JP4450857B2 - Pi3k阻害剤としてのピリミジン誘導体およびその用途 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【0001】
本発明は、新規縮合ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩、それを含む医薬組成物、及びそれらの合成中間体等に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase)(PI3K)は、イノシトールリン脂質のリン酸化酵素の一つであり、イノシトール環の3位をリン酸化する酵素として知られており、生体内で広範囲に発現している。このPI3Kは、増殖因子、ホルモンなどの刺激により活性化され、AktやPDK1の活性化を促し、細胞死を抑制するサバイバルシグナル、細胞骨格、グルコース代謝、小胞輸送等に関与していることが知られており、またPI3Kによって生成される、3位がリン酸化されたイノシトールリン脂質が、これらの情報伝達系のメッセンジャーとして機能している(Phosphatidylinositol 3-kinases in tumor progression. Eur. J. Biochem. 268, 487-498 (2001);Phosphoinositide 3-kinase: the key swich mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333、471-490 (1998);Distinct roles of class I and class III phosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B., 155(1), 19-25 (2001)等)。
【0003】
PI3Kは、基質となるイノシトールリン脂質の種類によって、Class I、Class II、Class IIIの 3つのクラスに分類される。
【0004】
Class Iの酵素は、in vivoにおいて、phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate [PI(4,5)P2]を基質としてphosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphate [PI(3,4,5)P3]を生成するが、in vitroでは、phosphatidylinositol (PI)、phosphatidylinositol (4)-phosphate [PI(4)P]も基質とすることができる。また、Class Iの酵素は、活性化機構により更にClass Ia、Ibに分類される。Class Iaには、p110α、p110β、p110δサブタイプが含まれ、それぞれがp85 regulatory subunitとヘテロダイマー複合体を形成し、チロシンキナーゼ型受容体等によって活性化される。Class Ibには、三量体型Gタンパク質のβγサブユニット(Gβγ)によって活性化されるp110γが含まれ、p101 regulatory subunitとヘテロダイマーを形成する。
【0005】
Class IIの酵素は、PI、PI(4)Pを基質とし、PI3KC2α、C2β、C2γサブタイプを含む。C末端にC2ドメインを有し、Class Iの酵素に認められるregulatory subunitはこれまで発見されていない。
【0006】
Class IIIの酵素は、PIのみを基質としており、酵母より単離されたVps34のヒトホモログであるヒトVps34とp150が相互作用して、膜輸送の制御に関与しているとの報告がある。
【0007】
これらのPI3Kのノックアウトマウスを用いた解析により、Class Ia のp110δは、T-cell、B-cellの分化や機能等に、Class Ib のp110γは、好中球遊走、mast cell、血小板、心筋細胞の異常に関与していることが報告されている(Phosphoinositide 3-kinase signaling - which way to target? Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003))。
【0008】
これらの結果に基づき、class Iのp110δ、p110γを標的とすることにより、自己免疫疾患、炎症、喘息、心臓疾患等に対する有用性が期待されている。
【0009】
近年、多くの癌種(特に、卵巣癌、大腸癌、乳癌等)において、p110αをコードする遺伝子PIK3CAの増幅、変異による恒常的活性化、それに加えて、蛋白レベルにおけるp110αの高発現が報告されており、これらにより、サバイバルシグナルの恒常的活性化によるアポトーシスの抑制が癌化のメカニズムの一端を担うと考えられている(PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature Genet. 21, 99-102, (1999);High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004);Increased levels of phosphoinositol 3-Kinase activity in colorectal tumors. Cancer, 83, 41-47 (1998))。
【0010】
また、PI3Kのproductの一つであるPI(3,4,5)P3を基質とするリン脂質フォスファターゼであるPTENの欠失、変異も癌において数多く報告されている。PTENは、PI(3,4,5)P3を基質として用いることにより、PI3Kのsuppressorとして機能することから、PTENの欠失、変異は、PI3KシグナルにおけるPI3Kの活性化へ繋がると考えられる。
【0011】
これらの理由から、PI3K活性の向上した癌において、特にp110αの活性を抑制することにより、有用な抗癌作用が得られることが期待されている。
【0012】
このように、免疫疾患領域、抗炎症剤領域、抗癌剤領域等で高い有用性が期待されるPI3K阻害剤としては、下記のようなWortmannin(非特許文献1)やLY294002(非特許文献2)が特異的阻害剤として知られている。
【0013】
【0014】
最近、このほかにも多数のPI3K阻害作用を有する化合物が報告されてきているが、これまでのところ、医薬品として抗癌剤等の臨床試験に供されているものは存在せず、PI3K阻害作用に基づく抗癌作用等については実験的なものに留まっており、臨床的に使用しうるPI3K阻害作用を有する抗癌剤等の早期の開発が望まれている。
【0015】
一方、多置換二環性ピリミジン類のうち、特に2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体としては、4位にジメチルアミノ基を有する単純構造の化合物が知られている(非特許文献3参照)。この誘導体には、呼吸器疾患に伴う低酸素血症への効果が示唆されているものの、その抗癌作用についてはもとより、PI3K阻害作用については何ら開示も示唆もない。
【0016】
それとは別に、4位に窒素原子を介した置換基、又は鎖状炭化水素基を有する2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体が、呼吸器疾患に伴う低酸素血症に対して有効であるとの報告がある(特許文献1参照)。しかしながら、その抗癌作用についてはもとより、PI3K阻害作用については何ら開示も示唆もない。
【0017】
これに対し、後述の本発明化合物である一般式(I)におけるような、4位に炭素原子と直接結合する不飽和環式基を有する2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体又は2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体は、従来知られておらず、加えて、この誘導体の、PI3K阻害作用を有する抗癌剤等としての有用性も知られていない。
【特許文献1】
WO9105784
【非特許文献1】
H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993
【非特許文献2】
CJ Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994
【非特許文献3】
Tetrahedron Letter 46, (2005) 1177-1179
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0018】
本発明者らは、PI3Kに対して阻害活性を有すると共に安全性に優れるため抗癌剤等として有用な化合物を開発すべく鋭意研究を行った結果、下記式で示される一般式(I’)において、□で囲った部分を母格として、4位に特定の不飽和環式基を、当該環式基の炭素原子を介して直接結合させた2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体又は2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体が、優れたPI3K阻害効果を有するとともに、体内における安定性及び水溶解性に優れるため、癌の予防又は治療剤として有用な薬剤となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。また、その合成中間体として有用な化合物も見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【0019】
すなわち、本発明は、以下に示す化合物、その化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの合成中間体を提供する。
【0020】
式(I):
【0021】
[式中、
Xは、単結合、−CO−、−SO2−、−CS−、又は−CH2−から選ばれる連結基であり;
Yは、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチオフェンから選択される環より誘導される2価の連結基を表し(当該連結基は、無置換であるか、−ハロゲン原子、−C1−6アルキル又は−OC1−6アルキルによって、1〜6箇所置換されていてもよい。)
【0022】
但し、XとYが、同時に単結合であることはなく;
Zは、水素原子又は下記A群から選択される置換基であり;
A群:
−C1−6アルキル、
−エチニル、
−ハロゲノC1−6アルキル、
−Cyc、
−C1−6アルキレン−OR、
−C1−6アルキレン−COR、
−C1−6アルキレン−COOR、
−C1−6アルキレン−CONRR’、
−C1−6アルキレン−NRR’、
−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−CO−Cyc、
−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−SO2R、
−C1−6アルキレン−SO2−Cyc、
−ハロゲン、
−CN、
−SO2R、
−SO2−NRR’、
−SO2−NR−Cyc、
−SO2−NR−C1−6アルキレン−Cyc、
−SO2−Cyc、
−COR、
−CO−Cyc、
−CO−Cyc−C1−6アルキレン−Cyc、
−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−CO−Cyc−Cyc、
−COOR、
−CONRR’、
−CONR−C1−6アルキレン−OR’、
−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、
−CONR−Cyc、
−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、
−OR、
−O−アリル、
−O−ハロゲノC1−6アルキル、
−O−C1−6アルキレン−NRR’、
−O−C1−6アルキレン−CONRR’、
−O−C1−6アルキレン−NRCOR’、
−NRR’、
−NH−NH2、
−NRCOR’、
−NRCO−Cyc、
−NRCO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NRCO−C1−6アルキレン−OR’、
−NR−C1−6アルキレン−COOR’、
−NR−C1−6アルキレン−CONR’R”、
−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、
−NR−C1−6アルキレン−NR’COR”、
−NR−C1−6アルキレン−OR’、
−NR−Cyc、
−NR−Cyc−Cyc、
−NR−Cyc−CO−Cyc、
−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、
−NRSO2R’、
−S−C1−6アルキレン−CO−Cyc、
−S−C1−6アルキレン−COOR’、
−S−C1−6アルキレン−NRCOR’、
及び−S−C1−6アルキレン−CONRR’;
mは、1又は2の整数を表し;
R1は、置換基Tをn個有する以下の群から選択される環式置換基であり;
【0023】
【0024】
A1、A2及びA3は、それぞれ独立してNH、S又はOから選択され;
Tは、以下B群から選択される置換基を示し;
B群:
−Cyc、
−C1−6アルキル、
−C1−6アルキレン−OR、
−C1−6アルキレン−NRR’、
−C1−6アルキレン−CONRR’、
−C1−6アルキレン−NRCOR’、
−C1−6アルキレン−Cyc、
−OR、
−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、
−O−C1−6アルキレン−Cyc、
−O−COOR、
−O−COR、
−O−CONRR’、
−NRR’、
−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、
−NR−C1−6アルキレン−OR’、
−ハロゲン、
−CO−Cyc、
−CO−CyC−Cyc、
−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−COOR、
−COO−C1−6アルキレン−OR、
−COO−C1−6アルキレン−NRR’、
−COO−C1−6アルキレン−Cyc、
−CONRR’、
−CONR−C1−6アルキレン−OR’、
−CONR−C1−6アルキレン−NR’R”、
−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、
−CONR−Cyc、
−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、
−SO2NRR’、
−NRSO2R’、
−CN、及び
−NH−NH2;
nは、0、1、2、3、4又は5の整数を表し(nが2〜5の場合、基Tは同一であっても異なっていても良い。);
上記A群及びB群において、
R、R’及びR”は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子又は−C1−6アルキルを示し(当該−C1−6アルキルは、−OH、−O(C1−6アルキル)、−COOH、−COO(C1−6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−NHCO(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される基によって置換されていてもよい。);
Cycは、炭化水素環又は含窒素複素環を示し(当該炭化水素環及び含窒素複素環は、−R(このときRは水素原子ではない)、−CO−R、−COOR、−CONRR’、−NRCOR’、−ハロゲノC1−6アルキル、ハロゲン原子、−OR、−O−ハロゲノC1−6アルキル、−NRR’ 及び −SO2Rから選択される基によって、1〜3箇所置換されていてもよい。);
【0025】
上記A群及びB群における当該−C1−6アルキレン−は、−C1−6アルキル、−OH、−CONH2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される基によって、1〜3箇所置換されていてもよい。また、上記A群、B群及びCycにおける当該−NRR’、−NR’R”又は−CONRR’のR、R’及びR”は、隣接するNと一緒になって3〜7員の含窒素飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物、又は医薬的に許容される塩に関する。
【0026】
本発明は、また上記式(I)の化合物の合成中間体として有用な、一般式(II)で表される化合物;
【0027】
〔式中、mは、式(I)と同義であり、R1’は、前記の式(I)のR1と同義の基、又は保護基で保護されている前記R1を表す〕にも関する。
【0028】
本発明は、更に上記式(I)の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物;上記式(I)の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含むPI3K阻害剤;上記式(I)の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む増殖性疾患の予防剤又は治療剤にも関する。
【発明の効果】
【0029】
式(I)で示される本発明化合物は、優れたPI3K阻害効果を有し、細胞増殖阻害作用を有するとともに、体内における安定性及び水溶解性に優れるため、増殖性疾患、たとえば癌の予防又は治療剤として用いることができる。また、式(I)で示される化合物のうちの一部の化合物は、他の化合物の合成中間体としても有用である。また、式(II)で示される化合物は、式(I)で示される本発明化合物の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0030】
以下、本発明の化合物、その製法、その化合物を含有する医薬について説明する。
【0031】
本明細書にて使用する用語を、以下のように定義する。
本明細書中、−C1−6アルキルとは、炭素数1〜6の、直鎖もしくは分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは炭素数1〜4のアルキル基(−C1−4アルキル)が挙げられる。具体的には例えば、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−i−プロピル、−n−ブチル、−i−ブチル、−t−ブチル、−sec−ブチル、−n−ペンチル、−n−へキシル、−1−メチルペンチル、−2−メチルペンチル、−3−メチルペンチル、−4−メチルペンチル、−1,1−ジメチルブチル、−1,2−ジメチルブチル、−1,3−ジメチルブチル、−2,2−ジメチルブチル、−2,3−ジメチルブチル、−3,3−ジメチルブチル、−1−エチルブチル、−2−エチルブチル、−1,1,2−トリメチルプロピル、−1,2,2−トリメチルプロピルなどが挙げられ、特に好ましくは−メチル、−エチル、−n−プロピル、−i−プロピルを挙げることができる。
本明細書中、−C1−6アルキレン−とは、炭素数1〜6の、直鎖状の二価の飽和炭化水素基である。−C1−6アルキレン−としては、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンが挙げられる。また、当該−C1−6アルキレン−は、−C1−6アルキル、−OH、−CONH2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、及び−N(C1−6アルキル)2より選択される基によって置換されていてもよい。−C1−6アルキレン−は、好ましくは、−OH、−メチル、−ジメチルアミノから選択される基によって置換されているか、無置換である。
本明細書中、−アリルとは、−2−プロペニル(−CH2−CH=CH2)を表す。
【0032】
本明細書において、−ハロゲンとは、ハロゲン原子(例えば、F、Cl、Br又はIが挙げられる)から誘導される一価の基を表す。例えば−F、−Cl、−Br及び−Iが挙げられ、好ましくは、−F、−Clが挙げられる。
【0033】
−ハロゲノ−C1−6アルキルとは、1個以上の前記ハロゲン原子で置換された、前記−C1−6アルキルを意味する。好ましくは1つ以上の−F又は−Cl、より好ましくは1つ以上のフッ素で置換された−C1−4アルキルであり、例えば、−トリフルオロメチル、−ジフルオロメチル、−モノフルオロメチル、−ペンタフルオロエチル、−テトラフルオロエチル、−トリフルオロエチル、−ジフルオロエチル、−モノフルオロエチル、−ヘプタフルオロプロピル、−ヘキサフルオロプロピル、−ペンタフルオロプロピル、−テトラフルオロプロピル、−トリフルオロプロピル、−ジフルオロプロピル、−モノフルオロプロピル、−ナノフルオロブチル、−オクタフルオロブチル、−ヘプタフルオロブチル、−ヘキサフルオロブチル、−ペンタフルオロブチル、−テトラフルオロブチル、−トリフルオロブチル、−ジフルオロブチル、−モノフルオロブチルなどの−フッ化C1−4アルキル、−トリクロロメチル、−ジクロロメチル、−モノクロロメチル、−ペンタクロロエチル、−テトラクロロエチル、−トリクロロエチル、−ジクロロエチル、−モノクロロエチルなどの−塩化C1−4アルキル等が挙げられる。−ハロゲノ−C1−6アルキルは、より好ましくは、−トリフルオロメチル、−2−フルオロエチル、−2,2,2−トリフルオロエチル、−3,3,3−トリフルオロプロピル、−4−フルオロブチルである。
【0034】
本明細書において特別な記載のない限り、炭化水素環とは、芳香族又は非芳香族の、単又は二環であり、一価又は二価の炭化水素環式基として存在することができる。環を構成する原子数は、3〜10が挙げられるが、好ましくは不飽和炭化水素環としては炭素数6〜10、飽和炭化水素環としては炭素数3〜6、部分的に不飽和である炭化水素環としては炭素数6〜10が挙げられる。炭化水素環として、具体的には、ベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素環;また、非芳香族炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタン、などの飽和炭化水素環、又はインダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどの部分不飽和炭化水素環を挙げることができる。炭化水素環として、好ましくは、ベンゼンが挙げられる。
【0035】
また含窒素複素環とは、特別な記載のない限り環員として炭素原子のほか、少なくとも1の窒素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜2のヘテロ原子を含んでいてもよい、環員3〜12、好ましくは5〜6の、芳香族又は非芳香族の単環又は二環であり、一価又は二価の含窒素複素環式基として存在することができる。環は単環又は二環式であってもよいが、好ましくは単環である。このような含窒素複素環としては、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環、又はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンなどの非芳香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンが挙げられるが、特に好ましくはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパンが挙げられる。
【0036】
本明細書中、「保護基」としては、一般に−OHの保護基として使用される基、1級アミノ、2級アミノの保護基として使用される基、−COOHの保護基として使用される基、−COHの保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。
【0037】
−OHの保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、t−ブチル基などのC1−6アルキル系保護基;アリル基、ビニル基などのC1−6アルケニル系保護基;テトラヒドロピラン−2−イル(THP)基、テトラヒドロチオピラン―2―イル基、1,4−ジオキサン−2−イル基、テトラヒドロフラン−2−イル基などのアセタール系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−t−ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基又はフェニルジイソプロピルシリル基などのアルキルシリル系保護基;アセチル基、プロピオニル基などのC1−6アルキルカルボニル系保護基;フェニルカルボニル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基などのC1−6アルキル−オキシカルボニル系保護基;メトキシメチル基、エトキシメチル基などのC1−6アルコキシメチル系保護基;2−メトキシエトキシメチル基などのC1−6アルコキシアルコキシメチル系保護基;1−エトキシエチル基などのアルコキシエチル系保護基;ベンジルオキシメチル基;ベンジル基、4−メチルベンジル基、2−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基などのベンジル系保護基;ホルミル基などが挙げられる。これらのうちでは、C1−6アルキル基、アセタール系保護基、が好ましく、このうちではt−ブチル基、テトラヒドロピラン−2−イル(THP)基などがより好ましい。
【0038】
1級アミノ、2級アミノの保護基として使用される基としては、たとえば、メトキシカルボニル基などのC1−6アルコキシカルボニル系保護基;シクロプロピルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−ヨードエトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、2−メチルチオエトキシカルボニル基、2−メチルスルホニルエトキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基(BOC基)などの置換C1−6アルキルオキシカルボニル系保護基;ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などのC1−6アルケニル−オキシカルボニル系保護基;ベンジルオキシカルボニル基(CBZ基);p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、p−シアノベンジルオキシカルボニル基などのベンジルオキシカルボニル系保護基;ホルミル基;アセチル基;ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等の置換C1−6アルキルカルボニル系保護基;フタルイミド基(保護後の官能基名として);ベンジル基;2−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基などのベンジル系保護基などを挙げることができる。これらのうちではベンジル系保護基、置換C1−6アルキルオキシカルボニル系保護基、置換C1−6アルキルカルボニル系保護基が好ましく、このうちでは4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、BOC基、アセチル基などがより好ましい。
【0039】
−COOHの保護基として使用される基としては、たとえば、メチル基、エチル基、t−ブチル基、アリル基などのC1−6アルキル系保護基;p−ニトロベンジル基、p−ブロモベンジル基、ベンジル基などのベンジル系保護基;フェニル基、p−ニトロフェニル基、などを挙げることができる。これらのうちでは、C1−6アルキル系保護基が好ましく、このうちではメチル基がより好ましい。
−COHの保護基として使用される基としては、例えば、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、1,3−ジオキサン−2−イル基、1,3−ジオキソラン−2−イル基、などのシクロアセタール系保護基が好ましく、このうちでは1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル基がより好ましい。
【0040】
式(I)の化合物
本発明の式(I)の化合物は、上述した一般式で表される。式中、Xは、単結合、−CO−、−SO2−、−CS−、又は−CH2−から選ばれる連結基であり、好ましくは単結合、−CO−、−CS−又は−SO2−であり、更に好ましくは単結合、−CO−、又は−CS−である。
【0041】
またYは、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチオフェンから選択される環より誘導される2価の連結基を表す(このとき、当該連結基におけるXおよびZと結合する2つの結合手の置換様式は、任意である)。Yとして、好ましくは単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、キノリン、ナフタレンから選択される環より誘導される2価の連結基が挙げられ、より好ましくは単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イミダゾールから選択される環より誘導される2価の連結基が挙げられ、さらに好ましくは単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジンから選択される環より誘導される2価の連結基が挙げられる。また、当該連結基における好ましい置換位置は、以下に示す式から選択される2価の連結基(Ya、Yb1、Yb2、Yb3、Yb4、Yc1、Yc2、Yc3、Yc4、Yc5、Yc6、Yc7、Yd、Ye、Yf、Yg、Yi1、Yi2及びYh)が挙げられる。また、当該連結基は、無置換であるか、−ハロゲン原子、−C1−6アルキル又は−OC1−6アルキルにより、好ましくは塩素原子、フッ素原子、−メチル若しくは−メトキシによって任意の位置で1〜6箇所置換されていてもよい。また、当該連結基は、無置換であるか、又は−フルオロ、−メチル、若しくは−メトキシによって1又は2箇所置換されているのがさらに好ましい。なお、以下連結基群における「*」は、Zとの結合を示す。
【0042】
【0043】
Yとしてより好ましくは、単結合、Ya、Yb1、Yb2、Yb3、Yb4、Yc5、Yc6、Yf、Yd、Yi1、及びYc7が挙げられ、さらに好ましくは単結合、Ya、Yb1、Yb2、Yb3、Yb4、Yc5及びYc7が挙げられ、特に好ましくは単結合、Ya、Yb1、Yb2、Yb3、及びYb4が挙げられる。
また、Yとしてより好ましくは、単結合、又は−フルオロ、−メチル若しくは−メトキシによって1もしくは2箇所置換されていてもよいYa、Yb1、Yb2、Yb3、Yb4から選ばれる連結基が挙げられる。
さらにYの別の態様として、Yが連結基である場合、XおよびZと結合するための2つの結合手の関係として、例えば、好ましい関係としては以下が挙げられる。
Ya、Yb1、Yb2、Yb3又はYb4(メタ置換又はパラ置換);Yc1(3,5−置換);Yc2(2,5−置換);Yc3(2,5−置換);Yc4(2,4−又は2,5−置換);Yc5(2,4−又は2,5−置換);Yc6(2,4−又は2,5−置換);Yc7(2,4−又は2,5−置換);Yd(4,6−、4,7−、又は4,8−置換);Ye(2,6−又は4,6−置換);Yf(2,6−又は4,6−置換);Yg(5,3−又は5,7−置換);Yi1(1,5−、1,6−又は1,7−置換);Yi2(2,5−、2,6−、2,7−又は2,8−置換);Yh(2,4−、2,5−、2,6−又は2,7−置換)
但し、XとYが、同時に単結合であることはない。
【0044】
Zは、水素原子又は下記A群から選択される置換基である。
A群:−C1−6アルキル、−エチニル、−ハロゲノC1−6アルキル、−Cyc、−C1−6アルキレン−OR、−C1−6アルキレン−COR、−C1−6アルキレン−COOR、−C1−6アルキレン−CONRR’、−C1−6アルキレン−NRR’、−C1−6アルキレン−Cyc、−C1−6アルキレン−CO−Cyc、−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−Cyc、−C1−6アルキレン−SO2R、−C1−6アルキレン−SO2−Cyc、−ハロゲン、−CN、−SO2R、−SO2−NRR’、−SO2−NR−Cyc、−SO2−NR−C1−6アルキレン−Cyc、−SO2−Cyc、−COR、−CO−Cyc、−CO−Cyc−C1−6アルキレン−Cyc、−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−CO−Cyc−Cyc、−COOR、−CONRR’、−CONR−C1−6アルキレン−OR’、−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、−OR、−O−アリル、−O−ハロゲノC1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−NRR’、−O−C1−6アルキレン−CONRR’、−O−C1−6アルキレン−NRCOR’、−NRR’、−NH−NH2、−NRCOR’、−NRCO−Cyc、−NRCO−C1−6アルキレン−Cyc、−NRCO−C1−6アルキレン−OR’、−NR−C1−6アルキレン−COOR’、−NR−C1−6アルキレン−CONR’R”、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−NR’COR”、−NR−C1−6アルキレン−OR’、−NR−Cyc、−NR−Cyc−Cyc、−NR−Cyc−CO−Cyc、−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−Cyc−NR’−Cyc、−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、−NRSO2R’、−S−C1−6アルキレン−CO−Cyc、−S−C1−6アルキレン−COOR’、−S−C1−6アルキレン−NRCOR’、及び−S−C1−6アルキレン−CONRR’。
【0045】
Zとして、好ましくは、−水素原子、又は以下の置換基;−C1−6アルキル、−ハロゲノC1−6アルキル、−Cyc、−C1−6アルキレン−COOR、−C1−6アルキレン−CONRR’、−C1−6アルキレン−NRR’、−C1−6アルキレン−Cyc、−ハロゲン、−CN、−SO2R、−SO2−NRR’、−CO−Cyc、−CO−Cyc−Cyc、−COOR、−CONRR’、−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、−OR、−O−ハロゲノC1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−NRR’、−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−Cyc−Cyc、−NR−Cyc−CO−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−OR’、−NHSO2R’、−S−C1−6アルキレン−NRCOR’、−S−C1−6アルキレン−CONRR’を挙げることができる。より好ましくは、−水素原子、又は以下A’群:−C1−6アルキル、−ピペラジニル、−ピペリジノ、−モルホリノ、−ピロリジニル、−ジヒドロピロリル、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−COOH、−C1−6アルキレン−COOCH3、−C1−6アルキレン−CONH2、−C1−6アルキレン−N(CH3)2 、−C1−6アルキレン−(フェニル)、−C1−6アルキレン−(ナフチル)、−C1−6アルキレン−(ピペラジニル)、−フッ素原子、−CN、−SO2CH3、−SO2−NH2、−CO−(ピペラジニル)、−CO−(モルホリル)、−CO−((ピリジル)ピペラジニル)、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−CONH2、−CONH−C1−6アルキレン−(ピリジル)、−OH、−トリフルオロメトキシ、−O−C1−6アルキレン−N(CH3)2、−N(C1−6アルキル)2、−NR−C1−6アルキレン−N(CH3)2、−NR−C1−6アルキレン−(モルホリノ)、−NR−C1−6アルキレン−(シクロプロピル)、−NR−C1−6アルキレン−(フェニル)、−NR−((ピペラジル)フェニル)、−NR−(フェニル)−CO−(ピペラジニル)、−NR−C1−6アルキレン−OH、−NR−C1−6アルキレン−OCH3、−NHSO2(C1−6アルキル)、−S−C1−6アルキレン−NRCOCH3、及び−S−C1−6アルキレン−CONH2から選択される置換基を挙げることができる。
【0046】
上記の−ピペラジニル、−ピペリジノ、−モルホリノ、−ピロリジニル、−ジヒドロピロリル、−フェニル、及び−ナフチルは、それぞれ−OH、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−i−プロピル、−トリフルオロメチル、−2−フルオロエチル、−2,2,2−トリフルオロエチル、−3,3,3−トリフルオロプロピル、−4−フルオロブチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−アセチル、又は−フェニルによってさらに置換されていてもよい。
【0047】
Zとしてさらに好ましくは、−水素原子、−塩素原子、−フッ素原子、−ヒドロキシ、−CN、−トリフルオロメトキシ、−メトキシ、−2−(N,N−ジメチルアミノ)−エトキシ、−メチル、−エチル、−1−メチル−エチル、−n−ブチル、−t−ブチル、−2,2−ジメチル−プロピル、−n−ヘキシル、−2−ヒドロキシエチル、−2−ヒドロキシ−プロピル、−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、−フェニル−エチル、−4−フルオロ−フェニル−メチル、−トリフルオロメチル、−ナフチルメチル、−ピペラジン−1−イルメチル、−4−メチルピペラジン−1−イルメチル、−4−n−プロピルピペラジン−1−イルメチル、−4−i−プロピルピペラジン−1−イルメチル、−4−(2’−フルオロエチル)ピペラジン−1−イルメチル、−4−(2’,2’,2’−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イルメチル、−4−(3’,3’,3’−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イルメチル、−4−(4’−フルオロブチル)ピペラジン−1−イルメチル、−3−メトキシカルボニル−n−プロピル、−3−カルボキシル−n−プロピル、−3−カルバモイル−n−プロピル、−2−メトキシカルボニル−エチル、−モルホリン−4−イルカルボニル、−4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イルカルボニル、−カルボキシル、−メトキシカルボニル、−エトキシカルボニル、−カルバモイル、−N−ピリジン−3−イルメチル−カルバモイル、−2−カルバモイル−エチルチオ、−2−アセチルアミノ−エチルチオ、−メチルアミノ、−ジメチルアミノ、−エチルアミノ、−n−ブチルアミノ、−3−ヒドロキシ−n−プロピルアミノ、−フェニルアミノ、−i−プロピルアミノ、−2−フェニル−エチルアミノ、−2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ、−3,3−ジメチル−ブチルアミノ、−メチル(3−メチルブチル)アミノ、−3−(N,N−ジメチルアミノ)−n−プロピルアミノ、−メチル(3−(N,N−ジメチルアミノ)−n−ブチル)アミノ、−メチル(2−(N,N−ジメチルアミノ)−n−プロピル)アミノ、−メチル(3−(N,N−ジメチルアミノ)−n−プロピル)アミノ、−メチル(2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル)アミノ、−メチル(2−メチル−プロピル)アミノ、−2−ヒドロキシエチルアミノ、−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ、−N,N−(2−ヒドロキシ)−n−プロピルアミノ、−N,N−(2−ヒドロキシエチル)−メチルアミノ、−N,N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ、−N,N−エチル(2−ジメチルアミノ−エチル)アミノ、−シクロヘキシルメチルアミノ、−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニルアミノ、−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニルアミノ、−4−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロフェニルアミノ、−5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニルアミノ、−3−モルホリニル−n−プロピルアミノ、−4−メチル−ピペラジニル、−4−エチル−ピペラジニル、−4−アセチル−ピペラジニル、−4−フェニル−ピペラジニル、−4−ジメチルアミノ−ピペリジノ、−N−エチル−ピペリジノ、−3−ヒドロキシ−ピペリジノ、−4−ヒドロキシ−ピペリジノ、−N−モルホリノ、−2−ヒドロキシメチル−ピロリジニル、−3−ヒドロキシ−N−ピロリジニル、−メチルスルホニルアミノ、−メチルスルホニル、−アミノスルホニル、−シクロプロピルメチル(n−プロピル)アミノ、−3,5−ジメチル−モルホリノ、−3−モルホリノ−n−プロピルアミノ、−2−ベンゾシクロペンチルアミノ、−N−ジヒドロピロリルジヒドロピロリル、及び−シクロヘキシルアミノを挙げることができる。
【0048】
また、mは、1又は2の整数を表し;好ましくは1である。
また、R1は、置換基Tをn個有する以下の群から選択される環式置換基である。
【0049】
【0050】
ここで、A1、A2及びA3は、それぞれ独立してNH、S又はOから選択される。A1として好ましくは、S又はNHが挙げられる。A2として好ましくは、S又はOが挙げられる。また、A3として好ましくは、S又はOが挙げられる。
R1としては、好ましくはR1a、R1b1、R1b2、R1b3、R1c1、R1c2、R1c3、R1c4、R1c5、R1d、R1e、R1fを挙げることができ、より好ましくはR1a、R1b1、R1b2、R1b3、R1c1、R1c2、R1c3、R1c4、R1c5を挙げることができ、さらに好ましくはR1c1、R1c2、R1c3、R1c4、R1c5であり、特に好ましくは、R1c2である。このときのnは0又は1であることが好ましい。
また、R1における−(T)nの置換位置に関する好ましい態様としては、例えばR1がR1a、R1b1、R1b2、R1b3、R1c1、R1c2、R1c3の場合、R1の2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン又は2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(母格)への置換位置に対して、メタ位(3位又は5位)又はパラ位(4位)であることが好ましく、R1がR1e、R1fである場合、3位又は4位であることが好ましい。このようなR1におけるTの置換位置について、例えば以下のように挙げることができる。
【0051】
【0052】
R1において、R1が特にピリジン、ピリミジン、チアゾールから誘導される基である場合、これらの基は、それぞれ−ピリジン−3−イル、−ピリミジン−5−イル又は−チアゾール−2−イルとして母格と結合しているのが好ましい。
【0053】
また、Tは、以下B群から選択される置換基を示す。
B群:−Cyc、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−OR、−C1−6アルキレン−NRR’、−C1−6アルキレン−CONRR’、−C1−6アルキレン−NRCOR’、−C1−6アルキレン−Cyc、−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−Cyc、−O−COOR、−O−COR、−O−CONRR’、−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−OR’、−ハロゲン、−CO−Cyc、−CO−Cyc−Cyc、−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−COOR、−COO−C1−6アルキレン−OR、−COO−C1−6アルキレン−NRR’、−COO−C1−6アルキレン−Cyc、−CONRR’、−CONR−C1−6アルキレン−OR’、−CONR−C1−6アルキレン−NR’R”、−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、−SO2NRR’、−NRSO2R’、−CN、及び−NH−NH2;
【0054】
Tは、好ましくは−Cyc、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−(含窒素複素単環)、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−CONH(C1−6アルキル)、−C1−6アルキレン−NH2、−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−トリフルオロメチル、−O−C1−6アルキレン−(ピリジル)、−O−C1−6アルキレン−(フェニル)、−O−COOR、−O−COCH3、−O−CONH(C1−6アルキル)、−NH2、−NR−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−NR−C1−6アルキレン−OH、−NR−C1−6アルキレン−O(C1−6アルキル)、−フッ素原子、−CO−Cyc、−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−COO(C1−6アルキル)、−COO−C1−6アルキレン−OH、−COO−C1−6アルキレン−OCH3、−COO−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−COO−C1−6アルキレン−Cyc、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−CON(C1−6アルキル)(フェニル)、−CON(C1−6アルキル)(C3−6シクロアルキル)、−CON(C1−6アルキル)(シクロプロピルメチル)、−CONR−C1−6アルキレン−OH、−CONR−C1−6アルキレン−OCH3、−CONR−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−CONR−C1−6アルキレン−CONH2、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、−SO2NH2、−NHSO2CH3、−CN、又は−NH−NH2であり、上記の−Cycは、それぞれ−OH、−メチル、−エチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−アセチル、−フェニル、又は−ピロリジニルによってさらに置換されていてもよい。
【0055】
Tとしては、より好ましくは、以下B’群:−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−NH2、−C1−6アルキレン−CONH(C1−6アルキル)、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−(含窒素複素単環)、−O−C1−6アルキレン−(フェニル)、−O−COCH3、−O−CONH(C1−6アルキル)、−NH2、−フッ素原子、−COO(C1−6アルキル)、−COO−C1−6アルキレン−OH、−COO−C1−6アルキレン−OCH3、−COO−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−CON(C1−6アルキル)(フェニル)、−CON(C1−6アルキル)(C3−6シクロアルキル)、−CON(C1−6アルキル)(シクロプロピルメチル)、−CONR−C1−6アルキレン−OH、−CONR−C1−6アルキレン−OCH3、−CONR−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−CONR−C1−6アルキレン−CONH2、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−(含窒素複素単環)、−CN、−NH−NH2、及び−NHSO2CH3から選択される基を挙げることができる。
【0056】
ここで、上記のTにおける含窒素複素単環は、窒素原子を少なくとも1つ含む単環複素環であって、窒素原子に加えて酸素原子、又は硫黄原子から選択される1〜2のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族性の単環を示す。このような含窒素複素単環としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジンなどの芳香族複素環、又はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンなどの非芳香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンが挙げられるが、特に好ましくはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパンが挙げられる。当該含窒素複素単環は、それぞれ−OH、−メチル、−エチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−アセチルによってさらに置換されていてもよい。
【0057】
Tとしては、さらに好ましくは、−ヒドロキシ、−メトキシ、−t−ブトキシ、−エチルアミノカルボニルオキシ、−メチルカルボニルオキシ、−2−(2−ピリジル)エトキシ、−2−(3−ピリジル)エトキシ、−3−(3−ピリジル)−n−プロポキシ、−4−ピリジル−メトキシ、−ベンジルオキシ、−フッ素原子、−アミノ、−ヒドラジノ、−メチル、−ヒドロキシメチル、−アミノメチル、−ジエチルアミノ−メチル、−カルボキシル、−メトキシカルボニル、−2−(N,N−ジメチルアミノ)−エトキシ−カルボニル、−カルバモイル、−メチルカルバモイル、−フェニルカルバモイル、−ジメチルカルバモイル、−ジエチルカルバモイル、−n−プロピルアミノカルボニル、−i−ブチルアミノカルボニル、−1−メチル−n−ブチルアミノカルボニル、−3,3−ジメチル−n−ブチルアミノカルボニル、−N−i−プロピル−N−メチルアミノカルボニル、−N−i−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、−N−(3−メチル−n−ブチル)−N−メチルアミノカルボニル、−シクロペンチルアミノカルボニル、−シクロヘキシルアミノカルボニル、−N−シクロプロピルメチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、−2−ベンゾシクロペンチルアミノカルボニル、−3−ヒドロキシ−n−プロピルアミノ、−2−ヒドロキシ−1−フェニル−アミノカルボニル、−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル、−N−メチル−N−(2−メトキシ−エチル)アミノカルボニル、−2−メトキシ−エチルアミノカルボニル、−2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチルアミノ−カルボニル、−2−(N,N−ジメチルアミノ)−メチルアミノ−カルボニル、−2−(N,N−ジエチルアミノ)−エチルアミノ−カルボニル、−2−(N,N−ジメチルアミノ)−n−プロピルアミノ−カルボニル、−2−N−モルホリニルエチルアミノカルボニル、−3−N−モルホリニルプロピルアミノカルボニル、−N−(3,5−ジメチルモルホリニル)アミノカルボニル、−(2−ピリジル)メチルアミノ−カルボニル、−2−(2−ピリジル)エチルアミノ−カルボニル、−4−ピリジル−メチルアミノ−カルボニル、−2−(4−ピリジル)エチルアミノ−カルボニル、−2−カルバモイル−メチルアミノ−カルボニル、−2−カルバモイル−エチルアミノ−カルボニル、−ベンジルアミノカルボニル、−2−フェニル−エチルアミノ−カルボニル、−N−メチル−ピペラジル−カルボニル、−N−エチル−ピペラジノ−カルボニル、−4−フェニル−ピペラジノカルボニル、−4−ヒドロキシピペリジノ−カルボニル、−3−ヒドロキシ−ピロリジニル−カルボニル、−2−(N−ピロリジニル)エチル−カルボニル、−2−ヒドロキシメチル−ピロリジニル−カルボニル、−4−(N−ピロリジニル)−ピペリジノ−カルボニル、−N−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル−カルボニル、−N−アゼチジノ−カルボニル、−4,5−ジメチル−チアゾリルカルボニル、−CN、−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、−メチルスルホニルアミノを挙げることができ、特に好ましくは、−ヒドロキシ、−メトキシ、−t−ブトキシ、又は−アミノを挙げることができる。
【0058】
nは、0、1、2、3、4又は5の整数を表し、nが2〜5の場合、複数の基Tは同一であっても異なっていても良い。nは、好ましくは0、1又は2であり、より好ましくは0又は1であり、更により好ましくは1である。
【0059】
R1の好ましい一態様としては、−3−メトキシ−フェニル、−3−ヒドロキシ−フェニル、−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル、−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル、−3−ヒドロキシメチル−フェニル、−3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル、−4−アミノメチル−フェニル、−4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル、−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−カルバモイル−フェニル、−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−カルバモイル−フェニル、−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3−カルバモイル−フェニル、N−メチル−3−カルバモイルフェニル、−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシカルボニル)−フェニル、−N−(1−メチル−ブチル)−3−カルバモイル−フェニル、−3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)カルボニル−フェニル、−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−カルバモイル−フェニル、−3−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル−フェニル、−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−カルバモイル−フェニル、−ピリジン−3−イル、−ピリジン−4−イル、−2−アミノ−ピリジン−5−イル、−5−アミノ−ピリジン−2−イル、−2−アミノ−ピペリジン−5−イル、−2−アミノ−3−メトキシ−ピペリジン−5−イル、−2−メトキシ−ピペリジン−5−イル、−2、4−ジメトキシ−ピペリジン−5−イル又は−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルから選ばれる基、より好ましくは、−3−ヒドロキシ−フェニル、−4−アミノメチル−フェニル、−2−アミノ−ピペリジン−5−イル、−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル、−4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル、−2−アミノ−ピリジン−5−イル、−5−アミノ−ピリジン−2−イル、−2,4−ジメトキシ−ピペリジン−5−イル、−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシカルボニル)−フェニル、−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−カルバモイル−フェニル、さらに好ましくは、−3−ヒドロキシ−フェニル又は−2−アミノ−ピリミジン−5−イルから選ばれる基が挙げられ、特に好ましくは−2−アミノ−ピリミジン−5−イルが挙げられる。
【0060】
また、上記A群及びB群において、R、R’及びR”は、同一又は異なって、水素原子又は−C1−6アルキルを示し、当該−C1−6アルキルは、−OH、−O(C1−6アルキル)、−COOH、−COO(C1−6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−NHCO(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される基によって置換されていてもよい。また、B群におけるR、R’及びR”は、好ましくは同一又は異なって、水素原子又は無置換の−C1−6アルキルである。
【0061】
上記A群及びB群において、Cycは、前記炭化水素環又は前記含窒素複素環を示し、−Cycは芳香族又は非芳香族の、単又は二環の前記炭化水素環又は前記含窒素複素環から誘導される一価の基であり、−Cyc−は芳香族又は非芳香族の、単又は二環の前記炭化水素環又は前記含窒素複素環から誘導される二価の基である。当該炭化水素環及び当該含窒素複素環は、−R(このときRは水素原子ではない)、−CO−R、−COOR、−CONRR’、−NRCOR’、−ハロゲノC1−6アルキル、ハロゲン原子、−OR、−O−ハロゲノC1−6アルキル、−NRR’及び−SO2Rから選択される基によって、1〜3箇所置換されていてもよい。また、上記A群、B群及びCycにおける当該−NRR’、−NR’R”又は−CONRR’のR、R’及びR”は、隣接するNと一緒になって3〜7員の含窒素飽和炭化水素環を形成してもよい。この3〜7員の含窒素飽和炭化水素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンを挙げることができる。また、この3〜7員の含窒素飽和炭化水素環は、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子などの他のヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよく、このときの3〜7員の含窒素飽和炭化水素環としては5〜6員であることが好ましく、例えば、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンなどを挙げることができる。
【0062】
Cycは、好ましくは、無置換であるか、−OH、−O(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキレン−OH、−O(トリフルオロメチル)、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−OH、−トリフルオロメチル、−COO(C1−6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)CO(C1−6アルキル)、ハロゲン原子、−SO2(C1−6アルキル)、又は−CO(C1−6アルキル)によって1〜3箇所置換されていてもよく、より好ましくは、−メチル、−エチル、−OH、−F、−Cl、−トリフルオロメチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−メトキシ、−アセチル、−メトキシカルボニルからなる群から選ばれる基で1〜3箇所置換されているか、無置換である。
【0063】
−Cycとしては、好ましくは、以下の基が挙げられる。
また、一般式(I)における−Zの一部としての、A群におけるCycの好ましい態様としては、炭化水素環として、具体的には、ベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素環;また、非芳香族炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタン、などの飽和炭化水素環、又はインダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどの部分不飽和炭化水素環を挙げることができる。炭化水素環として、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパンが挙げられ、より好ましくはベンゼンが挙げられる。また含窒素複素環としては、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環、又はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンなどの非芳香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパンが挙げられるが、特にピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパンなどの含窒素複素環が好ましい。このようなCycにおける炭化水素環及び当該含窒素複素環のより好ましい態様としては、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、又はアゼパンから誘導される一価又は二価の基であり、さらに好ましい態様としては、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパンから誘導される一価又は二価の基である。
また、一般式(I)における−Tの一部としてのB群におけるCycの好ましい態様としては、炭化水素環として、具体的には、ベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素環;また、非芳香族炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタン、などの飽和炭化水素環、又はインダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどの部分不飽和炭化水素環を挙げることができる。炭化水素環として、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、インダンが挙げられ、より好ましくはベンゼンが挙げられる。また含窒素複素環としては、具体的にはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどの芳香族複素環、又はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアジン、2,5−ジヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンなどの非芳香族複素環が挙げられる。含窒素複素環としては、含窒素複素単環であることが好ましく、当該含窒素複素単環については前記定義のとおりである。含窒素複素環としては、好ましくは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピロール、2,5−ジヒドロピロールなどのジヒドロピロール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパンが挙げられ、これらから誘導される含窒素複素環基が好ましい。このようなCycの、より好ましい態様としては、ベンゼン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンから誘導される一価又は二価の基である。
上記A群における好ましいCycは、無置換であるか、それぞれ−OH、−O(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−OH、−フッ化C1−6アルキル、−COO(C1−6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、又は−CO(C1−6アルキル)によって1〜3箇所さらに置換されていてもよい。
上記B群における好ましいCycは、無置換であるか、それぞれ−OH、−O(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、又は−CO(C1−6アルキル)によって、1〜3箇所さらに置換されていてもよく、より好ましくは、無置換であるか、−OH、−メチル、−エチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−アセチルによって1〜3箇所さらに置換されていてもよい。
【0064】
また、上記A群及びB群において、−C1−6アルキレン−は、−C1−6アルキル、−OH、−CONH2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される基によって1〜3箇所置換されていてもよい。
【0065】
本発明の一般式(I)で示される化合物中、好ましい化合物の一態様としては、以下の組み合わせの置換基を有する化合物を挙げることができる。
Xが、単結合、−CO−、又は−CS−であり;
Yが、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、若しくはイミダゾールから選択される環より誘導される2価の連結基であり;
Zが、水素原子、又は以下A’群から選択される置換基であり;
A’群:−C1−6アルキル、−ピペラジニル、−ピペリジノ、−モルホリノ、−ピロリジニル、−ジヒドロピロリル、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−COOH、−C1−6アルキレン−COOCH3、−C1−6アルキレン−CONH2、−C1−6アルキレン−N(CH3)2 、−C1−6アルキレン−(フェニル)、−C1−6アルキレン−(ナフチル)、−フッ素原子、−C1−6アルキレン−(ピペラジニル)、−CN、−SO2CH3、−SO2−NH2、−CO−(ピペラジニル)、−CO−(モルホリル)、−CO−((ピリジル)ピペラジニル)、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−CONH2、−CONH−C1−6アルキレン−(ピリジル)、−OH、−トリフルオロメトキシ、−O−C1−6アルキレン−N(CH3)2、−N(C1−6アルキル)2、−NR−C1−6アルキレン−N(CH3)2、−NR−C1−6アルキレン−(モルホリノ)、−NR−C1−6アルキレン−(シクロプロピル)、−NR−C1−6アルキレン−(フェニル)、−NR−((ピペラジニル)フェニル)、−NR−(フェニル)−CO−(ピペラジニル)、−NR−C1−6アルキレン−OH、−NR−C1−6アルキレン−OCH3、−NHSO2(C1−6アルキル)、−S−C1−6アルキレン−NRCOCH3、及び−S−C1−6アルキレン−CONH2(上記の−ピペラジニル、−ピペリジノ、−モルホリノ、−ピロリジニル、−ジヒドロピロリル、−フェニル、−ナフチルは、それぞれ−OH、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−i−プロピル、−トリフルオロメチル、−2−フルオロエチル、−2,2,2−トリフルオロエチル、−3,3,3−トリフルオロプロピル、−4−フルオロブチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−アセチル、−フェニル、によってさらに置換されていてもよい);
【0066】
R1が、R1a、R1b2、R1b3、R1c2、R1e、又はR1fであり、このときA3が、S又はOであり;
nが、0、1又は2であり;
mが、1であり;
Tが、水素原子、又は以下B’群から選択される置換基を示し;
B’群:−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−NH2、−C1−6アルキレン−CONH(C1−6アルキル)、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−(含窒素複素単環)、−O−C1−6アルキレン−(フェニル)、−O−COCH3、−O−CONH(C1−6アルキル)、−NH2、−フッ素原子、−COO(C1−6アルキル)、−COO−C1−6アルキレン−OH、−COO−C1−6アルキレン−OCH3、−COO−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−CON(C1−6アルキル)(フェニル)、−CON(C1−6アルキル)(C3−6シクロアルキル)、−CON(C1−6アルキル)(シクロプロピルメチル)、−CONR−C1−6アルキレン−OH、−CONR−C1−6アルキレン−OCH3、−CONR−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−CONR−C1−6アルキレン−CONH2、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−(含窒素複素単環)、−CN、−NH−NH2、及び−NHSO2CH3(上記の含窒素複素単環は、窒素原子を少なくとも1つ含む単環複素環であって、窒素原子に加えて酸素原子、又は硫黄原子をさらに含んでいてもよく、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族性の単環を示す。含窒素複素単環は、それぞれ−OH、−メチル、−エチル、−ジメチルアミノ、−ヒドロキシメチル、−アセチル、−フェニル、又は−ピロリジニルによってさらに置換されていてもよい)。
【0067】
本発明の一般式(I)で示される化合物中、別の好ましい化合物の一態様としては、以下の組み合わせの置換基を有する化合物を挙げることができる。
【0068】
Xが−CO−、−CS−、−SO2−、又は−CH2−から選ばれる連結基であり;かつYが単結合であり;かつZが水素原子、又は−C1−6アルキル、−Cyc、−OR、−NRR’、−NR−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc、−COOR、−C1−6アルキレン−COOR、−C1−6アルキレン−CONRR’、及び−C1−6アルキレン−NRR’から選ばれる基である(Zは、より好ましくは、水素原子、又は−メチル、−エチル、−t-ブチル、−フェニル、−ピリジル、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−NH−(−F、−CF3、−メチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル)、−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキレン−COOH、−C1−6アルキレン−COO−C1−6アルキル、又は−COO−C1−6アルキルから選ばれる基である)化合物。
Xが−CO−、又は−CS−から選ばれる連結基であり;かつ前記Yが単結合であり;Zが−Cyc、−C1−6アルキレン−Cyc、−C1−6アルキレン−CO−Cyc、−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−Cyc、−C1−6アルキレン−SO2−Cyc、−NRCO−Cyc、−NRCO−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−Cyc、−NR−Cyc−Cyc、−NR−Cyc−CO−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−Cyc−NR’−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、及び−NR−C1−6アルキレン−Cycから選ばれる基である化合物。
【0069】
本発明の一般式(I)で示される化合物中、さらに別の好ましい化合物の一態様としては、−X−Y−Zにおける側鎖の中に、少なくとも1つの芳香族炭化水素環、又は芳香族複素環を含むことが好ましい。例えば、芳香族炭化水素環としてはベンゼン、ナフタレンなどが挙げられ、芳香族複素環としてはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジンなどが挙げられる。好ましくは、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾールであり、より好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミジンである。芳香族環が−X−Y−Zで表される側鎖の末端に位置する場合は1価であり、側鎖の中間に位置する場合は2価である。
【0070】
このような条件を満たす−X−Y−Zの好ましい態様として、以下の組み合わせの置換基を有する化合物を挙げることができる。
【0071】
〔パターン1〕
Xが単結合、−CO−、又は−CS−から選ばれる連結基であり;
かつYが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチオフェン、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミジンから選択される環より誘導される2価の連結基であり;
かつZが水素原子、又はA群から選択される置換基である(A群は上記と同義である);
〔パターン1〕のより好ましいパターンとしては、
Xが単結合であり;
かつYが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンから選択される環より誘導される2価の連結基であり;
かつZが水素原子、又はA群から選択される置換基である(A群は上記と同義である);
【0072】
〔パターン2〕
Xが−CO−、又は−CS−から選ばれる連結基であり;
かつYが単結合であり;
かつZがA0群から選択される置換基である;
(A0群;−Cyc、
−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−CO−Cyc、
−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−SO2−Cyc、
−NRCO−Cyc、
−NRCO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−Cyc、
−NR−Cyc−Cyc、
−NR−Cyc−CO−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、
−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、及び
−NR−C1−6アルキレン−Cyc;
であり、このとき、当該Cycは芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であることが好ましく、当該A群又はA0群における置換基中に2個のCycが存在するときは、少なくとも一方が芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であることが好ましい。より好ましくは、−Cyc−は芳香族炭化水素環であり、−Cycは含窒素複素環である。)
【0073】
本発明の一般式(I)で示される化合物及びその塩としては、具体的には以下に記載する化合物及び以下の表に記載する化合物を挙げることができる(遊離体及びその塩を含む)。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−01);
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−02);
5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(А−03);
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−04);
7−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−05);
7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−06);
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−07);
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−08);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−09);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−10);
5−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(А−11);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−12);
3−[7−(1H−インダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−13);
3−[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−14);
3−(7−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−15);
3−[7−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−16);
3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−17);
3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゾニトリル(А−18);
3−[7−(2−メチル−キノリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−19);
3−[7−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−20);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−21);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−22);
3−[7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−23);
3−[7−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−24);
3−[7−(4−イソプロピル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−25);
3−[7−(3−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−26);
3−[7−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−27);
3−[7−(2−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−28);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−29);
3−[7−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−30);
3−[7−(4−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−31);
【0074】
2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−32);
2−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−33);
2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−34);
2−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−35);
3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロパン−1−オール(А−36);
2−モルホリン−4−イル−4,7−ジ−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−37);
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−3−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−38);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(А−39);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(А−40);
3−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(A−41);
3−{7−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(A−42);
3−[7−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−43);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−44);
3−(7−{2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−45);
3−(7−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−46);
3−[7−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−47);
N−{3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(А−48);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−49);
3−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−50);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド(А−51);
3−(7−ベンゾチアゾール−6−イル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−52);
3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド(А−53);
3−(2−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−54);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−01);
【0075】
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−02);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(B−03);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(B−04);
4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−05);
2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−06);
2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−07);
4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−08);
4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−09);
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−10);
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−11);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(B−12);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(B−13);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル(B−14);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩(B−15);
4−(3−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−16);
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−17);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−ピリミジン−5−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−18);
N−[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(B−19);
[2,6−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−20);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−21);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−22);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−23);
4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−24);
4−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−25);
2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−26);
【0076】
4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−27);
2−モルホリン−4−イル−4,7−ジ−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−28);
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−29);
[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−30);
[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−31);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(B−32);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(B−33);
2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル(B−34);
[2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−35);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−36);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−37);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−38);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−39);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−40);
2−モルホリン−4−イル−4−フェニル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−41);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−42);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−43);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−44);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−オール(B−45);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−46);
3−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(B−47);
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−48);
7−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−49);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(B−50);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(B−51);
2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−52);
【0077】
2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−53);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−54);
6−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン(B−55);
4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(エチルアミノカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C−01;
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(C−02);
[4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルメタノン(C−03);
[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルメタノン(C−04);
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン−1−オン(C−05);
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(C−06);
4−(3−t−ブトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C−07);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−08);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(C−09);
3−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−10);
3−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−11);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−12);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−酢酸エチルエステル(C−13);
3−(7−ベンゼンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−14);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−15);
3−[7−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−16);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェニルアミド(C−17);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(C−18);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸p−トリルアミド(C−19);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(C−20);
3−[7−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−21);
3−[7−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−22);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−スルホニル]−ベンゾニトリル(C−23);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−3−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−24);
3−[7−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−25);
【0078】
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−26);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−27);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−28);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−p−トリル−メタノン(C−29);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−m−トリル−メタノン(C−30);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(C−31);
2−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(C−32);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン(C−33);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(C−34);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フェニル−エタノン(C−35);
N−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−フェニル}−アセトアミド(C−36);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−メタノン(C−37);
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン(C−38);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−4−イル−メタノン(C−39);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−o−トリル−メタノン(C−40);
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン(C−41);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩(C−42);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−2−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−43);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−44);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン(C−45);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ペンタン−1−オン(C−46);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル(C−47);
5−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(C−48);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ヘプタン−1−オン(C−49);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−50);
【0079】
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェネチル−アミド トリフルオロ酢酸塩(C−51);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−ナフタレン−1−イル−エタノン(C−52);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チオフェン−2−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−53);
ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−54);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸メチルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−55);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−56);
3−[7−(ブタン−1−スルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−57);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(D−01);
5−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−02);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルアミド(D−03);
5−(7−エチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−04);
5−(7−ベンジル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−05);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロパン−1−オン(D−06);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド(D−07);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸メチルエステル(D−08);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸ナトリウム塩(D−09);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンズアミド(D−10);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(D−11);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル(D−12);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド(D−13);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−チオカルボン酸エチルアミド(D−14);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(D−15);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−16);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−17);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−18);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド (D−19);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン (D−20);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン (D−21);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−22);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−23);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−24);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−25);
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−26);
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル−メタノン(D−27);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 フェニルアミド(D−28);
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸 エチル エステル(D−29);
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸 エチル エステル(D−30);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 カルバモイルメチル−アミド(D−31);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−カルバモイル−エチル)−アミド(D−32);
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸(D−33);
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(D−34);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸(D−35);
5−[7−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−36);
5−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−37);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチルアミド(D−38);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 2−メトキシ−エチル エステル(D−39);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 アリル エステル(D−40);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(D−41);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−42);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アセトアミド(D−43);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(D−44);
N−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アセトアミド(D−45);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(D−46);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(D−47);
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−48);
5−{7−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−49);
5−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−50);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(プロパン−1−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−51);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸 メチル エステル(D−52);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−53);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−54);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(D−55);
4−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−安息香酸 エチル エステル(D−56);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−57);
5−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−58);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(D−59);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミド(D−60);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド(D−61);
5−{7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−62);
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−63);
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピペリジン−4−イル−メタノン(D−64);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−65);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミド(D−66);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミド(D−67);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(D−68);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−69);
1−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−70);
5−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−71);
5−{7−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−72);
{5’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル}−ジメチル−アミン(D−73);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−74);
4’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(D−75);
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−76);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド(D−77);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピペリジン−4−イルメチル)−アミド(D−78);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−79);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(D−80);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−81);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−82);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−83);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(D−84);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−85):
5−{7−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−86);
5−{7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−87);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド(D−88);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン(D−89);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブタン−1,4−ジオン(D−90);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミド(D−91);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−ベンズアミド(D−92);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミド(D−93);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−94);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−95);
5−{7−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−96);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−97);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(D−98);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−99);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−100);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−101);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−102);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−103);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−104);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−105);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−106);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−107);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−108);
1−(4−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−109);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−110);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−111);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−112);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−113);
5−[7−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−114);
5−[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−115);
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(D−116);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−117);
2−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−118);
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−119);
{2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チアゾール−4−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−120);
{2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チアゾール−4−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−121);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド(D−122);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−123);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミド(D−124);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−125);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−126);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルスルファニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−127);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−128);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−129);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−130);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−131);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−132);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−133);
1−[4−(2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−134);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−135);
5−(7−{3−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−136);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−137);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−138);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−139);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−140);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−141);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−142);
1−[4−(2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−143);
5−(7−{4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−144);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−145);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−146);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−147);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−148);
5−{7−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−149);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−150);
5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−151);
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−152);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−153);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(D−154);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−155);
1−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−156);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−157);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−158);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−159);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−160);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(D−161);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−162);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−フェニル−アミド(D−163);
5−{7−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−164);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−165);
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−166);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール(D−167);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−168);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−169);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(D−170);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(D−171);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(D−172);
5−[7−(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−173);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−174);
5−{7−[2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−175);
5−{7−[2−メチル−4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−176);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−177);
5−[7−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−178);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ベンズアミド(D−179);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 o−トリルアミド(D−180);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−イソプロピル−フェニル)−アミド(D−181);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−182);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−183);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−184);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−185);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−186);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−187);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−188);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−189);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−190);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−191);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(D−192);
5−[7−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−193);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミノ}−フェニル)−アミド(D−194);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−195);
5−{7−[2−メチル−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−196);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−197);
5−{7−[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−198);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−199);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−200);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−201);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−202);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−203);
5−[7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−204);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−205);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−206);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−207);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−フェニル]−アミド(D−208);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−209);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 o−トリルアミド(D−210);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−211);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−212);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−エチル−フェニル)−アミド(D−213);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−プロピル−フェニル)−アミド(D−214);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(D−215);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 フェニルアミド(D−216);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−クロロ−フェニル)−アミド(D−217);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−218);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−219);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−220);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−221);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2−フルオロ−フェニル)−アミド(D−222);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−223);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−224);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(D−225);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−226);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−{3−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−227);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−228);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−229);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−230);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−231);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−232);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−233);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル(D−234);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−235);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−236);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−237);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D―238);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−239);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−240);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−241);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−242);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−243);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−244);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−245);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン(D−246);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−247);
5−{7−[5−(モルホリン−4−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−248);
5−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−249);
5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−250);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−251);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−252);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−253);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−254);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−255);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−256);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2,6−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−257);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(D−258);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−259);
4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−260);
4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−261);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミド(D−262);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド(D−263);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−264);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−265);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−266);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン(D−267);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン(D−268);
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 {3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アミド(D−269);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド(D−270);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−271);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−アゼパン−1−イル−メタノン(D−272);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−273);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−274);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(D−275);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−276);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−イソニコチンアミド(D−277);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−278);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−279);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(D−280);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(D−281);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンズアミド(D−282);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジメチル−フェニル)−アミド(D−283);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−284);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−285);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−286);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド(D−287);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−288);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−289);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−290);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−291);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−292);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド(D−293);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(D−294);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(D−295);
5−(7−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−296);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミド(D−297);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミド(D−298);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−ジエチルアミノ−2−メチル−フェニル)−アミド(D−299);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メトキシ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−300);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−301);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−302);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−303);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−304);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−305);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−306);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(D−307);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(D−308);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−クロロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−309);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−クロロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−310);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−311);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−メチル−ビフェニル−3−イル)−アミド(D−312);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−313);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−314);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−315);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−316);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−317);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−318);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−319);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−320);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−321);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−322);
5−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−323);
{6−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−324);
5−{7−[3−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−325);
5−{7−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−326);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(4−プロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−327);
5−{7−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−328);
5−(7−{4−[4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−329);
5−(7−{4−[4−(4−フルオロブチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−330);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−{4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−332);
5−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)ナフタレン−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−333);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−334)
5−[7−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−335)
【0080】
4−(3−エチルアミノカルボニルオキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−01);
4−(3−メチルアミノカルボニルオキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−02);
4−(3−アセトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−03);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(2−ピリジン−2−イルエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−04);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−05);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−06);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(E−07);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジルアミン(E−08);
N−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル]アセタミド(E−9);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−ピロリジン−1−イルメチルフェノール(E−10);
2−ジエチルアミノメチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノール(E−11);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−ピペリジン−1−イルメチル−フェノール(E−12);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(F−01);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−01);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−02);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸(G−03);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸(G−04);
N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−05);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−06);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(G−07);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−08);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(G−09);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−10);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(G−11);
【0081】
N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−12);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−13);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(G−14);
N−イソブチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−15);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(G−16);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−17);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−18);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(G−19);
N−ベンジル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−20);
N−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−21);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−22);
N−カルバモイルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−23);
N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−24);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェネチル−ベンズアミド(G−25);
N−イソブチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−26);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル(G−27);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−28);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(G−29);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−30);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−31);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−32);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−33);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−34);
【0082】
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−35);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−36);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸 2−ジメチルアミノ−エチル エステル(G−37);
N,N−ジメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−38);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−39);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェニル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−40);
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−41);
N−カルバモイルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−42);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェニル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−43);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェネチル−ベンズアミド(G−44);
N−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−45);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−46);
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−47);
N−(1−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−48);
N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−49);
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−50);
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−51);
N−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−52);
N−シクロプロピルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−53);
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−54);
N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−55);
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−56);
【0083】
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(G−57);
N−シクロヘキシルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−58);
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−59);
N−イソプロピル−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−60);
N−イソブチル−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−61);
N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−62);
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−63);
N−インダン−2−イル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−64);
アゼチジン−1−イル−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−65);
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−66);
N,N−ジエチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−67);
((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−68);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(G−69);
(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−70);
N−シクロペンチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−71);
(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−72);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(G−73);
N−シクロヘキシル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−74);
(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−75);
N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−76);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−エチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−77);
アゼチジン−1−イル−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−78);
【0084】
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−79);
N−シクロペンチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−80);
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−81);
N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−82);
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−83);
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−84);
N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−85);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(G−86);
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−87);
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−88);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−89);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−90);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−91);
N−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−92);
N−インダン−2−イル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−93);
(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−94);
7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩(H−01);
3−{7−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−02);
3−{7−[2−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−03);
3−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−04);
4’−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(H−05);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(H−06);
【0085】
1−(4−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(H−07);
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−08);
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−09);
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−10);
4’−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3−オール(H−11);
3−{7−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−12);
3−{7−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−13);
3−(7−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−14);
3−(7−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−15);
3−(7−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−16);
3−{7−[2−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−17);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−18);
3−{7−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−19);
3−{7−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−20);
3−{7−[2−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−21);
3−(7−{2−[メチル−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(H−22);
1−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−オール(H−23);
3−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−24);
3−{7−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−25);
3−{7−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−26);
3−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−27);
【0086】
3−{7−[2−(インダン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−28);
3−{7−[2−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−29);
3−[7−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−30);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5ーピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(H−31);
5−[7−(2−ジメチルアミノエトキシ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(H−32);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(H−33);
5−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(H−34);
{4’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル}−ジメチル−アミン(H−35);
5−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(H−36);
N−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−01)。
【0087】
【0088】
【0089】
【0090】
【0091】
【0092】
【0093】
【0094】
【0095】
【0096】
【0097】
【0098】
【0099】
【0100】
【0101】
【0102】
【0103】
【0104】
【0105】
【0106】
【0107】
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【0111】
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【0114】
【0115】
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【0119】
【0120】
【0121】
【0122】
【0123】
【0124】
【0125】
【0126】
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【0128】
【0129】
【0130】
【0131】
【0132】
【0133】
【0134】
【0135】
【0136】
【0137】
【0138】
【0139】
【0140】
【0141】
【0142】
また、上記の本発明の式(I)の化合物のうち好ましい化合物としては、上述の化合物番号A−01、A−02、A−03、A−04、A−09、A−10、A−11、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、A−17、A−18、A−19、A−20、A−21、A−22、A−23、A−24、A−32、A−33、A−37、A−38、A−39、A−41、A−42、A−43、A−44、A−45、A−46、A−48、A−49、A−50、A−51、A−52、A−53、B−01、B−02、B−03、B−04、B−05、B−06、B−07、B−08、B−09、B−13、B−15、B−17、B−18、B−19、B−20、B−21、B−22、B−23、B−25、B−27、B−29、B−31、B−32、B−33、B−35、B−36、B−42、B−46、B−52、B−53、B−55、C−01、C−02、C−04、C−05、C−06、C−08、C−09、C−10、C−11、C−12、13、C−14、C−15、C−16、C−17、C−18、C−19、C−20、C−21、C−22、C−23、C−24、C−25、C−26、C−27、C−28、C−29、C−30、C−31、C−32、C−33、C−34、C−35、C−36、C−37、C−38、C−39、C−40、C−41、C−42、C−44、C−45、C−46,C−47、C−48、C−49、C−50、C−51、C−52、C−53、C−55、C−56、C−57、D−01、D−02、D−03、D−04、D−05、D−06、D−07、D−08、D−09、D−10、D−11、D−12、D−13、D−14、D−15、D−16、D−17、D−18、D−19、D−20、D−21、D−22、D−23、D−24、D−25、D−26、D−27、D−28、D−29、D−30、D−31、D−32、D−33、D−34、D−35、D−36、D−37、D−38、D−39、D−40、D−41、D−42、D−43、D−44、D−45、D−46、D−47、D−48、D−49、D−50、D−51、D−52、D−53、D−54、D−55、D−56、D−57、D−58、D−59、D−60、D−61、D−62、D−63、D−64、D−65、D−66、D−67、D−68、D−69、D−70、D−71、D−72、D−73、D−74、D−75、D−76、D−77、D−78、D−79、D−80、D−81、D−82、D−83、D−84、D−85、D−86、D−87、D−88、D−89、D−90、D−91、D−92、D−93、D−94、D−95、D−96、D−97、D−98、D−99、D−100、D−101、D−102、D−103、D−104、D−105、D−106、D−107、D−108、D−109、D−110、D−111、D−112、D−113、D−114、D−115、D−116、D−117、D−118、D−119、D−120、D−121、D−122、D−123、D−124、D−125、D−126、D−127、D−128、D−129、D−130、D−131、D−132、D−133、D−134、D−135、D−136、D−137、D−138、D−139、D−140、D−141、D−142、D−143、D−144、D−145、D−146、D−147、D−148、D−149、D−150、D−151、D−152、D−153、D−154、D−155、D−156、D−157、D−158、D−159、D−160、D−161、D−162、D−163、D−164、D−165、D−166、D−167、D−168、D−169、D−170、D−171、D−172、D−173、D−174、D−175、D−176、D−177、D−178、D−179、D−180、D−181、D−182、D−183、D−184、D−185、D−186、D−187、D−188、D−189、D−190、D−191、D−192、D−193、D−194、D−195、D−196、D−197、D−198、D−199、D−200、D−201、D−202、D−203、D−204、D−205、D−206、D−207、D−208、D−209、D−210、D−211、D−212、D−213、D−214、D−215、D−216、D−217、D−218、D−219、D−220、D−221、D−222、D−223、D−224、D−225、D−226、D−227、D−228、D−229、D−230、D−231、D−232、D−233、D−234、D−235、D−236、D−237、D−238、D−239、D−240、D−241、D−242、D−243、D−244、D−245、D−246、D−247、D−248、D−249、D−250、D−251、D−252、D−253、D−254、D−255、D−256、D−257、D−258、D−259、D−260、D−261、D−262、D−263、D−264、D−265、D−266、D−267、D−268、D−269、D−270、D−271、D−272、D−273、D−274、D−275、D−276、D−277、D−278、D−279、D−280、D−281、D−282、D−283、D−284、D−285、D−286、D−287、D−288、D−289、D−290、D−291、D−292、D−293、D−294、D−295、D−296、D−297、D−298、D−299、D−300、D−301、D−302、D−303、D−304、D−305、D−306、D−307、D−308、D−309、D−310、D−311、D−312、D−313、D−314、D−315、D−316、D−317、D−318、D−319、D−320、D−321、D−322、D−323、D−324、D−325、D−326、D−327、D−328、D−329、D−330、D−332、D−333、D−334、D−335、E−01、E−02、E−03、E−04、E−05、E−07、F−01、G−01、G−03、G−05、G−06、G−07、G−08、G−09、G−10、G−11、G−12、G−13、G−27、G−28、G−29、G−40、G−42、G−43、G−44、G−45、G−47、G−48、G−49、G−50、G−51、G−52、G−53、G−54、G−55、G−56、G−57、G−58、G−59、G−60、G−61、G−62、G−63、G−64、G−65、G−66、G−67、G−68、G−69、G−70、G−71、G−72、G−73、G−74、G−75、G−76、G−77、G−78、G−80、G−81、G−82、G−83、G−84、G−85、G−87、G−89、G−91、G−92、G−93、G−94、H−02、H−03、H−04、H−05、H−06、H−07、H−08、H−09、H−10、H−11、H−12、H−13、H−14、H−15、H−16、H−17、H−18、H−19、H−20、H−21、H−22、H−23、H−24、H−25、H−26、H−27、H−28、H−29、H−30、H−31、H−32、H−33、H−34、H−35、H−36、I−01の化合物を挙げることができる。
【0143】
また、上記の本発明の式(I)の化合物のうち更に好ましい化合物としては、上述の化合物番号A−01、A−03、A−09、A−10、A−11、A−13、A−14、A−16、A−17、A−18、A−19、A−20、A−32、A−33、A−41、A−42、A−43、A−44、A−45、A−46、A−48、A−49、A−50、A−51、A−52、A−53、B−01、B−02、B−03、B−04、B−05、B−08、B−09、B−18、B−22、B−23、B−25、B−27、B−29、B−32、B−33、B−35、B−36、B−52、B−53、B−55、C−01、C−02、C−04、C−05、C−06、C−09、C−10、C−11、C−12、C−29、C−30、C−32、C−33、C−34、C−35、C−36、C−37、C−38、C−39、C−40、C−41、C−42、C−44、C−45、C−46,C−47、C−48、C−49、C−50、C−51、C−55、C−56、C−57、D−01、D−02、D−03、D−04、D−05、D−06、D−07、D−08、D−09、D−10、D−11、D−12、D−13、D−14、D−15、D−16、D−17、D−18、D−19、D−20、D−21、D−22、D−23、D−24、D−25、D−26、D−27、D−28、D−29、D−30、D−31、D−32、D−33、D−34、D−35、D−36、D−37、D−38、D−39、D−40、D−41、D−42、D−43、D−44、D−45、D−46、D−47、D−48、D−49、D−50、D−51、D−52、D−53、D−54、D−55、D−56、D−57、D−58、D−59、D−60、D−61、D−62、D−63、D−64、D−65、D−66、D−67、D−68、D−69、D−70、D−71、D−72、D−73、D−74、D−75、D−76、D−77、D−78、D−79、D−80、D−81、D−82、D−83、D−84、D−85、D−86、D−87、D−88、D−89、D−90、D−91、D−92、D−93、D−94、D−95、D−96、D−97、D−98、D−99、D−100、D−101、D−102、D−103、D−104、D−105、D−106、D−107、D−108、D−109、D−110、D−111、D−112、D−113、D−114、D−115、D−116、D−117、D−118、D−119、D−120、D−121、D−122、D−123、D−124、D−125、D−126、D−127、D−128、D−129、D−130、D−131、D−132、D−133、D−134、D−135、D−136、D−137、D−138、D−139、D−140、D−141、D−142、D−143、D−144、D−145、D−146、D−147、D−148、D−149、D−150、D−151、D−152、D−153、D−154、D−155、D−156、D−157、D−158、D−159、D−160、D−161、D−162、D−163、D−164、D−165、D−166、D−167、D−168、D−169、D−170、D−171、D−172、D−173、D−174、D−175、D−176、D−177、D−178、D−179、D−180、D−181、D−182、D−183、D−184、D−185、D−186、D−187、D−188、D−189、D−190、D−191、D−192、D−193、D−194、D−195、D−196、D−197、D−198、D−199、D−200、D−201、D−202、D−203、D−204、D−205、D−206、D−207、D−208、D−209、D−210、D−211、D−212、D−213、D−214、D−215、D−216、D−217、D−218、D−219、D−220、D−221、D−222、D−223、D−224、D−225、D−226、D−227、D−228、D−229、D−230、D−231、D−232、D−233、D−234、D−235、D−236、D−237、D−238、D−239、D−240、D−241、D−242、D−243、D−244、D−245、D−246、D−247、D−248、D−249、D−250、D−251、D−252、D−253、D−254、D−255、D−256、D−257、D−258、D−259、D−260、D−261、D−262、D−263、D−264、D−265、D−266、D−267、D−268、D−269、D−270、D−271、D−272、D−273、D−274、D−275、D−276、D−277、D−278、D−279、D−280、D−281、D−282、D−283、D−284、D−285、D−286、D−287、D−288、D−289、D−290、D−291、D−292、D−293、D−294、D−295、D−296、D−297、D−298、D−299、D−300、D−301、D−302、D−303、D−304、D−305、D−306、D−307、D−308、D−309、D−310、D−311、D−312、D−313、D−314、D−315、D−316、D−317、D−318、D−319、D−320、D−321、D−322、D−323、D−324、D−325、D−326、D−327、D−328、D−329、D−330、D−332、D−333、D−334、D−335、G−05、G−07、G−08、G−09、G−10、G−11、G−27、G−49、G−51、G−59、G−67、G−75、G−77、H−02、H−03、H−04、H−05、H−06、H−07、H−08、H−09、H−10、H−11、H−12、H−13、H−14、H−15、H−16、H−17、H−18、H−20、H−21、H−22、H−23、H−24、H−25、H−26、H−27、H−29、H−30、H−31、H−32、H−33、H−34、H−35、H−36、I−01の化合物を挙げることができる。
【0144】
更にまた、特に好ましい化合物としては、上述の化合物番号A−09、A−14、A−32、A−44、A−48、B−02、B−03、B−09、B−22、B−32、B−35、B−55、C−55、D−01、D−02、D−03、D−16、D−17、D−18、D−19、D−20、D−21、D−22、D−23、D−24、D−25、D−26、D−42、D−95、D−101、D−102、D−103、D−104、D−108、D−128、D−137、D−138、D−139、D−172、D−223、D−231、D−237、D−242、D−264、D−265、D−273、D−286、D−290、D−307、D−318、D−325、D−326、D−327、D−328、D−329、D−330、D−332、D−333、D−334、G−05、G−27、H−12、H−32、K−34の化合物を挙げることができる。
【0145】
本発明化合物は、置換基の種類によって、立体異性体、互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の単離物、或いは混和物が包含される。
【0146】
立体異性体としては、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス及びトランス幾何異性体を含む。また、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。特に本発明において、式(I)の化合物は立体異性体を含む。
【0147】
また本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【0148】
さらに、本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分割できる式(I)で表される化合物Iを意味する。
【0149】
また、本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式(I)で表される化合物(化合物Iということがある。)と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物Iと、酸とが形成する酸塩、塩基とが形成する塩基塩などが挙げられる。
【0150】
本発明の化合物Iの薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本発明の化合物Iと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、マロン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、サリチル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸)塩などが挙げられる。
【0151】
本発明の化合物Iの薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、本発明の化合物Iと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、N−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
【0152】
また、本発明の化合物Iは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物Iの塩として本発明に包含される。
【0153】
さらに、本発明の化合物Iは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、化合物Iの塩として本発明に包含される。
【0154】
式(I)の化合物の代表的製造方法
式(I)で示される本発明化合物は、通常の有機合成手段、例えば以下に示す方法により製造することができるが、本発明の式(I)であらわされる化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、本文中に特に記載のない限り、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択及び脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”(第3版, Wiley-VCH, Inc., 1999)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また以下に示した製造方法においては、前駆体となる官能基をもつ原料で反応をおこなった後に、一連の反応工程の中の適当な段階で官能基修飾反応を行って望む成績体を得ることもできる。官能基修飾反応としては、例えば「Smith and March,“March’s Advanced Organic Chemistry” (第5版, Wiley-VCH, Inc., 2001)」あるいは「Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc. 1989)」に記載の方法により実施することができる。製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、又は必要に応じて常法により製造してもよい。
【0155】
なお以下の製造方法及びその説明において、R1’とは、前記定義のR1、又は保護基で保護されているR1を示す。保護基で保護されているR1としては、具体的には置換基Tのうち−Cyc、−C1−6アルキレン−OR、−C1−6アルキレン−NRR’、−C1−6アルキレン−CONRR’、−C1−6アルキレン−NRCOR’、−C1−6アルキレン−Cyc、−OR、−O−C1−6アルキレン−Cyc、−O−COOR、−O−COR、−O−CONRR’、−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−OR’、−CO−Cyc、−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−COOR、−COO−C1−6アルキレン−OR、−COO−C1−6アルキレン−NRR’、−COO−C1−6アルキレン−Cyc、−CONRR’、−CONR−C1−6アルキレン−OR’、−CONR−C1−6アルキレン−NR’R”、−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、−SO2NRR’、−NRSO2R’、及び−NH−NH2(ここでいうR、R’、R”、及びCycは、前記と同義である)に含まれる−COOH、−OH、−CONH2、−CONRH又は1級もしくは2級アミノ基が保護基によって保護されている環式置換基を挙げることができる。
また、X’、Y’、Z’は、一般式(I)で定義したX、Y、Zと同義であるか、又は場合によって保護基で保護されているX、Y、Zを示す。またLは、脱離基を意味し、例えばハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である)、−メタンスルホニルオキシ、−トリフルオロメタンスルホニルオキシ、及び−p−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ系脱離基、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシなどのC1 −4アルコキシ基、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、t−ブチルカルボニルオキシなどのC1−4アルキルカルボニルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、t−ブトキシカボニルオキシ(−O−Boc)などのC1−4アルコキシカルボニルオキシ基を表す。また、Halはハロゲン原子を表し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるが、好適には塩素原子である。また、PGは、例えば2,4−ジメトキシベンジル、4−メトキシベンジルなどのベンジル系の保護基を表し、PG2は、例えばアセチル基などのC1−C6アルキルカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基などのC1−C6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールC1−C6アルコキシカルボニル基、及びt−ブチルジメチルシリル基などのトリC1−C6アルキルシリル基等の保護基を表す。
【0156】
また、アシル化とは、特定位置に、カルボニル基を介した所望の置換基を付加又は置換する反応を表す。
【0157】
また、以下反応工程で記載する一般式(I)で表される化合物は、一般式(I)で表される本発明化合物、又は適切な保護基で置換基を保護された当該化合物である。一般式(I)で表される化合物のうち、保護基で保護されている当該化合物は、適宜、常法により脱保護工程を経ることによって一般式(I)で表される本発明化合物を得ることができる。また、以下反応工程では、適宜、常法による保護化工程及び脱保護工程を含む。
【0158】
また、T、n、m、X、Y、R1、R1aは、前記式(I)に記載のものと同意義である。
【0159】
[式(I)化合物の一般的合成法]
[式中、Lは、脱離基、好適にはハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、又はC1−4アルキルカルボニルオキシ基であり、より好適には塩素原子、メトキシ基、又はメチルカルボニルオキシ基である。また、Hal、X’、Y’、Z’、m、及びR1’は、既に定義したとおりである]
【0160】
本製造法は、3−アシル−(γ又はδ)−ラクトン誘導体3とグアニジン誘導体4(Lancaster社など)の縮合によって得られるピリミジン誘導体5又は6をジハロゲン化体7へと変換し、次いで一級アミンとの環化縮合によって本発明化合物1を得る方法である。
【0161】
3−アシル−(γ又はδ)−ラクトン誘導体3は、市販の(γ又はδ)−ラクトン2を公知の方法(T.Miyaderaら、Chem. Pharm.Bull.Jpn, 12巻、1344頁、1964年; K. Zbigniewら、J.Org.Chem.52巻、4601頁、1987年; P.M.Pihkoら、Synlett、12巻、2115頁、2004年)を用いてアシル化することで容易に調製できる。すなわち、式3で表される化合物は、(γ又はδ)−ラクトン2を、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンが挙げられる)中、適当な塩基(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、などが挙げられるが、好適にはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、金属ナトリウムなどが挙げられる)の存在下、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、通常−78℃から室温であり、好適には−78℃〜0℃である。)で、所望の基R1’を有するアシル化剤2’(カルボン酸クロリド、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物など)と反応させることにより製造できる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常1分間〜24時間であり、好適には30分間〜5時間である。
【0162】
上記のようにして得られた3からピリミジン誘導体5又は6への変換は、既知のアミン性化合物であるグアニジン誘導体4を用い、公知の縮合反応(M.Samimiら、Tetrahedron Lett.13巻、3457頁、1972年; A.Gangjeeら、J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年)に準じて行うことができる。すなわち、式5及び6で表される化合物は、式3で表される化合物をグアニジン誘導体4(その無機酸塩あるいは有機酸塩なども含む)と、適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタノール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適には、メタノール、エタノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタノール、1,4−ジオキサンなどが挙げられる)中、適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミンなどが挙げられるが、好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、トリエチルアミンなどが挙げられる)の存在下、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、通常室温から150℃であり、好適には室温〜120℃である。)で反応させることにより製造できる。反応促進のため、マイクロ波を照射してもよい。
【0163】
式7で表される化合物は、式5又は6で示されるピリミジン誘導体又はその混合物のジハロゲン化(好適にはジクロル化)により公知の方法(A.Gangjeeら、J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年; P.Rajamanickamら、Indian J.Chem.Section B: 26B巻、910頁、1987年)に従って製造することができる。すなわち式7で表される化合物は、式5又は6で示されるピリミジン誘導体又はその混合物を適当な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼンなどが挙げられるが、好適には、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンなどが挙げられる。)中、又は無溶媒で、適当なハロゲン化剤(例えばオキシ塩化リン、チオニルクロリド、ヴイルスマイヤー試薬が挙げられるが、好適にはオキシ塩化リン、ヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる。)と、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば室温から150℃までであり、好適には室温〜120℃である。)で反応させることで製造することができる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間〜200時間であり、好適には5時間〜100時間である。反応促進のため、マイクロ波を照射してもよい。
【0164】
式1で表される化合物は、式7で表される化合物と、市販あるいは合成した、所望の基−X’−Y’−Z’を有する適切な一級アミン誘導体7’との公知の縮合反応(A.Gangjee,ら、J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年; C.A.Leachら、J.Med.Chem.35巻、1845頁、1992年)で得ることができる。すなわち、式7で表される化合物を適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適にはトルエンあるいは1,4−ジオキサン、ジメトキシエタンなどが挙げられる。)中、適当なパラジウム触媒(例えばPdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2、パラジウム炭素、パラジウム黒が挙げられるが、好適にはPdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2などが挙げられる。)、配位子(例えば、PPh3、P(o−tol)3、P(t−Bu)3、dppf、BINAP、2’,6’−ジメトキシ−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(S−Phos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンセン(Xantphos)、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデンが挙げられる。)及び適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、などが挙げられるが、好適には炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムt−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。)の存在下、所望の基を有する適切な一級アミン誘導体7’と反応させることにより製造することができる。反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば室温〜160℃までであり、好適には100℃〜160℃で反応させることで製造することができる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間〜10時間であり、好適には30分間〜5時間である。反応促進のため、マイクロ波を照射してもよい。
【0165】
【0166】
[式中、−OC1−4は−C1−4アルキルオキシを表し(好適には−メトキシである)、−Ak−は炭素原子1〜6で構成される直鎖でも分岐していてもよい−アルキレン鎖−を表し(好適には−(1,1,2,2−トリメチル−エチレン)−である)、L、m、Hal、X’、Y’、Z’、R1’は既に定義したとおりである]
【0167】
本製造法は、3−C1−4アルコキシカルボニル−(γ又はδ)−ラクトン8とグアニジン誘導体4の縮合によって得られるトリヒドロキシ誘導体9をトリハロゲン体(好ましくはトリクロル体)10へと変換し、次いで所望の基を有する一級アミン7’との環化縮合及びボロン酸誘導体11’とのカップリング反応によって本発明化合物1を得る方法である。
【0168】
3−C1−4アルコキシカルボニル−(γ又はδ)−ラクトン8は、反応工程1Aの2から3を得る方法に準じて、適当なアシル化剤(反応工程1Aにおけるアシル化剤2’において、−R1’の代わりに−C1−4アルキルオキシ基を有するアシル化剤2”(このときのLは、好適には塩素原子、−メトキシ、又は−メチルカルボニルオキシである)を用いることができる。例えばクロロギ酸メチルエステル、炭酸ジメチルなど)と反応させることにより製造できる。
【0169】
得られた8からピリミジン誘導体9への変換は、反応工程1Aの化合物3から化合物5又は化合物6を得る方法に準じて、グアニジン誘導体4との縮合反応により製造することができる(D.L.Dunnら、J.Org.Chem.40巻、3713頁、1975年;K.Burdeskaら、Helv.Chim.Acta、64巻、113頁、1981年; P.Wangら、Huaxue Xuebao、42巻、722頁、1984年)。すなわち、式9で表される化合物は、式8で表される化合物をグアニジン誘導体4(グアニジン誘導体、及びその無機酸塩あるいは有機酸塩など)と、適当な溶媒(メタノール、エタノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタノール、1,4−ジオキサンなど)中、適当な塩基(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、トリエチルアミンなど)の存在下、適当な温度(室温から溶媒の沸点)で反応させることにより製造できる。
【0170】
式10で表されるトリハロゲン体10は、反応工程1Aにおける化合物5又は化合物6、又は化合物5及び化合物6の混合物から7への反応工程に準じて製造することができる。すなわち、式9で表させる化合物を適当な溶媒中(例えばジメチルホルムアミド及びジクロロメタン)又は無溶媒で、適当なハロゲン化剤(例えばオキシ塩化リン及びチオニルクロリド)にて適当な温度(例えば室温から溶媒又は試薬の沸点まで)でハロゲン化することにより得ることができる(A.Gangjeeら、J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年; P.Rajamanickamら、Indian J.Chem.Section B: 26B巻、910頁、1987年)。
【0171】
式11で表される化合物は、反応工程1Aにおける化合物7から化合物1への反応工程に準じて、式10で表される化合物と、所望の基−X’−Y’−Z’を有する一級アミン誘導体7’との縮合反応で得ることができる(A.Gangjee,ら、J.Med.Chem.43巻、3837頁、2000年; C.A.Leachら、J.Med.Chem.35巻、1845頁、1992年)。すなわち、式10で表される化合物を適当な溶媒(例えばトルエンあるいは1,4−ジオキサン、ジメトキシエタンなど)中、適当なパラジウム触媒(例えばPdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2など)、配位子(PPh3、P(o−tol)3、P(t−Bu)3、dppf、BINAP、2’、6’−ジメトキシ−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(S−Phos)など)及び適当な塩基(例えば炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド(LiN(TMS)2)など)の存在下、適当な温度(室温から溶媒・試薬沸点)で、一級アミン7’と反応させることにより製造することができる。
【0172】
なお、式11で表される化合物は、上記反応においてパラジウム触媒及び配位子の非存在下で同様の反応を行うことでも合成できる(E.Bisagniら、J.Org. Chem.47巻、1500頁、1982年)。
【0173】
式1で表される化合物は、式11で表される化合物と式11’で表される所望の基R1’を有するボロン酸誘導体との公知の縮合反応(M.Havelkovaら、Synlett、1145頁、1999年; G.Luoら、Tetrahedron Lett.43巻、5739頁、2002年)を用いて得ることができる。すなわち、ボロン酸誘導体11’との反応では、式11で表される化合物を適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタンなど)中、適当なパラジウム触媒(例えばPdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2など)、配位子(PPh3、P(o−tol)3、P(t−Bu)3、dppf、BINAP、2’、6’−ジメトキシ−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(S−Phos)、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデンなど)及び適当な塩基(例えば炭酸セリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド(LiN(TMS)2)など)の存在下、適当な温度(0〜110℃、好適には25〜110℃)で、ボロン酸誘導体11’(例えば、置換基を有していてもよいフェニルボロン酸、置換基を有していてもよいヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステルが挙げられる)と反応させることにより、式1で表される化合物を製造することができる。また、ボロン酸の代わりに公知の方法で調製したアリール亜鉛化合物を用いても式1で表される化合物を製造することができる(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed. 2004年, 2巻、815)。
【0174】
【0175】
[式中、L、Y’、Z’、m、R1’は既に定義したとおりである。また、ここでいう環式基とは、前記のYで定義する連結基群から選択される所望の環式基である。]。
【0176】
本製法は、前記した基Z’−Y’−X’−として、Z’−Y’−CO−、Z’−Y’−CS−、Z’−Y’−SO2−、Z’−Y’−CH2−、又はZ’−Y’−(このときX’は単結合である)で示される基を有する一般式(I)の種々バリエーションを製造するための一般的製法である。すなわち、後述の反応工程3Cにて製造可能な式12で表されるアミノ化合物を、公知の方法を用いたアシル化、チオアシル化、スルホニル化、C(sp3)−N結合形成反応、環式基の導入反応に付して化合物1a〜1dを得る方法である。
【0177】
式1aで表される化合物の製造(その1)
式1aで表される化合物は、式12で表される化合物(後述の反応工程3Cにて調整できる)を公知の方法によりアシル化又はチオアシル化することで容易に調製できる(カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、又は縮合剤存在下によるアシル化反応(酸ハライド法、混合酸無水物法、又は縮合法))。
(参考文献:実験化学講座第4版(丸善)22巻、137頁; Tetrahedron、57巻、1551頁、2001年など)
[式中、Y’、Z’、m、R1’は既に定義したとおりである。また、ここでいうLは、脱離基(詳細は後述)であり、好適にはハロゲン原子、−C1−4アルコキシ、−C1−4アルキルカルボニルオキシであり、より好適には塩素原子、−メトキシ、−メチルカルボニルオキシである]
【0178】
本反応は、化合物1aを製造する工程で、式12で表される化合物と所望のZ’−Y’−を有するカルボン酸又は当該カルボン酸の反応性誘導体(酸ハライド類、混合酸無水物、又は活性エステル類)とを反応させることにより達成される。
【0179】
本反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法、又は縮合法によって行われる。
【0180】
酸ハライド法は、不活性溶媒中、所望のZ’−Y’−を有するカルボン酸(Z’−Y’−COOH)、チオカルボン酸(Z’−Y’−CSOH)、又はジチオカルボン酸(Z’−Y’−CSSH)などをハロゲン化剤(例えば、チオニルクロリド、シュウ酸クロリド、五酸化リン等)と反応させて酸ハライド(上記式Z’−Y’−CO−L又はZ’−Y’−CS−Lにおいて、このときのLはハロゲン原子であり、好ましくは塩素原子である)を製造し、その酸ハライドと式12で表される化合物を不活性溶媒中で反応させることにより達成される。このとき、塩基存在下に反応させてもよい。
【0181】
使用される不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。
【0182】
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【0183】
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、ハロゲン化剤との反応、及び酸ハライドと化合物12との反応とも、例えば−20℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点である。反応時間は、反応温度等により異なるが、15分〜100時間、好適には30分〜80時間である。
【0184】
混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸C1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボン酸無水物(ここで、C1−6アルキルは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する)と、所望のZ’−Y’−を有するカルボン酸(Z’−Y’−COOH又はZ’−Y’−CSOHなど)を反応させ、混合酸無水物(上記式Z’−Y’−CO−L又はZ’−Y’−CS−Lにおいて、このときのLがC1−6アルキルカルボニルオキシであり、好ましくはメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシである)を製造し、その混合酸無水物と式12で表される化合物とを反応させることにより達成される。混合酸無水物を製造する反応は、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸ヘキシルのようなハロゲノ炭酸C1−6アルキル(好適には、クロル炭酸エチル又はクロル炭酸イソブチル)、無水酢酸、無水プロピオン酸、などのC1−6アルキルカルボン酸無水物(好適には無水酢酸)のような化合物を反応させることにより行われ、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
【0185】
使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−20℃〜50℃(好適には、0℃〜30℃)である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、15分間〜24時間(好適には、30分間〜15時間)である。
縮合法は、所望のZ’−Y’−を有するカルボン酸(Z’−Y’−COOH)、チオカルボン酸(Z’−Y’−CSOH)、又はジチオカルボン酸(Z’−Y’−CSSH)などと式12で表される化合物を、不活性溶媒中、縮合剤、塩基存在下又は塩基非存在下(好適には存在下)にて直接反応させることにより行われる。
【0186】
使用される前記不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。
【0187】
また、使用される前記縮合剤としては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、ブロモ−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBrOP)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSCI)、または (ベンゾトリアゾールイルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などを挙げることができる。また、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)とN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の組み合わせや、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSCI)と3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HODhBt)の組み合わせを挙げることもできる。
【0188】
また、使用される塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、好適にはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
【0189】
本反応は、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば0℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点)で反応させることで製造することができる。
。
【0190】
式1aで表される化合物の製造(その2)
式1aで表される化合物のうち、特に基Z’−Y’−CO−及び基Z’−Y’−CS−を有する化合物であって、Y’が単結合である化合物(下記式1a’で表される化合物)の製造例(イソシアナート又はチオイソシアナートを用いる方法、カルボニル化剤又はチオカルボニル化剤を用いる方法、もしくはカルバモイルハライド又はチオカルバモイルハライドを用いる方法)
【0191】
イソシアナート又はチオイソシアナートを用いる方法
上記反応式[式中、Y’、m、R1’は既に定義したとおりであり、ここでのZ’及びZ”は後述する。]で示される反応は、所望のZ’に導くことができる前駆体となるイソシアネート(Z”−N=C=O)、又はチオイソシアネート(Z”−N=C=S)と式12で示される化合物とを反応させて、式1a’で表される化合物を製造する方法である。
【0192】
式1a’で表される化合物は、式1aで表される化合物のうち、特にY’が単結合であり、基Z’−CO−及び基Z’−CS−を有し、なおかつこのときのZ’が、Zの中でも特に以下の基;−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−COOR’、−NR−C1−6アルキレン−CONR’R”、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−NR’COR”、−NR−C1−6アルキレン−OR’、−NR−Cyc、−NR−Cyc−Cyc、−NR−Cyc−CO−Cyc、−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−Cyc−NR’−Cyc、−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cycから選ばれる基と同義であるか、又は適切な保護基で保護された上記基である化合物であり、本方法は当該化合物を製造する反応である。
【0193】
本反応は、不活性溶媒中、塩基存在下、式12で表される化合物と、所望のZ’へ導くための前駆体であるイソシアナート(Z”−N=C=O)、又はチオイソシアナート(Z”−N=C=S)[このときのZ”としては、−R(このRは水素原子ではない)、−C1−6アルキレン−COOR’、−C1−6アルキレン−CONR’R”、−C1−6アルキレン−NR’R”、−C1−6アルキレン−NR’COR”、−C1−6アルキレン−OR’、−Cyc、−Cyc−Cyc、−Cyc−CO−Cyc、−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、−Cyc−NR’−Cyc、−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、−C1−6アルキレン−Cyc、−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、または適切な保護基で保護された上記基などが挙げられる。]とを反応させることにより行うことができる。
【0194】
使用される不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等であり、さらに好適には1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等である。
【0195】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−30℃〜200℃であり、好適には20℃〜120℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常10分間〜48時間であり、好適には30分間〜48時間である。
上記反応で合成される化合物は、別法でも合成可能である。以下、別法について説明する。
【0196】
〔別法1〕カルボニル化剤、又はチオカルボニル化剤を用いる方法
上記反応式[式中、Z’、Z”、m、R1’は既に定義したとおりである。]で示される反応は、式12で表される化合物を、不活性溶媒中、カルボニル化剤、又はチオカルボニル化剤の存在下、所望のZ’−へ導くことができる前駆体であるアミン(Z”−NHR)と反応させて、前記の式1a’で示される化合物を製造する反応である。本反応においては、式12で示される化合物に対して、カルボニル化剤又はチオカルボニル化剤を反応させた後、次いでZ”−NHRを投入してもよいし、または、式12で示される化合物に対して、カルボニル化剤又はチオカルボニル化剤、及びZ”−NHRを同時に投入してもよい。また、本反応は塩基存在下であってもよい(好適には塩基存在下)。
【0197】
カルボニル化剤として、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ハロゲノギ酸(好ましくはクロロギ酸)、ハロゲノギ酸C1−6アルキルエステル(好ましくはクロロギ酸C1−6アルキルエステル、より好ましくはクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル)、ハロゲノギ酸ニトロフェニルエステル(好ましくはクロロギ酸4−ニトロフェニルエステル)、無水C1−6アルキルカルボン酸(好ましくは無水酢酸)等が挙げられ、好適には、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル、無水酢酸などであり、チオカルボニル化剤として、例えば、チオホスゲン等が挙げられ、好適には、チオホスゲンなどである。
所望のZ’−の前駆体であるアミン(Z”−NHR)として、このとき、Z” は、前記イソシアナート又はチオイソシアナートを用いる方法で定義したとおりであり、Rは前記定義のとおりである。
【0198】
使用される不活性溶媒、塩基は、前記イソシアナート又はチオイソシアナートを用いる方法で用いる塩基と同様であり、また、反応温度は溶媒の種類等により異なるが、通常、−30℃〜200℃であり、好適には20℃〜120℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常10分間〜48時間であり、好適には30分間〜48時間である。
【0199】
〔別法2〕カルバモイル誘導体を用いる方法
上記反応式[式中、Z’、Z”、m、R1’は既に定義したとおりであり、このときのLは後述のとおりである。]で示される反応は、不活性溶媒中、所望のZ’−へ導くことができる前駆体であるカルバモイル誘導体と、式12で表される化合物と反応させることにより、式1a’で示される化合物(特にX=COである化合物)を製造する反応である。このとき、塩基存在下に反応させてもよい。
【0200】
カルバモイル誘導体は、上記式Z”−NR−CO−Lで表され、このときLはハロゲン原子(好ましくは塩素原子)、又はC1−6アルコキシである。カルバモイル誘導体として、好ましくはカルバモイルクロリドが挙げられる。
【0201】
また、使用される不活性溶媒、塩基は、前記イソシアナート又はチオイソシアナートを用いる方法で用いる塩基と同様であり、また反応時間、反応温度は溶媒の種類等により異なるが、通常、−30℃〜200℃であり、好適には20℃〜120℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常10分間〜48時間であり、好適には30分間〜48時間である。
【0202】
式1bで表される化合物の製造
式1bで表される化合物は、式12で表される化合物を公知の方法によりスルホニル化することで容易に調製できる(M.Loegersら、J.Am.Chem Soc.117巻、9139頁、1995年; H.Tanakaら、Bull.Chem.Soc.Jpn.61巻、310頁、1988年.; J.-F.Rousseauら、 Heterocycles、55巻、2289頁、2001年)。すなわち、式1bで表される化合物は、化合物12を適当な溶媒(例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。)中、適当な塩基(例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。)の存在下、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば0℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点)で、所望の基−Y’−Z’を有するスルホニル化剤(例えばスルホン酸クロリド、スルホン酸無水物、スルファモイルクロリド、スルホン酸イミド、スルファモイルエステルなどが挙げられるが、好適にはスルホン酸クロリド、スルホン酸無水物、スルファモイルクロリドなどが挙げられる。)と反応させることにより製造できる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間〜48時間であり、好適には30分間〜10時間である。
【0203】
式1cで表される化合物の製造
基Z’−Y’−CH2−を有する化合物1cは、所望の基−Y’−Z’を有するZ’−Y’−CH2−Lと、式12で表される化合物とC−N結合形成反応に供することにより、製造することができる。このC−N結合形成反応は、公知のN−アルキル化反応により容易に行うことができる(例えば、有機化学実験のてびき第一版(1990年)第3巻p98)。すなわち、式1cで表される化合物は、化合物12を適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、などが挙げられるが、好適にはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられる。)中、適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、金属ナトリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリブチルホスフィンなどが挙げられるが、好適にはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。)の存在下、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば0℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点)で、所望の基Z’−Y’−を有する試薬Z’−Y’−CH2−L(ここでLは、脱離基、特に、ハロゲン原子、スルホン酸エステル、硫酸ジアルキルなどであり、好適にはハロゲン化アルキル、スルホン酸エステルである。)と反応させることにより製造できる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間〜48時間であり、好適には30分間〜10時間である。
【0204】
式1dで表される化合物の製造(その1)
基Z’−Y’−X’−を有する化合物であってX’が単結合である化合物1dは、式12で表される化合物と、一般式(I)のYにおける連結基群から選択される所望の環式基を有するZ’−Y’−L(ここでLは、脱離基、特にハロゲン原子、−トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、好適には臭素原子、ヨウ素原子、−トリフルオロメタンスルホニルオキシである)とのカップリング反応により環式基を導入することにより製造することができる。つまり、このカップリング反応は、例えばハロゲン化環式基との公知のカップリング反応により環式基を導入する反応である(Org. Lett.、2巻、1101頁、2000年; Tetrahedron Lett.、42巻、7155頁、2001年)。すなわち、化合物12を適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、好適にはトルエンあるいは1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。)中、適当なパラジウム触媒(例えばPdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2、パラジウム炭素、パラジウム黒、Pd(OH)2などが挙げられるが、好適にはPdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2などが挙げられる。)、配位子(例えばP(o−tol)3、BINAP、DPPF、P(t−Bu)3、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’、6’−ジメトキシ−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’,4’,6’−トリイソプロピル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、4,5−ビスジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンテン、4,5−ビス[ビス(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ホスファニル]−9,9−ジメチル−9H−キサンテン、1,3−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などが挙げられるが、好適にはBINAP、2’、6’−ジメトキシ−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’,4’,6’−トリイソプロピル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルが挙げられる。)及び適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド(LiN(TMS)2)、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、リン酸カリウムなどが挙げられるが、好適には炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。)の存在下、適当な温度(反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば0℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点)で、Z’−Y’−Lと反応させることにより製造することがきる。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間〜100時間であり、好適には30分間〜24時間である。
【0205】
式1dで表される化合物の製造(その2)
式1dで表される化合物は、上記方法のほか、2段階の反応を経て製造することもできる。
上記反応式[式中、Y’、Z’、m、R1’、Lは既に定義したとおりであり、このときのLは特にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(好適には臭素原子、ヨウ素原子)であり、(functional group)については後述のとおりである。]で示される反応は、不活性溶媒中、式12で表される化合物と(functional group)−Y’−Lで表される化合物とのカップリングを行い、続けてZ’の導入を行う反応を順次行うことにより、式1dで表される化合物を製造する方法である。
式12で表される化合物と(functional group)−Y’−Lで表される化合物とのカップリング反応は、上記の式1dで表される化合物の製造方法(その1)と同様にして、行うことができる。この(functional group)−Y’−Lにおけるfunctional groupとしては、Z’導入のための反応(例えば、酸ハライド法、活性エステル法、縮合法、還元的アミノ化法など種々のカップリング反応)に関与できる官能基、例えば、ハロゲン(クロロ、ブロモ、ヨウドなど)、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、ホルミル(このとき、ホルミルは保護されていてもよく、保護されたホルミルの例として例えば、ジC1−6アルコキシメチル、シクロアセタールが挙げられ、好適にはジメトキシメチル、ジエトキシメチル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキソラン−2−イルなどが挙げられる)などの基を含む置換基であることを示す。反応に関与できる官能基として、好適には、クロロ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ホルミル(好適には、保護されていることが好ましい)などが挙げられる。
続けてZ’の導入を行う反応は、式12で表される化合物と(functional group)−Y’−Lで表される化合物とのカップリングで得られた化合物に対して、所望のZ’へ導かれる前駆体とのカップリング反応により達成される。
例えば、(functional group)における反応に関与できる官能基がカルボキシル又はC1−6アルコキシカルボニル(好適には、カルボキシル又はメトキシカルボニルなどが挙げられる)の場合、Z”−OH、又はZ”−NHR(Z”は前記定義のとおりであり、Rは請求項1で定義したとおりである)とのエステル化、又はアミド化反応により、達成される(前記のアシル化反応、つまり前記の酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法、又は縮合法などと同様の方法にて行うことができる)。
また、(functional group)における反応に関与できる官能基がホルミルの場合、Z”−NHR又はCyc’(このときのCyc’は、含窒素飽和炭化水素環であり、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子などの他のヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよく、当該含窒素飽和炭化水素環としては5〜6員であることが好ましく、例えば、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンなどを挙げることができる。)との還元的アミノ化反応などによるカップリング反応によって、達成することができる。還元的アミノ化反応は、Z”−NHR(このときのZ”、Rは前記定義のとおり)とともにヒドリド還元剤の存在下反応させると、還元的アミノ化が起こり、対応するアミンが得られる。ヒドリド還元剤としては、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどを挙げることができ、好適にはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである。
さらに、(functional group)において反応に関与できる官能基がハロゲン(好適にはクロロが挙げられる)の場合、式1dで表される化合物の製造方法(その1)と同様にして、Z’−H(このときのZ’として、例えば−Cycが挙げられ、このときのCycは含窒素飽和炭化水素環であることが好ましく、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子などの他のヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよく、当該含窒素飽和炭化水素環としては5〜6員であることが好ましく、より好適にはピリミジン、ピペラジン、モルホリン、などであることが好ましい)とのカップリング反応により行うことができる。
【0206】
[式中、X’、Y’、Z’、T、n、mは前記定義のとおりである。また、−T1fは、前記定義Tのうち、特に−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−Cyc、−O−COOR、−O−COR、−O−CONRR’(このとき、R,R’、Cycは前記定義のとおり)から選ばれる基であるか、−スルホニルオキシである。また、−T1gは、前記定義Tのうち、特に−ハロゲン、又は−CH2−NRR’である。]
本製法は、一般式(I)においてR1が、特にR1aである化合物の製法である。反応工程1A〜Cに準じて合成可能な一般式(I)で表される化合物のうち、特に式1eで表されるヒドロキシ置換化合物について、公知の方法を用いたO−アルキル化、アシル化、スルホニル化反応に付し1fを得る方法、及びヒドロキシ置換基を有する芳香環上への求電子置換基導入反応に付し1gを得る方法、及び化合物1eを式1hで表されるシアノ化合物へ変換した後、還元により対応するアミノ化合物1iを得る方法である。
【0207】
式1fで表されるO−アルキル化された化合物の製造
式1fで表されるO−アルキル化された化合物(R1がフェニル基(R1a)であり、その置換基−T1fが、特に前記定義Tにおける−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、又は−O−C1−6アルキレン−Cycである化合物)は、式1eで表される化合物を適当な溶媒(メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルなど)中、適当な塩基(トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリブチルホスフィンなど)の存在下、適当な温度(0度〜溶媒の沸点)で所望の基(例えば、−R、−ハロゲノ−C1−6アルキル、又は−C1−6アルキレン−Cyc)を有するアルキル化剤(例えば、ハロゲン化アルキル、スルホン酸エステル、エポキシド)と反応させることにより製造できる。塩基を用いない別法としては、光延反応を用いたアルキル化(Organic Reactions、New York、 42巻、335頁、1992年)により式1fで表される化合物を合成することもできる。
【0208】
式1fで表されるO−アシル化された化合物の製造
式1fで表されるO−アシル化された化合物(R1がフェニル基(R1a)であり、その置換基−T1fが特に前記定義Tにおける−O−COOR、−O−COR、又は−O−CONRR’である化合物)は、式1eで表される化合物を適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルなど)中、適当な塩基(トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど)の存在下、適当な温度(0℃から150℃)で、所望のアシル化剤(カルボン酸クロリド、カルボン酸無水物、クロロギ酸エステル、カルバモイルクロリド、イソシアネートなど)と反応させることにより製造できる。
【0209】
式1fで表されるO−スルホニル化された化合物の製造
式1fで表されるO−スルホニル化された化合物(R1がフェニル基(R1a)であり、その置換基−T1fが特に−スルホニルオキシである化合物)は、化合物1eを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルなど)中、適当な塩基(トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど)の存在下、適当な温度(0℃から150℃)で、所望のスルホニル化剤(スルホン酸クロリド、スルホン酸無水物、スルファモイルクロリドなど)と反応させることにより製造できる。このフェニル基の置換基として−O−スルホニル基を有する化合物は、本発明の式(I)の化合物を得るための中間体化合物として有用である。
【0210】
式1gで表される化合物の製造
式1gで表される化合物(R1がフェニル基(R1a)であり、その置換基−T1gが、特に前記定義Tにおける−ハロゲン、−CH2−NRR’、又は−CH2−(含窒素複素環)である化合物)は、式1eで表される化合物のヒドロキシ置換基を有する芳香環上への公知の求電子置換反応にて合成できる(例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 46(23), 4933-4945; 2003)。すなわち式1eで表される化合物を、適当なハロゲン化剤(臭素分子、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、ヨウ素分子、塩化ヨウ素、N−ヨードスクシンイミド(NIS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)など)と反応させることによりハロゲン化された式1gで表される化合物を得ることができる。また、所望の2級アミン(例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、N−メチルピペラジン、モルホリンなど)及びホルムアルデヒドを適当な酸触媒(塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など)の存在下で反応させることにより−CH2−NRR’又は−CH2−(含窒素複素環)が導入された式1gで表される化合物を製造することができる。
【0211】
式1hで表される化合物の製造
式1hで表される化合物(R1がフェニル基(R1a)であり、その置換基Tが特に−CNである化合物)は、式1eで表される化合物のヒドロキシ置換基を公知の方法でシアノ化することで製造できる。すなわち化合物1eを適当な溶媒中(例えば、テトラヒドロフランなど)、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど)の存在下で、トリフルオロメタンスルホニル化剤(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など)でトリフルオロメタンスルホニル化し、得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルを適当な溶媒中(例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、適当なパラジウム触媒(例えば、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2など)、配位子(例えば、P(o−tol)3、BINAP、DPPF、P(t−Bu)3、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなど)の存在下、適当な温度(室温から溶媒・試薬沸点)で、シアノ化剤(例えばシアン化亜鉛、シアン化ナトリウムなど)と反応させることにより製造することがきる。この置換基としてシアノ基を有する化合物は、本発明の式(I)で示される化合物を得るための中間体化合物としても有用である。
【0212】
式1iで表される化合物の製造
化合物1hのシアノ基の還元は適当な溶媒中(例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど)、パラジウム触媒(例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなど)の存在下において、水素雰囲気下で行うことで、置換基Tが特に−CH2−NH2である化合物1iを製造することができる。この置換基Tが特に−CH2−NH2である化合物は、本発明の式(I)の化合物を得るための中間体化合物としても有用である
【0213】
[式中、X’、Y’、Z’、m、n、Tは前記定義のとおりである。また、T1kは、前記定義Tのうち特に−NRSO2R’であるか、又は−NRCOR’である(このときのR,R’は式(I)における定義と同義である)。]
【0214】
本製法は式1jで表されるアミノ置換化合物を、公知の方法を用いたN−アシル化(基−CO−C1−6アルキルの導入)、又はN−スルホニル化反応に付し化合物1kを得る方法である。反応工程1Cの場合と同様に、公知の方法を用いて製造することができる(たとえば、カルボン酸等とジシクロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミド試薬等による縮合反応,酸無水物や酸ハロゲン化物によるアシル化反応:実験化学講座第4版(丸善)、22巻、137頁; Tetrahedron、57巻、1551頁、2001年)。このようにして得られる式1kで表される化合物は、式(I)の化合物として、また式(I)の化合物を得るための中間体化合物として有用である。
【0215】
[式中、X’、Y’、Z’、m、n、Tは前記定義のとおりである。また、−T1mは、前記定義Tのうち、特に−COOR、−COO−C1−6アルキレン−OR、−COO−C1−6アルキレン−NRR’、−COO−C1−6アルキレン−Cyc、−CONRR’、−CONR−C1−6アルキレン−OR’、−CONR−C1−6アルキレン−NR’R”、−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、−CONR−Cyc、−CONR−C1−6アルキレン−Cycから選ばれる基を意味する。]
【0216】
本製法は、一般式(I)においてR1が、特にR1aである化合物の製法である。反応工程1A〜Cに準じて合成可能な一般式(I)で表される化合物のうち、式1lで表されるカルボン酸化合物を公知の方法を用いたエステル化、アミド化反応により、式1mで表される化合物を得る方法である。式1mで表される化合物は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミド試薬等の縮合剤を用いて、式1lで表されるカルボン酸化合物と所望の基を有するアルコール(例えば、HOR、HO−C1−6アルキレン−OR、HO−C1−6アルキレン−NRR’、HO−C1−6アルキレン−Cyc)あるいは所望の基を有するアミン(例えば、HNRR’、HNR−C1−6アルキレン−OR’、HNR−C1−6アルキレン−NR’R”、HNR−C1−6アルキレン−CONR’R”、HNR−Cyc、HNR−C1−6アルキレン−Cyc)との縮合反応(エステル化あるいはアミド化反応、実験化学講座第4版(丸善)、22巻、137頁;Tetrahedron、57巻,1551頁、2001年)により製造することができる。
【0217】
[式中、Yb1、Yb2、Yb3、m、R1’、Lは前記定義のとおりである。また、Z1oは前記定義Zのうち、特に−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、及び−NR−C1−6アルキレン−OR’から選ばれる基(R、R’、及びR”は、前記定義のとおり)である。]
【0218】
本製法は、式(I)の化合物の一態様である式1nで表される化合物であって、特にXが単結合であり、かつYが特にYb1、Yb2、又はYb3であって、Yb1、Yb2、又はYb3が表す芳香環上に脱離基L(特にハロゲン原子などが好適である)を有する化合物を、公知の方法を用いた置換反応によってアミノ基(例えば、−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−OR’)又はアルコキシ基(例えば、−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−Cyc)に置換することにより、式1oで表される化合物を得る方法である(アミノ基置換の例として:E.Bisagniら、J.Org. Chem.47巻、1500頁、1982年; アルコキシ基置換の例として: L.W.Deadyら、Australian J.Chem.35巻、2025頁、1982年)。また、前述した反応工程1C中、化合物1dの製造と同様に、パラジウム触媒を用いた所望のアミンとのカップリング反応によってもアミノ基置換された化合物1mを製造できる。
【0219】
[式中、m、R1’は前記定義のとおりである。また、Z1rは前記定義Zのうち、特に−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−OR’、−NRSO2R’から選ばれる基(R、R’、及びR”は前記定義のとおり)である。]
【0220】
本製法は、式1pで表されるニトロ化合物を還元することにより対応するアミノ化合物1q(式(I)の化合物の一態様)を得、さらにアミド化、カルバメート化、ウレア化、スルホニル化により、式1rで表される化合物を得る方法である。反応工程1Cの場合と同様に、公知の方法を用いて製造することができる。このようにして得られる式1rで表される化合物は、式(I)の化合物として、また式(I)の化合物を得るための中間体化合物として有用である。
【0221】
【0222】
[式中、Yb1、Yb2、Yb3、及びLは、前記定義のとおりである。また、Z14は前記定義Zのうち、特に−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキルを意味し、Z15は前記定義Zのうち、特に−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−OR’から選ばれる基(R、R’、及びR”は、前記定義のとおり)であることを意味する。]
【0223】
本製法は、式13で表される複素環上に脱離基L(特にハロゲン原子が好ましい)を有する化合物を、反応工程2Dで説明した公知の方法を用いる求核置換反応によってアミノ基(−NRR’、−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、−NR−C1−6アルキレン−OR’)あるいはアルコキシ基(−OR、−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキレン−Cyc)に置換することにより、それぞれ式14、式15で表される化合物を得る方法である。
【0224】
[式中、R1’、式11’で表されるボロン酸又はボロン酸エステル、及びAkは、前記定義のとおりである。Mは、−Li、−Mg−Br又は−Mg−Clから選ばれる基を表す。]
【0225】
本製法は、式16で表される芳香族化合物の環上に臭素原子などのハロゲンを有する化合物を、公知の方法を用いたボロン酸への変換反応により、式11’で表される化合物を得る方法である(E.Tyrrellら、Synthesis、469頁、2003年; A.Suzukiら、Chem.Rev.、95巻、2457頁、1995年)。
【0226】
すなわち、芳香族ハロゲン化合物16のパラジウム触媒によるカップリング反応によるボロン酸及びボロン酸エステル11’の製造は、化合物16を適当な溶媒(例えばトルエンあるいは1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど)中、適当なパラジウム触媒(例えばPdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o−tol)3]2、Pd(O2CCF3)2など)、配位子(P(o−tol)3、BINAP、DPPF、P(t−Bu)3、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’、6’−ジメトキシ−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’,4’,6’−トリイソプロピル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、1,3−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩など)及び適当な塩基(例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなど)の存在下、適当な温度(室温から溶媒・試薬沸点)で、アルコキシジボラン(例えばビスピナコラートジボラン、ビスネオペンチルグリコラートジボランなど)と反応させることにより行うことができる。
【0227】
また、化合物16を、適当な溶媒中(例えばテトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、トルエンなど)、適当な温度(−78℃から室温)でアルキル金属試薬(例えば、ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリドなど)と処理し、次いでボロン酸エステル(例えばボロン酸トリメチル、ボロン酸トリエチル、ボロン酸トリイソプロピルなど)と反応させることでボロン酸及びボロン酸エステル11’を製造することもできる。
【0228】
[式中、m、R1’Halは前記定義のとおりである。また、PG、PG2はアミン系化合物に対する保護基を示し、PG、PG2は同一ではない。]
【0229】
本製法は、式10で表されるトリハロゲノ化合物から式12で表される2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体又は2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体を得る方法である。
【0230】
式18で表される化合物は、前述した反応工程1Bにおける変換工程(化合物10→化合物11)と同様な条件で、式10で表される化合物とPGで保護されたアミン(ここでのPGとしては、アミンの保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などのカーバメート系保護基、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアミド系、メチル、アリル、などの炭化水素鎖系保護基、ベンジル、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどのベンジル系保護基などが挙げられ、好適にはベンジル系保護基が挙げられ、さらに好適には2,4−ジメトキシベンジル、4−メトキシベンジルで保護されたアミンが挙げられる)との環化縮合反応によって製造できる。
【0231】
式19で表される化合物は、式18で表される化合物の脱PG(脱保護)反応である。例えば、式18で表される化合物のPGがベンジル系保護基(好適には2,4−ジメトキシベンジル、4−メトキシベンジル)である場合、式18で表される化合物を溶媒中(例えば、ジクロロメタン、酢酸エチルなど)又は無溶媒で、酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる2種類の酸を使用してもよい。好適にはトリフルオロ酢酸、または硫酸である。)と反応温度(通常、0度から120度、好適には室温から80度である)で処理する方法(好ましい方法としては、トリフルオロ酢酸で処理する方法、又は酢酸エチルと硫酸を用いる方法であり、さらに好ましくは溶媒量のトリフルオロ酢酸で処理することが好ましく、さらに触媒量の濃硫酸、又は反応物の当量以上のN−アセチルシステインを存在させてもよい)、パラジウムカーボンなどを用いて接触水素還元により処理する方法などにより製造できる。
【0232】
式20で表される化合物(ここでのPG2は、アミンの保護基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などのカーバメート系保護基、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアミド系保護基、メチル、アリル、などの炭化水素鎖系保護基、ベンジル、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどのベンジル系保護基などが挙げられ、好適にはアシル系保護基を示し、好ましくはアセチルが挙げられる)は、式19で表される化合物を前述した反応工程1C、2B、及び2Eと同様な条件下、適当なアセチル化剤(例えばアセチルクロリド、無水酢酸など)と反応させることにより製造できる。
【0233】
式21で表される化合物は、式20で表される化合物を前述した反応工程1Bと同様な条件下、式11’で表される所望の基R1’を有する所望のボロン酸あるいはボロン酸エステルとカップリングさせることによって製造できる。
【0234】
式12で表される化合物は、式21で表される化合物のPG2の脱保護反応により得ることができる。例えば、PG2がアミド系保護基(好適にはアセチル)である場合、式18で表される化合物を溶媒中(例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など)、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムなど)と適当な反応温度(0℃から120度、好ましくは室温から100度)で処理することにより製造できる。
また、上記製法におけるR1’としては、例えば以下の基が挙げられる。
(式中、PG3はアミンの保護基を表し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などのカーバメート系保護基、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアミド系保護基、メチル、アリル、などの炭化水素鎖系保護基、ベンジル、2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどのベンジル系などが挙げられ、好適にはベンジル系保護基保護基、さらに好ましくは4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどが挙げられる。また、PG4は水酸基の保護基を表し、例えば、メチル、t−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、2−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル(THP)、テトラヒドロフラニル、などのエーテル系、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、などのシリルエーテル系保護基、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルなどのエステル系保護基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニルなどのカーボネート系保護基などが挙げられるが、好ましくはエーテル系保護基であり、より好ましくはt−ブチルである。また、PG3およびPG4は、PG2とは同一でないことが好ましい。)
上記製法における一般式(1)、(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)におけるR1’のR1への反応(脱保護反応)については、例えば、R1’が前記R1’aの場合、アミンの保護基の適切な脱保護反応により行うことが出来る。例えば、PG3がベンジル系保護基(好ましくは4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなど)の場合、当該脱保護反応は、溶媒中(例えば、ジクロロメタン、酢酸エチルなど)又は無溶媒で、酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる2種類の酸を使用してもよい。好適にはトリフルオロ酢酸、又は硫酸である。)と反応温度を通常、0度から120度、好適には室温から80度で処理する方法(好ましい方法としては、トリフルオロ酢酸で処理する方法、又は酢酸エチルと硫酸を用いる方法であり、さらに好ましくは溶媒量のトリフルオロ酢酸で処理することが好ましく、さらに触媒量の濃硫酸、又は反応物の当量以上のN−アセチルシステインを存在させてもよい)、又はパラジウムカーボンなどを用いて接触水素還元により処理する方法などにより製造できる。
また、R1’が前記R1’bの場合、水酸基の保護基の適切な脱保護反応により行うことが出来る。例えば、PG4がエーテル系保護基(好ましくはt−ブチル)である場合、当該脱保護反応は、溶媒中(例えば、ジクロロメタン、酢酸エチルなど)又は無溶媒で、酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、異なる2種類の酸を使用してもよい。好適にはトリフルオロ酢酸、硫酸である。)と、反応温度を通常、0度から120度、好適には室温から80度で処理する方法(好ましい方法としては、トリフルオロ酢酸で処理する方法、又は酢酸エチルと硫酸を用いる方法であり、さらに好ましくは溶媒量のトリフルオロ酢酸で処理することが好ましく、さらに触媒量の濃硫酸を存在させてもよい)
【0235】
本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩には、式(I)で表される本発明化合物の全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー(シス及びトランス幾何異性体を含む。))、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。特に本発明において、化合物Iは立体異性体を含む。
【0236】
また本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【0237】
さらに、本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分割できる式(I)で表される化合物を意味する。
【0238】
これらの異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離することができる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸等の光学活性酸とのジアステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体的に純粋な異性体にすることができる。ジアステレオマーの混合物は分別結晶化、各種クロマトグラフィー(たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等)を用いることにより分離できる。
【0239】
本発明に係る式(I)の化合物がフリー体として得られる場合、式(I)の化合物が形成していてもよい塩又はそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
【0240】
また、本発明に係る式(I)の化合物が、式(I)の化合物の塩、水和物、又は溶媒和物として得られる場合、式(I)の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【0241】
本発明に係る式(I)の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、優れたPI3K阻害作用、特にPI3KのclassIaのp110αに対して優れた阻害作用を有するため、増殖性疾患の予防剤又は治療剤として有用であり、増殖性疾患のなかでも特に、本発明化合物単独で或いは各種抗癌剤との併用により、癌の予防剤又は治療剤として有用である。
【0242】
なお、本明細書において、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系又はある種の蛋白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、例えば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患及びアテローム性動脈硬化症を含む。癌としては、たとえば固形癌が挙げられ、さらに固形癌としては例えば、大腸、前立腺、及び非小細胞肺癌などが挙げられる。
【0243】
また、本発明の式(I)の化合物は、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患及びアテローム性動脈硬化症、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息などの呼吸器疾患、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、HIV感染症、アレルギーによる炎症、心臓疾患などの疾患の予防剤又は治療剤(特に治療剤)としても有用である。
【0244】
特に、本発明の式(I)の化合物は、PI3K、なかでもがPI3KのclassIaのp110αが高度に発現している癌の予防剤又は治療剤(特に治療剤)として有用である。
【0245】
さらに、本発明は、上述した増殖性疾患、例えば癌を予防又は治療する方法に関するものである。本発明の他の態様は、固形又は造血性のPI3K−関連癌の予防又は治療する方法を包含する。
【0246】
これらの方法は式(I)の化合物又は医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物を、このような治療を必要とするか又はこのような疾患又は状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
【0247】
本発明の医薬組成物は、製剤化して、経口又は非経口的(静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、鼻内、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所投与など)に投与することができる。経口投与用剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性及び非水性の経口用溶液、ならびに懸濁液などを挙げることができる。非経口投与用剤型としては、例えば注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、座剤、口腔内又は鼻スプレー剤、乳剤、油性剤若しくは懸濁剤など、ならびに個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
【0248】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤又は乳化剤など、製剤に通常使用される添加剤を用いて周知の方法で製造することができる。
【0249】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【0250】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
【0251】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
【0252】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
【0253】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及びソルビン酸を挙げることができる。
【0254】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【0255】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
【0256】
また、液状の製剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
【0257】
本発明の医薬組成物を、PI3K阻害剤、あるいは癌などの増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等に応じて適宜変更することができる。例えば、患者(温血動物、特に人間)に対して、一般に有効な量は、式(I)の化合物として、経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.1〜1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり1〜100mgである。非経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.1〜1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり1〜100mgである。これを1日1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【0258】
本発明の前記医薬組成物は、他の放射線療法、化学療法、血管新生阻害剤、抗癌剤と併用して用いることができる。
【実施例】
【0259】
以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。本明細書においては、「N」は規定度を表し、「M」はmol/Lを表す。
なお、NMR解析は、JEOL社製JNM−EX270(270MHz)、JNM−GSX400(400MHz)あるいはBruker社製NMR(400MHz)を用いて行い、NMRデータはppm(parts per million)で表し、テトラメチルシランを内部標準物質(0ppm)として、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。
【0260】
質量スペクトルデータは、JEOL社製JMS−DX303、JMS−SX/SX102AあるいはMicromass社製Quttromicroを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、Waters社製996−600E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(micromass社製ZMD)あるいはWaters社製2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(micromass社製ZQ)を用いて得た。
【0261】
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用いた。
高速液体クロマトグラフィーの条件1
カラム:Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,和光純薬工業社製)、COSMOSIL(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,ナカライテスク社製)、Inertsil C18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,GLサイエンス社製)、あるいはSunFireC18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,Waters社製)
移動相:0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)及び0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:10%Bから95%B(3.5分)、95%Bから10%B(1分)、10%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速:4.0mL/分
【0262】
高速液体クロマトグラフィーの条件2
カラム:Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,和光純薬工業社製)、COSMOSIL(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,ナカライテスク社製)、Inertsil C18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,GLサイエンス社製)、あるいはSunFireC18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,Waters社製)
移動相:0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)及び0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:30%Bから35%B(0.2分)、35%Bから98%B(3.3分)、98%Bから30%B(1分)、30%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速:4.0mL/分
【0263】
高速液体クロマトグラフィーの条件3
カラム:Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,和光純薬工業社製)、あるいはSunFireC18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,Waters社製)
移動相:0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)及び0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:10%Bから95%B(2分)、95%Bで保持(1.5分)、95%Bから10%B(1分)、10%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速:4.0mL/分
有機合成反応は、市販の試薬を更に精製しないで行った。
室温とは20〜25℃程度の範囲を言う。
すべての禁水性反応はアルゴン雰囲気下実施した。減圧下での濃縮或いは溶媒留去は特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行ったものである。
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択及び脱着操作は例えば「Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis” 第3版、John Wiley & Sons 1999」」に記載の方法により実施した。
【0264】
マイクロウェーブ反応の条件
すべてマイクロウェーブ反応は、CEM Explorerマイクロウェーブシステムによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。Powermaxのセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
また、実施例において使用する試薬または機器としては、特に記載のない限り以下のものを使用した。
・SCX樹脂(VARIAN社製 BOND ELUT(登録商標) SCX)
・超音波の照射:シャープ社製 UT−105T
・WSCI(1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩)
脱保護方法
また、以下の1−D−01〜1−D−335において用いる典型的な脱保護方法を以下に示す。保護基が一般的に酸に弱い基である場合(例えば、PMB(4−メトキシ−ベンジル)基、BOC基、またはTHP(テトラヒドロピラン−2−イル)基など)、脱保護工程には、例えば以下に示すような酸による脱保護方法を用いることができる。
〔脱保護方法1〕
当該化合物を溶媒量のTFAに溶解し、触媒量の濃硫酸を加えて、40℃で数時間撹拌する。反応終了後、TFAは減圧下濃縮して留去し、水を加え1M−NaOH水溶液で中和する。得られる個体を濾取後、例えば、ジクロロメタン、又はジクロロメタン/ヘキサン混合溶媒中で室温にて攪拌し、再度固体を濾取して目的化合物を得る。
〔脱保護方法1’〕
当該化合物を溶媒量のTFAに溶解し、触媒量の濃硫酸を加えて、40℃で数時間撹拌する。反応終了後、TFAは減圧下濃縮して留去し、水を加え1M−NaOH水溶液で中和する。得られる個体を濾取後、シリカゲルクロマトグラフィー(例えば展開溶媒ジクロロメタン/2Mアンモニアメタノール)等で精製し、目的化合物を得る。
〔脱保護方法2〕
当該化合物を溶媒量のTFAに溶解し、数時間加熱還流をする。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(例えば展開溶媒ジクロロメタン/メタノール)等で精製し、目的化合物を得る。
〔脱保護方法3〕
当該化合物を溶媒量のTFAに溶解し、N−アセチルシステインを当倍量以上加え、数時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー等で精製し、目的化合物を得る。
【0265】
実施例1−A−01
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−01)の合成
【0266】
工程A
3−(3−メトキシベンゾイル)−ジヒドロフラン−2−オン
γ-ブチロラクトン(2g、23.3mmol)の脱水テトラヒドロフラン(250ml)溶液を窒素雰囲気下−78℃に冷却し、3−メトキシベンゾイルクロリド(4.17g、24.5mmol)の脱水テトラヒドロフラン溶液を加え、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS、1Mテトラヒドロフラン溶液、46.6ml、46.6mmol)をゆっくりと加えた。1時間撹拌後、−78℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加えてクエンチし、酢酸エチル(200ml)で抽出後、飽和食塩水(2x200ml)で有機層を洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し粗生成物を黄色のオイルとして得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)により精製し、目的化合物を黄色の固体として得た(1.84g、36%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(1H,td,J=7.7,1.1Hz),7.57(1H,dd,J=2.5,1.7Hz),7.42(1H,t,J=8.0Hz),7.16(1H,ddd,J=8.3,2.7,0.9Hz),4.48-4.58(2H,m),4.40-4.46(1H,m),3.86(3H,s),2.80-2.90(1H,m),2.48-2.57(1H,m)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 221[M+H]+。
【0267】
工程B
5−(2−ヒドロキシエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−オールと4−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−フロ[2,3−d]ピリミジン
モルホリノホルマミジン臭素酸塩(200mg、0.952mmol)と3−(3−メトキシベンゾイル)−ジヒドロフラン−2−オン(419mg、1.904mmo)、ナトリウムt−ブトキシド(183mg、1.904mmol)をマイクロウェーブ反応用試験管に加え、t−ブタノール(3ml)に溶解した。マイクロウェーブを1時間照射(200W、120℃)した後、溶媒を減圧下除去し粗生成物を茶色の固体として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=95/5)により精製し、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−オールと、4−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−フロ[2,3−d]ピリミジンを無色の固体として得た。
5−(2−ヒドロキシエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−オール(88mg、28%):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33(1H,t,7.8Hz),6.97-7.03(2H,m),6.91-6.97(1H,m),3.82(3H,s),3.74-3.81(6H,m),3.67-3.73(4H,m),2.70(2H,t,J=5.5Hz); ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 332[M+H]+。
4−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−フロ[2,3−d]ピリミジン(93mg,31%):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.51(1H,dd,J=2.5,1.6Hz),7.45(1H,td,J=7.7,1.2Hz),7.34(1H,t,J=8.0Hz),6.96(1H,ddd,J=8.2,2.7,0.9Hz),4.60(2H,t,J=8.4Hz),3.84(3H,s),3.80-3.83(4H,m),3.70-3.77(4H,m),3.36(2H,t,J=8.4Hz); ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 315[M+H]+。
【0268】
工程C
4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン
【0269】
[方法C−1]
5−(2−ヒドロキシエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−オール(220mg、0.66mmol)をオキシ塩化リン(5ml)に溶解し、封管チューブ中で24時間110℃に加熱した。減圧下濃縮後、粗生成物を茶色のオイルとして得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)により精製し、目的化合物を黄色のオイルとして得た(244mg、100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40(1H,t,J=8.1Hz),7.03-7.08(1H,m),6.97-7.03(2H,m),3.83(3H,s),3.75-3.81(4H,m),3.69-3.75(4H,m),3.55(2H,t,J=8.0Hz),3.06(2H,t,J=8.0Hz)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 368[M+H]+。
【0270】
[方法C−2]
4−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−フロ[2,3−d]ピリミジン(515mg、1.65mmol)をオキシ塩化リン(12ml)に溶解し、封管チューブ中96時間110℃に加熱した。減圧下濃縮後粗生成物を茶色のオイルとして得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)により精製し目的化合物を黄色のオイルとして得た(550mg、91%)。
【0271】
工程D
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリン(300mg,0.82mmol)、Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン(53mg,0.12mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(183mg,1.904mmol)と4−アミノピリジン(192mg,2.05mmol)をマイクロウェーブ反応用試験管に加え、窒素ガスを吹き付け、ジオキサン(3ml)に溶解した。マイクロウェーブを1時間照射後(300W,160℃,powermax on)、減圧下濃縮し粗生成物を黄色のオイルとして得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)により精製し、生成物を黄色の結晶として得た。これをメタノールから再結晶し、目的化合物を無色結晶として得た(150mg,収率39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.73(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.39(1H,t,J=7.9Hz),7.44-7.50(2H,m),6.95-7.02(1H,m),4.05(2H,m),3.86(11H,m),3.36(2H,m)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390〔M+H〕+。
【0272】
実施例1−A−02
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−02)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−アミノピリジンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11(1H,d,J=2.6Hz),8.29(1H,dd,J=4.6,1.1Hz),8.14(1H,ddd,J=8.4,2.6,1.3Hz),7.47-7.51(1H,m),7.42-7.47(1H,m),7.37(1H,t,J=7.9Hz),7.30,1H,dd,J=8.5,4.7Hz),6.97(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.82-3.89(7H,m),3.76-3.82(4H,m),3.36(2H,t,J=8.2Hz)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390〔M+H〕+。
【0273】
実施例1−A−03
5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(A−03)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−ヒドロキシ−ピリジン−5−イルアミンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(1H,dd,J=9.8,3.0Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz),7.42-7.50(2H,m),7.39(1H,t,J=7.9Hz),7.01(1H,ddd,J=8.1,2.6,1.0Hz),6.42(1H,d,J=9.8Hz),3.94(2H,t,J=8.2Hz),3.80(3H,s),3.65(8H,s),3.25(2H,t,J=8.2Hz)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 406(〔M+H〕+)。
【0274】
実施例1−A−04
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−04)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−アミノメチルピリジンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.74(1H,s),8.66(1H,s),8.16(1H,d,J=7.9Hz),7.67-7.77(1H,m),7.49(1H,t,J=8.1Hz),7.18-7.26(2H,m),7.15(1H,ddd,J=8.3,2.5,0.8Hz),4.90(2H,s),3.75-3.89(13H,m),3.15(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404(〔M+H〕+).
【0275】
実施例1−A−05
7−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−05)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと1H−インダゾール−5−イルアミンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.10(1H,s),8.17(1H,dd,J=9.1,2.1Hz),8.05(1H,d,J=1.0Hz),7.77(1H,dd,J=2.0,0.5Hz),7.48-7.54(2H,m),7.44-7.48(1H,m),7.37(1H,t,J=7.9Hz),6.96(1H,ddd,J=8.2,2.6,1.0Hz),4.13(2H,t,J=8.2Hz),3.82-3.90(7H,m),3.76-3.82(4H,m),3.34(2H,J=t,8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 429(〔M+H〕+).
【0276】
実施例1−A−06
7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−06)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.40(1H,s),7.74-8.25(2H,m),7.44-7.69(4H,m),7.40(1H,t,J=7.9Hz),7.02(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.81(3H,s),3.72(4H,s),3.69(4H,s),3.30(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 429(〔M+H〕+).
【0277】
実施例1−A−07
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−07)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンとメチルアミンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.43-7.52(1H,m),7.17-7.25(2H,m),7.13(1H,ddd,J=8.4,2.6,0.9Hz),3.86(3H,s),3.73-3.85(10H,m),3.13(3H,s),3.06-3.14(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 327(〔M+H〕+).
【0278】
実施例1−A−08
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−08)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−メトキシ−ピリジン−5−イルアミンから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.43(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.49(1H,dd,J=2.5,1.6Hz),7.44(1H,dt,J=7.8,1.3,1.1Hz),7.36(1H,t,J=7.9Hz),6.95(1H,ddd,J=8.1,2.7,1.0Hz),6.78(1H,dd,J=9.1,0.5Hz),4.02(2H,t,J=8.2Hz),3.93(3H,s),3.86(3H,s),3.80-3.85(4H,m),3.75-3.80(4H,m),3.32(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 420(〔M+H〕+).
【0279】
実施例1−A−09
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−09)
実施例1−A−01で調製した化合物A−01(50mg,0.13mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液を150℃に加熱し、ナトリウムエタンチオラート(105mg,0.123mmol)を15分毎に1滴ずつ、3回に分けて加えた。15分間150℃で加熱後冷却し、水1mlを加えてクエンチした。これを減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=94/6)により精製し、無色結晶を得た。これを水で洗浄し、目的化合物を得た(13mg,27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,s),8.44(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.81(2H,dd,J=5.0,1.6Hz),7.40(1H,t,J=1.7Hz),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,t,J=7.8Hz),6.85(1H,ddd,J=7.9,2.3,1.0Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m),3.28(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(〔M+H〕+).
【0280】
実施例1−A−10
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−10)
実施例1−A−09と同様の手法にて、化合物A−02から目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(1H,d,J=5.9Hz),7.78(1H,dd,J=5.8,1.9Hz),7.58(1H,s),7.40(1H,s),7.32-7.36(1H,m),7.28(1H,t,J=7.9Hz),6.85(1H,d,J=6.8Hz),4.07(2 H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,d,J=6.6Hz),3.25-3.32(3H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(〔M+H〕+).
【0281】
実施例1−A−11
5−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(A−11)
実施例1−A−09と同様の手法にて、化合物A−03から目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.45(1H,s),9.52(1H,s),8.01(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),7.73(1H,d,J=2.7Hz),7.34-7.39(1H,m),7.31(1H,d,J=7.9Hz),7.25(1H,t,J=7.8Hz),6.81(1H,ddd,J=7.9,2.5,1.1Hz),6.41(1H,d,J=9.8Hz),3.94(2H,t,J=8.1Hz),3.66(8H,s),3.22(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 392(〔M+H〕+).
【0282】
実施例1−A−12
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−12)
化合物A−04から実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行い、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルオロ酢酸を含む展開溶媒を使用したHPLC精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm): 8.59-8.99(2H,m),8.41(1H,d,J=8.0Hz),7.82-8.02(1H,m),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.11 (1H,ddd,J=7.7,1.7,1.0Hz),7.06(1H,t,J=2.0Hz),6.99(1H,ddd,J=8.2,2.4,0.9Hz),4.96(2H,s),3.87(2H,t,J=8.1Hz),3.71-3.84(8H,m),3.16(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0283】
実施例1−A−13
3−[7−(1H−インダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−13)
実施例1−A−09と同様の手法にて、化合物A−05から目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.11(1H,s),8.01(1H,d,J=1.4Hz),7.83(1H,dd,J=9.1,2.0Hz),7.64(1H,d,J=9.1Hz),7.42(1H,t,J=7.9Hz),7.17(1H,ddd,J=7.7,1.6,0.9Hz),7.08-7.14(1H,m),7.02(1H,ddd,J=8.2,2.4,0.8Hz),4.40(2H,t,J=7.9Hz),3.77(8H,s),3.23-3.29(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 415(〔M+H〕+).
【0284】
実施例1−A−14
3−[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−14)
実施例1−A−09と同様の手法にて、化合物A−06から目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.40(1H,s),9.54(1H,s),8.14-8.22(1H,m),7.93-8.13(1H,m),7.46-7.86(2H,m),7.37-7.43(1H,m),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.27(1H,t,J=7.8Hz),6.83(1H,dd,J=7.5,2.0Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.61-3.81(8H,m),3.28(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 415(〔M+H〕+).
【0285】
実施例1−A−15
3−(7−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−15)
実施例1−A−09と同様の手法にて、化合物A−07から目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19-7.30(3H,m),6.93(1H,d,J=8.1Hz),3.71-3.93(10H,m),3.11(3H,s),3.04-3.11 (1H,m),2.66(1H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 313(〔M+H〕+).
【0286】
実施例1−A−16
3−[7−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−16)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−アミノ−1−メチルピリジンかから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(1H,d,J=5.9Hz),7.78(1H,dd,J=5.8,1.9Hz),7.58(1H,s),7.40(1H,s),7.32-7.36(1H,m),7.28(1H,t,J=7.9Hz),6.85(1H,d,J=6.8Hz),4.07(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,d,J=6.6Hz),3.25-3.32(3H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0287】
実施例1−A−17
3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−17)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,br.s.),7.64(1 H,d,J=2.2Hz),7.40(1H,s),7.33-7.35(1H,m),7.26(1H,t,J=7.9Hz),6.82(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),6.78(1H,d,J=2.2Hz),4.05(2 H,t,J=8.3 Hz),3.78(3H,s),3.71(8H,d,J=7.0Hz),3.26(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 379(〔M+H〕+).
【0288】
実施例1−A−18
3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゾニトリル(A−18)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−シアノアニリンから3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゾニトリルを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(1H,s),8.00(1H,d,J=8.4Hz),7.41-7.54(2H,m),7.35-7.40(1H,m),7.28-7.34(2 H,m),6.91(1H,d,J=7.9Hz),4.06(2H,t,J=8.2Hz),3.84(8H,dd,J=14.4,4.8Hz),3.34(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 379(〔M+H〕+).
【0289】
実施例1−A−19
3−[7−(2−メチル−キノリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−19)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−メチル−キノリン−4−イルアミンから4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−キノリンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.92(1H,d,J=8.1Hz),7.87(1H,d,J=7.7Hz),7.70(1H,t,J=7.0Hz),7.39-7.48(3H,m),7.34-7.38(1H,m),7.30(1H,t,J=7.9Hz),6.86(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),4.20(2H,t,J=7.9Hz),3.45(8H,dd,J=31.9,3.9Hz),3.31-3.33(2H,m),2.65(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 440(〔M+H〕+).
【0290】
実施例1−A−20
3−[7−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−20)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−N,N−ジメチルアミノアニリンから{3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−ジメチル−アミンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57(1H,s),7.42(2H,d,J=7.8Hz),7.18-7.35(2H,m),6.87(2H,d,J=7.9Hz),6.50(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),4.09(2H,t,J=7.9Hz),3.84(8H,dd,J=19.5,4.9Hz),3.28(2H,t,J=7.3Hz),2.99(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418(〔M+H〕+).
【0291】
実施例1−A−21
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−21)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−トリフルオロメトキシアニリンから4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(2H,d,J=9.1Hz),7.47(1H,s),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.21-7.28(2H,m),6.90(1H,d,J=8.0Hz),4.07(2H,t,J=8.2Hz),3.85(8H,dd,J=13.2,4.6Hz),3.34(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459(〔M+H〕+).
【0292】
実施例1−A−22
3−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−22)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−メチルアニリンから4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(1H,s),7.39(1H,s),7.15-7.35(6H,m),6.83(1H,d,J=7.9Hz),3.96(2H,t,J=8.1Hz),3.55(8H,d,J=7.0Hz),3.26-3.32(2H,m),2.21(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 389(〔M+H〕+).
【0293】
実施例1−A−23
3−[7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−23)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2,4−ジメチルアニリンから7−(2,4−ジメチル−フェニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.47(1H,s),7.40(1H,d,J=7.7Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.09-7.17(2H,m),7.05(1H,d,J=8.0Hz),6.86(1H,d,J=8.1Hz),3.93(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,s),3.33(2H,t,J=8.1Hz),2.36(3H,s),2.23(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 389(〔M+H〕+).
【0294】
実施例1−A−24
3−[7−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−24)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンとN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンから{3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロピル}−ジメチル−アミンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.48(1H,brs),7.35(1H,s),7.15-7.30(2H,m),6.79(1H,d,J=8.9Hz),3.66(8H,d,J=6.5Hz),3.56(2H,t,J=8.1Hz),3.11(2H,t,J=8.1Hz),2.27(2H,t,J=7.0Hz),2.16(6H,s),1.63-1.75(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 384(〔M+H〕+).
【0295】
実施例1−A−25
3−[7−(4−イソプロピル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−25)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−イソプロピルアニリンから7−(4−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.54(1H,s),7.75(2H,d,8.8Hz),7.39(1H,s),7.31-7.36(1H,m),7.23-7.30(3H,m),6.83(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),4.06(2H,t,J=8.1Hz),3.70(8H,d,J=5.1Hz),3.26(2H,t,J=8.2Hz),2.81-2.92(1H,m),1.21(3H,s),1.19(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417(〔M+H〕+).
【0296】
実施例1−A−26
3−[7−(3−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−26)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−クロロアニリンから7−(3−クロロ−フェニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法及びHPLC精製により目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.72(1H,s),7.51-7.65(3 H,m),7.39-7.46(2H,m),7.35(1H,t,J=7.9Hz),6.91-7.02(1H,m),4.21-4.38(2H,m),3.62-3.88(8H,m),3.43-3.53(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 409(〔M+H〕+).
【0297】
実施例1−A−27
3−[7−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−27)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−クロロ−3メチルアニリンから7−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法及びHPLC精製により、目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.53-7.62(2H,m),7.39-7.45(3H,m),7.34(1H,t,J=8.1Hz),6.96(1H,dd,J=7.3,2.7Hz),4.29(2H,t,J=8.3Hz),3.63-3.87(8H,m),3.47(2H,t,J=8.4Hz),2.46(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 423(〔M+H〕+).
【0298】
実施例1−A−28
3−[7−(2−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−28)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−クロロアニリンから7−(2−クロロ−フェニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行い、HPLCにより精製することにより、目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.76(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.73(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.60-7.67(1H,m),7.55-7.60(1 H,m),7.41-7.47(2H,m),7.35(1H,t,J=7.9Hz),6.95-7.00(1H,m),4.29-4.38(1H,m),4.18-4.29(1H,m),3.77-3.88(4H,m),3.65-3.72(4H,m),3.49-3.58(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 409(〔M+H〕+).
【0299】
実施例1−A−29
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−29)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−アミノピリミジンから4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.57(1H,s),8.59(1H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,d,J=3.8Hz),7.82(1H,t,J=6.9Hz),7.41(1H,s),7.33-7.38(1H,m),7.28(1H,t,J=7.9Hz),7.02(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),6.85(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),4.24(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(〔M+H〕+).
【0300】
実施例1−A−30
3−[7−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−30)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−アミノ−5−メチルピリミジンから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(1H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,s),7.62(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.30(1H,s),7.17(2H,d,J=4.8Hz),6.67-6.81(1H,m),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.69(8H,d,J=6.2Hz),3.11-3.15(2H,m),2.24(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0301】
実施例1−A−31
3−[7−(4−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−31)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−クロロアニリンから7−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。更に実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行った後、HPLCにより精製することにより目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.61(4H,d,J=2.9Hz),7.39-7.46(2H,m),7.34(1H,t,J=8.1Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),4.30(2H,t,J=8.3Hz),3.61-3.87(8H,m),3.48(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 409(〔M+H〕+).
【0302】
実施例1−A−32
2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−32)
出発原料の酸塩化物として、塩化3−メトキシベンゾイルの代わりに4−フルオロ−3−メトキシ−安息香酸と塩化チオニルから調製した酸塩化物を用い、実施例1−A−01と同様の手法にて4−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。これから実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行った後、HPLCにより精製して目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.19(1H,brs),8.65(2 H,d,J=7.3Hz),8.28(2H,brs),7.67(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.36-7.47(1H,m),7.27(1H,dd,J=11.0,8.6Hz),4.23(2H,t,J=8.1Hz),3.76(8H,dd,J=17.7,5.0Hz),3.33-3.39(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 394(〔M+H〕+).
【0303】
実施例1−A−33
2−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−33)
出発原料の酸塩化物として、塩化3−メトキシベンゾイルの代わりに2−フルオロ−3−メトキシ−安息香酸と塩化チオニルから調整した酸塩化物を用い、実施例1−A−01と同様の手法にて4−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。これから実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行った後、HPLCにより精製して目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.14(1H,brs),8.67(2 H,d,J=7.3Hz),8.29(2H,brs),7.03-7.19(2H,m),6.99(1H,t,J=6.8Hz),4.22(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=13.9,4.8Hz),3.05(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 394(〔M+H〕+).
【0304】
実施例1−A−34
2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−34)
実施例1−A−01における工程Aのγ-ブチロラクトンとの反応に、4−メチル−3−メトキシ−安息香酸クロリドを用いることにより、2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(4−メチル−3−メトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.49(1H,brs),8.44(2H,d,J=6.3Hz),7.82(2H,d,J=6.4Hz),7.49(1H,s),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,d,J=7.7Hz),3.24-3.32(3H,m),2.17(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0305】
実施例1−A−35
2−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−35)
実施例1−A−01における工程Aのγ-ブチロラクトンとの反応に2−メチル−3−メトキシ−安息香酸クロリドを用いることにより2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(2−メチル−3−メトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.50(1H,brs),8.45(2H,d,J=6.0Hz),7.81(2H,d,J=6.0Hz),7.05(1H,t,J=7.7Hz),6.85(1H,d,J=7.9Hz),6.73(1H,d,J=7.3Hz),4.03(2H,t,J=8.2Hz),3.68(8H,s),2.81-2.94(2H,m),2.04(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0306】
実施例1−A−36
3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロパン−1−オール(A−36)
実施例1−A−01と同様の手法にて、4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−アミノプロパン−1−オールから目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32-7.49(3H,m),6.92-6.96(1H,m),4.60(1H,brt),3.86(3H,s),3.78(8H,m),3.49-3.64(6H,m),3.23(2H,t,J=8.1Hz),1.73-1.81(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 371(〔M+H〕+).
【0307】
実施例1−A−37
2−モルホリン−4−イル−4,7−ジ−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−37)
実施例1−A−01における工程Aのγブチロラクトンとの反応にニコチン酸クロリドを用いることにより4−[4−クロロ−5−(2−クロロ−エチル)−6−ピリミジン−3−イル−ピリミジン−2−イル]−モルホリンを得た後、3−アミノピリジンと反応させることにより目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.39(2H,t,J=7.9Hz),3.79-3.90(8H,m),4.13(2H,t,J=7.9Hz),7.33(1H,dd,J=8.4,4.8Hz),7.41(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),8.15(1H,dq,J=8.4,1.3Hz),8.25(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),8.30(1H,m),8.67(1H,dd,J=4.8,1.7Hz),9.14(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(〔M+H〕+).
【0308】
実施例1−A−38
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−3−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(A−38)
3−アミノピリジンの代わりに4−アミノピリジンを用いて実施例1−A−37と同様の手法にて目的化合物を黄色固体として得た(収率9%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.38(2H,t,J=8.7Hz),3.80-3.92(8H,m),4.11(2H,t,J=8.7Hz),7.43(1H,ddd,J=8.1,4.8.0.8Hz),7.75(2H,dd,J=5.0,1.7Hz),8.26(1H,dt,J=8.1,2.3Hz),8.53(2H,dd,J=5.0,1.7Hz),8.67(1H,dd,J=4.8,1.7Hz),9.12(1H,dd,J=2.3,0.8Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(〔M+H〕+).
【0309】
実施例1−A−39
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(A−39)
4−[4−クロロ−5−(2−クロロ−エチル)−6−フェニル−ピリミジン−2−イル]−モルホリンの代わりに3−[6−クロロ−5−(2−クロロ−エチル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを用いて実施例1−A−37と同様の手法にて目的化合物を黄色固体として得た(収率9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,d,J=2.6Hz),8.32(1H,t,J=1.6 Hz),8.28-8.24(2H,m),8.20(1H,d,J=7.8Hz),7.87(1H,dt,J=7.8,1.6Hz),7.75(1H,t,J=7.8Hz),7.62(1H,q,J=4.9Hz),7.47-7.42(1H,m),4.17(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.66(8H,m),3.38(2H,t,J=8.2Hz),2.46(3H,d,J=4.9 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453(〔M+H〕+).
【0310】
実施例1−A−40
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(A−40)
3−アミノピリジンの代わりに4−アミノピリジンを、4−[4−クロロ−5−(2−クロロ−エチル)−6−フェニル−ピリミジン−2−イル]−モルホリンの代わりに3−[6−クロロ−5−(2−クロロ−エチル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを用いて実施例1−A−37と同様の手法にて目的化合物を黄色固体として得た(収率9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(2H,d,J=5.4Hz),8.31(1H,s),8.20(1H,d,J=7.9 Hz),7.87(2H,d,J=5.4Hz),7.76(1H,td,J=7.9,1.6Hz),7.63(1H,q,J=5.4Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.78-3.72(8H,m),3.37(2H,t,J=8.1Hz),2.45(2H,d,J=4.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453(〔M+H〕+).
【0311】
実施例1−A−41
3−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(A−41)
工程A
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イルアミン
4−アミノ−2−クロロピリジン(180mg、1,4mmol)を1−メチルピペラジン(1ml)に溶かし、耐圧容器中、135℃で16時間加熱した。室温に冷却後、メタノール(2ml)とジエチルエーテル(2ml)を加え、析出した沈殿物をろ取した。得られた固体を冷却したジエチルエーテルで洗浄した後乾燥し、無色の結晶粉体を得た(50mg、18.6%収率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.63(1H,d,J=5.95Hz),6.09(1H,dd,J=5.95,1.92Hz),5.99(1H,d,J=1.92Hz),3.37-3.42(4H,m),2.52-2.58(4H,m),2.34(3H,s).
【0312】
工程B
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
水素化ナトリウム(108mg、60%ミネラルオイルディスパージョン、2.72mmol)を窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン(10ml)と2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イルアミン(62mg、0.32mmol)をシリンジで順次加え、この混合物を2時間加熱還流した。4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]モルホリン(100mg、0.27mmol)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、氷水へゆっくり滴下し、酢酸エチル(10ml)で2度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより、粗生成物を赤色オイルとして得た(107mg)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 975 [2M+H].
【0313】
工程C
3−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール
4−(3−メトキシフェニル)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(107mg、0.22mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)を150℃に加熱し、ナトリウムエタンチオラート(275mg、3.3mmol)を15分間隔で3回に分けて加えた。更に15分間150℃で加熱後冷却し、水(1ml)を加え、酢酸エチル(2ml)で洗浄した。水層を一夜放置後、析出した沈殿物をろ取し、水で洗浄後乾燥することで無色固体を得た(18mg、17.3%収率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.02(1H,d,J=5.7Hz),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.35(1H,m),7.28(1H,t,J=7.8Hz),7.09(1H,dd,J=5.9,1.6Hz),6.85(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),4.07(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=15.4,4.8Hz),3.44-3.51(4H,m),3.24-3.30(2H,m),2.37-2.44(4H,m),2.22(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 474 [M+H].
【0314】
実施例1−A−42
3−{7−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(A−42)
【0315】
工程A
2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イルアミン
水素化ナトリウム(159mg、60%ミネラルオイルディスパージョン、3.98mmol)を窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水トルエン(10ml)と2−ジメチルアミノエタノール(177mg、2.0mmol)をシリンジで順次加えた。この混合物を40分間室温で攪拌後、4−アミノ−2−クロロピリジン(203mg、1.59mmol)加え、16時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、氷水へゆっくり滴下し、酢酸エチル(10ml)で2度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより、粗生成物を淡褐色固体として得た(180mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.78(1H,d,J=5.76Hz),6.18(1H,dd,J=5.72,2.06Hz),5.96(1H,d,J=2.01Hz),4.34(2H,t,J=5.67Hz),4.14(2H,br.s.),2.63-2.73(2 H,m),2.31(6H,s).
【0316】
工程B
(2−{4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ジメチル−アミン
水素化ナトリウム(108mg、60%ミネラルオイルディスパージョン、2.72mmol)を窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン(10ml)と2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イルアミン(62mg、0.32mmol)をシリンジで順次加えた。この混合物を室温で2時間攪拌後、4−[4−クロロー5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]モルホリン(100mg、0.27mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、氷水へゆっくり滴下し、酢酸エチル(10ml)で2度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより、粗生成物を赤色オイルとして得た(206mg)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 477 [M+H].
【0317】
工程C
3−{7−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール
4−(3−メトキシフェニル)−7−[2−(2−ジメチルアミノエトキシ)ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(206mg)のジメチルホルムアミド(1ml)を150℃に加熱し、ナトリウムエタンチオラート(275mg、3.3mmol)を15分間隔で3回に分けて加えた。更に15分間150℃で加熱後冷却し、水(1ml)を加え、酢酸エチル(2ml)で抽出した。有機層を分離、減圧濃縮し、得られたオイルを分取HPLCで精製し、目的物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た(14mg、9%収率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.17(1H,d,J=6.0Hz),7.76(1H,d,J=4.1Hz),7.37(1H,t,J=8.1Hz),7.22-7.30(3H,m),6.97(1H,d,J=7.9Hz),4.65-4.75(2H,m),4.24(2H,t,J=8.1Hz),3.85(8H,dd,J=11.6,3.7Hz),3.57-3.68(2H,m),3.33-3.39(2H,m),3.01(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 463 [M+H].
【0318】
実施例1−A−43
3−[7−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−43)
実施例1−A−41と同様の手法により、1−メチルピペラジンの代わりに4−ジメチルアミノピペリジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.92(1H,d,J=7.3Hz),7.81(1H,br.s.),7.57(1H,br.s.),7.42(1H,s),7.36-7.40(1H,m),7.31(1H,t,J=7.8Hz),6.91(1H,d,J=6.5Hz),4.18-4.36(4H,m),3.84(8H,dd,J=19.3,5.3Hz),3.52-3.66(1H,m),3.40(2H,t,J=8.1Hz),3.24-3.29(2H,m),2.93(6H,s),2.28(2H,d,J=13.4Hz),1.77-1.99(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502 [M+H].
【0319】
実施例1−A−44
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−44)
実施例1−A−41と同様の手法により、1−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.80-7.96(2H,m),7.35-7.51(3H,m),7.31(1H,t,J=7.9Hz),6.90(1H,d,J=8.1Hz),4.21(2H,t,J=8.2Hz),3.72-3.94(12H,m),3.54- 3.63(4H,m),3.39(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461 [M+H].
【0320】
実施例1−A−45
3−(7−{2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−45)
実施例1−A−41と同様の手法により、1−メチルピペラジンの代わりに(3−ジメチルアミノプロピル)−メチル−アミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.87(2H,s),7.40(1H,s),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.10(1H,br.s.),6.90(1H,d,J=9.4Hz),4.20(2H,t,J=8.1Hz),3.83(8H,dd,J=16.5,5.1Hz),3.69(2H,t,J=7.4Hz),3.36(2H,t,J=8.1Hz),3.20-3.28(5H,m),2.93(6H,s),2.05 -2.22(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490 [M+H].
【0321】
実施例1−A−46
3−(7−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−46)
実施例1−A−41と同様の手法により、1−メチルピペラジンの代わりに(2−ジメチルアミノエチル)−メチル−アミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.90-8.07(2H,m),7.28-7.41(3H,m),7.05(1H,br.s.),6.96(1H,d,J=8.3Hz),4.29(2H,t,J=8.1Hz),4.05(2H,t,J=7.1Hz),3.84(8H,dd,J=18.0,5.1Hz),3.48(2H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,t,J=8.2Hz),3.27(3H,s),3.00(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 476 [M+H].
【0322】
実施例1−A−47
3−[7−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−47)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−ジメチルアミノアニリンから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(4−ジメチルアミノフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.57(1H,s),8.78(1H,s),7.78(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.34-7.38(3H,m),7.29(1H,t,J=7.9Hz),6.85(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,dd,J=29.4,4.8Hz),3.28-3.33(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418(〔M+H〕+).
【0323】
実施例1−A−48
N−{3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(A−48)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−メタンスルホニルアミノアニリンから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(3−メタンスルホニルアミノフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行い、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルオロ酢酸を含む展開溶媒を使用したHPLC精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(1H,s),7.33-7.48(3H,m),7.17(1H,d,J=6.8Hz),7.12(1H,t,J=2.0Hz),6.97-7.06(2H,m),4.32(2H,t,J=8.0Hz),3.83(8H,dd,J=20.8,5.3Hz),3.22(2H,t,J=8.0Hz),2.99(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 468(〔M+H〕+).
【0324】
実施例1−A−49
3−(2−モルホリン−4−イル−7−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−49)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2−アミノチアゾールから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(チアゾール−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.68(1H,brs),7.42-7.56(2 H,m),7.38(1H,d,J=7.4Hz),7.21-7.33(2H,m),6.87(1H,d,J=7.8Hz),4.31(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd,J=41.2,4.0Hz),3.36(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 382(〔M+H〕+).
【0325】
実施例1−A−50
3−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−50)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−メタンスルホニルアニリンから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(3−メタンスルホニルフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.58(1H,s),8.11(2H,d,J=9.1Hz),7.92(2H,d,J=9.1Hz),7.38-7.43(1H,m),7.33-7.37(1H,m),7.29(1H,t,J=7.8Hz),6.82-6.90(1H,m),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=15.2,4.9Hz),3.28-3.33(2H,m),3.18(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453〔(M+H)+〕.
【0326】
実施例1−A−51
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド(A−51)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと4−アミノベンゼンスルフォンアミドから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(4−アミノスルホニルフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.59(1H,s),7.98-8.06(2H,m),7.83(2H,d,J=8.9Hz),7.20-7.43(5H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.67-3.80(8H,m),3.26-3.32(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 454(〔M+H〕+).
【0327】
実施例1−A−52
3−(7−ベンゾチアゾール−6−イル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(A−52)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと6−アミノベンゾチアゾールから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(ベンゾチアゾール−6−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて反応を行い、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルオロ酢酸を含む展開溶媒を使用したHPLC精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.28(1H,s),8.43(1H,s),8.05-8.20(2H,m),7.43(1H,t,J=7.9Hz),7.19(1H,d,J=7.7Hz),7.13(1H,s),7.03(1H,d,J=9.7Hz),4.43(2H,t,J=7.9Hz),3.82(8H,s),3.26-3.29(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 432(〔M+H〕+).
【0328】
実施例1−A−53
3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド(A−53)
実施例1−A−01と同様の手法にて4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと3−アミノベンゼンスルフォンアミドから4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(3−アミノスルホニルフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た後、更に実施例1−A−09と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.56(1H,s),8.78(1H,t,J=2.0Hz),7.78(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.45-7.49(1H,m),7.39-7.42(1H,m),7.33-7.37(3H,m),7.28(1H,t,J=7.8Hz),6.83(1H,dd,J=2.56,0.91Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m),3.28-3.33(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 454(〔M+H〕+).
【0329】
実施例1−A−54
3−(2−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−54)
【0330】
工程A
3−(3−メトキシベンゾイル)ジヒドロピラン−2−オン
δ−バレロラクトン(2.0g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(100ml)溶液を窒素雰囲気下−78℃に冷却し、3−メトキシベンゾイルクロリド(3.58g、21mmol)とリチウムヘキサメチルジシラジド(40ml、1Mテトラヒドロフラン溶液、40mmol)を順次加えた。2時間攪拌後、飽和重曹水で処理した。反応液を酢酸エチル(100ml)で抽出し飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、褐色の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、目的物を淡黄色の液体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.30-4.48(2H,m),3.80(3H,s),3.59(1H,t,J=7.9Hz),2.11-2.35(2H,m),1.83-2.06(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 235(〔M+H〕+).
【0331】
工程B
5−(3−ヒドロキシプロピル)−6−(メトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−オール
モルホリノホルマミジン臭素酸塩(200mg、0.952mmol)と3−(3−メトキシベンゾイル)ジヒドロピラン−2−オン(544mg、3.6mmo)、ナトリウムt−ブトキシド(230mg、2.32mmol)をマイクロウェーブ反応用試験管に加え、t−BuOH(3ml)に溶解した。マイクロウェーブを1時間照射(200W、120℃)した後、溶媒を減圧下除去し粗生成物を茶色の固体として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)により精製し、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−オールと、4−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−フロ[2,3−d]ピリミジンを無色の固体として得た(収率16%)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 346(〔M+H〕+).
【0332】
工程C
4−クロロ−5−(3−クロロプロピル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン
5−(3−ヒドロキシプロピル)−6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−オール (1.03g、2.97mmol)をPOCl3(8ml)に溶解し、封管チューブ中で24時間110度に加熱した。減圧下濃縮後、粗生成物を茶色のオイルとして得た。これをシリカゲルカラムロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)により精製し、目的化合物を黄色のオイルとして得た(790mg、66%)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 382(〔M+H〕+).
【0333】
工程D
4−(3−メトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−5,6,7、8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン
Pd(OAc)2(46mg,0.21mmol)、S−Phos(176mg,0.41mmol)と4−アミノピリジン(233mg,2.48mmol)の混合物に、4−[4−クロロ−5−(3−クロロプロピル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリン(790mg,2.07mmol)の脱気1,4−ジオキサン溶液(48ml)を加えた。混合物を18時間加熱還流した後、冷却し水(50ml)を加えた。生成物を酢酸エチル(100ml)で3回抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘプタンより再結晶し、目的物を黄色の結晶として得た(500mg,69%)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404〔M+H〕+。
【0334】
工程E
3−(2−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール
4−(3−メトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−8−ピリミジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン(0.50g、1.24mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を150℃に加熱し、ナトリウムエタンチオラート(1.04g、12.4mmol)を15分ごと3回に分けて加えた。150℃で2時間加熱後、ナトリウムエタンチオラート(1.04g、12.4mmol)を加え、更に15分間加熱した。反応混合物を冷却した後、水(5ml)と酢酸エチル(20ml)を加え、析出した沈殿物をろ取した。この粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)で精製し目的物を淡褐色の固体として得た(0.21g、43%収率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.54(1H,s),8.47(2H,d,J=6.0Hz),7.48(2H,d,J=6.2Hz),7.24(1H,t,J=7.9Hz),6.90-6.99(2H,m),6.82(1H,dd,J=7.0,2.0Hz),3.78-3.85(2H,m),3.54(8H,dd,J=28.9,4.8Hz),2.63(2H,t,J=6.2Hz),1.82-1.95(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390[M+H].
【0335】
実施例1−B
以下に記載する実施例1−B−05、1−B−10、1−B−12、1−B−14、1−B−21、1−B−23、1−B−24、1−B−29、1−B−31、1−B−33、1−B−50、1−B−51において使用する4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、後述の実施例1−B−02の工程Aに従って調製した。また、以下に記載する実施例1−B−08、1−B−11、1−B−13、1−B−15〜20、1−B−22、1−B−25〜28、1−B−30、1−B−32、1−B−34〜41、1−B−43、1−B−45、1−B−55において使用する4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、後述の実施例1−B−01の工程Cに従って調製した。
【0336】
実施例1−B−01
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−01)
【0337】
工程A
2−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルエステル
ヘキサメチルジシラザン(55.4 ml、262mmol)とノルマルブチルリチウム(2.62M へキサン溶液、100ml、262mmol)より、アルゴン雰囲気下、−78℃で調製したリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(150ml)にガンマブチロラクトン(9.84ml,128mmol)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)を−78℃にて滴下した。10分後、炭酸ジメチル(11.3ml、134mmol)を加え、さらに室温にて10時間攪拌した。反応液を濃塩酸(44ml)と氷(500g)の混合物上に注ぎ、酢酸エチルで2度抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し目的物(淡褐色油状物質、15.1g、82%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):4.29-4.37(1H,m),4.13-4.22(1H,m),3.66(s,3H),3.42(1H,d d,J=7.8,9.4Hz),2.47-2.62(1H,m),2.29-2.42(1H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 145〔(M+H)+〕.
【0338】
工程B
4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2イル]−モルホリン
金属ナトリウム(3.19g、139mmol)とメタノール(140ml)から調製した1M ナトリウムメトキシド溶液に2−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルエステル(13.3g、92mmol)、モルホリノホルマミジン塩酸塩(15.3g、92mmol)を加え、2時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をオキシ塩化りん(90ml)に溶解し、100℃で10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷(約100g)を加え、5M水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=20/0〜10/1)で精製し、目的物(黄色粉末、8.4g、28%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):3.20(2H,t,J=7.9Hz),3.66(2H,t,J=7.9Hz),3.70-3.81(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 296〔(M+H)+〕.
【0339】
工程C
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
60%油性水素化ナトリウム(800mg)をヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン(10ml)に懸濁させた。氷冷下、4−アミノピリジン(1.88g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を加え、アルゴン気流下、2時間還流させた。反応液が青くなったのを確認後、4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2イル]−モルホリン(1.19g)のテトラヒドロフラン溶液(8ml)を加え、さらに10時間攪拌した。反応液を氷水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml)で2度抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、目的物(淡黄色粉末、727mg、54%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(2H,dd,J=5.0,1.6Hz),7.65(2H,dd,J=5.0,1.6Hz),4.07(2H,t,J=8.1Hz),3.66-3.80(8H,brs),3.10(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 318〔(M+H)+〕.
【0340】
工程D
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
工程Cで得られた4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(119mg、0.374mmol)、ビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル〕アミン(207mg、0.449mmol)、酢酸パラジウム(4.2mg、0.0187mmol)、S−Phos(15mg、0.0374mmol)、リン酸カリウム(159mg、0.748mmol)にジメチルホルムアミド(3ml)を加え、超音波照射下脱気を行った。これを100℃で5時間撹拌後水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜40/1)で精製しビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンを得た(199mg、収率87%)
得られたビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンにTFA(3ml)、濃硫酸(数滴)を加え40℃で6時間攪拌した。これを減圧下濃縮し水を加えた後1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2Nアンモニアメタノール=40/1〜10/1)で精製し目的化合物を無色固体として得た(32.3mg、収率26%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.83(2H,s),8.45(2H,d,J=6.8Hz),7.82(2H,d,J=6.8Hz),7.11(2H,s),4.09(2H,t,J=8.5Hz),3.77-3.69(8H,m),3.32(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377(〔M+H〕+).
【0341】
実施例1−B−02
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−02)
【0342】
工程A
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例1−B−01と同様の手法にて、4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2イル]−モルホリン(1.25g)と3−アミノピリジン(1.97g)から目的物(淡黄色粉末、1.07mg、88%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(1H,d,J=2.6Hz),8.31(1H,dd,J=4.7,1.4Hz),8.06(1H,dq,J=8.5,1.4Hz),7.31(1H,ddd,J=8.5,4.7,0.7Hz),4.09(2H,t,J=8.3Hz),3.81-3.73(8H,m),3.11(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 318〔(M+H)+〕.
【0343】
工程B
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
実施例1−B−01の工程Dと同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(119mg、0.374mmol)とビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル〕アミンから目的化合物を無色固体として得た(16.6mg、収率12%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.08(1H,s),8.82(2H,s),8.25-8.23(2H,brm),7.41(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.07(2H,s),4.12(2H,t,J=9.0Hz),3.71(8H,d,J=4.4Hz),3.33(2H,t,J=9.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377(〔M+H〕+).
【0344】
実施例1−B−03
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(B−03)
実施例1−B−01の工程Dと同様の手法にて、ボロン酸エステルとしてビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル〕−アミンを用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1.0H,d,J=2.0Hz),8.53(2.0H,d,J=6.3Hz),8.08-8.03(3.0H,m),6.59-6.55(3.0H,m),4.14(2.0H,t,J=8.3Hz),3.73(8.0H,d,J=8.3Hz),3.38-3.33(2.0H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(〔M+H〕+).
【0345】
実施例1−B−04
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(B−04)
実施例1−B−02の工程Bと同様の手法にて、ボロン酸エステルとしてビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル〕−アミンを用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.08(1H,d,J=2.4Hz),8.52(1H,d,J=2.4Hz),8.23(2H,d,J=5.4Hz),8.09(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,t,J=6.6Hz),6.67(2H,brs),6.62(2H,d,J=8.8Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.71(8H,d,J=3.4Hz),3.36-3.26(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(〔M+H〕+).
【0346】
実施例1−B−05
4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−05)
実施例1−B−02の工程Bと同様の手法にて、ボロン酸エステルとしてビス−(4−メトキシベンジル)−〔4−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル〕−アミンを用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.08(1H,s),8.40(1H,s),8.32-8.26(1H,m),8.15(1H,dq,J=8.5,1.3Hz),7.30(1H,t,J=6.3Hz),5.10(2H,s),4.04(2H,t,J=8.3Hz),3.96(3H,s),3.83-3.76(8H,m),3.02(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 407(〔M+H〕+).
【0347】
実施例1−B−06
2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−06)
実施例1−B−01の工程Dと同様の手法にて、ボロン酸として〔2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)フェニル〕−ビス−(4−メトキシベンジル)−アミンを用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.43(2H,d,J=6.3Hz),7.81(2H,d,J=6.3Hz),7.67(1H,d,J=12.7Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),6.84(1H,t,J=9.3Hz),5.65(2H,s),4.08(2H,t,J=8.3Hz),3.76-3.68(8H,m),3.36-3.31(2H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 393(〔M+H〕+).
【0348】
実施例1−B−07
2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−07)
実施例1−B−01の工程Dと同様の手法にて、ボロン酸として2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−ビス−(4−メトキシベンジル)−アミンを用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.44(2H,d,J=6.3Hz),7.82(2H,d,J=6.3Hz),7.55(2H,d,J=10.7Hz),5.73(2H,s),4.09(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.70(8H,brm),3.35(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 411(〔M+H〕+).
【0349】
実施例1−B−08
4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−08)
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(40mg、0.126mmol)、2,4−ジメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン(67mg、0.252mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg、0.0063mmol)、S−Phos(5.2mg、0.0126mmol)、リン酸カリウム(53.5mg、0.252mmol)にジメチルホルムアミド(1ml)を加え、超音波照射下脱気を行った。これを100℃で12時間撹拌後水を加えて生じた固体をろ過し、これを酢酸エチルで洗浄して目的化合物を無色固体として得た(15.7mg、収率30%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,s),8.51(2H,d,J=6.8Hz),7.72(2H,d,J=6.8Hz),4.06(6H,s),4.04(2H,t,J=8.8Hz),3.85-3.78(8H,m),3.01(2H,t,J=8.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 422(〔M+H〕+).
【0350】
実施例1−B−09
4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−09)
実施例1−B−08と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを用い、目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.09(1H,d,J=2.4Hz),8.57(1H,s),8.30(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.14(1H,dq,J=8.5,1.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,4.9Hz),4.06(6H,s),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.84-3.74(8H,m),3.02(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 422(〔M+H〕+).
【0351】
実施例1−B−10
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−10)
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(20mg、0.0629mmol)、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(29.6mg、0.126mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg、0.00630mmol)、S−Phos(5.2mg、0.0126mmol)、リン酸カリウム(26.7mg、0.126mmol)にジメチルホルムアミド(1ml)を加え、超音波照射下脱気を行った。これを100℃で3時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、SCX樹脂を通して2Mアンモニアメタノール溶液で溶出後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し目的化合物を黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.11(1H,d,J=2.5Hz),8.72(1H,d,J=2.3Hz),8.30(1H,dd,J=4.5,1.3 Hz),8.23(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),8.15(1H,dq,J=8.4,1.3 Hz),7.32(1H,dd,J=8.4,4.5Hz),6.85(1H,d,J=8.9 Hz),4.11(2H,t,J=8.2Hz),4.00(3H,s),3.87-3.78(8H,m),3.36(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(〔M+H〕+).
【0352】
実施例1−B−11
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−11)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,dd、J=2.5,0.6Hz)、8.51(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.23(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.73(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),6.85(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),4.08(2H,t,J=8.3Hz),4.00(3H,s),3.86-3.83(8H,m),3.35(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(〔M+H〕+).
【0353】
実施例1−B−12
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(B−12)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(2H,t,J=8.2Hz),3.65-3.75(8H,m),3.89(3H,s),4.15(2H,t,J=8.2Hz),7.43(1H,m),8.08(4H,s),8.23(2H,m),8.26(1H,d,J=4.9Hz),9.10(1H,d,J=2.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418(〔M+H〕+).
【0354】
実施例1−B−13
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(B−13)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて目的化合物を合成し、更に1当量の1M塩酸を加え室温で撹拌後、減圧下濃縮し目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.38-3.46(2H,brs),3.73-3.82(8H,m),3.90(3H,s),4.27(2H,t,J=7.2Hz),8.11(4H,s),8.26-8.38(2H,m),8.68(2H,d,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418(〔M+H〕+).
【0355】
実施例1−B−14
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル(B−14)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(2H,t,J=7.7Hz),3.67-3.77(8H,m),4.16(2H,t,J=7.7Hz),7.44(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz),8.12(2H,d,J=8.3Hz),8.24-8.28(2H,m),9.09(1H,d,J=2.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 385(〔M+H〕+).
【0356】
実施例1−B−15
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩(B−15)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを用いて4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリルを得た後、1当量の1M塩酸を加え室温で撹拌後、減圧下濃縮し目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.44(2H,t,J=8.0Hz),3.70-3.84(8H,m),4.28(2H,t,J=8.0Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.32(2H,m),8.68(2H,d,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 385(〔M+H〕+).
【0357】
実施例1−B−16
4−(3−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−16)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として3−フルオロフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(2H,d,J=6.2Hz),7.74(2H,d,J=6.2Hz),7.66(2H,m),7.46(1H,m),7.12(1H,m),4.09(2H,t,J=7.8Hz),3.86(8H,m),3.36(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 378(〔M+H〕+).
【0358】
実施例1−B−17
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−17)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.68(1H,m),8.52(2H,d,J=6.5Hz),8.37(1H,d,J=2.7Hz),7.81(1H,m),7.73(2H,d,J=6.5Hz),4.10(2H,t,7.8Hz),3.94(3H,s),3.85(8H,m),3.49(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(〔M+H〕+).
【0359】
実施例1−B−18
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−ピリミジン−5−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−18)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸としてピリミジン−5−ボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:9.31(2H,s),9.24(1H,s),8.45(2H,d,J=6.5Hz),7.87(2H,d,J=6.5Hz),4.21(2H,t,J=8.1Hz),3.87(8H,m),3.45(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 362(〔M+H〕+).
【0360】
実施例1−B−19
N−[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(B−19)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸としてN−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル)メタンスルホンアミドを用いて目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.49-8.43(1H,brm),7.96(2H,d,J=7.8Hz),7.86-7.82(2H,brm),7.74-7.66(2H,m),7.33(2H,d,J=9.8Hz),4.10(2H,t,J=9.0Hz),3.78-3.70(8H,m),3.10-3.07(2H,m),3.07(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453(〔M+H〕+).
【0361】
実施例1−B−20
[2,6−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−20)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として2,4−ジフルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸を用いて2,6−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアルデヒドを得た。メタノール、ナトリウムボロハイドライドを加え室温で1時間攪拌し、SCX樹脂を通して2Mアンモニアメタノール溶液で溶出後濃縮し、分取TLCで精製して目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.49(2H,d,J=6.8Hz),8.18(1H,s),7.95-7.86(2H,brm),7.65-7.51(1H,m),4.49(2H,d,J=5.4Hz),4.10(2H,t,J=8.8Hz),3.71(8H,d,J=4.9Hz),3.00(2H,t,J=8.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 426(〔M+H〕+).
【0362】
実施例1−B−21
4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−21)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾールを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.55(1H,d,J=1.6Hz),9.44(1H,s),8.71(1H,d,J=9.2Hz),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.37(1H,s),8.17(1H,d,J=8.1Hz),8.00-7.92(2H,m),4.23(2H,t,J=8.4Hz),3.82-3.73(8H,m),3.45(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 400(〔M+H〕+).
【0363】
実施例1−B−22
4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−22)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾールを用いて4−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダズオール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(16mg,21%)を得た。次いで、得られた上記化合物をクロロフォルム(1ml)に溶解し、沃化トリメチルシリル(23μl,5当量)を加え、3時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解後、エーテル(5ml)で結晶を析出させ、濾取し、目的化合物を黄色固体として得た(10mg,82%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.45(1H,s),8.69(2H,d,J=7.3Hz),8.35-8.30(2H,m),8.18-8.14(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),4.29(2H,t,J=7.7Hz),3.83-3.75(8H,m),3.47(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 400(〔M+H〕+).
【0364】
実施例1−B−23
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−23)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(2.0H,d,J=6.1Hz),7.91(1.1H,s),7.81(1.1H,d,J=6.8Hz),7.73(1.8H,d,J=6.1Hz),7.49-7.43(2.0H,m),4.78(2.0H,s),4.04(2.1H,t,J=8.3Hz),3.90-3.81(8.4H,m),3.34(2.0H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0365】
実施例1−B−24
4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−24)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.11(1H,d,J=2.5Hz),8.30(1H,dd,J=4.6,1.3Hz),8.25(1H,dd,J=4.9,2.5Hz),8.16(1H,dq,J=8.5,1.3Hz),7.89(1H,dd,J=7.3,1.9Hz),7.32(1H,dd,J=8.5,4.9 Hz),7.02(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),4.05(2H,t,J=8.2 Hz),4.01(3H,s),3.78-3.84(8H,m),3.03(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(〔M+H〕+).
【0366】
実施例1−B−25
4−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−25)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(2H,d,J=6.5Hz),7.74(2H,d,J=6.5Hz),7.40(5H,m),7.00(1H,m),6.87(1H,m),5.14(2H,s),4.05(2H,t,J=7.8Hz),3.81(8H,m),2.98(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(〔M+H〕+).
【0367】
実施例1−B−26
2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−26)
実施例1−B−25で得られた化合物B−25をメタノールに溶解し、触媒量のパラジウムカーボンを加えて水素ガス雰囲気下室温で攪拌した。パラジウムを濾過後、減圧下濃縮し、分取TLCにより精製して目的化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.43(2H,d,J=6.5Hz),8.02(2H,d,J=6.5Hz),7.01(1H,m),6.89(1H,m),4.15(2H,t,J=7.8Hz),3.79(8H,m),2.99(2H,t,J=7.8Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 412(〔M+H〕+).
【0368】
実施例1−B−27
4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−27)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.09(2H,s),8.53(2H,d,6.2Hz),7.73(2H,d,6.2Hz),4.13(2H,t,7.8Hz),4.08(3H,s),3.85(8H,m),3.35(2H,t,7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 392(〔M+H〕+).
【0369】
実施例1−B−28
2−モルホリン−4−イル−4,7−ジ−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−28)
ボロン酸として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて実施例1−B−10と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.75(2H,m),8.53(2H,m),7.78(2H,m),7.74(2 H,m),4.12(2H,t,J=7.8Hz),3.86(8H,m),3.39(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 361(〔M+H〕+).
【0370】
実施例1−B−29
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−29)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.13(1H,m),8.73(2H,m),8.33(1H,m),8.16(1H,m),7.79(2H,m),7.34(1H,m),4.14(2H,t,J=7.8Hz),3.86(8H,m),3.40(2H,t,J=7.8Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 361(〔M+H〕+).
【0371】
実施例1−B−30
[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−30)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA)δ:8.65(2H,d,J=7.3Hz),8.34(2H,m),7.95(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz),4.61(2H,s),4.27(2H,brt),3.80(8H,m),3.44(2H,brt).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0372】
実施例1−B−31
[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−31)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3+TFA)δ:9.59(1H,m),8.64-8.80(2H,m),8.13(1H,m),7.55(4H,m),4.84(2H,brs),4.44(2H,brt),3.92(8H,m),3.35(2H,brt).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0373】
実施例1−B−32
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(B−32)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として[4−(N−Boc−アミノメチル)フェニル]ボロン酸を用いて4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−フェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d] ピリミジンを得た。これを1N塩酸−酢酸に溶解して室温で40分攪拌し、反応液にジエチルエーテルを加え、固体を濾取することにより目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA)δ:ppm8.58(2H,d,J=7.3Hz),8.34(2H,d,J=7.3Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),4.29(2H,brt),4.16(2H,s),3.79(8H,m),3.40(2H,brt).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 389(〔M+H〕+).
【0374】
実施例1−B−33
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(B−33)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として[4−(N−Boc−アミノメチル)フェニル]ボロン酸を用いて4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−フェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。これを1N塩酸−酢酸に溶解して室温で40分攪拌し、反応液にジエチルエーテルを加え、固体を濾取することにより目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA)δ:ppm9.63(1H,m),8.93(1H,m),8.69(1H,m),8.17(1H,m),7.92(2H,m),7.73(2H,m),4.45(2H,m),4.26(2H,s),3.83(8H,m),3.37(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 389(〔M+H〕+).
【0375】
実施例1−B−34
2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル(B−34)
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(10mg、0.0315mmol)、3−シアノ−4−フルオロフェニルボロン酸(10.4mg、0.0630mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg、0.0063mmol)、S−Phos(5.2mg、0.0126mmol)、水酸化ナトリウム(2.5mg、0.063mmol)にt−ブタノール(1ml)を加え、超音波照射下脱気を行った。これを100℃で3時間撹拌後水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、SCX樹脂を通して2Mアンモニアメタノール溶液で溶出後濃縮し、分取TLCで精製し目的化合物を無色固体として得た(3.1mg、収率12%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.54(2H,d,J=6.3Hz),8.22(1H,dd,J=5.9,2.4Hz),8.19-8.15(1H,m),7.74(2H,d,J=6.3Hz),7.32 (1H,t,J=8.5Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.93-3.81(8H,m),3.36(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 403(〔M+H〕+).
【0376】
実施例1−B−35
[2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−35)
実施例1−B−34と同様の手法にて(ただしSCXを通さず)、ボロン酸として4−フルオロ−3−ホルミルベンゼンボロン酸を用い2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアルデヒド得た。これをメタノール(1ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.2mg、0.0315mmol、1.0当量)を加えて室温で30分攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、分取TLCで精製し目的化合物を無色固体として得た(7.0mg、収率27%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.46(2H,d,J=4.9Hz),8.08(1H,d,J=7.8Hz),7.93-7.87(1H,m),7.83(2H,d,J=4.9Hz),7.28(1H,t,J=9.3Hz),5.39(1H,s),4.62(2H,d,J=5.4Hz),4.11(2H,t,J=8.3Hz),3.80-3.69(8H,m),3.37-3.33(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 408(〔M+H〕+).
【0377】
実施例1−B−36
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−36)
実施例1−B−34と同様の手法にて、ボロン酸として3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用い目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.17(2H,d,J=6.1Hz),7.59(1H,s),7.49(1H,d,J=6.8Hz),7.41(2H,d,J=6.1Hz),7.15(1H,q,J=6.8Hz),7.14(1H,s),4.47(2H,s),3.73(2H,t,J=8.3Hz),3.59-3.49(8H,m),3.03(2H,t,J=8.3Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(〔M+H〕+).
【0378】
実施例1−B−37
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−37)
実施例1−B−34と同様の手法にて、ボロン酸として3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(2H,d,J=5.6Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.73(2H,d,J=5.6Hz),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.29(2H,d,J=8.0Hz),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.91-3.82(8H,m),3.36(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 444(〔M+H〕+).
【0379】
実施例1−B−38
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−38)
実施例1−B−34と同様の手法にて、ボロン酸として4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸を用い目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(2H,d,J=5.9Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),7.74(2H,d,J=5.9Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),4.09(2H,t,J=8.3Hz),3.90-3.81(8H,m),3.35(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 444(〔M+H〕+).
【0380】
実施例1−B−39
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−39)
実施例1−B−34同様の手法にて、ボロン酸として4−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),8.59-8.35(2H,m),7.85(4H,d,J=8.8Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),4.08(2H,t,J=8.5Hz),3.73(8.0H,d,J=6.8Hz),3.30-3.27(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376(〔M+H〕+).
【0381】
実施例1−B−40
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−40)
実施例1−B−34同様の手法にて、ボロン酸として3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸を用い目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(2H,d,J=6.6Hz),7.74(2H,d,J=6.6Hz),7.15(2H,s),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.93(6H,s),3.91(3H,s),3.90-3.82(8H,m),3.37(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 450(〔M+H〕+).
【0382】
実施例1−B−41
2−モルホリン−4−イル−4−フェニル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−41)
実施例1−B−34同様の手法にて、ボロン酸としてフェニルボロン酸を用い目的化合物を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(2H,d,J=5.7Hz),7.94-7.88(2H,m),7.75(2H,d,J=5.7Hz),7.49-7.45(3H,m),4.07(2H,t,J=8.5Hz),3.93-3.80(8H,m),3.37(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 360(〔M+H〕+).
【0383】
実施例1−B−42
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−42)
実施例1−B−10で得られた化合物B−10をクロロホルムに溶解し、沃化トリメチルシリル(5当量)を加え3時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノールに溶解後、エーテルで結晶を析出させることにより目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.46(1H,s),8.72(1H,d,J=8.7Hz),8.52(1H,d,J=5.4Hz),8.11(1H,dd,J=9.6,2.6Hz),8.04-7.98(2H,m),6.46(1H,d,J=9.6Hz),6.46(1H,d,J=9.6Hz),4.18(2H,t,J=7.9Hz),3.72−3.78(8H,m),3.34(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377(〔M+H〕+).
【0384】
実施例1−B−43
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−43)
実施例1−B−11で得られた化合物B−11を用いて、実施例1−B−42と同様の手法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.06(1H,s),8.64(2H,d,J=6.6Hz),8.29(2H,brs),8.14(1H,dd,J=9.7,2.3Hz),7.99(1H,d,J=2.3Hz),6.46(1H,d,J=9.7Hz),4.22(2H,t,J=7.7Hz),3.73(8H,m),3.34(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377(〔M+H〕+).
【0385】
実施例1−B−44
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−44)
実施例1−B−10と同様の手法にて、ボロン酸として2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを用いて4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。これを実施例1−B−42と同様の手法にて脱メチル化を行い、目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.19(1H,d,J=2.3Hz),8.53(1H,dt,J=5.0,1.5Hz),8.47(1H,d,J=8.6Hz),8.19(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.87(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.78-7.72(1H,m),6.66(1H,t,J=6.8Hz),4.36(2H,t,J=7.8Hz),3.78-3.68(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377(〔M+H〕+).
【0386】
実施例1−B−45
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−オール(B−45)
実施例1−B−10と同様の手法にて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと、ボロン酸として2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸を用い4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。これを実施例1−B−42と同様の手法にて脱メチル化を行い、目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.48(4H,m),7.87(2H,m),4.11(2H,t,7.8Hz),3.72(8H,m),3.33(2H,t,7.8Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 378(〔M+H〕+).
【0387】
実施例1−B−46
3−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−46)
実施例1−B−01の工程Cと同様の手法にて、アミンとしてアニリンを用い、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た(収率78%)。次いで実施例1−B−10と同様の手法にて、これをボロン酸として3−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た(収率16%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.76(1H,m),7.41−7.38(2H,m),7.35(1H,d,J=6.8Hz),7.28(1H,t,J=7.6Hz),7.12(1H,dt,J=7.6,1.3Hz),7.07(1H,t,J=8.0Hz),6.90-6.78(1.0H,m),6.39(1H,dd,J=8.0,2.2Hz),6.33(1H,t,J=2.2Hz),4.06(2H,t,J=8.2Hz),3.89-3.81(8H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 375(〔M+H〕+).
【0388】
実施例1−B−47
3−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(B−47)
実施例1−B−01の工程Cと同様の手法にて、アミンとして2,4−ジフルオロアニリンを用い4−クロロ−7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た(収率82%)。次いで実施例1−B−10と同様の手法にて、ボロン酸として3−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た(収率17%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(1H,m),7.43(1H,dt,J=7.3,3.8Hz),7.32(1H,t,J=7.3Hz),7.15-7.01(1H,m),6.87(2H,m),6.38(1H,m),4.03(2H,t,J=8.3Hz),3.75(8H,brs),3.33(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 393(〔M+H〕+).
【0389】
実施例1−B−48
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−48)
実施例1−B−01の工程Cと同様の手法にて、アミンとして4−メトキシアニリンを用い、4−クロロ−7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た(収率22%)。次いで実施例1−B−10と同様の手法にて、これをボロン酸として3−メトキシフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た(収率37%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.69(2H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,t,J=2.4Hz),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,t,J=7.9Hz),6.97-6.95(1H,m),6.94(2H,d,J=9.2Hz),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.87(3H,s),3.85-3.76(8H,m),3.82(3H,s),3.30(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 419(〔M+H〕+).
【0390】
実施例1−B−49
7−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−49)
実施例1−B−01の工程Cと同様の手法にて、アミンとして4−メトキシベンジルアミンを用い、4−クロロ−7−(4−メトキシベンジル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。次いで実施例1−B−10と同様の手法にて、これをボロン酸として3−メトキシフェニルボロン酸を用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50(1H,t,J=1.8Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,t,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),6.92(1H,dd,J=8.0,2.7Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),4.55(2H,s),3.87−3.78(8H,m),3.85(3H,s),3.80(3H,s),3.44(2H,t,J=8.0Hz),3.14(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 433(〔M+H〕+).
【0391】
実施例1−B−50
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(B−50)
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(48mg)、酢酸パラジウム(1mg)、S−Phos(3.7mg)、N,N−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(118mg)とリン酸カリウム(64mg)をジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解し、超音波照射、脱気、アルゴン置換を3回繰り返した。反応液を100℃で10時間攪拌後、水/酢酸エチル(50ml/50ml)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し黄色結晶(20mg,20%)を得た。
これをトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、40℃で1時間攪拌した。反応液に水(1ml)を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。沈殿物を濾取後、メタノール/エーテルから再結晶することにより、目的物を灰色粉末として得た(6mg,46%)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,d,J=2.1 Hz),8.40(1H,s),8.27(1H,d,J=5.1 Hz),8.14(1H,d,J=7.6Hz),7.91(1H,d,J=7.6Hz),7.71(1H,t,J=7.6Hz),7.49(2H,s),7.44(2H,m),4.17(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,m),3.37(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 439〔(M+H)+〕.
【0392】
実施例1−B−51
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(B−51)
実施例1−B−50と同様の手法を用いて、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンとN,N−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミドから、目的物を灰色粉末として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(2H,d,J=6.1Hz),8.40(1H,s),8.15(1H,d,J=7.3Hz),7.92(1H,d,J=6.9Hz),7.84(2H,d,J=6.1Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,s),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.79-3.70(8H,m),3.37(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 439〔(M+H)+〕.
【0393】
実施例1−B−52
2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−52)
実施例1−B−02の工程Bと同様の手法にて、ボロン酸として〔2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)フェニル〕−ビス−(4−メトキシベンジル)−アミンを用い目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.07(1H,d,J=2.4Hz),8.23(2H,dd,J=7.8,2.4Hz),7.66(1H,dd,J=13.7,2.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.42-7.38(1H,m),6.84(1H,t,J=8.8Hz),5.59(2H,s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.67(8H,m),3.33(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 411〔(M+H)+〕.
【0394】
実施例1−B−53
2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−53)
実施例1−B−02の工程Bと同様の手法にて、ボロン酸として〔2、6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)フェニル〕−ビス−(4−メトキシベンジル)−アミンを用い目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.26(1H,d,J=2.4Hz),8.45(1H,d,J=8.5Hz),8.36(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,dd,J=8.5,5.1Hz),7.55(2H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.15(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,d,J=5.4Hz),3.38(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 411〔(M+H)+〕.
【0395】
実施例1−B−54
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−54)
実施例1−B−08と同様の手法にて、ボロン酸として(4−アミノフェニル)ボロン酸塩酸塩を用い目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.03(1H,d,J=2.4Hz),8.23(1H,d,J=3.9Hz),8.10(1H,dq,J=8.4,1.3Hz),7.45(2H,d,J=7.8Hz),7.32(2H,t,J=8.1Hz),7.06(1H,t,J=7.3Hz),4.02(2H,t,J=8.5Hz),3.78(8H,s),2.86(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 375〔(M+H)+〕.
【0396】
実施例1−B−55
6−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン(B−55)
n−ブチルリチウム(1.56Mヘキサン溶液、0.23ml、0.363mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に0℃でイソプロピルマグネシウムクロライド(2Mテトラヒドロフラン溶液、0.09ml、0.182mmol)を加え15分攪拌した。これに(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(50mg、0.121mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え1.5時間攪拌した。塩化亜鉛(1Mジエチルエーテル溶液、0.55ml、0.545mmol)を加えて室温に昇温後1時間攪拌した。4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(38.4mg、0.121mmol)を加えて2時間還流した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=40/1)で精製してビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[6−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミンを得た(5.3mg、収率7%)。
これにTFA(1ml)、濃硫酸(1滴)を加え40℃で1.5時間攪拌した。これを減圧下濃縮し水を加えた後1M塩酸で中和した。得られた固体を水で洗い、目的化合物を黄色固体として得た(1.5mg、収率46%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.41(2H,brs),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,brs),7.83-7.79(2H,brm),7.00(1H,d,J=8.3Hz),5.77(2H,s),4.02(2H,t,J=8.5Hz),3.78-3.67(8H,brm),3.45(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376〔(M+H)+〕.
【0397】
実施例1−C
以下に記載する実施例1−C−42、1−C−43、1−C−44、1−C−50、1−C−51、1−C−53、1−C−54、1−C−55、1−C−56においては、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルオロ酢酸を含む展開溶媒を使用したHPLCによる精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。また、以下に記載する実施例1−C−01、1−C−03、1−C−07において使用する4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、後述の実施例1−J−01に従って調製した。
【0398】
実施例1−C−01
4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(エチルアミノカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C−01)
4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(20mg,0.056mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(29μL,3当量)、エチルイソシアネート(13μL,3当量)を加え60℃で2日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸中室温で30分撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、目的物(無色粉末、1.7mg,9%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CD3OD)δ(ppm):8.99(1H,m),7.27-7.41(3H,m),6.92(1H,m),4.08(2H,br),3.82(8H,m),3.42(2H,m),3.25(2H,br),1.27(3H,t,7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 370〔(M+H)+〕.
【0399】
実施例1−C−02
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(C−02)
後述の実施例1−J−01の工程Eに従って調製した1−[4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(20mg)をトリフルオロ酢酸(500μl)に溶解し、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水(5ml)、メタノール(1ml)を加えた後、飽和重曹水で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥し無色粉末(11mg、64%)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.72(1H,s),7.37(1H,d,J=1.8Hz),7.34-7.25(2H,m),6.86(1H,dt,J=7.4,1.8Hz),3.93(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.67(8H,m),3.13(2H,t,J=8.2Hz),2.58(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 341〔(M+H)+〕.
【0400】
実施例1−C−03
[4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルメタノン(C−03)
4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(36mg)のアセトニトリル溶液(2ml)にピリジン(25μl、3当量)、ジメチルアミノピリジン(約2mg、触媒量)及び塩化ベンゾイル(28mg、2当量)のアセトニトリル溶液(1ml)を氷冷下加え、室温にて10時間攪拌した。反応液に水(20ml)を加え、酢酸エチル(10mlx2)で抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し目的物を無色粉末(42mg,90%)として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58-7.65(3H,m),7.52(1H,t,J=1.8Hz),7.29-7.48(4H,m),7.11-7.13(1H,m),4.26(2H,t,J=8.4Hz),3.50-3.60(8H,m),3.30(2H,t,J=8.4Hz),1.42(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459〔(M+H)+〕.
【0401】
実施例1−C−04
[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルメタノン(C−04)
実施例1−C−03で得られた化合物C−03(42mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解した。30分後、過剰量の溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノール(1ml)に溶解し、水(2ml)を加えた。得られた懸濁液を飽和重曹水で中和し、得られた沈殿を濾取、水洗後、エーテルで洗浄し、無色粉末(22mg,60%)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.49-7.44(6H,m),7.33(1H,s),7.27(1H,d,J=5.1Hz),6.85(1H,dd,J=7.1,4.3Hz),4.10(2H,t,J=7.9Hz),3.40-3.34(8H,m),3.21(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 403〔(M+H)+〕.
【0402】
実施例1−C−05
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン−1−オン(C−05)
実施例1−C−03及び1−C−04と同様の手法にて、塩化プロピオニルを用いることで目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,t,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=7.4Hz),3.94(2H,t,J=8.2Hz),3.70(8H,brs),3.14(2H,t,J=8.2Hz),3.04(2H,q,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 355〔(M+H)+〕.
【0403】
実施例1−C−06
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(C−06)
実施例1−C−03及び1−C−04と同様の手法にて、塩化ピバロイルを用いることで目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63(1H,dJ=7.7Hz),7.51(1H,t,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.34(1H,t,J=7.7Hz),7.30(1H,d,J=0.7Hz),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.10-7.13(1H,m),7.00(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),4.25(2H,t,J=8.2Hz),3.85(3H,s),3.56-3.64(8H,m),3.30(2H,t,J=8.2Hz),1.42(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 489〔(M+H)+〕.
【0404】
実施例1−C−07
4−(3−t−ブトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C−07)
4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(11mg)のジメチルホルムアミド溶液(1ml)に60%油性水素化ナトリウム(1.5mg,1.2当量)を氷冷下加えた後、室温にて30分攪拌した。氷冷下トシルクロリド(6.6mg,1.1当量)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液に水(5ml)を加え、酢酸エチル(5mlx2)で抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し目的物を無色粉末(11mg,70%)として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(2H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,t,J=2.0Hz),7.32(1H,t,J=8.1Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.89(8H,m),3.19(2H,t,J=8.2Hz),2.42(3H,s),1.35(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 509〔(M+H)+〕).
【0405】
実施例1−C−08
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−08)
実施例1−C−07で得られた化合物C−07(11mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解した。30分後、過剰量の溶媒を減圧濃縮後、残渣に水(2ml)を加えた。得られた懸濁液を飽和重曹水で中和し、得られた沈殿を濾取、水洗後、エーテルで洗浄し、無色粉末(6mg,61%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(2H,d,J=8.2Hz),7.27-7.32(6H,m),6.86-6.91(1H,m),4.08(2H,t,J=8.2),3.85(4H,m),3.75-3.79(4H,m),3.18(2H,t,J=8.2Hz),2.41(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453〔(M+H)+〕.
【0406】
実施例1−C−09
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(C−09)
実施例1−C−07の副生成物として得られた4−(3−t−ブトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(5mg)をトリフルオロ酢酸(1ml)で処理し、溶媒留去後に水(1ml)で希釈し、ジクロロメタン(3mlx3)で抽出後、減圧濃縮して無色粉末(2mg、47%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):9.35(1H,s),7.46-7.43(2H,m),7.34(1H,t,J=7.5Hz),6.94(1H,dq,J=7.8,1.2Hz),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.88-3.78(8H,m),3.29(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 327〔(M+H)+〕.
【0407】
実施例1−C−10
3−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−10)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、メタンスルホニルクロリドを用いて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33(1H,m),7.09(1H,m),7.00(2H,m),4.23(2H,t,J=7.8Hz),3.82-3.96(8H,m),3.36 (3H,s),3.17(2H,t,J=7.8Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377〔(M+H)+〕.
【0408】
実施例1−C−11
3−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−11)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、エタンスルホニルクロリドを用い、同様の方法にて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33(1H,m),7.09(1H,m),6.99(2H,m),4.24(2H,t,J=8.1Hz),3.82-3.95(8H,m),3.56(2H,q,J=7.0Hz),3.18(2H,t,J=8.1Hz),1.48(3H,t,J=7.0Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391〔(M+H)+〕.
【0409】
実施例1−C−12
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−12)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、o−トリルスルホニルクロリドを用いて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.16(2H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.92(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),7.44(1H,t,J=8.2Hz),7.30-7.25(2H,m),6.86-6.84(1H,m),4.21(2H,t,J=8.4Hz),3.66-3.56(8H,m),3.30(2H,t,J=8.1Hz),2.55(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453〔(M+H)+〕.
【0410】
実施例1−C−13
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−酢酸エチルエステル(C−13)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、ブロモ酢酸エチルを用いて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.34(2H,m),7.26(1H,t,J=4.0Hz),6.82(1H,dq,J=8.0,1.2Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.18(2H,s),3.81-3.77(8H,m),3.67(2H,t,J=8.2Hz),3.19(2H,t,J=8.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 385〔(M+H)+〕.
【0411】
実施例1−C−14
3−(7−ベンゼンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−14)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、フェニルスルホニルクロライドを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.01-8.06(2H,m),7.70-7.75(1H,m),7.59-7.66(2H,m),7.22-7.29(3H,m),6.82-6.86(1H,m),4.09(2H,t,J=8.05Hz),3.61-3.74(8H,m),3.20(2H,t,J=8.14Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 439〔(M+H)+〕.
【0412】
実施例1−C−15
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−15)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化チオフェン−2−スルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,brs.),8.05(1H,dd,5.03,J=1.37Hz),7.86(1H,dd,3.84,J=1.46Hz),7.21-7.32(4H,m),6.82-6.88(1H,m),3.99(2H,t,J=8.05Hz),3.76-3.82(4H,m),3.67-3.71(4H,m),3.20(2H,t,J=8.05Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 445〔(M+H)+〕.
【0413】
実施例1−C−16
3−[7−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−16)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3−メトキシ−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,brs.),7.44-7.70(3H,m),7.18-7.33(4H,m),6.70-6.91(1H,m),4.07(2H,t,J=8.14Hz),3.82(3H,s),3.59-3.77(8H,m),3.19(2H,t,J=8.05Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 469〔(M+H)+〕.
【0414】
実施例1−C−17
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェニルアミド(C−17)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、フェニルイソシアネートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.02(1H,s),9.63(1H,s),7.53(2H,d,J=7.6Hz),7.40-7.45(1H,m),7.36(3H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.07(1H,t,J=7.4Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),4.04(2H,t,8.4Hz),3.77(8H,d,J=3.0Hz),3.21(H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418〔(M+H)+〕.
【0415】
実施例1−C−18
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(C−18)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、2,4−ジフルオロフェニルイソシアネートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.91(1H,s),9.63(1H,brs.),8.18-8.30(1H,m),7.32-7.45(3H,m),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.10(1H,t,J=8.8Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),4.04(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,dd,J=20.9,5.0Hz),3.19(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 454〔(M+H)+〕.
【0416】
実施例1−C−19
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸p−トリルアミド(C−19)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、4−メチルフェニルイソシアネートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.94(1H,s),9.64(1H,brs.),7.38-7.46(3H,m),7.35-7.39(1H,m),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.16(2H,d,J=8.2Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),4.03(2H,t,J=8.3Hz),3.76(8H,brs.),3.20(2H,t,J=8.4Hz),2.27(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 432〔(M+H)+〕.
【0417】
実施例1−C−20
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(C−20)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.30(1H,s),9.64(1H,brs.),7.72(4H,s),7.42(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.29(1H,t,J=7.8Hz),6.88(1H,d,J=7.9,1.4Hz),4.04(2H,t,J=8.4Hz),3.83(8H,brs.),3.20(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 486〔(M+H)+〕.
【0418】
実施例1−C−21
3−[7−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−21)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−フルオロ−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,brs.),8.06-8.15(2H,m),7.44-7.53(2H,m),7.21-7.30(3H,m),6.81-6.88(1H,m),4.09(2H,t,J=8.05Hz),3.67(8H,dd,J=16.83,4.94Hz),3.20(2H,t,J=8.05Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 457〔(M+H)+〕.
【0419】
実施例1−C−22
3−[7−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−22)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,s),8.15-8.25(1H,m),7.53-7.63(1H,m),7.35-7.43(1H,m),7.21-7.33(3H,m),6.81-6.89(1H,m),4.20(2H,t,J=8.14Hz),3.56(8H,s),3.27(2H,t,J=8.14Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475〔(M+H)+〕.
【0420】
実施例1−C−23
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−スルホニル]−ベンゾニトリル(C−23)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−シアノ−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,s),8.10-8.23(4H,m),7.23-7.30(3H,m),6.82-6.88(1H,m),4.14(2H,t,J=8.14Hz),3.66(8H,d,J=6.77Hz),3.22(2H,t,J=8.14Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 464〔(M+H)+〕.
【0421】
実施例1−C−24
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−3−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−24)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3−メチル−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,brs.),7.87(1H,s),7.79-7.85(1H,m),7.47-7.57(2H,m),7.21-7.30(3H,m),6.81-6.87(1H,m),4.08(2H,t,J=8.05Hz),3.68(8H,dd,J=16.92,4.85Hz),3.19(2H,t,J=8.14Hz),2.39(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453〔(M+H)+〕.
【0422】
実施例1−C−25
3−[7−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−25)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.59(1H,s),7.94(2H,d,J=8.60Hz),7.64(2H,d,J=8.60Hz),7.20-7.30(3H,m),6.79-6.86(1H,m),4.06(2H,t,J=8.14Hz),3.58-3.75(8H,m),3.19(2H,t,J=8.14Hz),1.28(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 495〔(M+H)+〕.
【0423】
実施例1−C−26
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−26)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs.),8.25(2H,d,J=8.23Hz),8.04(2H,d,J=8.42Hz),7.21-7.32(3H,m),6.80-6.90(1H,m),4.14(2H,t,J=8.14Hz),3.66(8H,dd,J=17.11,4.85Hz),3.22(2H,t,J=8.05Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507〔(M+H)+〕.
【0424】
実施例1−C−27
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−27)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.59(1H,brs.),8.31-8.37(2H,m),8.14(1H,d,J=7.68Hz),7.90(1H,t,J=7.78Hz),7.22-7.32(3H,m),6.81-6.88(1H,m),4.15(2H,t,J=8.05Hz),3.65(8H,d,J=1.83Hz),3.22(2H,t,J=8.05Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507〔(M+H)+〕.
【0425】
実施例1−C−28
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−28)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,brs.),8.14-8.22(2H,m),7.64(2H,d,J=7.87Hz),7.21-7.32(3H,m),6.81-6.89(1H,m),4.12(2H,t,J=8.05Hz),3.58-3.73(8H,m),3.22(2H,t,J=8.14Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 523〔(M+H)+〕.
【0426】
実施例1−C−29
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−p−トリル−メタノン(C−29)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−メチル−ベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,s),7.13-7.48(7H,m),6.78-6.93(1H,m),4.08(2H,t,J=7.9Hz),2.97-3.53(10H,m),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417〔(M+H)+〕.
【0427】
実施例1−C−30
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−m−トリル−メタノン(C−30)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3−メチルベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.63(1H,brs.),7.15-7.42(7H,m),6.72-6.97(1H,m),4.09(2H,t,J=8.0Hz),2.98-3.58(10H,m),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417〔(M+H)+〕.
【0428】
実施例1−C−31
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(C−31)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−トリフルオロメチルベンゾイルを用い、同様の方法にて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.85(1H,brs.),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.70(2H,d,J=8.2Hz),7.22-7.39(3H,m),6.78-6.93(1H,m),4.12(2H,t,J=8.0Hz),3.38(8H,brs.),3.22(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 471〔(M+H)+〕.
【0429】
実施例1−C−32
2−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(C−32)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化(4−フルオロフェニル)アセチルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.80(1H,brs.),7.21-7.46(5H,m),7.13(2H,t,J=8.9Hz),6.82-6.92(1H,m),4.47(2H,s),3.96(2H,t,J=8.2Hz),3.68(8H,d,J=6.2Hz),3.14(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 435〔(M+H)+〕.
【0430】
実施例1−C−33
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン(C−33)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3−フェニルプロピオニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.03-7.47(8H,m),6.73-6.92(1H,m),3.91(2H,t,J=8.2Hz),3.59(8H,brs.),3.40(2H,t,J=7.4Hz),3.09(2H,t,J=8.2Hz),2.92(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 431〔(M+H)+〕.
【0431】
実施例1−C−34
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(C−34)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3−トリフルオロメチルベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.85(1H,brs.),7.74-7.94(3H,m),7.69(1H,t,J=7.7Hz),7.35(1H,s),7.24-7.31(2H,m),6.83-6.91(1H,m),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.38(8H,brs.),3.22(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 471〔(M+H)+〕.
【0432】
実施例1−C−35
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フェニル−エタノン(C−35)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化フェニルアセチルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,s),7.19-7.42(8H,m),6.84-6.92(2H,m),4.49(2H,s),3.98(2H,t,J=8.3Hz),3.67(8H,dd,20.5,J=5.0Hz),3.15(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417〔(M+H)+〕.
【0433】
実施例1−C−36
N−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−フェニル}−アセトアミド(C−36)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−アセチルアミノベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.14(1H,s),7.60(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,s),7.26(2H,d,J=4.9Hz),6.79-6.94(1H,m),4.05(2H,t,J=8.0Hz),3.41(8H,brs.),3.18(2H,t,J=8.0Hz),2.08(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 460〔(M+H)+〕.
【0434】
実施例1−C−37
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−メタノン(C−37)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ピリジン−2−カルボニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.64(1H,s),8.57(1H,d,J=5.3Hz),7.93(1H,t,J=7.7Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,5.4Hz),7.35(1H,s),7.24-7.33(2H,m),6.82-6.91(1H,m),4.13(3H,t,J=8.0Hz),3.40(8H,brs.),3.25(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404〔(M+H)+〕.
【0435】
実施例1−C−38
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン(C−38)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化2,4−ジフルオロベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.67(1H,brs.),7.50-7.65(1H,m),7.24-7.44(4H,m),7.20(1H,t,J=8.5Hz),6.83-6.92(1H,m),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.46(8H,brs.),3.20-3.27(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 439〔(M+H)+〕.
【0436】
実施例1−C−39
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−4−イル−メタノン(C−39)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ピリジン−4−カルボニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.64(1H,s),8.67(2H,d,J=5.9Hz),7.45(2H,d,J=5.9Hz),7.35(1H,s),7.25-7.32(2H,m),6.88(1H,d,J=7.0Hz),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.41(8H,brs.),3.23(2H,t,J=8.1Hz),
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404〔(M+H)+〕.
【0437】
実施例1−C−40
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−o−トリル−メタノン(C−40)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化2−メチルベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.70(1H,brs.),7.12-7.41(7H,m),6.76-6.92(1H,m),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.37(8H,d,J=3.7Hz),3.23(2H,t,J=8.4Hz),2.17(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417〔(M+H)+〕.
【0438】
実施例1−C−41
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン(C−41)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−tert−ブチルベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,s),7.44(4H,s),7.23-7.37(3H,m),6.79-6.91(1H,m),4.09(2H,t,J=8.1Hz),3.21(2H,t,J=8.0Hz),3.09-3.50(8H,m),1.30(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459〔(M+H)+〕.
【0439】
実施例1−C−42
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩(C−42)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化4−シアノベンゾイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs.),7.95(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),7.19-7.41(3H,m),6.87(1H,d,J=7.0Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.32-3.69(8H,m),3.24(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 428〔(M+H)+〕.
【0440】
実施例1−C−43
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−2−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−43)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ナフタレン−2−カルボニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,s),8.10(1H,s),7.92-8.04(3H,m),7.53-7.65(3H,m),7.24-7.38(3H,m),6.79-6.94(1H,m),4.17(2H,t,J=8.1Hz),3.26(2H,t,J=8.1Hz),3.04(8H,brs.).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453〔(M+H)+〕.
【0441】
実施例1−C−44
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−44)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ナフタレン−1−カルボニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,brs.),7.99(2H,dd,J=7.8,4.3Hz),7.75(1H,d,J=8.2Hz),7.44-7.60(4H,m),7.22-7.36(3H,m),6.81-6.92(1H,m),4.30(2H,t,J=8.1Hz),3.54(4H,brs.),3.28(2H,t,J=8.1Hz),3.11(4H,brs.).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453〔(M+H)+〕.
【0442】
実施例1−C−45
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン(C−45)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化3,3−ジメチルブチリルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,s),7.23-7.40(3H,m),6.87(1H,d,J=7.7Hz),3.96(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,dd,J=16.3,4.9Hz),3.18(2H,s),3.12(2H,t,J=8.3Hz),1.02(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 397〔(M+H)+〕.
【0443】
実施例1−C−46
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ペンタン−1−オン(C−46)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ペンタノイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs.),7.23-7.41(3H,m),6.87(1H,d,J=7.7Hz),3.93(2H,t,J=8.3Hz),3.70(8H,d,J=7.6Hz),3.13(2H,t,J=8.3Hz),3.05(2H,t,J=15.1Hz),1.54-1.66(2H,m),1.26-1.42(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 383〔(M+H)+〕.
【0444】
実施例1−C−47
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル(C−47)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、3−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs.),7.22-7.41(3H,m),6.87(1H,d,J=7.8Hz),3.94(2H,t,J=8.2Hz),3.71(8H,dd,J=14.7,4.7Hz),3.60(3H,s),3.28-3.32(2H,m),3.16(2H,t,J=8.3Hz),2.64(2H,t,J=6.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 413〔(M+H)+〕.
【0445】
実施例1−C−48
5−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(C−48)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、4−クロロカルボニル−酪酸メチルエステルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,s),7.24-7.40(3H,m),6.87(1H,d,J=7.7Hz),3.94(2H,t,J=8.3Hz),3.70(8H,d,J=3.6Hz),3.58(3H,s),3.01-3.21(4H,m),2.40(2H,t,J=7.3Hz),1.80-1.94(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 427〔(M+H)+〕.
【0446】
実施例1−C−49
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ヘプタン−1−オン(C−49)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ヘプタノイルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs.),7.17-7.42(3H,m),6.86(1H,d,J=7.7Hz),3.93(2H,t,J=8.2Hz),3.70(8H,d,J=7.8Hz),3.13(2H,t,J=8.3Hz),3.04(2H,t,J=7.6Hz),1.55-1.67(2H,m),1.30(3H,t,J=13.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 411〔(M+H)+〕.
【0447】
実施例1−C−50
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−50)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、イソプロピルイソシアネートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.59(1H,s),8.69(1H,d,J=7.0Hz),7.23-7.44(3H,m),6.86(1H,d,J=7.8Hz),3.93(2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.90(1H,m),3.69(8H,d,J=7.1Hz),3.15(2H,t,J=8.4Hz),1.18(6H,d,J=6.5 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 384〔(M+H)+〕.
【0448】
実施例1−C−51
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェネチル−アミド トリフルオロ酢酸塩(C−51)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、2−フェニルエチルイソシアネートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,brs.),8.61(1H,t,J=5.8Hz),7.14-7.44(8H,m),6.86(1H,d,J=7.7Hz),3.95(2H,t,J=8.4Hz),3.31-3.65(10H,m),3.14(2H,t,J=8.4Hz),2.81(2H,J=t,6.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 446〔(M+H)+〕.
【0449】
実施例1−C−52
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−ナフタレン−1−イル−エタノン(C−52)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ナフタレン−1−イル−アセチルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.63(1H,brs.),7.90-8.03(2H,m),7.84(1H,d,J=7.9Hz),7.22-7.59(7H,m),6.88(1H,d,J=8.0Hz),4.91(2H,s),4.05(2H,t,J=8.1Hz),3.49(8H,dd,J=16.8,4.0Hz),3.21(2H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 467〔(M+H)+〕.
【0450】
実施例1−C−53
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チオフェン−2−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−53)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化チオフェン−2−カルボニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.61(1H,brs.),7.85(1H,d,J=4.9Hz),7.70(1H,d,J=4.9Hz),7.24-7.43(3H,m),7.15(1H,dd,J=4.9,3.8Hz),6.88(1H,d,J=7.4Hz),4.09(2H,t,J=8.0Hz),3.39-3.58(8H,m),3.20(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 409〔(M+H)+〕.
【0451】
実施例1−C−54
ベンゾ[β]チオフェン−2−イル−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−54)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ベンゾ[β]チオフェン−2−カルボニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.63(1H,s),8.05(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,s),7.95(1H,d,J=7.1Hz),7.41-7.53(2H,m),7.26-7.37(3H,m),6.88(1H,d,J=7.4Hz),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.14-3.32(10H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459〔(M+H)+〕.
【0452】
実施例1−C−55
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸メチルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−55)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、イソチオシアネートメタンを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.88(1H,s),9.63(1H,brs.),7.23-7.45(3H,m),6.88(1H,d,J=7.9Hz),4.29(2H,t,J=8.3Hz),3.70(8H,d,J=3.0Hz),3.15-3.23(2H,m),3.14(3H,d,J=4.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 372〔(M+H)+〕.
【0453】
実施例1−C−56
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−56)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、イソチオシアネートブタンを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.96(1H,s),7.23-7.45(3H,m),6.88(1H,d,J=7.9Hz),4.28(2H,t,J=8.7Hz),3.69(8H,d,J=7.2Hz),3.59-3.65(2H,m),3.17(2H,t,J=8.3Hz),1.56-1.67(2H,m),1.30-1.43(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 414〔(M+H)+〕.
【0454】
実施例1−C−57
3−[7−(ブタン−1−スルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−57)
実施例1−C−07及び1−C−08と同様の手法にて、塩化ブチルスルホニルを用いて目的化合物を得た。
【0455】
実施例1−D
以下に記載する実施例1−D−01、1−D−02、1−D−03、1−D−04、1−D−07、1−D−08、1−D−16、1−D−17、1−D−18、1−D−19、1−D−21、1−D−23〜1−D−335にて使用するビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンは、後述の実施例1−J−02に従って調製した。
【0456】
実施例1−D−01
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(D−01)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0,185mmol)のジクロロエタン溶液(2ml)にピリジン(45μl、0.556mmol)とN,N−ジメチルアミノピリジン(2.3mg、0.0185mmol)を加え、さらに無水酢酸(52μl、0.556mmol)を加えて3時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機相を減圧下濃縮し1−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノンを粗成生物として得た。これにTFA(2ml)と濃硫酸(2滴)を加え40℃で4時間攪拌した。TFAを減圧下濃縮後、水を加え1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾取後ジクロロメタン(5ml)を加えて室温で30分攪拌し、固体を濾取して目的化合物を無色固体として得た(29.3mg、収率46%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.15(2H,s),3.93(2H,t,J=8.3Hz),3.73-3.65(8H,m),3.16(2H,t,J=8.3Hz),2.57(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 342〔(M+H)+〕.
【0457】
実施例1−D−02
5−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−02)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0,185mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)に60%水素化ナトリウム(222mg、5.56mmol)を加え、室温で30分攪拌した。これにメシルクロライド(430μl、5.56mmol)を加えて6時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機相を減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1)により精製し、[5−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンを得た(80.2mg、収率70%)。これにトリフルオロ酢酸(1ml)と濃硫酸(2滴)を加え40℃で3時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下濃縮後、水を加え1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾取後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2Mアンモニアメタノール=30/1)により精製し、目的化合物を黄色固体として得た(14.9mg、収率31%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.79(2H,s),7.15(2H,s),3.98(2H,t,J=8.3Hz),3.74−3.65(8H,m),3.23(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC−MSポジティブモード)m/z 378〔(M+H)+〕.
[0458]
実施例1−D−03
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルアミド(D−03)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0,185mmol)のジクロロエタン溶液(2ml)にトリエチルアミン(780μl、5.56mmol)、エチルイソシアナート(780μl、5.56mmol)を加えて6時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機層を減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製し、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルアミドを得た(110.1mg、収率97%)。これにトリフルオロ酢酸(1ml)と濃硫酸(2滴)を加え40℃で3時間攪拌した。TFAを減圧下濃縮後、水を加え1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾取後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2Mアンモニアメタノール=50/1)により精製し、目的化合物を黄色固体として得た(20.9mg、収率31%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.62(1H,t,J=4.9Hz),7.13(2H,s),3.94(2H,t,J=8.5Hz),3.72−3.64(8H,m),3.37−3.33(3H,m),3.17(2H,t,J=8.5Hz),1.14(2H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC−MSポジティブモード)m/z 371〔(M+H)+〕.
【0459】
実施例1−D−04
5−(7−エチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−04)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(54mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下60%油性水素化ナトリウム(5mg)を加え、室温にて30分攪拌した。ヨウ化エチル(9μl)を滴下後、さらに反応液を10時間攪拌後、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(10mlx2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/0〜10/1)で精製し、[5−(7−エチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの無色固体(49mg、86%)を得た。上記無色固体をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、濃硫酸(一滴)を加え、100℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を水(2ml)で希釈し、生じた沈殿を濾取後、水で洗浄した。粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し無色粉末(18mg、64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(2H,s),5.23(2H,s),3.83-3.74(8H,m),3.59(2H,t,J=8.1Hz),3.45(2H,q,J=7.2Hz),3.13(2H,t,J=8.1Hz),1.18(2H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 328〔(M+H)+〕.
【0460】
実施例1−D−05
5−(7−ベンジル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−05)
実施例1−D−04と同様の手法により、臭化ベンジルを用いて目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.86(1H,s),7.32(5H,m),5.22(2H,s),4.61(2H,s),3.85-3.76(8H,m),3.50(2H,t,J=8.2Hz),3.12(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390〔(M+H)+〕.
【0461】
実施例1−D−06
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロパン−1−オン(D−06)
実施例1−D−01と同様の手法にて、塩化プロピオニルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),5.28(2H,s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.80(8H,m),3.16(2H,d,J=8.3Hz),3.10(2H,q,J=7.3Hz),1.24(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 356〔(M+H)+〕.
【0462】
実施例1−D−07
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミド(D−07)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)、酢酸パラジウム(1.7mg)、S−Phos(6.2mg)、4-クロロピコリン酸t-ブチルアミド(64mg)、リン酸カリウム(64mg)をジメチルホルムアミド(1.5ml)中、アルゴン気流下100℃で2日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/0〜3/1)で精製し、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミドの淡黄色固体(44mg、41%)を得た。上記化合物をトリフルオロ酢酸(3ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(33mg、3.3当量)存在下、5時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水(2ml)を加えた後、飽和重曹水で中和した。生じた沈殿を濾取乾燥後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し無色粉末(17mg、58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.84(2H,s),8.47(1H,m),8.09-8.05(1H,m),7.16(1H,s),4.16(2H,t,J=8.2Hz),3.72(8H,m),3.25(2H,t,J=8.2Hz),1.42(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 476〔(M+H)+〕.
【0463】
実施例1−D−08
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸メチルエステル(D−08)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg、0.370mmol)、4−ブロモ安息香酸メチルエステル(95mg、0.444mmol)、酢酸パラジウム(10.0mg、0.0444mmol)、S−Phos(36.4mg、0.0888mmol)、リン酸カリウム(157mg、0.740mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液を超音波照射下脱気し、100℃で3時間攪拌した。これに水を加えて沈殿物を濾取した後ジクロロメタンに溶解、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1)で精製し、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得た(143.5mg、収率57%)。
前工程の生成物(43.5mg)にTFA(1ml)と濃硫酸(2滴)を加えて40℃で4時間攪拌した。減圧下濃縮し、水を加えた後に1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた固体を濾取後、ジクロロメタンを加えて室温で30分攪拌し、固体を濾取して目的化合物を得た(17.6mg、収率63%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),7.99-7.98(4H,brm),7.08(2H,s),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.83(3H,s),3.76-3.67(8H,m),3.32-3.29(2H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 434〔(M+H)+〕.
【0464】
実施例1−D−09
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸ナトリウム塩(D−09)
実施例1−D−08で得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン/5M水酸化ナトリウム水溶液/30%過酸化水素水=4/2/1溶液を終夜還流し、6M塩酸で中和した。沈殿物を濾取後、トリフルオロ酢酸(1ml)と濃硫酸(2滴)を加えて40℃で4時間攪拌した。減圧下濃縮し、水を加えた後に1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた固体を濾取後、ジクロロメタン/ヘキサン=9/1を加えて室温で30分攪拌し、固体を濾取した。これに水酸化ナトリウム1当量分の1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で10分攪拌した後、減圧下濃縮して目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,s),4.09(2H,t,J=7.8Hz),3.75-3.65(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 420〔(M+H)+〕.
【0465】
実施例1−D−10
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンズアミド(D−10)
実施例1−D−09で得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(30mg、0.0468mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液にヒューニッヒ塩基(41μl、0.234mmol)、HOBt・一水和物(8.3mg、0.0468mmol)、WSC・塩酸塩(17.6mg、0.0702mmol)、塩化アンモニウム(5.0mg、0.0936mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。これに水(5ml)を加えて固体を濾取した。これにトリフルオロ酢酸(1ml)と濃硫酸(2滴)を加え40℃で3時間攪拌した。TFAを減圧下濃縮後、水を加え1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾取後ジクロロメタン/ヘキサン=9/1に懸濁させ30分室温で攪拌した後、固体を濾取して目的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),7.95-7.82(4H,m),7.22-7.06(2H,m),4.14(2H,t,J=8.5Hz),3.76-3.67(8H,m),3.31(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 419〔(M+H)+〕.
【0466】
実施例1−D−11
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(D−11)
実施例1−D−01と同様の手法にて、3−フェニルプロパノイルクロライドを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm):9.22(2H,s),7.30-7.15(5H,m),4.34(2H,br.t),4.02-3.91(8H,m),3.33(4H,m),3.07(2H,br.t).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 432〔(M+H)+〕.
【0467】
実施例1−D−12
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ-酪酸メチルエステル(D−12)
実施例1−D−01と同様の手法にて、メチル 4−クロロ−4−オキソブチレートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm):9.25(2H,s),4.42(2H,m),4.04(8H,m),3.81(3H,s),3.38-3.27(4H,m),2.90(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 414〔(M+H)+〕.
【0468】
実施例1−D−13
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド(D−13)
実施例1−D−03と同様の手法にて、イソプロピルイソシアナートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.71(1H,d,J=7.3Hz),5.32(2H,s),4.13(2H,t,J=8.1Hz),4.07(1H,m),3.79(8H,m),3.17(2H,t,J=8.1Hz),1.25(6H,d,J=6.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 385〔(M+H)+〕.
【0469】
実施例1−D−14
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−チオカルボン酸エチルアミド(D−14)
実施例1−D−03と同様の手法にて、エチルチオイソシアナートを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm):9.20(2H,s),4.59(2H,br.t),4.07-3.95(8H,m),3.71(2H,m),3.29(2H,br.t),1.30(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 387〔(M+H)+〕.
【0470】
実施例1−D−15
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(D−15)
実施例1−D−01と同様の手法にて、クロロギ酸エチルを用いて目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),5.28(2H,s),4.33(2H,q,J=7.3Hz),4.07(2H,t,J=8.6Hz),3.89-3.76(8H,m),3.18(2H,t,J=8.6Hz),1.38(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 372〔(M+H)+〕.
【0471】
実施例1−D−16
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−16)
3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(200mg、0.694mmol)のジクロロメタン溶液(4ml)にWSCI(262mg、1.37mmol)、モルホリン(95.5μl、1.10mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(112mg、0.917mmol)を加え室温で15時間攪拌した。これを酢酸エチル(10ml)で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの粗生成物を無色固体(274mg)として得た。
得られた(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン粗生成物(56.1mg)、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70.0mg、0.130mmol)、酢酸パラジウム(2.9mg、0.013mmol)、X−Phos(12.4mg、0.0261mmol)、リン酸カリウム(55.1mg、0.260mmol)のジメチルホルムアミド溶液(2ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後ジクロロメタン(10ml)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンを淡褐色固体として得た(90.0mg、93%)。
これをTFA(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(43.3mg、0.265mmol)を加え5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し、{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノンを黄色粉末として得た(44.0mg、67%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.78(2H,s),7.70(1H,dd,J=7.4,1.8Hz),7.48-7.18(4H,m),4.12(2H,t,J=7.7Hz),3.83-3.50(16H,m),3.33(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507(M+H)+.
【0472】
実施例1−D−17
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−17)
【0473】
工程A
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−メタノン
4−メチル−3−ニトロ−安息香酸(730mg、4.03mmol)、WSCI(930mg、4.85mmol)、HOBt(110mg、0.674mmol)及びN−エチルピペラジン(608μl、4.79mmol)にジクロロメタン(8ml)を加え、13時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮して(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−メタノン(1.06g、95%)を得た。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 278(M+H)+.
【0474】
工程B
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノン
工程Aで得られた(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−メタノン(1.06g、3.82mmol)を10%パラジウムカーボン存在下、水素雰囲気下メタノール中(20ml)16時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノン(1.0g、quant.)を得た。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 248(M+H)+.
【0475】
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−17)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0.185mmol)、ピリジン(30μl、0.37mmol)、チオホスゲン(28μl、0.37mmol)のジクロロメタン溶液(3ml)を40分間攪拌した。これを減圧下濃縮乾燥後、工程Bで得られた(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノン(90mg、0.390mmol)を加えジクロロメタン(3ml)中16時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤除去、濃縮乾燥後これにTFA(2ml)を加え80℃で4時間攪拌した。TFAを減圧下除去後、ジクロロメタンを加え炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行い粗成生物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し淡黄色粉末の4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(42mg、39%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.5(1H,s),8.91(2H,s),7.54(1H,s),7.30(2H,s),5.32(2H,s),4.58(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.61(12H,m),3.25(2H,t,J=8.1Hz),2.49-2.41(6H,m),2.32(3H,s) ,1.10(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 589(M+H)+.
【0476】
実施例1−D−18
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−18)
【0477】
工程A
N,N−di−Boc−4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(10g、48mmol)をDMF(100ml)に溶解し、(Boc)2O(23.1g、106mmol)とDMAP(176mg、1.44mmol)を加え室温で14時間撹拌した。水200mlを加え、生じた固体を濾取して粗成生物を無色固体として得た(18.3g、93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.14(2H,ddd,J=11.2,3.2,2.1Hz),1.43(18H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 408,410 (M+H)+.
【0478】
工程B
N−Boc−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン
工程Aで得られたN,N−di−Boc−4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(9.0g、22.0mmol)、酢酸パラジウム(49mg、0.218mmol)、S−Phos(181mg、0.441mmol)、tert−ブトキシカリウム(4.45g、39.7mmol)のトルエン(100ml)溶液に1−エチル−ピペラジン(4.20ml、33.1mmol)を加え、60℃で14時間撹拌した。室温に冷却後、水100mlを加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜10/1)で精製することにより、目的物を得た(2.4g、32%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.42(2H,dt,J=17.4,3.3Hz),5.74(1H,s),3.21-3.15(4H,m),2.60-2.54(4H,m),2.46(2H,q,J=7.3Hz),1.49(9H,s),1.12(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 342 (M+H)+.
【0479】
工程C
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン
工程Bで得られたN−Boc−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(2.4g、7.03mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に6M−HCl水溶液(10ml)を加え、室温で1時間撹拌した。これに5M−NaOH水溶液を加えてpH8とした後、酢酸エチル(50ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜20/1)で精製した。さらに最小量のジクロロメタンに溶解し、n−ヘキサンを加えて油状成分を除いて目的物を褐色固体として得た(1.33g、78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.44(2H,ddd,J=20.4,10.7,2.9Hz),3.37(2H,s),3.07-3.04(4H,m),2.61-2.55(4H,m),2.46(2H,q,J=7.2Hz),1.12(3H,t,J=7.2 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 242 (M+H)+.
【0480】
工程D
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド(D−18)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2.48g、4.59mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液にピリジン(743μl、9.19mmol)を加え0℃に冷却した。これにトリホスゲン(2.73g、9.19mmol)を加え室温に昇温後、1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち再びジクロロメタン(50ml)に溶解した。これに工程Cで得られた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(1.33g、5.51mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を30分かけて滴下し、1時間撹拌した。ジクロロメタン(100ml)を加えた後、室温にてさらに19時間撹拌した。ジクロロメタン100mlを加え、シリカゲルに吸着させた後に減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜10/1)で精製し、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。これをTFA(45ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(1.49g、9.15mmol)を加え6時間還流した。減圧下溶媒を留去したのち、5M−NaOH水溶液を加えてpH8とし、生じる固体を重曹水(50ml)、水(50ml)、メタノール(50ml)で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜10/1)で精製し、目的化合物を無色固体として得た(1.34g、52%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.15(1H,s),8.84(2H,s),7.22(2H,s),6.73(2H,d,J=11.7Hz),4.01(2H,t,J=8.0Hz),3.67(8H,s),3.26(2H,t,J=8.0Hz),3.22-3.16(4H,m),2.48-2.44(4H,m),2.36(2H,q,J=7.1Hz),1.03(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 567 (M+H)+.
【0481】
実施例1−D−19
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−19)
【0482】
工程A
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(700mg、1.30mmol)、4−ブロモ安息香酸(313mg、1.56mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(29.7mg、0.0324mmol)、X−Phos(61.8mg、0.130mmol)、リン酸カリウム(881mg、4.15mmol)のジメチルホルムアミド溶液(15ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下100℃で16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後6M塩酸(2ml)および水(15ml)を加え室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル(10ml)を加え超音波を照射した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸を黄色固体として得た(855mg、100%)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 660 (M+H)+.
【0483】
工程B
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−19)
工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(60.0mg、0.0909mmol)のDMF溶液(2ml)に3−(アミノメチル)ピリジン(18.4μl、0.182mmol)、WSCI(34.9mg、0.182mol)、HOBt(12.3mg、0.0909mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(63.4μl、0.364mmol)を加え室温で20時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を褐色固体として得た(115mg)。
これをTFA(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(32.7mg、0.200mmol)を加え16時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1)で精製し、4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドを黄色粉末として得た(34.0mg、73%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.04(1H,m),8.82(2H,s),8.64(1H,s),8.55(1H,d,J=4.3Hz),7.95(4H,s),7.87(1H,m),7.52(1H,m),7.14(2H,brs),4.53(2H,d,J=4.3Hz),4.13(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.66(8H,m),3.32(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 510(M+H)+.
【0484】
実施例1−D−20
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−20)
【0485】
工程A
1−ピリジン−3−イル−ピペラジン
3−ブロモピリジン(300mg、1.89mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(389mg、2.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(43.4mg、0.0474mmol)、Xantphos(54.9mg、0.0949mmol)、カリウムtertブトキシド(469mg、4.18mmol)のトルエン溶液(6ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下80℃で17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後水(20ml)を加えジクロロメタン(20ml)で二度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製し、4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの粗生成物を黄色液体として得た(510mg)。
これにTFA(5ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をSCX樹脂に吸着させ、メタノール(20ml)で洗浄したのち、2Mアンモニアメタノール溶液(20ml)で溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、1−ピリジン−3−イル−ピペラジンを黄色液体として得た(181mg、58%)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 164(M+H)+.
(Chem. Pharm. Bull. 49(19)1314-1320を参考にしても合成できる)
【0486】
工程B
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−20)
実施例1−D−19の工程Aで得られる4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(60.0mg、0.0909mmol)のDMF溶液(2ml)に1−ピリジン−3−イル−ピペラジン(29.7mg、0.182mmol)、WSCI(34.9mg、0.182mol)、HOBt(12.3mg、0.0909mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(63.4μl、0.364mmol)を加え室温で14時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体として得た(121mg)。
これをTFA(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(32.7mg、0.200mmol)を加え16時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1)で精製し、{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを黄色粉末として得た(39.7mg、77%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.16(2H,s),8.78-8.47(2H,m),8.27(2H,d,J=8.9Hz),8.23-7.94(2H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz),7.46(2H,brs),4.53-3.59(20H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 565(M+H)+.
【0487】
実施例1−D−21
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−21)
【0488】
工程A
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(700mg、1.30mmol)、4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(341mg、1.56mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(29.7mg、0.0324mmol)、X−Phos(61.8mg、0.130mmol)、リン酸カリウム(881mg、4.15mmol)のジメチルホルムアミド溶液(15ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下100℃で24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後6M塩酸(2ml)および水(15ml)を加え室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル(15ml)を加え超音波を照射した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸を黄色固体として得た(679mg、77%)。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 678(M+H)+.
【0489】
工程B
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−21)
工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0mg、0.118mmol)のDMF溶液(2ml)に実施例1−D−20の工程Aで得られる1−ピリジン−3−イル−ピペラジン(38.5mg、0.235mmol)、WSCI(45.3mg、0.236mol)、HOBt(16.0mg、0.118mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(102μl、0.472mmol)を加え室温で15時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−フェニル]−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体として得た(145mg)。
これをTFA(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(42.4mg、0.260mmol)を加え20時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1)で精製し、{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを黄色粉末として得た(60.2mg、88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm):8.81(2H,s),8.44(1H,d,J=2.5Hz),8.20(1H,d,J=4.9Hz),7.90(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.78(1H,t,J=7.9Hz),7.71(1H,dd,J=8.7,11.5Hz),7.46(1H,d,J=11.5Hz),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.16(2H,brs),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.77-3.41(16H,m),3.31(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 583(M+H)+.
【0490】
実施例1−D−22
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−22)
1−D−21の工程Aで得られる4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(120mg、0.177mmol)、WSCI(68mg,0.35mmol)、HOBt(24mg,0.15mmol)及びモルホリン(31μl,0.35mmol)にジクロロメタン(4ml)を加え1時間攪拌した。反応液を水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤除去、濃縮乾燥後これにTFA(2ml)を加え80℃で4時間攪拌した。TFAを減圧下除去後、ジクロロメタンを加え炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行い粗成生物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノンを無色固体として得た(86mg、96%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.81(2H,s),7.75(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,m),7.29(1H,m),7.09(2H,s),4.13-4.06(2H,m),3.71-3.45(10H,m),3.36-3.33(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507(M+H)+.
【0491】
実施例1−D−23
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド(D−23)
【0492】
工程A
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン
実施例1−D−18の工程Aで得られるN,N−di−Boc−4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(5.59g、13.7mmol)、酢酸パラジウム(308mg、1.37mmol)、S−Phos(1.12g、27.4mmol)、炭酸セシウム(8.93g、27.4mmol)のトルエン(100ml)溶液に1−メチル−ピペラジン(6.08ml、54.8mmol)を加え、100℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル100mlを加え、これを水(100ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜25/1)で精製することにより、N−Boc−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンを1−Boc−4−メチルピペラジンとの混合物として得た。これを酢酸エチル(60ml)に溶解し、6M−HCl水溶液(30ml)を加え、室温で3時間撹拌した。これに5M−NaOH水溶液を加えてpH8とした後、酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜20/1)で精製し、目的物を褐色固体として得た(2.16g、69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.51-6.38(2H,m),3.38(2H,s),3.09-3.03(4H,m),2.58-2.52(4H,m),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 228 (M+H)+.
【0493】
工程B
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド(D−23)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2.40g、4.45mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液にピリジン(719μl、8.89mmol)を加え0℃に冷却した。これにトリホスゲン(2.64g、8.89mmol)を加え室温に昇温後、2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち再びジクロロメタン(50ml)に溶解した。これに上記工程Aで得られた4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(1.52g、6.67mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液を15分かけて滴下し、1時間撹拌した。ジクロロメタン(250ml)を加え、シリカゲルに吸着させた後に減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜10/1)で精製し、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。これをTFA(40ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(1.45g、8.90mmol)を加え13時間還流した。減圧下溶媒を留去したのち、5M−NaOH水溶液を加えてpH8とし、生じる固体を水(50ml)、メタノール(50ml)で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜10/1)で精製し、さらにメタノール(100ml)で洗浄して目的化合物を無色固体として得た(1.46g、59%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.15(1H,s),8.84(2H,s),7.23(2H,s),6.74(2H,d,J=11.7Hz),4.01(2H,t,J=8.2Hz),3.67(8H,s),3.29-3.18(6H,m),2.46-2.40(4H,m),2.22(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 553 (M+H)+.
【0494】
実施例1−D−24
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド(D−24)
【0495】
工程A
3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾニトリル
3,4,5−トリフルオロ−ベンゾニトリル(15.0g、95.5mmol)のアセトニトリル溶液(500ml)にN−エチルジイソプロピルアミン(33.3ml、191mmol)と4−メトキシ−ベンジルアミン(24.9ml、191mmol)を加え、21時間還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル(500ml)に溶解し飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、目的物を得た(26.2g、quant.)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.28-7.21(2H,m),7.10(2H,dd,J=7.3,2.5Hz),6.92-6.85(2H,m),4.55(2H,d,J=6.1Hz),4.34(1H,brs),3.80(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 275 (M+H)+.
【0496】
工程B
3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−安息香酸
工程Aで得られた3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾニトリル(26.2g、95.5mmol)にメタノール(300ml)、5M−NaOH水溶液(150ml)を加え58時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン(200ml)を加え1M−NaOH水溶液(200ml×3)で抽出した。水層に6M−HCl水溶液を加えてpH6としたのち、酢酸エチル(300ml×2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られる固体をn−ヘキサンで洗浄し、目的化合物を無色固体として得た(25.6g、91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.54(2H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),4.57(2H,s),3.81(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 292 (M-H)+.
【0497】
工程C
[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
工程Bで得られた3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−安息香酸(9.00g、30.7mmol)のアセトニトリル(150ml)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(16.0ml、92.1mmol)、HOBt(4.15g、30.7mmol)、WSCI(5.88g、30.7mmol)を加え室温で10分間撹拌した。これに1−エチル−ピペラジン(4.68ml、368mmol)を加え、室温で62時間撹拌した。さらにN−エチルジイソプロピルアミン(5.35ml、30.7mmol)、HOBt(2.07g、15.3mmol)、WSCI(2.94g、15.3mmol)、を加え室温で22時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜25/1)で精製し、目的物を褐色のオイルとして得た(11.8g、99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.25(2H,dd,J=6.4,2.0Hz),6.93(2H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.90-6.85(2H,m),4.48(2H,s),3.80(3H,s),3.63(4H,s),2.49-2.41(6H,m),1.10(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390 (M+H)+.
【0498】
工程D
(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
工程Cで得られた[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(11.8g、30.4mmol)のメタノール(150ml)溶液にパラジウムブラックを加え、水素ガス雰囲気下24時間撹拌した。酢酸(15ml)を加えたのち、さらに17時間室温で攪拌した。これをセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜10/1)で精製し、目的物を褐色の固体として得た(7.42g、91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(2H,dd,J=6.6,2.1Hz),3.95(2H,s),3.63(4H,brs),2.51-2.39(6H,m),1.10(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 270 (M+H)+.
【0499】
工程E
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド(D−24)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2.50g、4.63mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液にピリジン(749ml、9.27mmol)を加え、氷冷下トリホスゲン(2.75g、9.27mmol)を加えた。室温で1時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去した。これにジクロロエタン(100ml)を加え、工程Dで得られた(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(4.99g、18.5mmol)を加えて14時間還流した。減圧下溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1〜10/1)で精製し、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミドを(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンとの混合物として得た。これをTFA(40ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(1.13g、6.95mmol)を加え14時間還流した。減圧下溶媒を留去した。5M−NaOH水溶液を加えてpH8とし、水(500mlを加え)、ジクロロメタン(1l×3)で抽出し減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1〜10/1)で精製し、さらにメタノール(100ml)で洗浄して目的化合物を黄色固体として得た(1.31g、51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.88(1H,s),8.91(2H,s),7.07(2H,dd,J=11.2,3.6Hz),5.33(2H,s),4.23(2H,t,J=8.4Hz),3.84-3.73(10H,brm),3.56-3.49(2H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz),2.59-2.38(6H,m),1.11(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 595 (M+H)+.
【0500】
実施例1−D−25
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−25)
【0501】
工程A
(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
3−ブロモ−4−メチル安息香酸(50mg、0.23mmol)のジクロロメタン溶液(2ml)に、WSCI(67mg、0.348mmol)、モルホリン(24μl、0.278mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(28mg、0.232mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(10ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製することにより、(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンを黄褐色固体として得た(68mg、100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.59(1H,d,J=1.5Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,d,J=1.5Hz),3.69(8H,s),2.42(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 284,286(M)+.
【0502】
工程B
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−25)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg、0.093mmol)、工程Aで得られた(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(68mg、0.232mmol)、Pd2dba3(8.5mg、0.0093mmol)、S−Phos(7.6mg、0.0186mmol)、リン酸カリウム(39mg、0.186mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を超音波照射下脱気し、100℃で4時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(10ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製することにより、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンを褐色油状物質として得た(70mg、100%)。
これをTFA(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(30mg、0.184mmol)存在下、4時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン=5/1〜2/1)で精製することにより、目的化合物を黄褐色粉末として得た(20mg、43%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,d,J=0.7Hz),7.25(2H,dd,J=7.7,1.5Hz),5.39(2H,s),3.98(2H,t,J=8.2Hz),3.68(16H,brs),3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0503】
実施例1−D−26
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−26)
【0504】
工程A
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンズアルデヒド
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(300mg、0.556mmol)、2−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3]ジオキソラン(178mg、0.778mmol)、Pd2dba3(13mg、0.014mmol)、X−Phos(27mg、0.056mmol)、リン酸カリウム(236mg、1.112mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を超音波照射下脱気し、100℃で14時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより{5−[7−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を褐色油状物質として得た(367mg、96%)。
これをTHF(6ml)に溶解し、1M塩酸(2ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製することにより、目的化合物を茶褐色粉末として得た(345mg、96% 2steps)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.87(1H,s),8.99(2H,s),8.06(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J =8.8Hz),7.21(4H,d,J=8.3Hz),6.89(4H,d,J=8.3Hz),4.79(4H,s),3.73(6H,s),3.34(4H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 644(M+H)+.
工程Aの目的化合物は以下の方法でも合成できる。
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg、0.093mmol)、4−ブロモ−ベンズアルデヒド(22mg、0.121mmol)、Pd2dba3(8.5mg、0.0093mmol)、S−Phos(7.6mg、0.0186mmol)、リン酸カリウム(39mg、0.186mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を超音波照射下脱気し、100℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(10ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をエーテルで洗浄することにより、目的化合物を茶褐色粉末として得た(29mg、49%)。
【0505】
工程B
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−26)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンズアルデヒド(76mg、0.118mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、1−メチルピペラジン(40μl、0.354mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(100mg、472mmol)、酢酸(12.6μl、0.236mmol)を加え、室温で40時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(10ml)で二度抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2M−アンモニアメタノール=100/1〜30/1)で精製することにより、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンを褐色粉末として得た(44mg、51%)。
これをTFA(1ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(20mg、120mmol)存在下、4時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2M−アンモニアメタノール=100/1〜10/1)で精製することにより、目的化合物を黄褐色粉末として得た(26mg、90%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.08(2H,s),4.08(2H,t,J=7.3Hz),3.70 (4H,s),3.56(2H,s),3.34(10H,brs),3.00(4H,s),2.63(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(M+H)+.
【0506】
実施例1−D−27
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル−メタノン(D−27)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と無水酢酸の代わりに塩化ベンゾイル(32μl)を用い、実施例1−D−01と同様の手法を用いて(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル−メタノンの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−27)の黄色固体を得た(3.8mg、20%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.79(2H,s),7.49-7.39(5H,m),7.15(2H,s),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.42-3.27(8Hm),3.24(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404 (M+H)+.
【0507】
実施例1−D−28
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェニルアミド(D−28)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)とエチルイソシアナートの代わりにフェニルイソシアナート(30μl)を用い、実施例1−D−03と同様の手法を用いて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェニルアミドの粗生成物を得、さらに脱保護法1’に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−28)の黄色固体を得た(4.2mg、25%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.85(2H,s),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.36(2H,t,J=8.1Hz),7.19(2H,s),7.07(1H,t,J=7.6Hz),4.05(2H,t,J=8.5Hz),3.79-3.73(8H,m),3.23(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 419 (M+H)+.
【0508】
実施例1−D−29
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル(D−29)
工程A
[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)のジクロロエタン溶液(2ml)にトリエチルアミン(260μl)、イソシアナート酢酸エチルエステル(208μl)を加えて3時間還流した。これを室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ワットマンチューブを通した。得られた有機層を減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=/)カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1/0〜100/1)により精製し、目的物の粗生成物を得た(127mg、クアント)。
工程B
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル(D−29)
工程Aで得られる[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(30mg)を用いて脱保護法1に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−29)の黄色固体を得た(8.5mg、収率31%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.98(1H,t,J=5.4Hz),8.82(2H,s),7.15(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.11(2H,d,J=3.9Hz),3.95(2H,t,J=8.5Hz),3.71(8H,dd,J=16.6,4.9Hz),3.20(2H,t,J=8.5Hz),1.21(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 429 (M+H)+.
【0509】
実施例1−D−30
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル(D−30)
工程A
3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)とイソシアナート酢酸エチルエステルの代わりに3−イソシアナート−プロピオン酸エチルエステル(244μl)を用い、実施例1−D−29の工程Aと同様の手法で目的物の粗生成物を得た(114mg、クアント)。
工程B
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル(D−30)
工程Aで得られる3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル(30mg)を用いて、脱保護法1に準じて脱PMB化を行い目的物(D−30)の黄色固体を得た(3.7mg、19%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.80(2H,s),7.15(2H,s),4.07(2H,q,J=7.3Hz),3.94(2H,t,J=8.5Hz),3.70(8H,s),3.51(2H,q,J=6.1Hz),3.17(2H,t,J=8.5Hz),2.56(2H,t,J=6.1Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 443 (M+H)+.
【0510】
実施例1−D−31
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド(D−31)
工程A
[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−酢酸
実施例1−D−29の工程Aで得られる[(4−{2’−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−[2,5’]ビピリミジニル−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(97mg)のTHF溶液(3ml)に5M−NaOH水溶液(1.5ml)を加えて1時間還流した。生じる固体を濾取し、目的物を粗生成物として得た(51mg、54%)。
工程B
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
工程Aで得られる[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−酢酸(30mg)のDMF溶液(1ml)に塩化アンモニウム(5.0mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(41μl)、HOBt(6.3mg)、WSCI(13.4mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。これに水を加え、生じる固体を濾取して目的物の粗生成物を得た(27mg、91%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド(D−31)
工程Bで得られる4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド(27mg)を用いて脱保護法1に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−31)の黄色粉末を得た(13.8mg、収率81%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.10(1H,t,J=4.4Hz),8.81(2H,s),7.54(1H,brs),7.23(1H,brs),7.13(2H,s),3.94(2H,t,J=8.5Hz),3.90(2H,d,J=4.4Hz),3.81(4H,t,J=4.4Hz),3.67(4H,t,J=4.4Hz),3.18(2H,t,J=8.5 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 400 (M+H)+.
【0511】
実施例1−D−32
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−エチル)−アミド(D−32)
工程A
3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例1−D−30の工程Aで得られる3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル(84mg)のTHF溶液(3ml)に5M−NaOH水溶液(1.5ml)を加えて1時間還流した。生じる固体を濾取し、目的物を粗生成物として得た(78.2mg、97%)
工程B
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−エチル)−アミド
工程Aで得られる3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(40mg)のDMF溶液(1ml)に塩化アンモニウム(6.5mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(53μl)、HOBt(8.3mg)、WSCI(17.6mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。これに水を加え、生じる固体を濾取して目的物の粗生成物を得た(33.5mg、84%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−エチル)−アミド(D−32)
工程Bで得られる4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−カルバモイル−エチル)−アミド(33.5mg)を用いて脱保護法1に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−32)の黄色粉末を得た(17.5mg、収率83%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.80(2H,s),8.75(1H,t,J=5.6Hz),7.34(1H,brs),7.13(2H,s),6.83(1H,brs),3.93(2H,t,J=8.5Hz),3.69(8H,brs),3.48-3.43(2H,m),3.16(2H,t,J=8.5Hz),2.33-2.31(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 414 (M+H)+.
【0512】
実施例1−D−33
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸(D−33)
実施例1−D−31の工程Aで得られる[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−酢酸(20mg)を用いて脱保護法1に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−33)の黄色個体を得た(10.8mg、収率86%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.02(1H,s),8.81(2H,s),7.14(2H,s),3.97-3.91(4H,m),3.80-3.75(4H,m),3.69-3.65(4H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 401 (M+H)+.
【0513】
実施例1−D−34
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(D−34)
実施例1−D−32の工程Aで得られる3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(38mg)を用いて脱保護法1に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−34)の黄色個体を得た(12.5mg、収率52%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.80(2H,s),7.13(2H,s),3.93(2H,t,J=8.5Hz),3.68(8H,brs),3.44-3.46(2H,m),3.15(2H,t,J=8.5Hz),2.45(2H,t,J=5.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 415 (M+H)+.
【0514】
実施例1−D−35
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸(D−35)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0.185mmol)、無水コハク酸(36mg、0.37mmol)のジクロロエタン溶液(2ml)を80℃で15時間攪拌した。ジクロロエタンを減圧で除去し、残渣にメタノールを加え、懸濁した混合物をろ過することで4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸の無色固体の粗生成物を100mg得た。ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 640(M+H)+.
得られた4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸粗生成物(40mg)をTFA(2ml)に溶解し4.5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層を1M−HCl水溶液で中和して生じた沈殿を濾取後、水で洗浄し4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸を無色粉末として得た(16mg、67%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.05(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.93-3.73(8H,m),3.36(2H,t,=6.4Hz),2.72-2.67(2H,m),3.20(2H,t,J=8.2Hz),2.72-2.64(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 400(M+H)+.
【0515】
実施例1−D−36、1−D−37
5−[7−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−36)
5−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−37)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と2−フルオロ−5−ブロモピリジン(30μl)から実施例1−D−25の工程Bと同様の方法で{5−[7−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン、{5−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、次いで各々を脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−36)の無色粉末(5mg、32%)及び無色粉末(D−37:7mg、63%)を得た。
D−36:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83 (2H,s),8.57(1H,d,J=8.7Hz),8.46(1H,d,J=2.5Hz),8.02(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),4.20(3H,t,J=7.9Hz),3.72(8H,m),3.26(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 455,457(M+H)+.
D−37:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82 (2H,d,J=1.2Hz),8.62 (1H,s),8.49(1H,t,J=7.9Hz),7.24(1H,m),7.12(2H,s),4.11(2H,t,J=8.2Hz),3.70(8H,s),3.37(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 395(M+H)+.
【0516】
実施例1−D−38
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチルアミド(D−38)
実施例1−D−35で得られた4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸(50mg、0.078mmol)、モルホリンの代わりに塩化アンモニウム(0.23mmol)を用いて実施例1−D−22と同様の方法にて、4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチルアミドの無色固体の粗生成物を得た。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 639(M+H)+.
得られた4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチルアミド粗生成物を前記の脱保護反応方法2に準じて脱保護を行った。つまり、TFA(2ml)に溶解し4時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し無色粉末の4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチルアミド(3mg、10%)を得た。
1H-NMR(CF3COOD)δ:9.28(2H,brs),4.50-4.41(2H,m),4.19-3.89(10H,m),3.55-3.34(2H,m),3.11-2.76(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 399(M+H)+.
【0517】
実施例1−D−39
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 2−メトキシ−エチル エステル(D−39)
実施例1−D−01と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(40mg)、無水酢酸の代わりにクロロギ酸−2−メトキシ−エチル(0.021ml)を用いて4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 2−メトキシ−エチル エステルの無色油状粗生成物(60mg)を得た。得られた4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 2−メトキシ−エチル エステルの無色油状粗生成物(60mg)を、前記脱保護反応方法2に準じて脱保護反応を行い、4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 2−メトキシ−エチル エステルを無色固体として得た(21mg、72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.89(2H,s),5.34(2H,brs),4.42(2H,t,J=4.5Hz),4.09(2H,t,J=8.4Hz),3.91-3.74(8H,m),3.70(2H,t,J=4.5 Hz),3.40(3H,s),3.19(2H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 402(M+H)+.
【0518】
実施例1−D−40
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸アリルエステル(D−40)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(41.4mg、0.0769mmol)と無水酢酸の代わりにクロロ蟻酸アリル(17μl、0.160mmol)を用い、実施例1−D−01と同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸アリルエステルの粗生成物を得、さらに前記の脱保護反応方法1に準じて脱保護を行い、目的化合物(D−40)の無色粉末(27.0mg、92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),6.01(2H,ddt,J=17.3,10.4,5.6Hz),5.42(2H,ddt,J=17.3,1.5,1.5Hz),5.29(2H,ddt,J=10.4,1.5,1.3Hz),4.78(2H,ddd,J=5.6,1.5,1.3Hz),4.10(2H,t,J=8.6Hz),3.89-3.73(8H,m),3.19(2H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 384(M+H)+.
【0519】
実施例1−D−41
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(D−41)
実施例1−D−19の工程Aで得られる4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−7−イル)−安息香酸(53.4mg)と3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN,N−ジメチルエチレンジアミン(18μl)を用いて実施例1−D−19の工程Bと同様の手法にて4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−41)の無色固体を得た(21.7mg、55%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.82(2H,s),8.25(1H,t,J=5.6Hz),7.95-7.86(4H,m),7.07(2H,s),4.12(2H,t,J=8.3Hz),3.77-3.75(8H,m),3.38-3.25(4H,m),2.40(2H,t,J=6.8Hz),2.18(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490 (M+H)+.
【0520】
実施例1−D−42
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−42)
実施例1−D−19の工程Aで得られる4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(53.4mg)と3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−メチル−ピペラジン(18μl)を用いて実施例1−D−19の工程Bと同様の手法にて[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを粗生成物として得た。さらに実施例脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−42)の無色固体を得た(9.0mg、22%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.80(2H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.74-3.65(8H,m),3.55-3.45(4H,brm),3.45-3.42(2H,m),2.34-2.27(4H,brm),2.18(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502 (M+H)+.
【0521】
実施例1−D−43
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アセトアミド(D−43)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、アセチル−(4−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(アセトニトリル中、DMAP存在下N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと炭酸ジーtブチルから調製した。94mg)から実施例1−D−08と同様の方法でアセチル−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−43)の淡黄色粉末(7mg、17%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.87(1H,s),8.80(2H,s),7.74(2H,J=9.2Hz),7.58(2H,J=9.2Hz),7.06(2H,s),4.05(2H,t,J=7.6Hz),3.69(8H,brs),3.27(2H,t,J=7.6Hz),2.03(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 433(M+H)+.
【0522】
実施例1−D−44
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(D−44)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、メシル−(4−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(アセトニトリル中、DMAP存在下N−(4−ブロモ−フェニル)−メタンスルホンアミドと炭酸ジーtブチルから調製した。105mg)から実施例1−D−08と同様の方法でメシル−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−44)の淡黄色粉末(12mg、10%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.56(1H,s),8.81(2H,s),7.82(2H,d,J=8.9Hz),7.24(2H,d,J=8.9Hz),7.08(2H,s),4.06(2.H,t,J=8.5Hz),3.70(8H,brs),3.29(2H,t,J=8.5Hz),2.95(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 469(M+H)+.
【0523】
実施例1−D−45
N−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アセトアミド(D−45)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、アセチル−(3−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(アセトニトリル中、DMAP存在下N−(3−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと炭酸ジt−ブチルから調製した。94mg)から実施例1−D−08と同様の方法でアセチル−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−45)の淡黄色粉末(5mg、8%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.92(1H,s),8.81(2H,s),8.30(1H,s),7.48(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,t,J=8.1Hz),7.12(1H,s),7.09(2H,s),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.63(8H,m),3.26(2H,t,J=8.3Hz),2.05(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 433(M+H)+.
【0524】
実施例1−D−46
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(D−46)
実施例1−D−03と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(40mg)、エチルイソシアナートの代わりに(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チオイソシアナート(0.38ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸の粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸の粗生成物(18mg)を用い、前記の脱保護反応方法2に準じて脱保護を行ない、4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミドを無色粉末として得た(7mg、21%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.02(1H,brs),8.84(2H,s),7.27(2H,brs),4.30(2H,t,J=8.4Hz),4.19-3.32(20H, m),3.23(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 472(M+H)+.
【0525】
実施例1−D−47
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(D−47)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(54mg)とエチルイソシアナートの代わりに3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート(56.1μl)を用い、実施例1−D−03と同様の手法を用いて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの粗生成物を得、さらに脱保護方法1’に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−47)の無色固体を得た(8.2mg、17%)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.26(2H,s),7.76-7.71(2H,m),7.68-7.64(2H,m),4.59(2H,t,J=7.8Hz),4.26-4.14(9H,m),3.42(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487 (M+H)+.
【0526】
実施例1−D−48
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−48)
工程A
{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
2−クロロ−5−ヨードピリジン(67mg、0.27mmol)、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0.18mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(19mg、0.018mmol)、BINAP(17mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(181mg、0.55mmol)のトルエン溶液(10ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下100℃で14時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの黄色固体(43mg、36%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99(s,2H),8.92(d,1H,J=3.1Hz),8.14(dd,1H,J=3.1Hz,J=8.8Hz),7.61(dd,1H,J=3.1Hz,J=8.8Hz),7.17(d,4H,J=8.7Hz),6.86(d,4H,J=8.7Hz),4.81(s,4H),4.11(m,2H),3.80(S,14H),3.36(t,2H,J=8.0Hz).
工程B
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−48)
工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.30mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(60μl、46mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(20mg、0.019mmol)、ナトリウム−tert−ブトキシド(44mg、0.45mmol)、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(31mg、0.092mmol)のトルエン溶液(60ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下14時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去後濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製し、N−[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンの粗生成物を淡黄色個体(110mg)として得た。さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物の黄色粉末(40mg、54%)得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(2H,s),8.38(1H,d,J=2.6Hz),8.06(1H,dd,J=2.6,9.5Hz),6.63(1H,d,J=9.1Hz),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.80(8H,s),3.71(2H,t,J=7.2Hz),3.30(2H,t,J=8.2Hz),3.08(3H,s),2.67(2H,t,J=7.2Hz),2.42(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 477(M+H)+.
【0527】
実施例1−D−49
5−{7−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−49)
実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.307mmol)と、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにN−エチルピペラジン(59μl、0.461mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法で(5−{7−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を黄色固体(160mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−49)の黄色粉末(61mg、57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),8.50(1H,d,J=2.9Hz),8.07(1H,dd,J=2.8,9.1Hz),6.47(1H,d,J=8.9Hz),5.34(2H,s),4.06(2H,t,J=8.2Hz),3.80(8H,s),3.56(4H,t,J=5.0Hz),3.28(2H,t,J=8.0Hz),2.64(4H,t,J=5.0Hz),2.52(2H,q,J=7.2Hz),2.42(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 489(M+H)+.
【0528】
実施例1−D−50
5−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−50)
実施例1−D−02と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(40mg)、メシルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロライド(0.70ml)を用いて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの粗生成物を得た。この粗生成物(10mg)を用い、前記の脱保護方法2の手法に準じて脱PMB化を行い、5−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(4mg、65%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.79(2H,s),7.20(2H,s),4.00(2H,t,J=8.3Hz),3.73(2H,q,J=7.3Hz),3.72-3.63(8H,m),3.26(2H,t,J=8.3Hz),1.24(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 392(M+H)+.
【0529】
実施例1−D−51
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(プロパン−1−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−51)
実施例1−D−02と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(40mg)、メシルクロリドの代わりにプロパン−1−スルホニルクロライド(0.70ml)を用いて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−[2−モルホリン−4−イル−7−(プロパン−1−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル]−アミンの粗生成物を得た。このビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−[2−モルホリン−4−イル−7−(プロパン−1−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル]−アミンの粗生成物(12mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、5−[2−モルホリン−4−イル−7−(プロパン−1−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(5.4mg、77%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.79(2H,s),7.19(2H,s),3.99(1H,t,J=8.2Hz),3.73-3.64(8H,m),3.57(2H,t,J=7.7Hz),3.25(2H,t,J=8.2Hz),1.80-1.69(2H,m),0.97(3H,t,J=7.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 406(M+H)+.
【0530】
実施例1−D−52
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸メチルエステル(D−52)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(15.0mg、0.0278mmol)、4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに3−ブロモ安息香酸メチルエステル(7.1mg、0.033mmol)を用い、実施例1−D−08と同様の方法で3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸メチルエステルの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−52)の黄色粉末(10.4mg、86%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.00(1H,s),8.80(2H,s),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,dd,J=8.1, 7.3Hz),7.16(2H,brs),4.10(2H,t,J=7.6Hz),3.84(3H,s),3.79-3.66(8H,m),3.28(2H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 434(M+H)+.
【0531】
実施例1−D−53
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−53)
工程A
3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸
実施例1−D−52で得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸メチルエステル(224mg、0.332mmol)を用い、実施例1−D−09と同様の方法で加水分解を行い、3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸を黄色固体(207.5mg、95%)得た。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 660(M+H)+.
工程B
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−53)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸の代わりに工程Aで得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(38.2 mg、0.0579mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにモルホリン(10.1μl、0.116mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノンの粗生成物を黄色液体(37mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−53)の黄色粉末(22.3mg、78%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2.0H,s),7.90(1H,d,J=7.6Hz),7.89(1H,brs),7.47(1H,dd,J=8.1,7.6Hz),7.20(2H,brs),7.07(1H,d,J=8.1Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.78-3.37(16H,m),3.30(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 489(M+H)+.
【0532】
実施例1−D−54
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−54)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸の代わりに実施例1−D−53の工程Aで得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(38.2 mg、0.0579mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−メチルピペラジン(13.0μl、0.116mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色液体(31mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−54)の黄色粉末(20.0mg、68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.02(1H,d,J=8.1Hz),7.87(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.2,7.6Hz),7.18-7.04(3H,m),4.11(2H,t,J=7.9Hz),3.79-3.65(8H,m),3.43-2.99(10H,m),2.83(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(M+H)+.
【0533】
実施例1−D−55
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(D−55)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸の代わりに実施例1−D−53の工程Aで得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(38.2 mg、0.0579mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN,N−ジメチルエチレンジアミン(15.1μl、0.116mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色液体(29mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−55)の黄色粉末(17.2mg、61%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),8.77-7.44(4H,m),7.11(2H,brs),5.01(1H,m),4.13(2H,t,J=7.3Hz),3.83-3.17(14H,m),2.87(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490(M+H)+.
【0534】
実施例1−D−56
4−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル(D−56)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)とエチルイソシアナートの代わりに4−イソシアナト−安息香酸エチルエステル(206μl)を用い、実施例1−D−03と同様の手法を用いて4−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−安息香酸エチルエステルの粗生成物を得た。さらにこの化合物(20mg)を用いて前記の脱保護方法1’に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−56)の無色固体を得た(8.6mg、64%)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.11(2H,s),8.08(2H,d,J=8.6Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),4.48-4.37(4H,m),4.13-4.00(8H,m),3.26(2H,t,J=6.9Hz),1.39(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 491 (M+H)+.
【0535】
実施例1−D−57
5−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−57)
4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2イル]−モルホリン(100mg)と4−アミノピリジンの代わりにアニリン(233mg)を用い、実施例1−B−01の工程Cと同様の手法にて4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの乳白色粉末を得た(123mg、78%)。
この化合物(63.4mg)を用い、実施例1−B−01の工程Dと同様の手法にてビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンを粗生成物として得、さらに前記の脱保護方法1’に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−57)の黄色固体を得た(19.4mg、25%)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.10(2H,s),7.59-7.42(4H,m),7.35(1H,t,J=7.7Hz),4.41(2H,t,J=7.4Hz),4.08-3.89(8H,m),3.31(2H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 376 (M+H)+.
【0536】
実施例1−D−58
5−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−58)
4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2イル]−モルホリン(100mg)と4−アミノピリジンの代わりに2,4−ジフルオロアニリン(323mg)を用い、実施例1−B−01の工程Cと同様の手法にて4−クロロ−7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの乳白色粉末を得た(145mg、82%)。
この化合物(70.6mg)を用い、実施例1−B−01の工程Dと同様の手法にて{5−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンを粗生成物として得、さらに前記の脱保護方法1’に準じて脱PMB化を行い、目的化合物(D−58)の無色固体を得た(15.4mg、18%)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.04(2H,s),7.40-7.26(1H,m),6.99-6.87(2H,m),4.23(2H,t,J=7.3Hz),3.94-3.74(8H,m),3.29(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 412 (M+H)+.
【0537】
実施例1−D−59
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(D−59)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)、ピリジン(45μl)、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)、クロロギ酸−4−ニトロ−フェニル エステル(112mg)のジクロロエタン溶液(5ml)を室温にて26時間攪拌した。これに(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(0.04ml)、トリエチルアミン(0.05ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミドの粗生成物(60mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミドを無色粉末として得た(40mg、100%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.83(2H,s),8.76-8.76(1H,m),7.21(2H,brs),3.96(2H,t,J=7.6Hz),3.75-3.30(20H,m),3.21(2H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 456(M+H)+.
【0538】
実施例1−D−60
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミド(D−60)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミン(0.04ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミドの粗生成物(37mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミドを無色粉末として得た(15mg、63%)。
1H-NMR(CD3OD)δ:9.01(1H,t,J=5.8Hz),8.86(2H,s),4.89(2H,brs),4.05(2H,t,J=8.1Hz),3.49-3.26(8H,m),3.41-3.45(2H,m),3.29-3.32(13H,m),3.21(2H,t,J=8.1Hz),1.92-1.74(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 483(M+H)+.
【0539】
実施例1−D−61
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド(D−61)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミン(0.04ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミドの粗生成物(31mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミドを無色粉末として得た(21mg、100%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.82(2H,s),8.78(1H,t,J=5.4Hz),7.18(2H,brs),3.98(2H,t,J=8.1Hz),3.37-3.31(12H,m),3.21(10H,t,J=8.1Hz),3.00-2.84(6H,m),1.92-1.63(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 454(M+H)+.
【0540】
実施例1−D−62
5−{7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−62)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(88mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(アセトニトリル中、3−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドとN−メチルピペラジンから調製した。53mg)から実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、ついで前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−62)の無色粉末(9mg、7%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm):9.05(1H,d,J=2.1Hz),8.87(2H,s),7.69(2H,s),7.61(1H,d,J=1.2Hz),7.59(1H,d,J=2.5Hz),7.37-7.40(1H,m),4.18(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.91(8H,m),3.38(2H,t,J=8.2Hz),3.08(4H,m),2.56(4H,m),2.30(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 538(M+H)+.
【0541】
実施例1−D−63
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−63)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(44mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(アセトニトリル中、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドとN−メチルピペラジンから調製した。26mg)から実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、ついで前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−63)の無色粉末(4mg、9%)を得た1H-NMR(CD3OD) δ(ppm):8.88(2H,s),8.07(2H,d,J=9.1Hz),7.78(2H,d,J=9.1Hz),7.60(2H,s),4.20(2H,t,J=8.4Hz),3.88-3.83(8H,m),3.38(2H,t,J=8.4Hz),3.18-3.11(4H,m),2.76-2.68(4H,m),2.42(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 538(M+H)+.
【0542】
実施例1−D−64
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピペリジン−4−イル−メタノン(D−64)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(87mg)と4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(4−ブロモアニリン、WSCI及びピペリジン−1,4−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチル エステル、次いで炭酸ジtertブチルより調製、80mg)から実施例1−D−08と同様の方法で4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、ついで前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−64)の無色粉末(11mg、10%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.86(2H,s),7.49(1H,s),4.10(2H,t,J=8.3Hz),3.86-3.82(8H,m),3.21-3.17(3H,m),2.68(1H,td,J=12.4,2.6Hz),1.98-1.27(7H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 411(M+H)+.
【0543】
実施例1−D−65
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−65)
工程A
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ヨード−フェニル)−アミド
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)のジクロロエタン溶液(2ml)にDMAP(2.4mg)、1−ヨード−4−イソシアネート−ベンゼン(120mg)を加えて3時間還流した。これを室温に冷却後、水を加えワットマンチューブを通し、目的物を粗生成物として得た(70.2mg、45%)。
工程B
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−65)
工程Aで得られた4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ヨード−フェニル)−アミド(35mg)、ピリジン−3−ボロン酸(11mg)、酢酸パラジウム(1.0mg)、S−Phos(3.7mg)、リン酸カリウム(9.5mg)をDMF中(4.5ml)100℃で3時間撹拌した。これに水を加えて固体を濾取したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜50/1)で精製し、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。これにN−アセチルシステイン(11mg)を加え、TFA(1ml)中4時間還流した。TFAを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜50/1)で精製して目的化合物(D−65)の無色固体を得た(5.0mg、23%、前記の脱保護方法3に準じた脱保護方法)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.13(2H,s),8.96(1H,s),8.77(1H,d,J=7.7Hz),8.70(1H,d,J=5.4Hz),8.10(1H,t,J=7.0Hz),7.74-7.61(5H,m),4.51-4.39(2.0H,brm),4.14-3.99(8H,m),3.36-3.21(2H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 496 (M+H)+.
【0544】
実施例1−D−66
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミド(D−66)
実施例1−D−65の工程Aで得られる4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ヨード−フェニル)−アミド(25mg)、ピリジン−3−ボロン酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(13mg)を用いて実施例1−D−65の工程Bと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミドを得た。さらに前記の脱保護方法3に準じた実施例1−D−65の工程Bと同様の手法にて脱PMB化を行い、目的化合物(D−66)の無色固体(8.9mg、40%)を得た。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.12(2H,s),8.68(2H,d,J=6.6Hz),8.22(2H,d,J=6.6Hz),7.89(2H,d,J=8.0Hz),7.69(2H,d,J=8.0Hz),4.49-4.38(2H,brm),4.16-3.99(8H,m),3.35-3.21(2H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 496 (M+H)+.
【0545】
実施例1−D−67
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミド(D−67)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン(0.04ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルアミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルアミドの粗生成物(46mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミドを無色粉末として得た(12mg、48%)。
1H-NMR(CD3OD)δ:9.15(1H,d,J=6.6Hz),8.87(2H,s),7.68(2H,s),4.11(2H,t,J=8.2Hz),3.86-3.74(8H,m),3.55-3.01(4H,m),3.25(2H,t,J=8.2Hz),2.35-2.26(1H,m),1.90-1.59(2H,m),1.32-1.20(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 426(M+H)+.
【0546】
実施例1−D−68
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(D−68)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミン(0.04ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドの粗生成物(37mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミドを無色粉末として得た(23mg、100%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.82(2H,s),8.77(1H,t,J=5.6Hz),7.20(2H,s),3.96(2H,t,J=8.2Hz),3.75-3.58(8H,m),3.21(2H,t,J=8.2 Hz),2.85-2.70(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 414(M+H)+.
【0547】
実施例1−D−69
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−69)
工程A
{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
ビス−(4−メトキシベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(1.65g、3.05mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)に懸濁させ、2−クロロ−4−ヨードピリジン(805mg、3.36mmol)、酢酸パラジウム(35mg、0.156mmol)、トリフェニルフォスフィン(81mg、0.309mmol)及びリン酸カリウム(1.95g、14.1mmol)を加え、超音波照射しながらアルゴンガスを10分間吹き込んだ。反応液を100℃にて1時間攪拌し、室温まで冷却後、水(50ml)を加えた。混合液を酢酸エチル(100ml)、ジクロロメタン(100ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(10ml/50ml)に懸濁させた。沈殿物を濾取、ヘキサン洗浄し、減圧下乾燥し{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの黄色粉末(1.75g,88%)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(2H,s),8.27(1H,d,J=5.7Hz),7.82(1H,d,J=1.9Hz),7.71(1H,dd,J=1.9,5.7Hz),7.20(4H,d,J=8.4Hz),6.86(4H,d,J=8.4Hz),4.84(4H,s),4.08(2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 651〔(M+H)+〕.
工程B
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−69)
{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの代わりに工程Aで得られた{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.31mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにN−(3−アミノプロピル)モルホリン(54μl、0.37mmol)を用い、実施例1−D−48の工程Bと同様の手法でアミノ化を行い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を黄色固体(100mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−69)の黄色粉末(27mg、17%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.04(1H,d,J=5.8Hz),7.02(1H,dd,J=1.9,6.1Hz),6.93(1H,d,J=1.9Hz),5.24(2H,s),4.08(2H,m),3.83(8H,m),3.73(4H,m),3.34(2H,m),3.28(2H,m),2.47(6H,m),1.82(2H,m),1.25(1H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 519(M+H)+.
【0548】
実施例1−D−70
1−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−70)
{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの代わりに実施例1−D−69の工程Aで得られた{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.31mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにN−アセチルピペラジン(59mg、0.46mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法でアミノ化を行い、1−{4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノンの粗生成物を黄色固体(194mg、85%)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−70)の黄色粉末(71mg、46%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.13(1H,d,J=5.7Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.02(1H,dd,J=1.9,6.1Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,m),3.88(8H,s),3.76(2H,m),3.67(2H,m),3.50(2H,m),3.30(2H,m),2.15(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0549】
実施例1−D−71
5−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−71)
実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.31mmol)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにN−メチルピペラジン(46mg、0.46mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法でアミノ化を行い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を無色固体(220mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−71)の黄色固体(35mg、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(2H,s),8.51(1H,d,J=2.6Hz),8.08(1H,dd,J=2.6,9.1Hz),6.78(1H,d,J=9.1Hz),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.57(4H,m),3.44(2H,m),3.30(2H,t,J=8.4Hz),2.67(4H,m),2.42(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(M+H)+.
【0550】
実施例1−D−72
5−{7−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−72)
N,N−ジメチルエタノールアミン(139μl、0.138mmol)、実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(150mg、0.23mmol)のトルエン溶液(2ml)に60%油性NaH(46mg)を加え4時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾去後濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、(5−{7−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を黄色固体(67mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−72)の黄色粉末(12mg、29%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(2H,s),8.47(1H,d,J=2.6Hz),8.20(1H,dd,J=2.6,9.1Hz),6.86(1H,d,J=9.1Hz),4.44(2H,m),4.11(4H,m),3.81(8H,m),3.33(2H,m),2.83(2H,t,J=5.7Hz),2.39(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 464(M+H)+.
【0551】
実施例1−D−73
{5’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル}−ジメチル−アミン(D−73)
実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.31mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりに4−ジメチルアミノピペリジン(59mg、0.46mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法でアミノ化を行い、[5’−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル]−ジメチル−アミンの粗生成物を黄色固体(197mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−73)の黄色粉末(32mg、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(2H,s),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.07(1H,dd,J=2.7,9.5Hz),6.81(1H,d,J=9.2Hz),4.28(2H,m),4.05(2H,m),3.80(8H,s),3.72(2H,s),3.30(2H,t,J=8.4Hz),2.84(2H,m),2.47(1H,m),2.36(6H,s),2.00(2H,m),1.60(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0552】
実施例1−D−74
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−74)
{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの代わりに実施例1−D−69の工程Aで得られた{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(100mg、0.154mmol)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(30μl、0.23mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法でアミノ化を行い、N−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]− N, N’, N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンの粗生成物を茶褐色固体(55mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−74)の黄色粉末(25mg、68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),8.08(1H,d,J=5.7Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),6.90(1H,dd,J=1.5,5.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.81(10H,m),3.28(2H,t,J=8.2Hz),3.09(3H,s),2.62(2H,t,J=7.2Hz),2.37(6H,s) .
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 477(M+H)+.
【0553】
実施例1−D−75
4’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(D−75)
{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの代わりに実施例1−D−69の工程Aで得られた{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.307mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりに4−[(テトラヒドロ−2−H−ピラン−2−イル)オキシ]ピペリジン(86mg、0.46mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を黄色アモルファス(180mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化及び脱THP化を行い、目的物(D−75)の淡黄色粉末(35mg、33%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.81(2H,s),7.99(1H,d,J=5.7Hz),7.45(1H,m),7.09(2H,s),6.92(1H,dd,J=1.5,5.7Hz),4.68(1H,d,J=3.8Hz),4.02(4H,m),3.71(8H,m),3.25(2H,m),3.07(3H,m),1.77(2H,m),1.37(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 476(M+H)+.
【0554】
実施例1−D−76
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−76)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに1−メチル−ピペラジン(0.04ml)を用いて、[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得た。この[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物(48mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを無色粉末として得た(23mg、77%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.78(2H,s),7.14(2H,s),3.83(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.62(8H,m),3.35(5H,m),3.24-3.09(4H,m),2.83-2.68(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 426(M+H)+.
【0555】
実施例1−D−77
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド(D−77)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに3−ジメチルアミノ−プロピル−アミン(0.04ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミドの粗生成物(33mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミドを無色粉末として得た(15mg、71%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.82(2H,s),8.71(1H,t,J=5.3Hz),7.20(2H,s),3.95(2H,t,J=8.1Hz),3.72-3.67(8H,m),3.42-3.38(2H,m),3.19(2H,t,J=8.1Hz),3.01(2H,t,J=6.6Hz),2.72(6H,s),1.92-1.78(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 428(M+H)+.
【0556】
実施例1−D−78
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピペリジン−4−イルメチル)−アミド(D−78)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに4−アミノメチル−1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン(0.04ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドの粗生成物(29mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピペリジン−4−イルメチル)−アミドを無色粉末として得た(9.2mg、58%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.81(2H,s),8.76(1H,t,J=5.6Hz),7.20(2H,s),3.94(2H,t,J=7.6Hz),3.72-3.66(8H,m),3.33-3.14(6H,m),2.90-2.74(2H,m),1.89-1.68(1H,m),1.40-1.18(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 440(M+H)+.
【0557】
実施例1−D−79
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−79)
(工程A)
2,5−ジブロモピリジン(4.7g)を溶解した−78℃のトルエン溶液(300ml)に、n−ブチルリチウムへキサン溶液(1.6M)を滴下し、−78℃で3時間攪拌した。反応液にドライアイス(約50g)を加え、さらに室温にて10時間攪拌した。水(100ml)を加え、酢酸エチル(100mlx2)洗浄した水層を氷冷下、5M−HCl水溶液で中和して得られた沈殿を濾取乾燥し、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸の無色粉末(2.0g、50%)を得た。次いで、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(202mg)、N−メチルピペラジン(124μl)、WSCI(230mg)、HOBt(149mg)及びトリエチルアミン(140μl)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、室温にて10時間攪拌した。反応液に水(10ml)を加え、酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの黄色油状物質(70mg、25%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):8.65(1H,d,J=2.3Hz),7.94(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.58(1H,d,J=8.2Hz),3.82(2H,t,J=5.0Hz),3.62(2H,t,J=5.0Hz),2.52(2H,t,J=5.0Hz),2.41(2H,t,J=5.0Hz),2.33(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 284(M+H)+.
(工程B)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、上記工程Aで得られた(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(52mg)を用い、実施例1−D−08と同様の方法で[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、前述の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−79)の無色粉末(26mg、35%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.05(1H,d,J=2.0Hz),8.83(2H,s),8.38(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J=8.1Hz),3.71(8H,brs),3.59(4H,m),3.34(2H,t,J=8.1Hz),2.33(4H,m),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0558】
実施例1−D−80
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(D−80)
(工程A)
ピリジン、3−アミノプロパノール及び3−ブロモベンゼンスルフォニルクロリドをアセトニトリル中で反応させて得られた、3−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(266mg)をDMAP(10mg)存在下、炭酸ジtert−ブチル(226mg)とアセトニトリル(5ml)中で作用させ、3−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの無色油状物質(267mg、72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.77(4H,d,J=8.7Hz),7.67(4H,d,J=8.7Hz),3.98(2H,t,J=6.4Hz),3.72(2H,t,J=5.8Hz),2.02-1.93(2H,m),1.37(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 394,396(M+H)+.
(工程B)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、上記工程Aで得られた3−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(71mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法で3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−80)の無色粉末(9mg、13%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.84(1H,s),8.83(2H,s),7.72(1H,d,J=9.1Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,brs),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.12(2H,s),4.43(1H,t,J=6.1Hz),4.13(2H,t,J=7.9Hz),3.78-3.65(8H,m),3.25(2H,brs),3.18-3.20(2H,m),2.83-2.75(2H,m),1.57-1.47(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 513(M+H)+.
【0559】
実施例1−D−81
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−81)
工程A
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(540mg)のジクロロエタン溶液(10ml)にDMAP(12.2mg)、1−ヨード−3−イソシアネート−ベンゼン(490mg)を加えて17時間還流した。これを室温に冷却後、ジクロロメタン(40ml)を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル=4/4/1〜1/2/1)で精製して、目的物を粗生成物として得た(404mg、51%)。
工程B
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−81)
工程Aで得られた4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド(48mg)、1−エチル−ピペラジン(77.5μl)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5.5mg)、S−Phos(5.0mg)、リン酸カリウム(26.0mg)をDMF中(5ml)100℃で3時間撹拌した。これに水を加えて固体を濾取したのちジクロロメタンに溶解後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜20/1)で精製し、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。この化合物(23.1mg)にN−アセチルシステイン(10mg)を加え、TFA(1ml)中6時間還流した。TFAを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2M−アンモニアメタノール=1/0〜20/1)で精製し、さらに得られる個体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)、水(3ml)、アセトニトリル(3ml)で洗浄して目的化合物(D−81)の黄色固体を得た(12.5mg、79%)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.11(2H,s),8.48(1H,s),7.64-7.55(1H,m),7.48-7.42(1H,m),7.26-7.19(1H,m),4.48-4.34(4H,m),4.31-4.12(4H,m),4.12-3.99(8H,m),3.91(2H,t,J=12.6Hz),3.50(2H,q,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=7.4Hz),1.46(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 531 (M+H)+.
【0560】
実施例1−D−82
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−82)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミドの代わりに実施例1−D−65の工程Aで得られる4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ヨード−フェニル)−アミド(100mg)を用い、実施例1−D−81の工程Bと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに実施例1−D−81の工程と同様の手法にて目的化合物(D−82)の黄色固体を得た(10.9mg、16%)。
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.11(2H,s),7.75-7.63(4H,m),4.47-4.27(4H,m),4.23-4.11(4H,m),4.11-3.96(8H,m),3.89(2H,t,J=12.5Hz),3.48(2H,q,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=7.5Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 531 (M+H)+.
【0561】
実施例1−D−83
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−83)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(48.0mg、0.0728mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−エチルピペラジン(37.0μl、0.291mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体(37mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−83)の黄色粉末(25.0mg、67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),7.93(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.11(2H,s),4.12(2H,t,J=7.4Hz),3.95-2.61(20H,m),1.17(3H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490(M+H)+.
【0562】
実施例1−D−84
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(D−84)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(46.5mg、0.0705mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(36.7μl、0.282mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(2−ジメチルアミノ−エチル)− N−メチル−ベンズアミドの粗生成物を黄色液体(29.7mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−84)の無色粉末(14.0mg、39%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.81(2H,d,J=8.6Hz),7.48(2H,d,J=8.6Hz),5.32(2H,brs),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.94-3.72(10H,m),3.29(2H,t,J=8.1Hz),3.09(3H,s),2.68-2.06(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 504(M+H)+.
【0563】
実施例1−D−85
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−85)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、実施例1−D−79の工程Aと同様の方法で得られた(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(45mg)を用いて実施例1−D−08と同様の方法で[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−85)の無色粉末(37mg、50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.05(1H,d,J=2.1Hz),8.83(2H,s),8.39(1H,dd,J=8.1,2.5Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),7.12(2H,s),4.16(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.56(16H,m),3.28(2H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490(M+H)+.
【0564】
実施例1−D−86
5−{7−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−86)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(44mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、4−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(アセトニトリル中、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、モルホリン及びピリジンから調製した。51mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−86)の黄色粉末(59mg、73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.96(1H,s),8.83(2H,s),7.73-7.64(2H,m),7.35(1H,d,J=7.1Hz),7.12(2H,s),4.16(2H,t,J=8.0Hz),3.76-3.65(12H,m)3.37(2H,brs),2.88-2.85(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 525(M+H)+.
【0565】
実施例1−D−87
5−{7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−87)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(44mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(アセトニトリル中、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、モルホリン及びピリジンから調製した。51mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−87)の黄色粉末(53mg、68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.84(2H,s),8.14(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J=8.5Hz),3.78-3.60(12H,m),3.29(2H,brs),2.86(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 525(M+H)+.
【0566】
実施例1−D−88
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド(D−88)
実施例1−D−59と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(60mg)、(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの代わりに4−アミノ−1−メチル−ピペリジン(0.03ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミドの粗生成物を得た。この粗生成物(70mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミドを無色粉末として得た(32mg、86%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.82(2H,s),8.81-8.77(1H,m),7.21(2H,s),3.94(8H,t,J=7.9Hz),3.76-3.58(8H,m),3.33(3H,s),3.24-3.15(3H,m),2.79-2.67(4H,m),2.27-2.07(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 440(M+H)+.
【0567】
実施例1−D−89
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン(D−89)
実施例1−D−35で得られた4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸(70mg)、モルホリンの代わりに1−エチル−ピペラジン(0.025ml)を用いて実施例1−D−22と同様の方法にて、4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオンの無色油状の粗生成物を得た。この4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオンの粗生成物(73mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオンを無色粉末として得た(49mg、100%)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm):8.82(2H,s), 7.19(2H,brs),3.93(2H,t,J=8.2Hz),3.71-3.33(12H,m),3.18(2H,t,J=8.2Hz), 2.72-2.49(10H,m),1.20(3H,br.t).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 496(M+H)+.
【0568】
実施例1−D−90
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブタン−1,4−ジオン(D−90)
実施例1−D−35で得られた4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸(70mg)、モルホリン(0.025ml)を用いて実施例1−D−22と同様の方法にて、4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブタン−1,4−ジオンの無色固体の粗生成物を得た。この4−[4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブタン−1,4−ジオンの粗生成物(70mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブタン−1,4−ジオンを無色粉末として得た(28mg、61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 9.77(2H,br.s),8.28(2H,br.s),4.14(2H,m),3.77-3.63(16H,m), 3.48(2H,m), 3.19(2H,m),2.80(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 469(M+H)+.
【0569】
実施例1−D−91
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミド(D−91)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(50.0mg、0.0758mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(19.0μl、0.152mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(41.5mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−91)の無色粉末(25.8mg、68%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.43(1H,t,J=5.6Hz),7.91(2H,d,J=9.1Hz),7.88(2H,d,J=9.1Hz),7.10(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.76-3.22(14H,m),2.33(6H,s),1.77-1.65(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 504(M+H)+.
【0570】
実施例1−D−92
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−ベンズアミド(D−92)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(50.0mg、0.0758mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN,N,N’−トリメチル−1,3−プロパンジアミン(22.2μl、0.152mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)− N−メチル−ベンズアミドの粗生成物を黄色液体(37.5mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−92)の黄色粉末(25.5mg、65%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.10(2H,s),4.11(2H,t,J=8.6Hz),3.82-3.58(10H,m),2.96(3H,s),2.32-1.54(10H,m),1.28-0.79(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 518(M+H)+.
【0571】
実施例1−D−93
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミド(D−93)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(50.0mg、0.0758mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−(3−アミノプロピル)モルホリン(22.1μl、0.152mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(44.8mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−93)の黄色粉末(29.3mg、71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.41(1H,m),7.93(2H,d,J=9.2Hz),7.89(2H,d,J=9.2Hz),7.11(2H,s),4.12(2H,t,J=7.7Hz),3.79-3.49(18H,m),2.48-2.24(4H,m),1.77-1.59(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0572】
実施例1−D−94
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−94)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(50.0mg、0.0758mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−(アミノエチル)モルホリン(19.7mg、0.152mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(33.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−94)の黄色粉末(20.7mg、51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),7.95(2H,d,J=8.9Hz),7.89(2H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,m),7.11(2H,s),4.13(2H,t,J=7.9Hz),3.80-3.52(22H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 532(M+H)+.
【0573】
実施例1−D−95
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−95)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、実施例1−D−79の工程Aと同様の方法で得られた(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(61mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法で[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−95)の乳白色粉末(52mg、54%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.04(1H,d,J=2.5Hz),8.83(2H,s),8.37(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.64(1H,d,J=8.9Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J=8.4Hz),3.71(8.0H,brs),3.64-3.54(4H,m),3.37(2H,brs),2.46-2.42(4H,m),2.35(2H,q,J=7.0Hz),1.01(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 517(M+H)+.
【0574】
実施例1−D−96
5−{7−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−96)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジン(アセトニトリル中、3−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドとN−エチルピペラジンから調製した。68mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法で(5−{7−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−96)の乳白色粉末(45mg、43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.94(1H,s),8.83(2H,s),7.70-7.63(2H,m),7.34(1H,d,J=6.9Hz),7.12(2H,s),4.15(2H,t,J=7.5Hz),3.75-3.70(8H,m),3.30(2H,brs),2.88(4H,brs),2.41(4H,brs),2.28(2H,q,J=7.0Hz),0.91(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 552(M+H)+.
【0575】
実施例1−D−97
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−97)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジン(アセトニトリル中、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドとN−エチルピペラジンから調製した。68mg)から実施例1−D−08と同様の方法で(5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−96)の乳白色粉末(70mg、69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,J=9.1Hz),7.73(2H,d,J=9.1Hz),7.13(2H,s),4.15(2H,t,J=8.1Hz),3.77-3.66(8H,m),3.38(2H,brs),2.86(4H,brs),2.41(4H,brs),2.29(2H,dd,J=14.8,7.1Hz),0.92(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 552(M+H)+.
【0576】
実施例1−D−98
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(D−98)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(120mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、実施例1−D−80と同様の方法で得られた4−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(105mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法で4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−98)の黄色粉末(19mg、17%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),8.06(2H,d,J=8.9Hz),7.78(2H,d,J=8.9Hz),7.37(1H,t,J=4.9Hz),7.13(2H,s),4.42(1H,t,J=5.1Hz),4.14(2H,t,J=8.0Hz),3.74-3.70(10H,brm),3.30(2H,brs),2.77(2H,dd,J=13.4,6.7Hz),1.58-1.48(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 513(M+H)+.
【0577】
実施例1−D−99
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−99)
実施例1−D−98の4−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに3−ブロモ−N−Boc−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(113mg)を用いて、実施例1−D−98と同様の方法にて3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−99)の黄色粉末(14mg、13%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.05(1H,s),8.85(1H,s),8.83(2H,s),7.73(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,t,J=7.9Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.12(2H,s),4.71(1H,t,J=5.5Hz),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.79-3.65(8H,m),3.38(2H,t,J=5.8Hz),3.30(2H,brs),2.52-2.49(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 499(M+H)+.
【0578】
実施例1−D−100
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−100)
実施例1−D−98と同様の方法にて4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、さらに実施例1−D−98と同様の方法で処理し、目的物(D−100)の黄色粉末(8mg、7%)を得た。実施例1−D−98の4−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−ブロモ−N−Boc−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(106mg)を用いて、実施例1−D−98と同様の操作を行い4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−100)の黄色粉末(8mg、7%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.48(2H,s),7.61(2H,d,J=9.1Hz),7.48(2H,d,J=9.1Hz),3.80(2H,t,J=8.0Hz),3.56(2H,brs),3.50-3.45(8H,m),3.24(2H,t,J=5.3Hz),2.65(2H,t,J=5.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 499(M+H)+.
【0579】
実施例1−D−101
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−101)
工程A
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノン
3−ニトロ−安息香酸(334mg)、N−エチルジイソプピルアミン(1ml)のDMF溶液(10ml)にHOBt(270mg)、WSCI(575mg)を加え室温で10分間撹拌した。これに1−エチル−ピペラジン(305μl)を加え、室温で22時間撹拌した。飽和食塩水(30ml)を加え、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜20/1)で精製し、目的化合物を得た(365.3mg、69%)。
工程B
(3−アミノ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
工程Aで得られた(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノン(365.3mg)のメタノール溶液(5ml)にパラジウムブラックを加え、水素ガス雰囲気下室温で14時間撹拌した。これをセライトろ過したのち減圧下溶媒を留去し、目的化合物を粗生成物として得た(241.8mg、51%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−101)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(3−アミノ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(93.3mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−101)の無色固体を得た(51.4mg、46%)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.12(1H,s),8.92(2H,s),7.81(1H,s),7.49-7.44(2H,m),7.20-7.15(1H,m),4.06(2H,t,J=7.9Hz),3.83-3.71(8H,m),3.62-2.98(10H,brm),2.49-2.48(2H,brm),1.23(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 559 (M+H)+.
【0580】
実施例1−D−102
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−102)
工程A
モルホリン−4−イル−(3−ニトロ−フェニル)−メタノン
3−ニトロ−安息香酸(334mg)と1−エチル−ピペラジンの代わりにモルホリン(209μl)を用い、実施例1−D−101の工程Aと同様の手法にて目的化合物を得た(340mg、72%)。
工程B
(3−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られたモルホリン−4−イル−(3−ニトロ−フェニル)−メタノン(340mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として得た(206.5mg、69%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−102)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(3−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(82.5mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−102)の無色固体を得た(48.8mg、46%)
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.16(2H,s),7.93(1H,s),7.61-7.53(1H,m),7.47-7.36(2H,m),4.47(2H,t,J=7.9Hz),4.17-4.02(12H,m),4.02-3.95(2H,brm),3.81-3.74(2H,brm),3.32(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 532 (M+H)+.
【0581】
実施例1−D−103
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−103)
工程A
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ニトロ−フェニル)−メタノン
3−ニトロ−安息香酸の代わりに4−ニトロ−安息香酸(334mg)を用いて、実施例1−D−101の工程Aと同様の手法にて、目的物を粗生成物として得た(256.4mg、49%)。
工程B
(4−アミノ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ニトロ−フェニル)−メタノン(256.4mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として得た(240.9mg、クアント)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−103)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(93.3mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−103)の無色固体を得た(13.9mg、12%)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.16(1H,s),8.98(2H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.84-3.72(8H,brm),3.57-3.46(4H,brm),3.33-3.01(6H,m),2.62-2.57(2H,brm),1.24(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 559 (M+H)+.
【0582】
実施例1−D−104
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−104)
工程A
モルホリン−4−イル−(4−ニトロ−フェニル)−メタノン
3−ニトロ−安息香酸の代わりに4−ニトロ−安息香酸(334mg)、1−エチル−ピペラジンの代わりモルホリン(209μl)を用い、実施例1−D−101の工程Aと同様の手法にて目的化合物を得た(363.5mg、77%)。
工程B
(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(363.5mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として得た(241.8mg、77%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−104)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(82.5mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−104)の黄色固体を得た(26.4mg、25%)
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.12(2H,s),7.65-7.53(4H,m),4.43(2H,t,J=7.2Hz),4.14-3.99(12H,m),3.98-3.88(2H,m),3.81-3.69(2H,m),3.27(2H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 532 (M+H)+.
【0583】
実施例1−D−105
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−105)
工程A
4−(3−ニトロ−フェニル)−モルホリン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼン(303mg)、酢酸パラジウム(9.0mg)、BINAP(37mg)、炭酸セシウム(978mg)のトルエン溶液(10ml)にモルホリン(209μl)を加え、超音波を照射しながら脱気を行った。これを100℃で6時間撹拌した後、水(20ml)を加え酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜20/1)で精製して目的物を得た(236.7mg、57%)。
工程B
3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた4−(3−ニトロ−フェニル)−モルホリン(236.7mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を得た(61.4mg、30%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−105)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(61.4mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−105)の無色固体を得た(37.4mg、37%)
1H-NMR(CDCl3)δ:11.13(1H,s),9.19(2H,s),8.37-8.29(2H,m),7.37-7.31(1H,m),7.17-7.09(1H,m),4.29(2H,t,J=8.1Hz),4.20-4.13(4H,brm),3.93-3.89(8H,brm),3.78-3.71(4H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 504 (M+H)+.
【0584】
実施例1−D−106
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−106)
工程A
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼン(303mg)とモルホリンの代わりに2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(315μl)を用い、実施例1−D−105の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(374.6mg、74%)。
工程B
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−106)
工程Aで得られた(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン(374.6mg)のDMF溶液(5ml)に二炭酸ジ−tert−ブチル(650mg)とDMAP(18.2mg)を加え、50℃で20時間撹拌した。水(20ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒路留去して(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粗生成物として得た。
これを(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて(3−アミノ−フェニル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粗生成物として得た。
これを4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わり用い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)を用いて実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−106)の黄色固体を得た(17mg、16%)
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.31(2H,s),8.59(1H,s),7.79-7.70(1H,m),7.62-7.54(1H,m),7.42-7.36(1H,m),4.60(2H,t,J=7.7Hz),4.52-4.40(4H,m),4.33-4.20(8H,m),4.19-3.97(6H,m),3.60(2H,t,J=12.0Hz),3.48(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 547 (M+H)+.
【0585】
実施例1−D−107
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−107)
工程A
4−(4−ニトロ−フェニル)−モルホリン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(498mg)を用い、実施例1−D−105の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(109.1mg、26%)。
工程B
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(109.1mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を得た(45.4mg、49%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−107)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(45.4mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−107)の黄色固体を得た(20mg、20%)
1H-NMR(CDCl3)δ:9.20(2H,s),7.68(2H,d,J=9.1Hz),7.57(2H,d,J=9.1Hz),4.30(2H,t,J=8.4Hz),4.20-4.12(4H,brm),3.97-3.88(8H,brm),3.74-3.66(4H,brm),3.30(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 504 (M+H)+.
【0586】
実施例1−D−108
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−108)
工程A
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(498mg)と、モルホリンの代わりに2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(315μl)を用い、実施例1−D−105の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(301.1mg、60%)。
工程B
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−108)
工程Aで得られた(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(301.1mg)のDMF溶液(5ml)に二炭酸ジ−tert−ブチル(544mg)とDMAP(18.2mg)を加え、50℃で20時間撹拌した。水(20ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒路留去して(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粗生成物として得た。
これを(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて(4−アミノ−フェニル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粗生成物として得た。
これを4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わり用い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)を用いて実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−108)の黄色固体を得た(9.3mg、9%)
1H-NMR(TFA-d1)δ:8.94(2H,s),7.50(2H,d,J=8.6Hz),7.41(2H,d,J=8.6Hz),4.25(2H,t,J=7.7Hz),4.15-3.95(4H,m),3.94-3.79(8H,m),3.76-3.55(6H,m),3.22(2H,t,J=10.8Hz),3.09(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 547 (M+H)+.
【0587】
実施例1−D−109
1−(4−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−109)
実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.307mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにN−アセチルピペラジン(59mg、0.461mmol)を用い、実施例1−D−48と同様の手法でアミノ化を行い、1−{4−[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノンの粗生成物を黄色固体(120mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−109)の黄色粉末(46mg、57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.80(2H,s),8.54(1H,d,J=2.9Hz),8.10(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.05(2H,s),6.94 (1H,d,J=9.2Hz),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.68(8H,s),3.49(8H,m),3.27(2H,m),2.05(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0588】
実施例1−D−110
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−110)
実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.307mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにモルホリン(40.2mg、0.462mmol)を用い、実施例1−D−48の工程Bと同様の手法でアミノ化を行い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[2−モルホリン−4−イル−7−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンの粗生成物を黄色固体(160mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−110)の黄色粉末(56mg、53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),8.52(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,dd,J=2.8,9.2Hz),6.72(1H,d,J=9.3Hz),5.22(2H,s),4.07(2H,t,J=8.2Hz),3.83(12H,s),3.48(4H,m),3.29(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 462(M+H)+.
【0589】
実施例1−D−111
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−111)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(70.0mg、0.106mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−ピペラジンエタノール(26.0μl、0.212mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗生成物を黄色固体(68.1mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−111)の黄色粉末(24.7mg、44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.84(2H,d,J=8.9Hz),7.47(2H,d,J=8.9Hz),5.25(2H,s),4.12(2H,t,J=8.3Hz),3.88-3.77(12H,m),3.66(2H,t,J=5.3Hz),3.31(2H,t,J=8.3Hz),2.59(2H,t,J=5.3Hz),2.60-2.50(4H,brm),1.63(1H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 532(M+H)+.
【0590】
実施例1−D−112
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−112)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(70.4mg、0.107mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−Boc−ピペラジン(31.7mg、0.170mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの粗生成物を黄色固体(74.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−112)の無色粉末(41.4mg、80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),5.22(2H,s),4.12(1H,t,J=8.2Hz),3.89-3.52(12H, m),3.31(2H,t,J=8.2Hz),2.94-2.87(4H,brm),1.58(1H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(M+H)+.
【0591】
実施例1−D−113
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−113)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−イソプロピルピペラジン(30.4μl、0.212mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(64.4mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−113)の無色粉末(38.7mg、69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.83(2H,d,J=8.7Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz),5.25(2H,s),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.89-3.65(12H,m),3.31(2H,t,J=8.1 Hz),2.91-2.49(5H,m),1.09(6H,d,J=6.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0592】
実施例1−D−114
5−[7−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−114)
【0593】
実施例1−D−115
5−[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−115)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(142mg)と(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの代わりに1−ベンジルオキシメチル−5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール(5−ブロモベンズイミダゾール、60%油性水素化ナトリウム、ベンジルオキシメチルクロリドから調製した。100mg)を用い、実施例1−D−25と同様の方法で{5−[7−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行った後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/2M−アンモニアメタノール=100/1〜20/1)で精製し、目的物(D−114)の乳白色粉末(5mg、4%)と目的物(D−115)の乳白色粉末(22g、17%)を得た。
D−114:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(2H,s),8.44(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,s),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.40-7.26(5H,m),5.57(2H,s),5.23(2.0H,s),4.44(2H,s),4.21(2H,t,J=8.2Hz),3.82-3.72(8H,m),3.33(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 536(M+H)+.
D−115:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.40(1H,s),8.82(2H,s),8.17(1H,brs),8.12(1H,brs),7.95(1H,brs),7.62-7.59(1H,m),7.07(2H,s),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.70(8H,brs),3.30(2H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 416(M+H)+.
【0594】
実施例1−D−116
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(D−116)
実施例1−D−48の工程Aで得られた{5−[7−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(200mg、0.307mmol)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの代わりにN,N,N’−トリメチル−1,3−プロパンジアミン(67μl、0.46mmol)を用い、実施例1−D−48の工程Bと同様の手法でアミノ化を行い、N−[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]− N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミンの粗生成物を淡黄色固体(162mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−116)の無色粉末(67mg、57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(2H,s),8.35(1H,d,J=2.6Hz),8.04(1H,dd,J=2.6,9.1Hz),6.59(1H,d,J=9.1Hz),5.25(2H,s),4.04(2H,t,J=8.0Hz),3.79(10H,s),3.57(2H,t,J=7.2Hz),3.26(2H,t,J=8.3Hz),3.05(3H,s),2.38(2H,t,J=6.8Hz),2.28(s,6H).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 491(M+H)+.
【0595】
実施例1−D−117
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−117)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、実施例1−D−79の工程Aと同様の方法で得られた(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(70mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の方法で[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−117)の黄色粉末(23mg、23%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.05(1H,d,J=2.3Hz),8.83(2H,s),8.37(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.65(1H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,s),4.44(1H,t,J=5.1Hz),4.16(2H,t,J=7.9Hz),3.74-3.70(8H,brm),3.65-3.62(2H,m),3.29(2H,brs),2.42(2H,t,J=6.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 533(M+H)+.
【0596】
実施例1−D−118
2−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−118)
実施例1−D−98の4−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、3−ブロモ−ベンゼンスルホニル−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例1−D−98と同様の方法にて2−{4−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノールの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−118)の黄色粉末(14mg、13%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.94(1H,s),8.83(2H,s),7.73-7.67(2H,m),7.34(1H,d,J=6.8Hz),7.12(2H,s),4.35(1H,t,J=5.4 Hz),4.15(2H,t,J=7.7Hz),3.76-3.69(8H,m),3.41-3.39(4H,m),3.29(2H,brs),2.88(4H,brs),2.34(2H,t,J=6.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 568(M+H)+.
【0597】
実施例1−D−119
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−119)
実施例1−D−98の4−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに、4−ブロモ−ベンゼンスルホニル−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例1−D−98と同様の方法にて2−{4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノールの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−119)の黄色粉末(28mg、27%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,J=8.7Hz),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.13(1H,s),4.36(1H,t,J=5.4Hz),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.73-3.71(8H,m),3.41(4H,q,J=5.3Hz),3.28(2H,brs),2.86(4H,brs),2.35(2H,t,J=5.9Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 568(M+H)+.
【0598】
実施例1−D−120
{2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チアゾール−4−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−120)
(工程A)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と2−ブロモ−チアゾール−4−カルボン酸 エチル エステル(96mg)から実施例1−D−08と同様の方法で2−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−チアゾール−4−カルボン酸 エチル エステルの粗生成物を得、ついでTHF中、5M−NaOH水溶液を作用させて2−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−チアゾール−4−カルボン酸の乳白色粉末(154mg、63%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.03(2H,s),7.77(1H,s),7.21(2H,d,J=8.2Hz),6.89(2H,d,J=8.2Hz),4.34(2H,t,J=8.2Hz),3.83-3.81(8H,m),3.42(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 667(M+H)+.
(工程B)
2−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−チアゾール−4−カルボン酸(77mg)にN−エチルピペラジン(36μl)、WSCI(68mg)、HOBt(48mg)及びトリエチルアミン(48μl)をDMF(3ml)中にて作用させることにより、[2−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−チアゾール−4−イル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、次いで脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−120)の乳白色粉末を得た(38mg、63%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.86(2H,s),7.62(1H,s),7.19(2H,s),4.30(2H,t,J=7.8Hz),3.82-3.71(8H,m),3.61(4H,brs),3.38(2H,brs),2.41(4H,brs),2.35(2H,q,J=14.5Hz),1.01(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 523(M+H)+.
【0599】
実施例1−D−121
{2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チアゾール−4−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−121)
実施例1−D−120の工程BのN−エチルピペラジンの代わりにN−2−ヒドロキシエチルピペラジンを用いて、実施例1−D−120の工程Bと同様の方法で、[2−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−チアゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−121)の乳白色粉末(20mg、29%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.86(2H,s),7.62(1H,s),7.19(2H,s),4.45(1H,t,J=5.8Hz),4.30(2H,t,J=7.6Hz),3.86-3.68(8H,m),3.61(4H,brs),3.51(2H,dd,J=11.9,5.8Hz),3.39(2H,t,J=7.6Hz),2.48(4H,brs),2.43(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 539(M+H)+.
【0600】
実施例1−D−122
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド(D−122)
工程A
[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(4−ニトロ−フェニル)−メタノン
3−ニトロ−安息香酸の代わりに4−ニトロ−安息香酸(320mg)と、1−エチル−ピペラジンの代わりに2−ピペラジン−1−イル−エタノール(282μl)を用い、実施例1−D−101の工程Aと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た。
工程B
(4−アミノ−フェニル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(4−ニトロ−フェニル)−メタノンを用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として得た(275mg、59%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド(D−122)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−フェニル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(99.7mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−122)の黄色固体を得た(8.8mg、8%)
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.21(2H,s),7.68(2H,d,J=8.1Hz),7.62(2H,d,J=8.1Hz),4.53(2H,t,J=6.6Hz),4.36-3.83(16H,brm),3.69-3.59(2H,brm),3.52-3.30(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575 (M+H)+.
【0601】
実施例1−D−123
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−123)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸の代わりに実施例1−D−53の工程Aで得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(69.6mg、0.105mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−(2−アミノエチル)モルホリン(27.5mg、0.211mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(81.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−123)の黄色粉末(34.2mg、60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.18(1H,s),7.37-7.18(4H,m),5.22(2H,s),4.21-4.10(2H,m),3.92-3.54(14H, m),3.36-3.27(2H,m),2.67-2.49(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 532(M+H)+.
【0602】
実施例1−D−124
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミド(D−124)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸の代わりに実施例1−D−53の工程Aで得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(69.6 mg、0.105mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−(3−アミノプロピル)モルホリン(31.0μl、0.212mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(66.5mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−124)の無色粉末(23.0mg、40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.26(1H,brs),8.11(1H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,m),7.45(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.40(1H,d,J=6.4Hz),5.23(2H,s),4.17(2H,t,J=8.2Hz),3.90-3.77(8H,m),3.72-3.64(4H,m),3.63-3.54(2H,m),3.31(2H,t,J=8.2Hz),2.61-2.45(6H,m),1.87-1.73(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0603】
実施例1−D−125
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−125)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸の代わりに実施例1−D−53の工程Aで得られた3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(68.1 mg、0.103mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−ピペラジンエタノール(26.0μl、0.211mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗生成物を黄色固体(74.4mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−125)の黄色粉末(31.7mg、58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.00(1H,d,J=8.9Hz),7.76(1H,s),7.42(1H,dd,J=8.9,7.4Hz),7.05(1H,d,J=7.4Hz),5.24(2H,s),4.12(2H,t,J=7.8 Hz),3.87-3.77(8H,m),3.73-3.45(6H,m),3.30(2H,t,J=7.8Hz),2.73-2.44(6H,m),1.60(1H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 532(M+H)+.
【0604】
実施例1−D−126
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−126)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンズアルデヒド(70mg)と1−メチルピペラジンの代わりにモルホリン(14μl)を用い、実施例1−D−26の工程Bと同様の方法で、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−126)の淡褐色粉末(26mg、50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),7.95(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.09(2H,s),4.27(2H,s),4.11(2H,s),3.68-3.55 (14H, m),3.35(2H,s),3.19(2H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(M+H)+.
【0605】
実施例1−D−127
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルスルファニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−127)
工程A
(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−酢酸
4−ブロモ−フェニルアミン(172mg)を1M−HCl水溶液(2ml)に溶解し、に亜硝酸ナトリウム(82.8mg)を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、メルカプト−酢酸メチルエステル(127mg)のメタノール溶液を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを5に調整した。室温で1時間撹拌したのち、さらに60℃で2時間撹拌した。これを酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製し、(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−酢酸メチルエステルを粗生成物として得た。さらにこれをメタノール10ml、5M−NaOH水溶液中室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(30ml)で水槽を洗浄後、1M−HCl水溶液を加えてpH3とした。これを酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去して目的物を粗生成物として得た(151mg、62%)。
工程B
2−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
3−ニトロ−安息香酸の代わりに工程Aで得られた(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−酢酸(60mg)を用い、実施例1−D−101の工程Aと同様の手法にて目的化合物を得た(49mg、60%)。
工程C
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルスルファニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−127)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(64.7mg)と4−クロロ−ピコリン酸t−ブチルアミドの代わりに工程Bで得られた2−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(49.4mg)を用いて実施例1−D−07と同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミドを粗生成物として得た。さらに実施例1−D−07と同様の手法にて目的化合物(D−127)の茶色固体を得た(17.5mg、29%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.81(2H,s),7.80(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.08(2H,brs),4.07(2H,t,J=7.4Hz),3.89(2H,s),3.75-3.65(8H,brm),3.51-3.38(4H,m),2.38-2.24(8H,m),0.99(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 562 (M+H)+.
【0606】
実施例1−D−128
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−128)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−08の4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに、4−(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(実施例1−D−79の工程Aと同様の方法で調製、76mg)から実施例1−D−08と同様の方法で4−[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、ついで脱保護方法1に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−128)の黄色固体(47mg、39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.04(1H,d,J=2.2Hz),8.83(2H,s),8.36(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,s),5.76(1H,d,J=1.2Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),3.59-3.48(4H,m),3.34(2H,t,J=7.8Hz),2.79-2.71(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 489(M+H)+.
【0607】
実施例1−D−129
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−129)
工程A
3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−エチル)−1−ブロモ−ベンゼン
3−(2−ブロモ−エチル)−1−ブロモ−ベンゼン(0.15ml、1mmol)、1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン(186mg)、炭酸カリウム(280mg)にアセトニトリル(4ml)を加え、4日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−エチル)−1−ブロモ−ベンゼンを無色オイル(340mg、92%)として得た。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 371(M+H)+.
工程B
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−129)
実施例1−D−08と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(380mg)、4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに上記工程Aで得られた3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−エチル)−1−ブロモ−ベンゼン(320mg)を用いて、5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得た。この5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(45mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミンを淡黄色粉末として得た(2mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.82(2H,s),8.54(1H,m),7.86(1H,s),7.54(1H,m),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.08(2H,s),6.92(1H,m),4.08(2H,t,J=7.6Hz),3.72(8H,m),3.39-2.50(14H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(M+H)+.
【0608】
実施例1−D−130
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−130)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(160mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−メチル−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−130)の淡黄色油状物質(84mg、44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.32-7.24(3H,m),5.49(2H,s),3.98(2H,t,J=8.2Hz),3.68(16H,s),3.31(2H,t,J=8.1Hz),2.32(3H,s),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0609】
実施例1−D−131
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−131)
実施例1−D−129と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(590mg)、3−(2−ブロモ−エチル)−1−ブロモ−ベンゼンの代わりに4−(2−ブロモ−エチル)−1−ブロモ−ベンゼンを用いて実施例1−D−129工程Aと同様の手法で得られた4−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−エチル)−1−ブロモ−ベンゼン(580mg)を用いて、5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得た。この5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(99mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(28mg、49%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.80(2H,s),7.73(2H,d,J=8.9Hz),7.23(2H,d,J=8.9Hz),7.07(2H,s),4.06(2H,t,J=8.6Hz),3.69(8H,m),3.30(2H,m),2.69-2.34(12H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(M+H)+.
【0610】
実施例1−D−132
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−132)
実施例1−D−96の1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに4−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(3−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルから調製した。83mg)を用い、4−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、脱保護方法1に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−132)の黄色粉末(32mg、33%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.95(1H,brs),8.83(2H,s),7.83-7.81(1H,m),7.68-7.66(1H,m),7.34(1H,d,J=6.4Hz),7.13(2H,s),5.76(1H,s),4.15(2H,t,J=7.7Hz),3.76-3.69(8H,m),3.37(1H,brs),2.87-2.75(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0611】
実施例1−D−133
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−133)
実施例1−D−132の4−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの代わりに、4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルから調製した。83mg)を用いて、4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−133)の黄色粉末(50mg、46%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),8.12(2H,d,J=9.1Hz),7.72(2H,d,J=8.7Hz),7.13(2H,s),5.76(1H,d,J=13Hz),4.14(2H,t,J=7.6Hz),3.75-3.69(8H,m),3.36(2H,brs),2.77-2.70(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0612】
実施例1−D−134
1−[4−(2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−134)
実施例1−D−129工程Bで得られた5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(195mg)を1N−塩酸の酢酸溶液中室温で30分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を無色固体として得た(160mg、94%)。ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 728(M+H)+.
この5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(80mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、塩化アセチル(0.015ml)、トリエチルアミン(0.03ml)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を水で洗浄して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−(4−アセチル−ピペラジン)−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を無色オイルとして得た(85mg、100%)。この5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−(4−アセチル−ピペラジン)−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(85mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて1−[4−(2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンを無色粉末として得た(48mg、83%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm):8.80(2H,s),7.80(1H,m),7.54(1H,m),7.27(1H,m),7.07(2H,br.s),6.89(1H,m),4.05(2H,m),3.68(8H,m),3.41-3.30(6H,m),2.73-2.36(8H,m),1.98(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0613】
実施例1−D−135
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−135)
工程A
N−(3−ブロモ−フェニル)−アセトアミド
3−ブロモアニリン(1g)のジクロロメタン溶液(15ml)に無水酢酸(659μl)を加え、室温で14時間撹拌した。これを水(20ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1)で精製して目的化合物を得た(1.19g、96%)。
工程B
N−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
工程Aで得られたN−(3−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(1.19g)のDMF溶液(15ml)に60%油性水素化ナトリウム(279mg)を加え、室温で10分間撹拌した。これにヨウ化メチル(434μl)を加え、室温で21時間撹拌した。これに水(30ml)を加え酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1)で精製して目的物を得た(1.20g、94%)。
工程C
N−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミド
工程Bで得られたN−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(114mg)、酢酸パラジウム(1.1mg)、S−Phos(4.1mg)、リン酸カリウム(212.3mg)のDMF溶液(2.5ml)に1−エチルピペラジン(76.2μl)を加え、超音波を照射しながら脱気を行った。これを100℃で5時間撹拌した後、水(10ml)を加え酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1〜10/1)で精製して目的物を得た(104.9mg、80%)。
工程D
[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミン
工程Cで得られたN−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミド(104.9mg)に水(2ml)、濃硫酸(0.4ml)を加え、80℃で8時間撹拌した。これに5M−NaOH水溶液を加えてpH9としたのち、酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1〜10/1)で精製して目的化合物を得た(76.1mg、86%)。
工程E
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−135)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Dで得られた[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミン(52.6mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミドを粗生成物として得た。さらにこの化合物(125mg)を用いて脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−135)の黄色固体を得た(54mg、53%)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.80(2H,s),7.18(1H,t,J=8.0Hz),6.80-6.68(3H,m),5.22(2H,brs),3.84(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.71(8H,brm),3.42(3H,s),3.19-3.13(4H,brm),3.06(2H,t,J=8.2Hz),2.60-2.54(4H,brm),2.46(2H,q,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 545 (M+H)+.
【0614】
実施例1−D−136
5−(7−{3−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−136)
実施例1−D−134と同様の手法で、実施例1−D−134で得られた5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(80mg)、塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロライド(0.017ml)を用いて5−(7−{3−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を淡黄色固体として得た(82mg、93%)。この5−(7−{3−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(82mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて5−(7−{3−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(28mg、49%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm):8.80(2H,s),7.79(1H,s),7.58(1H,m),7.27(1H,m),7.07(2H,br.s),6.90(1H,m),4.07(2H,m),3.69(8H,m),3.32-3.10(6H,m),2.86(3H,s)2.76-2.48(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 566(M+H)+.
【0615】
実施例1−D−137
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−137)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(159mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−137)の褐色粉末(58mg、62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.37(1H,s),7.27(2H,d,J=0.5Hz),5.40(2H,s),3.99(2H,t,J=8.2Hz),3.69(16H,s),3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+
【0616】
実施例1−D−138
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−138)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(65.6 mg、0.0968mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりにN−エチルピペラジン(24.6μl、0.194mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(64.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−138)の黄色粉末(39.2mg、76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(2H,s),7.87(1H,t,J=8.4 Hz),7.32-7.24(2H,m),6.67(2H,brs),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.73(8H,m),3.32(2H,q,J=7.4Hz),3.12(2H,t,J=8.1Hz),2.21-2.17(8H,m),1.41(3H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 534(M+H)+.
【0617】
実施例1−D−139
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−139)
工程A
メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
氷冷したN−(2−アミノエチル)モルホリン(690mg、5.30mmol)のジクロロメタン溶液(25ml)に二炭酸ジtert−ブチル(1.27g、5.83mmol)を加え室温で15時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して(2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの粗生成物を黄色液体として得た(1.22g)。
これをDMF(20ml)に溶解し、氷冷下60%油性水素化ナトリウム(640mg)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチル(396μl、6.36mmol)を加え3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)、飽和食塩水(30ml×5)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮してメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの粗生成物を黄色液体として得た(1.50g)。
これをTFA(20ml)に溶解し、室温で50分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をSCX樹脂に吸着させた後にメタノール(50ml)で洗浄したのち、2mol/lアンモニアメタノール溶液にて溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを黄色液体として得た(608mg、80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.80-3.57(4H,m),3.71(2H,t,J=4.5Hz),2.74-2.27(10H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 145(M+H)+.
工程B
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−139)
3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに工程Aで得られたメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(29.8mg、0.206mmol)と実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(68.1mg、0.103mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(70.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−139)の黄色粉末(42.0mg、75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(2H,s),7.85(2H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz),5.98(2H,s),4.14(2H,t,J=8.1Hz),4.04-3.75(14H,m),3.41-3.30(2H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz),3.09(3H,s),1.78-1.74(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0618】
実施例1−D−140
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−140)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(65.6 mg、0.0968mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりにN−メチルピペラジン(20.9μl、0.194mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−4−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(85.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−140)の黄色粉末(25.0mg、50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.80(1H,t,J=7.7Hz),7.28-7.20(2H,m),5.27(2H,s),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.82-3.79(8H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz),2.52-2.39(4H,m),2.34(3H,s),1.72-1.66(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 520(M+H)+.
【0619】
実施例1−D−141
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−141)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(65.6 mg、0.0968mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに1−Boc−ピペラジン(36.1mg、0.194mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの粗生成物を黄色固体(89.9mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化及び脱BOC化を行い、目的物(D−141)の黄色粉末(29.6mg、60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.80(1H,t,J=8.1Hz),7.27-7.20(2H,m),5.27(2H,s),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.92-3.50(12H,m),3.31(2H,t,J=8.2 Hz),3.01-2.86(4H,m),1.76(1H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 506(M+H)+.
【0620】
実施例1−D−142
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−142)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(167mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−142)の淡黄色粉末(25mg、26%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.36(1H,s),7.27(2H,s),5.37(2H,s),3.99(2H,t,J=8.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H, t,J=8.2Hz),2.35(3H,s),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0621】
実施例1−D−143
1−[4−(2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−143)
実施例1−D−134と同様の手法で、実施例1−D−131で得られた5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(627mg)を用いて5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を無色固体として得た(480mg、87%)。この5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(80mg)を用いて、実施例1−D−134と同様の手法でアセチル化を行い5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−(4−アセチル−ピペラジン)−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(88mg)を得た。この5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−(4−アセチル−ピペラジン)−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(84mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて1−[4−(2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンを無色粉末として得た(39mg、68%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(2H,s),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,s),4.06(2H,t,J=8.9Hz),3.69(8H,m),3.43-3.25(6H,m),2.75-2.36(8H,m),1.98(3H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0622】
実施例1−D−144
5−(7−{4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−144)
実施例1−D−143と同様の手法で、実施例1−D−143で得られた5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(80mg)、塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロライド(0.012ml)を用いて5−(7−{4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を無色固体として得た(88mg、100%)。この5−(7−{4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(88mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて5−(7−{4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(26mg、43%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.79(2H,s),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,s),4.05(2H,t,J=7.8Hz),3.68(8H,m),3.31-3.07(6H,m),2.86(3H,m)2.74-2.48(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 566(M+H)+.
【0623】
実施例1−D−145
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−145)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(70.4 mg、0.104mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに1−ピペラジンエタノール(25.5μl、0.208mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗生成物を黄色固体(83.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−145)の黄色粉末(24.5mg、43%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.81(1H,t,J=7.9Hz),7.38-7.03(2H,m),5.26(2H,s),4.15(2H,t,J=8.1Hz),3.84-3.63(14H,m),3.32(2H,t,J=8.1Hz),2.73-2.30(4H,m),2.61(4H,t,J=5.1Hz),1.64(1H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 550(M+H)+.
【0624】
実施例1−D−146
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−146)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(162mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−146)の淡黄色粉末(25mg、12%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.36(1H,s),7.27(2H,s),5.33(2H,s),3.99(2H,t,J=8.2Hz),3.69(16H,brs),3.32(2H,t,J=8.2 Hz),2.48(2H,dd,J=14.3,7.2Hz),2.29(3H,s),1.12(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0625】
実施例1−D−147
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−147)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(168mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−147)の淡黄色粉末(28mg、28%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.37(1H,s),7.27(2H,s),5.40(2H,s),3.99(2H,t,J=8.2Hz),3.69(18H,brs),3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.67(2H,dd,J=10.3,5.4Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0626】
実施例1−D−148
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−148)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(174mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチル−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−148)の淡黄色粉末(54mg、56%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.29-7.28(2H,m),7.13(1H,dd,J=5.0,3.0Hz),5.43(2H,s),3.96(2H,t,J=7.6Hz),3.67(18H,brs),3.33(2H,t,J=7.6Hz),2.32(3H,s),2.19(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0627】
実施例1−D−149
5−{7−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−149)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、1−(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(4−ブロモー3−フルオローベンゼンスルホニルクロリドとN−メチルピペラジンから調製した。68mg)を用いて、(5−{7−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−149)の黄色粉末(50mg、46%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.05(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,dd,J=11.4,1.9Hz),7.59(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J=7.9Hz),3.63(8H,brs),3.36(2H,brs),2.96(4H,brs),2.36(4H,brs),2.15(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 556(M+H)+.
【0628】
実施例1−D−150
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−150)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、1−(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジン(4−ブロモー3−フルオローベンゼンスルホニルクロリドとN−エチルピペラジンから調製した。71mg)を用いて、(5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−150)の黄色粉末(76mg、71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.06(1H,t,J=8.1Hz),7.62(2H,ddd,J=17.7,10.0,1.8Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J=7.9Hz),3.40-3.33(8H,m),3.31(2H,brs),2.95(4H,brs),2.42(4H,brs),2.31(2H,q,J=7.1Hz),0.94(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 570(M+H)+.
【0629】
実施例1−D−151
5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−151)
実施例1−D−26工程Aと同様にビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(215mg)、2−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3]ジオキソランの代わりに4−フルオロ−3−ブロモ−ベンズアルデヒド(113mg)を用いて3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの粗生成物を無色固体としてを得た(260mg)。この3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの粗生成物(130mg)を実施例1−D−26工程Bと同様の手法で、1−メチルピペラジンの代わりに1−エチルピペラジン(0.05ml)を用いて5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を無色固体として得た(57mg)。この5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(57mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(26mg、68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.89(2H,s),7.62(1H,m),7.15-7.04(2H,m),5.24(2H,s),4.11(2H,t,J=7.3Hz),3.74(8H,s),3.30(2H,t,J=7.3Hz),2.50-2.38(10H,m),1.08(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 520(M+H)+.
【0630】
実施例1−D−152
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−152)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、2−[4−(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール(4−ブロモー3−フルオローベンゼンスルホニルクロリドと2−ピペラジン−1−イル−エタノールから調製した。74mg)を用いて、(2−{4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノールの粗生成物を得、さらに脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−152)の黄色粉末(68mg、63%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.06(1H,t,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=11.0Hz),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.12(2H,s),4.17(2H,t,J=5.9Hz),3.63(8H,brs),3.43(2H,t,J=5.9Hz),3.33(4H,brs),2.94(4H,brs),2.36(2H,t,J=6.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 586(M+H)+.
【0631】
実施例1−D−153
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−153)
工程A
(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン
N−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミドの代わりに実施例1−D−135の工程Bで得られたN−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(228mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Dと同様の手法にて、目的化合物を粗生成物として得た(167mg、90%)。
工程B
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(324g)のジクロロメタン(3.0ml)溶液にピリジン(194μl)を加え0℃に冷却した。これにトリホスゲン(356g)を加え室温に昇温後、1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち再びジクロロメタン(2.0ml)に溶解した。これを工程Aで得られた(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン(134mg)のジクロロメタン(2.0ml)溶液に加え、1時間撹拌した。水(5ml)を加えたのちワットマンチューブを通し、得られた有機層について減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=200/1〜100/1)で精製し、目的物を得た(204mg、45%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−153)
工程Bで得られた4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(70.5mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.3mg)、S−Phos(3.8mg)、リン酸カリウム(39.8mg)のDMF溶液(2.0ml)に2−ピペラジン−1−イル−エタノール(23μl)を加え、超音波を照射しながら脱気を行った。これを100℃で4時間撹拌した後、水(10ml)を加え酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミドを得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−153)を無色固体として得た(7.2mg、14%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(2H,s),7.14-7.06(2H,m),6.84-6.80(1H,brm),6.71-6.64(2H,m),3.85(2H,t,J=7.7Hz),3.65-3.59(8H,brm),3.54-3.47(2H,m),3.32(3H,s),3.13-3.03(6H,brm),2.51-2.49(4H,brm),2.40(2H,t,J=6.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561 (M+H)+.
【0632】
実施例1−D−154
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(D−154)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(70.5mg)と2−ピペラジン−1−イル−エタノールの代わりにN−Boc−ピペラジン(34.9mg)を用い、実施例1−D−153の工程Cと同様の手法にて4−{3−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い目的化合物(1−D−154)の黄色固体(37.9mg、78%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(2H,s),7.14-7.06(3H,m),6.82-6.78(1H,m),6.71-6.62(2H,brm),3.84(2H,t,J=8.1Hz),3.67-3.57(8H,brm),3.34(3H,s),3.08(2H,t,J=8.1Hz),3.01-2.93(4H,brm),2.83-2.75(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 517 (M+H)+.
【0633】
実施例1−D−155
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−155)
工程A
N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミド
3−ブロモアニリンの代わりに4−ブロモアニリン(1g)を用いて、実施例1−D−135の工程Aと同様の手法にて目的化合物を得た(1.15g、93%)。
工程B
N−(4−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
N−(3−ブロモ−フェニル)−アセトアミドの代わりに工程Aで得られたN−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(1.15g)を用いて、実施例1−D−135の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(1.19g、96%)。
工程C
N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミド
N−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミドの代わりに工程Bで得られたN−(4−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(114mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Cと同様の手法にて目的化合物を得た(84.3mg、65%)。
工程D
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミン
N−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミドの代わりに工程Cで得られたN−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミド(84.3mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Dと同様の手法にて目的化合物を得た(51.7mg、73%)。
工程E
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−155)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Dで得られた[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミン(51.7mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−155)の無色固体を得た(54.8mg、50%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.72(2H,s),7.17-7.06(4H,m),6.85(2H,d,J=8.9Hz),3.79(2H,t,J=8.2Hz),3.69-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.13-3.03(6H,brm),2.48-2.42(4H,brm),2.33(2H,q,J=7.2Hz),1.01(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 545 (M+H)+.
【0634】
実施例1−D−156
1−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−156)
実施例1−D−151と同様に3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの粗生成物(130mg)、1−エチルピペラジンの代わりに1−アセチルピペラジン(50mg)を用いて5−{7−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を無色固体として得た(63mg)。この5−{7−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(63mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて1−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−エタノンを無色粉末として得た(30mg、70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.89(2H,s),7.63(1H,m),7.25-7.06(2H,m),5.24(2H,s),4.12(2H,t,J=7.3Hz),3.74(8H,s),3.62-3.28(6H,m),2.42-2.39(4H,m),2.08(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 534(M+H)+.
【0635】
実施例1−D−157
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−157)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(164mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−157)の淡褐色粉末(50mg、54%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.30-7.28(2H,m),7.14(1H,dd,J=5.6,3.3Hz),5.59(2H,s),3.86-3.76(2H,m),3.67(14H,s),3.32(2H,t,J=8.4Hz),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0636】
実施例1−D−158
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−158)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(156mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチル−フェニル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−158)の淡黄色粉末(53mg、54%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.29-7.28(2H,m),7.14(1H,dd,J=5.8,3.1Hz),5.62(2H,s),3.87(2H,t,J=4.9Hz),3.67(16H,s),3.32(2H,t,J=8.0Hz),2.45(2H,q,J=7.2Hz),2.19(3H,s),1.10(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0637】
実施例1−D−159
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−159)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(188mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチル−フェニル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−159)の淡黄色粉末(23mg、23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.30-7.28(1H,m),7.13(2H,dd,J=5.7,3.2Hz),5.42(2H,s),3.87(2H,t,J=4.5Hz),3.67(24H,s),3.33(2H,t,J=8.1Hz),2.60(2H,q,J=5.3Hz),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0638】
実施例1−D−160
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−160)
工程A
(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン
N−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミドの代わりに実施例1−D−155の工程Bで得られたN−(4−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(228mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Dと同様の手法にて、目的化合物を粗生成物として得た(180mg、97%)。
工程B
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(324g)と(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミンの代わりに工程Aで得られた(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン(134mg)を用いて実施例1−D−153の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(363mg、81%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−160)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミドの代わりに工程Bで得られた4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(121mg)と、2−ピペラジン−1−イル−エタノールの代わりに1−メチル−ピペラジン(35.7μl)を用いて実施例1−D−153の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−160)の褐色固体を得た(54mg、63%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(2H,s),7.16-7.06(4H,m),6.85(2H,d,J=8.9Hz),3.79(2H,t,J=8.0Hz),3.69-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.13-3.03(6H,brm),2.44-2.36(3H,brm),2.19(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 531 (M+H)+.
【0639】
実施例1−D−161
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(D−161)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミドの代わりに実施例1−D−160の工程Bで得られた4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(121mg)と、2−ピペラジン−1−イル−エタノールの代わりにN−Boc−ピペラジン(60mg)を用いて実施例1−D−153の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミドの粗生成物を得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−161)の黄色固体を得た(56.1mg、67%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.72(2H,s),7.16-7.05(4H,m),6.83(2H,d,J=9.1Hz),3.78(2H,t,J=8.1Hz),3.70-3.60(8H,brm),3.27(3H,s),3.07(2H,t,J=8.1Hz),3.02-2.95(4H,brm),2.82-2.75(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 517 (M+H)+.
【0640】
実施例1−D−162
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−162)
【0641】
実施例1−D−163
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−フェニル−アミド(D−163)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミドの代わりに実施例1−D−160の工程Bで得られた4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(121mg)を用いて実施例1−D−153の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミドの粗生成物を得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−162)の無色固体(17.1mg、38%)および目的化合物(D−163)の無色固体を得た(15.4mg、11%)。
D−162:
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.72(2H,s),7.16-7.07(4H,m),6.84(2H,d,J=9.1Hz),3.79(2H,t,J=7.9Hz),3.70-3.59(8H,brm),3.27(3H,s),3.13-3.03(6H,brm),2.52-2.49(6H,brm),2.40(2H,t,J=6.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561 (M+H)+.
D−163:
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(2H,s),7.32-7.27(4H,m),7.14-7.11(1H,m),7.11-7.08(2H,m),3.87(2H,t,J=8.2Hz),3.64-3.59(8H,brm),3.35(3H,s),3.09(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 433 (M+H)+
【0642】
実施例1−D−164
5−{7−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−164)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(4−ブロモー3−メチルーベンゼンスルホニルクロリドとN−メチルピペラジンから調製した。68mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の手法にてビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−164)の黄色粉末(64mg、63%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.67(1H,s),7.59(1H,s),7.59(1H,s),7.08(2H,s),4.05(2H,t,J=8.1Hz),3.56(2H,brs),3.42-3.31(8H,m),2.93(4H,s),2.35(4H,brs),2.32(3H,s),2.14(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 552(M+H)+.
【0643】
実施例1−D−165
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−165)
実施例1−D−164で用いた1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジンの代わりに、1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジン(4−ブロモー3−メチルーベンゼンスルホニルクロリドとN−エチルピペラジンから調製した。71mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の手法にて(5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−165)の黄色粉末(77mg、73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.67(1H,s),7.59(2H,s),7.08(2H,s),4.05(2H,t,J=7.6Hz),3.56(8H,brs),3.34(2H,brs),2.92(4H,brs),2.41(4H,brs),2.32(3H,s),2.29(2H,q,J=7.1Hz),0.93(3H,t,J=7.1Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 566(M+H)+.
【0644】
実施例1−D−166
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−166)
実施例1−D−164で用いた1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジンの代わりに、2−[4−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール(4−ブロモー3−メチルーベンゼンスルホニルクロリドと2−ピペラジン−1−イル−エタノールから調製した。74mg)を用いて、実施例1−D−08と同様の手法にて(5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−166)の黄色粉末(35mg、33%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.67(1H,s),7.59(2H,s),7.08(2H,s),4.39(1H,t,J=5.4Hz),4.05(2H,t,J=8.2Hz),3.56(8H,s),3.42(2H,dd,J=11.9,5.4Hz),3.34(2H,brs),2.34(2H,dd,J=11.9,5.4Hz),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 582(M+H)+.
【0645】
実施例1−D−167
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール(D−167)
工程A
[tert−ブトキシカルボニル−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.437mmol)のDMF懸濁液(1ml)に、氷冷下60%油性NaH(68mg)を加え室温で30分間攪拌した。反応液にブロモ酢酸メチルエステル(0.19ml、2.06mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10:1)で精製し、[tert−ブトキシカルボニル−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミノ]−酢酸メチルエステルを無色透明の液体(380mg、97%)として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.18(1H,d,J=5.3Hz),8.01(1H,m),6.99(1H,dd,J=1.9Hz,5.3Hz),4.73(2H,s),3.75(3H,s),1.53(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 201(M-100)+.
工程B
{[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]− tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル
工程Aで得られた[tert−ブトキシカルボニル−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(200mg、0.667mmol)、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(300mg、0.556mmol)、酢酸パラジウム(12.5mg、0.0556mmol)、S−Phos(46mg、0.111mmol)、リン酸カリウム(354mg、1.67mmol)のDMF溶液(4ml)を超音波照射下脱気し、窒素雰囲気下100℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈しジクロロメタン(30ml×2)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)で精製し、{[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]− tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステルを黄色固体(400mg、90%)として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99(2H,s),8.48(1H,m),8.23(1H,d,J=6.1Hz),7.48(1H,m),7.19(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H,s),4.77(2H,s),4.13(2H,m),3.92(4H,m),3.82(10H,m),3.75(3H,s),3.33(2H,m),1.51(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 804(M+H)+.
工程C
[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
工程Bで得られた{[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]− tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(135mg、0.168mmol)のTHF溶液(5ml)を−40℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムの1.0M ジエチルエーテル溶液(0.20ml、0.20mmol)を加え、0℃まで1時間かけて徐々に昇温した。反応液を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(15ml×2)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)で精製し、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色固体(73mg、56%)として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99(2H,s),8.14(2H,m),7.52(1H,m),7.19(4H,m),6.86(4H,m),4.84(4H,s),4.11(2H,m),3.87(18H,m),3.33(2H,m),1.53(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 776(M+H)+.
工程D
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール(D−167)
工程Cで得られた[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(73mg、0.094mmol)を用い、前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−167)の黄色粉末(20mg、51%)として得た。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm):9.27(2H,s),8.02(2H,m),7.21(1H,m),4.82(1H,m),4.59(2H,m),4.21(8H,m),4.06(2H,m),3.84(1H,m),3.53(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 436(M+H)+.
【0646】
実施例1−D−168
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−168)
工程A
3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−プロピオン酸
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(47mg)を用い、実施例1−D−19の工程Aと同様の方法で、3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−プロピオン酸の粗成生物(65mg)を得た。
工程B
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−168)
3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−プロピオン酸(61mg)と、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(20mg)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オンを得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−168)の淡黄色粉末(14mg、31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):8.86(2H,s),7.70(2H,m),7.25(2H,m),4.10(2H,m),3.82(8H,m),3.62(2H,m),3.42(2H,m),3.27(2H,m),2.95(2H,m),2.66(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0647】
実施例1−D−169
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−169)
実施例1−D−168の工程Aで得られた3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−プロピオン酸(100mg)と3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−エチル−ピペラジン(22μl)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で、3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オンを得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−169)の淡黄色粉末(18mg、23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):8.86(2H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),4.10(2H,d,J=8.0Hz),3.82(8H,m),3.66(2H,m),3.46(2H,m),3.28(2H,d,J=8.0Hz),2.95(2H,m),2.64(2H,m),2.40(6H,m),1.10(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 544(M+H)+.
【0648】
実施例1−D−170
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(D−170)
実施例1−D−168の工程Aで得られた3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−プロピオン酸(100mg)と3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに2−ピペラジン−1−イル−エタノール(23mg)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で、3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オンを得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−170)の淡黄色粉末(20mg、25%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):8.86(2H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),4.09(2H,d,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.65(4H,m),3.44(2H,m),3.27(2H,d,J=8.2Hz),2.95(2H,m),2.66(2H,m),2.49(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 560(M+H)+.
【0649】
実施例1−D−171
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(D−171)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(128mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−{2−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−171)の無色粉末(4mg、3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):8.85(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J=8.7Hz),7.34(t,1H,J=8.0Hz),6.93(d,1H,J=7.6Hz),4.12(t,2H,8.2Hz),3.83-3.52(m,12H),3.45(t,2H,J=4.7Hz),3.28(t,2H,8.2Hz),2.81(t,2H,J=4.7Hz),2.65(t,2H,J=4.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(M+H)+.
【0650】
実施例1−D−172
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−エタノンD−172)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(132mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−{2−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化および脱BOC化を行い、目的物(D−172)の無色粉末(5mg、3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):8.84(s,2H),7.78(d,2H,8.7Hz),7.27(d,2H,J=8.3Hz),4.11(t,2H,J=8.0Hz),3.90-3.57(m,12H),3.47(m,2H),3.29(t,2H,J=8.0Hz),2.82(t,2H,J=4.7Hz),2.69(t,2H,J=4.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(M+H)+.
【0651】
実施例1−D−173
5−[7−(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−173)
実施例1−D−26工程Bと同様の手法で、4−フルオロ−3−ブロモ−ベンズアルデヒド(270mg)、モルホリン(0.23ml)を用いて還元的アミノ化を行い2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−ブロモベンゼンの粗生成物を無色オイルとして得た(344mg)。実施例1−D−08と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(92mg)、4-ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに上記工程で得られた2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−ブロモベンゼンの粗生成物(66mg)を用いて、5−[7−(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得た。この5−[7−(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(90mg)を用い、前記の脱保護方法2に準じて5−[7−(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(5.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.82(2H,s),7.77(1H,m),7.50-7.40(2H,m),7.15(2H,s),4.34(2H,s),4.06(2H,t,J=7.3Hz),3.94-3.12(18H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 493(M+H)+.
【0652】
実施例1−D−174
5−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−174)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに1−ブロモ−2−メチル−ベンゼン(13μl)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−174)の淡黄色粉末(9mg、25%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(1H,s),8.74(1H,s),7.32-7.17(2H,m),7.08-7.02(1H,m),6.82(1H,d,J=8.4Hz), 3.34(18H,s),3.14(2H,t,J=8.2Hz),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 390(M+H)+.
【0653】
実施例1−D−175
5−{7−[2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−175)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、4−(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(4−ブロモー3−フルオローベンゼンスルホニルクロリドとピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルから調製した。87mg)を用いて、実施例1−D−96と同様の方法にて4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化及び脱BOC化を行い目的物(D−175)の乳白色粉末(30mg、30%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.06(1H,t,J=8.1Hz),7.54(2H,dd,J=10.2,1.3Hz),5.29(1H,brs),4.21(2H,t,J=8.2Hz),3.77(8H,brs),3.33(2H,t,J=8.3Hz),3.07-3.05(4H,m),2.97-2.95(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 542(M+H)+.
【0654】
実施例1−D−176
5−{7−[2−メチル−4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−176)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、4−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(4−ブロモー3−メチルーベンゼンスルホニルクロリドとピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルから調製した。86mg)を用いて、実施例1−D−96と同様の方法にて4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化及び脱BOC化を行い目的物(D−176)の乳白色粉末(83mg、77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.67(1H,d,J=2.1Hz),7.61(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),5.39(2H,s),4.02(2H,t,J=8.1Hz),3.71(8H,s),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.07-3.05(4H,m),2.97-2.95(4H,m),2.35(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 538(M+H)+.
【0655】
実施例1−D−177
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−177)
工程A
N−メチル−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド
1−エチルピペラジンの代わりに1−メチルピペラジン(60μl)を用いて、実施例1−D−135の工程Cと同様の手法にて目的化合物を得た(35.8mg、29%)。
工程B
メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン
N−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミドの代わりに工程Aで得られたN−メチル−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド(35.8mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Dと同様の手法にて目的化合物を得た(29.2mg、98%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−177)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(72mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られたメチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン(29.2mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−177)の無色固体を得た(17.2mg、23%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.80(2H,s),7.22-7.14(1H,m),6.81-6.68(3H,m),3.84(2H,t,J=8.1Hz),3.80-3.71(8H,brm),3.42(3H,s),3.19-3.12(4H,brm),3.06(2H,t,J=8.1Hz),2.58-2.50(4H,brm),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 531 (M+H)+
【0656】
実施例1−D−178
5−[7−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−178)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに2−ブロモ−3−メチルピリジン(35mg)を用いて実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[7−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンの粗生成物を得、次いで前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−178)の黄色固体(20mg、28%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.67(1H,d,J=2.1Hz),7.61(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),5.39(2H,s),4.02(2H,t,J=8.1Hz),3.71(8H,s),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.07-3.05(4H,m),2.97-2.95(4H,m),2.35(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(M+H)+.
【0657】
実施例1−D−179
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ベンズアミド(D−179)
実施例1−D−19の工程Aで得られる4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(38mg)と3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに2−(2−アミノエトキシ)エタノール(6μl)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ベンズアミドを得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−179)の無色粉末(3mg、10%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.84(2H,d,J=6.1Hz),7.71(2H,dd,J=5.9,3.2Hz),7.53(2H,dd,J=5.5,3.4Hz),6.74(1H,d,J=8.2Hz),6.60(1H,s),4.54(2H,t,J=4.6Hz),4.22(2H,dd,J=5.8,3.1Hz),4.13(2H,t,J=7.3Hz),3.84-3.74(14H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507(M+H)+.
【0658】
実施例1−D−180
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸オルト−トリルアミド(D−180)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりにo−トリルアミン(25.7mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸o−トリルアミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−180)の無色固体を得た(58.6mg、68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.36(1H,s),8.91(2H,s),7.67-7.62(1H,m),7.25-7.20(2H,m),7.16-7.08(1H,m),4.23(2H,t,J=8.6Hz),3.85-3.75(8H,brm),3.24(2H,t,J=8.6Hz),2.33(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 433 (M+H)+
【0659】
実施例1−D−181
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−イソプロピル−フェニル)−アミド(D−181)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに2−イソプロピル−フェニルアミン(32.5mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−イソプロピル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−181)の無色固体を得た(52.5mg、57%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.37(1H,s),8.91(2H,s),7.55-7.51(1H,m),7.35-7.30(1H,m),7.25-7.20(2H,m),4.23(2H,t,J=8.4Hz),3.78-3.75(8H,brm),3.29-3.19(3H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461 (M+H)+
【0660】
実施例1−D−182
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−182)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに2−(3−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(126mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、2−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−182)の黄色粉末(36mg、19%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.77(1H,s),7.69(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=7.6Hz),5.25(2H,s),4.10(2H,t,J=8.0Hz),3.80(10H,m),3.65(2H,t,J=4.9Hz),3.47(2H,m),3.26(2H,t,J=8.2Hz),2.35(2H,t,J=4.9Hz),2.23(5H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0661】
実施例1−D−183
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−183)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに2−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(130mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、2−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−183)の黄色粉末(35mg、19%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.76(2H,d,J=8.7Hz),7.27(2H,d,8.7Hz),5.20(2H,s),4.09(2H,t,J=8.3Hz),3.85(8H,m),3.71(2H,s),3.67(2H,m),3.49(2H,t,J=5.3Hz),3.27(2H,t,J=8.7Hz),2.37(2H,m),2.26(5H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0662】
実施例1−D−184
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−184)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに2−(3−ブロモ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(137mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、2−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−184)の淡黄色粉末(112mg、60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.77(1H,s),7.69(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=7.9Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.83(8H,m),3.75(2H,s),3.66(2H,t,J=4.9Hz),3.47(2H,t,J=4.9Hz),3.26(2H,t,J=8.2Hz),2.39(4H,m),2.27(2H,t,J=4.9Hz),1.05(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0663】
実施例1−D−185
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−185)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに2−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(137mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、2−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−185)の黄色粉末(92mg、47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.76(2H,d,J=8.7Hz),7.27(2H,d,J=8.7Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.81(8H,m),3.71(2H,s),3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.50(2H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz),2.39(4H,m),2.29(2H,t,J=4.9Hz),1.06(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0664】
実施例1−D−186
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−186)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに2−(3−ブロモ−フェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(143mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、2−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−186)の黄色粉末(56mg、28%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.80(1H,s),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=7.2Hz),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.83(8H,m),3.75(2H,s),3.66(2H,t,J=4.9Hz),3.60(2H,t,J=5.1Hz),3.46(2H,t,J=4.7Hz),3.27(2H,t,J=8.2Hz),2.49(4H,m),2.34(2H,t,J=4.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0665】
実施例1−D−187
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−187)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに2−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(143mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、2−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−187)の淡褐色粉末(19mg、11%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.77(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),5.19(2H,s),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.72(2H,s),3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.61(2H,t,J=5.1Hz),3.49(2H,t,J=4.9Hz),3.27(2H,t,J=8.2Hz),2.50(4H,m),2.37(2H,t,J=4.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0666】
実施例1−D−188
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−188)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(174mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、3−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−188)の淡黄色粉末(70mg、36%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),5.22(2H,s),4.09(2H,t,8.2Hz),3.81(8H,m),3.68(2H,m),3.46(2H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz),2.97(2H,t,J=7.8Hz),2.63(2H,t,J=7.8Hz),2.38(4H,m),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0667】
実施例1−D−189
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−189)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−[3−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(220mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−{3−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステルの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化及び脱BOC化を行い、目的物(D−189)の淡黄色粉末(50mg、8%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.66(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.61(2H,m),3.37(2H,m),3.28(2H,t,J=8.3Hz),3.00(2H,t,J=8.0Hz),2.82(2H,m),2.75(2H,m),2.64(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516(M+H)+.
【0668】
実施例1−D−190
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−190)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(173mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、3−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−190)の淡褐色粉末(110mg、58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.65(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),5.24(2H,s),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.66(2H,m),3.42(2H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz),3.00(2H,t,J=7.8Hz),2.64(2H,t,J=7.8Hz),2.38(2H,m),2.29(5H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(M+H)+.
【0669】
実施例1−D−191
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−191)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(181mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、3−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−191)の淡褐色粉末(115mg、60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.65(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.68(2H,m),3.44(2H,m),3.27(2H,t,J=8.2Hz),3.00(2H,t,J=7.8Hz),2.65(2H,t,J=7.8Hz),2.39(6H,m),1.09(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 544(M+H)+.
【0670】
実施例1−D−192
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(D−192)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに3−(3−ブロモ−フェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(180mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、3−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−192)の淡黄色粉末(95mg、48%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.66(2H,m),7.31(1H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),5.23(2H,s),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.82(8H,m),3.66(4H,m),3.43(2H,m),3.28(2H,t,J=8.2Hz),3.00(2H,t,J=7.6Hz),2.65(2H,t,J=7.8Hz),2.55(2H,t,J=5.3Hz),2.49(2H,m),2.41(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 560(M+H)+.
【0671】
実施例1−D−193
5−[7−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−193)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに3−ブロモ−4−メチルピリジン(35mg)を用い、実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[7−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンの粗生成物を得、次いで前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−193)の黄色固体(25mg、22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.51(1H,s),8.39(1H,d,J=4.9Hz),7.23(1H,d,J=4.9Hz),5.35(2H,s),4.03(2H,t,J=8.2Hz),3.68(8H,s),3.35(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(M+H)+.
【0672】
実施例1−D−194
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミノ}−フェニル)−アミド(D−194)
工程A
[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(500mg)と、モルホリンの代わりに3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミン(379mg)を用い、実施例1−D−105の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(432mg、77%)。
工程B
メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
N−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミドの代わりに工程Aで得られた[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(111mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(78.7mg、67%)。
工程C
N−メチル−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ベンゼン−1,4−ジアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Bで得られたメチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(78,7mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を得た(53.5mg、76%)。
工程D
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミノ}−フェニル)−アミド(D−194)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Cで得られたN−メチル−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ベンゼン−1,4−ジアミン(53.5mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミノ}−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−194)の黄色固体を得た(21.8mg、19%)。
1H-NMR(CD3OD)δ:10.70(1H,s),8.84(2H,s),7.31(2H,d,J=9.1Hz),7.21(2H,s),6.71(2H,d,J=9.1Hz),4.02(2H,t,J=8.3Hz),3.77-3.70(8H,brm),3.30(2H,t,J=7.4Hz),3.22(2H,t,J=8.3Hz),2.83(3H,s),2.44-2.17(8H,brm),2.28(2H,t,J=7.0Hz),2.19(3H,s),1.68-1.55(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 588 (M+H)+
【0673】
実施例1−D−195
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−195)
3−ブロモー4−フルオロ安息香酸の代わりに3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(200mg、0.913mmol)、モルホリン(95.5μl、1.10mmol)を用い、実施例1−D−16と同様の方法でアミド化を行い、(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの粗生成物(265mg)を得た。
(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの代わりに、得られた(3−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの粗生成物(56.1mg)とビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70.0mg、0.130mmol)を用い、実施例1−D−16と同様の方法でアミノ化を行い、{3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノンの粗生成物を黄色固体(110mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−195)の黄色粉末(15.0mg、23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.76(1H,dt,J=3.0,7.7Hz),7.31-7.19(2H,m),5.23(2H,s),4.28-3.96(4H,m),3.87-3.37(14H,m),3.32(2H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507(M+H)+.
【0674】
実施例1−D−196
5−{7−[2−メチル−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−196)
実施例1−D−98の4−ブロモ−N−Boc−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−(4−ブロモ−3−メチル−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(4−ブロモー3−メチルーベンゼンスルホニルクロリドとモルホリンから調製した。66mg)を用いて、実施例1−D−98と同様の操作を行い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[2−メチル−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−196)の淡黄色粉末(81mg、80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),7.68(1H,d,J=2.1Hz),7.62(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz),5.66(2H,s),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.78(4H,t,J=4.5Hz),3.70(8H,s),3.35(2H,t,J=8.1Hz),3.07(4H,t,J=4.5Hz),2.36(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 539(M+H)+.
【0675】
実施例1−D−197
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−197)
モルホリンの代わりに、実施例1−D−139の工程Aで得られたメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(98.8mg、0.685mmol)、3−ブロモー4−フルオロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(100mg、0.457mmol)を用い、実施例1−D−16と同様の方法でアミド化を行い、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物(153mg)を得た。
(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの代わりに、得られた4−ブロモ−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物(68mg)、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70.0mg、0.130mmol)を用い、実施例1−D−16と同様の方法でアミノ化を行い、{4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(161mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−197)の黄色粉末(35.5mg、49%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(2H,s),7.81(1H,dd,J=8.6,7.6Hz),7.36(1H,dd,J=6.4,1.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),6.25(2H,s),4.17(2H,t,J=8.1Hz),4.06-4.02(6H,m),3.80-3.70(8H,m),3.41-3.33(2H,m),3.31(2H,t,J=8.1Hz),3.07(3H,s),2.72-2.68(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 564(M+H)+.
【0676】
実施例1−D−198
5−{7−[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−198)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、4−(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン(4−ブロモー3−フルオローベンゼンスルホニルクロリドとモルホリンから調製した。66mg)を用いて、実施例1−D−96と同様の方法にて(5−{7−[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い目的物(D−198)の淡黄色粉末(48mg、53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.11(1H,t,J=7.9Hz),7.56(1H,s),7.53(1H,s),5.41(2H,s),4.23(2H,t,J=7.2Hz),3.80(4H,brs),3.77(8H,brs),3.33(2H,t,J=8.2Hz),3.08-3.06(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 543(M+H)+.
【0677】
実施例1−D−199
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−199)
工程A
4−(4−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−クロロピコリン酸塩化物(175mg、0.994mmol)のジクロロメタン溶液(4ml)にN−エチルジイソプロピルアミン(346μl、1.99mol)とN−Boc−ピペラジン(278mg、1.49mmol)を加え室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60/1)で精製し、4−(4−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(166mg、51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.48(d,1H,J=5.4Hz),7.67(d,1H,J=2.1Hz),7.37(dd,1H,J=2.1Hz,J=5.3Hz),3.77(t,2H,J=4.6Hz),3.51(m,6H),1.48(s,9H).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 326(M+H)+.
工程B
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−199)
4−クロロピコリン酸t−ブチルアミドの代わりに、工程Aで得られた4−(4−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(163mg、0.500mmol)、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(245mg、445mmol)を用い、実施例1−D−07と同様の方法でアミノ化を行い、4−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの粗生成物を黄色固体(239mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化及び脱BOC化を行い、目的物(D−199)の黄色粉末(67mg、49%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)δ(ppm):8.87(2H,s),8.45(1H,d,J=5.8Hz),8.11(1H,dd,J=2.1,5.8Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.85(10H,m),3.61(2H,t,J=4.6Hz),3.35(2H,t,J=8.2Hz),3.03(2H,t,J=4.6Hz),2.92(2H,t,J=4.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 489(M+H)+.
【0678】
実施例1−D−200
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−200)
4−クロロピコリン酸塩化物、N−Boc−ピペラジンの代わりにN−メチルピペラジンを用い、実施例1−D−199の工程Aと同様の方法でアミド化を行い、(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(215mg、0.398mmol)、4−クロロピコリン酸t−ブチルアミドの代わりに、得られた(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(105mg、0.438mmol)を用い、実施例1−D−07と同様の方法でアミノ化を行い[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(285mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−200)の黄色粉末(69mg、38%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.47(1H,d,J=6.0Hz),8.09(1H,dd,J=2.1,6.0Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz),5.28(2H,s),4.12(2H,t,J=8.8Hz),3.85(10H,m),3.69(2H,m),3.33(2H,t,J=8.8Hz),2.57(2H,m),2.47(2H,m),2.36(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0679】
実施例1−D−201
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−201)
4−クロロピコリン酸塩化物とN−Boc−ピペラジンの代わりにN−エチルピペラジンを用い、実施例1−D−199の工程Aと同様の方法でアミド化を行い、(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(232mg、0.430mmol)、4−クロロピコリン酸t−ブチルアミドの代わりに得られた(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(120mg、0.473mmol)を用い、実施例1−D−07と同様の方法でアミノ化を行い、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(225mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−201)の黄色粉末(85mg、57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.47(1H,d,J=6.0Hz),8.09(1H,dd,J=2.1,6.0Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz),5.27(2H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.84(10H,m),3.72(2H,m),3.34(2H,t,J=8.2Hz),2.55(6H,m),1.15(3H,t,J=6.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 517(M+H)+.
【0680】
実施例1−D−202
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−202)
4−クロロピコリン酸塩化物、N−Boc−ピペラジンの代わりに4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用い、実施例1−D−199の工程Aと同様の方法でアミド化を行い、(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(282mg、0.52mmol)、4−クロロピコリン酸t−ブチルアミドの代わりに(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(175mg、0.65mmol)を用い、実施例1−D−07と同様の方法でアミノ化し、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−2−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンの粗生成物を無色固体(210mg)として得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−202)の無色粉末(114mg、80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.48(1H,d,J=5.7Hz),8.10(1H,dd,J=2.2,6.1Hz),7.78(1H,d,J=2.2Hz),5.29(2H,s),4.11(2H,t,J=8.2Hz),3.85(10H,m),3.66(4H,m),3.33(2H,t,J=8.2Hz),2.59(7H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 533(M+H)+.
【0681】
実施例1−D−203
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−203)
3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(200mg、0.913mmol)、モルホリンの代わりにN−エチルピペラジン(232μl、1.10mmol)を用い、実施例1−D−16と同様の方法でアミド化を行い、(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物(292mg)を得た。
(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンの代わりに、得られた(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物(81.8mg)とビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70.0mg、0.130mmol)を用い、実施例1−D−16と同様の方法でアミノ化を行い、{3−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(152mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−203)の黄色粉末(48.5mg、70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(2H,s),7.80(1H,d,J=7.3Hz),7.28-7.19(2H,m),6.22(2H,s),4.13(2H,t,J=7.4Hz),3.78-3.69(8H,m),3.51-3.47(4H,m),3.32(2H,t,J=7.4Hz),3.09(2H,q,J=7.6Hz),2.74-2.66(4H,m),1.38(3H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 534(M+H)+.
【0682】
実施例1−D−204
5−[7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−204)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg、0.185mmol)、2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(36μl、0.370mmol)、ヨウ化銅(7mg、0.037mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(36μl、0.370mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.370mmol)のジオキサン(3ml)溶液を超音波照射下脱気し、100℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50ml)で二度抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製することにより、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[7−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンの粗生成物を褐色油状物質として得た(142mg)。
これをTFA(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(60mg、0.370mmol)存在下、4時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/0.8N−アンモニアメタノール=100/1〜10/1)で精製することにより、目的物(D−204)を淡黄色粉末として得た(86mg、収率70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.84(1H,d,J=1.5 Hz),7.47(1H,s),7.38(1H,s),7.21(1H,s),5.76(2H,d,J=1.6Hz),4.16(2H,t,J=7.9Hz),3.69(3H,s),3.63 (8H,s),3.39(2,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 380(M+H)+.
【0683】
実施例1−D−205
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−205)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−ブロモ−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(114mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−205)の褐色油状物質(68mg、66%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.83(2H,s),7.40-7.29(3H,m),4.00(2H,t,J=8.0Hz),3.80(4H,s),3.62 (14H,brs),3.35(3H,s),3.07(2H,s),2.93(2H,s),2.28(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 560(M+H)+.
【0684】
実施例1−D−206
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−206)
工程A
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(500mg)とモルホリンの代わりに、2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(316mg)を用い、実施例1−D−105の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(315mg、62%)。
工程B
メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
N−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミドの代わりに工程Aで得られた(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(126mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(125mg、94%)。
工程C
N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼン−1,4−ジアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Bで得られたメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(125mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を得た(91.1mg、82%)。
工程D
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−206)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Cで得られたN−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼン−1,4−ジアミン(56.5mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−206)の黄色固体を得た(64mg、57%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.76(1H,s),8.90(2H,s),7.39(2H,d,J=8.9Hz),6.83(2H,d,J=8.9Hz),4.04(2H,t,J=8.3Hz),3.90-3.60(16H,brm),3.39-3.18(6H,brm),2.89(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561 (M+H)+
【0685】
実施例1−D−207
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−207)
工程A
(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
1−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(500mg)と、モルホリンの代わりに3−モルホリン−4−イル−プロピルアミン(353mg)を用い、実施例1−D−105の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(219mg、41%)。
工程B
メチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン
N−(3−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミドの代わりに工程Aで得られた(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(133mg)を用いて、実施例1−D−135の工程Bと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た。
工程C
N−メチル−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゼン−1,4−ジアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Bで得られたメチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミンを用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を得た(117mg、94%)。
工程D
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−207)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Cで得られたN−メチル−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゼン−1,4−ジアミン(59.8mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−フェニル}−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−207)の黄色固体を得た(49.3mg、43%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.81(1H,s),8.89(2H,s),7.42(2H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),4.04(2H,t,J=8.1Hz),3.82-3.68(12H,brm),3.39(2H,t,J=6.9Hz),3.30-3.09(8H,brm),2.93(3H,s),1.94-1.81(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575 (M+H)+
【0686】
実施例1−D−208
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−フェニル]−アミド(D−208)
工程A
(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1−D−207の工程Aで得られた(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(86.7mg)のアセトニトリル溶液(3ml)に二炭酸ジ−tert−ブチル(85.6mg)とDMAP(4.0mg)を加え、室温で6.5時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒路留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た(118mg、99%)。
工程B
(4−アミノ−フェニル)−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(4−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(118mg)を用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を得た(59.3mg、55%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−フェニル]−アミド(D−208)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−フェニル)−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(59.3mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて{4−[(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−208)の黄色固体を得た(36.4mg、43%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.82(0H,s),8.89(2H,s),7.41(2H,d,J=8.7Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),4.04(2H,t,J=8.2Hz),3.87-3.68(12H,brm),3.33-3.14(10H,brm),2.01-1.87(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561 (M+H)+
【0687】
実施例1−D−209
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−209)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、4−ブロモ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(4−ブロモーベンゼンスルホニルクロリドとメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンから調製した。70mg)を用いて、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−209)の淡黄色無形晶(17mg、16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),7.96(2H,d,J=8.9Hz),7.81(2H,d,J=8.9Hz),5.28(2H,s),4.14(2H,t,J=8.7Hz),3.85-3.82(8H,m),3.70-3.69(4H,m),3.33(2H,t,J=8.7Hz),3.18(2H,t,J=6.8Hz),2.82(3H,s),2.57(2H,t,J=6.8Hz),2.49-2.48(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 582(M+H)+.
【0688】
実施例1−D−210
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸o−トリルアミド(D−210)
氷冷したビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)のDMF溶液(2ml)に60%油性NaH(18mg)を加え、室温で30分攪拌した。反応液にo−トリルイソチオシアネート(59.8μl、0.445mmol)を加えさらに2時間攪拌した。反応液を氷冷し、水(1ml)でクエンチした。これをジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸o−トリルアミドの粗生成物を褐色固体(134mg)として得た。さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−210)の黄色粉末(35.9mg、54%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.41(1H,s),8.92(2H,s),7.45-7.25(4H,m),5.56(2H,brs),4.59(2H,t,J=8.4Hz),3.84-3.58(8H,m),3.24(2H,t,J=8.4Hz),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 449(M+H)+.
【0689】
実施例1−D−211
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−211)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、4−ブロモ−3−フルオローN−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(4−ブロモー3−フルオローベンゼンスルホニルクロリドとメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンから調製した。73mg)を用いて実施例1−D−96と同様の操作を行い、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−211)の乳白色粉末(12mg、11%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):(1H,d,J=4.8Hz),8.89(2H,s),8.06(1H,t,J=8.2Hz),7.64-7.57(1H,m),5.33(2H,s),4.21(2H,t,J=7.3Hz),3.78-3.75(12H,m),3.34-3.28(4H,m),2.87(3H,s),2.68-2.61(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 600(M+H)+.
【0690】
実施例1−D−212
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−212)
実施例1−D−96で用いた1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−エチル−ピペラジンの代わりに、4−ブロモ−3−メチルーN−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(4−ブロモー3−メチルーベンゼンスルホニルクロリドとメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンから調製した。70mg)を用いて実施例1−D−96と同様の操作を行い、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−212)の乳白色粉末(7mg、10%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.42(1H,d,J=8.4Hz),4.03(2H,t,J=8.0Hz),3.93(4H,brs),3.70(8H,brs),3.48(2H,t,J=6.4Hz),3.34(2H,t,J=8.0Hz),2.95(6H,brs),2.90(3H,s),2.36(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 596(M+H)+.
【0691】
実施例1−D−213
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−エチル−フェニル)−アミド(D−213)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに2−エチル−フェニルアミン(21.8mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−エチル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−213)の無色固体を得た(39.3mg、56%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.30(1H,s),8.85(2H,s),7.52(2H,d,J=6.9Hz),7.33-7.12(5H,m),4.05(2H,t,J=8.5Hz),3.74-3.63(8H,brm),3.24(2H,t,J=8.5Hz),2.63(2H,q,J=7.5Hz),1.16(3H,t,J=7.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 447 (M+H)+
【0692】
実施例1−D−214
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−プロピル−フェニル)−アミド(D−214)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに2−プロピル−フェニルアミン(24.3mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−プロピル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−214)の無色固体を得た(45.7mg、66%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.31(1H,s),8.85(2H,s),7.50(1H,d,J=6.8Hz),7.30-7.10(5H,m),4.05(2H,t,J=8.6Hz),3.74-3.64(8H,brm),3.25(2H,t,J=8.6Hz),2.59(2H,t,J=7.8Hz),1.55(2H,td,J=7.8,7.3Hz),0.86(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461 (M+H)+
【0693】
実施例1−D−215
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(D−215)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(23.2mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−215)の無色固体を得た(37.8mg、55%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.51(1H,s),8.85(2H,s),7.42-7.30(1H,m),7.27-7.16(4H,m),4.04(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.64(8H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 455 (M+H)+
【0694】
実施例1−D−216
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸フェニルアミド(D−216)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、o−トリルイソチオシアネートの代わりにフェニルイソチオシアネート(53.0μl、0.447mmol)を用い、実施例1−D−210と同様の方法でチオウレア化を行い4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸フェニルアミドの粗生成物を褐色固体(155mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−216)の黄色粉末(34.5mg、55%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.95(1H,s),8.91(2H,s),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.42(2H,t,J=7.6Hz),7.27(1H,d,J=7.6Hz),5.31(2H,brs),4.59(2H,t,J=8.2Hz),3.80-3.77(8H,m),3.23(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 435(M+H)+.
【0695】
実施例1−D−217
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド(D−217)
氷冷したビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)のDMF溶液(2ml)に60%油性NaH(18mg)を加え、室温で15分攪拌した。反応液に2−クロロフェニルイソシアネート(53.4μl、0.445mmol)を加えさらに1時間攪拌した。反応液を氷冷し、水(1ml)でクエンチした。これをジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮して4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミドの粗生成物を褐色固体(115mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−217)の無色粉末(39.2mg、58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s),8.85(2H,s),7.99(1H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,t,J=8.1Hz),7.23(2H,s),7.16(1H,t,J=8.1Hz),4.07(2H,t,J=7.6Hz),3.81-3.65(8H,m),3.25(2H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453(M+H)+.
【0696】
実施例1−D−218
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−218)
実施例1−D−17と同様の手法にて4−メチル−3−ニトロ−安息香酸(730mg、4.03mmol)、1−エチルピペラジンに代わりにモルホリン(420μl、4.79mmol)を用いてアミド化、還元反応を行い(モルホリン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの粗生成物を無色固体として得た(880mg)。実施例1−D−18工程Dと同様の手法にてビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに上記工程で得られた(モルホリン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの粗生成物(82mg)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物(100mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを無色粉末として得た(20mg、20%)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm):8.73(2H,s),7.51(1H,s),7.15(1H,m),7.00(1H,m),4.06(2H,m),3.71-3.31(16H,m),2.97(2H,m),2.12(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0697】
実施例1−D−219
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−219)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(25mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−219)の灰白色粉末(20mg、39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.37(1H,s),8.85(2H,s),7.73(1H,d,J=8.2Hz),7.30-7.26(3H,m),4.06(2H,t,J=8.3 Hz),3.70(2H,d,J=4.0Hz),3.60(2H,s),3.33(12H,s),3.25(2H,t,J=8.3Hz),3.17(1H,d,J=5.3Hz),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 546(M+H)+.
【0698】
実施例1−D−220
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−220)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(26mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−220)の灰白色粉末(11mg、21%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.39(1H,s),8.85(2H,s),7.74(1H,s),7.33-7.26(3H,m),5.76(1H,s),4.06(2H,t, J=8.2Hz),3.71(4H,s),3.35(13H,s),3.18(2H,s),2.66(2H,s),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 559(M+H)+.
【0699】
実施例1−D−221
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−221)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(28mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−221)の灰白色粉末(10mg、19%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.48(1H,s),8.91(2H,s),7.73(1H,d,J=8.2Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.28-7.24(2H, m),5.39(1H,d,J=4.0Hz),4.23(2H,t,J=8.5Hz),3.78(16H,s),3.25(2H,t,J=8.5Hz),2.50(2H,dd,J=13.7,6.9 Hz),2.34(3H,s),1.13(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 573(M+H)+.
【0700】
実施例1−D−222
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド(D−222)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、o−トリルイソチオシアネートの代わりに2−フルオロフェニルイソチオシアネート(54.6μl、0.445mmol)を用い、実施例1−D−210と同様の方法でチオウレア化を行い、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸(2−フルオロ−フェニル)−アミドの粗生成物を褐色固体(120mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−222)の黄色粉末(54.5mg、80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.74(1H,s),8.87(2H,s),8.03(1H,dt,J=7.9,1.8Hz),7.51-7.06(5H,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.71-3.65(8.H,m),3.26(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 453(M+H)+.
【0701】
実施例1−D−223
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−223)
実施例1−D−218と同様に、モルホリンの代わりに1−メチル−ピペラジン(0.53ml)を用いて4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物(123mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを無色粉末として得た(29mg、34%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.4(1H,s),8.85(2H,s),7.68(1H,s),7.33(1H,m),7.23(2H,s),7.10(1H,m),4.06(2H,m),3.70(8H,m),3.33-3.25(6H,m),2.52-2.31(7H,m),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 559(M+H)+.
【0702】
実施例1−D−224
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−224)
実施例1−D−218と同様に、モルホリンの代わりに1−エチル−ピペラジン(0.6ml)を用いて4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物(126mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミドを無色粉末として得た(82mg、93%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 10.4(1H,s),8.85(2H,s),7.68(1H,s),7.33(1H,m),7.23(2H,s),7.10(1H,m),4.07(2H,m),3.70(8H,m),3.39-3.24(6H,m),2.52-2.31(9H,m),1.00(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 573 (M+H)+.
【0703】
実施例1−D−225
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(D−225)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、o−トリルイソチオシアネートの代わりに2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(57.0μl、0.441mmol)を用い、実施例1−D−210と同様の方法でチオウレア化を行い4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミドの粗生成物を黄色固体(108mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−225)の黄色粉末(59.4mg、85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.21(1H,s),8.87(2H,s),7.50-7.16(3H,m),5.76(2H,brs),4.35(2H,t,J=7.9Hz),3.87-3.37(8H,m),3.28(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 471(M+H)+.
【0704】
実施例1−D−226
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−226)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(112mg)と2−ピペラジン−1−イル−エタノールの代わりにモルホリン(15.5mg)を用い、実施例1−D−153の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(1−D−226)の黄色固体(47.3mg、61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.82(2H,s),7.21(1H,t,J=8.1Hz),6.83-6.67(3H,m),5.92(2H,brs),3.94-3.68(14H,m),3.43(3H,s),3.14-3.03(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 518 (M+H)+
【0705】
実施例1−D−227
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチル−{3−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−227)
4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド(112mg)と2−ピペラジン−1−イル−エタノールの代わり実施例1−D−139の工程Aで得られるメチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(25.8mg)を用い、実施例1−D−153の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸{3−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−227)の褐色固体(18.6mg、22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.80(2H,s),7.15(1H,t,J=7.8Hz),6.62-6.47(3H,m),5.24(2H,brs),3.88-3.65(14H,m),3.46-3.37(5H,m),3.07(2H,t,J=8.0Hz),2.91(3H,s),2.51-2.39(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575 (M+H)+
【0706】
実施例1−D−228
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−228)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(38mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−228)の黄色粉末(45mg、100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.21(1H,d,J=2.8Hz),8.83(2H,s),8.28(2H,d,J=1.3Hz),8.23(2H,t,J=2.2Hz),5.76(1H,s),4.14(2H,t,J=8.0Hz),3.71(14H,s),3.55-3.51(2H,m),3.34(2H,t,J=8.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490(M+H)+.
【0707】
実施例1−D−229
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−229)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(40mg、実施例1−D−25の工程Aに準じて調整した。)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−229)の淡黄色粉末(42mg、91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.18(1H,s),8.83(2H,s),8.26(2H,s),7.13(1H,s),5.76(1H,s),4.14(2H,t,J=8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(10H,s),2.40(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 503(M+H)+.
【0708】
実施例1−D−230
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−230)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(42mg、実施例1−D−25の工程Aに準じて調整した。)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[5−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリジン−3−イル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−230)の淡黄色粉末(46mg、96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.16(1H,s),8.83(2H,d,J=1.0Hz),8.25(2H,s),7.13(1H,s),5.76(1H,d,J=1.3Hz),4.15(2H,t,J=8.0Hz),3.71(8H,s),3.34(8H,s),2.44(2H,s),1.04(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 517(M+H)+.
【0709】
実施例1−D−231
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−231)
工程A
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ニトロ−フェニル)−メタノン
3−ニトロ−安息香酸の代わりに4−ニトロ−安息香酸(1g)と1−エチル−ピペラジンの代わりに1−メチル−ピペラジン(797μl)を用い、実施例1−D−101の工程Aと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た。
工程B
(4−アミノ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに、工程Aで得られた(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ニトロ−フェニル)−メタノンを用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的物を粗生成物として得た(291mg、22%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−231)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(39.5mg)、トリホスゲンの代わりにチオホスゲン(22.9μl)用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−231)の黄色固体を得た(28.1mg、33%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.10(1H,s),8.88(2H,s),7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),4.38(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.67(8H,brm),3.52-3.38(4H,brm),3.26(2H,t,J=8.4Hz),3.17-3.04(4H,brm),2.83(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561 (M+H)+
【0710】
実施例1−D−232
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−232)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに実施例1−D−103の工程Bで得られる(4−アミノ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(42mg)、トリホスゲンの代わりにチオホスゲン(22.9μl)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−232)の無色固体を得た(54.1mg、62%)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.11(1H,s),8.90(2H,s),7.83(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=8.6Hz),4.39(2H,t,J=8.0Hz),3.72(8H,s),3.59-3.44(4H,brm),3.28(2H,t,J=8.0Hz),3.22-3.01(6H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575 (M+H)+
【0711】
実施例1−D−233
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−233)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりに(3−アミノ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(56mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−233)の乳白色粉末(11mg、13%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.07(1H,s),8.87(2H,s),7.80(1H,s),7.65(1H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,t,J=7.7Hz),7.29(2H,s),7.25-7.23(1H,m),4.38(2H,t,J=8.1Hz),3.70(8H,brs),3.61(4H,brs),3.27(2H,t,J=8.1Hz), 2.33(4H,brs),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561(M+H)+.
【0712】
実施例1−D−234
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル(D−234)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(300mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに3−メチル−4−ブロモベンゾニトリル(120mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−ベンゾニトリルの粗生成物を得、粗生成物のうち54mgを用いてさらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−234)の乳白色粉末(32mg、94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(2H,s),7.81(1H,d,J=1.6Hz),7.71(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.07(2H,s),4.03(2H,t,J=8.3Hz),3.56(8H,brs),3.31(2H,brs),2.26(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 415(M+H)+.
【0713】
実施例1−D−235
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−235)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりに(3−アミノ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(105mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−235)の淡黄色粉末(22mg、26%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.07(1H,s),8.87(2H,s),7.80(1H,s),7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.49 (1H,t,J=7.8Hz),7.29(2H,s),7.26-7.23(1H,m),4.38(2H,t,J=8.2Hz),3.70(8H,s),3.66-3.63(2H,m),3.42(4H,brs),3.27(2H,brs),2.40(4H,brs),1.02(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575(M+H)+.
【0714】
実施例1−D−236
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−236)
実施例1−D−17と同様に、1−エチルピペラジンの代わりに1−メチル−ピペラジンを用いて4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物(82mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを無色粉末として得た(7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.5(1H,s),8.87(2H,s),7.45(1H,s),7.39(1H,m),7.29(2H,s),7.23(1H,m),4.39(2H,m),3.65(8H,m),3.60-3.24(6H,m),2.31-2.20(7H,m),2.18(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575(M+H)+.
【0715】
実施例1−D−237
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−237)
工程A
4−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−モルホリン
4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(500mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(120mg)、リン酸カリウム(928mg)にモルホリン(242mg)、S−Phos(95mg)、脱気したDMF(5ml)を加え5分間超音波を照射した。これを110℃で5時間撹拌した。室温に冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して目的化合物の橙色固体を得た(478mg、93%)。
工程B
2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
工程Aで得られた4−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−モルホリン(22mg)のメタノール溶液(10ml)に亜鉛(65mg)と塩化アンモニウム(16mg)を加え、室温で3時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製して目的化合物の無色固体を得た(17mg、90%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−237)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)のジクロロメタン/飽和炭酸水素ナトリウム水=1/1溶液(14ml)にホスゲン(20%−トルエン溶液、0.41ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。有機層を抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去した。これにジクロロメタン(7ml)を加え、工程Bで得られた2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(59mg)とトリエチルアミン(58μl)を加え室温で終夜撹拌した。これに水と1M−HCl水溶液を加えジクロロメタン/メタノール=50/1で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製して4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−237)の象牙色固体を得た(131mg、91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.30(1H,s),8.90(2H,s),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.3Hz),5.32(2H,s),4.22(2H,t,J=8.3Hz),3.80(12H,m),3.20(6H,m),2.24(3H,s)
LCMS(ESI+)m/z 518.14 (M+H)+
【0716】
実施例1−D−238
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−238)
モルホリンの代わりに1−メチルーピペラジンを用いることで実施例1−D−237の工程Aおよび工程Bと同様の手法にて得られる2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(69mg)を2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりにの代わりに用い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)から、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−238)の象牙色固体を得た(82mg、56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.30(1H,s),8.90(2H,s),7.34(1H,d,J=2.2Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),6.71(1H,dd,J=8.3Hz,2.2Hz),5.27(2H,s),4.22(2H,t,J=8.5Hz),3.78(8H,m),3.20(6H,m),2.56(4H,m),2.34(3H,s),2.23(3H,s)
LCMS(ESI+)m/z 531.19 (M+H)+
【0717】
実施例1−D−239
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−239)
モルホリンの代わりに1−エチルーピペラジンを用いることで実施例1−D−237の工程Aおよび工程Bと同様の手法にて得られる5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニルアミン(73mg)を2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりに用い、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(200mg)から、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−239)の象牙色固体を得た(62mg、41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.20(1H,s),8.90(2H,s),7.34(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),6.71(1H,dd,J=8.3Hz,2.6Hz),5.31(2H,s),4.22(2H,t,J=8.3Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.59(4H,m),2.48(2H,q,J=7.2Hz),2.23(3H,s),1.12(3H,t,J=7.2Hz)
LCMS(ESI+)m/z 545.15 (M+H)+
【0718】
実施例1−D−240
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−240)
工程A
4−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン
4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(500mg)のDMSO溶液(8ml)に炭酸カリウム(668mg)とモルホリン(0.42ml)を加え、80℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却後、水(30ml)を加え酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち減圧下溶媒を留去し、目的化合物の黄色固体を得た(680mg、95%)。
工程B
2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
4−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−モルホリンの代わりに工程Aで得られた4−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン(680mg)を用い、実施例1−D−237の工程Bと同様の手法にて目的化合物の茶色固体を得た(550mg、94%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−240)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(39mg)を用い、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。この化合物195mgを用いて脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−240)を得た(90mg、63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.23(1H,s),8.91(2H,s),7.47(1H,m),6.82(2H,m),5.31(2H,s),4.22(2H,t,J=8.2Hz),3.88(4H,m),3.77(8H,m),3.23(2H,t,J=8.2Hz),3.15(4H,m),2.30(3H,s)
LCMS(ESI+)m/z 518.1 (M+H)+
【0719】
実施例1−D−241
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−241)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)とモルホリンの代わりに1−メチルーピペラジンを用いることで実施例1−D−240の工程Aおよび工程Bと同様の手法にて得られる2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(63mg)を2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりに用い、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−241)を得た(110mg、75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.21(1H,s),8.90(2H,s),7.43(1H,d,J=8.7Hz),6.82(2H,m),5.29(2H,s),4.21(2H,t,J=8.5Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.61(4H,m),2.38(3H,s),2.28(3H, s)
LCMS(ESI+)m/z 531.2 (M+H)+
【0720】
実施例1−D−242
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−242)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)とモルホリンの代わりに1−エチルーピペラジンを用いることで実施例1−D−240の工程Aおよび工程Bと同様の手法にて得られる4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニルアミン(67mg)を2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりに用い、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−242)を得た(110mg、76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.20(1H,s),8.90(2H,s),7.43(1H,d,J=8.8Hz),6.82(2H,m),5.32(2H,s),4.22(2H,t,J=8.5Hz),3.77(8H,m),3.22(6H,m),2.62(4H,m),2.49(2H,q,J=7.2Hz),2.29(3H,s),1.14(3H,t,J=7.2Hz)
LCMS(ESI+)m/z 545.2 (M+H)+
【0721】
実施例1−D−243
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−243)
工程A
(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
2−メチル−3−ニトロ−安息香酸(500mg)とモルホリン(361mg)のDMF溶液(10ml)にWSCI(793mg)、HOBt(560mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(1.44ml)を加え室温で撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出したのち、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を濾去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1〜10/1)で精製し目的化合物を得た(587mg、85%)。
工程B
(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
4−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−モルホリンの代わりに工程Aで得られた(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(587mg)を用い、実施例1−D−237の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(385mg、75%)
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−243)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(67mg)を用い、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−243)を得た(60mg、40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.44(1H,s),8.91(2H,s),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.03(1H,d,J=7.5Hz),5.30(2H,s),4.22(2H,t,J=8.5Hz),3.82(12H,m),3.57(2H,m),3.26(4H, m), 2.27(3H, s)
LCMS(ESI+)m/z 546.2 (M+H)+
【0722】
実施例1−D−244
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−244)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)とモルホリンの代わりに1−メチルーピペラジンを用いることで実施例1−D−243の工程Aおよび工程Bと同様の手法にて得られる(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(71mg)を2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりにを用い、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−244)を得た(45mg、29%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.42(1H,s),8.91(2H,s),7.66(1H,d,J=7.9Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,d,J=7.4Hz),5.28(2H,s),4.23(2H,t,J=8.4Hz),3.81(10H,m),3.57(2H,m),3.25(4H,m),2.28(8H,m)
LCMS(ESI+)m/z 559.2 (M+H)+
【0723】
実施例1−D−245
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−245)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)とモルホリンの代わりに1−エチルーピペラジンを用いることで実施例1−D−243の工程Aおよび工程Bと同様の手法にて得られる(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(76mg)を2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの代わりに用い、実施例1−D−237の工程Cと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法2に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−245)を得た(45mg、28%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.42(1H,s),8.91(2H,s),7.65(1H,d,J=8.2Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,d,J=7.4Hz),5.28(2H,s),4.22(2H,t,J=8.3Hz),3.82(10H,m),3.26(4H,m),2.52(2H,m),2.44(2H,q,J=7.2Hz),2.26(3H,s),1.09(3H,t,J=7.1Hz)
LCMS(ESI+)m/z 573.2 (M+H)+
【0724】
実施例1−D−246
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン(D−246)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン(44mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−246)の淡黄色粉末(22mg、45%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.70(2H,s),7.43-7.38(3H,m),4.20(2H,t,J=8.4Hz),3.67(14H,brs),3.35(2H,t,J=8.4Hz),2.31(3H,s),1.29-1.08(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 531(M+H)+.
【0725】
実施例1−D−247
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−247)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(81mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりに(3−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(34mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−247)の淡黄色粉末(50mg、61%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.07(1H,s),8.87(2H,s),7.82(1H,s),7.66(1H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.28-7.24(1H,m),7.28(2H,s),4.39(2H,t,J=7.8Hz),3.27(2H,brs),3.71(8H,s),3.62(8H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 548(M+H)+.
【0726】
実施例1−D−248
5−{7−[5−(モルホリン−4−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−248)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに4−(5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニル)−モルホリン(塩化 5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルとモルホリンから調製した。60mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[5−(モルホリン−4−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−248)の乳白色粉末(65mg、67%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.18(1H,d,J=2.1Hz),8.99(1H,d,J=2.3Hz),8.84(2H,s),8.52(1H,d,J=1.8Hz),7.12(2H,s),4.23(2H,t,J=7.8Hz),3.74-3.66(12H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz),2.97-2.93(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 526(M+H)+.
【0727】
実施例1−D−249
5−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−249)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに1−(5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニル)−4−メチル−ピペラジン(塩化 5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルとN−メチルピペラジンから調製した。65mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−(5−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−249)の乳白色粉末(66mg、66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.17(1H,s),8.97(1H,d,J=1.8Hz),8.84(2H,s),8.52(1H,s),7.12(2H,s),4.22(2H,t,J=8.0Hz),3.75-3.70(8H,m),3.37(2H,t,J=8.0Hz),2.97(4H,brs),2.38(4H,brs),2.15(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 539(M+H)+.
【0728】
実施例1−D−250
5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−250)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに1−(5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニル)−4−エチル−ピペラジン(塩化 5−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルとN−エチルピペラジンから調製した。70mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で(5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−250)の乳白色粉末(46mg、45%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.18(1.H,s),8.96(1H,d,J=2.1Hz),8.84(2H,s),8.51(1H,s),7.17(2H,s),4.22(2H,t,J=7.8Hz),3.75-3.69(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz),2.95(4H,brs),2.43(4H,brs),2.30(2H,q,J=7.1Hz),0.92(3H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 553(M+H)+.
【0729】
実施例1−D−251
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−251)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わり実施例1−D−104の工程Bで得られる(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(37.1mg)、トリホスゲンの代わりにチオホスゲン(22.9μl)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて目的化合物(D−251)の無色固体を得た(40.1mg、68%)
1H-NMR(TFA-d1)δ:9.18(2H,s),7.71(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),4.74(2H,t,J=7.7Hz),4.12-4.04(8H,brm),4.01-3.95(6H,brm),3.82-3.77(2H,brm),3.33-3.26(2H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 548 (M+H)+
【0730】
実施例1−D−252
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−252)
(ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、(4−エチルーピペラジンー1−イル)−(3−アミノー4−メチルーフェニル)−メタノンの代わりに(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(49.0mg、0.222mmol)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法でチオウレア化を行い、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を褐色固体(80.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−252)の黄色粉末(24.9mg、30%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.54(1H,s),8.91(2H,s),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,s),7.28(1H,d,J=8.1Hz),5.50(2H,brs),4.58(2H,t,J=7.9Hz),3.84-3.64(12H,m),3.25(2H,t,J=7.9Hz),2.34(3H,s),2.14-1.91(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 562(M+H)+.
【0731】
実施例1−D−253
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−253)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、(4−エチルーピペラジンー1−イル)−(3−アミノー4−メチルーフェニル)−メタノンの代わりに(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(51.9mg、0.222mmol)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法でチオウレア化を行い、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を褐色固体(64.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−252)の黄色粉末(32.7mg、38%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.57(1H,s),8.92(2H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,s),7.31(1H,d,J=8.1Hz),5.47(2H,brs),4.58(2H,t,J=8.1Hz),3.86-3.42(16H, m),3.26(2H,t,J=8.1Hz),2.81(3H,s),2.35(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 575(M+H)+.
【0732】
実施例1−D−254
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−254)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、(4−エチルーピペラジンー1−イル)−(3−アミノー4−メチルーフェニル)−メタノンの代わりに(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(55.0mg、0.222mmol)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法でチオウレア化を行い、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミドの粗生成物を褐色固体(68.4mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−254)の黄色粉末(33.7mg、39%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.57(1H,s),8.92(2H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.39(1H,s),7.31(1H,d,J=8.1Hz),5.44(2H,brs),4.58(2H,t,J=8.1Hz),3.75-3.72(16H,m),3.26(2H,t,J=8.1Hz),3.10(2H,q,J=6.9Hz),2.35(3H,s),1.39(1H,t,J=6.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 589(M+H)+.
【0733】
実施例1−D−255
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−255)
実施例1−D−17と同様に、(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりにビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔2,3,d〕−ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル〕−アミンと(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−(モルホリン−4−イル)−メタノンを用いて4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドの粗生成物(150mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを無色粉末として得た(68mg、65%)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm): 12.4(1H,s),8.85(2H,s),7.49(1H,s),7.41(1H,m),7.26(1H,m),7.25(2H,s),4.35(2H,m),3.65-3.45(16H,m),3.30(2H,m),2.26(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 562(M+H)+.
【0734】
実施例1−D−256
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−256)
工程A
[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
実施例1−D−24の工程Bで得られた3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−安息香酸(95.4mg)と1−エチル−ピペラジンの代わりに1−メチル−ピペラジン(43.3μl)を用い、実施例1−D−24の工程Cと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た(82mg、67%)。
工程B
(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの代わりに工程Aで得られた[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(82mg)を用い、実施例1−D−24の工程Dと同様の手法にて目的化合物を得た(46mg、82%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−256)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(46mg)を用いて実施例1−D−24の工程Eと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−256)の無色固体を得た(3.0mg、3%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.59(1H,s),8.85(2H,s),7.27(2H,t,J=5.8Hz),7.23(2H,brs),4.04(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.52(10H,brm),3.30-3.20(4H,brm),2.41-2.26(4H,brm),2.20(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 581 (M+H)+
【0735】
実施例1−D−257
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2,6−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−257)
工程A
[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例1−D−24の工程Bで得られた3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−安息香酸(95.4mg)と1−エチル−ピペラジンの代わりにモルホリン(33.8μl)を用い、実施例1−D−24の工程Cと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た(111mg、94%)。
工程B
(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの代わりに工程Aで得られた[3,5−ジフルオロ−4−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン(111mg)を用い、実施例1−D−24の工程Dと同様の手法にて目的化合物を得た(58.5mg、79%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2,6−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−257)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの代わりに工程Bで得られた(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(43.6mg)を用いて実施例1−D−24の工程Eと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2,6−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−257)の無色固体を得た(12.1mg、14%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.59(1H,s),8.84(2H,s),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,s),4.03(2H,t,J=8.2Hz),3.74-3.55(16H,brm),3.26-3.21(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 568 (M+H)+
【0736】
実施例1−D−258
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(D−258)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−ブロモ−3−メチル−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(41mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−258)の淡黄色粉末(22mg、9%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.12(1H,s),8.80(1H,s),8.64(1H,d,J=5.8Hz),8.09(1H,d,J=6.8Hz),7.94(1H,s),7.88(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H, d,J=8.3Hz),7.33(1H,s),7.14(1H,s),7.04(1H,s),6.95(1H,s),4.05(2H,t,J=8.1Hz),3.56(4H,s),3.39(6H,s),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 510(M+H)+.
【0737】
実施例1−D−259
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−259)
工程A
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−安息香酸
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4−ブロモ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−メチル安息香酸(60mg)を用い、実施例1−D−19の工程Aと同様の方法で、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−安息香酸の粗生成物を得た(31mg、25%)。
工程B
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−259)
工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−安息香酸(31mg)と4−(アミノメチル)ピリジン(6μl)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−259)の淡褐色油状物質(10mg、10%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.83(2H,s),8.51(2H,s),7.86(1H,d,J=1.8Hz),7.78(1H,d,J=8.2Hz),7.45-7.41(3H,m),5.49(2H,d,J=0.3Hz),4.64(2H,s),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.64(8H,brs),3.39(2H,t,J=8.0Hz),2.33(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0738】
実施例1−D−260
4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−260)
(工程A)
5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イルアミンと4−メトキシベンジルクロリドを60%油性水素化ナトリウム存在下DMF中で作用させることにより得られる、(5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(1.28g)とホウ酸トリイソプロピル(1.94ml)のTHF/トルエン(4.2ml/17ml)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.6M、4.5ml)を滴下後、−78℃で1時間攪拌した。反応液に水(10ml)を加え、濃HCl(500μl)を加えて生じた無色沈殿を濾取して2−{ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−4−メチル−ピリミジン−5−ボロン酸を得た。次いで得られた無色沈殿(787mg)、ピナコール(248mg)及び硫酸マグネシウム(248mg)をジクロロメタン(10ml)中1時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮しビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(275mg、29%)の無色無形晶を得た。
(工程B)
実施例1−B−02の工程Aで得られた4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(64mg)と実施例1−B−01の工程Dで用いたビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル〕アミンの代わりに実施例1−D−260の工程Aで得られたビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(105mg)を実施例1−B−01の工程Dと同様の操作を行うことにより目的物(D−260)淡黄色粉末(34g、43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.07(1H,d,J=2.3Hz),8.23(1H,s),8.23(1H,dd,J=8.7,3.0Hz),7.69(1H,td,J=5.4,2.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.7,4.8Hz),6.77(2H,s),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.67(8H,brs),3.04(2H,t,J=8.2Hz),2.33(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(M+H)+.
【0739】
実施例1−D−261
4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−261)
実施例1−B−01の工程Cで得られた、4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(64mg)と実施例1−B−01の工程Dで用いたビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル〕アミンの代わりに実施例1−D−260の工程Aで得られたビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(105mg)を実施例1−B−01の工程Dと同様の操作を行うことにより目的物(D−261)の無色粉末(19mg、25%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.45(2H,d,J=6.4Hz),8.24(2H,s),7.81(2H,d,J=6.4Hz),6.79(2H,s),4.05(2H,t,J=8.2Hz),3.69(8H,s),3.04(2H,t,J=8.2Hz),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391(M+H)+.
【0740】
実施例1−D−262
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミド(D−262)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80mg)と実施例1−D−18の工程Dで用いた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりにN−メチルベンジルアミン(69μl)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−262)の無色粉末(20mg、30%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.76(2H,s),7.36-7.29(5H,m),7.09(2H,s),4.61(2H,s),3.84(2H,t,J=8.0Hz),3.57-3.50(8H,m),3.15(2H,t,J=8.1Hz),2.91(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 447(M+H)+.
【0741】
実施例1−D−263
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド(D−263)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80mg)と実施例1−D−18の工程Dで用いた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりにN−メチルフェネチルアミン(78μl)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−263)の無色粉末(37mg、56%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.76(2H,s),7.33-7.18(5H,m),7.08(2H,s),3.62-3.58(12H,m),3.07(2H,t,J=7.7Hz),2.99(3H,s),2.86(2H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(M+H)+.
【0742】
実施例1−D−264
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−264)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(80.0mg、0.121mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに4−(アミノメチル)ピリジン(18.5μl、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を褐色固体(119mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−264)の黄色粉末(46.7mg、76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83(2H,s),8.17(2H,d,J=8.7Hz),8.01(2H,d,J=8.7Hz),7.55(2H,d,J=3.6Hz),7.25(2H,d,J=3.6 Hz),7.11-7.06(3H,m),4.16(2H,t,J=7.9Hz),3.78-3.69(8H,m),3.39-3.24(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 510(M+H)+.
【0743】
実施例1−D−265
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−265)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(80.0mg、0.121mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−(4−ピリジル)ピペラジン(29.7mg、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体(116mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−265)の黄色粉末(47.4mg、69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.32(2H,d,J=5.1Hz),7.87(2H,d,J=8.9Hz),7.52(2H,d,J=8.9Hz),6.68(2H,d,J=5.1Hz),5.22(2H,s),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.84-3.82(8H,m),3.42-3.38(4H,m),3.32(2H,t,J=8.3Hz),1.62-1.58(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 565(M+H)+.
【0744】
実施例1−D−266
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−266)
実施例1−D−26と同様に、1−メチルピペラジンの代わりに1−エチルピペラジンを用いて5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物を得た。この5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの粗生成物(117mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミンを無色粉末として得た(61mg、77%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.79(2H,d,J=7.3Hz),7.29(2H,d,J=7.3Hz),7.05(2H,s),4.08(2H,m),3.70 (8H,s),3.41-3.25(4H,m),2.55-2.28(10H,m),0.97(3H,br.t).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(M+H)+.
【0745】
実施例1−D−267
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン(D−267)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン(38mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−267)の淡黄色粉末(7mg、16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.86(2H,s),8.83(1H,s),7.98(1H,s),7.46(1H,s),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=8.1Hz),4.00(2H,t,J=8.2Hz),3.69(8H,s),3.50(2H,t,J=6.2Hz),3.32(2H,t,J=7.8Hz),3.22(2H,t,J=7.7Hz),2.28(3H,s),2.01-1.89(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(M+H)+.
【0746】
実施例1−D−268
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン(D−268)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(40mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行いで、目的物(D−268)の淡褐色粉末(14mg、30%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(3H,s),7.99(1H,s),7.32-7.28(3H,m),3.99(2H,t,J=7.9Hz),3.69(8H,s),3.41(2H,s),3.32(2H,t,J=7.8Hz),3.21(2H,t,J=7.8 Hz),2.28(3H,s),1.69-1.58(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 501(M+H)+.
【0747】
実施例1−D−269
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 {3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アミド(D−269)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの代わりに{5−[7−(3−アミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(15mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりにN−メチルピペラジン(3.2μl)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 [3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−アミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−269)の淡褐色粉末(12mg、100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.84(1H,s),8.81(2H,s),8.31(1H,s),7.35-7.14(4H,m),4.05(2H,t,J=8.0Hz),3.72(4H,dd,J=17.1,4.7Hz),3.40(14H,brs),2.82(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 517(M+H)+.
【0748】
実施例1−D−270
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド(D−270)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに2−アミノチアゾール(23.6mg、0.236mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(132mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−270)の黄色粉末(37.8mg、62%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.05(1H,dd,J=12.7,2.0Hz),8.00(1H,dd,J=7.7,2.0Hz),7.88(1H,t,J=7.7Hz),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.30(1H,d,J=3.6Hz),7.22(1H,m),5.76(2H,s),4.18(2H,t,J=7.7Hz),3.66-3.62(8H,m),3.35(2H,t,J=7.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 520(M+H)+.
【0749】
実施例1−D−271
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−271)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに4−(アミノメチル)ピリジン(24.0μl、0.236mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(134mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−271)の黄色粉末(49.4mg、79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.18(1H,t,J=5.8Hz),8.81(2H,s),8.51(2H,d,J=5.9Hz),7.88-7.76(3H,m),7.32(2H,d,J=5.9Hz),7.08(2H,brs),4.50(2H,d,J=5.8Hz),4.12(2H,t,J=7.6Hz),3.63-3.60(8H,m),3.32-3.31(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 528(M+H)+.
【0750】
実施例1−D−272
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−アゼパン−1−イル−メタノン(D−272)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりにアゼパン−1−イル−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−メタノン(41mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、アゼパン−1−イル−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−272)の淡褐色粉末(16mg、33%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.84(2H,s),7.36(1H,s),7.32(1H,d,J=3.3Hz),7.25(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),4.01(2H,t,J=8.2 Hz),3.67(2H,t,J=5.9Hz),3.46(2H,t,J=5.4Hz),3.35(10H,brs),2.28(3H,s),1.84-1.64(8H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 515(M+H)+.
【0751】
実施例1−D−273
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−273)
工程A
(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1−D−18の工程Aで得られたN,N−di−Boc−4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(408mg)と1−エチル−ピペラジンの代わりにモルホリン(130μl)を用いて、実施例1−D−18の工程Bと同様の手法にて目的化合物を粗生成物として得た。
工程B
2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
N−Boc−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Aで得られた(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例1−D−18の工程Cと同様の手法にて目的化合物を得た(49.5mg、23%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−273)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(91.6mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得た2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(49.5mg)を用いて、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−273)の黄色固体を得た(33.6mg、31%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.15(1H,s),8.83(2H,s),7.18(2H,s),6.74(2H,d,J=11.5Hz),4.01(2H,t,J=8.3Hz),3.75-3.63(12H,m),3.23(2H,t,J=8.3Hz),3.19-3.12(4H,brm).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 540 (M+H)+
【0752】
実施例1−D−274
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−274)
工程A
3−イソシアナト−2−メチル−ピリジン
2−メチルニコチン酸(400mg、2.92mmol)とDMF(11.2μl、0.156mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)に二塩化オキザリル(501μl、5.83mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、2−メチルニコチン酸塩化物の粗生成物を黄色液体(470mg)得た。
これをアセトニトリルに溶解し、アジ化ナトリウム(227.5mg、3.50mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水(40ml)を加え、ジクロロメタン(30ml)で5回抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することでアジ化2−メチル−ニコチノイルの粗生成物を黄色固体(490mg)として得た。
これにトルエン(5ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮することで3−イソシアナト−2−メチル−ピリジンの粗生成物を象牙色固体(313mg)得た。
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 135(M+H)+.
工程B
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−274)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、2−クロロフェニルイソシアネートの代わりに工程Aで得られた3−イソシアナト−2−メチル−ピリジンの粗生成物(59.7mg)を用い、実施例1−D−217と同様の方法でウレア化を行い、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミドの粗生成物を黄色固体(103mg)として得、さらにさらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−274)の黄色粉末(14.4mg、22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.69(1H,s),8.92(2H,s),8.47(1H,d,J=4.9Hz),8.41(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,dd,J=4.9,8.6Hz),5.68(2H,brs),4.24(2H,t,J=8.3Hz),4.04-3.69(8H,m),3.27(2H,t,J=8.3Hz),2.70(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 434(M+H)+.
【0753】
実施例1−D−275
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(D−275)
実施例1−D−18工程Dと同様の手法にてビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに3−アミノメチル−ピリジン(0.03ml)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミドの粗生成物(85mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミドを黄色粉末として得た(24mg、44%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.00(2H,s),8.90-8.10(4H,m),7.48-7.18(4H,m),4.71(2H,s),3.99(2H,m),3.68(8H,m),3.25(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 434(M+H)+.
【0754】
実施例1−D−276
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−276)
2−メチルニコチン酸の代わりに4−メチルニコチン酸を用い実施例1−D−274の工程Aと同様の手法で3−イソシアナト−4−メチル−ピリジンの粗生成物を得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.0mg、0.148mmol)、2−クロロフェニルイソシアネートの代わりに得られた3−イソシアナト−4−メチル−ピリジンの粗生成物(59.7mg)を用い、実施例1−D−217と同様の方法でウレア化を行い、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミドの粗生成物を黄色固体(132mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−276)の黄色粉末(51.0mg、79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.59(1H,s),9.07(1H,s),8.86(2H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=5.6Hz),7.29(2H,brs),4.08(2H,t,J=7.9Hz),3.79-3.60(8H,m),3.27(2H,t,J=7.9Hz),2.47(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 434(M+H)+.
【0755】
実施例1−D−277
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−イソニコチンアミド(D−277)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの代わりに{5−[7−(4−アミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(15mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりにイソニコチン酸(3.8mg)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で、N−[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−イソニコチンアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−277)の橙色粉末(12mg、100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.50(2H,s),8.79(4H,s),7.87(2H,d,J=4.8Hz),7.82-7.77(4H,m),7.08(1H,s),4.08(2H,t,J=8.1Hz),3.69(8H,brs),3.26(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 496(M+H)+.
【0756】
実施例1−D−278
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−278)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(60.0mg、0.0909mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−(2−ピリジル)ピペラジン(27.7μl、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体(88.2mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−278)の黄色粉末(47.4mg、100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.11(1H,dd,J=5.8,1.8Hz),7.94(2H,d,J=8.6Hz),7.81-7.78(1H,m),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,brs),7.11(1H,d,J=8.9Hz),6.83(1H,t,J=5.8Hz),4.16(2H,t,J=7.8Hz),3.80-3.63(8H,m),3.32(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 565(M+H)+.
【0757】
実施例1−D−279
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−279)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(60.0mg、0.0909mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに3−(2−アミノエチル)ピリジン(21.4μl、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を褐色固体(72.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−279)の黄色粉末(40.4mg、85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.68(1H,s),8.63(1H,d,J=5.1Hz),8.48(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),8.12(1H,d,J=7.7Hz),7.92(2H,d,J=9.1Hz),7.85(2H,d,J=9.1Hz),7.70(1H,t,J=6.4Hz),7.15(2H,brs),4.13(2H,t,J=7.7Hz),3.79-3.67(8H,m),3.57(2H,dt,J=6.4,6.9Hz),3.32(2H,t,J=7.7Hz),2.99(2H,t,J=6.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0758】
実施例1−D−280
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(D−280)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(23.3mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−280)の無色固体を得た(27.9mg、33%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.56(1H,s),8.82(2H,d,J=10.2Hz),7.35(1H,d,J=1.8Hz),7.22(2H,s),6.23(1H,d,J=1.8Hz),4.03(2H,t,J=8.7Hz),3.75-3.64(11H,m),3.24(2H,t,J=8.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 423 (M+H)+
【0759】
実施例1−D−281
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(D−281)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(108mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(41.6mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−281)の無色固体を得た(21.4mg、28%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.88(1H,s),8.79(2H,s),7.59-7.36(5H,m),7.22(2H,s),6.31(1H,s),4.04(2H,t,J=8.3Hz),3.48-3.36(8H,brm),3.22(2H,t,J=8.3Hz),2.21(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 499 (M+H)+
【0760】
実施例1−D−282
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンズアミド(D−282)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(60.0mg、0.0909mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに2−(アミノメチル)ピリジン(18.4μl、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]− N−ピリジン−2−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を褐色固体(119mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−282)の黄色粉末(41.8mg、90%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.12(1H,t,J=5.6Hz),8.82(2H,s),8.63(1H,d,J=4.6Hz),8.02(1H,m),7.97(4H,s),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.51(1H,m),7.22(2H,brs),4.65(2H,d,J=5.6Hz),4.16(2H,t,J=8.0Hz),3.77-3.67(8H,m),3.32(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 510(M+H)+.
【0761】
実施例1−D−283
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジメチル−フェニル)−アミド(D−283)
実施例1−D−18と同様の手法にてビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに2,6−ジメチル−アニリン(34mg)を用いて、4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジメチル−フェニル)−アミドの粗生成物を得た。この4−(2−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジメチル−フェニル)−アミドの粗生成物(126mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジメチル−フェニル)−アミドを無色粉末として得た(82mg、100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.2(1H,s),8.91(2H,s),7.13(3H,s),5.28(2H,s),4.23(2H,t,J=8.1Hz),3.76(8H,s),3.25(2H,t,J=8.1Hz),2.31(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 447(M+H)+.
【0762】
実施例1−D−284
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−284)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(60.0mg、0.0909mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに1−(2−ピリミジル)ピペラジン2塩酸塩(43.1mg、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体(131mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−284)の黄色粉末(40.7mg、79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.39(2H,d,J=4.6Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,brs),6.67(1H,t,J=4.6Hz),4.14(2H,t,J=7.9Hz),3.86-3.52(18H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 566(M+H)+.
【0763】
実施例1−D−285
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−285)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに1−(2−ピリジル)ピペラジン(38.5mg、0.236mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(139mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−285)の黄色粉末(54.8mg、80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(2H,s),8.12(1H,dd,J=5.3,1.6Hz),7.81-7.72(2H,m),7.48(1H,dd,J=11.7,1.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.26(2H,brs),7.07(1H,d,J=8.6Hz),6.84-6.77(1H,m),4.11(2H,t,J=7.9Hz),3.73-3.56(8H,m),3.34(2H,t,J=7.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 583(M+H)+.
【0764】
実施例1−D−286
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−286)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに1−(4−ピリジル)ピペラジン(38.5mg、0.236mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(142mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−286)の黄色粉末(51.2mg、74%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.19(1H,d,J=6.4Hz),7.77(1H,t,J=8.1Hz),7.45(1H,dd,J=11.9,1.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.10(2H,brs),6.85(2H,d,J=6.4Hz),4.10(1H,t,J=7.7Hz),3.71-3.38(18H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 583(M+H)+.
【0765】
実施例1−D−287
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド(D−287)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(3−アミノメチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(70mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−287)の無色粉末(27mg、26%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.03(1H,t,J=5.2Hz),8.80(2H,s),7.45(2H,d,J=4.9Hz),7.37(1H,s),7.32(1H,t,J=4.4Hz),7.19(2H,s),4.51(2H,d,J=5.3Hz),3.96(2H,t,J=8.3Hz),3.53-3.40(16H,m),3.17(2H,t,J=8.2Hz),2.29(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 559(M+H)+.
【0766】
実施例1−D−288
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−288)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(50mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりにと同様の方法で得た(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(50mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−288)の無色油状物質(3mg、6%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.65(2H,s),8.19(2H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.47(2H,s),7.19(2H,d,J=7.7Hz), 4.23(2H,t,J=7.9Hz),3.87(10H,brs),3.68(8H,brs),3.36(2H,t,J=8.1Hz),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 579(M+H)+.
【0767】
実施例1−D−289
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−289)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりに2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(69mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−289)の乳白色固体(41mg、27%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3(1H,s),8.90(2H,s),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H, d,J=2.6Hz),6.83(1H,dd,J=2.6,8.3Hz),5.31(2H,s),4.58(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,m),3.22(6H,m),2.56(2H,t,J=4.9Hz),2.34(3H,s),2.22(3H,s)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 547(M+H)+.
【0768】
実施例1−D−290
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−290)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりにと2−メチル−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(73mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−290)の乳白色固体(65mg、42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3(1H,s),8.90(2H,s),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=2.6Hz),6.84(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),5.33(2H,s),4.58(2H,m),3.73(8H,m),3.25(6H,m),2.59(4H,m),2.45(2H,m),2.22(3H,s),1.11(3H,t,J=7.2Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561(M+H)+.
【0769】
実施例1−D−291
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−291)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりに2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(69mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−291)の黄色固体(35mg、23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.25(1H,s),8.91(2H,s),7.26(1H,m),6.81(2H,m),5.29(2H,s),4.58(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m),2.56(4H,m),2.35(3H,s),2.28(3H,s)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 547(M+H)+.
【0770】
実施例1−D−292
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−292)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(150mg)と実施例1−D−17の工程Cの(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−メタノンの代わりに2−メチル−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(73mg)を用い、実施例1−D−17の工程Cと同様の方法で4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法1に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−292)の淡黄色固体(42mg、27%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):12.25(1H,s),8.91(2H,s),7.26(1H,m),6.81(2H,m),5.29(2H,s),4.58(2H,t,J=8.4Hz),3.73(8H,m),3.23(6H,m),2.59(4H,m),2.49(2H,q,J=7.2Hz),2.27(3H,s),1.13(3H,t,J=7.2Hz)
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 561(M+H)+.
【0771】
実施例1−D−293
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド(D−293)
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−安息香酸をWSCI、HOBt、トリエチルアミン及びN−メチルピペラジンとジクロロメタン中で作用させて[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、次いでTFAで処理し(4−アミノメチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−18の工程Dで用いた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(4−アミノメチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(159mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−293)の無色粉末(64mg、62%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.04(1H,t,J=5.4Hz),8.81(2H,s),7.40(4H,dd,J=13.3,8.3Hz),4.49(2H,d,J=5.3Hz),3.97(2H,t,J=8.6Hz),3.76-3.69(8H,m),3.49(4H,brs),3.20(2H,t,J=8.6Hz),2.30(4H,brs),2.19(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 559(M+H)+.
【0772】
実施例1−D−294
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(D−294)
4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸をWSCI、HOBt、トリエチルアミン及びN−メチルピペラジンとジクロロメタン中で作用させて{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得、次いでTFAで処理し[4−(2−アミノ−エチル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−18の工程Dで用いた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに[4−(2−アミノ−エチル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(39mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法により、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−294)の無色粉末(121mg、97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.79(2H,s),8.68-8.64(1H,m),7.31(2H,s),7.07(4H,dd,J=14.7,7.4Hz),4.40(2H,t,J=7.0Hz),3.94(2H,t,J=7.0Hz),3.66-3.43(12H,m),3.17(2H,t,J=7.5Hz),2.87(2H,t,J=7.5Hz),2.27(4H,brs),2.18(3H,s),1.88(2H,t,J=7.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 573(M+H)+.
【0773】
実施例1−D−295
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(D−295)
4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸をWSCI、HOBt、トリエチルアミン及びN−メチルピペラジンとジクロロメタン中で作用させて{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステルを得、次いで水素化ナトリウム、ヨウ化メチルをDMF中で作用させ、メチル−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステルの粗生成物を得た。次いでTFAで処理して[4−(2−メチルアミノ−エチル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−18の工程Dで用いた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに[4−(2−メチルアミノ−エチル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(211mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法により、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−295)の無色粉末(26mg、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(2H,s),7.31(4H,dt,J=19.9,8.0Hz),5.51(2H,s),3.80-3.76(12H,m),3.66(2H,t,J=7.5Hz),3.46(4H,brs),3.10(3H,s), 3.09 (2H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,t,J=7.5Hz),2.43(4H,brs),2.32(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 587(M+H)+.
【0774】
実施例1−D−296
5−(7−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−296)
(工程A)
2−(4−ブロモ−フェニル)−エタノールとメタンスルフォニルクロリドより調製した、メタンスルホン酸 2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル エステル(1.39g)とNa2SO3(816mg)をエタノール/水(1/1)中作用させて2−(4−ブロモ−フェニル)−エタンスルホン酸ナトリウム塩の無色板状晶の粗生成物を得た。次いで、DMF(500μl)存在下、塩化チオニル(3ml)を作用させて塩化 2−(4−ブロモ−フェニル)−エタンスルホニルを得、さらにトリエチルアミン(54μl)存在下、N−メチルピペラジン(73μl)をジクロロメタン(2ml)中で作用させて、1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エタンスルホニル]−4−メチル−ピペラジンの黄色固体(94mg、24%)を得た。
(工程B)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−8で用いた4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに実施例1−D−296の工程Aで得られた1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エタンスルホニル]−4−メチル−ピペラジン(94mg)から実施例1−D−08と同様の方法でビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(7−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−296)の無色固体(11mg、5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),7.74(4H,d,J=9.4Hz),5.23(2H,s),4.09(2H,t,J=8.8Hz),3.89-3.77(8H,m),3.32-3.27(12H,m),3.15(4H,brs),2.50(4H,brs),2.33(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 566(M+H)+.
【0775】
実施例1−D−297
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミド(D−297)
実施例1−D−293で得られた[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの粗生成物、水素化ナトリウム、ヨウ化メチルをDMF中で処理し、さらにTFAで処理して(4−メチルアミノメチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを得た。ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−18の工程Dで用いた4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(4−メチルアミノメチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(126mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法により、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミドの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−297)の無色粉末(6mg、6%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(2H,s),7.40(4H,dd,J=10.8,7.5Hz),5.32(2H,s),4.69(2H,s),4.00(2H,t,J=8.0Hz),3.73-3.69(8H,m),3.46(4H,brs),3.15(2H,t,J=8.0Hz),2.99(4H,brs),2.46(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 573(M+H)+.
【0776】
実施例1−D−298
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミド(D−298)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに(3−メチルアミノメチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(74mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の方法で、4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−298)の無色粉末(12mg、11%)を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):8.85(1H,s),8.82(2H,s),7.48-7.45(3H,m),7.37(2H,d,J=5.9Hz),4.73(2H,s),4.58(2H,d,J=5.8Hz),3.94-3.93(2H,t,J=8.2Hz),3.74(2H,brs),3.62-3.56(12H,m),3.19(2H,t,J=7.6Hz),3.08(3H,s),2.23(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 573(M+H)+.
【0777】
実施例1−D−299
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ジエチルアミノ−2−メチル−フェニル)−アミド(D−299)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに2−アミノ−5−(ジエチルアミノ)トルエン一塩酸塩(48.3mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−ジエチルアミノ−2−メチル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−299)の黄色固体を得た(46.9mg、62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.12(1H,s),8.91(2H,s),7.32(1H,d,J=8.1Hz),6.62-6.52(2H,m),5.29(2H,brs),4.22(2H,t,J=8.4Hz),3.79-3.75(8H,brm),3.34(4H,q,J=7.1Hz),3.22(2H,t,J=8.4Hz),2.27(3H,s),1.16(6H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 504 (M+H)+
【0778】
実施例1−D−300
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メトキシ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−300)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(59mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−300)の淡褐色粉末(67mg、100%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(2H,s),7.46(1H,d,J=2.1Hz),7.34(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.05(2H,s),3.97(2H,t,J=8.4Hz),3.85(3H,s),3.56(16H,brs),3.29(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 519(M+H)+.
【0779】
実施例1−D−301
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−301)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−ブロモ−3−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(60mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−301)の灰白色粉末(32mg、47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.80(2H,s),8.52(1H,d,J=1.6Hz),8.40(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.82(1H,t,J=1.9Hz),7.78(2H,dd,J=2.9,1.9Hz),7.69(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.49(1H,s),7.34(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),4.52(4H,s),4.01(2H,t,J=8.2Hz),3.63(8H,s),2.28(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0780】
実施例1−D−302
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−302)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに4−ブロモ−3−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(62mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−302)の淡褐色粉末(29mg、41%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.81(2H,s),8.42(1H,d,J=1.6 Hz),8.37(2H,dd,J=4.9,1.6 Hz),7.74(1H,t,J=1.9 Hz),7.70(2H,d,J=2.0Hz),7.61(1H,dd,J=8.7,4.3Hz),7.33(1H,dd,J=7.7,5.5Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),4.01(2H,t,J=8.1Hz),3.64(10H,brs),3.32(2H,t,J=8.2Hz),2.95(2H,t,J=7.2Hz),2.85(1H,d,J=0.7Hz),2.28(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 538(M+H)+.
【0781】
実施例1−D−303
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−303)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに3−ブロモ−4−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(60mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−303)の灰白色粉末(27mg、40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.80(2H,s),8.50(1H,d,J=1.5Hz),8.39(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),7.79(1H,dd,J=2.1,1.6Hz),7.77-7.75(2H,m),7.67(1H,dd,J=7.8,1.9Hz),7.51(1H,s),7.34-7.32(3H,m),4.03(2H,t,J=8.1Hz),3.62(10H,brs),3.32(2H,t,J=7.6Hz),2.27(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0782】
実施例1−D−304
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−304)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに3−ブロモ−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(62mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミドの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−304)の淡褐色粉末(22mg、32%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(2H,s),8.40(1H,d,J=1.5Hz),8.35(2H,dd,J=5.0,1.6Hz),7.72(1H,t,J=1.9Hz),7.69(2H,d,J=1.8Hz),7.59(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.35-7.30(2H,m),4.03(2H,t,J=8.2Hz),3.63(8H,brs),3.60(2H,t,J=7.3Hz),3.34(2H,t,J=7.5Hz),2.94(2H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 538(M+H)+.
【0783】
実施例1−D−305
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−305)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに3−(アミノメチル)ピリジン(24.0μl、0.237mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(152mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−305)の黄色粉末(47.9mg、77%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.16(1H,t,J=5.6Hz),8.81(2H,s),8.56(1H,brs),8.47(1H,d,J=4.8Hz),7.85-7.69(4H,m),7.37(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.10(2H,brs),4.50(2H,d,J=5.6Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.65-3.58(10H, m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 528(M+H)+.
【0784】
実施例1−D−306
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−306)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに3−(2−アミノエチル)ピリジン(27.7μl、0.236mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(171mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−306)の黄色粉末(49.8mg、78%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.65(1H,t,J=5.3Hz),8.46(1H,brs),8.42(1H,d,J=4.6Hz),7.83-7.62(4H,m),7.32(2H,dd,J=7.7,4.6Hz),7.09(2H,brs),4.10(2H,t,J=7.7Hz),3.71-3.23(12H,m),2.88(2H,t,J=6.9 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 542(M+H)+.
【0785】
実施例1−D−307
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(D−307)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(80.0mg、0.121mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに4−モルホリノピペリジン(41.3mg、0.242mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を黄色固体(82.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−307)の黄色粉末(32.0mg、55%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),7.89(2H,d,J=8.6Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.10(2H,brs),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.53(12H,m),3.30(2H,t,J=8.1Hz),3.10-2.88(5H,m),2.55-2.34(4H,m),1.87-1.25(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 572(M+H)+.
【0786】
実施例1−D−308
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(D−308)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに4−モルホリノピペリジン(40.2mg、0.236mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、{4−[4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を褐色固体(136mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−308)の黄色粉末(61.8mg、89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.77(1H,t,J=8.1Hz),7.40(1H,dd,J=11.9,1.8Hz),7.29(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.11(2H,brs),4.10(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.38(12H,m),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.24-3.05(5H,m),2.52-2.41(4H,m),2.14-1.51(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 590(M+H)+.
【0787】
実施例1−D−309
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−クロロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−309)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(59mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−クロロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−309)の淡褐色粉末(42mg、62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(2H,s),7.57(1H,d,J=1.8Hz),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.38(2H,dd,J=8.2,1.9Hz),5.30(1H,s),4.11(2H,t,J=7.2Hz),3.70(16H,brs),3.34(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 523(M+H)+.
【0788】
実施例1−D−310
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−クロロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−310)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(3−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(59mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−クロロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−310)の淡褐色粉末(16mg、24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(2H,s),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),5.30(1H,s),4.08(2H,t,J=8.2 Hz),3.69(16H,brs),3.33(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 523(M+H)+.
【0789】
実施例1−D−311
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−311)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(70mg)と4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(70mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチル−フェニル]−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−311)の黄色粉末(41mg、55%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(2H,s),8.36(1H,s),8.17(1H,s),7.41-7.24(5H,m),5.52(1H,s),5.30(1H,s),4.01(2H,t,J=8.1Hz),3.70(12H,brs),3.33(2H,t,J=8.4Hz),3.30(4H,brs),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 579(M+H)+.
【0790】
実施例1−D−312
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−メチル−ビフェニル−3−イル)−アミド(D−312)
工程A
4−メチル−3−ニトロ−ビフェニル
4−ブロモ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(500mg)、酢酸パラジウム(10.4mg)、S−Phos(38.0mg)、リン酸カリウム(983mg)のDMF溶液(5.0ml)にフェニルボロン酸−ピナコールエステル(496mg)を加え、超音波を照射しながら脱気を行った。これを100℃で18時間撹拌した後、水(20ml)を加え酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/1)で精製して目的物を得た(457mg、93%)。
工程B
4−メチル−ビフェニル−3−イルアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに工程Aで得られた4−メチル−3−ニトロ−ビフェニルを用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(292mg、74%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−メチル−ビフェニル−3−イル)−アミド(D−312)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた4−メチル−ビフェニル−3−イルアミン(33.0mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−メチル−ビフェニル−3−イル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−312)の黄色固体を得た(57.4mg、76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.39(1H,s),8.86(2H,s),7.92(1H,d,J=1.6Hz),7.63(2H,d,J=7.1Hz),7.47(2H,t,J=7.4Hz),7.42-7.33(3H,m),7.23(2H,s),4.07(2H,t,J=8.3Hz),3.77-3.65(8H,brm),3.26(2H,t,J=8.3Hz),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 509 (M+H)+
【0791】
実施例1−D−313
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−313)
工程A
3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−ピリジン
4−ブロモ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(500mg)と、S−Phosの代わりにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(26.7mg)、フェニルボロン酸−ピナコールエステルの代わりにピリジン−3−ボロン酸−1,3−プロパンジオール環状エステル(396mg)を用いて、実施例1−D−312の工程Aと同様の手法にて目的物を得た(195mg、39%)。
工程B
2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニルアミン
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−メタノンの代わりに工程Aで得られた3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−ピリジンを用い、実施例1−D−101の工程Bと同様の手法にて目的化合物を得た(136mg、81%)。
工程C
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−313)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(80.9mg)と4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに工程Bで得られた2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニルアミン(33.2mg)を用い、実施例1−D−18の工程Dと同様の手法にて4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミドを粗生成物として得た。さらに脱保護法3に準じて脱PMB化を行い目的化合物(D−313)の黄色固体を得た(41.2mg、54%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.42(1H,s),8.97-8.91(1H,m),8.86(2H,s),8.64(1H,d,J=5.1Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),7.55-7.39(2H,m),7.25(2H,s),4.07(2H,t,J=8.2Hz),3.78-3.65(8H,brm),3.26(2H,t,J=8.2Hz),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 510 (M+H)+
【0792】
実施例1−D−314
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−314)
実施例1−D−08と同様の手法にて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)、4−ブロモ安息香酸メチルエステルの代わりに3−ブロモ−5−トリフルオロ−メチル−ピリジン(63mg)を用いて、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−5−[2−モルホリン−4−イル−7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミンの粗生成物を得た。このビス−(4−メトキシ−ベンジル)−5−[2−モルホリン−4−イル−7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミンの粗生成物(99mg)を用い、前記脱保護方法2に準じて5−[2−モルホリン−4−イル−7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミンを薄灰色粉末として得た(43mg、68%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.17(1H,m),8.88(1H,m),8.84(2H,s),8.60(1H,m),7.14(2H,s),4.20(2H,m),3.71(8H,m),3.36(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 445(M+H)+.
【0793】
実施例1−D−315
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−315)
(工程A)
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(930mg)、3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩(902mg)と炭酸セシウム(3.6g)をDMF(5ml)中にて反応させ、さらにTFAで処理し、1−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン(767mg、87%)を淡褐色油状物質として得た。
(工程B)
4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(54mg)と実施例1−D−19の工程Bで用いた3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに実施例1−D−315の工程Aで得られた1−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン(22mg)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法で処理し、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−フェニル]−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−315)の黄色粉末(32mg、83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(2H,s),8.51(1H,d,J=1.8Hz),8.48(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.75-7.71(2H,m),7.38-7.35(2H,m),7.26(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.09(2H,s),4.08(2H,t,J=8.0Hz),3.74(2H,s),3.68-3.62(10H,m),3.55(4H,brs),2.42(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 597(M+H)+.
【0794】
実施例1−D−316
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−316)
実施例1−D−315で用いた1−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジンの代わりに1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン(31mg)を用い、実施例1−D−315と同様の方法にて[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−フェニル]−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−316)の黄色粉末(20mg、50%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.80(2H,s),8.52(2H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.74(1H,t,J=8.4Hz),7.39(1H,d,J=1.8Hz),7.35(2H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.27(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.09(2H,s),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.74(2H,s),3.67(2H,brs),3.61(8H,s),3.56(4H,s),2.43(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 597(M+H)+.
【0795】
実施例1−D−317
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−317)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(80.0mg、0.121mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりにN−メチル−N−(3−ピリジルメチル)アミン(22.2mg、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)− N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(119mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−317)の黄色粉末(42.0mg、66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.83-8.81(3H,m),8.52(1H,d,J=5.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,m),7.52(2H,d,J=8.1Hz),7.41(1H,m),7.12-7.08(3H,m),4.67(2H,brs),4.11(2H,t,J=7.4Hz),3.76-3.58(8H,m),3.32-3.28(2H,m),2.94(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 524(M+H)+.
【0796】
実施例1−D−318
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−318)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりにN−メチル−N−(3−ピリジルメチル)アミン(21.6mg、0.177mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(92.8mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−318)の黄色粉末(38.0mg、59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.58(1H,m),8.52(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.75(2H,m),7.54-7.31(2H,m),7.41(1H,dd,J=7.7,4.6Hz),7.09(2H,brs),4.69(2H,brs),4.09(2H,t,J=7.7Hz),3.64-3.58(8H,m),3.33(2H,t,J=7.7Hz),2.93(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 542(M+H)+.
【0797】
実施例1−D−319
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−319)
実施例1−D−19の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(80.0mg、0.121mmol)、3−(アミノメチル)ピリジンの代わりに(2−ピリジン−3−イルエチレン)メチルアミン(24.8mg、0.182mmol)を用い、実施例1−D−19の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)− N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(80.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−319)の黄色粉末(55.5mg、72%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.82(2H,s),8.71-7.01(6H,m),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.87-3.55(12H,m),3.30(2H,t,J=8.2Hz),3.00(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 538(M+H)+.
【0798】
実施例1−D−320
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−320)
実施例1−D−21の工程Aで得られた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸(80.0 mg、0.118mmol)、1−ピリジンー3−イルーピペラジンの代わりに(2−ピリジン−3−イルエチレン)メチルアミン(24.1mg、0.177mmol)を用い、実施例1−D−21の工程Bと同様の方法でアミド化を行い、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミドの粗生成物を黄色固体(90.0mg)として得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−320)の黄色粉末(65.0mg、95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),8.57-8.17(3H,m),7.79-7.20(3H,m),7.08(2H,brs),6.93-6.93(1H,m),4.07(2H,t,J=7.9Hz),3.71-3.41(10H,m),3.33(3H,s),3.32(2H,t,J=7.9Hz),3.08-2.82(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 556(M+H)+.
【0799】
実施例1−D−321
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−321)
実施例1−D−315工程Bで用いた4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−3−フルオロ−安息香酸に代えて、4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−安息香酸(66mg)を用いて実施例1−D−315の工程Bと同様の操作を行い、[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−321)の黄色固体(22mg、37%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(2.0H,s),8.56(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),7.82(2H,d,J=7.6Hz),7.69-7.66(1H,m),7.46(2H,d,J=7.6Hz),7.27(1H,dd,J=7.4,5.9Hz),5.33(2H,s),5.30(2H,s),4.11(2H,t,J=7.8Hz),3.81(8H,s),3.66(4H,brs),3.29(2H,t,J=8.0Hz),2.48(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 579(M+H)+.
【0800】
実施例1−D−322
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−322)
実施例1−D−321で用いた1−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジンの代わりに1−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン(35mg)を用いて実施例1−D−321と同様の操作を行い、[[4−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗生成物を得、さらに前記の脱保護方法3に準じて脱PMB化を行い、(D−322)の黄色固体(22mg、37%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.56(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.83(2H,d,J=8.7Hz),7.47(2H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),5.30(2H,s),5.25(2H,s),4.11(2H,t,J=8.3Hz),3.84-3.78(8H,m),3.68(4H,brs),3.30(2H,t,J=8.3Hz),2.49(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 579(M+H)+.
【0801】
実施例1−D−323
5−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−323)
(工程A)
1−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノン
1−(4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノン(J−01−D、217mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(189mg)、酢酸パラジウム(8.6mg)、S−Phos(32mg)及びリン酸カリウム(326mg)をDMF(7.6ml)に懸濁させ、100℃で3時間攪拌した。反応液に水(50ml)を加え、酢酸エチル/THF(40ml/10ml)で5回抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0〜50/1)で精製し目的物(D−323)の淡黄色粉末(282mg、100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(2H,dd,J=6,1.6Hz),7.72(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),4.07(2H,t,J=8.3Hz),3.80-3.75(8H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),2.67(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 326(M+H)+.
(工程B)
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
上記工程Aで得られた1−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノン(282mg)をメタノール(9ml)に溶解し、5M−NaOH水溶液(0.381ml)を加え、3時間還流した。反応液を5M−HCl水溶液で中和、減圧濃縮後、水(10ml)で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜2/1)で精製し、目的物の無色粉末(44mg、18%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.77(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),4.83(1H,s),3.80-3.76(8H,m),3.68(2H,t,J=4.0Hz),3.29(2H,t,J=4.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 284(M+H)+.
(工程C)
ビス−(t−ブトキシカルボニル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
上記工程Bで得られた2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(52mg)、(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ビス−(t−ブトキシカルボニル)−アミン(83mg)、酢酸パラジウム(2.1mg)、S−Phos(7.5mg)及びリン酸カリウム(78mg)をDMF(2ml)に溶解し、100℃で10時間攪拌した。反応液に水(20ml)を加え、酢酸エチル(10mlx2)で抽出した。合わせた反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC(ジクロロメタン/2Mアンモニアメタノール溶液=20/1)で精製し、目的物の黄色固体(24mg、23%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.32(2H,s),8.75(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.78(2H,dd,J=4.6,1.5Hz),4.15(2H,t,J=8.6Hz),3.92-3.68 (8H,m),3.46(2H,t,J=8.6Hz),1.48(18H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 577(M+H)+.
(工程D)
上記工程Cで得られたビス−(t−ブトキシカルボニル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンをTFA(2ml)中、室温にて15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノプレパラティブTLC(ジクロロメタン/アンモニアメタノール溶液=20/1)で精製し、目的物(D−323)の黄色粉末(11mg、70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.79(2H,s),8.72(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),7.78(2H,dd,J=4.6,1.6Hz),4.93(2H,s),4.06(2H,t,J=8.2Hz),3.83-3.79(8H,m),3.39(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 377(M+H)+.
【0802】
実施例1−D−324
{6−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−324)
(工程A)
(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
6−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸(502mg)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下塩化オキザリル(515μl)、次いでDMF(3滴)を加え、室温にてさらに1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をアセトニトリル(10ml)に溶解し、氷冷下N−メチルピペラジン(446μl)及びトリエチルアミン(558μl)を加え、室温にてさらに1時間攪拌した。反応液に15%塩化アンモニウム水(100ml)を加え、生じた沈殿を濾取、水洗し減圧下乾燥し、目的物の乳白色粉末(528mg、79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.03(1H,d,J=1.8Hz),7.87(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.52(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),3.83(2H,brs),3.50(2H,brs),2.51(4H,brs),2.34(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 333, 335(M+H)+.
(工程B)
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(100mg)と実施例1−D−07に於ける4-クロロピコリン酸t-ブチルアミドの代わりに上記工程Aで得られた(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(68mg)を用い、実施例1−D−07と同様の方法で、[6−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ナフタレン−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの粗成生物を得、さらに前記の脱保護方法2に準じて脱PMB化を行い、目的物(D−324)の淡黄色粉末(21mg、21%)を得た。
1H-NMR(Acetone-d6)δ(ppm):8.91(2H,s),8.49(1H,d,J=10.6Hz),7.95(1H,d,J=10.6Hz),7.89(1H,d,J=3.5Hz),7.83(1H,d,J=9.2Hz),7.68(2H,m),7.49(1H,d,J=9.7Hz),5.98(2H,s),4.30(2H,t,J=8.1Hz),3.84(8H,m),3.71-3.60(4H,m),3.40(2H,t,J=8.1Hz),2.50(4H,brs),2.35(3H,s).
以下の化合物(D-325〜D-330, D-332〜D-335)は、所望のアルデヒド誘導体(実施例 1-D-26 工程Aに準じて合成した)と、所望のカップリング用化合物(所望のピペラジン誘導体、モルホリン誘導体、又はアミン誘導体)を用いて、実施例 1-D-26 工程Bに従って合成した。
【0803】
実施例1−E
実施例1−E−01
4−(3−エチルアミノカルボニロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−01)
実施例1−A−09で得られた化合物A−09(4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(34mg,0.09mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(32μL)、エチルイソシアネート(32μL)を加え60℃で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(無色粉末、22mg、55%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.63(2H,d,J=6.4Hz),8.00(3H,d,J=6.4Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,s),7.68(1H,t,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=9.8Hz),4.27(2H,t,J=8.2Hz),3.91(8H,d,J=7.1Hz),3.46-3.51(2H,m),3.22-3.35(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 447 [M+H].
【0804】
実施例1−E−02
4−(3−メチルアミノカルボニロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−02)
実施例1−E−01と同様の手法にて、メチルイソシアネートを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(2H,d,J=6.1Hz),7.82(2H,d,J=6.4Hz),7.69-7.78(2H,m),7.63(1H,s),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),4.08(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,d,J=6.6Hz),3.27-3.34(2H,m),2.68(3H,d,J=4.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 433 [M+H].
【0805】
実施例1−E−03
4−(3−アセトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−03)
化合物A−09(30mg,0.08mmol)を無水酢酸(1mL)、ピリジン(1mL)に溶解し、50℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、目的物(無色粉末、21mg、64%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(2H,d,J=6.4Hz),7.81(3H,m),7.68(1H,s),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.24(1H,d,J=9.5Hz),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,d,J=7.9Hz),3.27-3.34(2H,m),2.31(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418 [M+H].
【0806】
実施例1−E−04
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(2−ピリジン−2−イルエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−04)
化合物A−09(40mg、0.107mmol)、2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(14.4mg、0.117mmol)とトリフェニルホスフィン(31mg、0.117mmol)を無水テトラヒドロフラン(1ml)中で混合し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。DIAD(24mg、0.177mmol)を滴下し、反応混合物を72時間50℃に加熱した。2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(14.4mg、0.117mmol、トリフェニルホスフィン(31mg、0.117mmol)、DIAD(24mg、0.177mmol)を再度添加し、24時間50℃に加熱した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(2ml)で希釈し、1M塩酸(2ml×3)で抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(20ml)で2度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣を分取HPLCで精製することで目的物をトリフルオロ酢酸塩として得た(6.7mg、13%収率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.78(1H,d,J=6.7Hz),8.48-8.59(3H,m),8.41(2H,br.s.),8.08(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,t,J=6.8Hz),7.50-7.56(2H,m),7.43(1H,t,J=8.2Hz),7.07(1H,d,J=9.1Hz),4.51(2H,t,J=5.9Hz),4.28(2H,t,J=7.8Hz),3.73-3.95(8H,m),3.57(2H,t,J=5.9Hz),3.44(2H,t,J=8.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 481 [M+H].
【0807】
実施例1−E−05
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−05)
実施例1−E−04と同様な手法により、3−ピリジンプロパノールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.78(1H,s),8.69(1H,d,J=5.3Hz),8.54(2H,d,J=7.6Hz),8.49(1H,d,J=8.1Hz),8.41(2H,br.s.),7.96(1H,dd,J=8.0,5.7Hz),7.49-7.55(2H,m),7.42(1H,t,J=8.1Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),4.29(2H,t,J=7.8Hz),4.14(2H,t,J=5.9Hz),3.78-3.94(8H,m),3.45(2H,t,J=8.6Hz),3.11(2H,t,J=7.5Hz),2.18-2.30(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 495(M+H).
【0808】
実施例1−E−06
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−06)
実施例1−E−04と同様な手法により、4−ピリジンメタノールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.56-8.80(4H,m),8.32(2H,br.s.),7.63-7.75(2H,m),7.54-7.59(2H,m),7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),5.38(2H,s),4.23(2H,t,J=8.1Hz),3.74(8H,d,J=3.9Hz),3.32-3.41(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 467(M+H).
【0809】
実施例1−E−07
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(E−07)
工程A
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホン酸エステル
実施例1−A−09で調製した化合物A−09(250mg、1.60mmol)、N−フェニル−ビス−トリフルオロメタンスルホンイミド(247mg、0.69mmol)と炭酸カリウム(221mg、1.60mmol)をテトラヒドロフラン(3.75ml)中で混合し、マイクロウェーブ(200W、120℃、230psi)を30分照射した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、メタノールを加えて析出した沈殿物をろ取した。その沈殿物を乾燥し、目的物を無色固体として得た(231mg、85%収率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.50(2H,d,J=6.6Hz),8.17(2H,br.s.),7.94(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,s),7.61(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),4.23(2H,t,J=7.8Hz),3.88(8H,d,J=4.4Hz),3.47(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 508(M+H).
【0810】
工程B
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程Aで得られた3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホン酸エステル(231mg、0.46mmol)、シアン化亜鉛(32mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.023mmol)、DPPF(30mg、0.055mmol)をジメチルホルムアミド(4.6ml)中で混合し、マイクロウェーブ(150W、200℃、230psi)を50分間照射した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル(10ml)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより目的物を褐色固体として得た(116mg、66%収率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.59(2H,d,J=7.0Hz)8.15-8.23(3H,m)8.11(1H,d,J=8.0Hz)7.76(1H,d,J=8.0Hz) 7.61(1H,t,J=7.9Hz)4.22(2H,t,J=8.1Hz)3.85(8H,d,J=5.9Hz)3.45(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 385(M+H).
【0811】
実施例1−E−08
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジルアミン(E−08)
実施例1−E−07で得られた化合物E−07(15mg、0.039mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(0.086ml、1Mテトラヒドロフラン溶液、0.086mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌した後、室温に昇温し更に5時間攪拌した。混合物に水を加えセライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、目的物を得た(6.7mg、34%収率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.55(2H,d,J=3.7Hz),8.42(2H,br.s.),8.13(1H,s),8.03(1H,d,J=6.6Hz),7.55-7.66(2H,m),4.31(2H,t,J=7.9Hz),4.24(2H,s),3.86(8H,dd,J=30.8,4.9Hz),3.49(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 389(M+H).
【0812】
実施例1−E−09
N−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル]アセタミド(E−9)
実施例1−E−08で得られた化合物E−08(36mg、0.093mmol)のジクロロメタン(0.5ml)溶液に無水酢酸(11mg、0.10mmol)とトリエチルアミン(10mg、0.10mmol)を加え、3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、目的物を得た(17mg、33%収率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.53(2H,d,J=7.3Hz),8.40(2H,br.s.),7.93(1H,s),7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,t,J=7.7Hz),7.38-7.44(1H,m),4.44(2H,s),4.29(2H,t,J=8.1Hz),3.86(8H,dd,J=26.4,4.9Hz),3.38-3.54 (2H,m),2.02(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 430(M+H).
【0813】
実施例1−E−10
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−ピロリジン−1−イルメチルフェノール(E−10)
実施例1−A−09で調製した化合物A−09(60mg、0.16mmol)、ホルムアルデヒド(39mg、37%水溶液、0.48mmol)、酢酸(0.03ml、0.48mmol)とピロリジン(34mg、0.48mmol)をマイクロウェーブチューブ中で1、4−ジオキサン(4ml)に溶解し、マイクロウェーブ(300W、200℃、250psi)を50分間照射した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=5/95)で精製することにより目的物を得た(23.1mg、32%収率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.44(2H,d,J=5.7Hz)7.81(2H,d,J=6.2Hz)7.37(1H,s)7.32(1H,d,J=7.9Hz)7.22(1H,d,J=7.9Hz)4.02-4.11(2H,m)3.80(2H,s)3.73(8H,d,J=6.6Hz)3.29(2H,t,J=8.1Hz)2.59(4H,s)1.76(4H,d,J=4.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459(M+H).
【0814】
実施例1−E−11
2−ジエチルアミノメチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノール(E−11)
実施例1−E−10と同様な手法にて、ジエチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.55(2H,d,J=7.6Hz),8.42(2H,br.s.),7.67(1H,s),7.51-7.58(1H,m),7.45-7.52(1H,m),4.39(2H,s),4.25-4.35(2H,m),3.73-3.96(8H,m),3.43-3.51(2H,m),3.20-3.29(4H,m),1.39(6H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(M+H).
【0815】
実施例1−E−12
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−ピペリジン−1−イルメチル−フェノール(E−12)
実施例1−E−10と同様な手法にて、ピペリジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(2H,d,J=5.7Hz),7.82(2H,d,J=5.3Hz),7.27-7.38(2H,m),7.18(1H,d,J=8.4Hz),4.08(2H,t,J=7.8Hz),3.73(8H,d,J=8.1Hz),3.66(2H,s),3.56(4H,s),3.12-3.50(2H,m),1.54(4H,s),1.44(2H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 473(M+H).
【0816】
実施例1−F
実施例1−F−01
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(F−01)
酢酸パラジウム(9mg、10mol%)、S−Phos(33mg、20mol%)、リン酸カリウム(340mg、4当量)及び3−アミノフェニルボロン酸水和物(189mg、3当量)をジムロード冷却管を付した2頸フラスコに秤量し、減圧しながらドライヤーで熱し、アルゴン置換を数回繰り返した。4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのジメチルホルムアミド溶液(4ml)をシリンジで加え、110℃で10時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2度抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アンモニア−メタノール)で精製し、目的物(黄色粉末、62mg、41%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.85(2H,t,J=8.9Hz),3.84(8H,brs),3.99(2H,t,J=8.9Hz),6.14(1H,s),7.06(1H,t,J=7.4Hz),7.23(1H,t,J=7.4Hz),7.47(1H,d,J=7.4Hz),7.65(2H,dd,J=5.0,1.5Hz),8.43(2H,dd,J=5.0,1.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 375(M+H).
【0817】
実施例1−G
以下に記載する実施例1−G−01にて使用する4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、前述の実施例1−B−02の工程Aに従って調製した。また、以下に記載する実施例1−G−02にて使用する4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、前述の実施例1−B−01の工程Cに従って調製した。また、以下に記載する実施例1−G−38〜43、1−G−46、1−G−60、1−G−61、1−G−63、1−G−66、1−G−68、1−G−70、1−G−76、1−G−77、1−G−81、1−G−82、1−G−84、1−G−88、1−G−89においては、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルオロ酢酸を含む展開溶媒を使用したHPLC精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。
【0818】
実施例1−G−01
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−01)
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(317mg,1.00mmol),酢酸パラジウム(11mg,5mol%),S−Phos(41mg,10mol%)及び3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(637mg)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、超音波照射下減圧、アルゴン置換を3回行った。反応液を100℃で2時間攪拌し、放冷後の反応液を水(100ml)に注いだ。反応液を酢酸エチル/テトラヒドロフラン(4/1,100ml)で2度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0〜50/1)にて精製し無色固体(374mg,90%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):9.12(1H,d,J=2.7Hz),8.54(1H,d,J=1.6Hz),8.31(1H,dd,J=4.6,1.6Hz),8.05-8.18(3H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.32(1H,dd,J=8.4,4,6Hz),4.11(2H,t,J=8.4Hz),3.96(3H,s),3.77-3.89(8H,m),3.40(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418〔(M+H)+〕.
【0819】
実施例1−G−02
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−02)
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(378mg)を用い、上記と同様の方法で反応、抽出を行った。抽出液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(5ml)次いでエーテル(50ml)を加え、超音波照射した。沈殿物を濾取、エーテル洗浄して乳白色粉末(197mg,68%)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27-8.49(2H,m),8.24(2H,t,7.6Hz),8.06(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,d,J=6.8Hz),7.67(2H,t,J=7.6Hz),4.12(2H,t,J=8.4Hz),3.90(3H,s),3.72-3.85(8H,m),3.35(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418〔(M+H)+〕.
【0820】
実施例1−G−03
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸(G−03)
実施例1−G−01で得られた化合物G−01(84mg)を、5M水酸化ナトリウム水溶液(200μl、5当量)を含むメタノール(1ml)に加え、2時間還流した。1M塩酸で中和し、生じた沈殿を濾取、エーテル洗浄し黄色粉末(72mg,89%)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.2(1H,s),9.11(1H,d,J=2.4Hz),8.51(1H,s),8.19-8.25(3H,m),8.03(1H,d,J=7.6Hz),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.42-7.46(1H,m),4.15(2H,t,J=8.4Hz),3.73-3.78(8H,m),3.37(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404〔(M+H)+〕.
【0821】
実施例1−G−04
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸(G−04)
実施例1−G−02で得られた化合物G−02(222mg)を用い、実施例1−G−03と同様の方法で黄色粉末(175mg,92%)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51-8.54(3H,m),8.22(1H,d,J=7.8Hz),8.05(1H,d,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=6.8Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),4.16(2H,t,J=8.4Hz),3.74-3.78(8H,m),3.38(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 404〔(M+H)+〕.
【0822】
実施例1−G−05
N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−05)
実施例1−G−03で得られた化合物G−03(30mg)、WSCI(43mg,3当量)、HOBt(30mg,3当量)及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(25μl,3当量)をジメチルホルムアミド(3.7ml)に加え、10時間攪拌した。反応液に水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン/アンモニア−メタノール=10/1)で精製し、淡黄色無形晶(3mg,9%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):9.13(1H,d,J=2.5Hz),8.38(1H,t,J=1.8Hz),8.30(1H,dd,J=4.6,1.3Hz),8.11-8.16(1H,m),8.03-8.06(1H,m),7.81-7.84(1H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.26-7.34(1H,m),6.98(1H,br),4.10(2H,t,J=8.6Hz),3.78-3.89(8H,m),3.54(2H,q,J=6.1Hz),3.40(2H,t,J=8.6Hz),2.54(2H,t,J=6.1Hz),2.28(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 474〔(M+H)+〕.
【0823】
実施例1−G−06
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−06)
実施例1−G−03で得られた化合物G−03(30mg)、WSCI(43mg,3当量)、HOBt(30mg,3当量)及び2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(30μl,3当量)をジメチルホルムアミドに加え、室温で10時間攪拌した。反応液に水(20ml)を加え、生じた沈殿を濾取、エーテル洗浄し、黄色粉末(17mg,17%)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.13(1H,d,J=2.7Hz),8.38(1H,s),8.19-8.27(2H,m),8.07(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H.d.J=7.6Hz),7.55(1H,t,J=7.8Hz),7.34-7.39(1H,m),4.16(2H,t,J=8.4Hz),3.78-3.83(8H,m),3.54(4H,m),3.40-3.51(4H,m),2.58(2H,m),2.41(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516〔(M+H)+〕.
【0824】
実施例1−G−07
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(G−07)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−03、WSCI、HOBtと2−ピリジン−3−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.68(1H,t,J=6.0Hz),8.47(1H,s),8.42(1H,d,J=4.8Hz),8.22-8.33(3H,m),8.08(1H,d,J=7.6Hz),7.86(1H,d,J=7.9Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=7.9,5.2Hz),7.33(1H,dd,J=7.7,4.9Hz),4.15(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,d,J=7.8Hz),3.50-3.60(2H,m),3.36-3.42(2H,m),2.90(2H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 508〔(M+H)+〕.
【0825】
実施例1−G−08
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−08)
実施例1−G−05と同様の手法にて、G−03、WSCI、HOBt、メチルアミン塩酸塩とトリエチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.55(1H,d,J=4.5Hz),8.34(1H,s),8.25(2H,d,J=5.3Hz),8.07(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=7.7Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,d,J=13.0Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=13.7,4.3Hz),3.40-3.47(2H,m),2.81(3H,d,J=4.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417〔(M+H)+〕.
【0826】
実施例1−G−09
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(G−09)
実施例1−G−05と同様の手法にて、G−03、WSCI、HOBtと3−アミノメチルピリジンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.24(1H,t,J=5.8Hz),9.09(1H,s),8.57(1H,s),8.47(1H,d,J=4.5Hz),8.41(1H,s),8.25(2H,d,J=5.4Hz),8.10(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=7.9Hz),7.75(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.27-7.50(2H,m),4.53(2H,d,J=5.7Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=3.0Hz),3.30-3.34(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 494〔(M+H)+〕.
【0827】
実施例1−G−10
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−10)
実施例1−G−05と同様の手法にて、G−04、WSCI、HOBtとN,N−ジメチルエチレンジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(2H,d,J=6.8Hz),8.38(1H,t,J=1.7Hz),8.05(1H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),7.74(2H,d,J=6.8Hz),7.54(1H,t,J=7.8Hz),6.96(1H,s),4.08(2H,t,J=7.8Hz),3.87(8H,m),3.55(2H,dd,J=11.2,5.9Hz),3.40(2H,t,J=7.8Hz),2.55(2H,t,J=5.1Hz),2.28(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 474〔(M+H)+〕.
【0828】
実施例1−G−11
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(G−11)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−03、WSCI、HOBtと2−ピリジン−4−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.69(1H,t,J=5.2Hz),8.47(2H,d,J=5.5Hz),8.21-8.33(3H,m),8.07(1H,d,J=7.7Hz),7.86(1H,d,J=7.7Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),7.29(2H,d,J=5.5Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=6.3Hz),3.52-3.61(2H,m),3.29-3.34(2H,m),2.90(2H,t,J=6.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 508〔(M+H)+〕.
【0829】
実施例1−G−12
N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−12)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−03、WSCI、HOBtと3−アミノプロピオンアミドから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.64(1H,t,J=5.4Hz),8.35(1H,s),8.26(2H,d,J=5.4Hz),8.08(1H,d,J=7.9Hz),7.91(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.32-7.47(2H,m),6.87(1H,brs),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,d,J=3.3Hz),3.42-3.54(2H,m),3.35-3.40(2H,m),2.37(2H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 474〔(M+H)+〕.
【0830】
実施例1−G−13
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−13)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−03、WSCI、HOBtと2−モルホリン−4−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.41(4H,m),2.58(2H,m),3.40-3.51(4H,m),3.54(4H,m),3.78-3.83(8H,m),4.16(2H,t,J=8.4Hz),7.34-7.39(1H,m),7.55(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H.d.J=7.6Hz),8.07(1H,d,J=7.8Hz),8.19-8.27(2H,m),8.38(1H,s),9.13(1H,d,J=2.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516〔(M+H)+〕.
【0831】
実施例1−G−14
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(G−14)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−04、WSCI、HOBtと2−ピリジン−3−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(1H,t,J=5.4Hz),8.39-8.51(4H,m),8.30(1H,s),8.08(1H,d,J=7.9Hz),7.81-7.92(3H,m),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.32(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),4.11(2H,t,J=8.0Hz),3.75(8H,d,J=3.7Hz),3.54(2H,q,J=6.5Hz),2.89(2H,t,J=6.8Hz),2.37(2H,t,J=8.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 508〔(M+H)+〕.
【0832】
実施例1−G−15
N−イソブチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−15)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−04、WSCI、HOBtと2−メチルプロピルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(1H,t,J=5.7Hz),8.46(2H,d,J=6.3Hz),8.37(1H,s),8.08(1H,d,J=7.9Hz),7.93(1H,d,J=8.0Hz),7.83(2H,d,J=6.4Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),4.11(2H,t,J=8.6Hz),3.75(8H,d,J=5.5Hz),3.11(2H,t,J=6.4Hz),1.75-1.96(1H,m),0.90(6H,d,J=6.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459〔(M+H)+〕.
【0833】
実施例1−G−16
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(G−16)
実施例1−G−05と同様の手法にて、化合物G−04、WSCI、HOBtと3−アミノメチルピリジンから目的物を得た。
1H-NMR(360MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.22(1H,t,J=5.8Hz),8.57(1H,s),8.44-8.50(3H,m),8.41(1H,s),8.10(1H,d,J=7.7Hz),7.98(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,d,J=6.1Hz),7.75(1H,d,J=7.9Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,dd,J=7.7,5.0Hz),4.53(2H,d,J=5.6Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,d,J=10.2Hz),3.35-3.43(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 494〔(M+H)+〕.
【0834】
実施例1−G−17
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−17)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03、WSCI、HOBtとプロピルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.58(1H,t,J=5.7Hz),8.36(1H,s),8.26(2H,d,J=5.3Hz),8.07(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,5.0Hz),4.15(2H,t,J=8.1Hz),3.73(8H,dd,J=13.5,3.8Hz),3.37-3.42(2H,m),3.25(2H,q,J=6.6Hz),1.46-1.65(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 445〔(M+H)+〕.
【0835】
実施例1−G−18
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−18)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtとプロピルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(360MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(1H,t,J=5.5Hz),8.46(2H,d,J=6.5Hz),8.36(1H,s),8.08(1H,d,J=7.9Hz),7.92(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,dd,J=14.9,4.7Hz),3.33-3.42(2H,m),3.20-3.29(2H,m),1.45-1.66(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 445〔(M+H)+〕.
【0836】
実施例1−G−19
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(G−19)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtと2−ピリジン−4−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(1H,t,J=5.4Hz),8.47(4H,d,J=4.5Hz),8.29(1H,s),8.08(1H,d,J=8.1Hz),7.80-7.92(3H,m),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.29(2H,d,J=5.9Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,d,J=3.3Hz),3.50-3.63(2H,m),3.26-3.33(2H,m),2.86-2.95(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 508〔(M+H)+〕.
【0837】
実施例1−G−20
N−ベンジル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−20)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03、WSCI、HOBtとベンジルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.18(1H,t,J=5.7Hz),9.10(1H,s),8.43(1H,s),8.26(2H,d,J=5.3Hz),8.10(1H,d,J=8.0Hz),7.98(1H,d,J=7.7Hz),7.61(1H,t,J=7.7Hz),7.39-7.49(1H,m),7.34(4H,d,J=4.2Hz),7.22-7.29(1H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.15(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,dd,J=14.0,3.8Hz),3.36-3.42(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 493〔(M+H)+〕.
【0838】
実施例1−G−21
N−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−21)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtと2−メトキシ−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(1H,t,J=4.8Hz),8.46(2H,d,J=6.1Hz),8.37(1H,s),8.09(1H,d,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=8.0Hz),7.84(2H,d,J=6.3Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,dd,J=16.7,4.7Hz),3.42-3.52(4H,m),3.37-3.40(2H,m),3.28(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461〔(M+H)+〕.
【0839】
実施例1−G−22
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−22)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtと2−モルホリン−4−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(1H,t,J=5.7Hz),8.47(2H,d,J=6.8Hz),8.36(1H,t,J=1.2Hz),8.09(1H,d,J=8.7Hz),7.92(1H,d,J=7.7Hz),7.85(2H,d,J=6.8Hz),7.61(1H,t,J=7.7Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.80-3.70(8H,m),3.58(4H,t,J=4.3Hz),3.41(4H,m),2.43(4H,t,J=4.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516〔(M+H)+〕.
【0840】
実施例1−G−23
N−カルバモイルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−23)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtと2−アミノアセトアミドから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.89(1H,t,J=5.7Hz),8.65(2H,d,J=7.1Hz),8.42(1H,s),8.28(2H,brs),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,brs),7.08(1H,brs),4.24(2H,t,J=7.6Hz),3.69-3.97(10H,m),3.38-3.54(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 460〔(M+H)+〕.
【0841】
実施例1−G−24
N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−24)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtと3−アミノプロピオンアミドから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57-8.83(3H,m),8.38(1H,s),8.28(2H,brs),8.11(1H,d,J=7.9Hz),7.96(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,brs),6.88(1H,brs),4.24(2H,t,J=7.8Hz),3.77(8H,d,J=8.6Hz),3.43-3.57(4H,m),2.38(2H,t,J=7.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 474〔(M+H)+〕.
【0842】
実施例1−G−25
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェネチル−ベンズアミド(G−25)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBtとフェネチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(2H,d,J=6.5Hz),8.25(1H,s),8.05(1H,m),7.75(2H,d,J=6.5Hz),7.75(1H,m),7.51(1H,m),7.32(5H,m),6.21(1H,m),4.08(2H,t,J=8.4Hz),3.86(8H,m),3.76(2H,t,J=6.8Hz),3.36(2H,t,J=8.4Hz),2.97(2H,t,J=6.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507〔(M+H)+〕.
【0843】
実施例1−G−26
N−イソブチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−26)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03、WSCI、HOBtとイソブチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.58(1H,t,J=5.6Hz),8.37(1H,s),8.26(2H,d,J=5.3Hz),8.08(1H,d,J=7.6Hz),7.92(1H,d,J=7.7Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),4.15(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,dd,J=13.8,3.3Hz),3.36-3.43(2H,m),3.11(2H,t,J=6.4Hz),1.74-1.97(1H,m),0.91(6H,d,J=6.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459〔(M+H)+〕.
【0844】
実施例1−G−27
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル(G−27)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03、WSCI、HOBtとN,N−ジメチルエタノールアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.08(1H,d,J=2.4Hz),8.53(1H,s),8.26-8.18(3H,m),8.03(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),4.38(2H,t,J=5.6Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.76-3.68(8H,m),3.45-3.40(2H,m),2.64(2H,t,J=5.6Hz),2.23(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475〔(M+H)+〕.
【0845】
実施例1−G−28
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−28)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03、WSCI、HOBt、トリエチルアミンと塩化アンモニウムから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(1H,d,J=2.5Hz),8.37(1H,s),8.28(1H,d,J=3.8Hz),8.23-8.19(1H,m),8.08(1H,d,J=7.9Hz),7.86(1H,d,J=7.1Hz),7.56(1H,t,J=7.9Hz),7.35(1H,dd,J=8.5,4.5Hz),4.11(2H,t,J=7.8Hz),3.86-3.82(8H,m),3.41(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 403〔(M+H)+〕.
【0846】
実施例1−G−29
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(G−29)
実施例1−G−02と同様の手法にて、4−カルボメトキシフェニルボロン酸から4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。これに1M塩酸(1.0当量)を加えて室温で撹拌後、減圧下濃縮して目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.68(2H,d,J=7.4Hz),8.26-8.38(2H,m),8.11(4H,s),4.27(2H,t,J=7.2Hz),3.90(3H,s),3.73-3.82(8H,m),3.38-3.46(2H,br).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418〔(M+H)+〕.
【0847】
実施例1−G−30
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−30)
実施例1−G−32で得られた化合物G−32をメタノール中水酸化ナトリウムで処理し、得られたカルボン酸を、実施例1−G−05と同様の手法にて、WSCI、HOBtとN,N−ジメチルエチレンジアミンと反応させることにより目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CD3OD))δ(ppm):9.21(1H,m),8.22(2H,m),8.02(2H,d,J=8.7Hz),7.93(2H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,dd,J=8.5,4.9Hz),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.85-3.77(8H,m),3.69-3.54(3H,m),3.37(2H,t,J=8.2Hz),2.75(2H,t,J=6.8Hz),2.46(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 474〔(M+H)+〕.
【0848】
実施例1−G−31
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−31)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04、WSCI、HOBt、塩化アンモニウムとトリエチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(2H,d,J=6.8Hz),8.39(1H,t,J=1.3Hz),8.10(1H,s),8.09(1H,dt,J=7.7,1.3Hz),7.97(1H,dt,J=7.7,1.3Hz),7.84(2H,d,J=6.8Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.50(1H,s),4.12(2H,t,J=7.8Hz),3.80-3.73(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 403〔(M+H)+〕.
【0849】
実施例1−G−32
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−32)
実施例1−G−01と同様の手法にて、4−カルボメトキシフェニルボロン酸を用いて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,d,J=2.7Hz),8.26(1H,d,J=4.9Hz),8.08(4H,s),8.23(2H,m),4.15(2H,t,J=8.2Hz),7.43(1H,m),3.89(3H,s),3.65-3.75(8H,m),3.37(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 418〔(M+H)+〕.
【0850】
実施例1−G−33
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−33)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−29で調製した化合物G−29をメタノール中水酸化ナトリウムで処理し、得られたカルボン酸を、WSCI、HOBt、塩化アンモニウムとトリエチルアミンと反応させることにより目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(2H,d,J=6.5Hz),8.08(1H,brs),7.99(4H,s),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.46(1H,brs),4.12(2H,t,J=7.8Hz),3.74-3.76(8H,m),3.37(2H,t,J=7.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 403〔(M+H)+〕.
【0851】
実施例1−G−34
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−34)
実施例1−G−30と同様の手法にて、モルホリノエチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):9.12(1H,d,J=2.6Hz),8.31(1H,dd,J=4.5,1.4Hz),8.15(1H,dq,J=8.4,1.4Hz),8.00(2H,d,J=8.6Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),7.33(1H,dd,J=8.4,4.5Hz),6.95(1H,s),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.89-3.81(8H,m),3.77(4H,t,J=4.6Hz),3.65-3.58(2H,m),3.38(2H,t,J=8.2Hz),2.67(2H,t,J=5.9Hz),2.56(4H,t,J=4.5Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516〔(M+H)+〕.
【0852】
実施例1−G−35
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−35)
実施例1−G−34と同様の手法にて、モルホリノエチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(2H,d,J=6.4Hz),7.99(2H,d,J=8.6Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=6.4Hz),6.95(1H,t,J=4.3Hz),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.91-3.81(8H,m),3.76(4H,t,J=4.4Hz),3.61(2H,dt,J=15.9,5.9Hz),3.37(2H,t,J=8.2Hz),2.66(2H,t,J=5.9Hz),2.56(4H,t,J=4.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 516〔(M+H)+〕.
【0853】
実施例1−G−36
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−36)
実施例1−G−34と同様の手法にて、塩化アンモニウムから目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.3Hz),8.27-8.23(1H,m),8.06(1H,s),7.87-7.95(3H,m),7.45-7.40(2H,m),4.13(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,m),3.36(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 403〔(M+H)+〕.
【0854】
実施例1−G−37
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル(G−37)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とN,N−ジメチルアミノエタノールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(270MHz,CD3OD)δ(ppm):8.62(1H,t,J=1.6Hz),8.50(2H,d,J=7.3Hz),8.27-8.21(4H,m),7.66(1H,t,J=7.7Hz),4.76-4.73(2H,m),4.25(2H,t,J=8.0Hz),3.85(8H,m),3.69-3.65(2H,m),3.45(2H,t,J=8.0Hz),3.03(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475〔(M+H)+〕.
【0855】
実施例1−G−38
N,N−ジメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−38)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とジメチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.68(2H,d,J=7.3Hz),8.32(2H,br),8.02(1H,d,J=7.7Hz),7.94(1H,s),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=6.4Hz),4.24(2H,t,J=8.0Hz),3.77(8H,dd,J=20.6,5.0Hz),3.42(2H,t,J=7.9Hz),3.02(3H,s),2.95(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 431(〔M+H〕+).
【0856】
実施例1−G−39
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−39)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とメチルアミン−テトラヒドロフランから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.67(2H,d,J=7.3Hz),8.59(1H,d,J=4.6Hz),8.37(1H,s),8.29(2H,brs),8.11(1H,d,J=8.1Hz),7.96(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),4.25(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd,J=23.3,5.0Hz),3.40-3.50(2H,m),2.82(3H,d,J=4.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 417(〔M+H〕+).
【0857】
実施例1−G−40
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェニル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−40)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とアニリンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(1H,s),8.67(2H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,s),8.30(2H,brs),8.19(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,d,J=8.1Hz),7.79(2H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.37(2H,t,J=7.5Hz),7.12(1H,t,J=7.4Hz),4.26(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd,J=26.7,4.5Hz),3.43-3.50(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 479(〔M+H〕+).
【0858】
実施例1−G−41
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−41)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とN,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51(1H,brs),8.79(1H,t,J=5.7Hz),8.69(2H,d,J=7.4Hz),8.41(1H,s),8.33(2H,brs),8.13(1H,d,J=7.9Hz),7.99(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),4.27(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd,24.6,J=4.8Hz),3.43(2H,t,J=8.1Hz),3.32-3.40(2H,m),3.04-3.18(2H,m),2.79(6H,d,J=4.4Hz),1.75-2.02(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(〔M+H〕+).
【0859】
実施例1−G−42
N−カルバモイルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−42)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と2−アミノアセトアミドから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.29(1H,brs),8.81(1H,t,J=5.9Hz),8.48(1H,d,J=10.1Hz),8.37-8.43(2H,m),8.11(1H,d,J=7.9Hz),7.99(1H,d,J=7.9Hz),7.71(1H,dd,J=8.5,5.0Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,s),7.06(1H,s),4.18(2H,t,J=8.1Hz),3.85(2H,d,J=5.9Hz),3.75(8H,dd,J=18.2,5.0Hz),3.40(2H,t,J=8.1Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 460(〔M+H〕+).
【0860】
実施例1−G−43
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェニル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−43)
実施例1−G−05と同様の手法により、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とアニリンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.28(1H,brs),8.43-8.52(2H,m),8.38(1H,d,J=4.4Hz),8.16(1H,d,J=8.1Hz),8.05(1H,d,J=8.2Hz),7.79(2H,d,J=7.5Hz),7.68(2H,t,J=7.7Hz),7.37(2H,t,J=7.5Hz),7.12(1H,t,J=7.4Hz),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,dd,J=20.3,5.0Hz),3.43(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 479(〔M+H〕+).
【0861】
実施例1−G−44
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェネチル−ベンズアミド(G−44)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とフェネチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.68(1H,t,J=5.5Hz),8.32(1H,s),8.25(2H,d,J=5.3Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz),7.89(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),7.15-7.36(5H,m),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,d,J=8.0Hz),3.46-3.57(2H,m),3.35-3.39(2H,m),2.87(2H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507(〔M+H〕+).
【0862】
実施例1−G−45
N−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−45)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とと2−メトキシエチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,brs),8.58-8.73(1H,m),8.37(1H,s),8.25(2H,d,J=4.9Hz),8.08(1H,d,J=7.7Hz),7.93(1H,d,J=7.7Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),4.13(2H,t,J=8.0Hz),3.73(8H,d,J=8.9Hz),3.42-3.55(4H,m),3.36-3.40(2H,m),3.28(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(〔M+H〕+).
【0863】
実施例1−G−46
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−46)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と2−ピペリジン−1−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.28(1H,brs),8.91(1H,t,J=5.6Hz),8.70(2H,d,J=7.5Hz),8.43(1H,s),8.34(2H,brs),8.15(1H,d,J=8.1Hz),8.00(1H,d,J=7.9Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),4.27(2H,t,J=8.1Hz),3.78(8H,dd,J=25.7,4.1Hz),3.66(2H,q,J=6.1Hz),3.56(2H,d,J=11.5Hz),3.43(2H,t,J=8.0Hz),3.27(2H,d,J=3.5Hz),2.90-3.05(2H,m),1.84(2H,d,J=14.1Hz),1.57-1.76(3H,m),1.39(1H,q,J=12.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 514(〔M+H〕+).
【0864】
実施例1−G−47
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−47)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と3−アミノプロパノールから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.56(1H,t,J=5.6Hz),8.35(1H,s),8.19-8.29(2H,m),8.07(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.39-7.46(1H,m),4.51(1H,t,J=5.2Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.65-3.81(8H,m),3.43-3.54(2H,m),3.35-3.41(2H,m),3.27-3.33(2H,m),1.62-1.80(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(〔M+H〕+).
【0865】
実施例1−G−48
N−(1−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−48)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と1−メチルブチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,brs),8.36(1H,brs),8.19-8.33(3H,m),8.07(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=7.2Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.40-7.49(1H,m),4.11-4.26(2H,m),3.95-4.09(1H,m),3.73(8H,d,J=12.1Hz),3.27(2H,m),1.25-1.67(4H,m),1.15(3H,d,J=6.4Hz),0.89(2H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 473(〔M+H〕+).
【0866】
実施例1−G−49
N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−49)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と(2−メトキシエチル)メチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.18-8.36(2H,m),7.98(1H,brs),7.91(1H,s),7.56(1H,brs),7.34-7.49(2H,m),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=7.0Hz),3.62(2H,d,J=19.7Hz),3.42(3H,brs),3.28-3.33(2H,m),3.18(2H,brs),2.99(3H,d,J=10.3 Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(〔M+H〕+).
【0867】
実施例1−G−50
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−50)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とN−メチルピペラジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.25(2H,d,5.1Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),7.92(1H,s),7.58(1H,t,J=7.7Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.42(1H,dd,J=8.3,4.8Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=7.0Hz),3.65(2H,brs),3.36-3.47(4H,m),2.36(4H,d,J=23.3Hz),2.22(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 486(〔M+H〕+).
【0868】
実施例1−G−51
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−51)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と4−ヒドロキシピペリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.20-8.32(2H,m)7.99(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,s),7.57(1H,t,7.7Hz),7.36-7.51(2H,m),4.82(1H,d,J=4.0Hz),4.13(2H,t,J=8.2Hz),4.04(1H,brs),3.72(9H,d,J=7.3Hz),3.53(1H,brs),3.36-3.41(2H,m),3.20(2H,brs),1.77(2H,d,J=34.4Hz),1.38(2H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0869】
実施例1−G−52
N−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−52)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と3,3−ジメチルブチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.53(1H,t,J=5.5Hz),8.35(1H,s),8.22-8.28(2H,m),8.07(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,d,J=8.5Hz),3.35-3.43(2H,m),3.26-3.33(2H,m),1.35-1.56(2H,m),0.94(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0870】
実施例1−G−53
N−シクロプロピルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−53)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とシクロプロピルメチル−プロピルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.18-8.35(2H,m),7.97(1H,d,J=7.9Hz),7.87(1H,s),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.31-7.46(2H,m),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.71(8H,d,J=7.0Hz),3.50(1H,brs),3.34-3.41(3H,m),3.24(1H,brs),3.10(1H,brs),1.61(2H,d,J=43.9Hz),0.62-1.21(4H,m),0.48(2H,d,J=19.4Hz),0.31(1H,brs),0.06(1H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 499(〔M+H〕+).
【0871】
実施例1−G−54
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−54)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノールから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,d,J=2.5Hz),8.85(1H,d,J=8.1Hz),8.41(1H,s),8.22-8.30(2H,m),8.09(1H,d,J=8.0Hz),8.01(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.38-7.47(3H,m),7.33(2H,t,J=7.5Hz),7.24(1H,t,J=7.3Hz),5.04-5.16(1H,m),4.96(1H,t,J=5.8Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,dd,J=14.2,4.8Hz),3.63-3.69(2H,m),3.35-3.40(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 523(〔M+H〕+).
【0872】
実施例1−G−55
N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−55)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と3−モルホリン−4−イル−プロピルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.5Hz),8.61(1H,t,J=5.5Hz),8.35(1H,s),8.21-8.30(2H,m),8.07(1H,d,J=7.9Hz),7.90(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,d,J=9.0Hz),3.57(4H,t,J=4.6Hz),3.35-3.41(2H,m),3.28-3.32(2H,m),2.35(6H,t,J=7.0Hz),1.62-1.79(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 530(〔M+H〕+).
【0873】
実施例1−G−56
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−56)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とN,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.08(1H,d,J=2.9Hz),8.71-8.79(1H,m),8.37(1H,s),8.18-8.30(2H,m),8.07(1H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.2,5.0Hz),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=3.3Hz),3.36(4H,t,J=7.4Hz),2.77-2.90(2H,m),2.56(6H,s),1.76-1.96(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(〔M+H〕+).
【0874】
実施例1−G−57
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(G−57)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と4−アミノメチルピリジンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.27(1H,t,J=5.8Hz),9.10(1H,s),8.51(2H,d,J=5.7Hz),8.43(1H,s),8.25(2H,d,J=5.4Hz),8.11(1H,d,7.8J=Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,t,7.8Hz),7.42(1H,dd,J=8.1,5.0Hz),7.33(2H,d,J=5.6Hz),4.53(2H,d,J=5.7Hz),4.07-4.22(2H,m),3.72(8H,brs),3.40(2H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 494(〔M+H〕+).
【0875】
実施例1−G−58
N−シクロヘキシルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−58)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とC−シクロヘキシルメチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,t,J=5.8Hz),8.37(1H,s),8.21-8.29(2H,m),8.07(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,5.0Hz),4.08-4.20(2H,m),3.73(8H,dd,J=14.5,4.8Hz),3.16(2H,d,J=5.2Hz),3.13(2H,t,J=6.4Hz),1.70(4H,t,J=13.0Hz),1.49-1.63(2H,m),1.06-1.30(3H,m),0.85-0.99(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 499(〔M+H〕+).
【0876】
実施例1−G−59
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−59)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とN,N−ジエチルエチレンジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.7Hz),8.51(1H,t,5.6Hz),8.35(1H,s),8.20-8.27(2H,m),8.06(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.38-7.46(1H,m),4.13(2H,t,J=8.2Hz),3.66-3.79(8H,m),3.28-3.44(6H,m),2.51-2.66(4H,m),0.98(6H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(〔M+H〕+).
【0877】
実施例1−G−60
N−イソプロピル−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−60)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とイソプロピルメチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45(1H,d,J=2.4Hz),8.65(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,d,J=5.3Hz),7.84-8.03(3H,m),7.60(1H,t,J=7.7Hz),7.45-7.52(1H,m),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3.87(1H,brs),3.75(8H,dd,J=18.6,5.0Hz),3.40(2H,t,J=8.1Hz),2.72-2.93(3H,m),1.14(6H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459(〔M+H〕+).
【0878】
実施例1−G−61
N−イソブチル−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−61)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とイソブチルメチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.47(1H,d,J=2.6Hz),8.65(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,d,J=5.3Hz),7.84-8.05(3H,m),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.42-7.54(1H,m),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3.74(8H,dd,J=17.8,4.9Hz),3.39(2H,t,J=8.0Hz),3.32(1H,d,J=7.5Hz),3.09(1H,d,J=7.1Hz),2.94(3H,dJ=25.1Hz),1.86-2.14(1H,m),0.82(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 473(〔M+H〕+).
【0879】
実施例1−G−62
N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−62)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と2−エチルアミノエタノールから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.19-8.31(2H,m),7.96(1H,d,J=7.9Hz),7.90(1H,brs),7.55(1H,brs),7.39-7.49(2H,m),4.82(1H,t,J=5.1Hz),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.67-3.79(8H,m),3.44-3.65(4H,m),3.24-3.33(4H,m),1.03-1.22(3H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(〔M+H〕+).
【0880】
実施例1−G−63
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−63)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と3−ヒドロキシピロリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.48(1H,brs),8.64(1H,d,J=8.8Hz),8.50(1H,d,J=5.1Hz),8.07-7.99(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.4,5.5Hz),7.66-7.53(2H,m),4.29-4.14(3H,m),3.74(8H,dd,J=17.93,4.9Hz),3.66-3.52(3H,m),3.48-3.35(3H,m),2.05-1.73(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 473(〔M+H〕+).
【0881】
実施例1−G−64
N−インダン−2−イル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−64)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とインダン−2−イルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,brs),8.79(1H,d,J=6.6Hz),8.38(1H,s),8.26(2H,d,J=5.5Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=7.4Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),7.08-7.29(4H,m),4.62-4.91(1H,m),3.93-4.29(4H,m),3.73(8H,brs),3.20-3.30(2H,m),2.98(2H,dd,J=15.9,6.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 519(〔M+H〕+).
【0882】
実施例1−G−65
アゼチジン−1−イル−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−65)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とアゼチジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.3Hz),8.21-8.30(2H,m),8.13(1H,s),8.06(1H,d,J=7.9Hz),7.67-7.74(1H,m),7.58(1H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.6,4.6Hz),4.34(2H,t,J=7.6Hz),4.01-4.18(4H,m),3.72(8H,d,J=6.3Hz),3.36-3.40(2H,m),2.23-2.36(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 443(〔M+H〕+).
【0883】
実施例1−G−66
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−66)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とN−エチルピペラジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.16(1H,brs),8.16(2H,brs),7.98(2H,brs),7.31-7.64(3H,m),4.03(2H,brs),3.75(8H,brs),3.53(2H,brs),3.28(4H,brs),2.62(4H,brs),2.51(2H,q,J=7.0Hz),1.14(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 500(〔M+H〕+).
【0884】
実施例1−G−67
N,N−ジエチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−67)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とジエチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.2Hz),8.18-8.31(2H,m),7.97(1H,d,J=8.0 Hz),7.87(1H,s),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.37-7.47(2H,m),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.71(8H,d,J=7.4Hz),3.46(2H,brs),3.35-3.38(2H,m),3.23(2H,brs),1.13(6H,d,J=24.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 459(〔M+H〕+).
【0885】
実施例1−G−68
((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−68)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と(R)−1−ピロリジン−2−イル−メタノールから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.46(1H,s),8.63(1H,d,J=8.9Hz),8.50(1H,d,J=5.1Hz),7.96-8.07(2H,m),7.92(1H,dd,J=8.7,5.3Hz),7.55-7.68(2H,m),4.19(2H,t,8.1Hz),3.75(8H,dd,J=18.2,4.7Hz),3.52-3.66(2H,m),3.31-3.50(4H,m),1.79-2.07(4H,m),1.59-1.77(1H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0886】
実施例1−G−69
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(G−69)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と4−ピロリジン−1−イル−ピペリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.19-8.33(2H,m),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,s),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.47(1H,d,J=7.6Hz),7.42(1H,dd,J=8.3,4.8Hz),4.30(1H,brs),4.13(2H,t,J=8.1Hz),3.72(8H,d,J=7.7Hz),3.60(2H,brs),3.24-3.43(4H,m),3.05(2H,d,J=41.7Hz),2.50(1H,brs),2.28(1H,brs),1.87(2H,d,J=44.0Hz),1.68(4H,brs),1.40(2H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 540(〔M+H〕+).
【0887】
実施例1−G−70
(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−70)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と3−ヒドロキシピペリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.42(1H,s),8.60(1H,d,J=7.8Hz),8.47(1H,d,J=5.1Hz),8.00(1H,d,J=8.0Hz),7.92(1H,brs),7.87(1H,d,J=13.9Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.52(1H,brs),4.18(2H,t,J=8.1Hz),3.83(1H,brs),3.74(8H,dd,J=18.0,5.0Hz),3.54(2H,brs),3.39(2H,t,J=8.1Hz),2.84-3.32(2H,m),1.60-1.93(2H,m),1.45(2H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0888】
実施例1−G−71
N−シクロペンチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−71)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とシクロペンチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,d,J=1.5Hz),8.42(1H,d,J=7.0Hz),8.34(1H,s),8.26(2H,d,J=5.4Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=8.0,5.2Hz),4.15(2H,t,J=7.2Hz),4.06(1H,s),3.73(8H,d,J=3.7Hz),3.37-3.43(2H,m),1.90(2H,brs),1.71(2H,brs),1.54(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 471(〔M+H〕+).
【0889】
実施例1−G−72
(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−72)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と2,5−ジヒドロ−1H−ピロールから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,s),8.19-8.32(2H,m),7.98-8.10(2H,m),7.62-7.70(1H,m),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,dd,J=8.3,4.8Hz),5.94-6.04(1H,m),4.32(2H,brs),4.24(2H,brs),4.12(2H,t,J=8.2Hz),3.72(8H,d,J=7.1Hz),3.36-3.42(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 455(〔M+H〕+).
【0890】
実施例1−G−73
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(G−73)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とN−フェニルピペラジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.08(1H,s),8.18-8.33(2H,m),7.95-8.04(2H,m),7.51-7.65(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.3,4.7Hz),7.23(2H,t,J=8.0Hz),6.96(2H,d,J=8.0Hz),6.81(1H,t,J=7.3Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.79(2H,brs),3.70(8H,dd,J=16.0,4.7Hz),3.53(2H,brs),3.29-3.36(2H,m),3.11-3.25(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 548(〔M+H〕+).
【0891】
実施例1−G−74
N−シクロヘキシル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−74)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とシクロヘキシルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=1.8Hz),8.30-8.44(2H,m),8.26(2H,d,J=5.3Hz),8.05(1H,d,J=0.7Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,5.1Hz),4.14(2H,t,J=8.1Hz),3.73(9H,d,J=3.3Hz),3.36-3.43(2H,m),1.48-1.93(5H,m),0.99-1.45(5H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 485(〔M+H〕+).
【0892】
実施例1−G−75
(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−75)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と2,6−ジメチルモルホリンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(1H,s),8.18-8.30(2H,m),8.01(1H,d,J=7.9Hz),7.92(1H,s),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.50(1H,d,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=8.2,4.8Hz),4.40(1H,brs),4.14(2H,t,J=8.6Hz),3.78(1H,brs),3.72(8H,d,J=7.0Hz),3.43-3.64(3H,m),3.27-3.38(2H,m),2.86(1H,brs),1.16(3H,brs),1.00(3H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 501(〔M+H〕+).
【0893】
実施例1−G−76
N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−76)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とメチル−(3−メチル−ブチル)アミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.7Hz),8.17-8.31(2H,m),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,s),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.36-7.50(2H,m),4.13(2H,t,J=8.2Hz),3.72(8H,d,J=6.8Hz),3.49(2H,t,J=6.9Hz),3.35-3.40(2H,m),3.18-3.25(2H,m),2.94(3H,d,J=26.7Hz),1.25-1.69(3H,m),0.95(3H,d,J=6.1Hz),0.68(3H,d,J=5.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0894】
実施例1−G−77
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−エチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−77)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03とN’−エチル−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.69(1H,s),8.66(1H,d,J=8.5Hz),8.50(1H,d,J=5.0Hz),7.93-8.11(3H,m),7.59-7.74(2H,m),4.30(2H,t,J=8.0Hz),3.91-4.00(2H,m),3.85(8H,dd,J=20.8,5.1Hz),3.38-3.58(6H,m),3.05(6H,s),1.21(3H,t,J=6.9Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(〔M+H〕+).
【0895】
実施例1−G−78
アゼチジン−1−イル−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−78)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とアゼチジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(2H,d,J=6.4Hz),8.13(1H,s),8.07(1H,d,J=8.0Hz),7.83(2H,d,J=6.4Hz),7.72(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),4.34(2H,t,J=7.6Hz),4.09(4H,q,J=8.8Hz),3.74(8H,dd,J=14.0,4.8Hz),3.36-3.42(2H,m),2.21-2.36(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 443(〔M+H〕+).
【0896】
実施例1−G−79
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−79)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と3−ヒドロキシプロピルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(1H,t,J=5.6Hz),8.46(2H,d,J=6.4Hz),8.35(1H,s),8.07(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),4.51(1H,t,J=5.2Hz),4.11(2H,t,J=8.2Hz),3.75(8H,dd,J=6.0,4.8Hz),3.44-3.53(2H,m),3.35-3.40(2H,m),3.29-3.33(2H,m),1.62-1.78(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(〔M+H〕+).
【0897】
実施例1−G−80
N−シクロペンチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−80)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とシクロペンチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(2H,d,J=6.3Hz),8.41(1H,d,J=7.1Hz),8.34(1H,s),8.07(1H,d,J=7.9Hz),7.92(1H,d,7.9Hz),7.83(2H,d,J=6.4Hz),7.58(1H,t,J=7.7Hz),4.17-4.32(1H,m),4.11(2H,t,J=8.2Hz),3.75(8H,dd,J=16.1,4.7Hz),3.27-3.43(2H,m),1.90(2H,brs),1.71(2H,brs),1.54(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 471(〔M+H〕+).
【0898】
実施例1−G−81
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−81)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と3−ヒドロキシピロリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.52(2H,d,J=7.2Hz),8.39(2H,brs),8.14(1H,brs),8.08(1H,d,J=7.8Hz),7.54-7.73(2H,m),4.46(1H,d,J=48.2Hz),4.27(2H,t,J=7.9Hz),3.78-3.94(8H,m),3.50-3.77(3H,m),3.47(2H,t,J=7.9Hz),3.35-3.43(1H,m),1.91-2.27(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 473(〔M+H〕+).
【0899】
実施例1−G−82
N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−82)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と(2−メトキシエチル)メチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.52(2H,d,J=7.3Hz),8.38(2H,brs),7.94-8.12(2H,m),7.45-7.67(2H,m),4.28(2H,t,J=8.1Hz),3.79-3.93(8H,m),3.74(2H,dd,J=20.4,4.9Hz),3.52(2H,s),3.46(2H,t,J=7.8Hz),3.35(3H,d,J=54.3Hz),3.11(3H,d,J=24.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(〔M+H〕+).
【0900】
実施例1−G−83
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−83)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とN−メチルピペラジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(2H,d,J=6.4Hz),8.00(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,s),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.59(1H,t,J=7.7Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,dd,J=13.9,4.7Hz),3.64(2H,brs),3.37-3.42(4H,m),2.35(4H,d,J=22.0Hz),2.21(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 486(〔M+H〕+).
【0901】
実施例1−G−84
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−84)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と4−ヒドロキシピペリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.56(2H,d,J=7.6Hz),8.42(2H,brs),8.06-8.15(1H,m),8.04(1H,s),7.54-7.68(2H,m),4.31(2H,t,J=8.1Hz),4.24(1H,brs),3.81-3.93(8H,m),3.65-3.97(2H,m),3.50(2H,t,J=7.8Hz),3.25-3.45(2H,m),1.36-2.28(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0902】
実施例1−G−85
N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−85)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とメチル−(3−メチル−ブチル)アミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(2H,d,J=6.4Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,s),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.47(1H,brs),4.10(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,dd,J=14.0,4.7Hz),3.44-3.55(1H,m),3.36-3.42(1H,m),3.17-3.26(2H,m),2.94(3H,d,J=27.5Hz),1.25-1.72(3H,m),0.95(3H,d,J=6.0Hz),0.68(3H,d,J=6.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0903】
実施例1−G−86
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(G−86)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と4−アミノメチルピリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.26(1H,t,J=5.9Hz),8.51(2H,d,J=6.0Hz),8.46(2H,d,J=6.3Hz),8.43(1H,s),8.12(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,d,J=6.4Hz),7.63(1H,t,J=7.8Hz),7.33(2H,d,J=5.9Hz),4.53(2H,d,J=5.9Hz),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,dd,J=17.3,4.8Hz),3.35-3.41(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 494(〔M+H〕+).
【0904】
実施例1−G−87
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−87)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とN−エチルピペラジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(2H,d,J=6.4Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),7.92(1H,s),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.58(1H,t,J=7.7Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.74(8H,dd,J=14.2,4.7Hz),3.64(2H,brs),3.35-3.43(4H,m),2.43(4H,brs),2.36(2H,q,J=7.1Hz),1.01(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 500(〔M+H〕+).
【0905】
実施例1−G−88
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−88)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とN,N−ジエチルエチレンジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.54(2H,d,J=7.5Hz),8.48(1H,s),8.39(2H,brs),8.16(1H,d,J=7.9Hz),7.98(1H,d,J=7.9Hz),7.64(1H,t,J=7.8Hz),4.29(2H,t,J=8.0Hz),3.48(2H,t,J=8.1Hz),3.43(2H,t,J=6.3Hz),3.32-3.39(4H,m),1.37(6H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(〔M+H〕+).
【0906】
実施例1−G−89
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−89)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.53(2H,brs),8.39(2H,brs),8.09(2H,brs),7.56-7.70(2H,m),4.27(2H,brs),3.97(2H,brs),3.84(8H,d,J=26.3Hz),3.40-3.59(4H,m),3.11(3H,s),3.05(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488(〔M+H〕+).
【0907】
実施例1−G−90
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−90)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と2−ピロリジン−1−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(1H,t,J=5.6Hz),8.46(2H,d,J=6.4Hz),8.36(1H,s),8.08(1H,d,J=8.0Hz),7.92(1H,d,J=7.9Hz),7.83(2H,d,J=6.5Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),4.11(2H,t,J=8.2Hz),3.75(8H,dd,J=16.1,4.8Hz),3.36-3.48(8H,m),2.60(2H,t,J=7.0Hz),1.62-1.75(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 500(〔M+H〕+).
【0908】
実施例1−G−91
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−91)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と2−ピロリジン−1−イル−エチルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(1H,d,J=2.6Hz),8.60(1H,t,J=5.4Hz),8.36(1H,s),8.20-8.29(2H,m),8.08(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.37-7.47(1H,m),4.14(2H,t,J=8.2Hz),3.73(8H,dd,J=13.5,4.6Hz),3.40-3.48(2H,m),3.36-3.40(2H,m),2.55-2.77(6H,m),1.72(4H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 500(〔M+H〕+).
【0909】
実施例1−G−92
N−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−92)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−03で調製した化合物G−03と2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾールから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45(1H,s),8.66(1H,d,J=8.8Hz),8.55(1H,s),8.49(1H,d,J=5.1Hz),8.19(2H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,dd,J=8.6,5.3Hz),7.67(1H,t,J=7.8Hz),4.21(2H,t,J=8.1Hz),3.77(8H,dd,J=21.0,5.0Hz),3.42-3.48(2H,m),2.27(3H,s),2.21(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 514(〔M+H〕+).
【0910】
実施例1−G−93
N−インダン−2−イル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−93)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04とインダン−2−イルアミンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.43-8.52(2H,m),8.38(1H,s),8.08(1H,d,J=10.6Hz),7.92-7.99(1H,m),7.84(2H,d,J=7.5Hz),7.24(3H,d,4.8Hz),7.16(3H,d,J=3.5Hz),4.06-4.16(2H,m),3.69-3.82(8H,m),3.23-3.30(4H,m),3.16(1H,d,J=5.3Hz),2.91-3.04(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 519(〔M+H〕+).
【0911】
実施例1−G−94
(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−94)
実施例1−G−05と同様の手法にて、実施例1−G−04で調製した化合物G−04と3−ヒドロキシ−ピペリジンから目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(2H,d,J=6.0Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,J=brs),7.82(2H,d,J=6.4Hz),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.49(1H,brs),4.85-5.06(1H,m),4.09(2H,t,J=8.2Hz),3.67-3.80(8H,m),3.45-3.60(2H,m),3.20-3.29(2H,m),2.91-3.11(2H,m),1.35-1.93(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0912】
実施例1−H
以下に記載する実施例1−H−31の工程Aにて使用するビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンは、後述の実施例1−J−02に従って調製した。また、以下に記載する実施例1−H−02、1−H−08〜10、1−H−13〜20、1−H−24〜30は、得られた反応粗生成物について、さらにトリフルオロ酢酸を含む展開溶媒を使用したHPLC精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として目的化合物を得た。
【0913】
実施例1−H−01
7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩(H−01)
水素化ナトリウム(844mg、60%ミネラルオイルディスパージョン、21.1mmol)を窒素雰囲気下乾燥したフラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン(75ml)と4−アミノ−2−クロロピリジン(648mg、5.06mmol)をシリンジで順次加えた。この混合物を1.5時間加熱還流後、実施例1−A−01の工程Cで得られた化合物4−[4−クロロ−5−(2−クロロエチル)−6−(3−メトキシフェニル)−ピリミジン−2−イル]モルホリン(1.55g、4.22mmol)を加えた。更に1.5時間加熱還流した後、反応混合物を冷却し氷水へゆっくり滴下した。析出した沈殿物をろ過することにより目的物を淡褐色の固体として得た(808mg、49%収率)。ろ液を酢酸エチル(30ml)で三度抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた粗生成物を再結晶(酢酸エチル)することにより目的物を淡褐色固体として得た(250mg、15%収率、合計64%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.27(1H,d,J=6.40Hz),7.85-7.96(2H,m),7.36-7.56(3H,m),7.06(1H,d,J=2.38Hz),4.10(2H,t,J=8.14Hz),3.82(3H,s),3.68-3.78(8H,m),3.27-3.34(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 424 [M+H].
【0914】
実施例1−H−02
3−{7−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−02)
実施例1−H−01で得られた化合物H−01(70mg、0.165mmol)を1,3−プロパノールアミン(2ml)に溶解させ、シールドチューブ中、180℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4ml)を加え、酢酸エチル(5ml)で3度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去することで黄色オイルを得た(80mg)。この粗生成物(80mg)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を150℃に加熱し、ナトリウムエタンチオラート(275mg、3.3mmol)を15分間隔で3回に分けて加えた。更に15分間150℃で加熱後、冷却し水(1ml)を加えた。酢酸エチル(2ml)で抽出し、この有機層を分離、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCで精製し、目的物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た(9mg、10%収率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.54(1H,br.s.),9.64(1H,s),8.11(1H,br.s.),7.88(1H,d,J=7.32Hz),7.6(1H,br.s.),7.22-7.44(3H,m),7.06(1H,br.s.),6.85-6.92(1H,m),6.55(1H,br.s.),4.69(1H,br.s.),4.12(2H,t,J=7.87Hz),3.68-3.83(8H,m),3.52(2H,t,J=5.95Hz),3.29-3.33(4H,m),1.70-1.82(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 449 [M+H].
【0915】
実施例1−H−03
3−{7−[2−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−03)
実施例1−H−01で得られた化合物H−01(70mg、0.165mmol)、n−ブタノール(1.5ml)、N−メチルイソブチルアミン(0.2ml)と1−ブチル−3−メチルイミダゾリウム トリフルオロメタンスルフォネート(1滴)をマイクロウェーブチューブ中で混合し、マイクロウェーブ(300W、210℃、280psi)を3時間照射した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(3ml)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)で洗浄した。有機層を減圧留去し、褐色オイルを得た(45mg、57%収率)。この粗生成物(45mg)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液を150℃に加熱し、ナトリウムエタンチオラート(275mg、3.3mmol)を15分間隔で3回に分けて加えた。更に15分間150℃で加熱後、冷却し水(1ml)を加えた。析出した沈殿物をろ取し、冷却したジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物を淡黄色固体として得た(25mg、33%収率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.96(1H,d,J=5.85Hz),7.37(1H,s),7.23-7.33(2H,m),7.13(1H,s),6.93(1H,d,J=5.85Hz),6.83(1H,d,J=7.68Hz),4.06(2H,t,J=8.32Hz),3.72(8H,dd,J=19.49,5.03Hz),3.37(2H,d,J=7.50Hz),3.25(2H,t,J=8.23Hz),3.00(3H,s),1.97-2.11(1H,m),0.85(6H,d,J=6.77Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461 [M+H].
【0916】
実施例1−H−04
3−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−04)
実施例1−H−03と同様の手法により、N−エチルピペラジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.59(1H,s)8.02(1H,d,J=5.8Hz)7.22-7.48(4H,m)7.09(1H,dd,J=5.4,1.1Hz)6.85(1H,d,J=7.6Hz)4.07(2H,t,J=8.3Hz)3.73(8H,d,J=4.3Hz)3.47(4H,t,J=4.8Hz)3.21-3.31(2H,m)2.42-2.48(4H,m)2.36(2H,q,J=7.1Hz)1.04(3H,t,J=7.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 488 [M+H].
【0917】
実施例1−H−05
4’−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(H−05)
実施例1−H−03と同様の手法により、4−ヒドロキシピペリジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(360MHz,CD3OD)δ(ppm)7.95(1H,d,J=5.9Hz),7.61(1H,s),7.40(1H,s),7.32(1H,d,J=7.7Hz),7.25(1H,t,J=7.8Hz),6.79-6.93(2H,m),3.90-4.06(4H,m),3.81-3.87(1H,m),3.77(8H,d,J=5.2Hz),3.20(2H,t,J=8.1Hz),3.03-3.14(2H,m),1.85-1.97(2H,m),1.46-1.62(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475 [M+H].
【0918】
実施例1−H−06
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(H−06)
実施例1−H−03と同様の手法により、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.38(1H,s),7.24-7.34(4H,m),6.85(1H,d,J=7.7Hz),6.20(1H,s),3.99(2H,t,J=8.1Hz),3.67-3.74(8H,m),3.24(2H,t,J=8.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 392(〔M+H〕+).
【0919】
実施例1−H−07
1−(4−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(H−07)
実施例1−H−03と同様の手法により、N−アセチルピペラジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.04(1H,d,J=5.7Hz),7.24-7.42(4H,m),7.17(1H,dd,J=5.9,1.7Hz),6.85(1H,dd,J=7.8,1.3Hz),4.08(2H,t,J=8.1Hz),3.68-3.80(8H,m),3.55(4H,s),3.45-3.50(2H,m),3.23-3.30(2H,m),2.05(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 502(〔M+H〕+).
【0920】
実施例1−H−08
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−08)
実施例1−H−03と同様の手法により、2−ヒドロキシエチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.65(1H,brs),8.20(1H,brs),7.88(1H,d,J=7.5Hz),7.69(1H,brs),7.26-7.42(3H,m),7.11(1H,brs),6.89(1H,d,J=7.9Hz),4.12(2H,t,J=8.0Hz),3.74(8H,dd,J=12.3,3.7Hz),3.62(2H,t,J=5.4Hz),3.27-3.42(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 435(〔M+H〕+).
【0921】
実施例1−H−09
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−09)
実施例1−H−03と同様の手法により、1−アミノ−プロパン−2−オールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.53(1H,brs),9.66(1H,brs),8.13(1H,brs),7.90(1H,d,J=7.5Hz),7.72(1H,brs),7.25-7.46(3H,m),7.10(1H,brs),6.89(1H,d,J=7.9Hz),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.83-3.92(1H,m),3.69-3.81(8H,m),3.27-3.36(3H,m),3.12-3.22(1H,m),1.15(3H,d,J=6.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 449(〔M+H〕+).
【0922】
実施例1−H−10
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−10)
実施例1−H−03と同様の手法により、2−アミノ−プロパン−1−オールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.44(1H,brs),9.66(1H,s),7.98(1H,brs),7.88(1H,d,J=7.3Hz),7.74(1H,brs),7.27-7.43(3H,m),7.03(1H,brs),6.89(1H,d,J=10.4Hz),6.57(1H,brs),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.66-3.87(9H,m),3.50-3.57(1H,m),3.41-3.47(1H,m),3.30-3.33(2H,m),1.18(3H,d,J=6.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 449(〔M+H〕+).
【0923】
実施例1−H−11
4’−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3−オール(H−11)
実施例1−H−03と同様の手法により、3−ヒドロキシピペリジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.68(1H,brs),7.98(1H,d,J=5.9Hz),7.52(1H,d,J=1.3Hz),7.23-7.41(3H,m),6.81-6.90(2H,m),4.84(1H,brs),4.16(1H,dd,J=12.2,3.8Hz),3.99-4.10(3H,m),3.72(8H,dd,J=15.6,4.9Hz),3.47(1H,brs),3.26(2H,t,J=8.2Hz),2.78-2.88(1H,m),2.66(1H,dd,J=12.3,9.3Hz),1.87-1.95(1H,m),1.65-1.75(1H,m),1.28-1.48(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(〔M+H〕+).
【0924】
実施例1−H−12
3−{7−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−12)
実施例1−H−03と同様の手法により、N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.59(1H,brs),7.87(1H,d,J=5.9Hz),7.21-7.41(3H,m),7.04(1H,dd,J=6.0,1.7Hz),6.80-6.89(2H,m),6.34(1H,t,J=5.6Hz),4.01(2H,t,J=8.2Hz),3.65-3.79(8H,m),3.16-3.29(4H,m),2.26(2H,t,J=7.0Hz),2.12(6H,s),1.60-1.70(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 476(〔M+H〕+).
【0925】
実施例1−H−13
3−{7−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−13)
実施例1−H−03のN−メチルイソブチルアミンの代わりに3−ヒドロキシプロピルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.54(1H,brs),9.64(1H,s),8.11(1H,brs),7.88(1H,d,J=7.3Hz),7.69(1H,brs),7.22-7.44(3H,m),7.06(1H,brs),6.85-6.92(1H,m),6.55(1H,brs),4.69(1H,brs),4.12(2H,t,J=7.9Hz),3.68-3.83(8H,m),3.52(2H,t,J=6.0Hz),3.29-3.33(4H,m),1.70-1.82(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 449(〔M+H〕+).
【0926】
実施例1−H−14
3−(7−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−14)
実施例1−H−03と同様の手法により、(2−ヒドロキシエチル)メチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.67(1H,brs),7.92(1H,d,J=7.3Hz),7.62(1H,brs),7.24-7.43(4H,m),6.86-6.93(1H,m),4.19(2H,t,J=8.1Hz),3.75(8H,dd,J=17.4,5.0Hz),3.67(4H,s),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.19(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 449(〔M+H〕+).
【0927】
実施例1−H−15
3−(7−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−15)
実施例1−H−03と同様の手法により、(2−メトキシエチル)メチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(1H,brs),9.65(1H,s),7.92(1H,d,J=7.2Hz),7.61(1H,brs),7.25-7.44(3H,m),7.24(1H,brs),6.86-6.92(1H,m),4.18(2H,t,J=8.0Hz),3.68-3.82(10H,m),3.57(2H,t,J=5.3Hz),3.33(2H,t,J=8.1Hz),3.27(3H,s),3.17(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 463(〔M+H〕+).
【0928】
実施例1−H−16
3−(7−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−16)
実施例1−H−03と同様の手法により、N,N−ジメチル−N’−エチル−エチレンジアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.66(1H,brs),8.03(1H,d,J=6.8Hz),7.23-7.50(3H,m),7.07(1H,brs),6.84-6.92(1H,m),4.16(2H,t,J=8.1Hz),3.89(2H,t,J=6.7Hz),3.74(8H,dd,J=14.9,4.8Hz,)3.52-3.61(2H,m),3.28-3.39(4H,m),2.88(6H,s),1.16(3H,t,J=7.0Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 490(〔M+H〕+).
【0929】
実施例1−H−17
3−{7−[2−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−17)
実施例1−H−03と同様の手法により、(R)−ピロリジン−2−イル−メタノールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.92(1H,d,J=7.5Hz),7.65(1H,brs),7.27-7.43(3H,m),7.21(1H,brs),6.89(1H,d,J=7.9Hz),4.13-4.23(3H,m),3.75(8H,dd,J=15.7,4.8Hz),3.37-3.65(4H,m),3.33(2H,t,J=8.1Hz),1.94-2.16(4H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475〔M+H〕+).
【0930】
実施例1−H−18
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−18)
実施例1−H−03と同様の手法により、4−ピロリジン−1−イル−ピペリジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.13(1H,brs),8.05(1H,d,J=7.1Hz),7.74(1H,brs),7.28-7.44(4H,m),6.89(1H,d,J=7.9Hz),4.13-4.30(4H,m),3.75(8H,d,J=7.1Hz),3.53-3.63(2H,m),3.39-3.49(1H,m),3.34(2H,t,J=8.1Hz),3.06-3.22(4H,m),2.21(2H,d,J=10.6Hz),1.97-2.08(2H,m),1.82-1.93(2H,m),1.60-1.76(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 528(〔M+H〕+).
【0931】
実施例1−H−19
3−{7−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−19)
実施例1−H−03と同様の手法により、C−シクロヘキシルメチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.40(1H,brs),9.64(1H,s),7.87(1H,d,J=7.3Hz),7.24-7.45(3H,m),6.84-6.99(2H,m),4.11(2H,t,J=8.1Hz),3.66-3.82(8H,m),3.27-3.32(2H,m),3.13(2H,t,J=6.2Hz),1.52-1.84(6H,m),1.10-1.33(3H,m),0.92-1.04(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0932】
実施例1−H−20
3−{7−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−20)
実施例1−H−03と同様の手法により、3,3−ジメチルブチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.51(1H,brs),9.64(1H,brs),8.09(1H,brs),7.89(1H,d,J=7.5Hz),7.75-7.86(1H,m),7.25-7.48(3H,m),6.89(2H,d,J=6.6Hz),4.12(2H,t,J=8.1Hz),3.64-3.86(8H,m),3.22-3.32(4H,m),1.47-1.63(2H,m),0.96(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(〔M+H〕+).
【0933】
実施例1−H−21
3−{7−[2−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−21)
実施例1−H−03のN−メチルイソブチルアミンの代わりにイソブチルメチルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.96(1H,d,J=5.9Hz),7.37(1H,s),7.23-7.33(2H,m),7.13(1H,s),6.93(1H,d,J=5.9Hz),6.83(1H,d,J=7.7Hz),4.06(2H,t,J=8.3Hz),3.72(8H,dd,J=19.5,5.0Hz),3.37(2H,d,J=7.5Hz),3.25(2H,t,J=8.2Hz),3.00(3H,s),1.97-2.11(1H,m),0.85(6H,d,J=6.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(〔M+H〕+).
【0934】
実施例1−H−22
3−(7−{2−[メチル−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(H−22)
実施例1−H−03と同様の手法により、メチル−(3−メチル−ブチル)−アミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.97(1H,d,J=5.7Hz),7.38(1H,s),7.23-7.34(2H,m),7.10(1H,s),6.94(1H,dd,J=5.7,1.8Hz),6.80-6.86(1H,m),4.05(2H,t,J=8.2Hz),3.72(8H,dd,J=18.1,4.9Hz),3.51-3.59(2H,m),3.25(2H,t,J=8.2Hz),2.96(3H,s),1.48-1.60(1H,m),1.36-1.45(2H,m),0.91(6H,d,J=6.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 475(〔M+H〕+).
【0935】
実施例1−H−23
1−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−オール(H−23)
実施例1−H−03と同様の手法により、3−ヒドロキシピロリジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.96(1H,d,J=5.9Hz),7.39(1H,s),7.23-7.36(2H,m),7.11(1H,s),6.82-6.93(2H,m),4.98(1H,brs),4.39(1H,brs),4.06(2H,t,J=8.1Hz),3.66-3.81(8H,m),3.40-3.51(2H,m),3.21-3.31(4H,m),1.98-2.08(1H,m),1.85-1.94(1H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 461(〔M+H〕+).
【0936】
実施例1−H−24
3−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−24)
実施例1−H−03と同様の手法により、N−フェニルピペラジンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.03(1H,d,J=7.3Hz),7.80(1H,brs),7.21-7.44(6H,m),7.02(2H,d,J=8.9Hz),6.89(1H,d,J=9.0Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),4.15-4.24(2H,m),3.71-3.82(12H,m),3.30-3.40(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 536(〔M+H〕+).
【0937】
実施例1−H−25
3−{7−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−25)
実施例1−H−03と同様の手法により、シクロプロピルメチルプロピルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.66(1H,brs),7.92(1H,d,J=7.3Hz),7.26-7.43(4H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),4.20(2H,t,J=8.2Hz),3.68-3.84(8H,m),3.55(2H,t,J=7.7Hz),3.46(2H,d,J=6.6Hz),3.28-3.33(2H,m),1.55-1.68(2H,m),1.07-1.17(1H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz),0.51-0.58(2H,m),0.39(2H,q,J=4.8Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 487(〔M+H〕+).
【0938】
実施例1−H−26
3−{7−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−26)
実施例1−H−03と同様の手法により、2,6−ジメチルモルホリンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.67(1H,brs),8.02(1H,d,J=7.1Hz),7.77(1H,brs),7.25-7.46(4H,m),6.89(1H,d,J=7.9Hz),4.19(2H,t,J=8.2Hz),3.98(2H,d,J=11.9Hz),3.68-3.82(10H,m),3.27-3.40(2H,m),2.68-2.79(2H,m),1.18(6H,d,J=6.2Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 489(〔M+H〕+).
【0939】
実施例1−H−27
3−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−27)
実施例1−H−03と同様の手法により、3−モルホリン−4−イル−プロピルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.42(1H,brs),7.95(1H,d,J=7.3Hz),7.77(1H,brs),7.26-7.47(3H,m),6.84-7.09(2H,m),4.13(2H,t,J=7.8Hz),3.99(1H,brs),3.70-3.82(8H,m),3.46-3.58(8H,m),3.29-3.44(4H,m),3.10-3.24(2H,m),1.92-2.06(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 518(〔M+H〕+).
【0940】
実施例1−H−28
3−{7−[2−(インダン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−28)
実施例1−H−03と同様の手法により、インダン−2−イルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.55(1H,brs),9.65(1H,s),8.49(1H,brs),7.90-8.00(1H,m),7.15-7.44(7H,m),6.89(1H,d,J=7.9Hz),4.42-4.59(1H,m),4.01-4.18(2H,m),3.55-3.80(8H,m),3.38-3.47(2H,m),3.26-3.30(2H,m),2.92(2H,dd,J=15.9,5.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 507(〔M+H〕+).
【0941】
実施例1−H−29
3−{7−[2−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−29)
実施例1−H−03と同様の手法により、2,5−ジヒドロ−1H−ピロールを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.65(1H,s),7.97(1H,d,J=7.3Hz),7.59-7.68(1H,m),7.26-7.44(4H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),6.11(2H,s),4.33(4H,s),4.20(2H,t,J=8.0Hz),3.76(8H,dd,J=16.7,4.9Hz),3.27-3.32(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 443(〔M+H〕+).
【0942】
実施例1−H−30
3−[7−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−30)
実施例1−H−03と同様の手法により、シクロヘキシルアミンを用いて目的物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.66(1H,s),8.16(1H,brs),7.78-7.92(2H,m),7.23-7.44(3H,m),6.76-6.92(2H,m),4.09(2H,t,J=8.1Hz),3.74(8H,d,J=6.8Hz),3.56(1H,brs),3.25-3.33(2H,m),1.87-1.97(2H,m),1.70-1.79(2H,m),1.09-1.43(6H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 473(〔M+H〕+).
【0943】
実施例1−H−31
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(H−31)
【0944】
工程A
{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
ビス−(4−メトキシベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(1.65g)をジメチルホルムアミド(20ml)に懸濁させ、2−クロロ−4−ヨードピリジン(805mg)、酢酸パラジウム(35mg)、トリフェニルフォスフィン(81mg)及びリン酸カリウム(1.95g)を加え、超音波照射しながらアルゴンガスを10分間吹き込んだ。反応液を100℃にて1時間攪拌し、室温まで冷却後、水(50ml)を加えた。混合液を酢酸エチル(100ml)、ジクロロメタン(100ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(10ml/50ml)に懸濁させた。沈殿物を濾取、ヘキサン洗浄し、減圧下乾燥し黄色粉末(1.75g,88%)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(2H,s),8.27(1H,d,J=5.7Hz),7.82(1H,d,J=1.9Hz),7.71(1H,dd,J=5.7,1.9Hz),7.20(4H,d,J=8.4Hz),6.86(4H,d,J=8.4Hz),4.84(4H,s),4.08(2H,t,J=8.4Hz),3.81-3.89(8H,m),3.80(6H,s),3.36(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 651〔(M+H)+〕.
【0945】
工程B
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
工程Aで得られた{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(50mg)、ナトリウムt−ブトキシド(50mg)、パラジウムジベンジリデンアセトン錯体(6mg)をトルエン(1.5ml)に懸濁させた溶液に5分間アルゴンガスを吹き込んだ。モルホリン(10μl)2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(6.9mg)を加え、110℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水(5ml)を加えた後、ジクロロメタン(10mlx2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し黄色無定型晶(46mg,85%)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(2H,s),8.14(1H,d,J=6.2Hz),7.40-7.46(1H,m),7.20(4H,d,J=8.4Hz),7.02-7.10(1H,m),6.86(4H,d,J=8.7Hz),4.84(4H,s),4.11(2H,t,J=8.4Hz),3.76-3.89(18H,m),3.55-3.62(4H,m),3.34(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 702〔(M+H)+〕.
【0946】
工程C
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン
工程Bで得られたビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミン(48mg)をTFA(0.5ml)中、80℃にて2時間30分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去した。反応液を重曹水でアルカリ性(pH8〜9)とし、ジクロロメタン/メタノール(10/1,20mlx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し黄色固体(16mg,51%)を得た。
1H-NMR(300MHz,TFA-d)δ(ppm):9.24(2H,s),8.04-8.10(2H,m),7.16-7.18(1H,m),4.53-4.58(2H,m),4.10-4.26(12H,m),3.84-3.95(4H,m),3.45-3.51(2H,m).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 462〔(M+H)+〕.
【0947】
実施例1−H−32
5−[7−(2−ジメチルアミノエトキシ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(H−32)
【0948】
工程A
(5−{7−[2−(2−ジメチルアミノエトキシ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン
60%油性水素化ナトリウム(15mg,5当量)とN,N−ジメチルアミノエタノール(39μl,5当量)をトルエン(1.3ml)に加え、5分間還流後、50℃にて15分攪拌した。実施例1−H−31の工程Aで得られた{5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(50mg)を加え、終夜還流後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1〜10/1)で精製し無色固体(54mg,100%)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm): 8.99(2H,s),8.05(1H,d,J=6.1Hz),7.77(1H,dd,J=6.1,1.9Hz),7.17-7.21(4H,m),6.84-6.90(5H,m),4.84(4H,s),4.56(2H,bs),4.03-4.08(2H,m),3.80-3.85(14H,m),3.30-3.35(2H,m),2.96(2H,brs),2.52(6H,brs).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 705〔(M+H)+〕.
【0949】
工程B
5−[7−(2−ジメチルアミノエトキシ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン
実施例1−H−31の工程Cと同様の操作を行い、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)で精製し、無色固体(12mg,36%)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.88(2H,s),8.06(1H,d,J=6.1Hz),7.76(1H,dd,J=6.1,1.9Hz),6.84-6.87(1H,m),5.31(2H,s),4.43-4.46(2H,m),4.01-4.07(2H,m),3.84(8H,m),3.27-3.32(2H,m),2.75-2.79(2H,m),2.38(6H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 464〔(M+H)+〕.
【0950】
実施例1−H−33
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(H−33)
実施例1−H−31の工程Bにおいて、モルホリンの代わりにN,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミンを用いて同様の操作を行い、引き続き実施例1−H−31の工程Cと同様の操作を行い目的化合物を得た。
1H-NMRR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.08(1H,d,J=5.7Hz),7.11(1H,s),6.88(1H,dd,J=5.7H,1.9Hz),1.9Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.61(2H,m),3.28(2H,m),3.06(3H,s),2.31(2H,m),2.22(6H,s),1.78(2H,m).
LCMS(ESI+)m/z 491(〔M+H〕+).
【0951】
実施例1−H−34
5−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(H−34)
実施例1−H−31の工程Bにおいて、モルホリンの代わりに4−エチル−ピペラジンを用いて同様の操作を行い、引き続き実施例1−H−31の工程Cと同様の操作を行い目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.13(1H,d,J=5.7Hz),7.43(1H,s),6.92(1H,d,J=5.3Hz),5.26(2H,s),4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.63(4H,m),3.29(2H,m),2.65(4H,m),2.64(2H,m),1.17(3H,m).
LCMS(ESI+)m/z 489(〔M+H〕+).
【0952】
実施例1−H−35
{4’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル}−ジメチル−アミン(H−35)
実施例1−H−31の工程Bにおいて、モルホリンの代わりに4−ジメチルアミノ−ピペリジンを用いて同様の操作を行い、引き続き実施例1−H−31の工程Cと同様の操作を行い目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.11(1H,d,J=5.7Hz),7.49(1H,s),6.83(1H,d,J=5.3Hz),5.23(2H,s),4.35(2H,m),4.09(2H,m),3.83(8H,m),3.29(2H,m),2.86(2H,m),2.31(6H,s),1.91(2H,m),1.53(2H,m).
LCMS(ESI+)m/z 503(〔M+H〕+).
【0953】
実施例1−H−36
5−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(H−36)
実施例1−H−31の工程Bにおいて、モルホリンの代わりに1−メチル−ピペラジンを用いて同様の操作を行い、引き続き実施例1−H−31の工程Cと同様の操作を行い目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(2H,s),8.13(1H,d,J=6.1Hz),7.42(1H,s),6.93(1H,m),5.24(2H,s),4.09(2H,t,J=7.6Hz),3.83(8H,m),3.67(4H,m),3.29(2H,t,J=7.6Hz),2.65(4H,m),2.43(3H,s).
LCMS(ESI+)m/z 475(〔M+H〕+).
【0954】
実施例1−I
以下に記載する実施例1−I−01にて使用するビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンは、後述の実施例1−J−02に従って調製した。
【0955】
実施例1−I−01
N−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−01)
ビス−(4−メトキシベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(162mg)、酢酸パラジウム(1.0mg、0.015当量)、S−Phos(3.7mg、0.03当量)、3−ヨウ化ニトロベンゼン(82mg、1.1当量)、リン酸カリウム(128mg、2当量)をジメチルホルムアミド(3ml)中、アルゴン気流下100℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水(20ml)を加え、生じた沈殿を濾取、エーテル洗浄し、ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−{5−[2−モルホリン−4−イル−7−(3−ニトロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミンの黄色粉末(138mg、70%)を得た。上記黄色粉末をエタノール/水(5ml/5ml)に懸濁し、ハイドロサルファイトナトリウム(110mg、3当量)を加え、3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、水20mlで希釈後、生じた沈殿を濾取、乾燥し、{5−[7−(3−アミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミンの黄色粉末(122mg、93%)を得た。上記黄色粉末(50mg)をピリジン(1ml)に溶解し、塩化メシル(13μl、2当量)を加え、5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10mlx2)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、N−[3−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミドの淡黄色固体(38mg、68%)を得た。上記固体(38mg)をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、N−アセチルシステイン(20mg、2.2当量)存在下、5時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール(500μl)、水(3ml)で希釈し、生じた沈殿を濾取、エーテル洗浄し、表記化合物を灰白色粉末(24mg、96%)として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.81(2H,s),7.81(1H,s),7.37(1H,d,J=7.7Hz),7.27(1H,t,J=8.1Hz),7.09(2H,s),6.81(1H,d,J=7.7Hz),4.05(2H,t,J=8.6Hz),3.75-3.65(8H,m),3.28(2H,t,J=8.6Hz),2.92(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 469〔(M+H)+〕.
【0956】
[実施例2]
以下の化合物は、上記の各実施例と同様の方法で合成することができる。
【0957】
【0958】
【0959】
【0960】
【0961】
【0962】
以下には、本発明の式(I)を化合物を調製するために用いる中間体化合物の製造方法を記載する。
【0963】
実施例1−J−01
4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(J−01)
【0964】
工程A1
[6−クロロ−5−(2−クロロエチル)−2−モルホリン−4−イル]−ピリミジン−4−イル−(4−メトキシベンジル)−アミン(J−01−A1)
実施例1−B−01の工程Bで得られた4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリン(2.9g)、4−メトキシベンジルアミン(1.91ml)及びジイソプロピルエチルアミン(3.40ml)をアセトニトリル(40ml)に溶解し、10時間還流した。さらに4−メトキシベンジルアミン(0.64ml)及びジイソプロピルエチルアミン(0.85ml)を加えた後、1時間還流した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル(150ml)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)、飽和食塩水(200ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0〜100/1)で精製し、目的物を黄色固体(2.13g,55%)として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23(2H,d,J=8.7Hz),6.87(2H,d,J=8.7Hz),5.16(1H,t,J=5.4Hz),4.55(2H,d,J=5.4Hz),3.80(3H,s),3.68-3.78(8H,m),3.62(2H,t,J=7.3Hz),2.91(2H,t,J=7.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 361〔(M+H)+〕.
【0965】
工程A2
{[6−クロロ−5−(2−クロロエチル)−2−モルホリン−4−イル]−ピリミジン−4−イル−(2,4−ジメトキシベンジル)−アミン(J−01−A2)
工程A1と同様の手法にて、4−[4,6−ジクロロ−5−(2−クロロエチル)−ピリミジン−2−イル]−モルホリンと2,4−ジメトキシベンジルアミンから目的物を黄色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,d,J=8.2Hz),6.48(1H,d,J=2.3Hz),6.42(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),5.43(1H,t,J=5.6Hz),4.52(2H,d,J=5.6Hz),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.70-3.77(8H,m),3.55(2H,t,J=7.6Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 427〔(M+H)+〕.
【0966】
工程B1
4−クロロ−7−(4−メトキシベンジル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(J−01−B1)
上記で調製した化合物J−01−A1(2.30g)をアセトニトリル(290ml)に溶解し、炭酸セシウム(5.65g)とヨウ化ナトリウム(1.83g)を加え、10時間還流した。反応液を水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(200mlx2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し淡黄色粉末(2.10g)を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),4.48(2H,s),3.80(3H,s),3.70-3.80(8H,m),3.43(2H,t,J=8.4Hz),2.87(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 361〔(M+H)+〕.
【0967】
工程B2
4−クロロ−7−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(J−01−B2)
工程B1と同様の手法にて、上記で調製した化合物J−01−A2より目的化合物を淡黄色粉末として得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.46(1H,d,J=2.2Hz),6.42(1H,dd,J=7.9,2.2Hz),4.49(2H,s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.61-3.81(8H,m),3.50(2H,t,J=8.7Hz),2.86(2H,t,J=8.7Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 391〔(M+H)+〕.
【0968】
工程C
4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(J−01−C)
【0969】
[C−1法]
上記で調製した化合物J−01−B1(1.87g)をトリフルオロ酢酸(5.2ml)に溶解し、濃硫酸(290μl、1.05当量)を加え、3時間還流した。過剰の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を氷水(約25ml)上に注ぎ、氷冷下5M水酸化ナトリウムで中和した。反応液を酢酸エチル/テトラヒドロフラン(4/1,150ml)で2度抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し淡褐色粉末(1.78g)を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
【0970】
[C−2法]
上記で調製した化合物J−01−B2(2.6g)をトリフルオロ酢酸(6.7ml)に溶解し、一時間還流した。過剰の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を氷水(約70ml)上に注ぎ、氷冷下飽和重曹水で中和した。得られた沈殿物を濾取し、水洗後、トルエン共沸、減圧下乾燥し、紫色粉末(2.94g)を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):4.91(1H,brs),3.70(8H,s),3.64(2H,t,J=8.4Hz),2.99(2H,t,J=8.4Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 241〔(M+H)+〕.
【0971】
工程D
1−(4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノン(J−01−D)
上記で調製した化合物J−01−C(2.94g)、ジメチルアミノピリジン(28mg)及びピリジン(2.48ml)をアセトニトリル(50ml)に加え、氷冷下塩化アセチル(1.67ml)をゆっくりと滴下した。反応液を室温まで上昇させた後30分間攪拌した。反応液を水(200ml)と酢酸エチル(200ml)で希釈し、不溶物をセライトで濾去し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/0〜2/1)で精製し、淡黄色粉末として目的物(1.67g)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):4.04(2H,t,J=8.5Hz),3.66-3.78(8H,brs),2.92(2H,t,J=8.5Hz),2.62(3H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 283〔(M+H)+〕.
【0972】
工程E
1−[4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノン(J−01−E)
上記で調製した化合物J−01−D(2.94g)、酢酸パラジウム(23mg)、S−Phos(87mg)、リン酸カリウム(6.61g)及び3−t−ブトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(3.15g)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、超音波照射下減圧、アルゴン置換を3回行った。反応液を100℃にて1時間攪拌し、放冷後、酢酸エチル/水(100ml/150ml)で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(150mlx2)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/0〜2/1)で精製し、無色固体(3.5g,85%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.59(1H,d,J=7.9Hz),7.49(1H,t,J=1.9Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.06(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),4.05(2H,t,J=8.3Hz),3.73-3.86(8H,m),3.16(2H,t,J=8.3Hz),2.69(3H,s),1.37(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 397〔(M+H)+〕.
【0973】
工程E
4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(J−01)
上記で調製した化合物(J−01−E)(3.5g)をメタノール(45ml)に溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液(3.8ml,2当量)を加え、1時間還流した。反応液を放冷後、懸濁液にメタノール(50ml)を加え、不溶物を溶解し、氷冷下5M塩酸(約4ml)で中和した。沈殿物を濾取、水洗して得られた粉末を減圧下乾燥し、無色粉末(2.87g,92%)を得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):7.65(1H,m),7.52(1H,m),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.03(1H,ddd,J=7.9,2.5,1.0Hz),4.69(1H,brs),3.74-3.82(8H,m),3.65(2H,t,J=8.4Hz),3.26(2H,t,J=8.4Hz),1.38(9H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 355〔(M+H)+〕.
【0974】
実施例1−J−02
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(J−02)
【0975】
工程A
1−(4−{2−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−エタノン(J−02−A)
上記で調製した化合物J−01−D(300mg、1.06mmol、1.0当量)、ビス−(4−メトキシベンジル)−〔5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン−2−イル〕アミン(538mg、1.17mmol、1.1当量)、酢酸パラジウム(2.4mg、0.0106mmol、1mol%)、S−Phos(8.7mg、0.0212mmol、2mol%)、リン酸カリウム(450mg、2.12mmol、2.0当量)にジメチルホルムアミド(5ml)を加え超音波照射下脱気を行った。これを100℃で1.5時間攪拌した後水を加えて固体を濾取し、これをジクロロメタンに溶解して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製し、目的化合物を無色固体として得た(560mg、収率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.98(2H,s),7.19(4H,d,J=8.8Hz),6.85(4H,d,J=8.8Hz),4.84(4H,s),4.10(2H,t,J=8.5Hz),3.84-3.76(8.0H,m),3.80(6H,s),3.18(2H,t,J=8.5Hz),2.69(3.0H,s).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 582〔(M+H)+〕.
【0976】
工程B
ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−[5−(2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(J−02)
上記で調製した化合物J−02−A(335mg、0.576mmol)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、終夜還流した。これに1N塩酸を加えて中和し、生じた固体を濾取し、これをアセトニトリルで洗浄して目的化合物を無色固体として得た(290mg、収率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97(2H,s),7.18(4H,d,J=8.3Hz),6.85(4H,d,J=8.3Hz),4.83(4H,s),3.79(6H,s),3.79-3.73(8H,m),3.68(2H,t,J=8.3Hz),3.24(2H,t,J=8.3Hz).
ESI(LC-MSポジティブモード)m/z 540〔(M+H)+〕.
【0977】
[試験例1]
[PI3K阻害活性の測定]
式(I)で示される本発明化合物に関して、baculovirus発現系で調製したヒトPI3K(p110α/p85α)で、AlphaScreen GST Detection Kit(PerkinElmer, Inc.)を用いて阻害活性を測定した。384穴アッセイプレートに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した所定の濃度の本発明化合物とPI3Kを混合し、室温、20分放置後、4μM PI(4,5)P2(Echelon Corporation)、10μM ATP(5mM Hepes pH7.5, 2.5mM MgCl2)を添加し、反応を開始した。37℃、15分反応後、大腸菌より発現、精製したGST−GRP1、Anti-GST Acceptor Beads(PerkinElmer, Inc.)、Streptavidin Donor Beads(PerkinElmer, Inc.)、biotin-PI(3,4,5)P3(Echelon Corporation)(10mM Tris-HCl pH7.4, 150mM NaCl, 7.5mM EDTA, 1mM DTT, 0.1% Tween20)を添加し、室温、1時間放置後、680nmの励起光によって放出される520−620nmの発光をEnVision測定機(PerkinElmer, Inc.)により測定した。
化合物の阻害活性は、DMSOのみ添加した時の測定値を0%、ATPを添加しないときの測定値を100%阻害活性とし、50%阻害活性を示す濃度をIC50(μM)として算出した。
上記試験例1は、Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245; Alexander Gray et alを参考にすることができる。
【0978】
[試験例2]
[細胞増殖阻害活性の測定]
式(I)で示される本発明化合物に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用いて測定した。American Type Culture Collection(米国バージニア州)より購入したヒト大腸癌細胞株HCT116を96穴培養プレートの1ウェルにつき、2000個ずつまき込み、所定の濃度の化合物を添加後4日間37℃、5%CO2環境下で培養した。培養4日目にCell Counting Kit-8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度(測定波長450nm、参照波長615nm)を測定した。被験物質を含まない場合の測定値を0%阻害、被験物質及び細胞を含まない場合の測定値を100%阻害として2.5μMでの細胞増殖抑制%を算出した。
ヒト肺癌細胞株NCI-H460、ヒト前立腺癌細胞株PC3についても、American Type Culture Collectionより購入し、癌細胞増殖阻害活性を測定した。NCI-H460、PC3について、それぞれ96穴培養プレートの1ウェルにつき、1000個、3000個ずつまき込み、ヒト大腸癌細胞株と同様の試験を行い、2.5μMでの細胞増殖抑制%を算出した。
酵素阻害活性及び細胞増殖抑制活性を、以下の表に示す。表11−1,11−2,11−3,11−4に示されるとおり、本発明化合物はいずれも良好な酵素阻害活性及び細胞増殖阻害活性を示した。
【0979】
【0980】
【0981】
【0982】
Claims (21)
- 式(I):
Xは、単結合、−CO−、−SO2−、−CS−、又は−CH2−から選ばれる連結基であり;
Yは、単結合、又はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ナフタレン、ベンゾチオフェンから選択される環より誘導される2価の連結基を表し(当該連結基は、無置換であるか、−ハロゲン原子、−C1−6アルキル又は−OC1−6アルキルによって、1〜6箇所置換されていてもよい);
但し、XとYが、同時に単結合であることはなく;
Zは、水素原子又は下記A群から選択される置換基であり;
A群:
−C1−6アルキル、
−エチニル、
−ハロゲノC1−6アルキル、
−Cyc、
−C1−6アルキレン−OR、
−C1−6アルキレン−COR、
−C1−6アルキレン−COOR、
−C1−6アルキレン−CONRR’、
−C1−6アルキレン−NRR’、
−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−CO−Cyc、
−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−SO2R、
−C1−6アルキレン−SO2−Cyc、
−ハロゲン、
−CN、
−SO2R、
−SO2−NRR’、
−SO2−NR−Cyc、
−SO2−NR−C1−6アルキレン−Cyc、
−SO2−Cyc、
−COR、
−CO−Cyc、
−CO−Cyc−C1−6アルキレン−Cyc、
−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−CO−Cyc−Cyc、
−COOR、
−CONRR’、
−CONR−C1−6アルキレン−OR’、
−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、
−CONR−Cyc、
−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、
−OR、
−O−アリル、
−O−ハロゲノC1−6アルキル、
−O−C1−6アルキレン−NRR’、
−O−C1−6アルキレン−CONRR’、
−O−C1−6アルキレン−NRCOR’、
−NRR’、
−NH−NH2、
−NRCOR’、
−NRCO−Cyc、
−NRCO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NRCO−C1−6アルキレン−OR’、
−NR−C1−6アルキレン−COOR’、
−NR−C1−6アルキレン−CONR’R”、
−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、
−NR−C1−6アルキレン−NR’COR”、
−NR−C1−6アルキレン−OR’、
−NR−Cyc、
−NR−Cyc−Cyc、
−NR−Cyc−CO−Cyc、
−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、
−NRSO2R’、
−S−C1−6アルキレン−CO−Cyc、
−S−C1−6アルキレン−COOR’、
−S−C1−6アルキレン−NRCOR’、
及び−S−C1−6アルキレン−CONRR’;
mは、1又は2の整数を表し;
R1は、置換基Tをn個有する以下の群から選択される環式置換基であり;
Tは、以下B群から選択される置換基を示し;
B群:
−Cyc、
−C1−6アルキル、
−C1−6アルキレン−OR、
−C1−6アルキレン−NRR’、
−C1−6アルキレン−CONRR’、
−C1−6アルキレン−NRCOR’、
−C1−6アルキレン−Cyc、
−OR、
−O−ハロゲノ−C1−6アルキル、
−O−C1−6アルキレン−Cyc、
−O−COOR、
−O−COR、
−O−CONRR’、
−NRR’、
−NR−C1−6アルキレン−NR’R”、
−NR−C1−6アルキレン−OR’、
−ハロゲン、
−CO−Cyc、
−CO−Cyc−Cyc、
−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−COOR、
−COO−C1−6アルキレン−OR、
−COO−C1−6アルキレン−NRR’、
−COO−C1−6アルキレン−Cyc、
−CONRR’、
−CONR−C1−6アルキレン−OR’、
−CONR−C1−6アルキレン−NR’R”、
−CONR−C1−6アルキレン−CONR’R”、
−CONR−Cyc、
−CONR−C1−6アルキレン−Cyc、
−SO2NRR’、
−NRSO2R’、
−CN、及び
−NH−NH2;
nは、0、1、2、3、4又は5の整数を表し(nが2〜5の場合、基Tは同一であっても異なっていても良い。);
上記A群及びB群において、
R、R’及びR”は、それぞれ独立に、同一又は異なって、水素原子又は−C1−6アルキルを示し(当該−C1−6アルキルは、−OH、−O(C1−6アルキル)、−COOH、−COO(C1−6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−NHCO(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される基によって置換されていてもよい。);
Cycは、炭化水素環又は含窒素複素環を示し(当該炭化水素環及び含窒素複素環は、−R(このときRは水素原子ではない)、−CO−R、−COOR、−CONRR’、−NRCOR’、−ハロゲノC1−6アルキル、ハロゲン原子、−OR、−O−ハロゲノC1−6アルキル、−NRR’ 及び −SO2Rから選択される基によって、1〜3箇所置換されていてもよい。);
上記A群及びB群における当該−C1−6アルキレン−は、−C1−6アルキル、−OH、−CONH2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、及び−N(C1−6アルキル)2から選択される基によって、1〜3箇所置換されていてもよい。また、上記A群、B群及びCycにおける当該−NRR’、−NR’R”又は−CONRR’のR、R’及びR”は、隣接するNと一緒になって3〜7員の含窒素飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物、又は医薬的に許容される塩。 - 前記Xが、単結合、−CO−、又は−CS−である、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記Yにおける連結基が、無置換であるか、又は−フルオロ、−メチル若しくは−メトキシによって1又は2箇所置換されている連結基である、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記Yが、単結合であるか、Ya、Yb1、Yb2、Yb3、又はYb4から選ばれる請求項2に記載する連結基である、請求項2記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記mが、1である、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記nが、0、1又は2である、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記A群におけるCycが、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタン、インダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン;ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンから選ばれる炭化水素環又は含窒素複素環から誘導される1価又は2価の基である(当該Cycは、それぞれ−OH、−O(C1−6アルキル)、−O−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−OH、−フッ化C1−6アルキル、−COO(C1−6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−6アルキル)、−CON(C1−6アルキル)2、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−SO2(C1−6アルキル)、又は−CO(C1−6アルキル)によって1〜3箇所置換されていてもよい);
請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。 - 前記R1が、R1a、R1b1、R1b2、R1b3、R1c1、R1c2、R1c3、R1c4、R1c5、R1d、R1e又はR1fであり、かつA3が、S又はOである、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記TのB群におけるR、R’及びR”が、同一又は異なって、水素原子又は−C1−6アルキルである、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記B群におけるCycが、ベンゼン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタン、インダン、テトラヒドロナフタレン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジン、トリアジン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、プテリジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアジン、2,5−ジヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンから選ばれる炭化水素環又は含窒素複素環から誘導される1価又は2価の基である(当該Cycは、無置換であるか、それぞれ−OH、−O(C1−6アルキル)、−C1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、又は−CO(C1−6アルキル)によって、1〜3箇所置換されていてもよい)、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 前記Xが−CO−、又は−CS−から選ばれる連結基であり;
かつ前記Yが単結合であるとき、Zが以下;
−Cyc、
−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−CO−Cyc、
−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−Cyc、
−C1−6アルキレン−SO2−Cyc、
−NRCO−Cyc、
−NRCO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−Cyc、
−NR−Cyc−Cyc、
−NR−Cyc−CO−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−CO−Cyc、
−NR−Cyc−CO−C1−6アルキレン−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−Cyc、
−NR−C1−6アルキレン−Cyc−NR’−Cyc、
−NR−Cyc−NR’−C1−6アルキレン−Cyc、及び
−NR−C1−6アルキレン−Cyc;
から選ばれる基である、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。 - R1が、−3−ヒドロキシフェニル又は−2−アミノ−ピリミジン−5−イルである、請求項1記載の化合物、又は医薬的に許容される塩。
- 下記化合物:
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−01);
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−02);
5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(А−03);
4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−04);
7−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−05);
7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−06);
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−07);
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−08);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−09);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−10);
5−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(А−11);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−12);
3−[7−(1H−インダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−13);
3−[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−14);
3−(7−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−15);
3−[7−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−16);
3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−17);
3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゾニトリル(А−18);
3−[7−(2−メチル−キノリン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−19);
3−[7−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−20);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−21);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−22);
3−[7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−23);
3−[7−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−24);
3−[7−(4−イソプロピル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−25);
3−[7−(3−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−26);
3−[7−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−27);
3−[7−(2−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−28);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−29);
3−[7−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−30);
3−[7−(4−クロロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−31);
2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−32);
2−フルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−33);
2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−34);
2−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−35);
3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロパン−1−オール(А−36);
2−モルホリン−4−イル−4,7−ジ−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−37);
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−3−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(А−38);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(А−39);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(А−40);
3−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(A−41);
3−{7−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(A−42);
3−[7−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−43);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−44);
3−(7−{2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−45);
3−(7−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−46);
3−[7−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(А−47);
N−{3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(А−48);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(А−49);
3−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(A−50);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド(А−51);
3−(7−ベンゾチアゾール−6−イル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(А−52);
3−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド(А−53);
3−(2−モルホリン−4−イル−8−ピリジン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(A−54);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−01);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−02);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(B−03);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(B−04);
4−メトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(B−05);
2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−06);
2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−07);
4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−08);
4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−09);
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−10);
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−11);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(B−12);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(B−13);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル(B−14);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩(B−15);
4−(3−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−16);
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−17);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−ピリミジン−5−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−18);
N−[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(B−19);
[2,6−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−20);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−21);
4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−22);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−23);
4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−24);
4−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−25);
2,4−ジフルオロ−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−26);
4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−27);
2−モルホリン−4−イル−4,7−ジ−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−28);
2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−29);
[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−30);
[4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−31);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(B−32);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(B−33);
2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゾニトリル(B−34);
[2−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−35);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノール(B−36);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−37);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−38);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−39);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−40);
2−モルホリン−4−イル−4−フェニル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−41);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−42);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−43);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−オール(B−44);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−オール(B−45);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(B−46);
3−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(B−47);
4−(3−メトキシ−フェニル)−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−48);
7−(4−メトキシ−ベンジル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(B−49);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(B−50);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(B−51);
2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−52);
2,6−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−53);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(B−54);
6−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イルアミン(B−55);
4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(エチルアミノカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C−01);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(C−02);
[4−(3−t−ブトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルメタノン(C−03);
[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルメタノン(C−04);
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン−1−オン(C−05);
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(C−06);
4−(3−t−ブトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C−07);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−4−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−08);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(C−09);
3−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−10);
3−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−11);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−12);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−酢酸エチルエステル(C−13);
3−(7−ベンゼンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(C−14);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−15);
3−[7−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−16);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェニルアミド(C−17);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(C−18);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸p−トリルアミド(C−19);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(C−20);
3−[7−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−21);
3−[7−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−22);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−スルホニル]−ベンゾニトリル(C−23);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(トルエン−3−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−24);
3−[7−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−25);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−26);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−27);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−28);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−p−トリル−メタノン(C−29);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−m−トリル−メタノン(C−30);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(C−31);
2−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(C−32);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フェニル−プロパン−1−オン(C−33);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(C−34);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フェニル−エタノン(C−35);
N−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−フェニル}−アセトアミド(C−36);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−メタノン(C−37);
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン(C−38);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−4−イル−メタノン(C−39);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−o−トリル−メタノン(C−40);
(4−tert−ブチル−フェニル)−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン(C−41);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩(C−42);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−2−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−43);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−44);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン(C−45);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ペンタン−1−オン(C−46);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸メチルエステル(C−47);
5−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(C−48);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ヘプタン−1−オン(C−49);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−50);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸フェネチル−アミド トリフルオロ酢酸塩(C−51);
1−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−ナフタレン−1−イル−エタノン(C−52);
[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チオフェン−2−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−53);
ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(C−54);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸メチルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−55);
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩(C−56);
3−[7−(ブタン−1−スルホニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール(C−57);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタノン(D−01);
5−(7−メタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−02);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルアミド(D−03);
5−(7−エチル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−04);
5−(7−ベンジル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−05);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−プロパン−1−オン(D−06);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド(D−07);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸メチルエステル(D−08);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸ナトリウム塩(D−09);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンズアミド(D−10);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(D−11);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸 メチルエステル(D−12);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド(D−13);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−チオカルボン酸エチルアミド(D−14);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(D−15);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−16);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−17);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−18);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド (D−19);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン (D−20);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン (D−21);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−22);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−23);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−アミド (D−24);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−25);
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−26);
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル−メタノン(D−27);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 フェニルアミド(D−28);
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸 エチル エステル(D−29);
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸 エチル エステル(D−30);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 カルバモイルメチル−アミド(D−31);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−カルバモイル−エチル)−アミド(D−32);
{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−酢酸(D−33);
3−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(D−34);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−酪酸(D−35);
5−[7−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−36);
5−[7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−37);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチルアミド(D−38);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 2−メトキシ−エチル エステル(D−39);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 アリル エステル(D−40);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(D−41);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−42);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アセトアミド(D−43);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(D−44);
N−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アセトアミド(D−45);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(D−46);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(D−47);
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−48);
5−{7−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−49);
5−(7−エタンスルホニル−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−50);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(プロパン−1−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−51);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−安息香酸 メチル エステル(D−52);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−53);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−54);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(D−55);
4−{[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボニル]−アミノ}−安息香酸 エチル エステル(D−56);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−57);
5−[7−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−58);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(D−59);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミド(D−60);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド(D−61);
5−{7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−62);
5−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−63);
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピペリジン−4−イル−メタノン(D−64);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−65);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミド(D−66);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミド(D−67);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(D−68);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−69);
1−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−70);
5−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−71);
5−{7−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−72);
{5’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル}−ジメチル−アミン(D−73);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(D−74);
4’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(D−75);
[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−76);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド(D−77);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピペリジン−4−イルメチル)−アミド(D−78);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−79);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(D−80);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−81);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−82);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−83);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(D−84);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−85):
5−{7−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−86);
5−{7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−87);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミド(D−88);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ブタン−1,4−ジオン(D−89);
1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブタン−1,4−ジオン(D−90);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミド(D−91);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N−メチル−ベンズアミド(D−92);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミド(D−93);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−94);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−95);
5−{7−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−96);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−97);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(D−98);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−99);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−100);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−101);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−102);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−103);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−104);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−105);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−106);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−107);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニル]−アミド(D−108);
1−(4−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−109);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−110);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−111);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−112);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−113);
5−[7−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−114);
5−[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−115);
N−{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(D−116);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−117);
2−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−118);
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−119);
{2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チアゾール−4−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−120);
{2−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−チアゾール−4−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−121);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−アミド(D−122);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−123);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンズアミド(D−124);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−125);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−126);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニルスルファニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−127);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−128);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−129);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−130);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−131);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[3−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−132);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−133);
1−[4−(2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−134);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−135);
5−(7−{3−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−136);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−137);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−138);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−139);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−140);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−141);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−142);
1−[4−(2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−143);
5−(7−{4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−144);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−145);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−146);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−147);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−148);
5−{7−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−149);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−150);
5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−151);
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−152);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−153);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(D−154);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミド(D−155);
1−(4−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−156);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−157);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−158);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−メチル−フェニル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−159);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−160);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド(D−161);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(D−162);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−フェニル−アミド(D−163);
5−{7−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−164);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−165);
2−(4−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール(D−166);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−エタノール(D−167);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−168);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−169);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(D−170);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(D−171);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(D−172);
5−[7−(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−173);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−o−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−174);
5−{7−[2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−175);
5−{7−[2−メチル−4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−176);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−177);
5−[7−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−178);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ベンズアミド(D−179);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 o−トリルアミド(D−180);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−イソプロピル−フェニル)−アミド(D−181);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−182);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−183);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−184);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(D−185);
2−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−186);
2−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(D−187);
3−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−188);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オン(D−189);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−190);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(D−191);
3−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(D−192);
5−[7−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−193);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミノ}−フェニル)−アミド(D−194);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−195);
5−{7−[2−メチル−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−196);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−197);
5−{7−[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−198);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル−メタノン(D−199);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−200);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−201);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(D−202);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−203);
5−[7−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−204);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(D−205);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−206);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−207);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−フェニル]−アミド(D−208);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−209);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 o−トリルアミド(D−210);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−211);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,N−ジメチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(D−212);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−エチル−フェニル)−アミド(D−213);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−プロピル−フェニル)−アミド(D−214);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(D−215);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 フェニルアミド(D−216);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−クロロ−フェニル)−アミド(D−217);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−218);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−219);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−220);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−221);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2−フルオロ−フェニル)−アミド(D−222);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−223);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−224);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 (2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド(D−225);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−226);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−{3−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−フェニル}−アミド(D−227);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−228);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−229);
{5−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−230);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−231);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−232);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−233);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル(D−234);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−235);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−236);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−237);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D―238);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−239);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−240);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−241);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−242);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−243);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−メチル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−244);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸[3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−245);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン(D−246);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−247);
5−{7−[5−(モルホリン−4−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−248);
5−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−249);
5−{7−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−250);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−251);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−252);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−253);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−254);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−255);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−256);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 [2,6−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド(D−257);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(D−258);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−259);
4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−260);
4−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−261);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 ベンジル−メチル−アミド(D−262);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド(D−263);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−264);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−265);
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−266);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン(D−267);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン(D−268);
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 {3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−アミド(D−269);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド(D−270);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(D−271);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−アゼパン−1−イル−メタノン(D−272);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(D−273);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−274);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (ピリジン−3−イルメチル)−アミド(D−275);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド(D−276);
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−イソニコチンアミド(D−277);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−278);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−279);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(D−280);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(D−281);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−ピリジン−2−イルメチル−ベンズアミド(D−282);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2,6−ジメチル−フェニル)−アミド(D−283);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−284);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−285);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−286);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド(D−287);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−288);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−289);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−290);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(D−291);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボチオ酸 [4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−フェニル]−アミド(D−292);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド(D−293);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 {2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(D−294);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−エチル}−アミド(D−295);
5−(7−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−エチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−296);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミド(D−297);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−アミド(D−298);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−ジエチルアミノ−2−メチル−フェニル)−アミド(D−299);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メトキシ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−300);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−301);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−302);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−303);
3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−304);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−305);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−306);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(D−307);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(D−308);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−クロロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−309);
{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−クロロ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(D−310);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−フェニル}−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−311);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (4−メチル−ビフェニル−3−イル)−アミド(D−312);
4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 (2−メチル−5−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド(D−313);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−314);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−315);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−316);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−317);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(D−318);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−319);
4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−フルオロ−N−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(D−320);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−321);
{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−322);
5−(2−モルホリン−4−イル−4−ピリジン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−323);
{6−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ナフタレン−2−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(D−324);
5−{7−[3−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−325);
5−{7−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−326);
5−{2−モルホリン−4−イル−7−[4−(4−プロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−327);
5−{7−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−328);
5−(7−{4−[4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−329);
5−(7−{4−[4−(4−フルオロブチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(D−330);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−{4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イルメチル]−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−332);
5−{7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)ナフタレン−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−333)
5−{7−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(D−334)
5−[7−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(D−335)
4−(3−エチルアミノカルボニルオキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−01);
4−(3−メチルアミノカルボニロキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−02);
4−(3−アセトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−03);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(2−ピリジン−2−イルエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−04);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−05);
2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−4−[3−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(E−06);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(E−07);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジルアミン(E−08);
N−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル]アセトアミド(E−9);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−ピロリジン−1−イルメチルフェノール(E−10);
2−ジエチルアミノメチル−5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノール(E−11);
5−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−ピペリジン−1−イルメチル−フェノール(E−12);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニルアミン(F−01);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−01);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−02);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸(G−03);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸(G−04);
N−(2−ジメチルアミノエチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−05);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−06);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(G−07);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−08);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(G−09);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−10);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(G−11);
N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−12);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−13);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド(G−14);
N−イソブチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−15);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド(G−16);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−17);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−18);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド(G−19);
N−ベンジル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−20);
N−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−21);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−22);
N−カルバモイルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−23);
N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−24);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェネチル−ベンズアミド(G−25);
N−イソブチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−26);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル(G−27);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−28);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(G−29);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−30);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−31);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(G−32);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−33);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−34);
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−35);
4−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−36);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−安息香酸 2−ジメチルアミノ−エチル エステル(G−37);
N,N−ジメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−38);
N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−39);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェニル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−40);
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−41);
N−カルバモイルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−42);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェニル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−43);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−フェネチル−ベンズアミド(G−44);
N−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−45);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−46);
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−47);
N−(1−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−48);
N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−49);
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−50);
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−51);
N−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−52);
N−シクロプロピルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−プロピル−ベンズアミド(G−53);
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−54);
N−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−55);
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−56);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(G−57);
N−シクロヘキシルメチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−58);
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−59);
N−イソプロピル−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−60);
N−イソブチル−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−61);
N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−62);
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−63);
N−インダン−2−イル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−64);
アゼチジン−1−イル−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−65);
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−66);
N,N−ジエチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−67);
((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−68);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(G−69);
(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−70);
N−シクロペンチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−71);
(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−72);
[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(G−73);
N−シクロヘキシル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−74);
(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−75);
N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−76);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−エチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−77);
アゼチジン−1−イル−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−78);
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−79);
N−シクロペンチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−80);
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−81);
N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−82);
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−83);
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン トリフルオロ酢酸塩(G−84);
N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−85);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド(G−86);
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−87);
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−88);
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(G−89);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−90);
3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド(G−91);
N−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−92);
N−インダン−2−イル−3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド(G−93);
(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[3−(2−モルホリン−4−イル−7−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−メタノン(G−94);
7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩(H−01);
3−{7−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−02);
3−{7−[2−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−03);
3−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−04);
4’−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(H−05);
4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−オール(H−06);
1−(4−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン(H−07);
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−08);
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−09);
3−{7−[2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−10);
4’−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3−オール(H−11);
3−{7−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−12);
3−{7−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−13);
3−(7−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−14);
3−(7−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−15);
3−(7−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−16);
3−{7−[2−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−17);
3−[2−モルホリン−4−イル−7−(4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−18);
3−{7−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−19);
3−{7−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−20);
3−{7−[2−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール(H−21);
3−(7−{2−[メチル−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−ピリジン−4−イル}−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェノール(H−22);
1−{4−[4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−オール(H−23);
3−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−24);
3−{7−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−25);
3−{7−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−26);
3−{2−モルホリン−4−イル−7−[2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−27);
3−{7−[2−(インダン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−28);
3−{7−[2−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−29);
3−[7−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェノール トリフルオロ酢酸塩(H−30);
5−[2−モルホリン−4−イル−7−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5ーピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(H−31);
5−[7−(2−ジメチルアミノエトキシ−ピリジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(H−32)
N−{4−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−N,N’,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(H−33);
5−{7−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(H−34);
{4’−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル}−ジメチル−アミン(H−35);
5−{7−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−ピリミジン−2−イルアミン(H−36);
N−{3−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−01);
より選択される化合物、又は医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含むPI3K阻害剤。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容される塩を有効成分として含む増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
- 前記増殖性疾患が癌である、請求項19に記載の予防剤又は治療剤。
- 前記癌が、大腸、前立腺又は非小細胞肺癌である、請求項20に記載の予防剤又は治療剤。
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