２）ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキル基
   置換ピリミジニル基、低級アルキル基置換ピラゾリル
   基、ヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよい
   アミノ基、低級アルカノイル基置換アミノ基、低級アル
   コキシ基、低級アルキル基、保護されていてもよい水酸
   基、カルボキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキ
   シカルボニル基置換低級アルキル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基置換低級アルコキシ基、カルバモイル基、カ
   ルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ニトロ基、トリハロゲノ低級アルキル基、
   モルホリノカルボニル基、カルボキシル基置換低級アル
   コキシ基、ジ（低級アルキルスルホニル）アミノ基、モ
   ルホリノ低級アルキルカルバモイル基置換低級アルコキ
   シ基、スルファモイル基、保護されていてもよいアミノ
   基で置換された低級アルキル基、低級アルキル基及びア
   ミノ基の保護基で置換されたアミノ基、低級アルキレン
   ジオキシ基、保護されていてもよいアミノ基で置換され
   たカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基及び低
   級アルキルスルホニル基から選ばれる同一または異なる
   １〜４個の基で置換されていてもよい、フェニル基また
   はナフチル基、（１３）シアノ基又は（１４）ハロゲン
   原子、Ｒ²が式：−ＣＯＯＲ³又は式：−ＣＯＮ（Ｒ⁴）
   （Ｒ⁵）で示される基、Ｒ³が水素原子、低級アルキル
   基、トリ低級アルキルシリル低級アルキル基またはフェ
   ニル低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）で示される基
   がヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基；モル
   ホリノ基；ピロリジニル基；低級アルキル基部分がイミ
   ダゾリル基、シクロ低級アルキル基、低級アルキルピリ
   ジル基及び水酸基から選ばれる基で置換されていてもよ
   い低級アルキルアミノ基；低級アルキル基部分が水酸基
   で置換されていてもよいジ低級アルキルアミノ基；また
   はアミノ基である請求項１記載の化合物。