CN101501035B

CN101501035B - 作为pi3k抑制剂的嘧啶衍生物及其用途

Info

Publication number: CN101501035B
Application number: CN200780028955.6A
Authority: CN
Inventors: 新间信夫; 海老池启达; 大和田润; 河田发夫; 森上贤治; 中村光昭; 吉田美幸; 石井畅也; 长谷川雅巳; 山本骏; 小山耕平
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2027-08-07
Also published as: UA97483C2; ZA200900907B; CN101501035A

Abstract

本发明提供了在具有优越PI3K抑制效果的同时，在体内的稳定性及水溶解性优越，可作为癌症的预防或治疗剂使用的药剂。提供了式(I)表示的化合物或医药上容许的盐，

[式中，X为单键等；Y为单键等(X及Y不同时为单键)；Z为氢原子等；m为1或2的整数；R¹表示环式取代基]。

Description

作为PI3K抑制剂的嘧啶衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及新型缩合嘧啶衍生物及其药学上容许的盐、含有它们的医药组合物及它们的合成中间体等。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase)(PI3K)为磷脂酰肌醇(inositol phospholipid)的磷酸化酶之一，已知为将肌醇环的3位予以磷酸化的酶，在生、机体内广范围表达。已知该PI3K通过增殖因子、荷尔蒙等的刺激而活化，参予促进Akt或PDK1活化，抑制细胞坏死的存活信号(survival signal)、细胞骨架、葡萄糖代谢、小泡运输等，另外通过PI3K生成的3位经磷酸化的磷脂酰肌醇作为这些信号转导体系的信使而发挥作用(Phosphatidylinositol 3-kinases in tumor progression.Eur.J.Biochem.268，487-498(2001)；Phosphoinositide 3-kinase：the keyswich mechanism in insulin singaling.Biochem.J.333、471-490(1998)；Distinct roles of class I and class III phosphatidylinositol 3-kinase inphagosome formation and maturation.J.C.B.，155(1)，19-25(2001)等)。

PI3K根据成为底物的磷脂酰肌醇的种类而分类为Class I、Class II、Class III三类。

Class I的酶在体内将(4，5)-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol(4，5)-bisphosphate)[PI(4，5)P2]作为底物，生成(3，4，5)-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3，4，5)P3]，在体外又可将磷脂酰肌醇(PI)、(4)-磷酸磷脂酰肌醇[PI(4)P]作为底物。另外，Class I的酶根据活化机理又可分类为Class Ia、Ib。Class Ia包含p110α、p110β、p110δ亚型，各自与p85调节亚单位(regulatory subunit)形成异二聚体复合体，通过酪氨酸激酶型受体等而活化。Class Ib包含通过三聚物型G蛋白质的βγ亚基(Gβγ)而活化的p110γ，与p101调节亚单位形成异二聚体。

Class II的酶将PI、PI(4)P作为底物，包含PI3KC2α、C2β、C2γ亚型。C末端具有C2区域(domain)，至今尚未发现在Class I酶中被确定的调节亚单位。

有报告指出Class III的酶只将PI作为底物，从酵母分离的Vps34的人类同族体的人类Vps34与p150相互作用，参予控制膜输送。

有人通过使用了这些PI3K敲除小鼠(knockout mice)的分析，报道出Class Ia的p110δ参予T-细胞、B-细胞的分化或功能等，Class Ib的p110γ参予中性粒细胞(neutrophile)移走、肥大细胞(mast cell)、血小板、心肌细胞的异常(Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way totarget？Trends in Pharmacological Science，24(7)，366-376(2003))。

以这些结果为基础，通过将class I的p110δ、p110γ作为标的，从而期待有效对抗自体免疫疾病、炎症、哮喘、心脏疾病等。

近年来，对于多数癌种类(尤其是卵巢癌、大肠癌、乳癌等)，有报告指出编码p110α的基因PIK3CA扩增、突变而造成恒常性活化，除此之外蛋白水平的p110α的高表达，根据这些，认为因存活信号的恒常性活化而导致的细胞调亡的抑制是癌化机理之一(PIK3CA isimplicatd as an oncogene in ovarian cancer.NatureGenet.21，99-102，(1999)；High frequency of mutations of the PIK3CA genein human cancers.Science，304.，554，(2004)；Increased levels ofphosphoinositol 3-Kinase activity in colorectal tumors.Cancer，83，41-47(1998))。

有许多报告指出在癌症中，以PI3K产物之一的PI(3，4，5)P3作为底物的磷脂磷酸酶的PTEN出现缺失、突变。PTEN通过将PI(3，4，5)P3作为底物使用，起到PI3K的抑制因子(suppressor)的作用，故PTEN的缺失、突变认为与PI3K信号中的PI3K活化有关。

根据这些理由，在PI3K活性上升的癌症中，尤其是通过抑制p110α的活性，可期待获得有用的抗癌作用。

作为在免疫疾病领域、抗炎剂领域、抗癌剂领域等期待高有用性的PI3K抑制剂，已知如下述的Wortmannin(非专利文献1)或LY294002(非专利文献2)为特异性抑制剂。

最近，除了这些之外，还报道了大量具有PI3K抑制作用的化合物，但至今还没有作为医药品的抗癌剂等可供给临床试验的制剂，对于基于PI3K抑制作用的抗癌作用等只停留在实验阶段，期待能迅速开发可在临床上使用的具有PI3K抑制作用的抗癌剂等。

另一方面，多取代二环性嘧啶类中，尤其是作为2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，已知有在4位具有二甲氨基的单纯结构的化合物(参照非专利文献3)。该衍生物虽暗示对于伴随呼吸器官疾病的低氧血症有效，但对于其抗癌作用没有任何提示，更没有关于PI3K抑制作用的提示。

另外，有报告指出在4位具有隔着氮原子的取代基或链状烃基的2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物对于呼吸器官疾病伴随的低氧血症有效(参照专利文献1)，但对于其抗癌作用没有任何提示，更没有关于PI3K抑制作用的提示。

对于此，没有人知道如后述本发明化合物的通式(I)所示的在4位具有与碳原子直接结合的不饱和环式基的2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物，除此之外，该衍生物作为具有PI3K抑制作用的抗癌剂等的有用性也无人得知。

专利文献1：WO9105784

非专利文献1：H Yano等，J.Biol.Chem.，268，25846，1993

非专利文献2：CJ Vlahos等，J.Biol.Chem.，269，5241，1994

非专利文献3：Tetrahedron Letter 46，(2005)1177-1179

发明内容

本发明人等为了开发作为具有对PI3K抑制活性且安全性优异的抗癌剂等有用的化合物而进行了深入研究，结果发现：下式所示的通式(I’)中以口包围的部分作为母体骨架、在4位通过特定不饱和环式基的碳原子直接结合有该特定不饱和环式基的2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物具有优异的PI3K抑制效果，且在体内的稳定性及水溶解性优异，因此可以作为癌症预防或治疗剂而有用的药剂，因而完成了本发明。另外，又发现作为该合成中间体为有用的化合物，因而完成了本发明。

即，本发明提供以下表示的化合物、含有该化合物的医药组合物及它们的合成中间体。

本发明系涉及式(I)所示的化合物或医药上容许的盐：

[式中，

X为单键或是选自-CO-、-SO₂-、-CS-或-CH₂-的连结基；

Y表示单键或从选自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩的环所衍生的2价连结基(该连结基可以是无取代的，也可以在1至6 个位置被-卤素原子、-C_1-6烷基或-OC_1-6烷基取代)

但X及Y不同时为单键；

Z为氢原子或选自下述A组的取代基；

A组：

-C_1-6烷基、

-乙炔基、

-卤代C_1-6烷基、

-Cyc、

-C_1-6亚烷基-OR、

-C_1-6亚烷基-COR、

-C_1-6亚烷基-COOR、

-C_1-6亚烷基-CONRR’、

-C_1-6亚烷基-NRR’、

-C_1-6亚烷基-Cyc、

-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、

-C_1-6亚烷基-O-C_1-6亚烷基-Cyc、

-C_1-6亚烷基-SO₂R、

-C_1-6亚烷基-SO₂-Cyc、

-卤素、

-CN、

-SO₂R、

-SO₂-NRR’、

-SO₂-NR-Cyc、

-SO₂-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、

-SO₂-Cyc、

-COR、

-CO-Cyc、

-CO-Cyc-C_1-6亚烷基-Cyc、

-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-CO-Cyc-Cyc、

-COOR、

-CONRR’、

-CONR-C_1-6亚烷基-OR’、

-CONR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、

-CONR-Cyc、

-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、

-OR、

-O-烯丙基、

-O-卤代C_1-6烷基、

-O-C_1-6亚烷基-NRR’、

-O-C_1-6亚烷基-CONRR’、

-O-C_1-6亚烷基-NRCOR’、

-NRR’、

-NH-NH₂、

-NRCOR’、

-NRCO-Cyc、

-NRCO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NRCO-C_1-6亚烷基-OR’、

-NR-C_1-6亚烷基-COOR’、

-NR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、

-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、

-NR-C_1-6亚烷基-NR’COR”、

-NR-C_1-6亚烷基-OR’、

-NR-Cyc、

-NR-Cyc-Cyc、

-NR-Cyc-CO-Cyc、

-NR-Cyc-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NR-Cyc-NR’-Cyc、

-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-CO-Cyc、

-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-NR’-Cyc、

-NRSO₂R’、

-S-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、

-S-C_1-6亚烷基-COOR’、

-S-C_1-6亚烷基-NRCOR’及

-S-C_1-6亚烷基-CONRR’；

m表示1或2的整数；

R¹为选自具有n个取代基T的下述组的环式取代基；

A₁、A₂及A₃各自独立地选自NH、S或O；

T表示选自下述B组的取代基；

B组：

-Cyc、

-C_1-6烷基、

-C_1-6亚烷基-OR、

-C_1-6亚烷基-NRR’、

-C_1-6亚烷基-CONRR’、

-C_1-6亚烷基-NRCOR’、

-C_1-6亚烷基-Cyc、

-OR、

-O-卤代-C_1-6烷基、

-O-C_1-6亚烷基-Cyc、

-O-COOR、

-O-COR、

-O-CONRR’、

-NRR’、

-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、

-NR-C_1-6亚烷基-OR’、

-卤素、

-CO-Cyc、

-CO-Cyc-Cyc、

-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-COOR、

-COO-C_1-6亚烷基-OR、

-COO-C_1-6亚烷基-NRR’、

-COO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-CONRR’、

-CONR-C_1-6亚烷基-OR’、

-CONR-C_1-6亚烷基-NR’R”、

-CONR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、

-CONR-Cyc、

-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、

-SO₂-NRR’、

-NRSO₂R’、

-CN及-NH-NH₂；

n表示0、1、2、3、4或5的整数(n为2至5时，基T可相同也可不同)；

上述A组及B组中，

R、R’及R”各自独立，可相同也可不同，表示氢原子或-C_1-6亚烷基(该-C_1-6亚烷基可被选自-OH、-O(C_1-6烷基)、-COOH、-COO(C_1-6烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-NHCO(C_1-6烷基)、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)及-N(C_1-6烷基)₂的基团取代)；

Cyc表示烃环或含氮杂环(该烃环及含氮杂环可在1至3个位置被选自-R(此时R不为氢原子)、-CO-R、-COOR、-CONRR’、-NRCOR’、-卤代C_1-6烷基、卤素原子、-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-NRR’及-SO₂R的基团取代)；

上述A组及B组中，该-C_1-6亚烷基-可在1至3个位置被选自-C_1-6烷基、-OH、-CONH₂、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)及-N(C_1-6烷基)₂的基团取代。另外，上述A组、B组及Cyc中该-NRR’、-NR’R”或-CONRR’的R、R’及R”可与邻接的氮原子一同形成3至7元的含氮饱和烃环]。

本发明有涉及作为上式(I)化合物的合成中间体而有用的通式(II)表示的化合物：

[式中，m与式(I)同意义，R¹’表示与上式(I)的R¹相同意义的基团、或被保护基保护的上述R¹]

本发明还涉及含有上式(I)的化合物或医药上容许的盐作为有效成分的医药组合物；含有上式(I)的化合物或医药上容许的盐作为有效成分的PI3K抑制剂；含有上式(I)的化合物或医药上容许的盐作为有效成分的增殖性疾病的预防剂或治疗剂。

式(I)表示的本发明化合物具有优异的PI3K抑制效果，具有抑制细胞增殖作用且由于在体内的稳定性和水溶解性优异，故可作为增殖性疾病例如癌症的预防或治疗剂使用。另外，式(I)表示的化合物中的一部分化合物还可作为其它化合物的合成中间体使用。另外，式(II)表示的化合物可作为式(I)表示的本发明化合物的合成中间体使用。

具体实施方式

以下，对本发明的化合物、其制法、含有该化合物的药物加以说明。

本说明书使用的用语定义如下。

于本说明书，-C_1-6烷基为碳原子数1至6的直链或支链的一价饱和烃基。较好列举碳原子数1至4的烷基(-C_1-4烷基)。具体而言列举例如-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-叔丁基、-仲丁基、-正戊基、-正己基、-1-甲基戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-1，1-二甲基丁基、-1，2-二甲基丁基、-1，3-二甲基丁基、-2，2-二甲基丁基、-2，3-二甲基丁基、-3，3-二甲基丁基、-1-乙基丁基、-2-乙基丁基、-1，1，2-三甲基丙基、-1，2，2-三甲基丙基等，更好列举-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基。

于本说明书，-C_1-6亚烷基-为碳原子数1至6的直链状二价饱和烃基。-C_1-6亚烷基-具体而言列举亚甲基(methylene)、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，较好列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基。另外，该-C_1-6亚烷基-可被选自-C_1-6烷基、-OH、-CONH₂、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)及-N(C_1-6烷基)₂的基团取代。-C_1-6亚烷基-较好被选自-OH、-甲基、-二甲氨基的基团取代或为未取代。

本说明书，-烯丙基表示-2-丙烯基(-CH₂-CH＝CH₂)。

于本说明书，-卤素表示从卤素原子(列举例如F、Cl、Br或I)衍生的一价基团。列举例如-F、-Cl、-Br及-I，较好列举-F、-Cl。

-卤代C_1-6烷基为被1个以上的上述卤素原子取代的上述-C_1-6烷基。较好为被1个以上-F或-Cl，更好为被1个以上氟原子取代的-C_1-4烷基，列举例如-三氟甲基、-二氟甲基、-一氟甲基、-五氟乙基、-四氟乙基、-三氟乙基、-二氟乙基、-一氟乙基、-七氟丙基、-六氟丙基、-五氟丙基、-四氟丙基、-三氟丙基、-二氟丙基、-一氟丙基、-九氟丁基、-八氟丁基、-七氟丁基、-六氟丁基、-五氟丁基、-四氟丁基、-三氟丁基、 -二氟丁基、-一氟丁基等-氟化C_1-4烷基，-三氯甲基、-二氯甲基、-一氯甲基、-五氯乙基、-四氯乙基、-三氯乙基、-二氯乙基、-一氯乙基等-氯化C_1-4烷基等。-卤代C-_1-6烷基更好为-三氟甲基、-2-氟乙基、-2，2，2-三氟乙基、-3，3，3-三氟丙基、-4-氟丁基。

于本说明书若无特别记载，烃环为芳族或非芳族的单环或二环，可作为一价或二价的烃环式基存在。构成环的原子数列举3至10，较好列举不饱和烃环的碳原子数为6至10、饱和烃环的碳原子数为3至6、部分不饱和的烃环的碳原子数为6至10。烃环具体而言为苯、萘等芳族烃环；非芳族烃环可列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷等饱和烃环，或茚满、四氢萘、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等部分不饱和烃环。烃环较好列举苯。

含氮杂环若无特别记载，环元除了碳原子以外至少含有1个氮原子，还可含有1至2个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子，可以作为环元3至12、较好5至6的芳族或非芳族单环或二环的一价或二价含氮杂环式基存在。环可为单环或二环式，较好为单环。这些含氮杂环具体而言列举吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳族杂环，或氮杂环丙烷(azirizine)、氮杂环丁烷(azetidine)、吡咯烷、咪唑啉、噁唑啉、咪唑烷、噁唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷(azepane)等非芳族杂环。含氮杂环较好列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷等，更好列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷等。

本说明书，“保护基”只要是通常作为-OH的保护基使用的基团、作为伯氨基、仲氨基的保护基使用的基团、作为-COOH的保护基使用的基团、作为-COH的保护基使用的基团即可，并无特别限制。

-OH的保护基列举例如甲基、乙基、叔丁基等C_1-6烷基系保护基；烯丙基、乙烯基等C_1-6烯基系保护基；四氢吡喃-2-基(THP)基、四氢噻喃-2-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃-2-基等缩醛系保护基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二-叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基等烷基甲硅烷基系保护基；乙酰基、丙酰基等C_1-6烷基羰基系保护基；苯基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等C_1-6烷基-氧基羰基系保护基；甲氧基甲基、乙氧基甲基等C-_1-6烷氧基甲基系保护基；2-甲氧基乙氧基甲基等C_1-6烷氧基烷氧基甲基系保护基；1-乙氧基乙基等烷氧基乙基系保护基；苄氧基甲基；苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基等苄基系保护基；甲酰基等。它们中以C_1-6烷基、缩醛系保护基较佳，又以叔丁基、四氢吡喃-2-基(THP)基更佳。

作为伯氨基、仲氨基的保护基使用的基团列举例如甲氧基羰基等C_1-6烷氧基羰基系保护基；环丙基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-甲基硫代乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC基)等取代C_1-6--烷基氧基羰基系保护基；乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等C_1-6烯基-氧基羰基系保护基；苄基氧基羰基(CBZ基)；对-甲氧基苄基氧基羰基、2，4-二氯苄基氧基羰基、对-氰基苄基氧基羰基等苄基氧基羰基系保护基；甲酰基；乙酰基；二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等取代C_1-6烷基羰基系保护基；苯二酰亚氨基(保护后的官能基名)；苄基；2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等苄基系保护基等。它们中以苄基系保护基、取代C_1-6烷基氧基羰基系保护基、取代C_1-6烷基羰基系保护基较佳，又以4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、BOC基、乙酰基等更佳。

作为-COOH的保护基使用的基团可列举例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基等C_1-6烷基系保护基；对-硝基苄基、对-溴苄基、苄基等苄基系保护基；苯基、对-硝基苯基等。它们中较好为C_1-6烷基系保护基，更好为甲基。

作为-COH的保护基使用的基团较好为例如二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二氧杂戊环-2-基(1，3-dioxolan-2-yl)等环缩醛系保护基，又以1，3-二噁烷-2-基、1，3-二氧杂戊环-2-基更好。

式(I)的化合物

本发明式(I)的化合物以上述的通式表示。式中，X为单键或是选自-CO-、-SO₂-、-CS-或-CH₂-的连结基，较好为单键、-CO-、-CS-或-SO₂-，更好为单键、-CO-或-CS-。

Y表示单键或从选自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩的环所衍生的2价连结基(此时，该连结基中与X及Z结合的2个结合键的取代形态为任意)。Y较好为单键或从选自苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、咪唑、喹啉、萘的环所衍生的2价连结基，更好为单键或从选自苯、吡啶、嘧啶、噻唑、咪唑的环所衍生的2价连结基，最好为单键或从选自苯、吡啶、嘧啶的环所衍生的2价连结基。该连结基较好的取代位置列举选自以下表示式的2价连结基(Ya、Yb₁、Yb₂、Yb₃、Yb₄、Yc₁、Yc₂、Yc₃、Yc₄、Yc₅、Yc₆、Yc₇、Yd、Ye、Yf、Yg、Yi₁、Yi₂及Yh)。另外，该连结基为无取代，或是可在任意位置在1至6个位置被-卤素原子、-C_1-6烷基或-OC_1-6烷基，较好被氯原子、氟原子、-甲基或-甲氧基取代。该连结基以无取代或在1或2个位置被-氟原子、-甲基或-甲氧基取代更佳。另外，以下连结基组的“*”表示与Z的结合。

Y较好列举单键、Ya、Yb₁、Yb₂、Yb₃、Yb₄、Yc₅、Yc₆、Yf、Yd、Yi₁及Yc₇，更好列举单键、Ya、Yb₁、Yb₂、Yb₃、Yb₄、Yc₅及Yc₇。最好列举单键、Ya、Yb₁、Yb₂、Yb₃及Yb₄。

Y更好列举单键或可在1或2个位置被-氟原子、-甲基或-甲氧基取代的选自Ya、Yb₁、Yb₂、Yb₃、Yb₄的连结基。

作为Y的另一形式，Y为连结基时，用于与X及Z结合的2个结合键的关系列举例如以下的较佳关系。

Ya、Yb₁、Yb₂、Yb₃或Yb₄(间(meta-)取代或对(para-)取代)；Yc₁(3，5-取代)；Yc₂(2，5-取代)；Yc₃(2，5-取代)；Yc₄(2，4-或2，5-取代)；Yc₅(2，4，或2，5-取代)；Yc₆(2，4-或2，5-取代)；Yc₇(2，4-或2，5-取代)；Yd(4，6-、4，7-或4，8-取代)；Ye(2，6-或4，6-取代)；Yf(2，6-或4，6-取代)；Yg(5，3-或5，7-取代)；Yi₁(1，5-、1，6-或1，7-取代)；Yi₂(2，5-、2，6-、2，7-或2，8-取代)；Yh(2，4-、2，5-、2，6-或2，7-取代)

但X及Y不同时为单键。

Z为氢原子或选自下述A组的取代基；

A组：-C_1-6烷基、-乙炔基、-卤代C_1-6烷基、-Cyc、-C_1-6亚烷基-OR、-C_1-6亚烷基-COR、-C_1-6亚烷基-COOR、-C_1-6亚烷基-CONRR’、-C_1-6亚烷基-NRR’、-C_1-6亚烷基-Cyc、-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6亚烷基-Cyc、-C_1-6亚烷基-SO₂R、-C_1-6亚烷基-SO₂-Cyc、-卤素原子、-CN、-SO₂R、-SO₂-NRR’、-SO₂-NR-Cyc、-SO₂-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、-SO₂-Cyc、-COR、-CO-Cyc、-CO-Cyc-C_1-6亚烷基-Cyc、-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-COOR、-CONRR’、-CONR-C_1-6亚烷基-OR’、-CONR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、-OR、-O-烯丙基、-O-卤代C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-NRR’、-O-C_1-6亚烷基-CONRR’、-O-C_1-6亚烷基-NRCOR’、-NRR’、-NH-NH₂-、-NRCOR’、-NRCO-Cyc、-NRCO-C_1-6亚烷基-Cyc、-NRCO-C_1-6亚烷基-OR’、-NR-C_1-6亚烷基-COOR’、-NR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-NR’COR”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR’-Cyc、-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-NR’-Cyc、-NRSO₂R’、-S-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、-S-C_1-6亚烷基-COOR’、-S-C_1-6亚烷基-NRCOR’及-S-C_1-6亚烷基-CONRR’。

Z较好为-氢原子或以下的取代基：可列举-C_1-6烷基、-卤代C_1-6烷基、-Cyc、-C_1-6亚烷基-COOR、-C_1-6亚烷基-CONRR’、-C_1-6亚烷基-NRR’、-C_1-6亚烷基-Cyc、-卤素原子、-CN、-SO₂R、-SO₂-NRR’、-CO-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-COOR、-CONRR’、-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-NRR’、-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-OR’、-NHSO₂R’、-S-C_1-6亚烷基-NRCOR’、-S-C_1-6亚烷基-CONRR’。更好为-氢原子或选自以下A’组：-C_1-6烷基、-哌嗪基、-哌啶子基(piperidino)、-吗啉代(-morpholino)、-吡咯烷基、-二氢吡咯基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-COOH、-C_1-6亚烷基-COOCH₃、-C_1-6亚烷基 -CONH₂、-C_1-6亚烷基-N(CH₃)₂、-C_1-6亚烷基-(苯基)、-C_1-6亚烷基-(萘基)、-C_1-6亚烷基-(哌嗪基)、-氟原子、-CN、-SO₂CH₃、-SO₂-NH₂、-CO-(哌嗪基)、-CO-(吗啉基)、-CO-((吡啶基)哌嗪基)、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-CONH₂、-CONH-C_1-6亚烷基-(吡啶基)、-OH、-三氟甲氧基、-O-C_1-6亚烷基-N(CH₃)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-NR-C_1-6亚烷基-N(CH₃)₂、-NR-C_1-6亚烷基-(吗啉代)、-NR-C_1-6亚烷基-(环丙基)、-NR-C_1-6亚烷基-(苯基)、-NR-((哌嗪基(piperazyl))苯基)、-NR-(苯基)-CO-(哌嗪基)、-NR-C_1-6亚烷基-OH、-NR-C_1-6亚烷基-OCH₃、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-S-C_1-6亚烷基-NRCOCH₃及-S-C_1-6亚烷基-CONH₂的取代基。

上述的-哌嗪基、-哌啶子基、-吗啉代、-吡咯烷基、-二氢吡咯基、-苯基及-萘基各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-三氟甲基、-2-氟乙基、-2，2，2-三氟乙基、-3，3，3-三氟丙基、-4-氟丁基、-二甲氨基、-羟基甲基、-乙酰基或-苯基取代。

Z更好为-氢原子、-氯原子、-氟原子、-羟基、-CN、-三氟甲氧基、-甲氧基、-2-(N，N-二甲氨基)-乙氧基、-甲基、-乙基、-1-甲基-乙基、-正丁基、-叔丁基、-2，2-二甲基-丙基、-正己基、-2-羟基乙基、-2-羟基-丙基、-2-羟基-1-甲基-乙基、-苯基-乙基、-4-氟-苯基-甲基、-三氟甲基、-萘甲基、-哌嗪-1-基甲基、-4-甲基哌嗪-1-基甲基、-4-正丙基哌嗪-1-基甲基、-4-异丙基哌嗪-1-基甲基、-4-(2’-氟乙基)哌嗪-1-基甲基、-4-(2’，2’，2’-三氟乙基)哌嗪-1-基甲基、-4-(3’，3’，3’-三氟丙基)哌嗪-1-基甲基、-4-(4’-氟丁基)哌嗪-1-基甲基、-3-甲氧基羰基-正丙基、-3-羧基-正丙基、-3-氨基甲酰基-正丙基、-2-甲氧基羰基-乙基、-吗啉-4-基羰基、-4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基羰基、-羧基、-甲氧基羰基、-乙氧基羰基、-氨基甲酰基、-N-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基、-2-氨基甲酰基-乙硫基、-2-乙酰基氨基-乙硫基、-甲氨基、-二甲氨基、-乙氨基、-正丁氨基、-3-羟基-正丙氨基、-苯氨基、-异丙氨基、-2-苯基-乙氨基、-2，4-二氟-苯氨基、-3，3-二甲基-丁氨基、-甲基(3-甲基丁基)氨基、-3-(N，N-二甲氨基)-正丙氨基、-甲基(3-(N，N-二甲氨基)-正丁基)氨基、-甲基(2-(N，N-二甲氨基)-正丙基)氨基、-甲基(3-(N，N-二甲氨基)-正丙基)氨基、-甲基(2-(N，N-二甲氨基)-乙基)氨基、-甲基(2-甲基-丙基)氨基、-2-羟基乙氨基、-2-羟基-1-甲基-乙氨基、-N，N-(2-羟基)-正丙氨基、-N，N-(2-羟基乙基)甲氨基、-N，N-(2-甲氧基乙基)-甲氨基、-N，N-乙基(2-二甲氨基-乙基)氨基、-环己基甲氨基、-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，6-二氟苯氨基、-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2，6-二氟苯氨基、-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2，6-二氟苯氨基、-5-(4-(乙基哌嗪-1-羰基)-2-甲基苯氨基、-3-吗啉基-正丙氨基、-4-甲基-哌嗪基、-4-乙基-哌嗪基、-4-乙酰基-哌嗪基、-4-苯基-哌嗪基、-4-二甲氨基--哌啶子基、-N-乙基-哌啶子基、-3-羟基-哌啶子基、-4-羟基-哌啶子基、-N-吗啉代、-2-羟基甲基-吡咯烷基、-3-羟基-N-吡咯烷基、-甲基磺酰基氨基、-甲基磺酰基、-氨基磺酰基、-环丙基甲基(正丙基)氨基、-3，5-二甲基-吗啉代、-3-吗啉代-正丙氨基、-2-苯并环戊氨基、-N-二氢吡咯基二氢吡咯基及-环己氨基。

另外，m表示1或2的整数，较好为1。

R¹为具有n个取代基T的选自下组的环式取代基；

此处，A₁、A₂及A₃各自独立，选自NH、S或O。A₁较好列举S或NH。A₂较好列举S或O。另外，A₃较好列举S或O。

R¹较好列举R₁a、R₁b₁、R₁b₂、R₁b₃、R₁c₁、R₁c₂、R₁c₃、R₁c₄、R₁c₅、 R₁d、R₁e、R₁f，更好列举R₁a、R₁b₁、R₁b₂、R₁b₃、R₁c₁、R₁c₂、R₁c₃、R₁c₄、R₁c₅，最好列举R₁c₁、R₁c₂、R₁c₃、R₁c₄、R₁c₅，以R₁c₂最佳。此时的n较好为0或1。

另外，关于R¹中-(T)n的取代位置的较佳形式，例如R₁为R₁a、R₁b₁、R₁b₂、R₁b₃、R₁c₁、R₁c₂、R₁c₃时，对于R₁的2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶或2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(母体骨架)的取代位置，较好为间位(3位或5位)或对位(4位)，R₁为R₁e、R₁f时较好为3位或4位。这些R₁中T的取代位置可列举例如下述者。

于R₁，尤其是R₁为从吡啶、嘧啶、噻唑所衍生的基团时，这些基团各自较好作为-吡啶-3-基、-嘧啶-5-基或-噻唑-2-基与母体骨架结合。

另外，T表示选自以下B组的取代基。

B组：-Cyc、-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OR、-C_1-6亚烷基-NRR’、-C_1-6亚烷基-CONRR’、-C_1-6亚烷基-NRCOR’、-C_1-6亚烷基-Cyc、-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR’、-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’、-卤素原子、-CO-Cyc、-CO-Cyc-Cyc、-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-COOR、-COO-C_1-6亚烷基-OR、-COO-C_1-6亚烷基-NRR’、-COO-C_1-6亚烷基-Cyc、-CONRR’、-CONR-C_1-6亚烷基-OR’、-CONR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-CONR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、-SO₂-NRR’、-NRSO₂R’、-CN及-NH-NH₂；

T较好为-Cyc、-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-(含氮杂单环)、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-CONH(C_1-6烷基)、-C_1-6亚烷基-NH₂、-C_1-6亚烷基 -N(C_1-6烷基)₂、-OH、-O-C_1-6烷基、-O-三氟甲基、-O-C_1-6亚烷基-(吡啶基)、-O-C_1-6亚烷基-(苯基)、-O-COOR、-O-COCH₃、-O-CONH(C_1-6烷基)、-NH₂、-NR-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-NR-C_1-6亚烷基-OH、-NR-C_1-6亚烷基-O(C_1-6烷基)、-氟原子、-CO-Cyc、-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-COO(C_1-6烷基)、-COO-C_1-6亚烷基-OH、-COO-C_1-6亚烷基-OCH₃、-COO-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-COO-C_1-6亚烷基-Cyc、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-CON(C_1-6烷基)(苯基)、-CON(C_1-6烷基)(C_3-6环烷基)、-CON(C_1-6烷基)(环丙基甲基)、-CONR-C_1-6亚烷基-OH、-CONR-C_1-6亚烷基-OCH₃、-CONR-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-CONR-C_1-6亚烷基-CONH₂、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、-SO₂NH₂、-NHSO₂CH₃、-CN或-NH-NH₂，上述的-Cyc各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羟甲基、-乙酰基、-苯基或-吡咯烷基取代。

T更好可列举选自以下B’组的基团：-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-NH₂、-C_1-6亚烷基-CONH(C_1-6烷基)、-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-(含氮杂单环)、-O-C_1-6亚烷基-(苯基)、-O-COCH₃、-O-CONH(C_1-6烷基)、-NH₂、-氟原子、-COO(C_1-6烷基)、-COO-C_1-6亚烷基-OH、-COO-C_1-6亚烷基-OCH₃、-COO-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-CON(C_1-6烷基)(苯基)、-CON(C_1-6烷基)(C_3-6环烷基)、-CON(C_1-6烷基)(环丙基甲基)、-CONR-C_1-6亚烷基-OH、-CONR-C_1-6亚烷基-OCH₃、-CONR-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-CONR-C_1-6亚烷基-CONH₂、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-(含氮杂单环)、-CN、-NH-NH₂及-NHSO₂CH₃。

上述T中的含氮杂单环表示至少含有1个氮原子的单环杂环，且为除了氮原子之外还可含有1至2个选自氧原子或硫原子的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族的单环。这些含氮杂单环列举例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪等芳族杂环，或氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、噁唑啉、咪唑烷、噁唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷等非芳族杂环。含氮杂环较好列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷，更好列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷。该含氮杂单环各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羟基甲基、-乙酰基取代。

T更好可列举-羟基、-甲氧基、-叔丁氧基、-乙氨基羰基氧基、-甲基羰基氧基、-2-(2-吡啶基)乙氧基、-2-(3-吡啶基)乙氧基、-3-(3-吡啶基)-正丙氧基、-4-吡啶基-甲氧基、-苄基氧基、-氟原子、-氨基、-肼基、-甲基、-羟基甲基、-氨基甲基、-二乙氨基-甲基、-羧基、-甲氧基羰基、-2-(N，N-二甲氨基)-乙氧基-羰基、-氨基甲酰基、-甲基氨基甲酰基(-methyl carbamoyl)、-苯基氨基甲酰基、-二甲基氨基甲酰基、-二乙基氨基甲酰基、-正丙基氨基羰基、-异丁氨基羰基、-1-甲基-正丁氨基羰基、-3，3-二甲基-正丁氨基羰基、-N-异丙基-N-甲氨基羰基、-N-异丁基-N-甲氨基羰基、-N-(3-甲基-正丁基)-N-甲氨基羰基、-环戊氨基羰基、-环己氨基羰基、-N-环丙基甲基-N-正丙氨基羰基、-2-苯并环戊氨基羰基、-3-羟基正丙氨基、-2-羟基-1-苯基-氨基羰基、-N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基羰基、-N-甲基-N-(2-甲氧基-乙基)氨基羰基、-2-甲氧基-乙氨基羰基、-2-(N，N-二甲氨基)-乙氨基-羰基、-2-(N，N-二甲氨基)-甲氨基-羰基、-2-(N，N-二乙氨基)-乙氨基-羰基、-2-(N，N-二甲氨基)-正丙氨基-羰基、-2-N-吗啉基乙氨基羰基、-3-N-吗啉基丙氨基羰基、-N-(3，5-二甲基吗啉基)氨基羰基、-(2-吡啶基)甲氨基-羰基、-2-(2-吡啶基)乙氨基-羰基、-4-吡啶基-甲氨基-羰基、-2-(4-吡啶基)乙氨基-羰基、-2-氨基甲酰基-甲氨基-羰基、-2-氨基甲酰基-乙氨基-羰基、-苄基氨基羰基、-2-苯基-乙氨基-羰基、-N-甲基-哌嗪基(piperazyl)-羰基、-N-乙基-哌嗪子基(piperazino)-羰基、-4-苯基-哌嗪子基羰基、-4-羟基哌啶子基-羰基、-3-羟基-吡咯烷基-羰基、-2-(N-吡咯烷基)乙基-羰基、-2-羟基甲基-吡咯烷基-羰基、-4-(N-吡咯烷基)-哌啶子基-羰基、-N-(2，5-二氢-1H-吡咯基-羰基、-N-氮杂环丁烷基-羰基、-4，5-二甲基-噻唑基羰基、-CN、-环己基甲氨基羰基、-甲基磺酰基氨基，更好可列举-羟基、-甲氧基-叔丁氧基或-氨基。

n表示0、1、2、3、4或5的整数，n为2至5时，多个基团T可相同又可不同。n较好为0、1或2，更好为0或1，最好为1。

R¹理想形式之一列举选自-3-甲氧基-苯基、-3-羟基-苯基、-4-氟-3-羟基-苯基、-2-氟-3-羟基-苯基、-3-羟基甲基-苯基、-3-苄基氧基-2，6-二氟-苯基、-4-氨基甲基-苯基、-4-氟-3-羟基甲基-苯基、-N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氨基甲酰基-苯基、-N-(2-二甲氨基-乙基)-4-氨基甲酰基-苯基、-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-氨基甲酰基-苯基、N-甲基-3-氨基甲酰基苯基、-3-(2-二甲氨基-乙氧基羰基)-苯基、-N-(1-甲基-丁基)-3-氨基甲酰基-苯基、-3-(4-羟基-哌啶-1-基)羰基-苯基、-N-(2-二乙氨基-乙基)-4-氨基甲酰基-苯基、-3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基-苯基、-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-氨基甲酰基-苯基、-吡啶-3-基、-吡啶-4-基、-2-氨基-吡啶-5-基、-5-氨基-吡啶-2-基、-2-氨基-哌啶-5-基、-2-氨基-3-甲氧基-哌啶-5-基、-2-甲氧基-哌啶-5-基、-2，4-二甲氧基-哌啶-5-基或-1H-苯并咪唑-5-基的基团，较好列举选自-3-羟基-苯基、-4-氨基甲基-苯基、-2-氨基-哌啶-5-基、-4-氟-3-羟基-苯基、-4-氟-3-羟基甲基-苯基、-2-氨基-吡啶-5-基、-5-氨基-吡啶-2-基、-2，4-二甲氧基-哌啶-5-基、-1H-苯并咪唑-5-基、-3-(2-二甲氨基-乙氧基羰基)-苯基、-N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氨基甲酰基-苯基的基团，更好列举选自-3-羟基-苯基或-2-氨基-嘧啶-5-基的基团，最好列举-2-氨基-嘧啶-5-基。

上述A组及B组中，R、R’及R”为相同或不同，表示氢原子或-C_1-6烷基，该-C_1-6烷基可被选自-OH、-O(C_1-6烷基)、-COOH、-COO(C_1-6烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-NHCO(C_1-6烷基)、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)及-N(C_1-6烷基)₂的基团取代。另外，B组中的R、R’及R”为相同或不同，为氢原子或无取代的C_1-6烷基。

上述A组及B组中，Cyc表示上述烃环或上述含氮杂环，-Cyc为从芳族或非芳族的单环或二环的上述烃环或上述含氮杂环所衍生的一价基团，-Cyc-为从芳族或非芳族的单环或二环的上述烃环或上述含氮杂环所衍生的二价基团。该烃环及该含氮杂环可在1至3个位置通过选自-R(此时的R不为氢原子)、-CO-R、-COOR、-CONRR’、-NRCOR’、-卤代C_1-6烷基、卤素原子、-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-NRR’及-SO₂R的基团取代。上述A组、B组及Cyc的该-NRR’、-NR’R”或-CONRR’的R、R’及R”可与邻接的氮原子一同形成3至7元的含氮饱和烃环。该3至7元含氮饱和烃环可列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷。另外，该3至7元含氮饱和烃环还可含有1至3个的氮原子、氧原子或硫原子等其它杂原子，此时的3至7元含氮饱和烃环较好为5至6元，可列举例如咪唑啉、噁唑啉、哌嗪、吗啉等。

Cyc较好为无取代或可在1至3个位置被-OH、-O(C_1-6烷基)、-O-C_1-6亚烷基-OH、-O(三氟甲基)、-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-三氟甲基、-COO(C_1-6烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)、卤素原子、-SO₂(C_1-6烷基)或-CO(C_1-6烷基)取代，更好在1至3个位置被选自-甲基、-乙基、-OH、-F、-Cl、-三氟甲基、-二甲氨基、-羟基甲基、-甲氧基、-乙酰基、-甲氧基羰基的基团取代或为无取代。

-Cyc较好列举以下的基团。

作为通式(I)中-Z的一部分的在A组中的Cyc的优选方式，作为烃环具体而言可列举：苯、萘等芳族烃环；或者，作为非芳族烃环的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷等饱和烃环，或茚满、四氢化萘、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等部分不饱和烃环。烃环较好列举苯、萘、环丙烷，更好列举苯。含氮杂环具体而言列举吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳族杂环，或氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、噁唑啉、咪唑烷、噁唑烷、噻嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷等非芳族杂环。含氮杂环较好列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷等，又以吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷等含氮杂环较佳。于这些Cyc中的烃环及该含氮杂环的更佳形式为从苯、萘、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、茚满、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡咯、二氢吡咯、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶或氮杂环庚烷所衍生的一价或二价基团，更好的形式为从苯、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷所衍生的一价或二价基团。

作为通式(I)中-T之一部分的B组中Cyc的优选方式，作为烃环具体而言可列举如：苯、萘等芳族烃环；或者，作为非芳族烃环的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷等饱和烃环，或茚满、四氢化萘、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等部分不饱和烃环。烃环较好列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、苯、萘、茚满，更好列举苯。含氮杂环具体而言列举吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等芳族杂环，或氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、噁唑啉、咪唑烷、噁唑烷、噻嗪、2，5-二氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷等非芳族杂环。含氮杂环较好为含氮杂单环，该含氮杂单环如上述的定义。含氮杂环较好列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡咯、2，5-二氢吡咯等二氢吡咯、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环庚烷等，以从它们所衍生的含氮杂环基较佳。这些Cyc的更佳形式为从苯、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶所衍生的一价或二价基团。

上述A组中较佳的Cyc为无取代或可在1至3个位置各自又被-OH、-O(C_1-6烷基)、-O-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-氟化C_1-6烷基、-COO(C_1-6烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-SO₂(C_1-6烷基)或-CO(C_1-6烷基)取代。

上述B组中较佳的Cyc为无取代或可在1至3个位置各自又被-OH、-O(C_1-6烷基)、-C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂ 或-CO(C_1-6烷基)取代，更好为无取代或可在1至3个位置又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羟基甲基、-乙酰基取代。

于上述A组及B组，-C_1-6亚烷基可在1至3个位置被选自-C_1-6烷基、-OH、-CONH₂、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)及-N(C_1-6烷基)₂的基团取代。

本发明通式(I)表示的化合物中较佳化合物形式之一可列举具有以下组合的取代基的化合物。

X为单键、-CO-或-CS-；

Y为单键或从选自苯、吡啶、嘧啶、噻唑或咪唑的环所衍生的2价连结基；

Z为氢原子或选自以下A’组的取代基；

A’组：-C_1-6烷基、-哌嗪基、-哌啶子基、-吗啉代、-吡咯烷基、-二氢吡咯基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-COOH、-C_1-6亚烷基-COOCH₃、-C_1-6亚烷基-CONH₂、-C_1-6亚烷基-N(CH-₃)₂、-C_1-6亚烷基-(苯基)、-C_1-6亚烷基-(萘基)、-氟原子、-C_1-6亚烷基-(哌嗪基)、-CN、-SO₂CH₃、-SO₂-NH₂、-CO-(哌嗪基)、-CO-(吗啉基)、-CO-((吡啶基)哌嗪基)、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-CONH₂、-CONH-C_1-6亚烷基-(吡啶基)、-OH、-三氟甲氧基、-O-C_1-6亚烷基-N(CH₃)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-NR-C_1-6亚烷基-N(CH₃)₂、-NR-C_1-6亚烷基-(吗啉代)、-NR-C_1-6亚烷基-(环丙基)、-NR-C_1-6亚烷基-(苯基)、-NR-((哌嗪基)苯基)、-NR-(苯基)-CO-(哌嗪基)、-NR-C_1-6亚烷基-OH、-NR-C_1-6亚烷基-OCH₃、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-S-C_1-6亚烷基-NRCOCH₃及-S-C_1-6亚烷基-CONH₂(上述的哌嗪基、-哌啶基、-吗啉代、-吡咯烷基、-二氢吡咯基、-苯基、-萘基各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-三氟甲基、-2-氟乙基、-2，2，2-三氟乙基、-3，3，3-三氟丙基、-4-氟丁基、-二甲氨基、-羟基甲基、-乙酰基、-苯基取代)；

R¹为R₁a、R₁b₂、R₁b₃、R₁c₂、R₁e或R₁f，此时A₃为S或O；

n为0、1或2；

m为1；

T表示氢原子或选自以下B’组的取代基；

B’组：-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-NH₂、-C_1-6亚烷基-CONH(C_1-6烷基)、-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-(含氮杂单环)、-O-C_1-6亚烷基-(苯基)、-O-COCH₃、-O-CONH(C_1-6烷基)、-NH₂、-氟原子、-COO(C_1-6烷基)、-COO-C_1-6亚烷基-OH、-COO-C_1-6亚烷基-OCH₃、-COO-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-CONH-₂、-CONH(C_1-6烷基)、-CON(C_1-6烷基)₂、-CON(C_1-6烷基)(苯基)、-CON(C_1-6烷基)(C_3-6环烷基)、-CON(C_1-6烷基)(环丙基甲基)、-CONR-C_1-6亚烷基-OH、-CONR-C_1-6亚烷基-OCH₃、-CONR-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-CONR-C_1-6亚烷基-CONH₂、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-(含氮杂单环)、-CN、-NH-NH₂及-NHSO₂CH₃(上述的含氮杂单环为至少含有一个氮原子的单环杂环，且为除了氮原子之外也可还含有氧原子或硫原子的饱和、部分不饱和或芳族性的单环。含氮杂单环各自可又被-OH、-甲基、-乙基、-二甲氨基、-羟基甲基-、-乙酰基、-苯基或-吡咯烷基取代)。

本发明通式(I)表示的化合物中其他优选化合物的一形式可列举具有以下组合的取代基的化合物。

X为选自-CO-、-CS-、-SO₂-或-CH₂-的连结基；Y为单键；Z为氢原子或选自-C_1-6烷基、-Cyc、-OR、-NRR’、-NR-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、-COOR、-C_1-6亚烷基-COOR、-C_1-6亚烷基-CONRR’及-C_1-6亚烷基-NRR’的基团(Z最好为氢原子或选自-甲基、-乙基、-叔丁基、-苯基、-吡啶基、-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-NH-(可被选自-F、-CH₃、-甲基的基团取代的苯基)、-O-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-6亚烷基-COOH、-C_1-6亚烷基-COO-C_1-6烷基或-COO-C_1-6烷基的基团)的化合物。

X为选自-CO-或-CS-的连结基；上述Y为单键；Z为选自-Cyc、-C_1-6亚烷基-Cyc、-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6亚烷基-Cyc、-C_1-6亚烷基-SO₂-Cyc、-NRCO-Cyc、-NRCO-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR’-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-NR’-Cyc、-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc及-NR-C_1-6亚烷基-Cyc的基的化合物。

作为本发明通式(I)表示的化合物中优选化合物的另一形式，以在 -X-Y-Z的侧链中至少含有1个芳族烃环或芳族杂环较佳。例如芳族烃环可列举苯、萘等，芳族杂环可列举吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吲唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁嗪、三嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并吡唑、苯并噻吩、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、蝶啶等。较好为为苯、吡唑、噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑，更好为苯、吡啶、嘧啶。芳族环位于-X-Y-Z表示的侧链末端时为1价，位于侧链的中间时为2价。

满足这些条件的-X-Y-Z的优选形式可列举具有以下组合的取代基的化合物。

[模式1]

X为单键或是选自-CO-或-CS-的连结基；

Y为从选自苯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、萘、苯并噻吩较好为从苯、吡啶、嘧啶的环所衍生的2价连结基；

Z为氢原子或选自A组的取代基(A组与上述者同意义)；

[模式1]的更佳模式为

X为单键；

Y为从选自苯、吡啶、嘧啶的环所衍生的2价连结基；

Z为氢原子或选自A组的取代基(A组与上述含义相同)；

[模式2]

X为选自-CO-或-CS-的连结基；

Y为单键；

Z为选自A₀组的取代基；

(A₀组：-Cyc、

-C_1-6亚烷基-Cyc、

-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、

-C_1-6亚烷基-O-C_1-6亚烷基-Cyc、

-C_1-6亚烷基-SO₂-Cyc、

-NRCO-Cyc、

-NRCO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NR-Cyc、

-NR-Cyc-Cyc、

-NR-Cyc-CO-Cyc、

-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-CO-Cyc-、

-NR-Cyc-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NR-Cyc-NR’-Cyc、

-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-NR’-Cyc、

-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc及

-NR-C_1-6亚烷基-Cyc；

此时，该Cyc较好为芳族烃环或芳族杂环，该A组或A₀组的取代基中有2个Cyc存在时以至少有一个为芳族烃环或芳族杂环较佳。更好系-Cyc-为芳族烃环，-Cyc为含氮杂环)。

本发明通式(I)表示的化合物及其盐具体而言可列举以下记载的化合物及以下表记载的化合物(包含游离体及其盐)。但本发明不只限于这些例示。

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-01)；

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-02)；

5-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03)；

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-04)；

7-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-05)；

7-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-06)；

4-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-07)；

4-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-08)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-09)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-10)；

5-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-11)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-12)；

3-[7-(1H-吲唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-13)；

3-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-14)；

3-(7-甲基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-15)；

3-[7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-16)；

3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-17)；

3-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄腈(A-18)；

3-[7-(2-甲基-喹啉-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-19)；

3-[7-(3-二甲氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-20)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-21)；

3-(2-吗啉-4-基-7-邻甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-22)；

3-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-23)；

3-[7-(3-二甲氨基-丙基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-24)；

3-[7-(4-异丙基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-25)；

3-[7-(3-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-26)；

3-[7-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-27)；

3-[7-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-28)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-2-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-29)；

3-[7-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-30)；

3-[7-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-31)；

2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-32)；

2-氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-33)；

2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-34)；

2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-35)；

3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-醇(A-36)；

2-吗啉-4-基-4，7-二-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-37)；

2-吗啉-4-基-4-吡啶-3-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-38)；

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-39)；

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-40)；

3-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(A-41)；

3-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(A-42)；

3-[7-(4-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶(bipyridinyl)-4’-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-43)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-44)；

3-(7-{2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-45)；

3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-46)；

3-[7-(4-二甲氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-47)；

N-{3-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸盐(A-48)；

3-(2-吗啉-4-基-7-噻唑-2-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-49)；

3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-50)；

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-51)；

3-(7-苯并噻唑-6-基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-52)；

3-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-53)；

3-(2-吗啉-4-基-8-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-54)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-01)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-02)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-03)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-04)；

4-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-05)；

2-氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-06)；

2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-07)；

4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-08)；

4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-09)；

4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-10)；

4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-11)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(B-12)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(B-13)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈(B-14)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈盐酸盐(B-15)；

4-(3-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-16)；

4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-17)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-嘧啶-5-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-18)；

N-[4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(B-19)；

[2，6-二氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-20)；

4-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-21)；

4-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-22)；

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-23)；

4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-24)；

4-(3-苄基氧基-2，6-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-25)；

2，4-二氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-26)；

4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-27)；

2-吗啉-4-基-4，7-二-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-28)；

2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-29)；

[4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-30)；

[4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-31)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄胺盐酸盐(B-32)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄胺盐酸盐(B-33)；

2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈(B-34)；

[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-35)；

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-36)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-37)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-38)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-39)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-40)；

2-吗啉-4-基-4-苯基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-41)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-42)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-43)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-44)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-醇(B-45)；

3-(2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-46)；

3-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(B-47)；

4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-48)；

7-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-49)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-50)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-51)；

2-氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-52)；

2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-53)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-54)；

6-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(B-55)；

4-(3-羟基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(乙氨基羰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(C-01)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-02)；

[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-03)；

[4-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-04)；

1-[4-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙烷-1-酮(C-05)；

1-[4-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮(C-06)；

4-(3-叔丁氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-(甲苯-4-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(C-07)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(甲苯-4-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-08)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛(carbaldehyde)(C-09)；

3-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-10)；

3-(7-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-11)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(甲苯-2-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-12)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(C-13)；

3-(7-苯磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-14)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(噻吩-2-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-15)；

3-[7-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-16)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(C-17)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(C-18)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸对-甲苯酰胺(C-19)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺(C-20)；

3-[7-(4-氟-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-21)；

3-[7-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-22)；

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-磺酰基]-苄腈(C-23)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(甲苯-3-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-24)；

3-[7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-25)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-26)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-27)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-28)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-对-甲苯基-甲酮(C-29)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-间-甲苯基-甲酮(C-30)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-31)；

2-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-32)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基-丙烷-1-酮(C-33)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-34)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-苯基-乙酮(C-35)；

N-{4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-苯基}-乙酰胺(C-36)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基-甲酮(C-37)；

(2，4-二氟-苯基)-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-38)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-4-基-甲酮(C-39)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-邻-甲苯基-甲酮(C-40)；

(4-叔丁基-苯基)-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-41)；

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-苄腈三氟乙酸盐(C-42)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基-甲酮三氟乙酸盐(C-43)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-萘-1-基-甲酮三氟乙酸盐(C-44)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，3-二甲基-丁烷-1-酮(C-45)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-戊烷-1-酮(C-46)；

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(C-47)；

5-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-5-酮基-戊酸甲酯(C-48)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-庚烷-1-酮(C-49)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸异丙酰胺三氟乙酸盐(C-50)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯乙基-酰胺三氟乙酸盐(C-51)；

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-萘-1-基-乙酮(C-52)；

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸盐(C-53)；

苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸盐(C-54)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(carbothioic acid)甲酰胺三氟乙酸盐(C-55)；

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸丁酰胺三氟乙酸盐(C-56)；

3-[7-(丁烷-1-磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-57)；

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(D-01)；

5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(D-03)；

5-(7-乙基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-04)；

5-(7-苄基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-05)；

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-酮(D-06)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(D-07)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-08)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸钠盐(D-09)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(D-10)；

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基丙烷-1-酮(D-11)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(D-12)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸异丙酰胺(D-13)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羧酸乙酰胺(D-14)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-16)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-17)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-18)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-19)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)甲酮(D-20)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-21)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-22)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-23)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-24)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-25)；

5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-26)；

[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基-甲酮(D-27)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(D-28)；

{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-乙酸乙酯(D-29)；

3-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(D-30)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺(D-31)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(D-32)；

{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-乙酸(D-33)；

3-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸(D-34)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35)；

5-[7-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-36)；

5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-37)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(D-38)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-2-乙酯(D-39)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸烯丙酯(D-40)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(D-41)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-42)；

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酰胺(D-43)；

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(D-44)；

N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酰胺(D-45)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(D-46)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(D-47)；

N-{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(D-48)；

5-{7-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-49)；

5-(7-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50)；

5-[2-吗啉-4-基-7-(丙烷-1-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-51)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-52)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-53)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-54)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(D-55)；

4-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(D-56)；

5-(2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-57)；

5-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-58)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(D-59)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺(D-60)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(D-61)；

5-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-62)；

5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-63)；

[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-基-甲酮(D-64)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-65)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺(D-66)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺(D-67)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(D-68)；

5-{2-吗啉-4-基-7-[2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-69)；

1-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(D-70)；

5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-71)；

5-{7-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-72)；

{5’-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基}-二甲基-胺(D-73)；

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(D-74)；

4’-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(D-75)；

[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-76)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(D-77)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(D-78)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-79)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(D-80)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-81)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-82)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-83)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-84)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-吗啉-4-基-甲酮(D-85)；

5-{7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-86)；

5-{7-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-87)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(D-88)；

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1，4-二酮(D-89)；

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-吗啉-4-基-丁烷-1，4-二酮(D-90)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯甲酰胺(D-91)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-92)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(D-93)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-94)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-95)；

5-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-96)；

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-97)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(D-98)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(D-99)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(D-100)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-101)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-102)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-103)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-104)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-105)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-106)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-107)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-108)；

1-(4-{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(D-109)；

5-[2-吗啉-4-基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-110)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-111)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-112)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-113)；

5-[7-(1-苄基氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-114)；

5-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-115)；

N-{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺(D-116)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-117)；

2-(4-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙醇(D-118)；

2-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙醇(D-119)；

{2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-120)；

{2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-121)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-酰胺(D-122)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-123)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(D-124)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-125)；

5-[2-吗啉-4-基-7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-126)；

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯硫醇基(phenylsulfanyl)}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-127)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-128)；

5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-129)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-130)；

5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-131)；

5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-132)；

5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-133)；

1-[4-(2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-134)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-135)；

5-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-136)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-137)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-138)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-139)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-140)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-3-氟-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-141)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-142)；

1-[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-143)；

5-(7-{4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-144)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-145)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-146)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-147)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-148)；

5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-149)；

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-150)；

5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-151)；

2-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙醇(D-152)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(D-153)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(D-154)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-155)；

1-(4-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-4-氟-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮(D-156)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-157)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-158)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-159)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-160)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(D-161)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(D-162)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯基-酰胺(D-163)；

5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-164)；

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-165)；

2-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙醇(D-166)；

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇(D-167)；

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-丙烷-1-酮(D-168)；

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-169)；

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(D-170)；

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-乙酮(D-171)；

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-乙酮(D-172)；

5-[7-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-173)；

5-(2-吗啉-4-基-7-邻甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-174)；

5-{7-[2-氟-4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-175)；

5-{7-[2-甲基-4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-176)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-177)；

5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-178)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺(D-179)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸邻甲苯酰胺(D-180)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-异丙基-苯基)-酰胺(D-181)；

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-182)；

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-183)；

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-184)；

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-185)；

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-186)；

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-187)；

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-188)；

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-丙烷-1-酮(D-189)；

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-190)；

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-191)；

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(D-192)；

5-[7-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-193)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-苯基)-酰胺(D-194)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-195)；

5-{7-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-196)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-197)；

5-{7-[2-氟-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-198)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基甲酮(D-199)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-200)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-201)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-202)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-203)；

5-[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-204)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，N-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-205)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-206)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-207)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基]-酰胺(D-208)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-209)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸邻-甲苯酰胺(D-210)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-211)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，N-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-212)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺(D-213)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺(D-214)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺(D-215)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 硫代羟酸苯酰胺(D-216)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(D-217)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-218)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-219)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-220)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-221)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2-氟-苯基)-酰胺(D-222)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-223)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-224)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺(D-225)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-226)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{3-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-227)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮(D-228)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-229)；

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-230)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 硫代羟酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-231)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-232)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-233)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苄腈(D-234)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-235)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-236)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-237)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-238)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-239)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-240)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-241)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-242)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-243)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-244)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-245)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-3-甲基-苯基}-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮(D-246)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-247)；

5-{7-[5-吗啉-4-磺酰基]-吡啶-3-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-248)；

5-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-249)；

5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-250)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-251)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-252)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-253)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-254)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-255)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-256)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-257)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(D-258)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-259)；

4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-260)；

4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-嘧啶-2-基胺(D-261)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苄基-甲基-酰胺(D-262)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺(D-263)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-264)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-265)；

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-266)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮(D-267)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-268)；

4-甲基-哌嗪-1-羧酸{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-酰胺(D-269)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(D-270)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-271)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-氮杂环庚烷(azepan)-1-基-甲酮(D-272)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-273)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-274)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(D-275)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-276)；

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-异烟碱酰胺(D-277)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-278)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-279)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-280)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-281)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(D-282)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺(D-283)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-284)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-285)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-286)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄酰胺(D-287)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-288)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-289)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-290)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 硫代羟酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-291)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-292)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄酰胺(D-293)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺(D-294)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺(D-295)；

5-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-296)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-酰胺(D-297)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-酰胺(D-298)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-酰胺(D-299)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-300)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-301)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-302)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-303)；

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-304)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-305)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-3-氟-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-306)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-307)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吗啉-4-基-吡啶-1-基)-甲酮(D-308)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-309)；

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-310)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-311)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-联苯-3-基)-酰胺(D-312)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-313)；

5-[2-吗啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-314)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-315)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-316)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-317)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-318)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-319)；

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-320)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-321)；

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-322)；

5-(2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基胺(D-323)；

{6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-324)；

5-{7-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-325)；

5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-326)；

5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-327)；

5-{7-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-328)；

5-(7-{4-[4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-329)；

5-(7-{4-[4-(4-氟丁基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-330)；

5-(2-吗啉-4-基-7-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基甲基]-苯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-332)；

5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-萘-2-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-333)；

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-334)；

5-[7-(2-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-335)；

4-(3-乙氨基羰基氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-01)；

4-(3-甲氨基羰基氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-02)；

4-(3-乙酰氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-03)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-04)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-05)；

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-06)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄腈(E-07)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄胺(E-08)；

N-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄基]乙酰胺(E-09)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基甲基苯酚(E-10)；

2-二乙氨基甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酚(E-11)；

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-哌啶-1-基甲基-苯酚(E-12)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(F-01)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-01)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-02)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-03)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 苯甲酸(G-04)；

N-(2-二甲氨基乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-05)；

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-06)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-07)；

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-08)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-09)；

N-(2-二甲氨基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-10)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-11)；

N-(2-氨基甲酰基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-12)；

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-13)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-14)；

N-异丁基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-15)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-16)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-17)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-18)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-19)；

N-苄基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-20)；

N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-21)；

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-22)；

N-氨基甲酰基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-23)；

N-(2-氨基甲酰基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-24)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-25)；

N-异丁基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-26)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲氨基-乙酯(G-27)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-28)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(G-29)；

N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-30)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-31)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-32)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-33)；

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-34)；

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-35)；

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-36)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲氨基-乙酯(G-37)；

N，N-二甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-38)；

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-39)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-40)；

N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-41)；

N-氨基甲酰基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-42)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-43)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-44)；

N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-45)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺(G-46)；

N-(3-羟基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-47)；

N-(1-甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-48)；

N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-49)；

(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-50)；

(4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-51)；

N-(3，3-二甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-52)；

N-环丙基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-53)；

N-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-54)；

N-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-55)；

N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-56)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-57)；

N-环己基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-58)；

N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-59)；

N-异丙基-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-60)；

N-异丁基-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-61)；

N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-62)；

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-63)；

N-茚满-2-基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-64)；

氮杂环丁烷-1-基-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-65)；

(4-乙基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-66)；

N，N-二乙基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-67)；

((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-68)；

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(G-69)；

(3-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-70)；

N-环戊基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-71)；

(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-72)；

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(G-73)；

N-环己基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-74)；

(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-75)；

N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-76)；

N-(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-77)；

氮杂环丁烷-1-基-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-78)；

N-(3-羟基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-79)；

N-环戊基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-80)；

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-81)；

N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-82)；

(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-83)；

(4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-84)；

N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-85)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-86)；

(4-乙基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-87)；

N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-88)；

N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-89)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(G-90)；

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(G-91)；

N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-92)；

N-茚满-2-基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-93)；

(3-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-94)；

7-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐(H-01)；

3-{7-[2-(3-羟基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-02)；

3-{7-[2-(异丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-03)；

3-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-04)；

4’-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(H-05)；

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(H-06)；

1-(4-{4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(H-07)；

3-{7-[2-(2-羟基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-08)；

3-{7-[2-(2-羟基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-09)；

3-{7-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-10)；

4’-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-3-醇(H-11)；

3-{7-[2-(3-二甲氨基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-12)；

3-{7-[2-(3-羟基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-13)；

3-(7-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(H-14)；

3-(7-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(H-15)；

3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(H-16)；

3-{7-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-17)；

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4’-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(H-18)；

3-{7-[2-(环己基甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-19)；

3-{7-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-20)；

3-{7-[2-(异丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-21)；

3-(7-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-22)；

1-{4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇(H-23)；

3-{2-吗啉-4-基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-24)；

3-{7-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-25)；

3-{7-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-26)；

3-{2-吗啉-4-基-7-[2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-27)；

3-{7-[2-(茚满-2-基氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-28)；

3-{7-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-29)；

3-[7-(2-环己氨基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(H-30)；

5-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-31)；

5-[7-(2-二甲氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-32)；

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺(H-33)；

5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(H-34)；

{4’-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-联吡啶-4-基}-二甲基-胺(H-35)；

5-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(H-36)；

N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-01)。

上述本发明式(I)化合物的较佳化合物可列举上述化合物编号A-01、A-02、A-03、A-04、A-09、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-32、A-33、A-37、A-38、A-39、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A-46、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、B-01、B-02、B-03、B-04、B-05、B-06、B-07、B-08、B-09、B-13、B-15、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、B-22、B-23、B-25、B-27、B-29、B-31、B-32、 B-33、B-35、B-36、B-42、B-46、B-52、B-53、B-55、C-01、C-02、C-04、C-05、C-06、C-08、C-09、C-10、C-11、C-12、C-13、C-14、C-15、C-16、C-17、C-18、C-19、C-20、C-21、C-22、C-23、C-24、C-25、C-26、C-27、C-28、C-29、C-30、C-31、C-32、C-33、C-34、C-35、C-36、C-37、C-38、C-39、C-40、C-41、C-42、C-44、C-45、C-46、C-47、C-48、C-49、C-50、C-51、C-52、C-53、C-55、C-56、C-57、D-01、D-02、D-03、D-04、D-05、D-06、D-07、D-08、D-09、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、D-18、D-19、D-20、D-21、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-27、D-28、D-29、D-30、D-31、D-32、D-33、D-34、D-35、D-36、D-37、D-38、D-39、D-40、D-41、D-42、D-43、D-44、D-45、D-46、D-47、D-48、D-49、D-50、D-51、D-52、D-53、D-54、D-55、D-56、D-57、D-58、D-59、D-60、D-61、D-62、D-63、D-64、D-65、D-66、D-67、D-68、D-69、D-70、D-71、D-72、D-73、D-74、D-75、D-76、D-77、D-78、D-79、D-80、D-81、D-82、D-83、D-84、D-85、D-86、D-87、D-88、D-89、D-90、D-91、D-92、D-93、D-94、D-95、D-96、D-97、D-98、D-99、D-100、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-117、D-118、D-119、D-120、D-121、D-122、D-123、D-124、D-125、D-126、D-127、D-128、D-129、D-130、D-131、D-132、D-133、D-134、D-135、D-136、D-137、D-138、D-139、D-140、D-141、D-142、D-143、D-144、D-145、D-146、D-147、D-148、D-149、D-150、D-151、D-152、D-153、D-154、D-155、D-156、D-157、D-158、D-159、D-160、D-161、D-162、D-163、D-164、D-165、D-166、D-167、D-168、D-169、D-170、D-171、D-172、D-173、D-174、D-175、D-176、D-177、D-178、D-179、D-180、D-181、D-182、D-183、D-184、D-185、D-186、D-187、D-188、D-189、D-190、D-191、D-192、D-193、D-194、D-195、D-196、D-197、D-198、D-199、D-200、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、D-223、D-224、D-225、 D-226、D-227、D-228、D-229、D-230、D-231、D-232、D-233、D-234、D-235、D-236、D-237、D-238、D-239、D-240、D-241、D-242、D-243、D-244、D-245、D-246、D-247、D-248、D-249、D-250、D-251、D-252、D-253、D-254、D-255、D-256、D-257、D-258、D-259、D-260、D-261、D-262、D-263、D-264、D-265、D-266、D-267、D-268、D-269、D-270、D-271、D-272、D-273、D-274、D-275、D-276、D-277、D-278、D-279、D-280、D-281、D-282、D-283、D-284、D-285、D-286、D-287、D-288、D-289、D-290、D-291、D-292、D-293、D-294、D-295、D-296、D-297、D-298、D-299、D-300、D-301、D-302、D-303、D-304、D-305、D-306、D-307、D-308、D-309、D-310、D-311、D-312、D-313、D-314、D-315、D-316、D-317、D-318、D-319、D-320、D-321、D-322、D-323、D-324、D-325、D-326、D-327、D-328、D-329、D-330、D-332、D-333、D-334、D-335、E-01、E-02、E-03、E-04、E-05、E-07、F-01、G-01、G-03、G-05、G-06、G-07、G-08、G-09、G-10、G-11、G-12、G-13、G-27、G-28、G-29、G-40、G-42、G-43、G-44、G-45、G-47、G-48、G-49、G-50、G-51、G-52、G-53、G-54、G-55、G-56、G-57、G-58、G-59、G-60、G-61、G-62、G-63、G-64、G-65、G-66、G-67、G-68、G-69、G-70、G-71、G-72、G-73、G-74、G-75、G-76、G-77、G-78、G-80、G-81、G-82、G-83、G-84、G-85、G-87、G-89、G-91、G-92、G-93、G-94、H-02、H-03、H-04、H-05、H-06、H-07、H-08、H-09、H-10、H-11、H-12、H-13、H-14、H-15、H-16、H-17、H-18、H-19、H-20、H-21、H-22、H-23、H-24、H-25、H-26、H-27、H-28、H-29、H-30、H-31、H-32、H-33、H-34、H-35、H-36、I-01的化合物。

上述本发明式(I)化合物的更佳化合物可列举上述化合物编号A-01、A-03、A-09、A-10、A-11、A-13、A-14、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-32、A-33、A-41、A-42、A-43、A-44、A-45、A-46、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、B-01、B-02、B-03、B-04、B-05、B-08、B-09、B-18、B-22、B-23、B-25、B-27、B-29、B-32、B-33、B-35、B-36、B-52、B-53、B-55、C-01、C-02、C-04、C-05、C-06、C-09、C-10、C-11、C-12、C-29、C-30、C-32、C-33、C-34、 C-35、C-36、C-37、C-38、C-39、C-40、C-41、C-42、C-44、C-45、C-46、C-47、C-48、C-49、C-50、C-51、C-55、C-56、C-57、D-01、D-02、D-03、D-04、D-05、D-06、D-07、D-08、D-09、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、D-18、D-19、D-20、D-21、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-27、D-28、D-29、D-30、D-31、D-32、D-33、D-34、D-35、D-36、D-37、D-38、D-39、D-40、D-41、D-42、D-43、D-44、D-45、D-46、D-47、D-48、D-49、D-50、D-51、D-52、D-53、D-54、D-55、D-56、D-57、D-58、D-59、D-60、D-61、D-62、D-63、D-64、D-65、D-66、D-67、D-68、D-69、D-70、D-71、D-72、D-73、D-74、D-75、D-76、D-77、D-78、D-79、D-80、D-81、D-82、D-83、D-84、D-85、D-86、D-87、D-88、D-89、D-90、D-91、D-92、D-93、D-94、D-95、D-96、D-97、D-98、D-99、D-100、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-117、D-118、D-119、D-120、D-121、D-122、D-123、D-124、D-125、D-126、D-127、D-128、D-129、D-130、D-131、D-132、D-133、D-134、D-135、D-136、D-137、D-138、D-139、D-140、D-141、D-142、D-143、D-144、D-145、D-146、D-147、D-148、D-149、D-150、D-151、D-152、D-153、D-154、D-155、D-156、D-157、D-158、D-159、D-160、D-161、D-162、D-163、D-164、D-165、D-166、D-167、D-168、D-169、D-170、D-171、D-172、D-173、D-174、D-175、D-176、D-177、D-178、D-179、D-180、D-181、D-182、D-183、D-184、D-185、D-186、D-187、D-188、D-189、D-190、D-191、D-192、D-193、D-194、D-195、D-196、D-197、D-198、D-199、D-200、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、D-223、D-224、D-225、D-226、D-227、D-228、D-229、D-230、D-231、D-232、D-233、D-234、D-235、D-236、D-237、D-238、D-239、D-240、D-241、D-242、D-243、D-244、D-245、D-246、D-247、D-248、D-249、D-250、D-251、D-252、D-253、D-254、D-255、D-256、D-257、D-258、D-259、D-260、D-261、D-262、D-263、 D-264、D-265、D-266、D-267、D-268、D-269、D-270、D-271、D-272、D-273、D-274、D-275、D-276、D-277、D-278、D-279、D-280、D-281、D-282、D-283、D-284、D-285、D-286、D-287、D-288、D-289、D-290、D-291、D-292、D-293、D-294、D-295、D-296、D-297、D-298、D-299、D-300、D-301、D-302、D-303、D-304、D-305、D-306、D-307、D-308、D-309、D-310、D-311、D-312、D-313、D-314、D-315、D-316、D-317、D-318、D-319、D-320、D-321、D-322、D-323、D-324、D-325、D-326、D-327、D-328、D-329、D-330、D-332、D-333、D-334、D-335、G-05、G-07、G-08、G-09、G-10、G-11、G-27、G-49、G-51、G-59、G-67、G-75、G-77、H-02、H-03、H-04、H-05、H-06、H-07、H-08、H-09、H-10、H-11、H-12、H-13、H-14、H-15、H-16、H-17、H-18、H-20、H-21、H-22、H-23、H-24、H-25、H-26、H-27、H-29、H-30、H-31、H-32、H-33、H-34、H-35、H-36、I-01的化合物。

另外，最佳的化合物可列举上述化合物编号A-09、A-14、A-32、A-44、A-48、B-02、B-03、B-09、B-22、B-32、B-35、B-55、C-55、D-01、D-02、D-03、D-16、D-17、D-18、D-19、D-20、D-21、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-42、D-95、D-101、D-102、D-103、D-104、D-108、D-128、D-137、D-138、D-139、D-172、D-223、D-231、D-237、D-242、D-264、D-265、D-273、D-286、D-290、D-307、D-318、D-325、D-326、D-327、D-328、D-329、D-330、D-332、D-333、D-334、G-05、G-27、H-12、H-32、K-34的化合物。

本发明化合物根据取代基的种类而有立体异构体、互变异构体存在，本发明包括这些异构体的分离物或混合物。

立体异构体包括例如对映异构体、非对映异构体、顺式及反式几何异构体。还包括上述异构体的外消旋体及其它混合物。于本发明中，式(I)的化合物包括立体异构体。

本发明的化合物及其医药上容许的盐可以数种互变异构形态存在，例如烯醇(enol)及亚胺形态、酮(keto)及烯胺(enamine)形态、及它们的混合物。互变异构体在溶液中作为互变异性组合的混合物存在。于固体形态通常有一方的互变异构体为优势。虽记载有一方的互变异构体，但于本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。

本发明还包括本发明的阻转异构体(atropisomer)。阻转异构体为可分割成限制旋转的异构体的式(I)表示的化合物I。

对于本发明相关化合物而言，其自由形态、医药上容许的盐均包含于本发明。这些“盐”只要是与本发明相关的式(I)表示的化合物(又称为化合物I)形成盐且为医药上容许者即可，并无特别限制，列举例如本发明的化合物I与酸形成酸盐、与碱形成碱盐等。

作为为制备本发明化合物I的药学上容许的酸盐而所使用的酸，优选与本发明的化合物I进行反应且形成无毒的酸盐者。酸盐列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、重硫酸盐(bisulfate)、磷酸盐、酸性磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、重酒石酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、丙二酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、戊二酸、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐等。

作为为制备本发明化合物I药学上容许的碱盐而所使用的碱，优选与本发明的化合物I进行反应且形成无毒的碱盐者。碱盐可列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐、N-甲基还原葡糖胺盐等水溶性胺加成盐、低级烷醇铵盐、从药学上容许的有机胺的其它碱所衍生的盐。

本发明的化合物I在大气中放置，有时会吸收水分，附着吸附水，或成为水合物，这些盐作为化合物I的盐也包含于本发明。

本发明的化合物I有时会吸收其它某种溶剂而成为溶剂化物，这些盐作为化合物I的盐也包含于本发明。

式(I)化合物的代表性制造方法

式(I)表示的本发明化合物可通过通常的有机合成方法，例如以下表示的方法制造，但本发明式(I)表示的化合物的制造法不只限于这些方法。另外，于以下表示的制造方法，定义的基在实施方法的条件下受到不期望的化学转换时，只要本文中没有特别记载，即可通过使用例如官能基的保护、脱保护等方法而实施制造。保护基的选择及脱离操作可列举例如Greene和Wuts，的“Protective Groups in OrganicSynthesis”(第3版，Wiley-VCH，Inc.，1999)”记载的方法，只要将这些对应反应条件适当使用即可。必要时可改变取代基导入等反应步骤的顺序。于以下表示的制造方法，将具有作为前驱物的官能基的原料进行反应后，可在一连串反应步骤中适当的阶段进行官能基修饰反应，而获得期待的成绩体。官能基修饰反应可根据例如Smith和March“March’s Advanced Organic Chemistry”(第5版，Wiley-VCH，Inc.，2001)或Richard C.Larock的“Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers，Inc.1989)”记载的方法实施。制造时使用的原料化合物可使用市售品，必要时可通过常法制造。

在以下的制造方法及其说明，R¹’表示上述定义的R¹或经保护基保护的R¹。经保护基保护的R¹具体而言可列举取代基T中-Cyc、-C_1-6亚烷基-OR、-C_1-6亚烷基-NRR’、-C_1-6亚烷基-CONRR’、-C_1-6亚烷基-NRCOR’、-C_1-6亚烷基-Cyc、-OR、-O-C_1-6亚烷基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR’、-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’、-CO-Cyc、-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-COOR、-COO-C_1-6亚烷基-OR、-COO-C_1-6亚烷基-NRR’、-COO-C_1-6亚烷基-Cyc、-CONRR’、-CONR-C_1-6亚烷基-OR’、-CONR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-CONR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、-SO₂NRR’、-NRSO₂R’及-NH-NH₂(此处的R、R’、R”及Cyc与上述者同意义)中含有的-COOH、-OH、-CONH₂、-CONRH、伯或仲氨基经保护基保护的环式取代基。

X’、Y’、Z’表示与通式(I)定义的X、Y、Z同意义或是依情形而表示经保护基保护的X、Y、Z。L为脱离基，例如表示卤素原子(较好为氯原子、溴原子、碘原子)、-甲磺酰基氧基、-三氟甲磺酰基氧基及-对-甲苯磺酰基氧基等磺酰基氧基系脱离基，甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等C_1-4烷氧基，乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁基羰基氧基等C_1-4烷基羰基氧基，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基(-O-Boc)等C_1-4烷氧基羰基氧基。Hal表示卤素原子，例如为氯原子、溴原子、碘原子，较好为氯原子。另外，PG表示例如2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基等苄基系的保护基，PG₂表示例如乙酰基等C₁-C₆烷基羰基、叔丁氧基羰基等C₁-C₆烷氧基羰基、苄基氧基羰基等芳基C₁-C₆烷氧基羰基及叔丁基二甲基甲硅烷基等三C₁-C₆烷基甲硅烷基等保护基。

酰化(acylation)表示在特定位置将隔介着羰基的期望的取代基进行加成或取代反应。

以下反应步骤记载的通式(I)表示的化合物为通式(I)表示的本发明化合物或用适当的保护基将取代基保护的该化合物。通式(I)表示的化合物中经保护基保护的该化合物可适当地通过常法的脱保护步骤，而获得通式(I)表示的本发明化合物。另外，以下反应步骤包含适当地通过常法的保护化步骤及脱保护步骤。

T、n、m、X、Y、R¹、R¹ _a与上式(I)记载中的意义相同。

[式(I)化合物的一般合成法]

反应步骤1A

[式中，L为脱离基，较好为卤素原子、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基羰基氧基，更好为氯原子、甲氧基或甲基羰基氧基。Hal、X’、Y’、Z’、m及R¹’如既定的定义]

本制造法为将通过3-酰基-(γ或δ)-内酯衍生物3与胍衍生物4(Lancaster公司等)缩合获得的嘧啶衍生物5或6转换为二卤代体7，接着通过与伯胺的环化缩合，获得本发明化合物1的方法。

3-酰基-(γ或δ)-内酯衍生物3可通过将市售的(γ或δ)-内酯2使用公知的方法(T.Miyadera等、Chem.Pharm.Bull.Jpn，12卷、1344页、1964年；K.Zbigniew等、J.Org.Chem.52卷、4601页、1987年；P.M.Pihko等、Synlett、12卷、2115页、2004年)进行酰化而容易地制备。即，式3表示的化合物通过由将(γ或δ)-内酯2在适当溶剂(列举例如四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、苯等，较好列举四氢呋喃、二乙基醚、甲苯、苯等)中，在适当的碱(列举例如甲醇钠、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、锂二异丙酰胺、锂双三甲基甲硅烷基酰胺等，较好列举锂二异丙酰胺、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、甲醇钠、金属钠等)存在下，在适当的温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，通常为-78℃至室温，较好为-78℃至0℃)与具有期望的基R¹’的酰化剂2’(羧酸氯化物、羧酸酯、羧酸酐等)进行反应而制造。反应时间依反应温度等而异，通常为1分钟至24小时，较好为30分钟至5小时。

要将上述操作获得的3转换为嘧啶衍生物5或6，可使用已知的胺性化合物的胍衍生物4，以公知的缩合反应(M.Samimi等、TetrahedronLett.13卷、3457页、1972年；A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837页、2000年)为基准进行。即，式5及式6表示的化合物可藉由将式3表示的化合物与胍衍生物4(又包括其无机酸盐或有机酸盐等)，在适当溶剂(列举例如甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙醇、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲苯、苯等，较好列举甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲氧基乙醇、1，4-二噁烷等)中，在适当碱(列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢化钾、氢化钠、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、锂二异丙酰胺、三乙胺等，较好列举甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺等)存在下，在适当温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，通常为室温至150℃，较好为室温至120℃)进行反应制造。为了促进反应，可照射微波。

式7表示的化合物可通过由式5或6表示的嘧啶衍生物或其混合物的二卤代(较好二氯化)，依照公知的方法(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837页、2000年；P.Rajamanickam等，IndianJ.Chem.Section B：26B卷、910页、1987年)制造。式7表示的化合物可通过将式5或6表示的嘧啶衍生物或其混合物在适当的溶剂(列举例如二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯、硝基苯等，较好列举二甲基甲酰胺及二氯甲烷等)中，或在无溶剂中，与适当的卤代剂(列举例如磷酰氯(phosphorus oxychloride)、亚硫酰氯、威鲁斯迈亚试剂(Vilsmeier’s reagent)，较好列举磷酰氯、威鲁斯迈亚试剂等)在适当温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，通常为室温至150℃，较好为室温至120℃)进行反应制造。反应时间依反应温度等而异，通常为30分钟至200小时，较好为5小时至100小时。为了促进反应，可照射微波。

式1表示的化合物是通过将式7表示的化合物与市售或合成的具有期望的基-X’-Y’-Z’的适当伯胺衍生物7’进行公知缩合反应(A.Gangiee等，J.Med.Chem.43卷、3837页、2000年；C.A.Leach等，J.Med.Chem.35卷、1845页、1992年)而获得。即，将式7表示的化合物在适当的溶剂(列举例如四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，较好列举甲苯或1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷等)中，使用适当的钯催化剂(列举例如PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃)₂、Pd(O₂CCF₃)₂、钯碳、钯黑等，较好列举PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃)₂、Pd(O₂CCF₃)₂等)、配体(列举例如PPh₃、P(o-tol)₃、P(t-Bu)₃、dppf、BINAP、2’，6’二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯(S-Phos)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-Phos)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(Xantphos)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)及适当的碱(列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、锂二异丙酰胺、碳酸铯、磷酸钾等，较好列举碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钠、磷酸钾、锂双三甲基甲硅烷基酰胺等)存在下，与具有期望的基团的适当伯胺衍生物7’进行反应制造。反应温度依溶剂或碱的种类等而异，通常为例如室温至160℃，较好为100℃至160℃进行反应制造。反应时间依反应温度等而异，通常为30分钟至10小时，较好为30分钟至5小时。为了促进反应，可照射微波。

反应步骤1B

[式中，-OC_1-4表示-C_1-4烷氧基(较好为-甲氧基)，-Ak-表示由碳原子1至6构成的直链或支链的-亚烷基链(较好为-(1，1，2，2-三甲基-亚乙基)-)，L、m、Hal、X’、Y’、Z’、R¹’与既定的定义相同]

本制造法为将通过3-C_1-4烷氧基羰基-(γ或δ)-内酯8及胍衍生物4的缩合获得的三羟基衍生物9转换为三卤代体(较好为三氯化体)10，接着通过与具有期望的基的伯胺7’的环化缩合及与硼酸衍生物11’的偶合反应，获得本发明化合物1的方法。

3-C_1-4烷氧基羰基-(γ或δ)-内酯8可通过以反应步骤1A的2获得3的方法为基准，使用适当的酰化剂(在反应步骤1A的酰化剂2’，可使用具有-C_1-4烷基氧基以取代-R¹’的酰化剂2”(此时的L较好为氯原子、-甲氧基或-甲基羰基氧基)，例如氯甲酸甲酯、碳酸二甲酯等)进行反应制造。

要从获得的8转换为嘧啶衍生物9，可以从反应步骤1A的化合物 3获得化合物5或化合物6的方法为基准，通过与胍衍生物4的缩合反应制造(D.L.Dunn等，J.Org.Chem.40卷、3713页、1975年；K.Burdeska等，Helv.Chim.Acta、64卷、113页、1981年；P.Wang等，Huaxue Xuebao、42卷、722页、1984年)。即，式9表示的化合物可由将式8表示的化合物与胍衍生物4(胍衍生物及其无机酸盐或有机酸盐等)在适当溶剂(甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲氧基乙醇、1，4-二噁烷等)中，在适当碱(甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺等)存在下，在适当温度(室温至溶剂的沸点)进行反应制造。

式10表示的三卤代体10可以从反应步骤1A的化合物5或化合物6、或从化合物5及化合物6的混合物制成7的反应步骤为基准制造。即，将式9表示的化合物在适当溶剂中(例如二甲基甲酰胺及二氯甲烷)或在无溶剂下用适当卤代剂(例如磷酰氯及亚硫酰氯)，在适当温度(例如从室温至溶剂或试剂的沸点为止的温度)进行卤代获得(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837页、2000年；P.Rajamanickam等，IndianJ.Chem.Section B：26B卷、910页、1987年)。

式11表示的化合物可以从反应步骤1A的化合物7制成化合物1的反应步骤为基准，将式10表示的化合物与具有期望的基团-X’-Y’-Z’-的伯胺衍生物7’进行缩合反应而获得(A.Gangjee等，J.Med.Chem.43卷、3837页、2000年；C.A.Leach等，J.Med.Chem.35卷、1845页、1992年)。即，将式10表示的化合物在适当的溶剂(例如甲苯或1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷等)中，使用适当的钯催化剂(例如PdCl-₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃]₂、Pd(O₂CCF₃)₂等)、配体(PPh₃、P(o-tol)₃、P(t-Bu)₃、dppf、BINAP、2’，6’二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯(S-Phos)及适当的碱(例如碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钾、锂双三甲基甲硅烷基酰胺(LiN(TMS)₂)等)存在下，在适当温度(从室温至溶剂·试剂沸点)与伯胺7’进行反应制造。

式11表示的化合物又可在上述反应中钯催化剂及配体不存在下进行相同的反应合成(E.Bisagni等，J.Org.Chem.47卷、1500页、1982年)。

式1表示的化合物可由将式11表示的化合物与式11’表示的具有期望的基R¹’的硼酸衍生物使用公知的缩合反应(M.Havelkova等， Synlett、1145页、1999年；G.Luo等，Tetrahedron Lett.43卷、5739页、2002年)获得。即，与硼酸衍生物11’的反应为将式11表示的化合物在适当的溶剂(甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷等)中，在适当的钯催化剂(例如PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃]₂、Pd(O₂CCF₃)₂等)、配体(PPh₃、P(o-tol)₃、P(t-Bu)₃、dppf、BINAP、2’，6’二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯(S-Phos)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基等)及适当的碱(例如碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、磷酸钾、锂双三甲基甲硅烷基酰胺(LiN(TMS)₂)等)存在下，在适当温度(0至110℃，较好25至110℃)与硼酸衍生物11’(列举例如可具有取代基的苯基硼酸、可具有取代基的杂芳基硼酸、芳基硼酸频哪醇酯等硼酸酯)进行反应，制造式1表示的化合物。另外，可使用以公知方法调制的芳基锌化合物取代硼酸来制造式1表示的化合物(Metal-CatalyzedCross-Coupling Reaction，2^nd Ed.2004年、2卷、815)。

[式中，L、Y’、Z’、m、R¹’如既有的定义。另外，此处的环式基为选自上述Y定义的连结基的期望的环式基]。

本制法为用于制造具有Z’-Y’-CO-、Z’-Y’-CS-、Z’-Y’-SO₂-、Z’-Y’-CH₂-或Z’-Y’-(此时X’为单键)所示的基团作为上述基团Z’-Y’-X’ 的通式(1)种种变化物的通常制法。即，将在后述反应步骤3C可制造的式12表示的氨基化合物进行使用公知方法的酰化、硫酰化(thioacylation)、磺酰化(sulfonylation)、C(sp3)-N键形成反应、环式基导入反应，获得化合物1a至1d的方法。

式1a表示的化合物的制造(之1)

对于式1a表示的化合物而言，通过将式12表示的化合物(可在后述反应步骤3C调整)通过公知的方法进行酰化或硫酰化，而可容易调制(在羧酸卤代物、羧酸酐或缩合剂存在下的酰化反应(酸卤代物法、混合酸酐法或缩合法))。

(参考文献：实验化学讲座第4版(丸善)22卷、137页；Tetrahedron、57卷、1551页、2001年等)

[式中，Y’、Z’、m、R¹’如既有的定义。另外，此处的L为脱离基(详细于后述)，较好为卤素原子、-C_1-4烷氧基、-C_1-4烷基羰基氧基，更好为氯原子、-甲氧基、-甲基羰基氧基]

本反应通过在制造化合物1a的步骤中，将式12表示的化合物与具有期望的Z’-Y’-的羧酸或该羧酸的反应性衍生物(酸卤代物类、混合酸酐或活性酯类)进行反应达成。

本反应根据例如酸卤代物法、混合酸酐法、活性酯法或缩合法进行。

酸卤代物法可通过在惰性溶剂中将具有期望的Z’-Y’的羧酸(Z’-Y’-COOH)、硫代羧酸(Z’-Y’-CSOH)或二硫代羧酸(Z’-Y’-CSSH)等与卤代剂(例如亚硫酰氯、草酰氯、五氧化磷等)进行反应，制造酸卤代物(在上式Z’-Y’-CO-L或Z’-Y’-CD-L中，L为卤素原子，较好为氯原子)，将该酸卤代物与式12表示的化合物在惰性溶剂中进行反应而达成。此时，又可在碱存在下进行反应。

使用的惰性溶剂列举例如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、苯等，较好为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈等。

使用的碱列举例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钾、氢化钠、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、碳酸钾、碳酸铯、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、锂二异丙酰胺等，较好列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯等。

反应温度依溶剂或碱的种类等而异，与卤代剂的反应及酸卤代物与化合物12的反应为例如-20℃至溶剂的沸点为止，较好为室温至溶剂的沸点。反应时间依反应温度等而异，为15分钟至100小时，较好为30分钟至80小时。

混合酸酐法为通过将卤代甲酸C_1-6烷基酯或C_1-6烷基羧酸酐(此处，C_1-6烷基为碳原子数1至6的直链或支链状的烷基)与具有期望的Z’-Y’-的羧酸(Z’-Y’-COOH或Z’-Y’-CSOH)进行反应，制造混合酸酐(于上式Z’-Y’-CO-L或Z’-Y’-CS-L，L为C_1-6烷基羰基氧基，较好为甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)，将该混合酸酐与式12表示的化合物进行反应而达成。制造混合酸酐的反应为通过将如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、氯碳酸己酯等卤代碳酸C_1-6烷基酯(较好为氯碳酸乙酯或氯碳酸异丁酯)，乙酸酐、丙酸酐等C_1-6烷基羧酸酐(较好为乙酸酐)等化合物进行反应而进行，较好在惰性溶剂中，在碱存在下进行。

使用的碱及惰性溶剂与本步骤的酸卤代物法使用者相同。反应温度依溶剂的种类等而异，通常为-20℃至50℃(较好为0℃至30℃)。反应时间依反应温度等而异，通常为15分钟至24小时(较好为30分钟至15小时)。

缩合法为通过将具有期望的Z’-Y’-的羧酸(Z’-Y’-COOH)、硫代羧酸(Z’-Y’-CSOH)或二硫代羧酸(Z’-Y’-CSSH)等与式12表示的化合物在惰性溶剂中，在缩合剂、碱存在下或碱不存在下(较好为存在下)直接反应而进行。

使用的上述惰性溶剂列举例如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，较好列举二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈等。

使用的上述缩合剂列举1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基(pyrrolidino))-鏻六氟磷酸酯(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(WSCI)或(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-鏻六氟磷酸酯(PyBOP)、3-羟基-4-酮基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。又可列举1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合或1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(WSCI)与3-羟基-4-酮基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。

使用的碱列举例如二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钾、氢化钠、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、碳酸钾、碳酸铯、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、锂二异丙酰胺等，较好列举二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。

本反应可在适当温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，例如0℃至溶剂的沸点为止，较好为室温至溶剂的沸点)进行反应制造。

式1a表示的化合物的制造(之2)

式1a表示的化合物中，尤其是具有基团Z’-Y’-CO-及基团Z’-Y’-CS的化合物，且Y’为单键的化合物(下述式1a’表示的化合物)的制造例(使用异氰酸酯或硫代异氰酸酯的方法、使用羰化剂或硫代羰化剂的方法、使用氨基甲酰基卤代物或硫代氨基甲酰基卤代物的方法)

使用异氰酸酯或硫代异氰酸酯的方法

上述反应式表示的反应[式中，Y’、m、R¹’如既有的定义，此处的Z’及Z”如后述]为将作为可衍生成期望的Z’的前驱体的异氰酸酯(Z”-N＝C＝O)或硫代异氰酸酯(Z”-N＝C＝S)与式12表示的化合物进行反应，制造式1a’表示的化合物的方法。

式1a’表示的化合物系如下述的化合物：于式1a表示的化合物中，Y’为单键，具有基团Z’-CO-及基团Z’-CS-，且此时的Z’为与从Z中的以下的基如-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-COOR’、-NR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-NR’COR”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’、-NR-Cyc、-NR-Cyc-Cyc、-NR-Cyc-CO-Cyc、-NR-Cyc-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-Cyc-NR’-Cyc、-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-CO-Cyc、-NR-C_1-6亚烷基-Cyc-NR’-Cyc中所选出的基团的含义相同或用适当的保护基保护的上述基团。本方法为制造该化合物的反应。

本反应可在惰性溶剂中、碱存在下将式12表示的化合物与作为用于可衍生成期望的Z’的前驱体的异氰酸酯(Z”-N＝C＝O)或硫代异氰酸酯(Z”-N＝C＝S)[此时的Z”为-R(该R不为氢原子)、-C_1-6亚烷基-COOR’、-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-C_1-6亚烷基-NR’R”、-C_1-6亚烷基-NR’COR”、-C_1-6亚烷基-OR’、-Cyc、-Cyc-Cyc、-Cyc-CO-Cyc、-Cyc-CO-C_1-6亚烷基-Cyc、-Cyc-NR’-Cyc、-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc、-C_1-6亚烷基-Cyc、-C_1-6亚烷基-Cyc-CO-Cyc、-C_1-6亚烷基-Cyc-NR’-Cyc或用适当的保护基保护的上述基团等]进行反应而进行。

使用的惰性溶剂为例如：二氯甲烷、氯仿、四氢化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂，如二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳族系溶剂，环己烷、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等。较好为如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂，二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳族系溶剂，二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。更好为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯等。

使用的碱为例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲氨基吡啶、吡嗪等胺类，较好为三乙胺、二甲氨基吡啶等。反应温度依溶剂的种类等而异，通常为-30℃至200℃，较好为20℃至120℃。反应时间依反应温度等而异，通常为10分钟至48小时，较好为30分钟至48小时。

用上述反应合成的化合物又可用另外的方法合成。以下对于另外的方法加以说明。

[另法1]使用羰基化剂或硫代羰基化剂的方法

上述反应式表示的反应[式中，Z’、Z”、m、R¹’如既有的定义]为将式12表示的化合物在惰性溶剂中，在羰基化剂或硫代羰基化剂存在下与作为可衍生成期望的Z’的前驱体的胺(Z”-NHR)进行反应，制造上式1a’表示的化合物的反应。于本反应，对于式12表示的化合物，可将羰基化剂或硫代羰基化剂进行反应后将Z”-NHR投入，或对于式12表示的化合物，可将羰基化剂或硫代羰基化剂及-Z”-NHR同时投入。本反应可为在碱存在下(较好在碱存在下)。

羰基化剂列举例如光气、三光气、羰基二咪唑、卤代甲酸(较好为氯甲酸)、卤代甲酸C_1-6烷基酯(较好为氯甲酸C_1-6烷基酯，更好为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯)、卤代甲酸硝基苯酯(较好为氯甲酸4-硝基苯酯)、C_1-6烷基羧酸酐(较好为乙酸酐)等，较好列举光气、三光气、氯甲酸、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸4-硝基苯酯、乙酸酐等，硫代羰基化剂列举例如硫代光气等，较好为硫代光气等。

作为期望的Z’-的前驱物的胺(Z”-NHR)，此时Z”为如在上述使用异氰酸酯或硫代异氰酸酯的方法所定义者，R为如上述的定义。

使用的惰性溶剂、碱与在上述使用异氰酸酯或硫代异氰酸酯的方法所使用的碱相同，另外，反应温度依溶剂的种类等而异，通常为-30℃至200℃，较好为20℃至120℃。反应时间依反应温度等而异，通常为10分钟至48小时，较好为30分钟至48小时。

[另法2]使用氨基甲酰基衍生物的方法

上述反应式表示的反应[式中，Z’、Z”、m、R¹’如既有的定义，此时的L如后述]为在惰性溶剂中将作为可衍生成期望的Z’的前驱体的氨基甲酰基衍生物与式12表示的化合物进行反应，制造上式1a’表示的化合物(尤其是X＝CO的化合物)的反应。此时可在碱存在下进行反应。

氨基甲酰基衍生物以上式Z”-NR-CO-L所示，此时的L为卤素原子(较好为氯原子)或C_1-6烷氧基。作为氨基甲酰基衍生物较好列举氨基甲酰氯。

使用的惰性溶剂、碱与上述使用异氰酸酯或硫代异氰酸酯的方法所使用的碱相同，另外，反应时间、反应温度依溶剂的种类等而异，通常为-30℃至200℃，较好为20℃至120℃。反应时间依反应温度等而异，通常为10分钟至48小时，较好为30分钟至48小时。

式1b表示的化合物的制造

式1b表示的化合物可以通过将式12表示的化合物依公知的方法进行磺酰化而容易制备(M.Loegers等，J.Am.Chem.Soc.117卷、9139页、1995年；H.Tanaka等，Bull.Chem.Soc.Jpn.61卷、310页、1988年；J.-F.Rousseau等，Heterocycles，55卷、2289页、2001年)。即，式1b表示的化合物可由将化合物12在适当溶剂中(列举例如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，较好列举二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈等)，在适当碱(列举例如氢化钾、氢化钠、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、锂二异丙酰胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等，较好列举三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等)存在下，在适当温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，例如0℃至溶剂的沸点为止，较好为室温至溶剂的沸点)与具有期望的基-Y’-Z’的磺酰化剂(列举例如磺酰氯、磺酸酐、胺磺酰氯、磺酰亚胺、胺磺酰酯等，较好列举磺酰氯、磺酰酐、胺磺酰氯等)进行反应制造。另外，反应时间依反应温度等而异，通常为30分钟至48小时，较好为30分钟至10小时。

式1c表示的化合物的制造

具有基团Z’-Y’-CH₂-的化合物1c可通过将具有期望的基团-Y’-Z’的Z’-Y’-CH₂-L与式12表示的化合物予以供给C-N键结形成反应而制造。该C-N键结形成反应通过公知的N-烷基化反应可容易进行(例如有机化学实验入门第一版(1990年)第3卷第98页)。即，式1c表示的化合物可由将化合物12在适当溶剂中(例如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，较好列举四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)，在适当碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、钾双三甲基甲硅基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、金属钠、锂双三甲基甲硅烷基酰胺、锂二异丙酰胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、三丁基膦等，较好为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、三丁基膦等)存在下，在适当温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，例如为0℃至溶剂的沸点为止，较好为室温至溶剂的沸点)与具有期望的基团Z’-Y’-的试剂Z’-Y’-CH₂-L(此时，L为脱离基，尤其是卤素原子、磺酸酯、硫酸二烷酯等，较好为卤代烷基、磺酸酯等)进行反应制造。反应时间依反应温度等而异，通常为30分钟至48小时，较好为30分钟至10小时。

式1d表示的化合物的制造(之1)

具有基Z’-Y’-X’的化合物且X’为单键的化合物1d可通过将式12表示的化合物与具有选自通式(I)Y的连结基组的期望的环式基的Z’-Y’-L(此处L为脱离基，尤其是卤素原子、-三氟甲磺酰基氧基，较好为溴原子、碘原子、-三氟甲磺酰基氧基)进行偶合反应，导入环式基而制造。即，该偶合反应为通过例如与卤代环式基的公知偶合反应，而导入环式基的反应(Org.Lett.、2卷、1101页、2000年；TetrahedronLett.、42卷、7155页、2001年)。又即将化合物12在适当溶剂中(例如四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯等，较好列举甲苯或1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)，在适当钯催化剂(列举例如PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃]₂、Pd(O₂CCF₃)₂、钯碳、钯黑、Pd(OH)₂等，较好列举PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃]₂、Pd(O₂CCF₃)₂等)、配体(列举例如P(o-tol)₃、BINAP、DPPF、P(t-Bu)₃、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2’，6’-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯、2’，4’，6’-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯、4，5-双二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-咕吨、4，5-双[双(3，5-双三氟甲基苯基)膦基-9，9-二甲基-9H-咕吨、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等，较好列举BINAP、2’，6’二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯、2’，4’，6’-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯]及适当的碱(列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、钾双三甲基甲硅烷基酰胺、钠双三甲基甲硅烷基酰胺、锂双三甲基甲硅烷基酰胺(LiN(TMS)₂)、锂二异丙酰胺、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾等，较好列举碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、磷酸钾、锂双三甲基甲硅烷基酰胺等)存在下，在适当温度(反应温度依溶剂或碱的种类等而异，为例如0℃至溶剂的沸点为止，较好为室温至溶剂的沸点)与Z’-Y’-L进行反应而制造。反应时间依反应温度等而异，通常为30分钟至100小时，较好为30分钟至24小时。

式1d表示的化合物的制造(之2)

式1d表示的化合物除了上述方法之外又可经2阶段的反应制造。

上述反应式表示的反应[式中，Y’、Z’、m、R¹’、L如既有的定义，此时的L为卤素原子、三氟甲磺酰基氧基(较好为溴原子、碘原子)，官能基(functional group)如后述]为在惰性溶剂中将式12表示的化合物与(官能基)-Y’-L表示的化合物进行偶合反应，接着依序进行Z’的导入反应，制造式1d表示的化合物的方法。

式12表示的化合物与(官能基)-Y’-L表示的化合物的偶合反应可以与上式1d表示的化合物的制造方法(之1)相同操作来进行。该(官能基)-Y’-L中的官能基为可参予用以导入Z’的反应(例如酸卤代物法、活性酯法、缩合法、还原性胺化法等种种偶合反应)的官能基，表示含有例如卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、羧基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基(此时，甲酰基可经保护，经保护的甲酰基的例列举例如二C_1-6烷氧基甲基、环缩醛，较好列举二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基等)等基的取代基。可参予反应的官能基较好列举氯原子、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基(较好为经保护者)等。

接着进行的Z’导入反应为对于通过式12表示的化合物与(官能基)-Y’-L表示的化合物进行与可衍生成期望的Z’的前驱物的偶合反应而达成。

例如(官能基)中可参予反应的官能基为羧基或C_1-6烷氧基羰基(较好列举羧基或甲氧基羰基等)时，通过与Z”-OH或Z”-NHR(Z”如上述的定义，R为如权利要求1所定义)的酯化或酰胺化而达成(可以与上述的酰化反应，即上述的酸卤代物法、混合酸酐法、活性酯法或缩合法等相同的方法进行)。

(官能基)中可参予反应的官能基为甲酰氨基时，通过与Z”-NHR或Cyc’(此时的Cyc’为含氮饱和烃环，又可含有1至3个氮原子、氧原子或硫原等其它杂原子，该含氮饱和烃环较好为5至6元，可列举例如咪唑啉、噁唑啉、哌啶、吗啉等)的还原性胺化反应等所致的偶合反应而达成。还原性胺化反应为与Z”-NHR(此时的Z”、R如上述的定义)同时在氢化物还原剂存在下进行反应，引起还原性胺化，获得对应的胺。氢化物还原剂可列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，较好为三乙酰氧基硼氢化钠。

(官能基)中可参予反应的官能基为卤素原子时(较好列举氯原子)，可通过与式1d表示的化合物的制造方法(的1)相同操作，且进行与Z’-H(此时Z’列举例如-Cyc，此时的Cyc较好为含氮饱和烃环，又可含有1至3个氮原子、氧原子或硫原子等其它杂原子，该含氮饱和烃环较好为5至6元，更好为嘧啶、哌嗪、吗啉等)的偶合反应而进行。

反应步骤2A

[式中，X’、Y’、Z’、T、n、m如上述的定义。另外，-T₁f为选自上述定义的T中特别是-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-Cyc、-O-COOR、-O-COR、-O-CONRR’(此时R、R’、Cyc如上述的定义)中的基或是-磺酰基氧基。另外，-T₁g为上述定义T中的-卤素原子或-CH₂-NRR’]

本制法为通式(I)的R₁为R₁a的化合物的制法。为在以反应步骤1A至C为基准而可合成的通式(I)表示的化合物中，尤其是对于1e表示的羟基取代化合物进行使用公知方法的O-烷基化、酰化、磺酰化反应，获得1f的方法；及在具有取代基的芳环上进行亲电子取代基导入反应，获得1g的方法；及将化合物1e转换为式1h表示的氰基化合物后，通过还原，获得对应的胺化合物1i的方法。

式1f表示的O-烷基化化合物的制造

式1f表示的O-烷基化化合物(R¹为苯基(R1a)，其取代基-T₁f为上述定义T的-OR、-O-卤代C_1-6烷基或-O-C_1-6亚烷基-Cyc的化合物)为将式1e表示的化合物在适当的溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)中，在适当的碱(三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、三丁基膦等)存在下，在适当的温度(0℃至溶剂的沸点)与具有期望的基团(例如-R、-卤代C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-Cyc)的烷基化剂(例如卤代烷基、磺酸酯、环氧化物)进行反应制造。不使用碱的另一方法可通过使用光延反应的烷基化(Organic Reactions、New York、42卷、335页、1992年)，可合成式1f表示的化合物。

式1f表示的O-酰化化合物的制造

式1f表示的O-酰化化合物(R¹为苯基(R₁a)，其取代基-T₁f为上述定义T的-O-COOR、-O-COR或-O-CONRR’的化合物)为将式1e表示的化合物在适当的溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)中，在适当的碱(三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等)存在下，在适当的温度(0℃至150℃)与期望的酰化剂(例如羧酸氯化物、羧酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、异氰酸酯等)进行反应制造。

式1f表示的O-磺酰化化合物的制造

式1f表示的O-磺酰化化合物(R¹为苯基(R₁a)，其取代基-T₁f为-磺酰基氧基的化合物)为将化合物1e在适当的溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等)中，在适当的碱(三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等)存在下，在适当的温度(0℃至150℃)与期望的磺酰化剂(例如磺酰氯、磺酸酐、氨磺酰氯等)进行反应制造。具有-O-磺酰基作为该苯基的取代基的化合物可作为用于获得本发明式(I)化合物的中间体化合物使用。

式1g表示的化合物的制造

式1g表示的化合物(R¹为苯基(R₁a)，其取代基-T₁g为上述定义T的-卤素原子、-CH₂-NRR’或-CH₂-(含氮杂环)的化合物)可通过在式1e表示的化合物的具有羟基取代基的芳环上进行公知的亲电子取代反应而合成(例如Journal of Medicinal Chemistry，46(23)，4933-4945；2003)。即，将式1e表示的化合物在适当的卤代剂(溴原子、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、碘分子、氯化碘、N-碘丁二酰亚胺(NIS)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)等)进行反应，可获得经卤代的式1g表示的化合物。另外，将期望的仲胺(例如二甲胺、二乙胺、哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、吗啉等)及甲醛在适当酸催化剂(盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)存在下进行反应，可制造导入了-CH₂-NRR’或-CH₂-(含氮杂环)的式1g表示的化合物。

式1h表示的化合物的制造

式1h表示的化合物(R¹为苯基(R₁a)，其取代基-T为-CN的化合物)可由将式1e表示的化合物的羟基取代基以公知的方法进行氰化而制造。即，将化合物1e在适当的溶剂中(例如四氢呋喃等)，在适当的碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下，用三氟甲磺酰化剂(例如三氟甲磺酸酐等)进行三氟甲磺酰化，将获得的三氟甲磺酸酯在适当溶剂中(例如二甲基甲酰胺、二甲基醚、四氢呋喃等)，在适当的钯催化剂(例如PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃]₂、Pd(O₂CCF₃)₂等)、配体(例如P(o-tol)₃、BINAP、DPPF、P(t-Bu)₃、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯等)存在下，在适当温度(从室温至溶剂·试剂沸点)与氰基化剂(例如氰化锌、氰化钠等)进行反应制造。该具有氰基作为取代基的化合物可作为用于获得本发明式(I)表示的化合物的中间体化合物使用。

式1i表示的化合物的制造

化合物1h的氰基的还原是在适当溶剂中(例如甲醇、四氢呋喃等)，在钯催化剂(例如钯碳、氢氧化钯等)存在下，在氢气大气下进行，而可制造取代基T为-CH₂-NH₂的化合物1i。该取代基T为-CH₂-NH₂的化合物可作为用于获得本发明式(I)表示的化合物的中间体化合物使用。

反应步骤2B

[式中，X’、Y’、Z’、m、n、T如上述的定义。另外，T₁k为上述定义T中的-NRSO₂R’或-NRCOR’(此时，R、R’与式(I)的定义同意义)]。

本制法为将式1j表示的氨基取代化合物进行使用公知方法的N-酰化(基-CO-C_1-6烷基的导入)或N-磺酰化反应，获得化合物1k的方法。与反应步骤1C时相同，可使用公知的方法制造(例如将羧酸等与二环己基碳二亚胺、水溶性碳二亚胺试剂进行缩合反应、酸酐或酸卤代物的酰化反应：实验化学演讲第4版(丸善)、22卷、137页；Tetrahedron、57卷、1551页、2001年)。由此操作获得的式1k表示的化合物可作为式(I)的化合物或作为用于获得式(I)化合物的中间体化合物使用。

反应步骤2C

[式中，X’、Y’、Z’、m、n、T如上述的定义。另外，-T₁m为选自上述定义T中的-COOR、-COO-C_1-6亚烷基-OR、-COO-C_1-6亚烷基-NRR’、-COO-C_1-6亚烷基-Cyc、-CONRR’、-CONR-C_1-6亚烷基-OR’、-CONR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-CONR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、-CONR-Cyc、-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc中的基团]。

本制法为通式(I)的R₁为R₁a的化合物的制法。为在以反应步骤1A至C为基准而可合成的通式(I)表示的化合物中，通过将式1l表示的羧酸化合物使用公知方法的酯化、酰胺化反应，获得式1m表示的化合物的方法。式1m表示的化合物可通过使用例如二环己基碳亚二胺、水溶性碳二亚胺试剂等缩合剂，将式1l表示的羧酸化合与具有期望的基团的醇(例如HOR、HO-C_1-6亚烷基-OR、HO-C_1-6亚烷基-NRR’、HO-C_1-6亚烷基-Cyc)或具有期望的基团的胺(例如HNRR’、HNR-C_1-6亚烷基-OR’、HNR-C_1-6亚烷基-NR’R”、HNR-C_1-6亚烷基-CONR’R”、HNR-Cyc、HNR-C_1-6亚烷基-Cyc)进行缩合反应(酯化或酰胺化反应，实验化学讲座第4版(丸善)、22卷、137页；Tetrahedron、57卷、1551页、2001年)来制造。

反应步骤2D

[式中，Yb₁、Yb₂、Yb₃、m、R¹’、L如上述的定义。另外，Z₁o为选自上述定义Z中的-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”及-NR-C_1-6亚烷基-OR’中的基团(R、R’及R”如上述的定义)]

本制法为将下述化合物通过使用公知方法的取代反应进行氨基(例如-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’)或烷氧基(例如-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-Cyc)取代，获得式1o表示的化合物的方法，所述化合物为式(I)化合物形式之一的式1n表示的化合物，且其中X为单键，Y为Yb₁、Yb₂或Yb₃，在Yb₁、Yb₂或Yb₃表示的芳环上具有脱离基(较好为卤素原子等)的化合物(氨基取代的例：E.Bisagni等，J.Org.Chem.47卷、1500页、1982年；烷氧基取代的例：L.W.Deady等，Australian J.Chem.35卷、2025页、1982年)。另外，上述的反应步骤1C中，与制造化合物1d相同，通过与使用钯催化剂的期望的胺的偶合反应，可制造经氨基取代的化合物1m。

反应步骤2E

[式中，m、R¹’如上述的定义。另外，Z₁r为上述定义Z中-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’、-NRSO₂R’的基团(R、R’及R”如上述的定义)]

本制法为将式1p表示的硝基化合物还原，获得对应的胺化合物1q(式(I)化合物之一形式)，且另通过酰胺化、氨基甲酸酯化、脲化、磺酰化，获得式1r表示的化合物的方法。与反应步骤1C时相同，可使用公知的方法制造。通过这些操作获得的式1r表示的化合物可作为式(I)的化合物或作为用于获得式(I)化合物的中间体化合物使用。

反应步骤3A：合成嵌段(block)的通常合成法-取代苯胺

[式中，Yb₁、Yb₂、Yb₃及L如上述的定义。另外，Z₁₄为上述定义Z中的-OR、-O-卤代C_1-6烷基，Z₁₅为选自上述定义Z中的-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’中的基(R、R’及R”如上述的定义)]

本制法为将式13表示的杂环上具有脱离基(较好为卤素原子)的化合物通过在反应步骤2D说明的公知方法的亲核取代反应，进行氨基(-NRR’、-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、-NR-C_1-6亚烷基-OR’)或烷氧基(-OR、-O-卤代C_1-6烷基、-O-C_1-6亚烷基-Cyc)取代，分别获得式14、式15表示的化合物的方法。

反应步骤3B：合成嵌段(block)的通常合成法-硼酸

[式中，R¹’、式11’表示的硼酸或硼酸酯及Ak如上述的定义。M表示选自-Li、-Mg-Br或-Mg-Cl的基团]

本制法为将在式16表示的芳族化合物的环上具有溴原子等卤素原子的化合物通过进行使用了公知方法的转换为硼酸的反应，获得式11’表示的化合物的方法(E.Tyrrell等，Synthesis，469页、2003年；A.Suzuki等，Chem.Rev.、95卷、2457页、1995年)。

即，通过芳族卤素化合物16的钯催化剂的偶合反应的硼酸及硼酸酯11’的制造中，可以通过使化合物16在适当溶剂中(例如甲苯或1，4- 二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等)，在适当钯催化剂(例如PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、PdCl₂[P(o-tol)₃]₂、Pd(O₂CCF₃)₂等)、配体(P(o-tol)₃、BINAP、DPPF、P(t-Bu)₃、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2’，6’二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯、2’，4’，6’-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等)及适当的碱(例如乙酸钠、乙酸钾、碳酸铯、磷酸钾等)存在下，在适当温度(室温至溶剂·试剂沸点)与烷氧基二硼烷(例如双频那酸酯二硼烷、双新戊基乙醇酸酯二硼烷等)进行反应而进行。

可将化合物16在适当溶剂中(例如四氢呋喃、二甲基醚、甲苯等)、在适当温度(-78℃至室温)用烷基金属试剂(例如丁基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁等)处理，接着与硼酸酯(例如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯等)进行反应，制造硼酸及硼酸酯11’。

反应步骤3C：合成嵌段(block)的通常合成法

[式中，m、R¹’Hal如上述的定义。另外，PG、PG₂表示对于胺系化合物的保护基，PG、PG₂为不相同]

本制法为从式10表示的三卤代化合物获得式12表示的2-吗啉-4- 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或2-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法。

式18表示的化合物可以通过以下方法制得，即，在与上述反应步骤1B中的转换步骤(化合物10→化合物11)相同的条件下，将式10表示的化合物及经PG保护的胺(此处的PG，胺的保护基列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯系保护基，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苄酰基等酰胺系，甲基、烯丙基等烃链系保护基，苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等苄基系保护基等，较好列举苄基系保护基；更好列举经2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基保护的胺)进行环化缩合反应。

式19表示的化合物为式18表示的化合物的脱PG(脱保护)反应。例如，式18表示的化合物的PG为苄基系保护基(较好为2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基)时，可由将式18表示的化合物在溶剂中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或无溶剂下与酸(列举例如三氟乙酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸等，又可使用2种不同的酸。较好为三氟乙酸或硫酸)在反应温度(通常为0℃至120℃，较好为室温至80℃)进行处理的方法(较好的方法为用三氟乙酸处理的方法或使用乙酸乙酯及硫酸的方法，更好为用溶剂量的三氟乙酸处理，更可使催化剂量的浓硫酸或反应物当量以上的N-乙酰基半胱氨酸存在)使用钯碳等，通过接触氢还原处理的方法制造。

式20表示的化合物(此处的PG₂表示胺的保护基，列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯系保护基，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苄酰基等酰胺系保护基，甲基、烯丙基等烃链系保护基，苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等苄基系保护基等，较好为酰基系保护基，更好为乙酰基)可由将式19表示的化合物在与上述的反应步骤1C、2B及2E相同的条件下，与适当的乙酰化剂(例如乙酰氯、乙酸酐等)进行反应制造。

式21表示的化合物可通过将式20表示的化合物在与上述的反应步骤1B相同的条件下与式11’表示的具有期望的基R¹’的期望的硼酸或硼酸酯进行偶合反应制造。

式12表示的化合物可通过式21表示的化合物的PG₂脱保护反应获得。例如PG₂为酰胺系保护基(较好为乙酰基)时，将式18表示的化合物在溶剂中(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水等)与碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠等)，在适当的反应温度(0℃至120℃，较好为室温至100℃)处理而制造。

于上述制法的R¹’列举例如以下的基团。

(式中，PG₃表示胺的保护基，列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)等氨基甲酸酯系保护基，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苄酰基等酰胺系保护，甲基、烯丙基等烃链系保护基，苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等苄基系保护基等，较好为苄基系保护基保护基，更好为4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等。另外，PG₄表示羟基的保护基，列举例如甲基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基氧基甲基、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基等醚系，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等硅烷基醚系保护基，甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、苄酰基等酯系保护基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基等碳酸酯系保护基等，较好为醚系保护基，更好为叔丁基。另外，PG₃及PG₄以与PG₂不同者较佳)。

上述制法中通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)的R¹’向R¹的反应(脱保护反应)，例如R¹’为上述R¹’_a时，可通过胺的保护基的适当脱保护反应而进行。例如，PG₃为苄基系保护基时(较好为4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等)时，该脱保护反应在溶剂中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或在无溶剂下与酸(列举例如三氟乙酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸等，也可使用2种不同的酸。较好为三氟乙酸或硫酸)在反应温度通常为0℃至120℃，较好为室温至80℃下处理的方法(较好的方法为用三氟乙酸处理的方法或用乙酸乙酯与硫酸的方法，更好为用溶剂量的三氟乙酸处理，还可使催化剂量的浓硫酸或反应物当量以上的N-乙酰基半胱氨酸存在)或使用钯碳等，通过接触氢还原处理的方法制造。

R¹’为上述R¹’b时，可通过羟基的保护基的适当脱保护反应进行。例如，PG₄为醚系保护基(较好为叔丁基)时，该脱保护反应为在溶剂中(例如二氯甲烷、乙酸乙酯等)或无溶剂下与酸(列举例如三氟乙酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸等，也可使用2种不同的酸。较好为三氟乙酸或硫酸)在反应温度通常为0℃至120℃，较好为室温至80℃下处理的方法(较好的方法为用三氟乙酸处理的方法或用乙酸乙酯与硫酸的方法，更好为用溶剂量的三氟乙酸处理，更可使催化剂量的浓硫酸存在)。

本发明的化合物及其医药上容许的盐包括式(I)表示的本发明化合物的所有立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体(包括顺式及反式几何异构体))、上述异构体的外消旋体及其它混合物。本发明中，化合物I包含立体异构体。

本发明的化合物及其医药上容许的盐可以数个互变异构形态，例如烯醇及亚胺形态、酮及烯胺形态、及它们的混合物存在，本发明中，包含本发明化合物的所有互变异构体。

本发明又包含本发明的阻转异构体。阻转异构体指可分割成限制旋转的异构体的式(I)表示的化合物。

这些异构体利用异构体间物理化学性质的差异，可通过常法分离。例如外消旋化合物可通过通常的光学分割法，例如通过诱导成酒石酸等光学活性酸的非对映异构体盐并光学分割的方法等，而作成立体的纯粹异构体。非对映异构体的混合物可通过使用分别结晶化、各种层析法(例如薄层层析法、管柱层析法、气体层析法等)分离。

本发明式(I)的化合物以作为自由体而获得时，可根据常法转换为能形成式(I)化合物的盐或它们的水合物或溶剂化物的状态。

本发明式(I)的化合物以作为式(I)化合物的盐、水合物或溶剂化物而获得时，可根据常法转换为式(I)化合物的自由体。

本发明式(I)的化合物或其医药上容许的盐具有优异的PI3K抑制作用，尤其对于PI3K的classIa的p110α具有优异的抑制作用，故可作为增殖性疾病的预防剂或治疗剂使用，增殖性疾病中通过单独使用本发明化合物或与各种抗癌剂并用，可作为癌的预防剂或治疗剂使用。

于本说明书，“增殖性疾病”为细胞内信号转导系统或某种蛋白质的信号转导机制中的缺陷所引起的疾病，包含例如癌、干癣、再狭窄(restenosis)、自体免疫疾病及动脉粥样硬化。癌列举例如实体癌，实体癌列举例如大肠、前列腺及非小细胞肺癌等。

本发明式(I)的化合物可作为干癣、再狭窄、自体免疫疾病及动脉粥样硬化或心衰继发症、异种移殖物排斥症、变形性关节病、慢性风湿性关节炎、哮喘等呼吸器官疾病、囊胞性纤维症、肝癌、心脏肥大、阿尔茨海默病、糖尿病、败血症性休克、HIV感染症、过敏引起的炎症、心脏疾病等疾病的预防剂或治疗剂(尤其是治疗剂)使用。

本发明式(I)的化合物作为PI3K，尤其是PI3K的classIa的p110α高度表现的癌的预防剂或治疗剂(尤其是治疗剂)使用。

本发明涉及上述增殖性疾病(例如癌)的预防或治疗方法。本发明的其它形式包含固形或与造血性的PI3K关连的癌的预防或治疗方法。

这些方法包括将含有式(I)的化合物或医药上容许的盐作为有效成分的医药组合物投予至需要这些治疗或与这些疾病或状态相关的病患的步骤。

本发明的医药组合物可制剂化，进行经口或非经口(静胍内、肌肉内、皮下、直肠内、鼻内、脑池内、阴道内、腹腔内、膀胱内、局部投予等)投予。经口投予用剂型可列举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、水性及非水性经口用溶液及悬浊液等。非经口投予用剂型列举例如注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂、口腔内或鼻喷剂、乳剂、油性剂或悬浊剂等以及为了将各个的投予量分为小量而填充于适当容器的非经口用溶液。另外，投予形态又可适应包括如皮下移殖等经调节的释放处方物的种种投予方法。

上述的制剂可使用赋形剂、润滑剂(涂覆剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂、表面活性剂或乳化剂等制剂通常使用的添加剂，用公知的方法制造。

例如赋形剂可列举淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉等淀粉，乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等。

涂覆剂可列举例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、虫胶、滑石粉、巴西棕榈蜡、石蜡等。

粘合剂可列举例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及与上述赋形剂相同的化合物。

崩解剂可列举例如与上述赋形剂相同的化合物以及如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学修饰的淀粉·纤维素类。

稳定剂可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇类；氯化苯甲烃铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞(thimerosal)；脱氢乙酸及山梨酸。

矫味矫臭剂可列举例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。

表面活性剂或乳化剂可列举例如聚山梨醇酯80；聚氧乙烯单硬脂酸酯(Polyoxyl 40 Stearate)、聚桂醇(Lauromacrogol)等。

另外，用于制造液状制剂的溶剂可使用乙醇、苯酚、氯甲酚、纯净水、蒸馏水等。

将本发明的医药组合物作为PI3K抑制剂或癌症等增殖性疾病的治疗剂或预防剂使用时，本发明式(I)的化合物或其医药上容许的盐的使用量可对应症状、年龄、体重、相对的健康状态、其它投药的存在、投予方法等加以适当变更。例如对于病患(温血动物，尤其是人类)，通常有效量为：式(I)的化合物为经口剂时，每日每1kg体重较好为0.1至1000mg，更好为每1kg体重为1至100mg。为非经口剂时，每日每1kg体重较好为0.1至1000mg，更好为每1kg体重为1至100mg。将此对应症状以1日1次或分为数次投予较佳。

本发明的上述医药组合物可与其它的照射线疗法、化学疗法、血管新生抑制剂、抗癌剂并用使用。

(实施例)

以下，根据实施例对本发明加以详细说明，但是本发明并不只限于这些实施例。本说明书中“N”表示当量浓度，“M”表示mol/L。

NMR解析使用JEOL公司制造的JNM-EX270(270MHz)、JNM-GSK400(400MHz)或Bruker公司制造的NMR(400MHz)进行，NMR值用ppm(parts per million)表示，将四甲基硅烷作为内部标准物质(0ppm)，参照从试样溶剂得到的氘锁定信号(deuterated lock signal)。

质谱值由使用JEOL公司制造的JMS-DX303、JMS-SX/SX102A或Micromass公司制造的Quttromicro，另外，备有高效液相色谱的质谱值由附有Waters公司制造的996-600E梯度高效液相色谱仪的微质(micromass公司制造的ZMD)、或附有Waters公司制造的2525梯度高效液相色谱仪的微质(micromass公司制造的ZQ)获得。

高效液相色谱的条件可以使用以下的任一种

高效液相色谱的条件1

柱：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mmI.D.×50mm，和光纯药工业公司制造)、COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Nacalai tesque公司制造)、Inertsil C18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，GL科学公司制造)或SunFireC18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Waters公司制造)

移动相：含有0.05％三氟乙酸的水(A)及含有0.05％三氟乙酸的乙腈(B)

洗脱法：从10％B至95％B(3.5分钟)、从95％B至10％B(1分钟)、保持在10％B(0.5分钟)的逐级溶剂梯度洗脱

流速：4.0mL/分钟

高效液相色谱的条件2

柱：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mmI.D.×50mm，和光纯药工业公司制造)、COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Nacalai tesque公司制造)、Inertsil C18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，GL科学公司制造)或SunFireC18(ODS，5μm，4.6mmI.D.×50mm，Waters公司制造)

洗脱法：从30％B至35％B(0.2分钟)、从35％B至98％B(3.3分钟)、从98％B至30％B(1分钟)、保持在30％B(0.5分钟)的逐级溶剂梯度洗脱

流速：4.0mL/分钟

高效液相色谱仪的条件3

柱：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mmI.D.×50mm，和光纯药工业公司制造)或SunFireC18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Waters公司制造)

洗脱法：从10％B至95％B(2分钟)、保持在95％B(1.5分钟)、从95％B至10％B(1分钟)、保持在10％B(0.5分钟)的逐级溶剂梯度洗脱

流速：4.0mL/分钟

有机合成反应使用市售的试剂，不需精制进行。

室温为约20至25℃的范围。

所有的禁水性反应在氩气气氛下实施。减压下的浓缩或蒸馏除去溶剂若无特别说明，为使用旋转蒸发器进行。

化合物的制备根据需要可通过保护基将官能基保护，制备目标分子的保护体后除去保护基。保护基的选择及脱离操作根据例如“Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版，JohnWiley&Sons 1999”记载的方法实施。

微波反应的条件

所有的微波反应都通过CEM Explorer微波系统，使用snap-cap反应小瓶进行。Powermax的配置(setting)含有用于避免因微波导致的温度上升的反应容器的空气冷却。

实施例使用的试剂或仪器，若无特别记载，使用以下者。

.SCX树脂(VARIAN公司制造BOND ELUT(商标登记)SCX)

.超声波照射：声宝公司制造UT-105T

.WSCI(1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐)

脱保护方法

将以下1-D-01至1-D-335使用的典型脱保护方法表示于下。保护基通常在对酸为弱基时(例如PMB(4-甲氧基-苄基)基、BOC基或THP(四氢吡喃-2-基)基等)，脱保护步骤可使用例如以下表示的通过酸的脱保护方法。

[脱保护方法1]

将该化合物溶解于溶剂量的TFA，加入催化剂量的浓硫酸，于40℃搅拌数小时。反应完成后将TFA在减压下浓缩、蒸馏除去，加入水，用1M-氢氧化钠水溶液中和，滤取所获得的固体后在例如二氯甲烷或二氯甲烷/己烷混合溶剂中，在室温搅拌，再次滤取固体，获得目的化合物。

[脱保护方法1’]

将该化合物溶解于溶剂量的TFA，加入催化剂量的浓硫酸，于40℃搅拌数小时。反应完成后将TFA在减压下浓缩、蒸馏除去，加入水，用1M-氢氧化钠溶液中和，滤取获得的固体后用硅胶色谱法(例如展开溶剂二氯甲烷/2M氨甲醇)等精制，获得目的化合物。

[脱保护方法2]

将该化合物溶解于溶剂量的TFA，加热回流数小时。反应完成后将反应液减压浓缩，获得的残渣用硅胶色谱法(例如展开溶剂二氯甲烷/甲醇)等精制，获得目的化合物。

[脱保护方法3]

将该化合物溶解于溶剂量的TFA，加入当倍量以上的N-乙酰半胱氨酸，加热回流数小时。将反应液减压浓缩，获得的残渣用硅胶色谱法等精制，获得目的化合物。

实施例1-A-01

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-01)的合成

步骤A

3-(3-甲氧基苯甲酰基)-二氢呋喃-2-酮

将γ-丁内酯(2g、23.3mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液在氮气气氛下，冷却至-78℃，加入3-甲氧基苯甲酰氯(4.17g、24.5mmol)的无水四氢呋喃溶液，慢慢加入六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)(LHMDS，1M四氢呋喃溶液、46.6mL、46.6mmol)。搅拌1小时后在-78℃加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，急冷，用乙酸乙酯(200mL)萃取后用饱和食盐水(2×200mL)将有机层洗净，用硫酸钠干燥后减压下除去溶剂，获得黄色油的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50)精制，获得黄色固体的目的化合物(1.84g，36％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.66(1H，td，J＝7.7，1.1Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.5，1.7Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，ddd，J＝8.3，2.7，0.9Hz)，4.48-4.58(2H，m)，4.40-4.46(1H，m)，3.86(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.48-2.57(1H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式(Positive mode))m/z 221[M+H]⁺

步骤B

5-(2-羟基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-醇及4-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-呋喃并[2，3-d]嘧啶

将吗啉代甲脒溴酸盐(200mg，0.952mmol)及3-(3-甲氧基苯甲酰基)-二氢呋喃-2-酮(419mg，1.904mmol)、叔丁醇钠(183mg，1.904mmol)加入微波反应用试验管中，溶解于叔丁醇(3mL)。照射微波1小时(200W，120℃)后减压下除去溶剂，获得茶色固体的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝95/5)精制，获得无色固体的5-(2-羟基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-醇及4-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-呋喃并[2，3-d]嘧啶。

5-(2-羟基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-醇(88mg，28％)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.33(1H，t，7.8Hz)，6.97-7.03(2H，m)，6.91-6.97(1H，m)，3.82(3H，s)，3.74-3.81(6H，m)，3.67-3.73(4H，m)，2.70(2H， t，J＝5.5Hz)；ESI(LC-MS正离子模式)m/z 332[M+H]⁺。

4-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-呋喃并[2，3-d]嘧啶(93mg，31％)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.51(1H，dd，J＝2.5，1.6Hz)，7.45(1H，td，J＝7.7，1.2Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，6.96(1H，ddd，J＝8.2，2.7，0.9Hz)，4.60(2H，t，J＝8.4Hz)，3.84(3H，s)，3.80-3.83(4H，m)，3.70-3.77(4H，m)，3.36(2H，t，J＝8.4Hz)；ESI(LC-MS正离子模式)m/z 315[M+H]⁺

步骤C

4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶

[方法C-1]

将5-(2-羟基乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-醇(220mg，0.66mmol)溶解于磷酰氯(5mL)，在密封试管中于110℃加热24小时。减压下浓缩后获得茶色油的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，获得黄色油的目的化合物(244mg，100％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.40(1H，t，J＝8.1Hz)，7.03-7.08(1H，m)，6.97-7.03(2H，m)，3.83(3H，s)，3.75-3.81(4H，m)，3.69-3.75(4H，m)，3.55(2H，t，J＝8.0Hz)，3.06(2H，t，J＝8.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 368[M+H]⁺

[方法C-2]

将4-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-呋喃并[2，3-d]嘧啶(515mg，1.65mmol)溶解于磷酰氯(12mL)，在密封试管中于110℃加热96小时。减压下浓缩后获得茶色油的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，获得黄色油的目的化合物(550mg，91％)。

步骤D

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉(300mg，0.82mmol)、Pd₂(dba)₃(37mg，0.04mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(53mg，0.12mmol)、叔丁醇钠(183mg，1.904mmol)及4-氨基吡啶(192mg，2.05mmol)加入微波反应用试验管中，吹入氮气，溶解于二噁烷(3mL)。照射微波1小时(300W，160℃，powermax on)后减压下浓缩，获得茶色油的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝9/1)精制，获得黄色结晶的生成物。将其从甲醇重结晶，获得无色结晶的目的化合物(150mg，收率39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.51(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.73(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44-7.50(2H，m)，6.95-7.02(1H，m)，4.05(2H，m)，3.86(11H，m)，3.36(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390[M+H]⁺。

实施例1-A-02

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-02)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-氨基吡啶获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.6，1.1Hz)，8.14(1H，ddd，J＝8.4，2.6，1.3Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30，1H，dd，J＝8.5，4.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82-3.89(7H，m)，3.76-3.82(4H，m)，3.36(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390[M+H]⁺。

实施例1-A-03

5-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-03)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-羟基-吡啶-5-基胺获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.01(1H，dd，J＝9.8，3.0Hz)，7.74(1H，d，J＝2.6Hz)，7.42-7.50(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.01(1H，ddd，J＝8.1，2.6，1.0Hz)，6.42(1H，d，J＝9.8Hz)，3.94(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80(3H，s)，3.65(8H，s)，3.25(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 406([M+H]⁺)。

实施例1-A-04

4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-04)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-氨基甲基吡啶获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.74(1H，s)，8.66(1H，s)，8.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67-7.77(1H，m)，7.49(1H，t，J＝8.1Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz)，4.90(2H，s)，3.75-3.89(13H，m)，3.15(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404([M+H]⁺)。

实施例1-A-05

7-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-05)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及1H-吲唑-5-基胺获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.10(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝9.1，2.1Hz)，8.05(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，0.5Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，6.96(1H，ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz)，4.13(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82-3.90(7H，m)，3.76-3.82(4H，m)，3.34(2H，J＝t，8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 429([M+H]⁺)。

实施例1-A-06

7-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-06)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及1H-苯并咪唑-5-基胺获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.40(1H，s)，7.74-8.25(2H，m)，7.44-7.69(4H，m)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，2.1Hz)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.81(3H，s)，3.72(4H，s)，3.69(4H，s)，3.30(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 429([M+H]⁺)。

实施例1-A-07

4-(3-甲氧基-苯基)-7-甲基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-07)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及甲胺获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.43-7.52(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.13(1H，ddd，J＝8.4，2.6，0.9Hz)，3.86(3H，s)，3.73-3.85(10H，m)，3.13(3H，s)，3.06-3.14(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 327([M+H]⁺)。

实施例1-A-08

4-(3-甲氧基-苯基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-08)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-甲氧基-吡啶-5-基胺获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.43(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.5，1.6Hz)，7.44(1H，dt，J＝7.8，1.3，1.1Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，6.95(1H，ddd，J＝8.1，2.7，1.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝9.1，0.5Hz)，4.02(2H，t，J＝8.2Hz)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.80-3.85(4H，m)，3.75-3.80(4H，m)，3.32(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 420([M+H]⁺)。

实施例1-A-09

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-09)

将实施例1-A-01制备的化合物A-01(50mg，0.13mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液加热至150℃，将乙硫醇钠(sodium ethanethiolate)(105 mg，0.123mmol)每15分钟每次1滴，分3次加入。于150℃加热15分钟后冷却，加入水1mL，急冷。将其在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝94/6)精制，获得无色结晶。将其用水洗净，获得目的化合物(13mg，27％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，s)，8.44(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.81(2H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，7.40(1H，t，J＝1.7Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，6.85(1H，ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.66-3.79(8H，m)，3.28(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-A-10

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-10)

用与实施例1-A-09相同的方法，由化合物A-02获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.31(1H，d，J＝5.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝5.8，1.9Hz)，7.58(1H，s)，7.40(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝6.8Hz)，4.07(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，d，J＝6.6Hz)，3.25-3.32(3H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-A-11

5-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(A-11)

用与实施例1-A-09相同的方法，由化合物A-03获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：11.45(1H，s)，9.52(1H，s)，8.01(1H，dd，J＝9.8，3.1Hz)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，6.81(1H，ddd，J＝7.9，2.5，1.1Hz)，6.41(1H，d，J＝9.8Hz)，3.94(2H，t，J＝8.1Hz)，3.66(8H，s)，3.22(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 392([M+H]⁺)。

实施例1-A-12

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-12)

通过与实施例1-A-09相同的方法，由化合物A-04进行反应获得反应粗生成物，对于该粗生成物再进行使用含有三氟乙酸的展开溶剂的HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.59-8.99(2H，m)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82-8.02(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.11(1H，ddd，J＝7.7，1.7，1.0Hz)，7.06(1H，t，J＝2.0Hz)，6.99(1H，ddd，J＝8.2，2.4，0.9Hz)，4.96(2H，s)，3.87(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71-3.84(8H，m)，3.16(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-A-13

3-[7-(1H-吲唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-13)

用与实施例1-A-09相同的方法，由化合物A-05获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.11(1H，s)，8.01(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.17(1H，ddd，J＝7.7，1.6，0.9Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.02(1H，ddd，J＝8.2，2.4，0.8Hz)，4.40(2H，t，J＝7.9Hz)，3.77(8H，s)，3.23-3.29(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 415([M+H]⁺)。

实施例1-A-14

3-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-14)

用与实施例1-A-09相同的方法，由化合物A-06获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.40(1H，s)，9.54(1H，s)，8.14-8.22(1H，m)，7.93-8.13(1H，m)，7.46-7.86(2H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.61-3.81(8H，m)，3.28(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 415([M+H]⁺)。

实施例1-A-15

3-(7-甲基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-15)

用与实施例1-A-09相同的方法，由化合物A-07获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.19-7.30(3H，m)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，3.71-3.93(10H，m)，3.11(3H，s)，3.04-3.11(1H，m)，2.66(1H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 313([M+H]⁺)。

实施例1-A-16

3-[7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-16)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-氨基-1-甲基吡啶获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-A-17

3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-17)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及1-甲基-1H-吡唑-3-基胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，br.s.)，7.64(1H，d，J＝2.2 Hz)，7.40(1H，s)，7.33-7.35(1H，m)，7.26(1H，t，J＝7.9Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，4.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.78(3H，s)，3.71(8H，d，J＝7.0Hz)，3.26(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 379([M+H]⁺)。

实施例1-A-18

3-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄腈(A-18)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-氰基苯胺获得3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄腈后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.19(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.54(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，4.06(2H，t，J＝8.2Hz)，3.84(8H，dd，J＝14.4，4.8Hz)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 379([M+H]⁺)。

实施例1-A-19

3-[7-(2-甲基-喹啉-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-19)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-甲基-喹啉-4-基胺获得4-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-喹啉后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.92(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87(1H，d，J＝7.7Hz)，7.70(1H，t，J＝7.0Hz)，7.39-7.48(3H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，4.20(2H，t，J＝7.9Hz)，3.45(8H，dd，J＝31.9，3.9Hz)，3.31-3.33(2H，m)，2.65(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 440([M+H]⁺)。

实施例1-A-20

3-[7-(3-二甲氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-20)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-N，N-二甲氨基苯胺获得{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-二甲基-胺后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.57(1H，s)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.18-7.35(2H，m)，6.87(2H，d，J＝7.9Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，4.09(2H，t，J＝7.9Hz)，3.84(8H，dd，J＝19.5，4.9Hz)，3.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.99(6H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418([M+H]⁺)。

实施例1-A-21

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-21)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-三氟甲氧基苯胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.47(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.21-7.28(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，4.07(2H，t，J＝8.2Hz)，3.85(8H，dd，J＝13.2，4.6Hz)，3.34(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459([M+H]⁺)。

实施例1-A-22

3-(2-吗啉-4-基-7-邻甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-22)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-甲基苯胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-邻甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.52(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15-7.35(6H，m)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，3.96(2H，t，J＝8.1Hz)，3.55(8H，d，J＝7.0Hz)，3.26-3.32(2H，m)，2.21(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 389([M+H]⁺)。

实施例1-A-23

3-[7-(2，4-二甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-23)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2，4-二甲基苯胺获得7-(2，4-二甲基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.47(1H，s)，7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.09-7.17(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，3.93(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，s)，3.33(2H，t，J＝8.1Hz)，2.36(3H，s)，2.23(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 389([M+H]⁺)。

实施例1-A-24

3-[7-(3-二甲氨基-丙基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-24)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺获得{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙基}-二甲基-胺后，另以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.48(1H，brs)，7.35(1H，s)，7.15-7.30(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.9Hz)，3.66(8H，d，J＝6.5Hz)，3.56(2H，t，J＝8.1Hz)，3.11(2H，t，J＝8.1Hz)，2.27(2H，t，J＝7.0Hz)，2.16(6H，s)，1.63-1.75(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 384([M+H]⁺)。

实施例1-A-25

3-[7-(4-异丙基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-25)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-异丙基苯胺获得7-(4-异丙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，另以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.54(1H，s)，7.75(2H，d，8.8Hz)，7.39(1H，s)，7.31-7.36(1H，m)，7.23-7.30(3H，m)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，4.06(2H，t，J＝8.1Hz)，3.70(8H，d，J＝5.1Hz)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz)，2.81-2.92(1H，m)，1.21(3H，s)，1.19(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417([M+H]⁺)。

实施例1-A-26

3-[7-(3-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-26)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-氯苯胺获得7-(3-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再通过与实施例1-A-09相同的方法及HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.72(1H，s)，7.51-7.65(3H，m)，7.39-7.46(2H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，6.91-7.02(1H，m)，4.21-4.38(2H，m)，3.62-3.88(8H，m)，3.43-3.53(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 409([M+H]⁺)。

实施例1-A-27

3-[7-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-27)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-氯-3-甲基苯胺获得7-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再通过与实施例1-A-09相同的方法及HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.53-7.62(2H，m)，7.39-7.45(3H，m)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.3，2.7Hz)，4.29(2H，t，J＝8.3Hz)，3.63-3.87(8H，m)，3.47(2H，t，J＝8.4Hz)，2.46(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 423([M+H]⁺)。

实施例1-A-28

3-[7-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-28)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-氯苯胺获得7-(2-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法进行反应，且通过HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.76(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.73(1 H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.60-7.67(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，6.95-7.00(1H，m)，4.29-4.38(1H，m)，4.18-4.29(1H，m)，3.77-3.88(4H，m)，3.65-3.72(4H，m)，3.49-3.58(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 409([M+H]⁺)。

实施例1-A-29

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-2-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-29)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-氨基嘧啶获得4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-2-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.57(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.6Hz)，8.36(1H，d，J＝3.8Hz)，7.82(1H，t，J＝6.9Hz)，7.41(1H，s)，7.33-7.38(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，4.24(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-A-30

3-[7-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-30)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-氨基-5-甲基嘧啶获得4-(3-甲氧基-苯基)-7 -(5-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.45(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.30(1H，s)，7.17(2H，d，J＝4.8Hz)，6.67-6.81(1H，m)，4.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.69(8H，d，J＝6.2Hz)，3.11-3.15(2H，m)，2.24(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-A-31

3-[7-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(A-31)

用与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-氯苯胺获得7-(4-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。再以与实施例1-A-09相同的方法进行反应后，通过HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.61(4H，d，J＝2.9Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，4.30(2H，t，J＝8.3Hz)，3.61-3.87(8H，m)，3.48(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 409([M+H]⁺)。

实施例1-A-32

2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-32)

使用由4-氟-3-甲氧基-苯甲酸及亚硫酰氯所制备的酸氯化物代替3-甲氧基苯酰氯作为起始原料的酸氯化物，以与实施例1-A-01相同的方法，获得4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将其用与实施例1-A-09相同的方法进行反应后通过HPLC精制，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.19(1H，brs)，8.65(2H，d，J＝7.3Hz)，8.28(2H，brs)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.36-7.47(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝11.0，8.6Hz)，4.23(2H，t，J＝8.1Hz)，3.76(8H，dd，J＝17.7，5.0Hz)，3.33-3.39(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 394([M+H]⁺)。

实施例1-A-33

2-氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-33)

使用由2-氟-3-甲氧基-苯甲酸及亚硫酰氯所制备的酸氯化物代替3-甲氧基苯酰氯作为起始原料的酸氯化物，以与实施例1-A-01相同的方法，获得4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将其用与实施例1-A-09相同的方法进行反应后通过HPLC精制，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.14(1H，brs)，8.67(2H，d，J＝7.3Hz)，8.29(2H，brs)，7.03-7.19(2H，m)，6.99(1H，t，J＝6.8Hz)，4.22(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，dd，J＝13.9，4.8Hz)，3.05(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 394([M+H]⁺)。

实施例1-A-34

2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-34)

在实施例1-A-01的步骤A的与γ-丁内酯的反应中，通过使用4-甲基-3-甲氧基-苯甲酰氯，获得2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-甲基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.49(1H，brs)，8.44(2H，d，J＝6.3Hz)，7.82(2H，d，J＝6.4Hz)，7.49(1H，s)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(8H，d，J＝7.7Hz)，3.24-3.32(3H，m)，2.17(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-A-35

2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-35)

在实施例1-A-01的步骤A的与γ-丁内酯的反应中，通过使用2-甲基-3-甲氧基-苯甲酰氯，获得2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(2-甲基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.50(1H，brs)，8.45(2H，d，J＝6.0Hz)，7.81(2H，d，J＝6.0Hz)，7.05(1H，t，J＝7.7Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，6.73(1H，d，J＝7.3Hz)，4.03(2H，t，J＝8.2Hz)，3.68(8H，s)，2.81-2.94(2H，m)，2.04(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-A-36

3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-丙烷-1-醇(A-36)

以与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-氨基丙烷-1-醇，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.32-7.49(3H，m)，6.92-6.96(1H，m)，4.60(1H，brt)，3.86(3H，s)，3.78(8H，m)，3.49-3.64(6H，m)，3.23(2H，t，J＝8.1Hz)，1.73-1.81(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 371([M+H]⁺)。

实施例1-A-37

2-吗啉-4-基-4，7-二-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-37)

在实施例1-A-01的步骤A的与γ-丁内酯的反应中，通过使用烟碱酰氯，获得4-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-嘧啶-3-基-嘧啶-2-基]-吗啉后，与3-氨基吡啶进行反应，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.39(2H，t，J＝7.9Hz)，3.79-3.90(8H，m)，4.13(2H，t，J＝7.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，8.15(1H，dq，J＝8.4，1.3Hz)，8.25(1H，dt，J＝8.1，2.0Hz)，8.30(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，9.14(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-A-38

2-吗啉-4-基-4-吡啶-3-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(A-38)

使用4-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，以与实施例1-A-37相同的方法，获得黄色固体的目的化合物(收率9％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.38(2H，t，J＝8.7Hz)，3.80-3.92(8H，m)，4.11(2H，t，J＝8.7Hz)，7.43(1H，ddd，J＝8.1，4.8.0.8Hz)，7.75(2H，dd，J＝5.0，1.7Hz)，8.26(1H，dt，J＝8.1，2.3Hz)，8.53(2H，dd，J＝5.0，1.7Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，9.12(1H，dd，J＝2.3，0.8Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-A-39

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-39)

使用3-[6-氯-5-(2-氯-乙基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N-甲基-苯磺酰胺代替4-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-苯基-嘧啶-2-基]-吗啉，以与实施例1-A-37相同的方法，获得黄色固体的目的化合物(收率9％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，t，J＝1.6Hz)，8.28-8.24(2H，m)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，q，J＝4.9Hz)，7.47-7.42(1H，m)，4.17(2H，t，J＝8.2Hz)，3.78-3.66(8H，m)，3.38(2H，t，J＝8.2Hz)，2.46(3H，d，J＝4.9Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-A-40

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(A-40)

使用4-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，使用3-[6-氯-5-(2-氯-乙基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N-甲基-苯磺酰胺代替4-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-苯基-嘧啶-2-基]-吗啉，通过与实施例1-A-37相同的方法，获得黄色固体的目的化合物(收率9％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.49(2H，d，J＝5.4Hz)，8.31(1H，s)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(2H，d，J＝5.4Hz)，7.76(1H，td，J＝7.9，1.6Hz)，7.63(1H，q，J＝5.4Hz)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78-3.72(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.1Hz)，2.45(2H，d，J＝4.9Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-A-41

3-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(A-41)

步骤A

2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺

将4-氨基-2-氯吡啶(180mg，1.4mmol)溶解于1-甲基哌嗪(1mL)，在耐压容器中，于135℃加热16小时。冷却至室温后加入甲醇(2mL)及二乙基醚(2mL)，滤取析出的沉淀物。将获得的固体用经冷却的二乙基醚洗净后干燥，获得无色结晶粉体(50mg，18.6％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)7.63(1H，d，J＝5.95Hz)，6.09(1H，dd，J＝5.95，1.92Hz)，5.99(1H，d，J＝1.92Hz)，3.37-3.42(4H，m)，2.52-2.58(4H，m)， 2.34(3H，s)。

步骤B

4-(3-甲氧基-苯基)-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将氢化钠(108mg，60％矿物油分散，2.72mmol)在氮气气氛下放入经干燥的烧瓶中，用注射器依序加入无水四氢呋喃(10mL)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基胺(62mg，0.32mmol)，将该混合物加热回流2小时。加入4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]吗啉(100mg，0.27mmol)，加热回流16小时。将反应混合物冷却后慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有机层用饱和食盐水(10mL)洗净，用硫酸钠干燥后减压蒸馏除去，获得红色油的粗生成物(107mg)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 975([M+H]⁺)。

步骤C

3-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚

将4-(3-甲氧基苯基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(107mg，0.22mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)于150℃加热，以15分钟间隔将乙硫醇钠(275mg，3.3mmol)分3次加入。另于150℃加热15分钟后冷却，加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2 mL)洗净。将水层放置一晚后滤取析出的沉淀物，用水洗净后干燥，获得无色固体(18mg，17.3％收率)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.02(1H，d，J＝5.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝5.9，1.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz)，4.07(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，dd，J＝15.4，4.8Hz)，3.44-3.51(4H，m)，3.24-3.30(2H，m)，2.37-2.44(4H，m)，2.22(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 474([M+H]⁺)。

实施例1-A-42

3-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(A-42)

步骤A

2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基胺

将氢化钠(159mg，60％矿物油分散，3.98mmol)在氮气气氛下放入经干燥的烧瓶中，用注射器依序加入无水甲苯(10mL)及2-二甲氨基乙醇(177mg，2.0mmol)。将该混合物于室温搅拌40分钟后加入4-氨基-2-氯吡啶(203mg，1.59mmol)，加热回流16小时。将反应混合物冷却后慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有机层用饱和食盐水(10mL)洗净，用硫酸钠干燥后减压蒸馏除去，获得淡褐色固体的粗生成物(180mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.78(1H，d，J＝5.76Hz)，6.18(1H，dd，J＝5.72，2.06Hz)，5.96(1H，d，J＝2.01Hz)，4.34(2H，t，J＝5.67Hz)，4.14(2H，br.s.)，2.63-2.73(2H，m)，2.31(6H，s)。

步骤B

(2-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-二甲基-胺

将氢化钠(108mg，60％矿物油分散，2.72mmol)在氮气气氛下放入经干燥的烧瓶中，用注射器依序加入无水四氢呋喃(10mL)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基胺(62mg，0.32mmol)。将该混合物于室温搅拌2小时后加入4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]吗啉(100mg，0.27mmol)，加热回流4小时。将反应混合物冷却后慢慢滴入冰水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。有机层用饱和食盐水(10mL)洗净，用硫酸钠干燥后减压蒸馏除去，获得红色油的粗生成物(206mg)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 477([M+H]⁺)。

步骤C

3-{7-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚

将4-(3-甲氧基苯基)-7-[2-(2-二甲氨基乙氧基)吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(206mg)的二甲基甲酰胺(1mL)于150℃加热，以15分钟间隔将乙硫醇钠(275mg，3.3mmol)分3次加入。再于150℃加热15分钟后冷却，加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2mL)洗净。将有机层分离、减压浓缩，分取获得的油，用HPLC精制，获得淡黄色固体的目的物的三氟乙酸盐(14mg，9％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.17(1H，d，J＝6.0Hz)，7.76(1H，d，J＝4.1Hz)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.22-7.30(3H，m)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，4.65-4.7 5(2H，m)，4.24(2H，t，J＝8.1Hz)，3.85(8H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.57-3.68(2H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.01(6H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 463([M+H]⁺)。

实施例1-A-43

3-[7-(4-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4’-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-43)

通过与实施例1-A-41相同的方法，使用4-二甲氨基哌啶代替1-甲基哌嗪，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)7.92(1H，d，J＝7.3Hz)，7.81(1H，br.s.)，7.57(1H，br.s.)，7.42(1H，s)，7.36-7.40(1H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝6.5Hz)，4.18-4.36(4H，m)，3.84(8H，dd，J＝19.3，5.3Hz)，3.52-3.66(1H，m)，3.40(2H，t，J＝8.1Hz)，3.24-3.29(2H，m)，2.93(6H，s)，2.28(2H，d，J＝13.4Hz)，1.77-1.99(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502([M+H]⁺)。

实施例1-A-44

3-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-44)

通过与实施例1-A-41相同的方法，使用吗啉代替1-甲基哌嗪，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)7.80-7.96(2H，m)，7.35-7.51(3H， m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，4.21(2H，t，J＝8.2Hz)，3.72-3.94(12H，m)，3.54-3.63(4H，m)，3.39(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461([M+H]⁺)。

实施例1-A-45

3-(7-{2-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-45)

通过与实施例1-A-41相同的方法，使用(3-二甲氨基丙基)-甲基-胺代替1-甲基哌嗪，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)7.87(2H，s)，7.40(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.10(1H，br.s.)，6.90(1H，d，J＝9.4Hz)，4.20(2H，t，J＝8.1Hz)，3.83(8H，dd，J＝16.5，5.1Hz)，3.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.36(2H，t，J＝8.1Hz)，3.20-3.28(5H，m)，2.93(6H，s)，2.05-2.22(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490([M+H]⁺)。

实施例1-A-46

3-(7-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-46)

通过与实施例1-A-41相同的方法，使用(2-二甲氨基乙基)-甲基-胺代替1-甲基哌嗪，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)7.90-8.07(2H，m)，7.28-7.41(3H，m)，7.05(1H，br.s.)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，4.29(2H，t，J＝8.1Hz)，4.05(2H，t，J＝7.1Hz)，3.84(8H，dd，J＝18.0，5.1Hz)，3.48(2H，t，J＝7.2Hz)，3.35(2H，t，J＝8.2Hz)，3.2 7(3H，s)，3.00(6H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 476([M+H]⁺)。

实施例1-A-47

3-[7-(4-二甲氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-47)

通过与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-二甲氨基苯胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.57(1H，s)，8.78(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，s)，7.34-7.38(3H，m)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，dd，J＝29.4，4.8Hz)，3.28-3.33(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418([M+H]⁺)。

实施例1-A-48

N-{3-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸盐(A-48)

通过与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-甲磺酰基氨基苯胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-甲磺酰基氨基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法进行反应，对获得的反应粗生成物再进行使用含有三氟乙酸的展开溶剂的HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.06(1H，s)，7.33-7.48(3H，m)，7.17(1H，d，J＝6.8Hz)，7.12(1H，t，J＝2.0Hz)，6.97-7.06(2H，m)，4.32(2H，t，J＝8.0Hz)，3.83(8H，dd，J＝20.8，5.3Hz)，3.22(2H，t，J＝8.0Hz)，2.99(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 468([M+H]⁺)。

实施例1-A-49

3-(2-吗啉-4-基-7-噻唑-2-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-49)

通过与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及2-氨基噻唑获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.68(1H，brs)，7.42-7.56(2H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.21-7.33(2H，m)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，4.31(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78(8H，dd，J＝41.2，4.0Hz)，3.36(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 382([M+H]⁺)。

实施例1-A-50

3-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(A-50)

以与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-甲磺酰基苯胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-甲磺酰基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.58(1H，s)，8.11(2H，d，J＝9.1Hz)，7.92(2H，d，J＝9.1Hz)，7.38-7.43(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，6.82-6.90(1H，m)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，dd，J＝15.2，4.9Hz)，3.28-3.33(2H，m)，3.18(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-A-51

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-51)

以与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及4-氨基苯磺酰胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-氨基磺酰基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.59(1H，s)，7.98-8.06(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20-7.43(5H，m)，6.85(1H，d，J＝9.5Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.67-3.80(8H，m)，3.26-3.32(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 454([M+H]⁺)。

实施例1-A-52

3-(7-苯并噻唑-6-基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(A-52)

通过与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及6-氨基苯并噻唑获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(苯并噻唑-6-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法进行反应，对获得的反应粗生成物再进行使用含有三氟乙酸的展开溶剂的HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：9.28(1H，s)，8.43(1H，s)，8.05-8.20(2H，m)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝7.7Hz)，7.13(1H，s)，7.03(1H，d，J＝9.7Hz)，4.43(2H，t，J＝7.9Hz)，3.82(8H，s)，3.26-3.29(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 432([M+H]⁺)。

实施例1-A-53

3-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰胺(A-53)

通过与实施例1-A-01相同的方法，由4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉及3-氨基苯磺酰胺获得4-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-氨基磺酰基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶后，再以与实施例1-A-09相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.56(1H，s)，8.78(1H，t，J＝2.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.49(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.33-7.37(3H，m)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.56，0.91Hz)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.66-3.79(8H，m)，3.28-3.33(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 454([M+H]⁺)。

实施例1-A-54

3-(2-吗啉-4-基-8-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(A-54)

步骤A

3-(3-甲氧基苯甲酰基)二氢吡喃-2-酮

将δ-戊内酯(2.0g，20mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液在氮气气氛下冷却至-78℃，依序加入3-甲氧基苯甲酰氯(3.58g，21mmol)及六甲基二硅基氨基锂(40mL，1M四氢呋喃溶液、40mmol)。搅拌2小时后用饱和碳酸氢钠水溶液处理。反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取后用饱和食盐水洗净，减压蒸馏除去溶剂，获得褐色的粗生成物。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，获得淡黄色液体的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)4.30-4.48(2H，m)，3.80(3H，s)，3.59(1H，t，J＝7.9Hz)，2.11-2.35(2H，m)，1.83-2.06(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 235([M+H]⁺)

步骤B

5-(3-羟基丙基)-6-(甲氧基苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-醇

将吗啉代甲脒溴酸盐(200mg，0.952mmol)及3-(3-甲氧基苯甲酰基)二氢吡喃-2-酮(544mg，3.6mmol)、叔丁醇钠(230mg，2.32mmol)加入微波反应用试验管中，溶解于t-BuOH(3mL)。照射微波1小时(200W，120℃)后减压下除去溶剂，获得茶色固体的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)精制，获得无色固体的5-(2-羟基乙基) -6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-醇及4-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-呋喃并[2，3-d]嘧啶(收率16％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 346([M+H]⁺)。

步骤C

4-氯-5-(3-氯丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶

将5-(3-羟基丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-醇(1.03g，2.97mmol)溶解于POCl₃(8mL)，在密封试管中于110℃加热24小时。减压下浓缩后获得茶色油的粗生成物。将其通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)精制，获得黄色油的目的化合物(790mg，66％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 382([M+H]⁺)

步骤D

4-(3-甲氧基苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶

在Pd(OAc)₂(46mg，0.21mmol)、S-Phos(176mg，0.41mmol)及4-氨基吡啶(233mg，2.48mmol)混合物中加入4-[4-氯-5-(3-氯丙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-吗啉(790mg，2.07mmol)的脱气1，4-二噁烷溶液(48mL)。将混合物加热回流18小时后加入经冷却的水(50mL)。生成物用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，将萃取液在减压下浓缩。获得的残渣通过乙酸乙酯/庚烷重结晶，获得黄色结晶的目的物(500mg，69％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404([M+H]⁺)。

步骤E

3-(2-吗啉-4-基-8-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚

将4-(3-甲氧基苯基)-2-吗啉-4-基-8-嘧啶-4-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.50g，1.24mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液于150℃加热，每15分钟间隔将乙硫醇钠(1.04g，12.4mmol)分3次加入。于150℃加热2小时后加入乙硫醇钠(1.04g，12.4mmol)，再加热15分钟。将反应混合物冷却后加入水(5mL)及乙酸乙酯(20mL)，滤取析出的沉淀物。将该粗生物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)精制，获得淡褐色固体的目的物(0.21g，43％收率)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)9.54(1H，s)，8.47(2H，d，J＝6.0Hz)，7.48(2H，d，J＝6.2Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，6.90-6.99(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，3.78-3.85(2H，m)，3.54(8H，dd，J＝28.9，4.8Hz)，2.63(2H，t，J＝6.2Hz)，1.82-1.95(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-B

以下记载的实施例1-B-05、1-B-10、1-B-12、1-B-14、1-B-21、1-B-23、1-B-24、1-B-29、1-B-31、1-B-33、1-B-50、1-B-51中使用的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通过后述实施例1-B-02的步骤A而制备。以下记载的实施例1-B-08、1-B-11、1-B-13、1-B-15至20、1-B-22、1-B-25至28、1-B-30、1-B-32、1-B-34至41、1-B-43、1-B-45、1-B-55中使用的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通过后述实施例1-B-01的步骤C而制备。

实施例1-B-01

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 嘧啶-2-基胺(B-01)

步骤A

2-酮基四氢呋喃-3-羧酸甲酯

在由六甲基二硅烷基胺(55.4mL，262mmol)及正丁基锂(2.62M己烷溶液，100mL，262mmol)在氩气气氛下于-78℃制得的六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(150mL)中，于-78℃滴下γ-丁内酯(9.84mL，128mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)。10分钟后加入碳酸二甲酯(11.3mL，134mmol)，再于室温搅拌10小时。将反应液注入浓盐酸(44mL)及冰(500g)的混合物中，用乙酸乙酯萃取2次。将萃取液用饱和食盐水洗净后用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后将滤液减压浓缩，获得目的物(淡褐色油状物质，15.1g，82％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.29-4.37(1H，m)，4.13-4.22(1H，m)，3.66(s，3H)，3.42(1H，dd，J＝7.8，9.4Hz)，2.47-2.62(1H，m)，2.29-2.42(1H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 145([M+H]⁺)。

步骤B

4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2基]-吗啉

在由金属钠(3.19g，139mmol)及甲醇(140mL)制得的1M甲醇钠溶液中加入2-酮基四氢呋喃-3-羧酸甲酯(13.3g，92mmol)、吗啉代甲脒盐酸盐(15.3g，92mmol)，回流2小时。将反应液减压浓缩，将获得的残渣溶解于磷酰氯(90mL)，于100℃搅拌10小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入冰(约100g)，用5M氢氧化钠水溶液中和后用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥，将干燥剂过滤除去，浓缩，获得的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝20/0至10/1) 精制，获得目的物(黄色粉末，8.4g，28％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.20(2H，t，J＝7.9Hz)，3.66(2H，t，J＝7.9Hz)，3.70-3.81(8H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 296([M+H]⁺)。

步骤C

4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将60％油性氢化钠(800mg)用己烷洗净，悬浊于四氢呋喃(10mL)。冰冷下加入4-氨基吡啶(1.88g)的四氢呋喃溶液(40mL)，在氩气气氛下回流2小时。确认反应液变蓝后加入4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-吗啉(1.19g)的四氢呋喃溶液(8mL)，再搅拌10小时。将反应液注入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机层用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥，将干燥剂过滤除去，浓缩，获得的残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得目的物(淡黄色粉末，727mg，54％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.51(2H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，7.65(2H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，4.07(2H，t，J＝8.1Hz)，3.66-3.80(8H，brs)，3.10(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 318([M+H]⁺)。

步骤D

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺

在步骤C获得的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(119mg，0.374mmol)、双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺(207mg，0.449mmol)、乙酸钯(4.2mg，0.0187mmol)、S-Phos(15mg，0.0374mmol)、磷酸钾(159mg，0.748mmol)中加入二甲基甲酰胺(3mL)，在超声波照射下进行脱气。于100℃搅拌5小时后加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将有机层洗净。用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至40/1)精制，获得双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(199mg，收率87％)

在获得的双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺中加入TFA(3mL)、浓硫酸(数滴)，于40℃搅拌6小时。减压下浓缩，加入水后用1N氢氧化钠水溶液中和。获得的固体用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/2N氨甲醇＝40/1至10/1)精制，获得无色固体的目的化合物(32.3mg，收率26％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.83(2H，s)，8.45(2H，d，J＝6.8Hz)，7.82(2H，d，J＝6.8Hz)，7.11(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.5Hz)，3.77-3.69(8H，m)，3.32(2H，t，J＝8.5Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377([M+H]⁺)。

实施例1-B-02

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-02)

步骤A

4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

以与实施例1-B-01相同的方法，由4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-吗啉(1.25g)及3-氨基吡啶(1.97g)，获得目的物(淡黄色粉末，1.07mg，88％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.31(1H，dd， J＝4.7，1.4Hz)，8.06(1H，dq，J＝8.5，1.4Hz)，7.31(1H，ddd，J＝8.5，4.7，0.7Hz)，4.09(2H，t，J＝8.3Hz)，3.81-3.73(8H，m)，3.11(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 318([M+H]⁺)。

步骤B

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺

以与实施例1-B-01的步骤D相同的方法，由4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(119mg，0.374mmol)及双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺获得无色固体的目的化合物(16.6mg，收率12％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.08(1H，s)，8.82(2H，s)，8.25-8.23(2H，brm)，7.41(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.07(2H，s)，4.12(2H，t，J＝9.0Hz)，3.71(8H，d，J＝4.4Hz)，3.33(2H，t，J＝9.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377([M+H]⁺)。

实施例1-B-03

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-03)

以与实施例1-B-01的步骤D相同的方法，使用双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺作为硼酸酯，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.55(1.0H，d，J＝2.0Hz)，8.53(2.0H，d，J＝6.3Hz)，8.08-8.03(3.0H，m)，6.59-6.55(3.0H，m)，4.14(2.0H，t，J＝8.3Hz)，3.73(8.0H，d，J＝8.3Hz)，3.38-3.33(2.0H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-B-04

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(B-04)

以与实施例1-B-02的步骤B相同的方法，使用双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺作为硼酸酯，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(2H，d，J＝5.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，t，J＝6.6Hz)，6.67(2H，brs)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71(8H，d，J＝3.4Hz)，3.36-3.26(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-B-05

4-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(B-05)

以与实施例1-B-02的步骤B相同的方法，使用双-(4-甲氧基苄基)-[4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺作为硼酸酯，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.08(1H，s)，8.40(1H，s)，8.32-8.26(1H，m)，8.15(1H，dq，J＝8.5，1.3Hz)，7.30(1H，t，J＝6.3Hz)，5.10(2H，s)，4.04(2H，t，J＝8.3Hz)，3.96(3H，s)，3.83-3.76(8H，m)，3.02(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 407([M+H]⁺)。

实施例1-B-06

2-氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-06)

以与实施例1-B-01的步骤D相同的方法，使用[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)苯基]-双-(4-甲氧基苄基)-胺作为硼酸，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.43(2H，d，J＝6.3Hz)，7.81(2H，d，J＝6.3Hz)，7.67(1H，d，J＝12.7Hz)，7.56(1H，d，J＝9.3Hz)，6.84(1H，t，J＝9.3Hz)，5.65(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8.3Hz)，3.76-3.68(8H，m)，3.36-3.31(2H，brm)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 393([M+H]⁺)。

实施例1-B-07

2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-07)

以与实施例1-B-01的步骤D相同的方法，使用2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基-双-(4-甲氧基苄基)-胺作为硼酸，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.44(2H，d，J＝6.3Hz)，7.82(2H，d，J＝6.3Hz)，7.55(2H，d，J＝10.7Hz)，5.73(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75-3.70(8H，brm)，3.35(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 411([M+H]⁺)。

实施例1-B-08

4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-08)

在4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(40mg，0.126mmol)、2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶(67mg，0.252mmol)、乙酸钯(1.4mg，0.0063mmol)、S-Phos(5.2mg，0.0126mmol)、磷酸钾(53.5mg，0.252mmol)中加入二甲基甲酰胺(1mL)，在超声波照射下进行脱气。于100℃搅拌12小时后加入水，过滤产生的固体，用乙酸乙酯洗净，获得无色固体的目的化合物(15.7mg，收率30％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.56(1H，s)，8.51(2H，d，J＝6.8Hz)，7.72(2H，d，J＝6.8Hz)，4.06(6H，s)，4.04(2H，t，J＝8.8Hz)，3.85-3.78(8H，m)，3.01(2H，t，J＝8.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 422([M+H]⁺)。

实施例1-B-09

4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-09)

以与实施例1-B-08相同的方法，由4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.57(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.14(1H，dq，J＝8.5，1.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，4.06(6H，s)，4.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.84-3.74(8H，m)，3.02(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 422([M+H]⁺)。

实施例1-B-10

4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-10)

在4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(20mg，0.0629mmol)、2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(29.6mg，0.126mmol)、乙酸钯(1.4mg，0.00630mmol)、S-Phos(5.2mg，0.0126mmol)、磷酸钾(26.7mg，0.126mmol)中加入二甲基甲酰胺(1mL)，在超声波照射下进行脱气。于100℃搅拌3小时后加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将有机层洗净。用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，通过SCX树脂，用2M甲醇氨溶液洗脱后浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得黄色粉末的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.11(1H，d，J＝2.5Hz)，8.72(1H，d，J＝2.3Hz)，8.30(1H，dd，J＝4.5，1.3Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.15(1H，dq，J＝8.4，1.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，4.00(3H，s)，3.87-3.78(8H，m)，3.36(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-B-11

4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-11)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.71(1H，dd、J＝2.5，0.6Hz)、8.51(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.73(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.7， 0.6Hz)，4.08(2H，t，J＝8.3Hz)，4.00(3H，s)，3.86-3.83(8H，m)，3.35(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-B-12

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(B-12)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-甲氧基羰基苯基硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.37(2H，t，J＝8.2Hz)，3.65-3.75(8H，m)，3.89(3H，s)，4.15(2H，t，J＝8.2Hz)，7.43(1H，m)，8.08(4H，s)，8.23(2H，m)，8.26(1H，d，J＝4.9Hz)，9.10(1H，d，J＝2.7Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418([M+H]⁺)。

实施例1-B-13

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(B-13)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-甲氧基羰基苯基硼酸，合成目的化合物，再加入1当量的1M盐酸，于室温搅拌后减压下浓缩，获得目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.38-3.46(2H，brs)，3.73-3.82(8H，m)，3.90(3H，s)，4.27(2H，t，J＝7.2Hz)，8.11(4H，s)，8.26-8.38(2H，m)，8.68(2H，d，J＝7.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418([M+H]⁺)。

实施例1-B-14

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈(B-14)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.37(2H，t，J＝7.7Hz)，3.67-3.77(8H，m)，4.16(2H，t，J＝7.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，8.12(2H，d，J＝8.3Hz)，8.24-8.28(2H，m)，9.09(1H，d，J＝2.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 385([M+H]⁺)。

实施例1-B-15

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈盐酸盐(B-15)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈，获得4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈后，再加入1当量的1M盐酸，于室温搅拌后减压下浓缩，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.44(2H，t，J＝8.0Hz)，3.70-3.84(8H，m)，4.28(2H，t，J＝8.0Hz)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15(2H，d，J＝8.3Hz)，8.32(2H，m)，8.68(2H，d，J＝7.6Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 385([M+H]⁺)。

实施例1-B-16

4-(3-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-16)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的3-氟苯基硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.52(2H，d，J＝6.2Hz)，7.74(2H，d，J＝6.2Hz)，7.66(2H，m)，7.46(1H，m)，7.12(1H，m)，4.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(8H，m)，3.36(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 378([M+H]⁺)。

实施例1-B-17

4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-17)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.68(1H，m)，8.52(2H，d，J＝6.5Hz)，8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，7.81(1H，m)，7.73(2H，d，J＝6.5Hz)，4.10(2H，t，7.8Hz)，3.94(3H，s)，3.85(8H，m)，3.49(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-B-18

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-嘧啶-5-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-18)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的嘧啶-5-硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：9.31(2H，s)，9.24(1H，s)，8.45(2H，d，J＝6.5Hz)，7.87(2H，d，J＝6.5Hz)，4.21(2H，t，J＝8.1Hz)，3.87(8H，m)，3.45(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 362([M+H]⁺)。

实施例1-B-19

N-[4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(B-19)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-苯基)甲磺酰胺，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.49-8.43(1H，brm)，7.96(2H，d，J＝7.8Hz)，7.86-7.82(2H，brm)，7.74-7.66(2H，m)，7.33(2H，d，J＝9.8Hz)，4.10(2H，t，J＝9.0Hz)，3.78-3.70(8H，m)，3.10-3.07(2H，m)，3.07(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-B-20

[2，6-二氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-20)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的2，4-二氟-3-甲酰基苯基硼酸，获得2，6-二氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醛。加入甲醇、硼氢化钠，于室温搅拌1小时，通过SCX树脂再用2M甲醇氨溶液洗脱后浓缩，用制备TLC精制，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.49(2H，d，J＝6.8Hz)，8.18(1H，s)，7.95-7.86(2H，brm)，7.65-7.51(1H，m)，4.49(2H，d，J＝5.4Hz)，4.10(2H，t，J＝8.8Hz)，3.71(8H，d，J＝4.9Hz)，3.00(2H，t，J＝8.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 426([M+H]⁺)。

实施例1-B-21

4-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-21)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.55(1H，d，J＝1.6Hz)，9.44(1H，s)，8.71(1H，d，J＝9.2Hz)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz)，8.37(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00-7.92(2H，m)，4.23(2H，t，J＝8.4Hz)，3.82-3.73(8H，m)，3.45(2H，t，J＝8.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 400([M+H]⁺)。

实施例1-B-22

4-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-22)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑，获得4-(1-苄基氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16mg，21％)。接着，将获得的上述化合物溶解于氯仿(1mL)，加入碘化三甲基甲硅烷(23μL，5当量)，回流3小时。将反应液减压浓缩，将获得的残渣溶解于甲醇(5mL)后用乙醚(5mL)析出结晶，滤取，获得黄色固体的目的化合物(10mg，82％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.45(1H，s)，8.69(2H，d，J＝7.3Hz)，8.35-8.30(2H，m)，8.18-8.14(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，4.29(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83-3.75(8H，m)，3.47(2H，t，J＝7.7Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 400([M+H]⁺)。

实施例1-B-23

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-23)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸使用的3-(羟基甲基)苯基硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.48(2.0H，d，J＝6.1Hz)，7.91(1.1H，s)，7.81(1.1H，d， J＝6.8Hz)，7.73(1.8H，d，J＝6.1Hz)，7.49-7.43(2.0H，m)，4.78(2.0H，s)，4.04(2.1H，t，J＝8.3Hz)，3.90-3.81(8.4H，m)，3.34(2.0H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-B-24

4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-24)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.11(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，dd，J＝4.6，1.3Hz)，8.25(1H，dd，J＝4.9，2.5Hz)，8.16(1H，dq，J＝8.5，1.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，4.05(2H，t，J＝8.2Hz)，4.01(3H，s)，3.78-3.84(8H，m)，3.03(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-B-25

4-(3-苄基氧基-2，6-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-25)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的3-苄氧基-2，6-二氟苯基硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.51(2H，d，J＝6.5Hz)，7.74(2H，d，J＝6.5Hz)，7.40(5H，m)，7.00(1H，m)，6.87(1H，m)，5.14(2H，s)，4.05(2H，t，J＝7.8Hz)，3.81(8H，m)，2.98(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502([M+H]⁺)。

实施例1-B-26

2，4-二氟-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-26)

将实施例1-B-25获得的化合物B-25溶解于甲醇，加入催化剂量的钯碳，在氢气气氛下，于室温搅拌。将钯过滤后减压下浓缩，经由制备TLC精制，获得目的化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.43(2H，d，J＝6.5Hz)，8.02(2H，d，J＝6.5Hz)，7.01(1H，m)，6.89(1H，m)，4.15(2H，t，J＝7.8Hz)，3.79(8H，m)，2.99(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 412([M+H]⁺)。

实施例1-B-27

4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-27)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的2-甲氧基嘧啶-5-硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.09(2H，s)，8.53(2H，d，6.2Hz)，7.73(2H，d，6.2Hz)，4.13(2H，t，7.8Hz)，4.08(3H，s)，3.85(8H，m)，3.35(2H，t，7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 392([M+H]⁺)。

实施例1-B-28

2-吗啉-4-基-4，7-二-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-28)

使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-吡啶作为硼酸，以与实施例1-B-10相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.75(2H，m)，8.53(2H，m)，7.78(2H，m)，7.74(2H，m)，4.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(8H，m)，3.39(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 361([M+H]⁺)。

实施例1-B-29

2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-29)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.13(1H，m)，8.73(2H，m)，8.33(1H，m)，8.16(1H，m)，7.79(2H，m)，7.34(1H，m)，4.14(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86(8H，m)，3.40(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 361([M+H]⁺)。

实施例1-B-30

[4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-30)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4- 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-(羟基甲基)苯基硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ：8.65(2H，d，J＝7.3Hz)，8.34(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，4.61(2H，s)，4.27(2H，brt)，3.80(8H，m)，3.44(2H，brt)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-B-31

[4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-31)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的4-(羟基甲基)苯基硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃+TFA)δ：9.59(1H，m)，8.64-8.80(2H，m)，8.13(1H，m)，7.55(4H，m)，4.84(2H，brs)，4.44(2H，brt)，3.92(8H，m)，3.35(2H，brt)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-B-32

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄胺盐酸盐(B-32)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的[4-(N-Boc-氨基甲基)苯基]硼酸，获得4-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将其溶解于1N盐酸-乙酸，于室温搅拌40分钟，反应液中加入二乙基醚，滤取固体，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ：ppm8.58(2H，d，J＝7.3Hz)，8.34(2H，d，J＝7.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，4.29(2H，brt)，4.16(2H，s)，3.79(8H，m)，3.40(2H，brt)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 389([M+H]⁺)。

实施例1-B-33

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄胺盐酸盐(B-33)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的[4-(N-Boc-氨基甲基)苯基]硼酸，获得4-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将其溶解于1N盐酸-乙酸，于室温搅拌40分钟，反应液中加入二乙基醚，滤取固体，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ：ppm9.63(1H，m)，8.93(1H，m)，8.69(1H，m)，8.17(1H，m)，7.92(2H，m)，7.73(2H，m)，4.45(2H，m)，4.26(2H，s)，3.83(8H，m)，3.37(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 389([M+H]⁺)。

实施例1-B-34

2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苄腈(B-34)

在4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10mg，0.0315mmol)、3-氰基-4-氟苯基硼酸(10.4mg，0.0630mmol)、乙酸钯(1.4mg，0.0063mmol)、S-Phos(5.2mg，0.0126mmol)、氢氧化钠(2.5mg，0.063mmol)中加入叔丁醇(1mL)，在超声波照射下进行脱气。将其于100℃搅拌3小时后加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将有机层洗净。用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，通过SCX树脂再用2M甲醇氨溶液洗脱后浓缩，用制备TLC精制，获得无色固体的目的化合物(3.1mg，收率12％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.54(2H，d，J＝6.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝5.9，2.4Hz)，8.19-8.15(1H，m)，7.74(2H，d，J＝6.3Hz)，7.32(1H，t，J＝8.5Hz)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.93-3.81(8H，m)，3.36(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 403([M+H]⁺)。

实施例1-B-35

[2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-35)

以与实施例1-B-34相同的方法(但不通过SCX)，使用4-氟-3-甲酰基苯硼酸作为硼酸，获得2-氟-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲醛。将其溶解于甲醇(1mL)，加入硼氢化钠(1.2mg，0.0315mmol，1.0当量)，于室温搅拌30分钟。在其中加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将有机层洗净。用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，用制备TLC精制，获得无色固体的目的化合物(7.0mg，收率27％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.46(2H，d，J＝4.9Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93-7.87(1H，m)，7.83(2H，d，J＝4.9Hz)，7.28(1H，t，J＝9.3Hz)，5.39(1H，s)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，4.11(2H，t，J＝8.3Hz)，3.80-3.69(8H，m)，3.37-3.33(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 408([M+H]⁺)。

实施例1-B-36

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(B-36)

以与实施例1-B-34相同的方法，使用3-(羟基甲基)苯基硼酸作为硼酸，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17(2H，d，J＝6.1Hz)，7.59(1H，s)，7.49(1H，d，J＝6.8Hz)，7.41(2H，d，J＝6.1Hz)，7.15(1H，q，J＝6.8Hz)，7.14(1H，s)，4.47(2H，s)，3.73(2H，t，J＝8.3Hz)，3.59-3.49(8H，m)，3.03(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-B-37

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-37)

以与实施例1-B-34相同的方法，使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸作为硼酸，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.52(2H，d，J＝5.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，s)，7.73(2H，d，J＝5.6Hz)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.91-3.82(8H，m)，3.36(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 444([M+H]⁺)。

实施例1-B-38

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-38)

以与实施例1-B-34相同的方法，使用4-(三氟甲氧基)苯硼酸作为硼酸，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.52(2H，d，J＝5.9Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝5.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，4.09(2H，t，J＝8.3Hz)，3.90-3.81(8H，m)，3.35(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 444([M+H]⁺)。

实施例1-B-39

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-39)

以与实施例1-B-34相同的方法，使用4-羟基苯基硼酸作为硼酸，获得黄色固体的目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.86(1H，s)，8.59-8.35(2H，m)，7.85(4H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，4.08(2H，t，J＝8.5Hz)，3.73(8.0H，d，J＝6.8Hz)，3.30-3.27(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-B-40

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-40)

以与实施例1-B-34相同的方法，使用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸作为硼酸，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.51(2H，d，J＝6.6Hz)，7.74(2H，d，J＝6.6Hz)，7.15(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.93(6H，s)，3.91(3H，s)，3.90-3.82(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 450([M+H]⁺)。

实施例1-B-41

2-吗啉-4-基-4-苯基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-41)

以与实施例1-B-34相同的方法，使用苯基硼酸作为硼酸，获得无色固体的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.51(2H，d，J＝5.7Hz)，7.94-7.88(2H，m)，7.75(2H，d，J＝5.7Hz)，7.49-7.45(3H，m)，4.07(2H，t，J＝8.5Hz)，3.93-3.80(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 360([M+H]⁺)。

实施例1-B-42

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-42)

将实施例1-B-10获得的化合物B-10溶解于氯仿，加入碘化三甲基甲硅烷(5当量)，回流3小时。将反应液减压浓缩，将获得的残渣溶解于甲醇后用乙醚将结晶析出，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.46(1H，s)，8.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.52(1H，d，J＝5.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.6，2.6Hz)，8.04-7.98(2H，m)，6.46(1H，d，J＝9.6Hz)，6.46(1H，d，J＝9.6Hz)，4.18(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72-3.78(8H，m)，3.34(2H，t，J＝7.9Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377([M+H]⁺)。

实施例1-B-43

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-43)

使用实施例1-B-11获得的化合物B-11，以与实施例1-B-42相同的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.06(1H，s)，8.64(2H，d，J＝6.6Hz)，8.29(2H，brs)，8.14(1H，dd，J＝9.7，2.3Hz)，7.99(1H，d，J＝2.3Hz)，6.46(1H，d，J＝9.7Hz)，4.22(2H，t，J＝7.7Hz)，3.73(8H，m)，3.34(2H，t，J＝7.7Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377([M+H]⁺)。

实施例1-B-44

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(B-44)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶作为硼酸，获得4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将其以与实施例1-B-42相同的方法进行脱甲基化，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.19(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，dt，J＝5.0，1.5Hz)，8.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz)，7.78-7.72(1H，m)，6.66(1H，t，J＝6.8Hz)，4.36(2H，t，J＝7.8Hz)，3.78-3.68(8H，m)，3.37(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377([M+H]⁺)。

实施例1-B-45

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-醇(B-45)

以与实施例1-B-10相同的方法，使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、及作为硼酸的2-甲氧基嘧啶-5-硼酸，获得4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将其以与实施例1-B-42相同的方法进行脱甲基化，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.48(4H，m)，7.87(2H，m)，4.11(2H，t，7.8Hz)，3.72(8H，m)，3.33(2H，t，7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 378([M+H]⁺)。

实施例1-B-46

3-(2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(B-46)

以与实施例1-B-01步骤C相同的方法，使用苯胺作为胺，获得4-氯-2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(收率78％)。接着，以与实施例1-B-10相同的方法，使用3-羟基苯基硼酸作为硼酸，获得目的化合物(收率16％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80-7.76(1H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dt，J＝7.6，1.3Hz)，7.07(1H，t，J＝8.0Hz)，6.90-6.78(1.0H，m)，6.39(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.33(1H，t，J＝2.2Hz)，4.06(2H，t，J＝8.2Hz)，3.89-3.81(8H，m)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 375([M+H]⁺)。

实施例1-B-47

3-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(B-47)

以与实施例1-B-01步骤C相同的方法，使用2，4-二氟苯胺作为胺，获得4-氯-7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(收率82％)。接着，以与实施例1-B-10相同的方法，使用3-羟基苯基硼酸作为硼酸，获得目的化合物(收率17％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.58(1H，m)，7.43(1H，dt，J＝7.3，3.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.15-7.01(1H，m)，6.87(2H，m)，6.38(1H，m)，4.03(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75(8H，brs)，3.33(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 393([M+H]⁺)。

实施例1-B-48

4-(3-甲氧基-苯基)-7-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-48)

以与实施例1-B-01步骤C相同的方法，使用4-甲氧基苯胺作为胺，获得4-氯-7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(收率22％)。接着，以与实施例1-B-10相同的方法，使用3-甲氧基苯基硼酸作为硼酸，获得目的化合物(收率37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.69(2H，d，J＝9.2Hz)，7.51(1H，t，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，6.97-6.95(1H，m)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，4.04(2H，t，J＝8.1Hz)，3.87(3H，s)，3.85-3.76(8H，m)，3.82(3H，s)，3.30(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 419([M+H]⁺)。

实施例1-B-49

7-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(B-49)

以与实施例1-B-01步骤C相同的方法，使用4-甲氧基苄胺作为胺，获得4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。接着，以与实施例1-B-10相同的方法，使用3-甲氧基苯基硼酸作为硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.50(1H，t，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.0，2.7Hz)，6.86(2H，d，J＝8. 5Hz)，4.55(2H，s)，3.87-3.78(8H，m)，3.85(3H，s)，3.80(3H，s)，3.44(2H，t，J＝8.0Hz)，3.14(2H，t，J＝8.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 433([M+H]⁺)。

实施例1-B-50

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-50)

将4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(48mg)、乙酸钯(1mg)、S-Phos(3.7mg)、N，N-双-(4-甲氧基-苄基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯磺酰胺(118mg)及磷酸钾(6.4mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)，反复进行超声波照射、脱气、氩气置换的操作3次。将反应液于100℃搅拌10小时后用水/乙酸乙酯(50mL/50mL)稀释。将有机层分离，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水将有机层洗净，有机层用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后将滤液减压浓缩，将获得的残渣用制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，获得黄色结晶(20mg，20％)。

将其溶解于三氟乙酸(2mL)，于40℃搅拌1小时。反应液中加入水(1mL)，用碳酸氢钠水溶液中和。滤取沉淀物后从甲醇/乙醚重结晶，获得灰色粉末的目的物(6mg，46％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，d，J＝2.1Hz)，8.40(1H，s)，8.27(1H，d，J＝5.1Hz)，8.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(2H，s)，7.44(2H，m)，4.17(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 439([M+H]⁺)。

实施例1-B-51

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(B-51)

以与实施例1-B-50相同的方法，由4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶及N，N-双-(4-甲氧基-苄基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯磺酰胺，获得灰色粉末的目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.47(2H，d，J＝6.1Hz)，8.40(1H，s)，8.15(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(1H，d，J＝6.9Hz)，7.84(2H，d，J＝6.1Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，s)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.79-3.70(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 439([M+H]⁺)。

实施例1-B-52

2-氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-52)

以与实施例1-B-02步骤B相同的方法，使用[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)苯基]-双-(4-甲氧基苄基)-胺作为硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(2H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝13.7，2.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.42-7.38(1H，m)，6.84(1H，t，J＝8.8Hz)，5.59(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75-3.67(8H，m)，3.33(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 411([M+H]⁺)。

实施例1-B-53

2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-53)

以与实施例1-B-02步骤B相同的方法，使用[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)苯基]-双-(4-甲氧基苄基)-胺作为硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.26(1H，d，J＝2.4Hz)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)，8.36(1H，d，J＝5.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，7.55(2H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，4.15(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(8H，d，J＝5.4Hz)，3.38(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 411([M+H]⁺)。

实施例1-B-54

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(B-54)

以与实施例1-B-08相同的方法，使用(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐作为硼酸，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝3.9Hz)，8.10(1H，dq，J＝8.4，1.3Hz)，7.45(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(2H，t，J＝8.1Hz)，7.06(1H，t，J＝7.3Hz)，4.02(2H，t，J＝8.5Hz)，3.78(8H，s)，2.86(2H，t，J＝8.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 375([M+H]⁺)。

实施例1-B-55

6-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基胺(B-55)

在正丁基锂(1.56M己烷溶液，0.23mL，0.363mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，于0℃加入异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液，0.09mL，0.182mmol)，搅拌15分钟。向其中加入6-(溴-吡啶-3-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(50mg，0.121mmol，1.0当量)的四氢呋喃(1mL)溶液，搅拌1.5小时。加入氯化锌(1M二乙基醚溶液，0.55mL，0.545mmol)，升温至室温后搅拌1小时。加入4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(38.4mg，0.121mmol)，回流2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将有机层洗净。用硫酸钠干燥后减压下浓缩，用制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝40/1)精制，获得双-(4-甲氧基-苄基)-[6-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]胺(5.3mg，收率7％)。

在此加入TFA(1mL)、浓硫酸(1滴)，于40℃搅拌1.5小时，减压下浓缩，加入水后用1M盐酸中和。获得的固体用水洗，获得黄色固体的目的化合物(1.5mg，收率46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.41(2H，brs)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H，brs)，7.83-7.79(2H，brm)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，5.77(2H，s)，4.02(2H，t，J＝8.5Hz)，3.78-3.67(8H，brm)，3.45(2H，t，J＝8.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376([M+H]⁺)。

实施例1-C

以下记载的实施例1-C-42、1-C-43、1-C-44、1-C-50、1-C-51、1-C-53、1-C-54、1-C-55、1-C-56，对于获得的反应粗生成物再通过使用了含有三氟乙酸的展开溶剂的HPLC精制，获得三氟乙酸盐的目的化合物。在以下记载的实施例1-C-01、1-C-03、1-C-07，使用的4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶通过后述的实施例1-J-01而制得。

实施例1-C-01

4-(3-羟基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(乙氨基羰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(C-01)

将4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(20mg，0.056mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)，加入二异丙基乙胺(29μL，3当量)、异氰酸乙酯(13μL，3当量)，于60℃搅拌2日。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后减压浓缩，将获得的残渣在三氟乙酸中，于室温搅拌30分钟。减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)精制，获得目的物(无色粉末，1.7mg，9％)。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.99(1H，m)，7.27-7.41(3H，m)，6.92(1H，m)，4.08(2H，br)，3.82(8H，m)，3.42(2H，m)，3.25(2H，br)，1.27(3H，t，7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 370([M+H]⁺)。

实施例1-C-02

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-02)

将根据后述实施例1-J-01步骤E制备的1-[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(20mg)溶解于三氟乙酸(500μL)，于室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，在获得的残渣中加入水(5mL)、甲醇(1mL)后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。滤取析出的沉淀物，干燥，获得无色粉末(11mg，64％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.72(1H，s)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.34-7.25(2H，m)，6.86(1H，dt，J＝7.4，1.8Hz)，3.93(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74-3.67(8H，m)，3.13(2H，t，J＝8.2Hz)，2.58(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 341([M+H]⁺)。

实施例1-C-03

[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-03)

向4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(36mg)的乙腈溶液(2mL)中，于冰冷下加入吡啶(25μL，3当量)、二甲氨基吡啶(约2mg，催化剂量)及苯甲酰氯(28mg，2当量)的乙腈溶液(1mL)，于室温搅拌10小时。反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机层用氯化铵水溶液、饱和食盐水洗净后用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后将滤液减压浓缩，将获得的残渣用制备TLC(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，获得无色粉末的目的物(42mg，90％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.58-7.65(3H，m)，7.52(1H，t，J＝1.8Hz)，7.29-7.48(4H，m)，7.11-7.13(1H，m)，4.26(2H，t，J＝8.4Hz)，3.50-3.60(8H，m)，3.30(2H，t，J＝8.4Hz)，1.42(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459([M+H]⁺)。

实施例1-C-04

[4-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基甲酮(C-04)

将实施例1-C-03获得的化合物C-03(42mg)溶解于三氟乙酸(1mL)。30分钟后将过剩的溶剂减压浓缩，将残渣溶解于甲醇(1mL)，加入水(2mL)。获得的悬浊液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，滤取获得的沉淀，用水洗后用乙醚洗净，获得无色粉末(22mg，60％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.49-7.44(6H，m)，7.33(1H，s)，7.27(1H，d，J＝5.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.1，4.3Hz)，4.10(2H，t，J＝7.9Hz)，3.40-3.34(8H，m)，3.21(2H，t，J＝8.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 403([M+H]⁺)。

实施例1-C-05

1-[4-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙烷-1-酮(C-05)

以与实施例1-C-03及1-C-04相同的方法，使用丙酰氯，获得无色粉末的目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.4Hz)，3.94(2H，t，J＝8.2Hz)，3.70(8H，brs)，3.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.04(2H，q，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 355([M+H]⁺)。

实施例1-C-06

1-[4-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2， 2-二甲基-丙烷-1-酮(C-06)

以与实施例1-C-03及1-C-04相同的方法，使用特戊酰氯，获得无色粉末的目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.63(1H，dJ＝7.7Hz)，7.51(1H，t，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.34(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝0.7Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.13(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，4.25(2H，t，J＝8.2Hz)，3.85(3H，s)，3.56-3.64(8H，m)，3.30(2H，t，J＝8.2Hz)，1.42(9H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 489([M+H]⁺)。

实施例1-C-07

4-(3-叔丁氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-7-(甲苯-4-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(C-07)

向4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11mg)的二甲基甲酰胺溶液(1mL))中，于冰冷下加入60％油性氢化钠(1.5mg，1.2当量)后于室温搅拌30分钟。在冰冷下加入对甲苯磺酰氯(6.6mg，1.1当量)，于室温搅拌10小时。反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。有机层用氯化铵水溶液、饱和食盐水洗净后用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后将滤液减压浓缩，获得的残渣用制备TLC(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，获得无色粉末的目的物(11mg，70％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J ＝7.8Hz)，7.39(1H，t，J＝2.0Hz)，7.32(1H，t，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74-3.89(8H，m)，3.19(2H，t，J＝8.2Hz)，2.42(3H，s)，1.35(9H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 509([M+H]⁺)。

实施例1-C-08

3-[2-吗啉-4-基-7-(甲苯-4-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-08)

将实施例1-C-07获得的化合物C-07(11mg)溶解于三氟乙酸(1mL)。30分钟后将过剩量的溶剂减压浓缩，在残渣中加入水(2mL)。获得的悬浊液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，滤取获得的沉淀，水洗后用乙醚洗净，获得无色粉末(6mg，61％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(6H，m)，6.86-6.91(1H，m)，4.08(2H，t，J＝8.2)，3.85(4H，m)，3.75-3.79(4H，m)，3.18(2H，t，J＝8.2Hz)，2.41(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-C-09

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛(C-09)

将作为实施例1-C-07的副生成物而获得的4-(3-叔丁氧基-苯基)-2- 吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛(5mg)用三氟乙酸(1mL)处理，蒸馏除去溶剂后用水(1mL)稀释，用二氯甲烷(3mLx3)萃取后减压浓缩，获得无色粉末(2mg，47％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.35(1H，s)，7.46-7.43(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.5Hz)，6.94(1H，dq，J＝7.8，1.2Hz)，4.04(2H，t，J＝8.1Hz)，3.88-3.78(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 327([M+H]⁺)。

实施例1-C-10

3-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-10)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用甲磺酰氯，获得目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.33(1H，m)，7.09(1H，m)，7.00(2H，m)，4.23(2H，t，J＝7.8Hz)，3.82-3.96(8H，m)，3.36(3H，s)，3.17(2H，t，J＝7.8Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377([M+H]⁺)。

实施例1-C-11

3-(7-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-11)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用乙磺酰氯，以同样的方法获得目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.33(1H，m)，7.09(1H，m)，6.99(2H，m)，4.24(2H，t，J＝8.1Hz)，3.82-3.95(8H，m)，3.56(2H，q，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝8.1Hz)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391([M+H]⁺)。

实施例1-C-12

3-[2-吗啉-4-基-7-(甲苯-2-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-12)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用邻-甲苯基磺酰氯，获得目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.16(2H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，7.44(1H，t，J＝8.2Hz)，7.30-7.25(2H，m)，6.86-6.84(1H，m)，4.21(2H，t，J＝8.4Hz)，3.66-3.56(8H，m)，3.30(2H，t，J＝8.1Hz)，2.55(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-C-13

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(C-13)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用溴乙酸乙酯，获得目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.38-7.34(2H，m)，7.26(1H，t，J＝4.0Hz)，6.82(1H，dq，J＝8.0，1.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，s)，3.81-3.77(8H，m)，3.67(2H，t，J＝8.2Hz)，3.19(2H，t，J＝8.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 385([M+H]⁺)。

实施例1-C-14

3-(7-苯磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(C-14)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用苯基磺酰氯，获得目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.01-8.06(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.22-7.29(3H，m)，6.82-6.86(1H，m)，4.09(2H，t，J＝8.05Hz)，3.61-3.74(8H，m)，3.20(2H，t，J＝8.14Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 439([M+H]⁺)。

实施例1-C-15

3-[2-吗啉-4-基-7-(噻吩-2-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-15)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用噻吩-2-磺酰氯，获得目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，brs.)，8.05(1H，dd，5.03，J＝1.37Hz)，7.86(1H，dd，3.84，J＝1.46Hz)，7.21-7.32(4H，m)，6.82-6.88(1H，m)，3.99(2H，t，J＝8.05Hz)，3.76-3.82(4H，m)，3.67-3.71(4H，m)，3.20(2H，t，J＝8.05Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 445([M+H]⁺)。

实施例1-C-16

3-[7-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基]-苯酚(C-16)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-甲氧基-苯磺酰氯，获得目的物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，brs.)，7.44-7.70(3H，m)，7.18-7.33(4H，m)，6.70-6.91(1H，m)，4.07(2H，t，J＝8.14Hz)，3.82(3H，s)，3.59-3.77(8H，m)，3.19(2H，t，J＝8.05Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 469([M+H]⁺)。

实施例1-C-17

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(C-17)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异氰酸苯酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：11.02(1H，s)，9.63(1H，s)，7.53(2H，d，J＝7.6Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.36(3H，t，J＝8.0Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.07(1H，t，J＝7.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，4.04(2H，t，8.4Hz)，3.77(8H，d，J＝3.0Hz)，3.21(H，t，J＝8.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418([M+H]⁺)。

实施例1-C-18

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(C-18)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异氰酸2，4-二氟苯酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.91(1H，s)，9.63(1H，brs.)，8.18-8.30(1H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，t，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，4.04(2H，t，J＝8.4Hz)，3.73(8H，dd，J＝20.9，5.0Hz)，3.19(2H，t，J＝8.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 454([M+H]⁺)。

实施例1-C-19

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸对-甲苯酰胺(C-19)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异氰酸4-甲基苯酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.94(1H，s)，9.64(1H，brs.)，7.38-7.46(3H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，4.03(2H，t，J＝8.3Hz)，3.76(8H，brs.)，3.20(2H，t，J＝8.4Hz)，2.27(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 432([M+H]⁺)。

实施例1-C-20

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺(C-20)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异氰酸4-三氟甲基苯酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：11.30(1H，s)，9.64(1H，brs.)，7.72(4H，s)，7.42(1H，s)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，6.88(1H，d，J＝7.9，1.4Hz)，4.04(2H，t，J＝8.4Hz)，3.83(8H，brs.)，3.20(2H，t，J＝8.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 486([M+H]⁺)。

实施例1-C-21

3-[7-(4-氟-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-21)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氟-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，brs.)，8.06-8.15(2H，m)，7.44-7.53(2H，m)，7.21-7.30(3H，m)，6.81-6.88(1H，m)，4.09(2H，t，J＝8.05Hz)，3.67(8H，dd，J＝16.83，4.94Hz)，3.20(2H，t，J＝8.05Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 457([M+H]⁺)。

实施例1-C-22

3-[7-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-22)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用2，4-二氟-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，s)，8.15-8.25(1H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.35-7.43(1H，m)，7.21-7.33(3H，m)，6.81-6.89(1H，m)，4.20(2H，t，J＝8.14Hz)，3.56(8H，s)，3.27(2H，t，J＝8.14Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺)。

实施例1-C-23

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-磺酰基]-苄腈(C-23)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氰基-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，s)，8.10-8.23(4H，m)，7.23-7.30(3H，m)，6.82-6.88(1H，m)，4.14(2H，t，J＝8.14Hz)，3.66(8H，d，J＝6.77Hz)，3.22(2H，t，J＝8.14Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 464([M+H]⁺)。

实施例1-C-24

3-[2-吗啉-4-基-7-(甲苯-3-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-24)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-甲基-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，brs.)，7.87(1H，s)，7.79-7.85(1H，m)，7.47-7.57(2H，m)，7.21-7.30(3H，m)，6.81-6.87(1H，m)，4.08(2H，t，J＝8.05Hz)，3.68(8H，dd，J＝16.92，4.85Hz)，3.19(2H，t，J＝8.14Hz)，2.39(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-C-25

3-[7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-25)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-叔丁基-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.59(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.60Hz)，7.64(2H，d，J＝8.60Hz)，7.20-7.30(3H，m)，6.79-6.86(1H，m)，4.06(2H，t，J＝8.14Hz)，3.58-3.75(8H，m)，3.19(2H，t，J＝8.14Hz)，1.28(9H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 495([M+H]⁺)。

实施例1-C-26

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-26)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-三氟甲基-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，brs.)，8.25(2H，d，J＝8.23Hz)，8.04(2H，d，J＝8.42Hz)，7.21-7.32(3H，m)，6.80-6.90(1H，m)，4.14(2H，t，J＝8.14Hz)，3.66(8H，dd，J＝17.11，4.85Hz)，3.22(2H，t，J＝8.05Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507([M+H]⁺)。

实施例1-C-27

3-[2-吗啉-4-基-7-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-27)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-三氟甲基-苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.59(1H，brs.)，8.31-8.37(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.68Hz)，7.90(1H，t，J＝7.78Hz)，7.22-7.32(3H，m)，6.81-6.88(1H，m)，4.15(2H，t，J＝8.05Hz)，3.65(8H，d，J＝1.83Hz)，3.22(2H，t，J＝8.05Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507([M+H]⁺)。

实施例1-C-28

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-28)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-三氟甲氧基苯磺酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，brs.)，8.14-8.22(2H，m)，7.64(2H，d，J＝7.87Hz)，7.21-7.32(3H，m)，6.81-6.89(1H，m)，4.12(2H，t，J＝8.05Hz)，3.58-3.73(8H，m)，3.22(2H，t，J＝8.14Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 523([M+H]⁺)。

实施例1-C-29

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-对-甲苯基-甲酮(C-29)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-甲基-苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，s)，7.13-7.48(7H，m)，6.78-6.93(1H，m)，4.08(2H，t，J＝7.9Hz)，2.97-3.53(10H，m)，2.34(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417([M+H]⁺)。

实施例1-C-30

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-间-甲苯基-甲酮(C-30)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-甲基苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.63(1H，brs.)，7.15-7.42(7H，m)，6.72-6.97(1H，m)，4.09(2H，t，J＝8.0Hz)，2.98-3.58(10H，m)，2.32(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417([M+H]⁺)。

实施例1-C-31

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-31)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-三氟甲基苯甲酰氯，以同样的方法，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.85(1H，brs.)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.39(3H，m)，6.78-6.93(1H，m)，4.12(2H，t，J＝8.0Hz)，3.38(8H，brs.)，3.22(2H，t，J＝8.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 471([M+H]⁺)。

实施例1-C-32

2-(4-氟-苯基)-1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(C-32)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用(4-氟苯基)乙酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.80(1H，brs.)，7.21-7.46(5H，m)，7.13(2 H，t，J＝8.9Hz)，6.82-6.92(1H，m)，4.47(2H，s)，3.96(2H，t，J＝8.2Hz)，3.68(8H，d，J＝6.2Hz)，3.14(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 435([M+H]⁺)。

实施例1-C-33

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基-丙烷-1-酮(C-33)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-苯基丙酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.03-7.47(8H，m)，6.73-6.92(1H，m)，3.91(2H，t，J＝8.2Hz)，3.59(8H，brs.)，3.40(2H，t，J＝7.4Hz)，3.09(2H，t，J＝8.2Hz)，2.92(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 431([M+H]⁺)。

实施例1-C-34

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(C-34)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-三氟甲基苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.85(1H，brs.)，7.74-7.94(3H，m)，7.69(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，s)，7.24-7.31(2H，m)，6.83-6.91(1H，m)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3. 38(8H，brs.)，3.22(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 471([M+H]⁺)。

实施例1-C-35

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-苯基-乙酮(C-35)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用苯基乙酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，s)，7.19-7.42(8H，m)，6.84-6.92(2H，m)，4.49(2H，s)，3.98(2H，t，J＝8.3Hz)，3.67(8H，dd，20.5，J＝5.0Hz)，3.15(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417([M+H]⁺)。

实施例1-C-36

N-{4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-苯基}-乙酰胺(C-36)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-乙酰氨基苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.14(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，s)，7.26(2H，d，J＝4.9Hz)，6.79-6.94(1H，m)，4.05(2H，t，J＝8.0Hz)，3.41(8H，brs.)，3.18(2H，t，J＝8.0Hz)，2.08(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 460([M+H]⁺)。

实施例1-C-37

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基-甲酮(C-37)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用吡啶-2-羰基氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.64(1H，s)，8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，7.93(1H，t，J＝7.7Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.2，5.4Hz)，7.35(1H，s)，7.24-7.33(2H，m)，6.82-6.91(1H，m)，4.13(3H，t，J＝8.0Hz)，3.40(8H，brs.)，3.25(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404([M+H]⁺)。

实施例1-C-38

(2，4-二氟-苯基)-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-38)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用2，4-二氟苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.67(1H，brs.)，7.50-7.65(1H，m)，7.24-7.44(4H，m)，7.20(1H，t，J＝8.5Hz)，6.83-6.92(1H，m)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.46(8H，brs.)，3.20-3.27(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 439([M+H]⁺)。

实施例1-C-39

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-4-基-甲酮(C-39)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用吡啶-4-羰基氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.64(1H，s)，8.67(2H，d，J＝5.9Hz)，7.45(2H，d，J＝5.9Hz)，7.35(1H，s)，7.25-7.32(2H，m)，6.88(1H，d，J＝7.0Hz)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3.41(8H，brs.)，3.23(2H，t，J＝8.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404([M+H]⁺)。

实施例1-C-40

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-邻-甲苯基-甲酮(C-40)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用2-甲基苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.70(1H，brs.)，7.12-7.41(7H，m)，6.76-6.92(1H，m)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.37(8H，d，J＝3.7Hz)，3.23(2H，t，J＝8.4Hz)，2.17(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417([M+H]⁺)。

实施例1-C-41

(4-叔丁基-苯基)-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲酮(C-41)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-叔丁基苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.60(1H，s)，7.44(4H，s)，7.23-7.37(3H，m)，6.79-6.91(1H，m)，4.09(2H，t，J＝8.1Hz)，3.21(2H，t，J＝8.0Hz)，3.09-3.50(8H，m)，1.30(9H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459([M+H]⁺)。

实施例1-C-42

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-苄腈三氟乙酸盐(C-42)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氰基苯甲酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，brs.)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.41(3H，m)，6.87(1H，d，J＝7.0Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.32-3.69(8H，m)，3.24(2H，t，J＝8.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 428([M+H]⁺)。

实施例1-C-43

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基-甲酮三氟乙酸盐(C-43)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用萘-2-羰基氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，s)，8.10(1H，s)，7.92-8.04(3H，m)，7.53-7.65(3H，m)，7.24-7.38(3H，m)，6.79-6.94(1H，m)，4.17(2H，t，J＝8.1Hz)，3.26(2H，t，J＝8.1Hz)，3.04(8H，brs.)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-C-44

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-萘-1-基-甲酮三氟乙酸盐(C-44)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用萘-1-羰基氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，brs.)，7.99(2H，dd，J＝7.8，4.3Hz)，7.75(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.60(4H，m)，7.22-7.36(3H，m)，6.81-6.92(1H，m)，4.30(2H，t，J＝8.1Hz)，3.54(4H，brs.)，3.28(2H，t，J＝8.1Hz)，3.11(4H，brs.)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453([M+H]⁺)。

实施例1-C-45

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，3-二甲基-丁烷-1-酮(C-45)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3，3-二甲基丁酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，s)，7.23-7.40(3H，m)，6.87(1H，d，J＝7.7Hz)，3.96(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(8H，dd，J＝16.3，4.9Hz)，3.18(2H，s)，3.12(2H，t，J＝8.3Hz)，1.02(9H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 397([M+H]⁺)。

实施例1-C-46

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-戊烷-1-酮(C-46)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用戊酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，brs.)，7.23-7.41(3H，m)，6.87(1H，d，J＝7.7Hz)，3.93(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(8H，d，J＝7.6Hz)，3.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.05(2H，t，J＝15.1Hz)，1.54-1.66(2H，m)，1.26-1.42(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 383([M+H]⁺)。

实施例1-C-47

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(C-47)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用3-氯羰基-丙酸甲酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，brs.)，7.22-7.41(3H，m)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，3.94(2H，t，J＝8.2Hz)，3.71(8H，dd，J＝14.7，4.7Hz)，3.60(3H，s)，3.28-3.32(2H，m)，3.16(2H，t，J＝8.3Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 413([M+H]⁺)。

实施例1-C-48

5-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-5-酮基-戊酸甲酯(C-48)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用4-氯羰基-丁酸甲酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，s)，7.24-7.40(3H，m)，6.87(1H，d，J＝7.7Hz)，3.94(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(8H，d，J＝3.6Hz)，3.58(3H，s)，3.01-3.21(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.94(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 427([M+H]⁺)。

实施例1-C-49

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-庚烷-1-酮(C-49)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用庚酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.62(1H，brs.)，7.17-7.42(3H，m)，6.86(1H，d，J＝7.7Hz)，3.93(2H，t，J＝8.2Hz)，3.70(8H，d，J＝7.8Hz)，3.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.04(2H，t，J＝7.6Hz)，1.55-1.67(2H，m)，1.30(3H，t，J＝13.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 411([M+H]⁺)。

实施例1-C-50

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸异丙酰胺三氟乙酸盐(C-50)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异氰酸异丙酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.59(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7.0Hz)，7.23-7.44(3H，m)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，3.93(2H，t，J＝8.4Hz)，3.81-3.90(1H，m)，3.69(8H，d，J＝7.1Hz)，3.15(2H，t，J＝8.4Hz)，1.18(6H，d，J＝6.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 384([M+H]⁺)。

实施例1-C-51

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯乙基-酰胺三氟乙酸盐(C-51)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异氰酸2-苯基乙酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，brs.)，8.61(1H，t，J＝5.8Hz)，7.14-7.44(8H，m)，6.86(1H，d，J＝7.7Hz)，3.95(2H，t，J＝8.4Hz)，3.31-3.65(10H，m)，3.14(2H，t，J＝8.4Hz)，2.81(2H，J＝t，6.6Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 446([M+H]⁺)。

实施例1-C-52

1-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-萘-1-基-乙酮(C-52)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用萘-1-基-乙酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.63(1H，brs.)，7.90-8.03(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.59(7H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，4.91(2H，s)，4.05(2H，t，J＝8.1Hz)，3.49(8H，dd，J＝16.8，4.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 467([M+H]⁺)。

实施例1-C-53

[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸盐(C-53)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用噻吩-2-羰基氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.61(1H，brs.)，7.85(1H，d，J＝4.9Hz)，7.70(1H，d，J＝4.9Hz)，7.24-7.43(3H，m)，7.15(1H，dd，J＝4.9，3.8Hz)，6.88(1H，d，J＝7.4Hz)，4.09(2H，t，J＝8.0Hz)，3.39-3.58(8H，m)，3.20(2H，t，J＝8.0Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 409([M+H]⁺)。

实施例1-C-54

苯并[β]噻吩-2-基-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲酮三氟乙酸盐(C-54)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用苯并[β]噻吩-2-羰基氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.63(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.1Hz)，7.41-7.53(2H，m)，7.26-7.37(3H，m)，6.88(1H，d，J＝7.4Hz)，4.15(2H，t，J＝8.0Hz)，3.14-3.32(10H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459([M+H]⁺)。

实施例1-C-55

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸甲酰胺三氟乙酸盐(C-55)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异硫氰酸甲酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.88(1H，s)，9.63(1H，b rs.)，7.23-7.45(3H，m)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，4.29(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(8H，d，J＝3.0Hz)，3.15-3.23(2H，m)，3.14(3H，d，J＝4.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 372([M+H]⁺)。

实施例1-C-56

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸丁酰胺三氟乙酸盐(C-56)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用异硫氰酸丁酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.96(1H，s)，7.23-7.45(3H，m)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，4.28(2H，t，J＝8.7Hz)，3.69(8H，d，J＝7.2Hz)，3.59-3.65(2H，m)，3.17(2H，t，J＝8.3Hz)，1.56-1.67(2H，m)，1.30-1.43(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 414([M+H]⁺)。

实施例1-C-57

3-[7-(丁烷-1-磺酰基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚(C-57)

以与实施例1-C-07及1-C-08相同的方法，使用丁基磺酰氯，获得目的化合物。

实施例1-D

以下记载的实施例1-D-01、1-D-02、1-D-03、1-D-04、1-D-07、1-D-08、1-D-16、1-D-17、1-D-18、1-D-19、1-D-21、1-D-23至1-D-335使用的双(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺为通过后述的实施例1-J-02制得。

实施例1-D-01

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(D-01)

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)中加入吡啶(45μL，0.556mmol)及N，N-二甲氨基吡啶(2.3mg，0.0185mmol)，再加入乙酸酐(52μL，0.556mmol)，回流3小时，在室温冷却后加入饱和氯化铵水溶液，通过华特门管(whatman tube)。将获得的有机相在减压下浓缩，获得粗生成物1-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮。向其中加入TFA(2mL)及浓硫酸(2滴)，于40℃搅拌4小时。将TFA在减压下浓缩后于其中加入水，用1N氢氧化钠水溶液中和。滤取固体后加入二氯甲烷(5 mL)，于室温搅拌30分钟，滤取固体，获得无色固体的目的化合物(29.3mg，收率46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.15(2H，s)，3.93(2H，t，J＝8.3Hz)，3.73-3.65(8H，m)，3.16(2H，t，J＝8.3Hz)，2.57(3H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 342([M+H]⁺)。

实施例1-D-02

5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-02)

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入60％氢化钠(222mg，5.56mmol)，于室温搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(430μL，5.56mmol)，回流6小时。在室温冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，通过华特门管。将获得的有机相在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精制，获得[5-(7-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(80.2mg，收率70％)。于其中加入三氟乙酸(1mL)及浓硫酸(2滴)，于40℃搅拌3小时。将三氟乙酸在减压下浓缩后于其中加入水，用1N氢氧化钠水溶液中和。滤取固体后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/2M氨甲醇＝30/1)精制，获得黄色固体的目的化合物(14.9mg，收率31％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.79(2H，s)，7.15(2H，s)，3.98(2H，t，J＝8.3Hz)，3.74-3.65(8H，m)，3.23(2H，t，J＝8.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 378([M+H]⁺)。

实施例1-D-03

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(D-03)

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙胺(780μL，5.56mmol)、异氰酸乙酯(780μL，5.56mmol)，回流6小时。在室温冷却后加入饱和氢化铵水溶液，通过华特门管。将获得的有机相在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1)精制，获得4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酰胺(110.1mg，收率97％)。于其中加入三氟乙酸(1mL)及浓硫酸(2滴)，于40℃搅拌3小时。将TFA在减压下浓缩后于其中加入水，用1N氢氧化钠水溶液中和。滤取固体后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/2M氨甲醇＝50/1)精制，获得黄色固体的目的化合物(20.9mg，收率31％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.62(1H，t，J＝4.9Hz)，7.13(2H，s)，3.94(2H，t，J＝8.5Hz)，3.72-3.64(8H，m)，3.37-3.33(3H，m)，3.17(2H，t，J＝8.5Hz)，1.14(2H，t，J＝7.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 371([M+H]⁺)。

实施例1-D-04

5-(7-乙基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-04)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(54mg)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，于冰冷下加入60％油性氢化钠(5mg)，于室温搅拌30分钟。滴下乙基碘后再将反应液搅拌10小时，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗净后用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后将滤液减压浓缩，获得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/0至10/1)精制，获得无色固体的[5-(7-乙基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(49mg，86％)。将上述无色固体溶解于三氟乙酸(2mL)，加入浓硫酸(一滴)，于100℃搅拌1小时。将溶剂减压浓缩，获得的残渣用水(2mL)稀释，滤取生成的沉淀后用水洗净。将粗生成物用氨基硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得无色粉末(18mg，64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(2H，s)，5.23(2H，s)，3.83-3.74(8H，m)，3.59(2H，t，J＝8.1Hz)，3.45(2H，q，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝8.1Hz)，1.18(2H，t，J＝7.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 328([M+H]⁺)。

实施例1-D-05

5-(7-苄基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-05)

以与实施例1-D-04相同的方法，使用苄基溴，获得无色粉末的目的物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.86(1H，s)，7.32(5H，m)，5.22(2H，s)，4.61(2H，s)，3.85-3.76(8H，m)，3.50(2H，t，J＝8.2Hz)，3.12(2H，t，J＝8.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390([M+H]⁺)。

实施例1-D-06

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙烷-1-酮(D-06)

以与实施例1-D-01相同的方法，使用丙酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，5.28(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75-3.80(8H，m)，3.16(2H，d，J＝8.3Hz)，3.10(2H，q，J＝7.3Hz)，1.24(2H，t，J＝7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 356([M+H]⁺)。

实施例1-D-07

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(D-07)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)、乙酸钯(1.7mg)、S-Phos(6.2mg)、4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺(64mg)、磷酸钾(64mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中，在氩气气流下，于100℃搅拌2日。将反应液冷却至室温后用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗净后用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后将滤液减压浓缩，获得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/0至3/1)精制，获得淡黄色固体的4-(4 -{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-羧酸叔丁酰胺(44mg，41％)。将上述化合物溶解于三氟乙酸(3mL)，在N-乙酰半胱氨酸(33mg，3.3当量)存在下回流5小时。将反应液减压浓缩，获得的残渣中加入水(2mL)后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。滤取生成的沉淀，干燥后用氨基硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得无色粉末(17mg，58％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.84(2H，s)，8.47(1H，m)，8.09-8.05(1H，m)，7.16(1H，s)，4.16(2H，t，J＝8.2Hz)，3.72(8H，m)，3.25(2H，t，J＝8.2Hz)，1.42(9H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 476([M+H]⁺)。

实施例1-D-08

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(D-08)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg、0.370mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(95mg，0.444mmol)、乙酸钯(10.0mg，0.0444mmol)、S-Phos(36.4mg、0.0888mmol)、磷酸钾(157mg，0.740mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液在超声波照射下脱气，于100℃搅拌3小时。向其中加入水，滤取沉淀物后溶解于二氯甲烷，用硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精制，获得黄色粉末的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯(143.5mg，收率57％)。

向上个步骤的生成物(43.5mg)中加入TFA(1mL)及浓硫酸(2滴)，于40℃搅拌4小时。减压下浓缩，加入水后用1M氢氧化钠水溶液中和。滤取获得的固体后加入二氯甲烷，于室温搅拌30分钟，滤取固体，获得目的化合物(17.6mg，收率63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.99-7.98(4H，brm)，7.08(2H，s)，4.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.83(3H，s)，3.76-3.67(8H，m)，3.32-3.29(2H，brm)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 434([M+H]⁺)。

实施例1-D-09

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸钠盐(D-09)

将实施例1-D-08获得的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯的四氢呋喃/5M氢氧化钠水溶液/30％过氧化氢水溶液＝4/2/1溶液回流一整夜，用6M盐酸中和。滤取沉淀物后加入三氟乙酸(1mL)及浓硫酸(2滴)，于40℃搅拌4小时。减压下浓缩，向其中加入水后用1M氢氧化钠水溶液中和。滤取获得的固体后加入二氯甲烷/己烷＝9/1，于室温搅拌30分钟，滤取固体。加入氢氧化钠1当量份的1M氢氧化钠水溶液，于室温搅拌10分钟后减压下浓缩，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，s)，4.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.75-3.65(8H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 420([M+H]⁺)。

实施例1-D-10

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(D-10)

在实施例1-D-09获得的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(30mg，0.0468mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入休尼格碱(Hunig′s base)(41μl，0.234mmol)、HOBt·一水合物(8.3mg，0.0468mmol)、WSC·盐酸盐(17.6mg，0.0702mmol)、氯化铵(5.0mg，0.0936mmol)，于80℃搅拌3小时，向其中加入水(5mL)，滤取固体，加入三氟乙酸(1mL)及浓硫酸(2滴)，于40℃搅拌3小时。将TFA减压下浓缩后加入水，用1N氢氧化钠水溶液中和。滤取固体后悬浊于二氯甲烷/己烷＝9/1，于室温搅拌30分钟后滤取固体，获得目的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.95-7.82(4H，m)，7.22-7.06(2H，m)，4.14(2H，t，J＝8.5Hz)，3.76-3.67(8H，m)，3.31(2H，t，J＝8.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 419([M+H]⁺)。

实施例1-D-11

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-苯基丙烷-1-酮(D-11)

以与实施例1-D-01相同的方法，使用3-苯基丙酰氯，获得目的化合物。

¹H-NMR(TFA-d)δ(ppm)：9.22(2H，s)，7.30-7.15(5H，m)，4.34(2H，br.t)，4.02-3.91(8H，m)，3.33(4H，m)，3.07(2H，br.t)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 432([M+H]⁺)。

实施例1-D-12

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸甲酯(D-12)

以与实施例1-D-01相同的方法，使用4-氯-4-酮基丁酸甲酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(TFA-d)δ(ppm)：9.25(2H，s)，4.42(2H，m)，4.04(8H，m)，3.81(3H，s)，3.38-3.27(4H，m)，2.90(2H，m)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 414([M+H]⁺)。

实施例1-D-13

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸异丙酰胺(D-13)

以与实施例1-D-03相同的方法，使用异氰酸异丙酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，5.32(2H，s)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，4.07(1H，m)，3.79(8H，m)，3.17(2H，t，J＝8.1Hz)，1.25(6H，d，J＝6.5Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 385([M+H]⁺)。

实施例1-D-14

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羧酸乙酰胺(D-14)

以与实施例1-D-03相同的方法，使用硫代异氰酸乙酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(TFA-d)δ(ppm)：9.20(2H，s)，4.59(2H，br.t)，4.07-3.95(8H，m)，3.71(2H，m)，3.29(2H，br.t)，1.30(2H，t，J＝7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 387([M+H]⁺)。

实施例1-D-15

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(D-15)

以与实施例1-D-01相同的方法，使用氯甲酸乙酯，获得目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，5.28(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.07(2H，t，J＝8.6Hz)，3.89-3.76(8H，m)，3.18(2H，t，J＝8.6Hz)，1.38(2H，t，J＝7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 372([M+H]⁺)。

实施例1-D-16

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-16)

在3-溴-4-氟苯甲酸(200mg，0.694mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)中加入WSCI(262mg，1.37mmol)、吗啉(95.5μL，1.10mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(112mg，0.917mmol)，于室温搅拌15小时，用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机层以饱和氯化铵水溶液(10mL)及饱和氯化钠水溶液(10mL)的顺序洗净。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得无色固体的粗生成物(3-溴-4-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(274mg)。

将获得的(3-溴-4-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮粗生成物(56.1mg)、双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70.0mg，0.130mmol)、乙酸钯(2.9mg，0.013mmol)、X-Phos(12.4mg，00261mmol)、磷酸钾(55.1mg，0.260mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL)在超声波照射下脱气，在氮气气氛下，于100℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温后用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗净。有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，获得淡褐色固体的[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(90.0mg，93％)。

将其溶解于TFA(2mL)，加入N-乙酰半胱氨酸(43.3mg，0.265mmol)，回流5小时。将反应液减压浓缩，获得的残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，获得黄色粉末的{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(44.0mg，67％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.78(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.48-7.18(4H，m)，4.12(2H，t，J＝7.7Hz)，3.83-3.50(16H，m)，3.33(2H，t，J＝7.7Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507([M+H]⁺)。

实施例1-D-17

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-17)

步骤A

(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮

在4-甲基-3-硝基-苯甲酸(730mg，4.03mmol)、WSCI(930mg，4.85mmol)、HOBt(110mg，0.674mmol)及N-乙基哌嗪(608μL，4.79mmol)中加入二氯甲烷(8mL)，搅拌13小时。反应液用氯化铵水洗净后用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠后将滤液减压浓缩，获得(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.06g，95％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 278([M+H]⁺)。

步骤B

(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮

将步骤A获得的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮(1.06g，3.82mmol)在10％钯碳存在下，在氢气气氛下，在甲醇中(20mL)搅拌16小时。将反应液过滤后将滤液减压浓缩，获得(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮(1.0g，quant.)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 248([M+H]⁺)。

步骤C

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)、吡啶(30μL，0.37mmol)、硫光气(28μL，0.37mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)搅拌40分钟，将其减压下浓缩干燥后，加入步骤B获得的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮(90mg，0.390mmol)，在二氯甲烷(3mL)中搅拌16小时。将反应液用氯化铵水洗净后用硫酸钠干燥。除去干燥剂，浓缩、干燥后于其中加入TFA(2mL)，于80℃搅拌4小时。减压下除去TFA后加入二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗净。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，获得粗生成物。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲烷＝10/1)精制，获得淡黄色粉末的4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(42mg，39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.5(1H，s)，8.91(2H，s)，7.54(1H，s)，7.30(2H，s)，5.32(2H，s)，4.58(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75-3.61(12H，m)，3.25(2H，t，J＝8.1Hz)，2.49-2.41(6H，m)，2.32(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 589([M+H]⁺)。

实施例1-D-18

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-18)

步骤A

N，N-二-Boc-4-溴-2，6-二氟-苯胺

将4-溴-2，6-二氟-苯胺(10g，48mmol)溶解于DMF(100ml)，加入(Boc)₂O(23.1g，106mmol)及DMAP(176mg，1.44mmol)，于室温搅拌14小时，加入水200mL，滤取生成的固体，获得无色固体的粗生成物(18.3g，93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.14(2H，ddd，J＝11.2，3.2，2.1Hz)，1.43(18H，s)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 408，410([M+H]⁺)。

步骤B

N-Boc-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺

将在步骤A获得的N，N-二-Boc-4-溴-2，6-二氟-苯胺(9.0g，22.0mmol)、乙酸钯(49mg，0.218mmol)、S-Phos(181mg，0.441mmol)、叔丁氧基钾(4.45g，39.7mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入1-乙基-哌嗪(4.20mL，33.1mmol)，于60℃搅拌14小时。冷却至室温后加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用硫酸钠干燥后减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)精制，获得目的物(2.4g，32％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.42(2H，dt，J＝17.4，3.3Hz)，5.74(1H，s)，3.21-3.15(4H，m)，2.60-2.54(4H，m)，2.46(2H，q，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 342([M+H]⁺)。

步骤C

4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺

将步骤B获得的N-Boc-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺(2.4g，7.03mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入6M盐酸水溶液(10mL)，于室温搅拌1小时，向其中加入5M氢氧化钠水溶液，使pH成为8后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层用硫酸钠干燥后减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)精制，再溶解于最小量的二氯甲烷，加入正己烷，除去油状成分，获得褐色固体的目的物(1.33g，78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.44(2H，ddd，J＝20.4，10.7，2.9Hz)，3.37(2H，s)，3.07-3.04(4H，m)，2.61-2.55(4H，m)，2.46(2H，q，J＝7.2Hz)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 242([M+H]⁺)。

步骤D

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2.48g，4.59mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(743μL，9.19mmol)，于0℃冷却。向其中加入三光气(2.73g，9.19mmol)，升温至室温后搅拌1小时，减压下蒸馏除去溶剂后再溶解于二氯甲烷(50mL)。向其中以30分钟滴下步骤C获得的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺(1.33g，5.51mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，搅拌1 小时。于其中加入二氯甲烷(100mL)后于室温再搅拌19小时。加入二氯甲烷100mL，吸附于硅胶后减压下蒸馏除去溶剂。将其用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精制，获得粗生成物4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺。将其溶解于TFA(45mL)，加入N-乙酰半胱氨酸(1.49g，9.15mmol)，回流6小时。减压下蒸馏除去溶剂后加入5M-氢氧化钠水溶液，使pH成为8，生成的固体用碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)、甲醇(50mL)洗净后用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)精制，获得无色固体的目的化合物(1.34g，52％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.15(1H，s)，8.84(2H，s)，7.22(2H，s)，6.73(2H，d，J＝11.7Hz)，4.01(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(8H，s)，3.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.22-3.16(4H，m)，2.48-2.44(4H，m)，2.36(2H，q，J＝7.1Hz)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 567([M+H]⁺)。

实施例1-D-19

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-19)

步骤A

4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(700mg，1.30mmol)、4-溴苯甲酸(313mg，1.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(29.7mg，0.0324mmol)、X-Phos(61.8mg，0.130mmol)、磷酸钾(881mg，4.15mmol)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)在超声波照射下脱气，并于氮气气氛、100℃下搅拌16小时。将该反应溶液冷却至室温后，其中加入6M盐酸(2mL)及水(15mL)，于室温下搅拌1小时。过滤其中析出的固体后，再加入乙酸乙酯(10mL)并照射超声波。滤取其中的固体后，以乙酸乙酯洗净，即制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸的黄色固体(855mg，100％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 660(M+H)⁺.

步骤B

在步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入3-(氨基甲基)吡啶(18.4μL，0.182mmol)、WSCI(34.9mg，0.182mol)、HOBt(12.3mg，0.0909mmol)、N-乙基二异丙胺(63.4μL，0.364mmol)，再于室温下搅拌20小时。该反应溶液以二氯甲烷(10mL)稀释，以水(10mL)洗净。其有机层经硫酸钠干燥、减压浓缩后，即制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺粗生成物的褐色固体(115mg)。

将其溶于TFA(2mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(32.7mg，0.200mmol)，回流16小时。反应溶液经减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)精制，即制成4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的黄色粉末(34.0mg，73％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.04(1H，m)，8.82(2H，s)，8.64(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.3Hz)，7.95(4H，s)，7.87(1H，m)，7.52(1H，m)，7.14(2H，brs)，4.53(2H，d，J＝4.3Hz)，4.13(2H，t，J＝8.2Hz)，3.78-3.66(8H，m)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 510(M+H)⁺.

实施例1-D-20

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-20)

步骤A

1-吡啶-3-基-哌嗪

取3-溴吡啶(300mg，1.89mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(389mg，2.09mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(43.4mg，0.0474mmol)、Xantphos(54.9mg，0.0949mmol)、叔丁醇钾(469mg，4.18mmol)的甲苯溶液(6mL)在超声波照射下脱气，再于氮气气氛、80℃下搅拌17小时。该反应溶液经冷却至室温后，再加入水(20mL)，并以二氯甲烷(20mL)萃取二次。将有机层经硫酸钠干燥后减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精制，即制成4-吡啶-3-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黄色液体(5 10mg)。

再于其中加入TFA(5mL)，在室温下搅拌2小时。该反应溶液经减压浓缩后，再使残渣吸附到SCX树脂，用甲醇(20mL)洗净后，以2M甲醇铵溶液(20mL)萃取。洗脱液经减压浓缩后，即制成1-吡啶-3-基-哌嗪的黄色液体(181mg，58％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 164(M+H)⁺.

(也可参考Chem.Pharm.Bull.49(19)1314-1320而合成)

步骤B

向实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入1-吡啶-3-基-哌嗪(29.7mg，0.182mmol)、WSCI(34.9mg，0.182mol)、HOBt(12.3mg，0.0909mmol)、N-乙基二异丙胺(63.4μL，0.364mmol)，于室温下搅拌14小时。该反应溶液再以二氯甲烷(10mL)稀释，并以水(10mL)洗净。将有机层用硫酸钠干燥，进行减压浓缩后，即制成(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(121mg)。

将其溶于TFA(2mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(32.7mg，0.200mmol)并回流16小时。该反应溶液经减压浓缩后，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)精制，即制成{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的黄色粉末(39.7mg，77％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.16(2H，s)，8.78-8.47(2H，m)，8.27(2H，d，J＝8.9Hz)，8.23-7.94(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.46(2H，brs)，4.53-3.59(20H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 565(M+H)⁺.

实施例1-D-21

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-21)

步骤A

4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(700mg，1.30mmol)、4-溴-3-氟苯甲酸(341mg，1.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(29.7mg，0.0324mmol)、X-Phos(61.8mg，0.130mmol)、磷酸钾(881mg，4.15mmol)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)在超声波照射下脱气，并于氮气气氛、100℃下搅拌24小时。将该反应溶液冷却至室温后，向其中加入6M盐酸(2mL)及水(15mL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出的固体，向其中加入乙酸乙酯(15mL)，并照射超声波。滤取该固体，以乙酸乙酯洗净后，即制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸的黄色固体(679mg，77％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 678(M+H)⁺.

步骤B

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-21)

向步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}- 2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入在实施例1-D-20的步骤A中制成的1-吡啶-3-基-哌嗪(38.5mg，0.235mmol)、WSCI(45.3mg，0.236mol)、HOBt(16.0mg，0.118mmol)、N-乙基二异丙胺(102μL，0.472mmol)，再于室温下搅拌15小时。该反应溶液再以二氯甲烷(10mL)稀释，用水(10mL)洗净。将有机层用硫酸钠干燥，进行减压浓缩后，即制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(145mg)。

再将其溶于TFA(2mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(42.4mg，0.260mmol)后回流20小时。该反应溶液减压浓缩后，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)精制，即制成{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的黄色粉末(60.2mg，88％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)(ppm)：8.81(2H，s)，8.44(1H，d，J＝2.5Hz)，8.20(1H，d，J＝4.9Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.78(1H，t，J＝7.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.7，11.5Hz)，7.46(1H，d，J＝11.5Hz)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(2H，brs)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.77-3.41(16H，m)，3.31(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 583(M+H)⁺.

实施例1-D-22

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-22)

在1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(120mg，0.177mmol)、WSCI(68mg，0.35mmol)、HOBt(24mg，0.15mmol) 及吗啉(31μL，0.35mmol)中加入二氯甲烷(4mL)，搅拌1小时。该反应溶液经水洗净后，经硫酸钠干燥。去除干燥剂并浓缩、干燥后，向其中加入TFA(2mL)，并于80℃下搅拌4小时。减压下去除TFA后，再加入二氯甲烷，并以碳酸氢钠水溶液洗净。该有机层经硫酸钠干燥、过滤、浓缩后即制成其粗生成物。再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)精制，即制成{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮的无色固体(86mg，96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.75(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41(1H，m)，7.29(1H，m)，7.09(2H，s)，4.13-4.06(2H，m)，3.71-3.45(10H，m)，3.36-3.33(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507(M+H)⁺.

实施例1-D-23

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-23)

步骤A

4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺

在实施例1-D-18的步骤A中制成的N，N-di-Boc-4-溴-2，6-二氟-苯胺(5.59g，13.7mmol)、乙酸钯(308mg，1.37mmol)、S-Phos(1.12g，27.4mmol)、碳酸铯(8.93g，27.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入1-甲基-哌嗪(6.08mL，54.8mmol)，并于100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯，将其用水(100mL)、饱和氯化铵水溶液(100mL)洗净。将有机层经硫酸钠干燥后，减压下蒸馏去除溶剂。再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至25/1)精制后，即制成N-Boc-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺与1-Boc-4-甲基哌嗪的混合物。将其溶于乙酸乙酯(60mL)中，加入6M盐酸水溶液(30mL)后，于室温下搅拌3小时。再于其中加入5M氢氧化钠水溶液使成为pH8后，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用饱和食盐水洗净有机层。将有机层用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏去除溶剂。将其用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至20/1)精制后，即制成目的物的褐色固体(2.16g，69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.51-6.38(2H，m)，3.38(2H，s)，3.09-3.03(4H，m)，2.58-2.52(4H，m)，2.34(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 228(M+H)⁺.

步骤B

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2.40g，4.45mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入吡啶(719μL，8.89mmol)，再冷却至0℃。向其中加入三光气(2.64g，8.89mmol)，升温至室温并搅拌2小时。减压下蒸馏去除溶剂后，再将其溶于二氯甲烷(50mL)。再于15分钟中，向其中滴入上述步骤A中制成的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺(1.52g，6.67mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，并搅拌1小时。再于其中加入二氯甲烷(250mL)，以硅胶吸附后，减压下蒸馏去除溶剂。再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精制后，即制成粗生成物4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺。将其溶于TFA(40mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(1.45g，8.90mmol)并回流13小时。减压下蒸馏去除溶剂后，再加入5M氢氧化钠水溶液使其成为pH8，生成的固体再以水(50mL)、甲醇(50 mL)洗净后，经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精制，并再经甲醇(100mL)洗净，即制成目的化合物的无色固体(1.46g，59％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.15(1H，s)，8.84(2H，s)，7.23(2H，s)，6.74(2H，d，J＝11.7Hz)，4.01(2H，t，J＝8.2Hz)，3.67(8H，s)，3.29-3.18(6H，m)，2.46-2.40(4H，m)，2.22(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 553(M+H)⁺.

实施例1-D-24

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺(D-24)

步骤A

3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苄腈

在3，4，5-三氟-苄腈(15.0g，95.5mmol)的乙腈溶液(500mL)中加入N-乙基二异丙胺(33.3mL，191mmol)与4-甲氧基-苄胺(24.9mL，191mmol)，再回流21小时。减压下蒸馏去除溶剂后，将其溶于乙酸乙酯(500mL)中，以饱和氯化钠水溶液(200mL)洗净。该有机层经硫酸钠干燥后，减压下蒸馏去除溶剂。再经硅胶柱色谱(二氯甲烷)精制，即制成目的物(26.2g，quant.)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.28-7.21(2H，m)，7.10(2H，dd，J＝7.3，2.5Hz)，6.92-6.85(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz)，4.34(1H，brs)，3.80(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 275(M+H)⁺.

步骤B

3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯甲酸

在步骤A中制成的3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苄腈(26.2g，95. 5mmol)中，加入甲醇(300mL)、5M氢氧化钠水溶液(150mL)，加热回流58小时。减压下蒸馏去除溶剂，再加入二氯甲烷(200mL)，以1M氢氧化钠水溶液(200mL×3)萃取。该水层中再加入6M盐酸水溶液使成为pH6后，以乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏去除溶剂，将制成的固体用正己烷洗净，即制成目的化合物的无色固体(25.6g，91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.54(2H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，4.57(2H，s)，3.81(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 292(M-H)⁺.

步骤C

[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

在步骤B中制成的3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯甲酸(9.00g，30.7mmol)的乙腈(150mL)溶液中，加入N-乙基二异丙胺(16.0mL，92.1mmol)、HOBt(4.15g，30.7mmol)、WSCI(5.88g，30.7mmol)，于室温下搅拌10分钟。再于其中加入1-乙基-哌嗪(4.68mL，368mmol)，于室温下搅拌62小时。再加入N-乙基二异丙胺(5.35mL，30.7mmol)、HOBt(2.07g，15.3mmol)、WSCI(2.94g，15.3mmol)，于室温下搅拌22小时。减压下蒸馏去除溶剂，将其溶于乙酸乙酯(300mL)中，以饱和氯化钠水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗净后，其有机层再经硫酸钠干燥后，减压下蒸馏去除溶剂。再将其用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至25/1)精制，即制成目的物的褐色油状物(11.8g，99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.25(2H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，6.93(2H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.90-6.85(2H，m)，4.48(2H，s)，3.80(3H，s)，3.63(4H，s)，2.49-2.41(6H，m)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390(M+H)⁺.

步骤D

(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

在步骤C中制成的[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(11.8g，30.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入钯黑，再于氢气气氛下搅拌24小时。加入乙酸(15mL)之后，再于室温下搅拌17小时。将其经沸石过滤，减压下蒸馏去除溶剂，将其用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)精制，即制成目的物的褐色固体(7.42g，91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.96(2H，dd，J＝6.6，2.1Hz)，3.95(2H，s)，3.63(4H，brs)，2.51-2.39(6H，m)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 270(M+H)⁺.

步骤E

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2.50g，4.63mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入吡啶(749mL，9.27mmol)，再于冰冷中加入三光气(2.75g，9.27mmol)。室温下搅拌1小时后，减压下蒸馏去除溶剂，于其中加入二氯乙烷(100mL)，再加入步骤D中制成的(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(4.99g，18.5mmol)，回流14小时。减压下蒸馏去除溶剂后，经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)精制，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2，6-二氟-苯基]-酰胺与(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的混合物。将其溶于TFA(40mL)中，加入N-乙酰半胱氨酸(1.13g，6.95mmol)回流14小时。减压下蒸馏去除溶剂，再加入5M氢氧化钠水溶液使其成为pH8，再加入水(500mL)以二氯甲烷(1L×3)萃取，减压下蒸馏去除溶剂，之后经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)精制，再以甲醇(100mL)洗净，即制成目的化合物的黄色固体(1.31g，51％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.88(1H，s)，8.91(2H，s)，7.07(2H，dd，J＝11.2，3.6Hz)，5.33(2H，s)，4.23(2H，t，J＝8.4Hz)，3.84-3.73(10H，brm)，3.56-3.49(2H，brm)，3.26(2H，t，J＝8.4Hz)，2.59-2.38(6H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 595(M+H)⁺.

实施例1-D-25

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-25)

步骤A

(3-溴-4-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

在3-溴-4-甲基苯甲酸(50mg，0.23mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入WSCI(67mg，0.348mmol)、吗啉(24μL，0.278mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(28mg，0.232mmol)，于室温下搅拌16小时。再于反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。该有机层经饱和食盐水(10mL)洗净，用硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去除而得到残渣，再将该残渣经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制后，即制成(3-溴-4-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的黄褐色固体(68mg，100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.59(1H，d，J＝1.5Hz)，7.26(1H，s)，7.25(1H，d，J＝ 1.5Hz)，3.69(8H，s)，2.42(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 284，286(M)⁺.

步骤B

取双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg，0.093mmol)、步骤A中制成的(3-溴-4-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(68mg，0.232mmol)、Pd₂(dba)₃(8.5mg，0.0093mmol)、S-Phos(7.6mg，0.0186mmol)、磷酸钾(39mg，0.186mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液，在超声波照射下脱气，并于100℃下搅拌4小时。该反应溶液冷却至室温后，再于其中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。将该有机层用饱和食盐水(10mL)洗净、硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去除而得到残渣，将该残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，即制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的褐色油状物质(70mg，100％)。

将其溶于TFA(2mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(30mg，0.184mmol)存在下回流4小时。将该反应溶液减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/丙酮＝5/1至2/1)精制，即制成目的化合物的黄褐色粉末(20mg，43％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，d，J＝0.7Hz)，7.25(2H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，5.39(2H，s)，3.98(2H，t，J＝8.2Hz)，3.68(16H，brs)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-26

5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-26)

步骤A

4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg，0.556mmol)、2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷(178mg，0.778mmol)、Pd₂(dba)₃(13mg，0.014mmol)、X-Phos(27mg，0.056mmol)、磷酸钾(236mg，1.112mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液在超声波照射下脱气，于100℃下搅拌14小时。该反应溶液冷却至室温后，再加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(50mL)萃取二次。将有机层用饱和食盐水(50mL)洗净、用硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去除，即制成{5-[7-(4-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的褐色油状物质(367mg，96％)。

将其溶于THF(6mL)中，加入1M盐酸(2mL)后，于室温下搅拌3小时。再于反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。将该有机层用饱和食盐水(50mL)洗净、用硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去除而得到残渣，将该残渣经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精制后，即所制成目的化合物的茶褐色粉末(345mg，96％，2steps)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：9.87(1H，s)，8.99(2H，s)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(4H，d，J＝8.3Hz)，6.89(4H，d，J＝8.3Hz)，4.79(4H，s)， 3.73(6H，s)，3.34(4H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 644(M+H)⁺.

步骤A中的目的化合物亦可以下的方法合成。

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg，0.093mmol)、4-溴-苯甲醛(22mg，0.121mmol)、Pd₂(dba)₃(8.5mg，0.0093mmol)、S-Phos(7.6mg，0.0186mmol)、磷酸钾(39mg，0.186mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液在超声波照射下脱气，于100℃下搅拌16小时。该反应溶液冷却至室温后，再加入饱和氯化铵水溶液，并以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。将该有机层用饱和食盐水(10mL)洗净、用硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去除而得到残渣，将该残渣用乙醚洗净，即制成目的化合物的茶褐色粉末(29mg，49％)。

步骤B

在4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛(76mg，0.118mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入1-甲基哌嗪(40μL，0.354mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，472mmol)、乙酸(12.6μL，0.236mmol)，于室温下搅拌40小时。之后于反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯(10mL)萃取二次。将该有机层再经饱和食盐水(10mL)洗净、用硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去而得到残渣，将该残渣经硅胶柱色谱(二氯甲烷/2M-甲醇铵＝100/1至30/1)精制后，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的褐色粉末(44mg，51％)。

再将其溶于TFA(1mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(20mg，120mmol)存在下回流4小时。该反应溶液经减压浓缩得到残渣，将该残渣经硅胶柱色谱(二氯甲烷/2M-甲醇铵＝100/1至10/1)精制后，即制成目的化合物的黄褐色粉末(26mg，90％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(2H，s)，4.08(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(4H，s)，3.56(2H，s)，3.34(10H，brs)，3.00(4H，s)，2.63(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488(M+H)⁺.

实施例1-D-27

[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基-甲酮(D-27)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用苯甲酰氯(32μL)代替乙酸酐，再以与实施例1-D-01同样的方法，制成(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基-甲酮的粗生成物，再依照脱保护方法1进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-27)的黄色固体(3.8mg，20％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.79(2H，s)，7.49-7.39(5H，m)，7.15(2H，s)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.42-3.27(8Hm)，3.24(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404(M+H)⁺.

实施例1-D-28

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺(D-28)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用异氰酸苯酯(30μL)代替异氰酸乙酯，再以与实施例1-D-03同样的方法，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苯酰胺的粗生成物，再依照脱保护法1’进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-28)的黄色固体(4.2mg，25％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.85(2H，s)，7.53(2H，d，J＝7.8Hz)，7.36(2H，t，J＝8.1Hz)，7.19(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.6Hz)，4.05(2H，t，J＝8.5Hz)，3.79-3.73(8H，m)，3.23(2H，t，J＝8.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 419(M+H)⁺.

实施例1-D-29

{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-乙酸乙酯(D-29)

步骤A

[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸乙酯

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)的二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙胺(260μL)、异氰酸乙酸乙酯(208μL)，再回流3小时。使其冷却至室温后，再于其中加入饱和氯化铵水溶液，使其通过华特门管。该制成的有机层再于减压下浓缩，经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝1/0至100/1)精制，即制成目的物的粗生成物(127mg，quant.)。

步骤B

使用步骤A中制成的[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸乙酯(30mg)，按照脱保护法1进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-29)的黄色固体(8.5mg，收率31％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.98(1H，t，J＝5.4Hz)，8.82(2H，s)，7.15(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.11(2H，d，J＝3.9Hz)，3.95(2H，t，J＝8.5Hz)，3.71(8H，dd，J＝16.6，4.9Hz)，3.20(2H，t，J＝8.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 429(M+H)⁺.

实施例1-D-30

3-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(D-30)

步骤A

3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸乙酯

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，并使用3-异氰酸-丙酸乙酯(244μL)代替异氰酸乙酸乙酯，再以实施例1-D-29的步骤A同样的方法，即制成目的物的粗生成物(114mg，quant.)。

步骤B

使用步骤A中制成的3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸乙酯(30mg)，按照脱保护法1进行脱PMB化，即制成目的物(D-30)的黄色固体(3.7mg，19％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.80(2H，s)，7.15(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.3Hz)，3.94(2H，t，J＝8.5Hz)，3.70(8H，s)，3.51(2H，q，J＝6.1Hz)，3.17(2H，t，J＝8.5Hz)，2.56(2H，t，J＝6.1Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 443(M+H)⁺.

实施例1-D-31

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺(D-31)

步骤A

[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸

在实施例1-D-29的步骤A中制成的[(4-{2’-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-[2，5’]联吡啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸乙酯(97mg)的THF溶液(3mL)中加入5M氢氧化钠水溶液(1.5mL)，再回流1小时。滤取生成的固体后，即制成目的物的粗生成物(51mg，54％)。

步骤B

4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺

在步骤A中制成的[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸(30mg)的DMF溶液(1mL)中加入氯化铵(5.0mg)、N-乙基二异丙胺(41μL)、HOBt(6.3mg)、WSCI(13.4mg)，于80℃下搅拌3小时。再于其中加入水，滤取生成的固体，即制成目的物的粗生成物(27mg，91％)。

步骤C

使用步骤B中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺(27mg)，按照脱保护法1进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-31)的黄色粉末(13.8mg，收率81％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.10(1H，t，J＝4.4Hz)，8.81(2H，s)，7.54(1H，brs)，7.23(1H，brs)，7.13(2H，s)，3.94(2H，t，J＝8.5Hz)，3.90(2H，d，J＝4.4Hz)，3.81(4H，t，J＝4.4Hz)，3.67(4H，t，J＝4.4Hz)，3.18(2H，t，J＝8.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 400(M+H)⁺.

实施例1-D-32

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(D-32)

步骤A

3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸

在实施例1-D-30的步骤A中制成的3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸乙酯(84mg)的THF溶液(3mL)中加入5M氢氧化钠水溶液(1.5mL)，再回流1小时。滤取生成的固体，即制成目的物的粗生成物(78.2mg，97％)。

步骤B

4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺

在步骤A中制成的3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-丙酸(40mg)的DMF溶液(1mL)中加入氯化铵(6.5mg)、N-乙基二异丙胺(53μL)、HOBt(8.3mg)、WSCI(17.6mg)，再于80℃下搅拌3小时。于其中加入水，滤取生成的固体，即制成目的物的粗生成物(33.5mg，84％)。

步骤C

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(D-32)

取步骤B中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(33.5mg)，按照脱保护法1进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-32)的黄色粉末(17.5mg，收率83％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.80(2H，s)，8.75(1H，t，J＝5.6Hz)，7.34(1H，brs)，7.13(2H，s)，6.83(1H，brs)，3.93(2H，t，J＝8.5Hz)，3.69(8H，brs)，3.48-3.43(2H，m)，3.16(2H，t，J＝8.5Hz)，2.33-2.31(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 414(M+H)⁺.

实施例1-D-33

{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-乙酸(D-33)

取实施例1-D-31的步骤A中制成的[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-乙酸(20mg)，按照脱保护法1进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-33)的黄色固体(10.8mg，收率86％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.02(1H，s)，8.81(2H，s)，7.14(2H，s)，3.97-3.91(4H，m)，3.80-3.75(4H，m)，3.69-3.65(4H，m)，3.18(2H，t，J＝8.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 401(M+H)⁺.

实施例1-D-34

3-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-丙酸(D-34)

使用实施例1-D-32的步骤A制成的3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)氨基]-丙酸(38mg)，依照脱保护法进行脱PMB化，得到目的化合物(D-34)的黄色固体(12.5mg，收率52％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.80(2H，s)，7.13(2H，s)，3.93(2H，t，J＝8.5Hz)，3.68(8H，brs)，3.44-3.46(2H，m)，3.15(2H，t，J＝8.5Hz)，2.45(2H，t，J＝5.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 415(M+H)⁺。

实施例1-D-35

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(D-35)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)、琥珀酸酐(36mg，0.37mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)，在80℃下搅拌15小时。再经减压去除二氯乙烷，于残渣中加入甲醇，该悬浊的混合物经过滤后，即制成4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸的粗生成物的无色固体(100mg)。ESI(LC-MS正离子模式)m/z 640(M+H)⁺。

再将该制成的4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸粗生成物(40mg)溶于TFA(2mL)中，并回流4.5小时。反应液经减压浓缩后，于该所得的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷洗净。将水层用1M盐酸水溶液中和生成的沉淀物，将该沉淀物经滤取后用水洗净，即制成4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸的无色粉末(16mg，67％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：9.05(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.93-3.73(8H，m)，3.36(2H，t，＝6.4Hz)，2.72-2.67(2H，m)，3.20(2H，t，J＝8.2Hz)，2.72-2.64(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 400(M+H)⁺.

实施例1-D-36、1-D-37

5-[7-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-36)

5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-37)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)与2-氟-5-溴吡啶(30μL)，按照实施例1-D-25的步骤B中同样的方法制成{5-[7-(5-溴-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺、{5-[7-(6-氟-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，接着将其分别按照脱保护方法3进行脱PMB化，即制成目的物(D-36)的无色粉末(5mg，32％)及(D-37)的无色粉末(7mg，63％)。

D-36：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.57(1H，d，J＝8.7Hz)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，4.20(3H，t，J＝7.9Hz)，3.72(8H，m)，3.26 (2H，t，J＝7.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 455，457(M+H)⁺.

D-37：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，d，J＝1.2Hz)，8.62(1H，s)，8.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.24(1H，m)，7.12(2H，s)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，3.70(8H，s)，3.37(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 395(M+H)⁺.

实施例1-D-38

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(D-38)

使用实施例1-D-35中制成的4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(50mg，0.078mmol)，以及替代吗啉的氯化铵(0.23mmol)，以与实施例1-D-22同样的方法操作，即制成4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺的粗生成物的无色固体。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 639(M+H)⁺

将该制成的4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺的粗生成物，按照前述的脱保护方法2进行脱保护。即，将其溶于TFA(2mL)中，并回流4小时。反应液经减压浓缩后，将所得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)精制，即制成无色粉末的4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酰胺(3mg，10％)。

¹H-NMR(CF₃COOD)δ：9.28(2H，brs)，4.50-4.41(2H，m)，4.19-3.89(10H，m)，3.55-3.34(2H，m)，3.11-2.76(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 399(M+H)⁺.

实施例1-D-39

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯(D-39)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及替代乙酸酐的氯甲酸-2-甲氧基-乙酯(0.021mL)，以与实施例1-D-01同样的方法操作，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯的无色油状粗生成物(60mg)。将该制成的4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯的无色油状粗生成物(60mg)，按照前述的脱保护反应方法2进行脱保护反应，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲氧基-乙酯的无色固体(21mg，72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.89(2H，s)，5.34(2H，brs)，4.42(2H，t，J＝4.5Hz)，4.09(2H，t，J＝8.4Hz)，3.91-3.74(8H，m)，3.70(2H，t，J＝4.5Hz)，3.40(3H，s)，3.19(2H，t，J＝8.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 402(M+H)⁺.

实施例1-D-40

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸烯丙酯(D-40)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(41.4mg，0.0769mmol)，以及替代乙酸酐的氯甲酸烯丙酯(17μL，0.160mmol)，再按照实施例1-D-01同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸烯丙酯的粗生成物。再按照前述的脱保护方法1进行脱保护反应，即制成目的化合物(D-40)的无色粉末(27.0mg，92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，6.01(2H，ddt，J＝17.3，10.4，5.6Hz)，5.42(2H，ddt，J＝17.3，1.5，1.5Hz)，5.29(2H，ddt，J＝10.4，1.5，1.3Hz)，4.78(2H，ddd，J＝5.6，1.5，1.3Hz)，4.10(2H，t，J＝8.6Hz)，3.89-3.73(8H，m)，3.19(2H，t，J＝8.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 384(M+H)⁺.

实施例1-D-41

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(D-41)

使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(53.4mg)，和替代3-(氨基甲基)吡啶的N，N-二甲基乙二胺(18μL)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，即制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-41)的无色固体(21.7mg，55％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.82(2H，s)，8.25(1H，t，J＝5.6Hz)，7.95-7.86(4H，m)，7.07(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.3Hz)，3.77-3.75(8H，m)，3.38-3.25(4H，m)，2.40(2H，t，J＝6.8Hz)，2.18(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490(M+H)⁺.

实施例1-D-42

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 7-基)-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-42)

使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(53.4mg)，以及代替3-(氨基甲基)吡啶的1-甲基-哌嗪(18μL)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，即制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物。再按照实施例中的脱保护方法3进行脱PMB化，即制成目的化合物(D-42)的无色固体(9.0mg，22％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.80(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.3Hz)，3.74-3.65(8H，m)，3.55-3.45(4H，brm)，3.45-3.42(2H，m)，2.34-2.27(4H，brm)，2.18(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502(M+H)⁺.

实施例1-D-43

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酰胺(D-43)

通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以及替代实施例1-D-08中的4-溴苯甲酸甲酯的乙酰基-(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，由N-(4-溴-苯基)-乙酰胺与碳酸二-叔丁酯制成，94mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成乙酰基-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基) -氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化，即制成目的物(D-43)的淡黄色粉末(7mg，17％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.87(1H，s)，8.80(2H，s)，7.74(2H，J＝9.2Hz)，7.58(2H，J＝9.2Hz)，7.06(2H，s)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69(8H，brs)，3.27(2H，t，J＝7.6Hz)，2.03(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 433(M+H)⁺.

实施例1-D-44

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(D-44)

通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以及代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯的甲磺酰基-(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，以N-(4-溴-苯基)-甲磺酰胺与碳酸二-叔丁酯制成，105mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成甲磺酰基-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化，即制成目的物(D-44)的淡黄色粉末(12mg，10％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.56(1H，s)，8.81(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(2H，s)，4.06(2.H，t，J＝8.5Hz)，3.70(8H，brs)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，2.95(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 469(M+H)⁺.

实施例1-D-45

N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙酰胺(D-45)

通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以及代替实施例1-D-08中4-溴苯甲酸甲酯的乙酰基-(3-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(在乙腈中，在DMAP存在下，由N-(3-溴-苯基)-乙酰胺与碳酸二-叔丁酯制成，94mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成乙酰基-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化，即制成目的物(D-45)的淡黄色粉末(5mg，8％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.92(1H，s)，8.81(2H，s)，8.30(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.12(1H，s)，7.09(2H，s)，4.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75-3.63(8H，m)，3.26(2H，t，J＝8.3Hz)，2.05(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 433(M+H)⁺.

实施例1-D-46

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(D-46)

按照与实施例1-D-03同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及代替异氰酸乙酯的硫代异氰酸(2-吗啉-4-基-乙基)酯(0.38mL)，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸的粗生成物(18mg)，按照前述的脱保护反应方法2进行脱保护，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺的无色粉末(7mg，21％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：11.02(1H，brs)，8.84(2H，s)，7.27(2H，brs)，4.30(2H，t，J＝8.4Hz)，4.19-3.32(20H，m)，3.23(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 472(M+H)⁺.

实施例1-D-47

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(D-47)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(54mg)，以及代替异氰酸乙酯的异氰酸3-三氟甲基苯酯(56.1μL)，以与实施例1-D-03同样的方法，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的粗生成物，再按照脱保护方法1’进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-47)的无色固体(8.2mg，17％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.26(2H，s)，7.76-7.71(2H，m)，7.68-7.64(2H，m)，4.59(2H，t，J＝7.8Hz)，4.26-4.14(9H，m)，3.42(2H，t，J＝7.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487(M+H)⁺.

实施例1-D-48

N-{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(D-48)

步骤A

{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺

将2-氯-5-碘吡啶(67mg，0.27mmol)、双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.18mmol)、Pd₂(dba)₃·CHCl₃(19mg，0.018mmol)、BINAP(17mg，0.02mmol)、碳酸铯(181mg，0.55mmol)的甲苯溶液(10mL)在超声波照射下脱气，再于氮气气氛中、100℃下搅拌14小时。该反应液冷却至室温后，以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机层经饱和氯化钠水溶液洗净、硫酸镁干燥后，过滤去除硫酸镁。滤液经减压浓缩后，其残渣再经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制，即制成{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的黄色固体(43mg，36％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.99(s，2H)，8.92(d，1H，J＝3.1Hz)，8.14(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，7.17(d，4H，J＝8.7Hz)，6.86(d，4H，J＝8.7Hz)，4.81(s，4H)，4.11(m，2H)，3.80(S，14H)，3.36(t，2H，J＝8.0Hz).

步骤B

将步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.30mmol)、N，N，N’-三甲基乙二胺(60μL，46mmol)、Pd₂(dba)₃·CHCl₃(20m g，0.019mmol)、叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一碳烷(31mg，0.092mmol)的甲苯溶液(60mL)在超声波照射下脱气，再于氮气气氛中回流4小时。该反应液冷却至室温后，以水稀释，并经二氯甲烷萃取。其有机层经硫酸镁干燥、过滤去除硫酸镁后，将滤液减压浓缩，将残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精制，即制成N-[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺的粗生成物的淡黄色固体(110mg)。再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物的黄色粉末(40mg，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(2H，s)，8.38(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，6.63(1H，d，J＝9.1Hz)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80(8H，s)，3.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，t，J＝8.2Hz)，3.08(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.42(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 477(M+H)⁺.

实施例1-D-49

5-{7-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-49)

使用实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.307mmol)，以及代替N，N，N’-三甲基乙二胺的N-乙基哌嗪(59μL，0.461mmol)，再以实施例1-D-48同样的方法操作，即制成(5-{7-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺粗生成物的黄色固体(160mg)。再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-49)的黄色粉末(61mg，57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，8.50(1H，d，J＝2.9Hz)，8.07(1H，dd，J ＝2.8，9.1Hz)，6.47(1H，d，J＝8.9Hz)，5.34(2H，s)，4.06(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80(8H，s)，3.56(4H，t，J＝5.0Hz)，3.28(2H，t，J＝8.0Hz)，2.64(4H，t，J＝5.0Hz)，2.52(2H，q，J＝7.2Hz)，2.42(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 489(M+H)⁺.

实施例1-D-50

5-(7-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-50)

以与实施例1-D-02同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及代替甲磺酰氯的乙磺酰氯(0.70mL)，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(7-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物。再使用该粗生成物(10mg)，按照前述的脱保护方法2的方法进行脱PMB反应，即制成5-(7-乙磺酰基-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺的无色粉末(4mg，65％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.79(2H，s)，7.20(2H，s)，4.00(2H，t，J＝8.3Hz)，3.73(2H，q，J＝7.3Hz)，3.72-3.63(8H，m)，3.26(2H，t，J＝8.3Hz)，1.24(2H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 392(M+H)⁺.

实施例1-D-51

5-[2-吗啉-4-基-7-(丙烷-1-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-51)

以与实施例1-D-02同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(40mg)，以及代替甲磺酰氯的丙烷-1-磺酰氯(0.70mL)，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-[5-[2-吗啉-4-基-7-(丙烷-1-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物。再使用该双-(4-甲氧基-苄基)-[5-[2-吗啉-4-基-7-(丙烷-1-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物(12mg)，按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成5-[2-吗啉-4-基-7-(丙烷-1-磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的无色粉末(5.4mg，77％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.79(2H，s)，7.19(2H，s)，3.99(1H，t，J＝8.2Hz)，3.73-3.64(8H，m)，3.57(2H，t，J＝7.7Hz)，3.25(2H，t，J＝8.2Hz)，1.80-1.69(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 406(M+H)⁺.

实施例1-D-52

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-亚乙基二胺基]-苯甲酸甲酯(D-52)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(15.0mg，0.0278mmol)，以及代替4-溴苯甲酸甲酯的3-溴苯甲酸甲酯(7.1mg，0.033mmol)，以与实施例1-D-08同样的方法，即制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯的粗生成物。再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-52)的黄色粉末(10.4mg，86％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.00(1H，s)，8.80(2H，s)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，7.16(2H，brs)，4.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.84(3H，s)，3.79-3.66(8H，m)，3.28(2H，t，J＝7.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 434(M+H)⁺.

实施例1-D-53

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-53)

步骤A

3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸

使用实施例1-D-52中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸甲酯(224mg，0.332mmol)，按照实施例1-D-09同样的方法进行水解，即制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸的黄色固体(207.5mg，95％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 660(M+H)⁺.

步骤B

使用步骤A中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38.2mg，0.0579mmol)代替4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基- 5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用吗啉(10.1μL，0.116mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，即制成{3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物的黄色液体(37mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-53)的黄色粉末(22.3mg，78％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2.0H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，brs)，7.47(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.20(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78-3.37(16H，m)，3.30(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 489(M+H)⁺.

实施例1-D-54

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-54)

使用实施例1-D-53的步骤A中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38.2mg，0.0579mmol)代替4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用N-甲基哌嗪(13.0μL，0.116mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，即制成{3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色液体(31mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-54)的黄色粉末(20.0mg，68％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.2，7.6Hz)，7.18-7.04(3H，m)，4.11(2H，t，J＝7.9Hz)，3.79-3.65(8H，m)，3.43-2.99(10H，m)，2.83(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502(M+H)⁺.

实施例1-D-55

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(D-55)

使用实施例1-D-53的步骤A中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38.2mg，0.0579mmol)代替4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，使用N，N-二甲基乙二胺(15.1μL，0.116mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，即制成3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色液体(29mg)，按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-55)的黄色粉末(17.2mg，61％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.77-7.44(4H，m)，7.11(2H，brs)，5.01(1H，m)，4.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83-3.17(14H，m)，2.87(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490(M+H)⁺.

实施例1-D-56

4-{[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(D-56)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以及代替异氰酸乙酯的4-异氰酸-苯甲酸乙酯(206μL)，以与实施例1-D-03同样的方法，即制成4-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯的粗生成物。再对该化合物(20mg)按照前述的脱保护方法1’进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-56)的无色固体(8.6mg，64％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.11(2H，s)，8.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，4.48-4.37(4H，m)，4.13-4.00(8H，m)，3.26(2H，t，J＝6.9Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 491(M+H)⁺.

实施例1-D-57

5-(2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-57)

使用4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-吗啉(100mg)和代替4-氨基吡啶的苯胺(233mg)，以实施例1-B-01的步骤C同样的方法，即制成4-氯-2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的乳白色粉末(123mg，78％)。使用该化合物(63.4mg)，以实施例1-B-01的步骤D同样的方法，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1’进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-57)的黄色固体(19.4mg，25％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.10(2H，s)，7.59-7.42(4H，m)，7.35(1H，t，J＝7.7Hz)，4.41(2H，t，J＝7.4Hz)，4.08-3.89(8H，m)，3.31(2H，t，J＝7.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 376(M+H)⁺.

实施例1-D-58

5-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基]-嘧啶-2-基胺(D-58)

使用4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2基]-吗啉(100mg)和代替4-氨基吡啶的2，4-二氟苯胺(323mg)，以与实施例1-B-01的步骤C同样的方法，即制成4-氯-7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的乳白色粉末(145mg，82％)。

使用该化合物(70.6mg)，以与实施例1-B-01的步骤D同样的方法操作，即制成{5-[7-(2，4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物。再按照前述的脱保护方法1’进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-58)的无色固体(15.4mg，18％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.04(2H，s)，7.40-7.26(1H，m)，6.99-6.87(2H，m)，4.23(2H，t，J＝7.3Hz)，3.94-3.74(8H，m)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 412(M+H)⁺.

实施例1-D-59

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(D-59)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)、吡啶(45μL)、N，N-二甲基氨基吡啶(5mg)、氯甲酸-4-硝基-苯酯(112mg)的二氯乙烷溶液(5mL)在室温下搅拌26小时。再于其中加入(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(0.04mL)、三乙胺(0.05mL)，于室温下搅拌1小时。该反应液用水洗净，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，将滤液减压浓缩，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基) -氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺的粗生成物(60mg)，按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺的无色粉末(40mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.83(2H，s)，8.76-8.76(1H，m)，7.21(2H，brs)，3.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.75-3.30(20H，m)，3.21(2H，t，J＝7.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 456(M+H)⁺.

实施例1-D-60

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺(D-60)

在与实施例1-D-59同样的方法中，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以及代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺(0.04mL)，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺的粗生成物。再使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺的粗生成物(37mg)，按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺的无色粉末(15mg，63％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：9.01(1H，t，J＝5.8Hz)，8.86(2H，s)，4.89(2H，brs)，4.05(2H，t，J＝8.1Hz)，3.49-3.26(8H，m)，3.41-3.45(2H，m)，3.29-3.32(13H，m)，3.21(2H，t，J＝8.1Hz)，1.92-1.74(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 483(M+H)⁺.

实施例1-D-61

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(D-61)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以及代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(0.04mL)，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺的粗生成物(31mg)，按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺的无色粉末(21mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.82(2H，s)，8.78(1H，t，J＝5.4Hz)，7.18(2H，brs)，3.98(2H，t，J＝8.1Hz)，3.37-3.31(12H，m)，3.21(10H，t，J＝8.1Hz)，3.00-2.84(6H，m)，1.92-1.63(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 454(M+H)⁺.

实施例1-D-62

5-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-62)

通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(88mg)，以及代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(在乙腈中，由3-溴-苯磺酰氯与N-甲基哌嗪制得，53mg)，以与实施例1-D-08同样的方法，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-62)的无色粉末(9mg，7％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：9.05(1H，d，J＝2.1Hz)，8.87(2H，s)，7.69(2H，s)，7.61(1H，d，J＝1.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37-7.40(1H，m)，4.18(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80-3.91(8H，m)，3.38(2H，t，J＝8.2Hz)，3.08(4H，m)，2.56(4H，m)，2.30(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 538(M+H)⁺.

实施例1-D-63

5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-63)

通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(44mg)，以及代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(在乙腈中，由4-溴-苯磺酰氯与N-甲基哌嗪制成，26mg)，以与实施例1-D-08同样的方法，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-63)的无色粉末(4mg，9％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.88(2H，s)，8.07(2H，d，J＝9.1Hz)，7.78(2H，d，J ＝9.1Hz)，7.60(2H，s)，4.20(2H，t，J＝8.4Hz)，3.88-3.83(8H，m)，3.38(2H，t，J＝8.4Hz)，3.18-3.11(4H，m)，2.76-2.68(4H，m)，2.42(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 538(M+H)⁺.

实施例1-D-64

[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-基-甲酮(D-64)

通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(87mg)与4-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(由4-溴苯胺、WSCI及哌啶-1，4-二羧酸-单-叔丁酯，之后再加入碳酸二-叔丁酯制成，80mg)，以与实施例1-D-08同样的方法制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-64)的无色粉末(11mg，10％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.86(2H，s)，7.49(1H，s)，4.10(2H，t，J＝8.3Hz)，3.86-3.82(8H，m)，3.21-3.17(3H，m)，2.68(1H，td，J＝12.4，2.6Hz)，1.98-1.27(7H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 411(M+H)⁺.

实施例1-D-65

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-65)

步骤A

4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)的二氯乙烷溶液(2mL)中加入DMAP(2.4mg)、1-碘-4-异氰酸-苯(120mg)，回流3小时。再使其室温下冷却后，加入水并通过华特门管，即制成目的物的粗生成物(70.2mg，45％)。

步骤B

将步骤A中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺(35mg)、吡啶-3-硼酸(11mg)、乙酸钯(1.0mg)、S-Phos(3.7mg)、磷酸钾(9.5mg)加入到DMF中(4.5mL)，于100℃下搅拌3小时。再于其中加入水并滤取其中的固体后，经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)精制，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再于其中加入N-乙酰半胱氨酸(11mg)，于TFA(1mL)中回流4小时。蒸馏去除TFA后，再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)精制，即制成目的化合物(D-65)的无色固体(5.0mg，23％，以前述的脱保护方法3为基准的脱保护方法)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.13(2H，s)，8.96(1H，s)，8.77(1H，d，J＝7.7Hz)，8.70(1H，d，J＝5.4Hz)，8.10(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.61(5H，m)，4.51-4.39(2.0H，brm)，4. 14-3.99(8H，m)，3.36-3.21(2H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 496(M+H)⁺.

实施例1-D-66

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺(D-66)

使用实施例1-D-65的步骤A中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺(25mg)，以及代替吡啶-3-硼酸的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶(13mg)，以与实施例1-D-65的步骤B同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺。再通过与以前述的脱保护方法3为基准的实施例1-D-65的步骤B同样的方法进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-66)的无色固体(8.9mg，40％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.12(2H，s)，8.68(2H，d，J＝6.6Hz)，8.22(2H，d，J＝6.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，4.49-4.38(2H，brm)，4.16-3.99(8H，m)，3.35-3.21(2H，brm).ESI(LC-MS正离子模式)m/z 496(M+H)⁺.

实施例1-D-67

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺(D-67)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以及代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(0.04mL)，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酰胺的粗生成物(46mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺的无色粉末(12mg，48％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：9.15(1H，d，J＝6.6Hz)，8.87(2H，s)，7.68(2H，s)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，3.86-3.74(8H，m)，3.55-3.01(4H，m)，3.25(2H，t，J＝8.2Hz)，2.35-2.26(1H，m)，1.90-1.59(2H，m)，1.32-1.20(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 426(M+H)⁺.

实施例1-D-68

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(D-68)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以及代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的(2-二甲基氨基-乙基)-胺(0.04mL)，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的粗生成物(37mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的无色粉末(23mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.82(2H，s)，8.77(1H，t，J＝5.6Hz)，7.20(2H，s)，3.96 (2H，t，J＝8.2Hz)，3.75-3.58(8H，m)，3.21(2H，t，J＝8.2Hz)，2.85-2.70(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 414(M+H)⁺.

实施例1-D-69

5-{2-吗啉-4-基-7-[2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-69)

步骤A

{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺

将双-(4-甲氧基苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1.65g，3.05mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入2-氯-4-碘吡啶(805mg，3.36mmol)、乙酸钯(35mg，0.156mmol)、三苯基膦(81mg，0.309mmol)及磷酸钾(1.95g，14.1mmol)，一面照射超声波一面充入氩气10分钟。该反应液再于100℃中搅拌1小时，冷却至室温后，再加入水(50mL)。该混合液再以乙酸乙酯(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，将合并了的有机层以饱和食盐水洗净、硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，将滤液减压浓缩而得到残渣，将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，并将残渣悬浮于乙酸乙酯/己烷(10mL/50mL)中。过滤沉淀物后，以己烷洗净，减压下干燥后，即制成{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的黄色粉末(1.75g，88％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.99(2H，s)，8.27(1H，d，J＝5.7Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.9，5.7Hz)，7.20(4H，d，J＝8.4Hz)，6.86(4H，d，J＝8.4Hz)，4.84(4H，s)，4.08(2H，t，J＝8.4Hz)，3.81-3.89(8H，m)，3.80(6H，s)，3.36 (2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 651[(M+H)⁺].

步骤B

使用步骤A中制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.31mmol)代替{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺，并使用N-(3-氨基丙基)吗啉(54μL，0.37mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，以与实施例1-D-48的步骤B同样的方法进行氨基化反应，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{2-吗啉-4-基-7-[2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的黄色固体(100mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-69)的黄色粉末(27mg，17％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.04(1H，d，J＝5.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.9，6.1Hz)，6.93(1H，d，J＝1.9Hz)，5.24(2H，s)，4.08(2H，m)，3.83(8H，m)，3.73(4H，m)，3.34(2H，m)，3.28(2H，m)，2.47(6H，m)，1.82(2H，m)，1.25(1H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 519(M+H)⁺.

实施例1-D-70

1-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(D-70)

使用实施例1-D-69的步骤A中制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.31mmol)代替{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺，并使用N-乙酰基哌嗪(59mg，0.46mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，以与实施例1-D-48同样的方法进行氨基化反应，制成1-{4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮的粗生成物的黄色固体(194mg，85％)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-70)的黄色粉末(71mg，46％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.13(1H，d，J＝5.7Hz)，7.34(1H，d，J＝1.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.9，6.1Hz)，5.26(2H，s)，4.09(2H，m)，3.88(8H，s)，3.76(2H，m)，3.67(2H，m)，3.50(2H，m)，3.30(2H，m)，2.15(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-71

5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-71)

使用实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基 -苄基)-胺(200mg，0.31mmol)，并使用N-甲基哌嗪(46mg，0.46mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，以与实施例1-D-48同样的方法进行氨基化反应，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的无色固体(220mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-71)的黄色固体(35mg，24％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(2H，s)，8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，6.78(1H，d，J＝9.1Hz)，4.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.57(4H，m)，3.44(2H，m)，3.30(2H，t，J＝8.4Hz)，2.67(4H，m)，2.42(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475(M+H)⁺.

实施例1-D-72

5-{7-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-72)

在N，N-二甲基乙醇胺(139μL，0.138mmol)、实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(150mg，0.23mmol)的甲苯溶液(2mL)中加入60％油性氢化钠(46mg)，并回流4小时。该反应液经冷却至室温后，以水稀释，再以乙酸乙酯萃取。该有机层经硫酸镁干燥、过滤去除硫酸镁后，将滤液减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，即制成(5-{7-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的黄色固体(67mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-72)的黄色粉末(12mg，29％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(2H，s)，8.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，6.86(1H，d，J＝9.1Hz)，4.44(2H，m)，4.11(4H，m)，3.81(8H，m)，3.33(2H，m)，2.83(2H，t，J＝5.7Hz)，2.39(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 464(M+H)⁺.

实施例1-D-73

{5’-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基}-二甲基-胺(D-73)

使用实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.31mmol)，并使用4-二甲基氨基哌啶(59mg，0.46mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，以与实施例1-D-48同样的方法进行氨基化反应，制成[5’-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基]-二甲基-胺的粗生成物的黄色固体(197mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-73)的黄色粉末(32mg，24％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(2H，s)，8.48(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.7，9.5Hz)，6.81(1H，d，J＝9.2Hz)，4.28(2H，m)，4.05(2H，m)，3.80(8H，s)，3.72(2H，s)，3.30(2H，t，J＝8.4Hz)，2.84(2H，m)，2.47(1H，m)，2.36(6H，s)，2.00(2H，m)，1.60(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-74

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(D-74)

使用实施例1-D-69的步骤A中制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(100mg，0.154mmol)代替{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺，并使用N，N，N’-三甲基乙二胺(30μL，0.23mmol)，以与实施例1-D-48同样的方法进行氨基化反应，制成N-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺的粗生成物的茶褐色固体(55mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-74)的黄色粉末(25mg，68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，8.08(1H，d，J＝5.7Hz)，7.13(1H，d，J＝1.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.5，5.7Hz)，5.24(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.81(10H，m)，3.28(2H，t，J＝8.2Hz)，3.09(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.2Hz)，2.37(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 477(M+H)⁺.

实施例1-D-75

4’-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(D-75)

使用实施例1-D-69的步骤A中制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基 -苄基)-胺(200mg，0.307mmol)代替{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺，并使用4-[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]哌啶(86mg，0.46mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，以与实施例1-D-48同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4’-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物的黄色非晶物(180mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱THP化反应，即制成目的物(D-75)的淡黄色粉末(35mg，33％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.99(1H，d，J＝5.7Hz)，7.45(1H，m)，7.09(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.5，5.7Hz)，4.68(1H，d，J＝3.8Hz)，4.02(4H，m)，3.71(8H，m)，3.25(2H，m)，3.07(3H，m)，1.77(2H，m)，1.37(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 476(M+H)⁺.

实施例1-D-76

[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-76)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用1-甲基-哌嗪(0.04mL)代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，即制成[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物。使用该[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物(48mg)，按照前述的脱保护方法2，即制成[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的无色粉末(23mg，77％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.78(2H，s)，7.14(2H，s)，3.83(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74-3.62(8H，m)，3.35(5H，m)，3.24-3.09(4H，m)，2.83-2.68(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 426(M+H)⁺.

实施例1-D-77

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺(D-77)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用3-二甲基氨基-丙基-胺(0.04mL)代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺的粗生成物(33mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺的无色粉末(15mg，71％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.82(2H，s)，8.71(1H，t，J＝5.3Hz)，7.20(2H，s)，3.95(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72-3.67(8H，m)，3.42-3.38(2H，m)，3.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(6H，s)，1.92-1.78(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 428(M+H)⁺.

实施例1-D-78

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺(D-78)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，并使用4-氨基甲基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(0.04mL)代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-酰胺的粗生成物(29mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺的无色粉末(9.2mg，58％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.81(2H，s)，8.76(1H，t，J＝5.6Hz)，7.20(2H，s)，3.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.72-3.66(8H，m)，3.33-3.14(6H，m)，2.90-2.74(2H，m)，1.89-1.68(1H，m)，1.40-1.18(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 440(M+H)⁺.

实施例1-D-79

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-79)

(步骤A)

取2，5-二溴吡啶(4.7g)溶于-78℃的甲苯溶液(300mL)中，于其中滴入正丁基锂己烷溶液(1.6M)，于78℃下搅拌3小时。该反应液中再加入干冰(约50g)，于室温下搅拌10小时。加入水(100mL)，将用乙酸乙酯(100mL×2)洗净后的水层于冰冷中以5M盐酸水溶液中和，将所得的沉淀物过滤干燥，即制成5-溴-吡啶-2-羧酸的无色粉末(2.0g，50％)。之后将5-溴-吡啶-2-羧酸(202mg)、N-甲基哌嗪(124μL)、WSCI(230mg)、HOBt(149mg)及三乙胺(140μL)溶于乙腈(10mL)中，并于室温下搅拌10小时。该反应液中加入水(10mL)，以乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗净后，以硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，将滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷)精制，即制成(5-溴-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的黄色油状物质(70mg，25％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，3.82(2H，t，J＝5.0Hz)，3.62(2H，t，J＝5.0Hz)，2.52(2H，t，J＝5.0Hz)，2.41(2H，t，J＝5.0Hz)，2.33(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 284(M+H)⁺.

(步骤B)

使用上述步骤A中制成的(5-溴-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(52mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-79)的无色粉末(26mg，35％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.83(2H，s)，8.38(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，s)，4.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71(8H，brs)，3.59(4H，m)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz)，2.33(4H，m)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-80

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(D-80)

(步骤A)

将使吡啶、3-氨基丙醇及3-溴苯磺酰氯在乙腈中反应而制成的3-溴-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(266mg)，在DMAP(10mg)存在下，于碳酸二-叔丁酯(226mg)与乙腈(5mL)中作用，即制成3-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺的无色油状物质(267mg，72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.77(4H，d，J＝8.7Hz)，7.67(4H，d，J＝8.7Hz)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(2H，t，J＝5.8Hz)，2.02-1.93(2H，m)，1.37(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 394，396(M+H)⁺.

(步骤B)

使用上述步骤A中制成的3-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(71mg)代替实施例1-D-08中的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-08同样的方法，制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-80)的无色粉末(9mg，13％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.84(1H，s)，8.83(2H，s)，7.72(1H，d，J＝9.1Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，brs)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.12(2H，s)，4.43(1H，t，J＝6.1Hz)，4.13(2H，t，J＝7.9Hz)，3.78-3.65(8H，m)，3.25(2H，brs)，3.18-3.20(2H，m)，2.83-2.75(2H，m)，1.57-1.47(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 513(M+H)⁺.

实施例1-D-81

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-81)

步骤A

4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(540mg)的二氯乙烷溶液(10mL)中加入DMAP(12.2mg)、1-碘-3-异氰酸-苯(490mg)后，回流17小时。使其冷却至室温后，再加入二氯甲烷(40mL)，以饱和氯化铵水溶液(30mL)洗净后，将该有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后减压蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/4/1至1/2/1)精制，即制成目的物的粗生成物(404mg，51％)。

步骤B

将步骤A中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺(48mg)、1-乙基-哌嗪(77.5μL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5.5mg)、S-Phos(5.0mg)、磷酸钾26.0mg)，在DMF中(5mL)于100℃下搅拌3小时。再于其中加入水，过滤固体后溶于二氯甲烷中，再以硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)精制，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再于该化合物(23.1mg)中加入N-乙酰半胱氨酸(10mg)，在TFA(1mL)中回流6小时。蒸馏去除TFA后，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/2M-氨甲醇＝1/0至20/1)精制，其制成的固体用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)、水(3mL)、乙腈(3mL)洗净，即制成目的化合物(D-81)的黄色固体(12.5mg，79％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.11(2H，s)，8.48(1H，s)，7.64-7.55(1H，m)，7.48-7.42(1H，m)，7.26-7.19(1H，m)，4.48-4.34(4H，m)，4.31-4.12(4H，m)，4.12-3.99(8H，m)，3.91(2H，t，J＝12.6Hz)，3.50(2H，q，J＝7.3Hz)，3.28(2H，t，J＝7.4Hz)，1.46(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 531(M+H)⁺.

实施例1-D-82

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-82)

使用实施例1-D-65的步骤A中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺(100mg)代替4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-碘-苯基)-酰胺，以与实施例1-D-81的步骤B同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再以与实施例1-D-81的步骤同样的方法操作，即制成目的化合物(D-82)的黄色固体(10.9mg，16％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.11(2H，s)，7.75-7.63(4H，m)，4.47-4.27(4H，m)，4.23-4.11(4H，m)，4.11-3.96(8H，m)，3.89(2H，t，J＝12.5Hz)，3.48(2H，q，J＝7.3Hz)，3.26(2H，t，J＝7.5Hz)，1.45(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 531(M+H)⁺.

实施例1-D-83

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-83)

使用N-乙基哌嗪(37.0μL，0.291mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(48.0mg，0.0728mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(37mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-83)的黄色粉末(25.0mg，67％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11(2H，s)，4.12(2H，t，J＝7.4Hz)，3.95-2.61(20H，m)，1.17(3H，t，J＝7.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490(M+H)⁺.

实施例1-D-84

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-84)

使用N，N，N，-三甲基乙二胺(36.7μL，0.282mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基- 苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(46.5mg，0.0705mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色液体(29.7mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-84)的无色粉末(14.0mg，39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，5.32(2H，brs)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.94-3.72(10H，m)，3.29(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(3H，s)，2.68-2.06(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 504(M+H)⁺.

实施例1-D-85

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-吗啉-4-基-甲酮(D-85)

使用以与实施例1-D-79的步骤A同样的方法制成的(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(45mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-08同样的方法制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-85)的无色粉末(37mg，50％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.05(1H，d，J＝2.1Hz)，8.83(2H，s)，8.39(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12(2H，s)，4.16(2H，t，J＝8.2Hz)，3.78-3.56(16H，m)，3.28(2H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490(M+H)⁺.

实施例1-D-86

5-{7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-86)

使用4-(3-溴-苯磺酰基)-吗啉(在乙腈中，由3-溴苯磺酰氯、吗啉及吡啶所制成，51mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(44mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-86)的黄色粉末(59mg，73％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.96(1H，s)，8.83(2H，s)，7.73-7.64(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.1Hz)，7.12(2H，s)，4.16(2H，t，J＝8.0Hz)，3.76-3.65(12H，m)3.37(2H，brs)，2.88-2.85(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 525(M+H)⁺.

实施例1-D-87

5-{7-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-87)

使用4-(4-溴-苯磺酰基)-吗啉(在乙腈中，由4-溴苯磺酰氯、吗啉及吡啶制成，51mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(44mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-87)的黄色粉末(53mg，68％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.84(2H，s)，8.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，s)，4.15(2H，t，J＝8.5Hz)，3.78-3.60(12H，m)，3.29(2H，brs)，2.86(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 525(M+H)⁺.

实施例1-D-88

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(D-88)

通过与实施例1-D-59同样的方法，使用4-氨基-1-甲基-哌啶(0.03mL)代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(60mg)，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺的粗生成物。使用该粗生成物(70mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺的无色粉末(32mg，86％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.82(2H，s)，8.81-8.77(1H，m)，7.21(2H，s)，3.94(8H，t，J＝7.9Hz)，3.76-3.58(8H，m)，3.33(3H，s)，3.24-3.15(3H，m)，2.79-2.67(4H，m)，2.27-2.07(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 440(M+H)⁺.

实施例1-D-89

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1，4-二酮(D-89)

使用1-乙基-哌嗪(0.025mL)代替吗福林，并使用实施例1-D-35中制成的4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(70mg)，再以与实施例1-D-22同样的方法操作，即制成4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1，4-二酮的粗生成物的无色油状物。使用该4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1，4-二酮的粗生成物(73mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁烷-1，4-二酮的无色粉末(49mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)(ppm)：8.82(2H，s)，7.19(2H，brs)，3.93(2H，t，.49(10H，m)，1.20(3H，br.t).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 496(M+H)⁺.

实施例1-D-90

1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-吗啉-4-基-丁烷-1，4-二酮(D-90)

使用实施例1-D-35中制成的4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-酮基-丁酸(70mg)、吗啉(0.025mL)，再以与实施例1-D-22同样的方法操作，即制成4- [4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-吗啉-4-基-丁烷-1，4-二酮粗生成物的无色固体。使用该4-[4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-吗啉-4-基-丁烷-1，4-二酮的粗生成物(70mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成1-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-吗啉-4-基-丁烷-1，4-二酮的无色粉末(28mg，61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.77(2H，br.s)，8.28(2H，br.s)，4.14(2H，m)，3.77-3.63(16H，m)，3.48(2H，m)，3.19(2H，m)，2.80(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 469(M+H)⁺.

实施例1-D-91

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(D-91)

使用N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺(19.0μL，0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg，0.0758mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(41.5mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-91)的无色粉末(25.8mg，68％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.43(1H，t，J＝5.6Hz)，7.91(2H，d，J＝9.1Hz)，7.88(2H，d，J＝9.1Hz)，7.10(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.76-3.22(14H，m)，2.33(6H，s)，1.77-1.65(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 504(M+H)⁺.

实施例1-D-92

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺(D-92)

使用N，N，N’-三甲基-1，3-丙烷二胺(22.2μL，0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg，0.0758mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色液体(37.5mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-92)的黄色粉末(25.5mg，65％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，s)，4.11(2H，t，J＝8.6Hz)，3.82-3.58(10H，m)，2.96(3H，s)，2.32-1.54(10H，m)，1.28-0.79(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 518(M+H)⁺.

实施例1-D-93

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(D-93)

使用N-(3-氨基丙基)吗啉(22.1μL，0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg，0.0758mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(44.8mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-93)的黄色粉末(29.3mg，71％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.41(1H，m)，7.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.89(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(2H，s)，4.12(2H，t，J＝7.7Hz)，3.79-3.49(18H，m)，2.48-2.24(4H，m)，1.77-1.59(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-94

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-94)

使用N-(氨基乙基)吗啉(19.7mg，0.152mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(50.0mg，0.0758mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(33.0mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-94)的黄色粉末(20.7mg，51％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(1H，m)，7.11(2H，s)，4.13(2H，t，J＝7.9Hz)，3.80-3.52(22H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 532(M+H)⁺.

实施例1-D-95

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-95)

使用以与实施例1-D-79的步骤A同样的方法制成的(5-溴-吡啶-2-基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(61mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-95)的乳白色粉末(52mg，54％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.04(1H，d，J＝2.5Hz)，8.83(2H，s)，8.37(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，s)，4.15(2H，t，J＝8.4Hz)，3.71(8.0H，brs)，3.64-3.54(4H，m)，3.37(2H，brs)，2.46-2.42(4H，m)，2.35(2H，q，J＝7.0Hz)，1.01(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 517(M+H)⁺.

实施例1-D-96

5-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-96)

使用1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪(在乙腈中，由3-溴-苯磺酰氯与N-乙基哌嗪制成，68mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成(5-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-96)的乳白色粉末(45mg，43％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.94(1H，s)，8.83(2H，s)，7.70-7.63(2H，m)，7.34(1H，d，J＝6.9Hz)，7.12(2H，s)，4.15(2H，t，J＝7.5Hz)，3.75-3.70(8H，m)，3.30(2H，brs)，2.88(4H，brs)，2.41(4H，brs)，2.28(2H，q，J＝7.0Hz)，0.91(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 552(M+H)⁺.

实施例1-D-97

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-97)

使用1-(4-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪(在乙腈中，由4-溴-苯磺酰氯与N-乙基哌嗪制成，68mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-96)的乳白色粉末(70mg，69％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.12(2H，d，J＝9.1Hz)，7.73(2H，d，J＝9.1Hz)，7.13(2H，s)，4.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.77-3.66(8H，m)，3.38(2H，brs)，2.86(4H，brs)，2.41(4H，brs)，2.29(2H，dd，J＝14.8，7.1Hz)，0.92(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 552(M+H)⁺.

实施例1-D-98

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(D-98)

使用以与实施例1-D-80同样的方法制成的4-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺(105mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(120mg)，以与实施例1-D-08同样的方法制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-98)的黄色粉末(19mg，17％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.06(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(2H， d，J＝8.9Hz)，7.37(1H，t，J＝4.9Hz)，7.13(2H，s)，4.42(1H，t，J＝5.1Hz)，4.14(2H，t，J＝8.0Hz)，3.74-3.70(10H，brm)，3.30(2H，brs)，2.77(2H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，1.58-1.48(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 513(M+H)⁺.

实施例1-D-99

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(D-99)

使用3-溴-N-Boc-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(113mg)代替实施例1-D-98的4-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，以与实施例1-D-98同样的方法操作，制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-99)的黄色粉末(14mg，13％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.05(1H，s)，8.85(1H，s)，8.83(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12(2H，s)，4.71(1H，t，J＝5.5Hz)，4.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.79-3.65(8H，m)，3.38(2H，t，J＝5.8Hz)，3.30(2H，brs)，2.52-2.49(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 499(M+H)⁺.

实施例1-D-100

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(D-100)

以与实施例1-D-98同样的方法制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再以与实施例1-D-98同样的方法处理，即制成目的物(D-100)的黄色粉末(8mg，7％)。再使用4-溴-N-Boc-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(106mg)代替实施例1-D-98的4-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，以与实施例1-D-98进行同样的操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-100)的黄色粉末(8mg，7％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.48(2H，s)，7.61(2H，d，J＝9.1Hz)，7.48(2H，d，J＝9.1Hz)，3.80(2H，t，J＝8.0Hz)，3.56(2H，brs)，3.50-3.45(8H，m)，3.24(2H，t，J＝5.3Hz)，2.65(2H，t，J＝5.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 499(M+H)⁺.

实施例1-D-101

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-101)

步骤A

(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮

在3-硝基苯甲酸(334mg)、N-乙基二异丙胺(1mL)的DMF溶液(10mL)中加入HOBt(270mg)、WSCI(575mg)，于室温下搅拌10分钟。再于其中加入1-乙基-哌嗪(305μL)，在室温下搅拌22小时。再加入饱和食盐水(30mL)，并以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)精制，即制成目的化合物(365.3mg，69％)。

步骤B

(3-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

在步骤A中制成的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮(365.3mg)的甲醇溶液(5mL)中加入钯黑，再于氢气气氛下，室温中搅拌14小时。以沸石过滤后，减压下蒸馏去除溶剂，即制成目的化合物的粗生成物(241.8mg，51％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(3-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(93.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-101)的无色固体(51.4mg，46％)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.12(1H，s)，8.92(2H，s)，7.81(1H，s)，7.49-7.44(2H，m)，7.20-7.15(1H，m)，4.06(2H，t，J＝7.9Hz)，3.83-3.71(8H，m)，3.62-2.98(10H，brm)，2.49-2.48(2H，brm)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 559(M+H)⁺.

实施例1-D-102

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-102)

步骤A

吗啉-4-基-(3-硝基-苯基)-甲酮

使用3-硝基苯甲酸(334mg)，以及代替1-乙基-哌嗪的吗啉(209μL)，以与实施例1-D-101的步骤A同样的方法操作，即制成目的化合物(340mg，72％)。

步骤B

(3-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

使用步骤A中制成的吗啉-4-基-(3-硝基-苯基)-甲酮(340mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的物的粗生成物(206.5mg，69％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(3-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(82.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-102)的无色固体(48.8mg，46％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.16(2H，s)，7.93(1H，s)，7.61-7.53(1H，m)，7.47-7.36(2H，m)，4.47(2H，t，J＝7.9Hz)，4.17-4.02(12H，m)，4.02-3.95(2H，brm)，3.81-3.74(2H，brm)，3.32(2H，t，J＝7.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 532(M+H)⁺.

实施例1-D-103

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-103)

步骤A

(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮

使用4-硝基苯甲酸(334mg)代替3-硝基苯甲酸，以与实施例1-D-101的步骤A同样的方法操作，即制成目的物的粗生成物(256.4mg，49％)。

步骤B

(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

使用步骤A中制成的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(256.4mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的物的粗生成物(240.9mg，quant.)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(93.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-103)的无色固体(13.9mg，12％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.16(1H，s)，8.98(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，4.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.84-3.72(8H，brm)，3.57-3.46(4H，brm)，3.33-3.01(6H，m)，2.62-2.57(2H，brm)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 559(M+H)⁺.

实施例1-D-104

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-104)

步骤A

吗啉-4-基-(4-硝基-苯基)-甲酮

使用4-硝基苯甲酸(334mg)代替3-硝基苯甲酸，并使用吗啉(209μL)代替1-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-101的步骤A同样的方法操作，即制成目的化合物(363.5mg，77％)。

步骤B

(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

使用步骤A中制成的(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(363.5mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的物的粗生成物(241.8mg，77％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(82.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-104)的黄色固体(26.4mg，25％)

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.12(2H，s)，7.65-7.53(4H，m)，4.43(2H，t，J＝7.2Hz)，4.14-3.99(12H，m)，3.98-3.88(2H，m)，3.81-3.69(2H，m)，3.27(2H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 532(M+H)⁺.

实施例1-D-105

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-105)

步骤A

4-(3-硝基-苯基)-吗啉

在1-溴-3-硝基-苯(303mg)、乙酸钯(9.0mg)、BINAP(37mg)、碳酸铯(978mg)的甲苯溶液(10mL)中加入吗啉(209μL)，一面照射超声波一面进行脱气。将其在100℃下搅拌6小时，之后加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/醇＝100/1至20/1)精制，即制成目的物(236.7mg，57％)。

步骤B

3-吗啉-4-基-苯胺

使用步骤A中制成的4-(3-硝基-苯基)-吗啉(236.7mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成目的物(61.4mg，30％)。

步骤C

使用步骤B中制成的3-吗啉-4-基-苯胺(61.4mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7 -二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-105)的无色固体(37.4mg，37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.13(1H，s)，9.19(2H，s)，8.37-8.29(2H，m)，7.37-7.31(1H，m)，7.17-7.09(1H，m)，4.29(2H，t，J＝8.1Hz)，4.20-4.13(4H，brm)，3.93-3.89(8H，brm)，3.78-3.71(4H，m)，3.31(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 504(M+H)⁺.

实施例1-D-106

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-106)

步骤A

(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-硝基-苯基)-胺

使用2-吗啉-4-基-乙胺(315μL)代替吗啉，并使用1-溴-3-硝基-苯(303mg)，以与实施例1-D-105的步骤A同样的方法操作，即制成目的物(374.6mg，74％)。

步骤B

在步骤A中制成的(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-硝基-苯基)-胺(374.6mg)的DMF溶液(5mL)中加入二碳酸二-叔丁酯(650mg)与DMAP(18.2mg)，于50℃下搅拌20小时。再加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用硫酸钠干燥该有机层。过滤去除其中的硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，即制成(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。

使用此粗生成物代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成(3-氨基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。

使用该粗生成物代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-106)的黄色固体(17mg，16％)

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.31(2H，s)，8.59(1H，s)，7.79-7.70(1H，m)，7.62-7.54(1H，m)，7.42-7.36(1H，m)，4.60(2H，t，J＝7.7Hz)，4.52-4.40(4H，m)，4.33-4.20(8H，m)，4.19-3.97(6H，m)，3.60(2H，t，J＝12.0Hz)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 547(M+H)⁺.

实施例1-D-107

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-107)

步骤A

4-(4-硝基-苯基)-吗啉

使用1-碘-4-硝基-苯(498mg)代替1-溴-3-硝基-苯，以与实施例1-D-105的步骤A同样的方法操作，制成目的物(109.1mg，26％)。

步骤B

4-吗啉-4-基-苯胺

使用步骤A中制成的4-吗啉-4-基-苯胺(109.1mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成目的物(45.4mg，49％)。

步骤C

使用步骤B中制成的4-吗啉-4-基-苯胺(45.4mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-107)的黄色固体(20mg，20％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.20(2H，s)，7.68(2H，d，J＝9.1Hz)，7.57(2H，d，J＝9.1Hz)，4.30(2H，t，J＝8.4Hz)，4.20-4.12(4H，brm)，3.97-3.88(8H，brm)，3.74-3.66(4H，brm)，3.30(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 504(M+H)⁺.

实施例1-D-108

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺(D-108)

步骤A

(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺

使用1-碘-4-硝基-苯(498mg)代替1-溴-3-硝基-苯，并使用2-吗啉-4-基-乙胺(315μL)代替吗啉，再以与实施例1-D-105的步骤A同样的方法操作，制成目的物(301.1mg，60％)。

步骤B

在步骤A中制成的(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(301.1mg)的DMF溶液(5mL)中，加入二碳酸二-叔丁酯(544mg)及DMAP(18.2mg)，于50℃下搅拌20小时。再加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，即制成(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。

使用此粗生成物代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成(4-氨基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。

使用该粗生成物代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-108)的黄色固体(9.3mg，9％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：8.94(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，4.25(2H，t，J＝7.7Hz)，4.15-3.95(4H，m)，3.94-3.79(8H，m)，3.76-3.55(6H， m)，3.22(2H，t，J＝10.8Hz)，3.09(2H，t，J＝7.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 547(M+H)⁺.

实施例1-D-109

1-(4-{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(D-109)

使用N-乙酰基哌嗪(59mg，0.461mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，并使用实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.307mmol)，以与实施例1-D-48同样的方法进行氨基化反应，制成1-{4-[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮的粗生成物的黄色固体(120mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-109)的黄色粉末(46mg，57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.80(2H，s)，8.54(1H，d，J＝2.9Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.7，9.3Hz)，7.05(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9.2Hz)，4.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.68(8H，s)，3.49(8H，m)，3.27(2H，m)，2.05(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-110

5-[2-吗啉-4-基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-110)

使用吗啉(40.2mg，0.462mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，并使用实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.307mmol)，以与实施例1-D-48的步骤B同样的方法进行氨基化反应，制成双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[2-吗啉-4-基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物的黄色固体(160mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-110)的黄色粉末(56mg，53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，8.52(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，6.72(1H，d，J＝9.3Hz)，5.22(2H，s)，4.07(2H，t，J＝8.2Hz)，3.83(12H，s)，3.48(4H，m)，3.29(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 462(M+H)⁺.

实施例1-D-111

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-111)

使用1-哌嗪乙醇(26.0μL，0.212mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(70.0mg，0.106mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物的黄色固体(68.1mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-111)的黄色粉末(24.7mg，44％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.84(2H，d，J＝8.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.9Hz)，5.25(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.3Hz)，3.88-3.77(12H，m)，3.66(2H，t，J＝5.3Hz)，3.31(2H，t，J＝8.3Hz)，2.59(2H，t，J＝5.3Hz)，2.60-2.50(4H，brm)，1.63(1H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 532(M+H)⁺.

实施例1-D-112

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-112)

使用1-Boc-哌嗪(31.7mg，0.170mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(70.4mg，0.107mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黄色固体(74.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-112)的无色粉末(41.4mg，80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，4.12(1H，t，J＝8.2Hz)，3.89-3.52(12H，m)，3.31(2H，t，J＝8.2Hz)，2.94-2.87(4H，brm)，1.58(1H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488(M+H)⁺.

实施例1-D-113

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-113)

使用1-异丙基哌嗪(30.4μL，0.212mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(64.4mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-113)的无色粉末(38.7mg，69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，5.25(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3.89-3.65(12H，m)，3.31(2H，t，J＝8.1Hz)，2.91-2.49(5H，m)，1.09(6H，d，J＝6.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-114

5-[7-(1-苄基氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-114)

实施例1-D-115

5-[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-115)

使用1-苄基氧基甲基-5-溴-1H-苯并咪唑(由5-溴苯并咪唑、60％油性氢化钠、氯化苄基甲醚(benzyloxymethyl chloride)制成，100mg)代替(3-溴-4-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(142mg)，以与实施例1-D-25同样的方法，制成{5-[7-(1-苄基氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化操作后，经硅胶柱色谱(二氯甲烷/2M-氨甲醇＝100/1至20/1)精制，即制成目的物(D-114)的乳白色粉末(5mg，4％)及目的物(D-115)的乳白色粉末(22g，17％)。

D-114：

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.91(2H，s)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.40-7.26(5H，m)，5.57(2H，s)，5.23(2.0H，s)，4.44(2H，s)，4.21(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82-3.72(8H，m)，3.33(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 536(M+H)⁺.

D-115：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.40(1H，s)，8.82(2H，s)，8.17(1H，brs)，8.12(1H，brs)，7.95(1H，brs)，7.62-7.59(1H，m)，7.07(2H，s)，4.15(2H，t，J＝8.0Hz)，3.70(8H，brs)，3.30(2H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 416(M+H)⁺.

实施例1-D-116

N-{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺(D-116)

使用N，N，N’-三甲基-1，3-丙烷二胺(67μL，0.46mmol)代替N，N，N’-三甲基乙二胺，并使用实施例1-D-48的步骤A中制成的{5-[7-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.307mmol)，以与实施例1-D-48的步骤B同样的方法进行氨基化反应，制成N-[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-N，N’，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺的粗生成物的淡黄色固体(162mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-116)的无色粉末(67mg，57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.87(2H，s)，8.35(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，6.59(1H，d，J＝9.1Hz)，5.25(2H，s)，4.04(2H，t，J＝8.0Hz)，3.79(10H，s)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.26(2H，t，J＝8.3Hz)，3.05(3H，s)，2.38(2H，t，J＝6.8Hz)，2.28(s，6H).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 491(M+H)⁺.

实施例1-D-117

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-117)

使用以与实施例1-D-79的步骤A同样的方法制成的(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(70mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法，制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-117)的黄色粉末(23mg，23％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.05(1H，d，J＝2.3Hz)，8.83(2H，s)，8.37(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，s)，4.44(1H，t，J＝5.1Hz)，4.16(2H，t，J＝7.9Hz)，3.74-3.70(8H，brm)，3.65-3.62(2H，m)，3.29(2H，brs)，2.42(2H，t，J＝6.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 533(M+H)⁺.

实施例1-D-118

2-(4-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基}-乙醇(D-118)

使用3-溴-苯磺酰基-4-(2-羟基乙基)哌嗪代替实施例1-D-98中的4- 溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，以与实施例1-D-98同样的方法操作，制成2-{4-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙醇的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-118)的黄色粉末(14mg，13％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.94(1H，s)，8.83(2H，s)，7.73-7.67(2H，m)，7.34(1H，d，J＝6.8Hz)，7.12(2H，s)，4.35(1H，t，J＝5.4Hz)，4.15(2H，t，J＝7.7Hz)，3.76-3.69(8H，m)，3.41-3.39(4H，m)，3.29(2H，brs)，2.88(4H，brs)，2.34(2H，t，J＝6.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 568(M+H)⁺.

实施例1-D-119

2-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙醇(D-119)

使用4-溴-苯磺酰基-4-(2-羟基乙基)哌嗪代替实施例1-D-98中的4-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，以与实施例1-D-98同样的方法操作，制成2-{4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙醇的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-119)的黄色粉末(28mg，27％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，s)，4.36(1H，t，J＝5.4Hz)，4.15(2H，t，J＝8.0Hz)，3.73-3.71(8H，m)，3.41(4H，q，J＝5.3Hz)，3.28(2H，brs)，2.86(4H，brs)，2.35(2H，t，J＝5.9Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 568(M+H)⁺.

实施例1-D-120

{2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-120)

(步骤A)

由双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)与2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯(96mg)，通过与实施例1-D-08同样的方法，制成2-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸乙酯的粗生成物，接着，于THF中，使之与5M氢氧化钠水溶液作用，即制成2-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸的乳白色粉末(154mg，63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.03(2H，s)，7.77(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(2H，d，J＝8.2Hz)，4.34(2H，t，J＝8.2Hz)，3.83-3.81(8H，m)，3.42(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 667(M+H)⁺.

(步骤B)

在2-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-羧酸(77mg)中加入N-乙基哌嗪(36μL)、WSCI(68mg)、HOBt(48mg)及三乙胺(48μL)，于DMF(3mL)中反应，制成[2-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，之后按照脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-120)的乳白色粉末(38mg，63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.86(2H，s)，7.62(1H，s)，7.19(2H，s)，4.30(2H， t，J＝7.8Hz)，3.82-3.71(8H，m)，3.61(4H，brs)，3.38(2H，brs)，2.41(4H，brs)，2.35(2H，q，J＝14.5Hz)，1.01(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 523(M+H)⁺.

实施例1-D-121

{2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-噻唑-4-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-121)

使用N-2-羟基乙基哌嗪代替实施例1-D-120的步骤B的N-乙基哌嗪，以与实施例1-D-120的步骤B同样的方法操作，制成[2-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-噻唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-121)的乳白色粉末(20mg，29％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.86(2H，s)，7.62(1H，s)，7.19(2H，s)，4.45(1H，t，J＝5.8Hz)，4.30(2H，t，J＝7.6Hz)，3.86-3.68(8H，m)，3.61(4H，brs)，3.51(2H，dd，J＝11.9，5.8Hz)，3.39(2H，t，J＝7.6Hz)，2.48(4H，brs)，2.43(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 539(M+H)⁺.

实施例1-D-122

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-酰胺(D-122)

步骤A

[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮

使用4-硝基苯甲酸(320mg)代替3-硝基苯甲酸，并使用2-哌嗪-1-基-乙醇(282μL)代替1-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-101的步骤A同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。

步骤B

(4-氨基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮

使用步骤A中制成的[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的物的粗生成物(275mg，59％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(99.7mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-122)黄色固体(8.8mg，8％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.21(2H，s)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，4.53(2H，t，J＝6.6Hz)，4.36-3.83(16H，brm)，3.69-3.59(2H，brm)，3.52-3.30(4H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺.

实施例1-D-123

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-123)

使用实施例1-D-53的步骤A中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(69.6mg，0.105mmol)代替4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用N-(2-氨基乙基)吗啉(27.5mg，0.211mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(81.0mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-123)的黄色粉末(34.2mg，60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.18(1H，s)，7.37-7.18(4H，m)，5.22(2H，s)，4.21-4.10(2H，m)，3.92-3.54(14H，m)，3.36-3.27(2H，m)，2.67-2.49(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 532(M+H)⁺.

实施例1-D-124

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺(D-124)

使用实施例1-D-53的步骤A中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(69.6mg，0.105mmol)代替4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用N-(3-氨基丙基)吗啉(31.0μL，0.212mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，再以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(66.5mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-124)的无色粉末(23.0mg，40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.26(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.94(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝7.9，6.4Hz)，7.40(1H，d，J＝6.4Hz)，5.23(2H，s)，4.17(2H，t，J＝8.2Hz)，3.90-3.77(8H，m)，3.72-3.64(4H，m)，3.63-3.54(2H，m)，3.31(2H，t，J＝8.2Hz)，2.61-2.45(6H，m)，1.87-1.73(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-125

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-125)

使用实施例1-D-53的步骤A中制成的3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(68.1mg，0.103mmol)代替4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸，并使用1-哌嗪乙醇(26.0μL，0.211mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{3-[4-{2-[双-(4-甲氧基- 苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物的黄色固体(74.4mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-125)的黄色粉末(31.7mg，58％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.9，7.4Hz)，7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，5.24(2H，s)，4.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.87-3.77(8H，m)，3.73-3.45(6H，m)，3.30(2H，t，J＝7.8Hz)，2.73-2.44(6H，m)，1.60(1H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 532(M+H)⁺.

实施例1-D-126

5-[2-吗啉-4-基-7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-126)

使用吗啉(14μL)代替1-甲基哌嗪，并使用4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲醛(70mg)，以与实施例1-D-26的步骤B同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[2-吗啉-4-基-7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-126)的淡褐色粉末(26mg，50％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，s)，4.27(2H，s)，4.11(2H，s)，3.68-3.55(14H，m)，3.35(2H，s)，3.19(2H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475(M+H)⁺.

实施例1-D-127

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯硫醇基(phenylsulfanyl)}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-127)

步骤A

(4-溴-苯硫醇基)-乙酸

将4-溴-苯胺(172mg)溶于1M盐酸水溶液(2mL)中，再于0℃下加入亚硝酸钠(82.8mg)。在0℃下搅拌30分钟后，再加入巯基-乙酸甲酯(127mg)的甲醇溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调整为pH5。于室温下搅拌1小时后，再于60℃下搅拌2小时。将其用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用硫酸钠干燥该有机层。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂。将其用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1)精制，即制成(4-溴-苯硫醇基)-乙酸甲酯的粗生成物。再将其于甲醇10mL、5M氢氧化钠水溶液中，于室温下搅拌1小时，以乙酸乙酯(30mL)将水槽洗净后，再加入1M盐酸水溶液使成为pH3。再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用硫酸钠干燥有机层。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，即制成目的物的粗生成物(151mg，62％)。

步骤B

2-(4-溴-苯硫醇基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮

使用步骤A中制成的(4-溴-苯硫醇基)-乙酸(60mg)代替3-硝基苯甲酸，以与实施例1-D-101的步骤A同样的方法操作，即制成目的化合物(49mg，60％)。

步骤C

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯硫醇基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-127)

使用步骤B中制成的2-(4-溴-苯硫醇基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(49.4mg)代替4-氯-吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(64.7mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再以与实施例1-D-07同样的方法操作，即制成目的化合物(D-127)的茶色固体(17.5mg，29％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.81(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08(2H，brs)，4.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(2H，s)，3.75-3.65(8H，brm)，3.51-3.38(4H，m)，2.38-2.24(8H，m)，0.99(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 562(M+H)⁺.

实施例1-D-128

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-128)

由4-(5-溴-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(以与实施例1-D-79的步骤A同样的方法制成，76mg)代替实施例1-D-08的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成4-[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-128)的黄色固体(47mg，39％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.83(2H，s)，8.36(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，s)，5.76(1H，d，J＝1.2Hz)，4.15(2H，t，J＝7.8Hz)，3.59-3.48(4H，m)，3.34(2H，t，J＝7.8Hz)，2.79-2.71(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 489(M+H)⁺.

实施例1-D-129

5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-129)

步骤A

3-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-乙基)-1-溴-苯

向3-(2-溴-乙基)-1-溴-苯(0.15mL，1mmol)、1-叔丁氧基羰基-哌嗪(186mg)、碳酸钾(280mg)中加入乙腈(4mL)并搅拌4日。再于该反应液中加入乙酸乙酯，用氯化铵水溶液洗净后用硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，将滤液减压浓缩，即制成3-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-乙基)-1-溴-苯的无色油状物(340mg，92％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 371(M+H)⁺.

步骤B

通过与实施例1-D-08同样的方法，使用上述步骤A中制成的3-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-乙基)-1-溴-苯(320mg)代替4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(380mg)，制成5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物。再使用该制成的5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(45mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺的淡黄色粉末(2mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.82(2H，s)，8.54(1H，m)，7.86(1H，s)，7.54(1H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.08(2H，s)，6.92(1H，m)，4.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.72(8H，m)，3.39-2.50(14H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488(M+H)⁺.

实施例1-D-130

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-130)

使用(3-溴-4-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(160mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱P MB反应，即制成目的物(D-130)的淡黄色油状物质(84mg，44％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.32-7.24(3H，m)，5.49(2H，s)，3.98(2H，t，J＝8.2Hz)，3.68(16H，s)，3.31(2H，t，J＝8.1Hz)，2.32(3H，s)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-131

5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-131)

通过实施例1-D-129同样的方法，使用4-(2-溴-乙基)-1-溴-苯代替3-(2-溴-乙基)-1-溴-苯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(590mg)，再使用以与实施例1-D-129步骤A同样的方法所制成的4-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-乙基)-1-溴-苯(580mg)，而制成5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物。再使用该5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(99mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺的无色粉末(28mg，49％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：8.80(2H，s)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(2H，s)，4.06(2H，t，J＝8.6Hz)，3.69(8H，m)，3.30(2H，m)，2.69-2.34(12H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488(M+H)⁺.

实施例1-D-132

5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-132)

使用4-(3-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(由3-溴苯磺酰氯与哌嗪-1-羧酸叔丁酯制成，83mg)代替实施例1-D-96的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，制成4-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-132)的黄色粉末(32mg，33％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.95(1H，brs)，8.83(2H，s)，7.83-7.81(1H，m)，7.68-7.66(1H，m)，7.34(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13(2H，s)，5.76(1H，s)，4.15(2H，t，J＝7.7Hz)，3.76-3.69(8H，m)，3.37(1H，brs)，2.87-2.75(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-133

5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-133)

使用4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(由4-溴苯磺酰氯与哌嗪-1-羧酸叔丁酯制成，83mg)代替实施例1-D-132的4-(3-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制成4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB化及脱BO C化反应，即制成目的物(D-133)的黄色粉末(50mg，46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.12(2H，d，J＝9.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，s)，5.76(1H，d，J＝13Hz)，4.14(2H，t，J＝7.6Hz)，3.75-3.69(8H，m)，3.36(2H，brs)，2.77-2.70(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-134

1-[4-(2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-134)

将实施例1-D-129步骤B中制成的5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(195mg)在1N盐酸的乙酸溶液中、室温下搅拌30分钟。再将该反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，并以二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥后减压蒸馏去除其中的溶剂，即制成5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的无色固体(160mg，94％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 728(M+H)⁺.

再将该5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(80mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入乙酰氯(0.015mL)、三乙胺(0.03mL)，于室温下搅拌1小时。以水洗浄该反应液，将有机层用硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏去而制成5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-(4-乙酰基-哌嗪)-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的无色油状物(85mg，100)。再使用该5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-(4-乙酰基-哌嗪)-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(85m g)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成1-[4-(2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮的无色粉末(48mg，83％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，7.80(1H，m)，7.54(1H，m)，7.27(1H，m)，7.07(2H，br.s)，6.89(1H，m)，4.05(2H，m)，3.68(8H，m)，3.41-3.30(6H，m)，2.73-2.36(8H，m)，1.98(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-135

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-135)

步骤A

N-(3-溴-苯基)-乙酰胺

向3-溴苯胺(1g)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入乙酸酐(659μL)，再于室温下搅拌14小时。将其用水(20mL)洗浄，用硫酸钠干燥有机层。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂。将其用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精制，即制成目的化合物(1.19g，96％)。

步骤B

N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺

在步骤A制成的N-(3-溴-苯基)-乙酰胺(1.19g)的DMF溶液(15mL)中加入60％油性氢化钠(279mg)，并于室温下搅拌10分钟。再向其中加入碘化甲烷(434μL)，并于室温下搅拌21小时。再于其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用硫酸钠干燥有机层。过滤去除硫酸钠后，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝200/1)精制，制成目的物(1.20g，94％)。

步骤C

N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺

在步骤B制成的N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(114mg)、乙酸钯(1.1mg)、S-Phos(4.1mg)、磷酸钾(212.3mg)的DMF溶液(2.5mL)中加入1-乙基哌嗪(76.2μL)，一面照射超声波一面脱气。将其于100℃下搅拌5小时后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用硫酸钠干燥有机层。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)精制，制成目的物(104.9mg，80％)。

步骤D

[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-胺

向步骤C制成的N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺(104.9mg)中加入水(2mL)、浓硫酸(0.4mL)，并于80℃下搅拌8小时。再于其中加入5M氢氧化钠水溶液使成为pH9，再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用硫酸钠干燥该有机层。过滤去除硫酸钠后，再用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1至10/1)精制，即制成目的化合物(76.1mg，86％)。

步骤E

使用步骤D中制成的[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-胺(52.6mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双- (4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺的粗生成物。再使用该化合物(125mg)按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-135)的黄色固体(54mg，53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.80(2H，s)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，6.80-6.68(3H，m)，5.22(2H，brs)，3.84(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80-3.71(8H，brm)，3.42(3H，s)，3.19-3.13(4H，brm)，3.06(2H，t，J＝8.2Hz)，2.60-2.54(4H，brm)，2.46(2H，q，J＝7.3Hz)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 545(M+H)⁺.

实施例1-D-136

5-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-136)

通过与实施例1-D-134同样的方法，使用甲磺酰氯(0.017mL)代替乙磺酰氯，并使用实施例1-D-134中制成的5-{2-吗啉-4-基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(80mg)，制成5-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的淡黄色固体(82mg，93％)。再使用该5-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(82mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-(7-{3-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺的无色粉末(28mg，49％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，7.79(1H，s)，7.58(1H，m)，7.27(1H，m)，7.07(2H，br.s)，6.90(1H，m)，4.07(2H，m)，3.69(8H，m)，3.32-3.10(6H，m)，2.86(3H，s)2.76-2.48(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 566(M+H)⁺.

实施例1-D-137

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-137)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(159mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以与实施例1-D-07同样的方法，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-137)的褐色粉末(58mg，62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.37(1H，s)，7.27(2H，d，J＝0.5Hz)，5.40(2H，s)，3.99(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(16H，s)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺

实施例1-D-138

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-138)

使用N-乙基哌嗪(24.6μL，0.194mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基] -嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(65.6mg，0.0968mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(64.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-138)的黄色粉末(39.2mg，76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.94(2H，s)，7.87(1H，t，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(2H，m)，6.67(2H，brs)，4.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.76-3.73(8H，m)，3.32(2H，q，J＝7.4Hz)，3.12(2H，t，J＝8.1Hz)，2.21-2.17(8H，m)，1.41(3H，t，J＝7.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 534(M+H)⁺.

实施例1-D-139

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-139)

步骤A

甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

向冰冷的N-(2-氨基乙基)吗啉(690mg，5.30mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)中加入二碳酸二-叔丁酯(1.27g，5.83mmol)，并于室温下搅拌15小时。再以乙酸乙酯(20mL)稀释该反应液，并用饱和氯化铵水溶液(20mL)及饱和食盐水顺次洗浄。将有机层用硫酸钠干燥后过滤去除硫酸钠，将滤液减压浓缩，即制成(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物的黄色液体(1.22g)。

将其溶于DMF(20mL)中，在冰冷下加入60％油性氢化钠(640mg)，于室温下搅拌20分钟。将该反应液冰冷，并加入碘化甲烷(396μL，6.36mmol)后搅拌3小时。将该反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并顺次用饱和氯化铵水溶液(30mL)、饱和食盐水(30mL×5)洗浄。有机层用硫酸钠干燥后，过滤去除硫酸钠，将滤液减压浓缩后，即制成甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物的黄色液体(1.50g)。

将其溶于TFA(20mL)中，于室温下搅拌50分钟。将反应液减压浓缩后，使残渣吸附到SCX树脂之后用甲醇(50mL)洗浄、以2mol/L氯甲醇溶液洗脱。洗脱液经减压浓缩后，即制成甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的黄色液体(608mg，80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.80-3.57(4H，m)，3.71(2H，t，J＝4.5Hz)，2.74-2.27(10H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 145(M+H)⁺.

步骤B

使用步骤A中制成的甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(29.8mg，0.206mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(68.1mg，0.103mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(70.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-139)的黄色粉末(42.0mg，75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.92(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，5.98(2H，s)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，4.04-3.75(14H，m)，3.41-3.30(2H，m)，3.31(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(3H，s)，1.78-1.74(4H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-140

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-140)

使用N-甲基哌嗪(20.9μL，0.194mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(65.6mg，0.0968mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-4-基]-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(85.0mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-140)的黄色粉末(25.0mg，50％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.80(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28-7.20(2H，m)，5.27(2H，s)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.82-3.79(8H，m)，3.31(2H，t，J＝8.1Hz)，2.52-2.39(4H，m)，2.34(3H，s)，1.72-1.66(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 520(M+H)⁺.

实施例1-D-141

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-141)

使用1-Boc-哌嗪(36.1mg，0.194mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(65.6mg，0.0968mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2- 吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黄色固体(89.9mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-141)的黄色粉末(29.6mg，60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.80(1H，t，J＝8.1Hz)，7.27-7.20(2H，m)，5.27(2H，s)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.92-3.50(12H，m)，3.31(2H，t，J＝8.2Hz)，3.01-2.86(4H，m)，1.76(1H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 506(M+H)⁺.

实施例1-D-142

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-142)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(167mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-142)的淡黄色粉末(25mg，26％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.36(1H，s)，7.27(2H，s)，5.37(2H，s)，3.99(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(16H，brs)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz)，2.35(3H，s)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-143

1-[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基}-哌嗪-1-基}-乙酮(D-143)

通过与实施例1-D-134同样的方法，使用实施例1-D-131中制成的5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(627mg)，即制成5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的无色固体(480mg，87％)。再使用该5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(80mg)，并以与实施例1-D-134同样的方法进行乙酰基化反应，即制成5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-(4-乙酰基-哌嗪)-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(88mg)。再使用该5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-(4-乙酰基-哌嗪)-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(84mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成1-[4-(2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮的无色粉末(39mg，68％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，s)，4.06(2H，t，J＝8.9Hz)，3.69(8H，m)，3.43-3.25(6H，m)，2.75-2.36(8H，m)，1.98(3H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-144

5-(7-{4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-144)

通过与实施例1-D-143同样的方法，使用甲磺酰氯(0.012mL)代替乙酰氯，并使用实施例1-D-143中制成的5-{2-吗啉-4-基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(80mg)，即制成5-(7-{4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的无色固体(88mg，100％)。再使用该5-(7-{4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(88mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-(7-{4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺的无色粉末(26mg，43％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.79(2H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，s)，4.05(2H，t，J＝7.8Hz)，3.68(8H，m)，3.31-3.07(6H，m)，2.86(3H，m)2.74-2.48(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 566(M+H)⁺.

实施例1-D-145

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-145)

使用1-哌嗪乙醇(25.5μL，0.208mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基] -嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(70.4mg，0.104mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物的黄色固体(83.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-145)的黄色粉末(24.5mg，43％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.81(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.03(2H，m)，5.26(2H，s)，4.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.84-3.63(14H，m)，3.32(2H，t，J＝8.1Hz)，2.73-2.30(4H，m)，2.61(4H，t，J＝5.1Hz)，1.64(1H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 550(M+H)⁺.

实施例1-D-146

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-146)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(162mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-146)的淡黄色粉末(25mg，12％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.36(1H，s)，7.27(2H，s)，5.33(2H，s)，3.99(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(16H，brs)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz)，2.48(2H，dd，J＝14.3，7.2Hz)，2.29(3H，s)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-147

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-147)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(168mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-147)的淡黄色粉末(28mg，28％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.37(1H，s)，7.27(2H，s)，5.40(2H，s)，3.99(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(18H，brs)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz)，2.67(2H，dd，J＝10.3，5.4Hz)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-148

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-148)

使用(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(174mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-148)的淡黄色粉末(54mg，56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.29-7.28(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝5.0，3.0Hz)，5.43(2H，s)，3.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(18H，brs)，3.33(2H，t，J＝7.6Hz)，2.32(3H，s)，2.19(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-149

5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-149)

使用1-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯与N-甲基哌嗪制成，68mg)代替实施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，得到(5-{7-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-149)的黄色粉末(50mg，46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.05(1H，t，J＝8.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝11.4，1.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.12(2H，s)，4.17(2H，t，J＝7.9Hz)，3.63(8H，brs)，3.36(2H，brs)，2.96(4H，brs)，2.36(4H，brs)，2.15(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 556(M+H)⁺.

实施例1-D-150

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-150)

使用1-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯与N-乙基哌嗪制成，71mg)代替实施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-150)的黄色粉末(76mg，71％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.06(1H，t，J＝8.1Hz)，7.62(2H，ddd，J＝17.7，10.0，1.8Hz)，7.12(2H，s)，4.17(2H，t，J＝7.9Hz)，3.40-3.33(8H，m)，3.31(2H，brs)，2.95(4H，brs)，2.42(4H，brs)，2.31(2H，q，J＝7.1Hz)，0.94(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 570(M+H)⁺.

实施例1-D-151

5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-151)

与实施例1-D-26步骤A同样操作，使用4-氟-3-溴-苯甲醛(113mg)代替2-(4-溴-苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(215mg)，制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5， 6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯甲醛的粗生成物的无色固体260mg)。对该3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯甲醛的粗生成物(130mg)，以与实施例1-D-26步骤B同样的方法操作，使用1-乙基哌嗪(0.05mL)代替1-甲基哌嗪，制成5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的无色固体(57mg)。使用该5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(57mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺的无色粉末(26mg，68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.89(2H，s)，7.62(1H，m)，7.15-7.04(2H，m)，5.24(2H，s)，4.11(2H，t，J＝7.3Hz)，3.74(8H，s)，3.30(2H，t，J＝7.3Hz)，2.50-2.38(10H，m)，1.08(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 520(M+H)⁺.

实施例1-D-152

2-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯磺酰基}-哌嗪-1-基}-乙醇(D-152)

使用2-[4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙醇(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯与2-哌嗪-1-基-乙醇制成，74mg)代替实施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，制成(2-{4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙醇的粗生成物，再按照脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-152)的黄色粉末(68mg，63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.06(1H，t，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝11.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，s)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，3.63(8H，brs)，3.43(2H，t，J＝5.9Hz)，3.33(4H，brs)，2.94(4H，brs)，2.36(2H，t，J＝6.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 586(M+H)⁺.

实施例1-D-153

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(D-153)

步骤A

(3-溴-苯基)-甲基-胺

使用实施例1-D-135的步骤B中制成的N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(228mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(167mg，90％)。

步骤B

4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(324g)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入吡啶(194μL)，并冷却至0℃。向其中加入三光气(356g)，升温至室温后再搅拌1小时。减压蒸馏去除溶剂后，再将其溶于二氯甲烷(2.0mL)中。之后将其加入步骤A制成的(3-溴-苯基)-甲基-胺(134mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，并搅拌1小时。加入水(5mL)后再使其通过华特门管，对所制成的有机层在减压下蒸馏去除溶剂。将其用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝200/1至100/1)精制，即制成目的物(204mg，45％)。

步骤C

在步骤B制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(70.5mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.3mg)、S-Phos(3.8mg)、磷酸钾(39.8mg)的DMF溶液(2.0mL)中加入2-哌嗪-1-基-乙醇(23μL)，一面照射超声波一面脱气。将其100℃下搅拌4小时后，再加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用硫酸钠干燥有机层。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱精制，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-153)的无色固体(7.2mg，14％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.71(2H，s)，7.14-7.06(2H，m)，6.84-6.80(1H，brm)，6.71-6.64(2H，m)，3.85(2H，t，J＝7.7Hz)，3.65-3.59(8H，brm)，3.54-3.47(2H，m)，3.32(3H，s)，3.13-3.03(6H，brm)，2.51-2.49(4H，brm)，2.40(2H，t，J＝6.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺.

实施例1-D-154

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(D-154)

使用N-Boc-哌嗪(34.9mg)代替2-哌嗪-1-基-乙醇，并使用4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(70.5mg)，以与实施例1-D-153的步骤C同样的方法操作，制成4-{3-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-甲基-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的化合物(1-D-154)的黄色固体(37.9mg，78％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.71(2H，s)，7.14-7.06(3H，m)，6.82-6.78(1H，m)，6.71-6.62(2H，brm)，3.84(2H，t，J＝8.1Hz)，3.67-3.57(8H，brm)，3.34(3H，s)，3.08(2H，t，J＝8.1Hz)，3.01-2.93(4H，brm)，2.83-2.75(4H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 517(M+H)⁺.

实施例1-D-155

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺(D-155)

步骤A

N-(4-溴-苯基)-乙酰胺

使用4-溴苯胺(1g)代替3-溴苯胺，以与实施例1-D-135的步骤A同样的方法操作，即制成目的化合物(1.15g，93％)。

步骤B

N-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺

使用步骤A中制成的N-(4-溴-苯基)-乙酰胺(1.15g)代替(3-溴-苯基)-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(1.19g，96％)。

步骤C

N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺

使用步骤B中制成的N-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(114mg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤C同样的方法操作，即制成目的化合物(84.3mg，65％)。

步骤D

[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-胺

使用步骤C中制成的N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺(84.3mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物(51.7mg，73％)。

步骤E

使用步骤D中制成的[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-胺(51.7mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-155)的无色固体(54.8mg，50％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.72(2H，s)，7.17-7.06(4H，m)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，3.79(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69-3.60(8H，brm)，3.27(3H，s)，3.13-3.03(6H，brm)，2.48-2.42(4H，brm)，2.33(2H，q，J＝7.2Hz)，1.01(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 545(M+H)⁺.

实施例1-D-156

1-(4-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮(D-156)

与实施例1-D-151同样的操作，使用1-乙酰基哌嗪(50mg)代替1-乙基哌嗪，并使用3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-苯甲醛的粗生成物(130mg)，制成5-{7-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物的无色固体(63mg)。使用该5-{7-[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氟-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(63mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成1-(4-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮的无色粉末(30mg，70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.63(1H，m)，7.25-7.06(2H，m)，5.24(2H，s)，4.12(2H，t，J＝7.3Hz)，3.74(8H，s)，3.62-3.28(6H，m)，2.42-2.39(4H，m)，2.08(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 534(M+H)⁺.

实施例1-D-157

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-157)

使用(3-溴-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(164mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-157)的淡褐色粉末(50mg，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.30-7.28(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝5.6，3.3Hz)，5.59(2H，s)，3.86-3.76(2H，m)，3.67(14H，s)，3.32(2H，t，J＝8.4Hz)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-158

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-158)

使用(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(156mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱P MB反应，即制成目的物(D-158)的淡黄色粉末(53mg，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.29-7.28(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝5.8，3.1Hz)，5.62(2H，s)，3.87(2H，t，J＝4.9Hz)，3.67(16H，s)，3.32(2H，t，J＝8.0Hz)，2.45(2H，q，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-159

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-159)

使用(3-溴-2-甲基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(188mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-苯基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-159)的淡黄色粉末(23mg，23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.30-7.28(1H，m)，7.13(2H，dd，J＝5.7，3.2Hz)，5.42(2H，s)，3.87(2H，t，J＝4.5Hz)，3.67(24H，s)，3.33(2H，t，J＝8.1Hz)，2.60(2H，q，J＝5.3Hz)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-160

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-160)

步骤A

(4-溴-苯基)-甲基-胺

使用实施例1-D-155的步骤B中制成的N-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(228mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(180mg，97％)。

步骤B

4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺

使用步骤A中制成的(4-溴-苯基)-甲基-胺(134mg)代替(3-溴-苯基)-甲基-胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(324g)，以与实施例1-D-153的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(363mg，81％)。

步骤C

使用步骤B中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺(121mg)代替4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺，并使用1-甲基 -哌嗪(35.7μL)代替2-哌嗪-1-基-乙醇，以与实施例1-D-153的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-160)的褐色固体(54mg，63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.71(2H，s)，7.16-7.06(4H，m)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，3.79(2H，t，J＝8.0Hz)，3.69-3.60(8H，brm)，3.27(3H，s)，3.13-3.03(6H，brm)，2.44-2.36(3H，brm)，2.19(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 531(M+H)⁺.

实施例1-D-161

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(D-161)

使用实施例1-D-160的步骤B中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺(121mg)代替4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺，并使用N-Boc-哌嗪(60mg)代替2-哌嗪-1-基-乙醇，以与实施例1-D-153的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-161)的黄色固体(56.1mg，67％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.72(2H，s)，7.16-7.05(4H，m)，6.83(2H，d，J＝9.1Hz)，3.78(2H，t，J＝8.1Hz)，3.70-3.60(8H，brm)，3.27(3H，s)，3.07(2H，t，J＝8.1Hz)，3.02-2.95(4H，brm)，2.82-2.75(4H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 517(M+H)⁺.

实施例1-D-162

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺(D-162)

实施例1-D-163

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯基-酰胺(D-163)

使用实施例1-D-160的步骤B中制成的4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺(121mg)代替4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺，以与实施例1-D-153的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-甲基-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-162)的无色固体(17.1mg，38％)及目的化合物(D-163)的无色固体(15.4mg，11％)。

D-162：¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.72(2H，s)，7.16-7.07(4H，m)，6.84(2H，d，J＝9.1Hz)，3.79(2H，t，J＝7.9Hz)，3.70-3.59(8H，brm)，3.27(3H，s)，3.13-3.03(6H，brm)，2.52-2.49(6H，brm)，2.40(2H，t，J＝6.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺.

D-163：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.71(2H，s)，7.32-7.27(4H，m)，7.14-7.11(1H，m)，7.11-7.08(2H，m)，3.87(2H，t，J＝8.2Hz)，3.64-3.59(8H，brm)，3.35(3H，s)，3.09(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 433(M+H)⁺

实施例1-D-164

5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-164)

使用1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯与N-甲基哌嗪制成，68mg)代替实施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-164)的黄色粉末(64mg，63％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.67(1H，s)，7.59(1H，s)，7.59(1H，s)，7.08(2H，s)，4.05(2H，t，J＝8.1Hz)，3.56(2H，brs)，3.42-3.31(8H，m)，2.93(4H，s)，2.35(4H，brs)，2.32(3H，s)，2.14(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 552(M+H)⁺.

实施例1-D-165

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-165)

使用1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯与N-乙基哌嗪制成，71mg)代替实施例1-D-164中所用的1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-165)的黄色粉末(77mg，73％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.67(1H，s)，7.59(2H，s)，7.08(2H，s)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.56(8H，brs)，3.34(2H，brs)，2.92(4H，brs)，2.41(4H，brs)，2.32(3H，s)，2.29(2H，q，J＝7.1Hz)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 566(M+H)⁺.

实施例1-D-166

2-(4-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙醇(D-166)

使用2-[4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙醇(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯与2-哌嗪-1-基-乙醇制成，74mg)代替实施例1-D-164中所用的1-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成(5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-166)的黄色粉末(35mg，33％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.67(1H，s)，7.59(2H，s)，7.08(2H，s)，4.39(1H，t，J＝5.4Hz)，4.05(2H，t，J＝8.2Hz)，3.56(8H，s)，3.42(2H，dd，J＝11.9，5.4Hz)，3.34(2H，brs)，2.34(2H，dd，J＝11.9，5.4Hz)，2.32(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 582(M+H)⁺.

实施例1-D-167

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇(D-167)

步骤A

[叔丁氧基羰基-(4-氯-吡啶-2-基)-氨基]-乙酸甲酯

向(4-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.437mmol)的DMF悬浊液(1mL)中，在冰冷下加入60％油性氢化钠(68mg)，再于室温下搅拌30分钟。该反应液中再加入溴乙酸甲酯(0.19mL，2.06mmol)，并于室温下搅拌1小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液急冷，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层合并后再用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层用硫酸镁干燥后，过滤去除硫酸镁，将滤液减压浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)精制，即制成[叔丁氧基羰基-(4-氯-吡啶-2-基)-氨基]-乙酸甲酯的无色透明液体(380mg，97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.18(1H，d，J＝5.3Hz)，8.01(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝1.9Hz，5.3Hz)，4.73(2H，s)，3.75(3H，s)，1.53(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 201(M-100)⁺.

步骤B

{[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯

将步骤A中制成的叔丁氧基羰基-(4-氯-吡啶-2-基)-氨基]-乙酸甲酯(200mg，0.667mmol)、双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg，0.556mmol)、乙酸钯(12.5mg，0.0556mmol)、S-Phos(46mg，0.111mmol)、磷酸钾(354mg，1.67mmol)的DMF溶液(4mL)在超声波照射下脱气，再于氮气气氛、100℃下搅拌1小时。将该反应液冷却至室温后，用水稀释，再用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将有机层合并后再用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层用硫酸镁干燥后过滤去除硫酸镁，将滤液减压浓缩后，再将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)精制，即制成{[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯的黄色固体(400mg，90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.99(2H，s)，8.48(1H，m)，8.23(1H，d，J＝6.1Hz)，7.48(1H，m)，7.19(4H，m)，6.86(4H，m)，4.84(4H，s)，4.77(2H，s)，4.13(2H，m)，3.92(4H，m)，3.82(10H，m)，3.75(3H，s)，3.33(2H，m)，1.51(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 804(M+H)⁺.

步骤C

[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将步骤B中制成的{[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯(135mg，0.168mmol)的THF溶液(5mL)冷却至-40℃，再加入氢化铝锂的1.0M二乙醚溶液(0.20mL，0.20mmol)，再于1小时中缓缓升温至0℃。将该反应液用酒石酸钠钾水溶液急冷，再用二氯甲烷(15mL×2)萃取。将有机层合并后再用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层经硫酸镁干燥后过滤去除硫酸镁，将滤液减压浓缩后，再将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)精制，即制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基- 苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的黄色固体(73mg，56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.99(2H，s)，8.14(2H，m)，7.52(1H，m)，7.19(4H，m)，6.86(4H，m)，4.84(4H，s)，4.11(2H，m)，3.87(18H，m)，3.33(2H，m)，1.53(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 776(M+H)⁺.

步骤D

使用步骤C中制成的[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.094mmol)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-167)的黄色粉末(20mg，51％)。

¹H-NMR(TFA-d)δ(ppm)：9.27(2H，s)，8.02(2H，m)，7.21(1H，m)，4.82(1H，m)，4.59(2H，m)，4.21(8H，m)，4.06(2H，m)，3.84(1H，m)，3.53(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 436(M+H)⁺.

实施例1-D-168

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-丙烷-1-酮(D-168)

步骤A

3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)与3-(4-溴-苯基)-丙酸(47mg)，以与实施例1-D-19的步骤A同样的方法操作，即制成3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸的粗生成物(65mg)。

步骤B

使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸(61mg)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-168)的淡黄色粉末(14mg，31％)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ(ppm)：8.86(2H，s)，7.70(2H，m)，7.25(2H，m)，4.10(2H，m)，3.82(8H，m)，3.62(2H，m)，3.42(2H，m)，3.27(2H，m)，2.95(2H，m)，2.66(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-169

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-169)

使用1-乙基-哌嗪(22μL)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-168的步骤A中制成的3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸(100mg)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-169)的淡黄色粉末(18mg，23％)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ(ppm)：8.86(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，4.10(2H，d，J＝8.0Hz)，3.82(8H，m)，3.66(2H，m)，3.46(2H，m)，3.28(2H，d，J＝8.0Hz)，2.95(2H，m)，2.64(2H，m)，2.40(6H，m)，1.10(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 544(M+H)⁺.

实施例1-D-170

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(D-170)

使用2-哌嗪-1-基-乙醇(23mg)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-168的步骤A中制成的3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酸(100mg)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-170)的淡黄色粉末(20mg，25％)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ(ppm)：8.86(2H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，4.09(2H，d，J＝8.2Hz)，3.82(8H，m)，3.65(4H，m)，3.44(2H，m)，3.27(2H，d，J＝8.2Hz)，2.95(2H，m)，2.66(2H，m)，2.49(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 560(M+H)⁺.

实施例1-D-171

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-乙酮(D-171)

使用4-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(128mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-{2-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱BOC化，即制成目的物(D-171)的无色粉末(4mg，3％)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ(ppm)：8.85(s，2H)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34(t，1H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，4.12(t，2H，8.2Hz)，3.83-3.52(m，12H)，3.45(t，2H，J＝4.7Hz)，3.28(t，2H，8.2Hz)，2.81(t，2H，J＝4.7Hz)，2.65(t，2H，J＝4.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502(M+H)⁺.

实施例1-D-172

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-乙酮(D-172)

使用4-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(132mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，再以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-{2-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-172)的无色粉末(5mg，3％)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ(ppm)：8.84(s，2H)，7.78(d，2H，8.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，4.11(t，2H，J＝8.0Hz)，3.90-3.57(m，12H)，3.47(m，2H)，3.29(t，2H，J＝8.0Hz)，2.82(t，2H，J＝4.7Hz)，2.69(t，2H，J＝4.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502(M+H)⁺.

实施例1-D-173

5-[7-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-173)

通过与实施例1-D-26步骤B同样的方法，使用4-氟-3-溴-苯甲醛(270mg)、吗啉(0.23mL)进行还原性氨基化反应，制成2-氟-5-吗啉-4-基甲基-溴苯的粗生成物的无色油状物(344mg)。通过与实施例1-D-08同样的方法，使用上述步骤中制成的2-氟-5-吗啉-4-基甲基-溴苯的粗生成物(66mg)代替4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(92mg)，制成5-[7-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物。使用该5-[7-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(90mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-[7-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的无色粉末(5.4mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.77(1H，m)，7.50-7.40(2H，m)，7.15(2H，s)，4.34(2H，s)，4.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.94-3.12(18H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 493(M+H)⁺.

实施例1-D-174

5-(2-吗啉-4-基-7-邻甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-174)

使用1-溴-2-甲基-苯(13μL)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，再以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-7-邻甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-174)的淡黄色粉末(9mg，25％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(1H，s)，8.74(1H，s)，7.32-7.17(2H，m)，7.08-7.02(1H，m)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，3.34(18H，s)，3.14(2H，t，J＝8.2Hz)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 390(M+H)⁺.

实施例1-D-175

5-{7-[2-氟-4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-175)

使用4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯与哌嗪-1-羧酸叔丁酯制成，87mg)代替实施例1-D-96中使用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-96同样的方法操作，制成4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-175)的乳白色粉末(30mg，30％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.06(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(2H，dd，J＝10.2，1.3Hz)，5.29(1H，brs)，4.21(2H，t，J＝8.2Hz)，3.77(8H，brs)，3.33(2H，t，J＝8.3Hz)，3.07-3.05(4H，m)，2.97-2.95(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 542(M+H)⁺.

实施例1-D-176

5-{7-[2-甲基-4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-176)

使用4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯与哌嗪-1-羧酸叔丁酯制成，86mg)代替实施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-96同样的方法操作，制成4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-176)的乳白色粉末(83mg，77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.67(1H，d，J＝2.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，5.39(2H，s)，4.02(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71(8H，s)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz)，3.07-3.05(4H，m)，2.97-2.95(4H，m)，2.35(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 538(M+H)⁺.

实施例1-D-177

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-177)

步骤A

N-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺

使用1-甲基哌嗪(60μL)代替1-乙基哌嗪，以与实施例1-D-135的步骤C同样的方法操作，即制成目的化合物(35.8mg，29％)。

步骤B

甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺

使用步骤A中制成的N-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺(35.8mg)代替N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物(29.2mg，98％)。

步骤C

使用步骤B中制成的甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(29.2mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(72mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-177)的无色固体(17.2mg，23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.80(2H，s)，7.22-7.14(1H，m)，6.81-6.68(3H，m)，3.84 (2H，t，J＝8.1Hz)，3.80-3.71(8H，brm)，3.42(3H，s)，3.19-3.12(4H，brm)，3.06(2H，t，J＝8.1Hz)，2.58-2.50(4H，brm)，2.34(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 531(M+H)⁺

实施例1-D-178

5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-178)

使用2-溴-3-甲基吡啶(35mg)代替实施例1-D-8中使用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法，制成双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物，之后按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-178)的黄色固体(20mg，28％)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391(M+H)⁺.

实施例1-D-179

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺(D-179)

使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(6μL)代替3-(氨基甲基)吡啶，使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(38mg)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-苯甲酰胺，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-179)的无色粉末(3mg，10％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.84(2H，d，J＝6.1Hz)，7.71(2H，dd，J＝5.9，3.2Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.5，3.4Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，s)，4.54(2H，t，J＝4.6Hz)，4.22(2H，dd，J＝5.8，3.1Hz)，4.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.84-3.74(14H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507(M+H)⁺.

实施例1-D-180

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸邻甲苯酰胺(D-180)

使用邻甲苯胺(25.7mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，再以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸邻甲苯酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-180)的无色固体(58.6mg，68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.36(1H，s)，8.91(2H，s)，7.67-7.62(1H，m)，7.25-7.20(2H，m)，7.16-7.08(1H，m)，4.23(2H，t，J＝8.6Hz)，3.85-3.75(8H，brm)，3.24(2H，t，J＝8.6Hz)，2.33(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 433(M+H)⁺

实施例1-D-181

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-异丙基-苯基)-酰胺(D-181)

使用2-异丙基-苯胺(32.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-异丙基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-181)的无色固体(52.5mg，57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.37(1H，s)，8.91(2H，s)，7.55-7.51(1H，m)，7.35-7.30(1H，m)，7.25-7.20(2H，m)，4.23(2H，t，J＝8.4Hz)，3.78-3.75(8H，brm)，3.29-3.19(3H，m)，1.23(6H，d，J＝6.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461(M+H)⁺

实施例1-D-182

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-182)

使用2-(3-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(126mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成2-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基} -2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-182)的黄色粉末(36mg，19％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.77(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，5.25(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.0Hz)，3.80(10H，m)，3.65(2H，t，J＝4.9Hz)，3.47(2H，m)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz)，2.35(2H，t，J＝4.9Hz)，2.23(5H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-183

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-183)

使用2-(4-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(130mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成2-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-183)的黄色粉末(35mg，19％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，8.7Hz)，5.20(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.3Hz)，3.85(8H，m)，3.71(2H，s)，3.67(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.3Hz)，3.27(2H，t，J＝8.7Hz)，2.37(2H，m)，2.26(5H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-184

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-184)

使用2-(3-溴-苯基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(137mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用丁酰胺双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成2-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-184)的淡黄色粉末(112mg，60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.77(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，5.26(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.83(8H，m)，3.75(2H，s)，3.66(2H，t，J＝4.9Hz)，3.47(2H，t，J＝4.9Hz)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz)，2.39(4H，m)，2.27(2H，t，J＝4.9Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-185

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(D-185)

使用2-(4-溴-苯基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(137mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成2-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-乙基-哌嗪-1 -基)-乙酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-185)的黄色粉末(92mg，47％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，5.24(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.81(8H，m)，3.71(2H，s)，3.67(2H，t，J＝4.9Hz)，3.50(2H，m)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)，2.39(4H，m)，2.29(2H，t，J＝4.9Hz)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-186

2-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-186)

使用2-(3-溴-苯基)-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(143mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成2-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-186)的黄色粉末(56mg，28％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.80(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，5.24(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.83(8H，m)，3.75(2H，s)，3.66(2H，t，J＝4.9Hz)，3.60(2H，t，J＝5.1Hz)，3.46(2H，t，J＝4.7Hz)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)，2.49(4H，m)，2.34(2H，t，J＝4.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-187

2-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(D-187)

使用2-(4-溴-苯基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮(143mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成2-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-187)的淡褐色粉末(19mg，11％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，5.19(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82(8H，m)，3.72(2H，s)，3.67(2H，t，J＝4.9Hz)，3.61(2H，t，J＝5.1Hz)，3.49(2H，t，J＝4.9Hz)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)，2.50(4H，m)，2.37(2H，t，J＝4.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-188

3-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-188)

使用3-(4-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(174mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成3-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-188)的淡黄色粉末(70mg，36％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22(2H，s)，4.09(2H，t，8.2Hz)，3.81(8H，m)，3.68(2H，m)，3.46(2H，m)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)，2.97(2H，t，J＝7.8Hz)，2.63(2H，t，J＝7.8Hz)，2.38(4H，m)，2.31(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-189

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-哌嗪-1-基-丙烷-1-酮(D-189)

使用4-[3-(3-溴-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-{3-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-189)的淡黄色粉末(50mg，8％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.66(2H，m)，7.31(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，5.23(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82(8H，m)，3.61(2H，m)，3.37(2H，m)，3.28(2H，t，J＝8.3Hz)，3.00(2H，t，J＝8.0Hz)，2.82(2H，m)，2.75(2H，m)，2.64(2H，t，J＝8.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516(M+H)⁺.

实施例1-D-190

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-190)

使用3-(3-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(173mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成3-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-190)的淡褐色粉末(110mg，58％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.65(2H，m)，7.31(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，5.24(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82(8H，m)，3.66(2H，m)，3.42(2H，m)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.8Hz)，2.64(2H，t，J＝7.8Hz)，2.38(2H，m)，2.29(5H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530(M+H)⁺.

实施例1-D-191

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(D-191)

使用3-(3-溴-苯基)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(181mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，以与实施例1-D-07.同样的方法操作，制成3-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-191)的淡褐色粉末(115mg，60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.65(2H，m)，7.31(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，5.23(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82(8H，m)，3.68(2H，m)，3.44(2H，m)，3.27(2H，t，J＝8.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz)，2.39(6H，m)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 544(M+H)⁺.

实施例1-D-192

3-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(D-192)

使用3-(3-溴-苯基)-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(180mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，再以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成3-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-192)的淡黄色粉末(95mg，48％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.66(2H，m)，7.31(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，5.23(2H，s)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.82(8H，m)，3.66(4H，m)，3.43(2 H，m)，3.28(2H，t，J＝8.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz)，2.55(2H，t，J＝5.3Hz)，2.49(2H，m)，2.41(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 560(M+H)⁺.

实施例1-D-193

5-[7-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-193)

使用3-溴-4-甲基吡啶(35mg)代替实施例1-D-08中使用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物，之后按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-193)的黄色固体(25mg，22％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.51(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.9Hz)，7.23(1H，d，J＝4.9Hz)，5.35(2H，s)，4.03(2H，t，J＝8.2Hz)，3.68(8H，s)，3.35(2H，t，J＝8.2Hz)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391(M+H)⁺.

实施例1-D-194

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-苯基)-酰胺(D-194)

步骤A

[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)-胺

使用1-碘-4-硝基-苯(500mg)代替1-溴-3-硝基-苯，并使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺(379mg)代替吗啉，再以与实施例1-D-105的步骤A同样的方法操作，即制成目的物(432mg，77％)。

步骤B

甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)-胺

使用步骤A中制成的[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)-胺(111mg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(78.7mg，67％)。

步骤C

N-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯-1，4-二胺

使用步骤B中制成的甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(4-硝基-苯基)-胺(78，7mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的物(53.5mg，76％)。

步骤D

使用步骤C中制成的N-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯-1，4-二胺(53.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基}-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-194)的黄色固体(21.8mg，19％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：10.70(1H，s)，8.84(2H，s)，7.31(2H，d，J＝9.1Hz)，7.21(2H，s)，6.71(2H，d，J＝9.1Hz)，4.02(2H，t，J＝8.3Hz)，3.77-3.70(8H，brm)，3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.22(2H，t，J＝8.3Hz)，2.83(3H，s)，2.44-2.17(8H，brm)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)，1.68-1.55(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 588(M+H)⁺

实施例1-D-195

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-195)

使用3-溴-2-氟苯甲酸(200mg，0.913mmol)代替3-溴-4-氟苯甲酸，并使用吗啉(95.5μL，1.10mmol)，以与实施例1-D-16同样的方法进行酰胺化反应，即制成(3-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物(265mg)。

使用该制成的(3-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物(56.1mg)代替(3-溴-4-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70.0mg，0.130mmol)，以与实施例1-D-16同样的方法进行氨基化反应，制成{3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物的黄色固体(110mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-195)的黄色粉末(15.0mg，23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.76(1H，dt，J＝3.0，7.7Hz)，7.31-7.19(2H，m)，5.23(2H，s)，4.28-3.96(4H，m)，3.87-3.37(14H，m)，3.32(2H，t，J＝8.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507(M+H)⁺.

实施例1-D-196

5-{7-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-196)

使用4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯与吗啉制成，66mg)代替实施例1-D-98的4-溴-N-Boc-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，以与实施例1-D-98同样的操作进行反应，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-196)的淡黄色粉末(81mg，80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，7.68(1H，d，J＝2.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，5.66(2H，s)，4.04(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78(4H，t，J＝4.5Hz)，3.70(8H，s)，3.35(2H，t，J＝8.1Hz)，3.07(4H，t，J＝4.5Hz)，2.36(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 539(M+H)⁺.

实施例1-D-197

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-197)

使用实施例1-D-139的步骤A中制成的甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(98.8mg，0.685mmol)代替吗啉，并使用4-溴-3-氟苯甲酸(100mg，0.457mmol)代替3-溴-4-氟苯甲酸，以与实施例1-D-16同样的方法进行酰胺化反应，即制成4-溴-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物(153mg)。

使用该制成的4-溴-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物(68mg)代替(3-溴-4-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70.0mg，0.130mmol)，再以与实施例1-D-16同样的方法进行氨基化反应，制成{4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(161mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-197)的黄色粉末(35.5mg，49％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.91(2H，s)，7.81(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.4，1.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.25(2H，s)，4.17(2H，t，J＝8.1Hz)，4.06-4.02(6H，m)，3.80-3.70(8H，m)，3.41-3.33(2H，m)，3.31(2H，t，J＝8.1Hz)，3.07(3H，s)，2.72-2.68(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 564(M+H)⁺.

实施例1-D-198

5-{7-[2-氟-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-198)

使用4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基)-吗啉(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯与吗啉制成，66mg)代替实施例1-D-96中所用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-96同样的方法操作，制成(5-{7-[2-氟-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-198)的淡黄色粉末(48mg，53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.11(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，s)，7.53(1H，s)，5.41(2H，s)，4.23(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(4H，brs)，3.77(8H，brs)，3.33(2 H，t，J＝8.2Hz)，3.08-3.06(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 543(M+H)⁺.

实施例1-D-199

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基-甲酮(D-199)

步骤A

4-(4-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在4-氯吡啶甲酸氯化物(175mg，0.994mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)中加入N-乙基二异丙胺(346μL，1.99mol)与N-Boc-哌嗪(278mg，1.49mmol)，再于室温下搅拌12小时。该反应液经减压浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝60/1)精制，即制成4-(4-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(166mg，51％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.48(d，1H，J＝5.4Hz)，7.67(d，1H，J＝2.1Hz)，7.37(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝5.3Hz)，3.77(t，2H，J＝4.6Hz)，3.51(m，6H)，1.48(s，9H).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 326(M+H)⁺.

步骤B

使用步骤A中制成的4-(4-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(163mg，0.500mmol)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(2 45mg，445mmol)，以与实施例1-D-07同样的方法进行氨基化反应，制成4-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗生成物的黄色固体(239mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB化及脱BOC化反应，即制成目的物(D-199)的黄色粉末(67mg，49％)。

¹H-NMR(CDCl₃+MeOH-d₄)δ(ppm)：8.87(2H，s)，8.45(1H，d，J＝5.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.1，5.8Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.85(10H，m)，3.61(2H，t，J＝4.6Hz)，3.35(2H，t，J＝8.2Hz)，3.03(2H，t，J＝4.6Hz)，2.92(2H，t，J＝4.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 489(M+H)⁺.

实施例1-D-200

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-200)

使用N-甲基哌嗪代替N-Boc-哌嗪，并使用4-氯吡啶甲酸氯化物，以与实施例1-D-199的步骤A同样的方法进行酰胺化反应，制成(4-氯-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用该制成的(4-氯-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(105mg，0.438mmol)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(215mg，0.398mmol)，以与实施例1-D-07同样的方法进行氨基化反应，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(285mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-200)的黄色粉末(69mg，38％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.47(1H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.1，6.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，5.28(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.8Hz)，3.85(10H，m)， 3.69(2H，m)，3.33(2H，t，J＝8.8Hz)，2.57(2H，m)，2.47(2H，m)，2.36(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-201

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-201)

使用N-乙基哌嗪代替N-Boc-哌嗪，并使用4-氯吡啶甲酸氯化物，再以与实施例1-D-199的步骤A同样的方法进行酰胺化反应，制成(4-氯-吡啶-2-基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用该制成的(4-氯-吡啶-2-基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(120mg，0.473mmol)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(232mg，0.430mmol)，以与实施例1-D-07同样的方法进行氨基化反应，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(225mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-201)的黄色粉末(85mg，57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.47(1H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.1，6.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，5.27(2H，s)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.84(10H，m)，3.72(2H，m)，3.34(2H，t，J＝8.2Hz)，2.55(6H，m)，1.15(3H，t，J＝6.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 517(M+H)⁺.

实施例1-D-202

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(D-202)

使用4-氯吡啶甲酸氯化物，并使用4-(2-羟基乙基)哌嗪代替N-Boc-哌嗪，以与实施例1-D-199的步骤A同样的方法进行酰胺化反应，制成(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。再使用(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(175mg，0.65mmol)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(282mg，0.52mmol)，以与实施例1-D-07同样的方法氨基化，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-2-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮的粗生成物的无色固体(210mg)，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-202)的无色粉末(114mg，80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.48(1H，d，J＝5.7Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.2，6.1Hz)，7.78(1H，d，J＝2.2Hz)，5.29(2H，s)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，3.85(10H，m)，3.66(4H，m)，3.33(2H，t，J＝8.2Hz)，2.59(7H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 533(M+H)⁺.

实施例1-D-203

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-203)

使用N-乙基哌嗪(232μL，1.10mmol)代替吗啉，并使用3-溴-4-氟苯甲酸(200mg，0.913mmol)，以与实施例1-D-16同样的方法进行酰胺化反应，制成(3-溴-4-氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物(292mg)。

使用该制成的(3-溴-4-氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物(81.8mg)代替(3-溴-4-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70.0mg，0.130mmol)，以与实施例1-D-16同样的方法进行氨基化反应，制成{3-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(152mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-203)的黄色粉末(48.5mg，70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.91(2H，s)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28-7.19(2H，m)，6.22(2H，s)，4.13(2H，t，J＝7.4Hz)，3.78-3.69(8H，m)，3.51-3.47(4H，m)，3.32(2H，t，J＝7.4Hz)，3.09(2H，q，J＝7.6Hz)，2.74-2.66(4H，m)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 534(M+H)⁺.

实施例1-D-204

5-[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-204)

将双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg，0.185mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(36μL，0.370mmol)、碘化铜(7mg，0.037mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(36μL，0.370mmol)、碳酸钾(51mg，0.370mmol)的二噁烷(3mL)溶液在超声波照射下脱气，再于100℃下搅拌18小时。反应液冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯(50mL)萃取二次。将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗净、以硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，将滤液减压浓缩而得到残渣，将该残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，即制成双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的粗生成物的褐色油状物质(142mg)。

再将其溶于TFA(2mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(60mg，0.370mmol)存在下回流4小时。将反应液经减压浓缩后而得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/0.8N-氨甲醇＝100/1至10/1)精制，即制成目的物(D-204)的淡黄色粉末(86mg，收率70％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.47(1H，s)，7.38(1H，s)，7.21(1H，s)，5.76(2H，d，J＝1.6Hz)，4.16(2H，t，J＝7.9Hz)，3.69(3H，s)，3.63(8H，s)，3.39(2，t，J＝7.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 380(M+H)⁺.

实施例1-D-205

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，N-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(D-205)

使用4-溴-3，N-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(114mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，N-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-205)的褐色油状物质(68mg，66％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.83(2H，s)，7.40-7.29(3H，m)，4.00(2H，t，J＝8.0Hz)，3.80(4H，s)，3.62(14H，brs)，3.35(3H，s)，3.07(2H，s)，2.93(2H，s)，2.28(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 560(M+H)⁺.

实施例1-D-206

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 羧酸{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-206)

步骤A

(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺

使用1-碘-4-硝基-苯(500mg)代替1-溴-3-硝基-苯，并使用2-吗啉-4-基-乙胺(316mg)代替吗啉，以与实施例1-D-105的步骤A同样的方法操作，制成目的物(315mg，62％)。

步骤B

甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺

使用步骤A中制成的(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(126mg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(125mg，94％)。

步骤C

N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，4-二胺

使用步骤B中制成的甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(125mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成目的物(91.1mg，82％)。

步骤D

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-206)

使用步骤C中制成的N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，4-二胺(56.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-206)的黄色固体(64mg，57％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.76(1H，s)，8.90(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，4.04(2H，t，J＝8.3Hz)，3.90-3.60(16H，brm)，3.39-3.18(6H，brm)，2.89(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺

实施例1-D-207

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-207)

步骤A

(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺

使用1-碘-4-硝基-苯(500mg)代替1-溴-3-硝基-苯，并使用3-吗啉-4-基-丙胺(353mg)代替吗啉，以与实施例1-D-105的步骤A同样的方法操作，制成目的物(219mg，41％)。

步骤B

甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺

使用步骤A中制成的(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺(133mg)代替N-(3-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺，以与实施例1-D-135的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。

步骤C

N-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯-1，4-二胺

使用步骤B中制成的甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成目的物(117mg，94％)。

步骤D

使用步骤C中制成的N-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯-1，4-二胺(59.8mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{4-[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-207)的黄色固体(49.3mg，43％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.81(1H，s)，8.89(2H，s)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，4.04(2H，t，J＝8.1Hz)，3.82-3.68(12H，brm)，3.39(2H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.09(8H，brm)，2.93(3H，s)，1.94-1.81(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺

实施例1-D-208

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基]-酰胺(D-208)

步骤A

(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

在实施例1-D-207的步骤A中制成的(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-胺(86.7mg)的乙腈溶液(3mL)中加入二碳酸二-叔丁酯(85.6mg)及DMAP(4.0mg)，于室温下搅拌6.5小时。再加入饱和氯化钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压蒸馏去除溶剂后用硅胶柱色谱精制，即制成目的化合物(118mg，99％)。

步骤B

(4-氨基-苯基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

使用步骤A中制成的(3-吗啉-4-基-丙基)-(4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(118mg)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成目的物(59.3mg，55％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(59.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成{4-[(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羰基)-氨基]-苯基}-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-208)的黄色固体(36.4mg，43％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.82(0H，s)，8.89(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，4.04(2H，t，J＝8.2Hz)，3.87-3.68(12H，brm)，3.33-3.14(10H，brm)，2.01-1.87(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺

实施例1-D-209

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-209)

使用4-溴-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(由4-溴-苯磺酰氯与甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺制成，70mg)代替实施例1-D-96中使用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-209)的淡黄色无定形结晶(17mg，16％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，5.28(2H，s)，4.14(2H，t，J＝8.7Hz)，3.85-3.82(8H，m)，3.70-3.69(4H，m)，3.33(2H，t，J＝8.7Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.82(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，2.49- 2.48(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 582(M+H)⁺.

实施例1-D-210

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸邻甲苯酰胺(D-210)

在冰冷的双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)的DMF溶液(2mL)中加入60％油性氢化钠(18mg)，于室温下搅拌30分钟。向反应液中加入异硫氰酸邻甲苯酯(59.8μL，0.445mmol)后再搅拌2小时。将该反应液冰冷，以水(1mL)急冷。将其用二氯甲烷(10mL)稀释，以水(10mL×2)洗净。将有机层用硫酸钠干燥后过滤去除硫酸钠，将滤液减压浓缩后，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸邻甲苯酰胺的粗生成物的褐色固体(134mg)。再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-210)的黄色粉末(35.9mg，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.41(1H，s)，8.92(2H，s)，7.45-7.25(4H，m)，5.56(2H，brs)，4.59(2H，t，J＝8.4Hz)，3.84-3.58(8H，m)，3.24(2H，t，J＝8.4Hz)，2.32(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 449(M+H)⁺.

实施例1-D-211

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-211)

使用4-溴-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(由4-溴-3-氟-苯磺酰氯与甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺制成，73mg)代替实施例1-D-96中使用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-96同样的操作进行反应，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-211)的乳白色粉末(12mg，11％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：(1H，d，J＝4.8Hz)，8.89(2H，s)，8.06(1H，t，J＝8.2Hz)，7.64-7.57(1H，m)，5.33(2H，s)，4.21(2H，t，J＝7.3Hz)，3.78-3.75(12H，m)，3.34-3.28(4H，m)，2.87(3H，s)，2.68-2.61(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 600(M+H)⁺.

实施例1-D-212

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，N-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(D-212)

使用4-溴-3-甲基-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(由4-溴-3-甲基-苯磺酰氯与甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺制成，70mg)代替实施例1-D-96中使用的1-(3-溴-苯磺酰基)-4-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-96同样的操作进行反应，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基- 乙基)-苯磺酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-212)的乳白色粉末(7mg，10％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.71(1H，d，J＝2.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，4.03(2H，t，J＝8.0Hz)，3.93(4H，brs)，3.70(8H，brs)，3.48(2H，t，J＝6.4Hz)，3.34(2H，t，J＝8.0Hz)，2.95(6H，brs)，2.90(3H，s)，2.36(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 596(M+H)⁺.

实施例1-D-213

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺(D-213)

使用2-乙基-苯胺(21.8mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-213)的无色固体(39.3mg，56％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.30(1H，s)，8.85(2H，s)，7.52(2H，d，J＝6.9Hz)，7.33-7.12(5H，m)，4.05(2H，t，J＝8.5Hz)，3.74-3.63(8H，brm)，3.24(2H，t，J＝8.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.16(3H，t，J＝7.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 447(M+H)⁺

实施例1-D-214

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺(D-214)

使用2-丙基-苯胺(24.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-丙基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-214)的无色固体(45.7mg，66％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.31(1H，s)，8.85(2H，s)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz)，7.30-7.10(5H，m)，4.05(2H，t，J＝8.6Hz)，3.74-3.64(8H，brm)，3.25(2H，t，J＝8.6Hz)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，1.55(2H，td，J＝7.8，7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461(M+H)⁺

实施例1-D-215

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺(D-215)

使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)与2，6-二氟-苯胺(23.2mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-215)的无色固体(37.8mg，55％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.51(1H，s)，8.85(2H，s)，7.42-7.30(1H，m)，7.27-7.16(4H，m)，4.04(2H，t，J＝8.4Hz)，3.74-3.64(8H，brm)，3.26(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 455(M+H)⁺

实施例1-D-216

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸苯酰胺(D-216)

使用异硫氰酸苯酯(53.0μL，0.447mmol)代替异硫氰酸邻甲苯酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-210同样的方法进行硫脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸苯酰胺的粗生成物的褐色固体(155mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-216)的黄色粉末(34.5mg，55％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.95(1H，s)，8.91(2H，s)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(2H，t，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，5.31(2H，brs)，4.59(2H，t，J＝8.2Hz)，3.80-3.77(8H，m)，3.23(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 435(M+H)⁺.

实施例1-D-217

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(D-217)

在经冰冷的双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)的DMF溶液(2mL)中加入60％油性氢化钠(18mg)，并于室温下搅拌15分钟。向反应液中加入异氰酸2-氯苯酯(53.4μL，0.445mmol)后再搅拌1小时。将该反应液冰冷，以水(1mL)急冷。将其用二氯甲烷(10mL)稀释后，用水(10mL×2)洗净。将有机层用硫酸钠干燥后过滤去除硫酸钠，将滤液减压浓缩，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺的粗生成物的褐色固体(115mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-217)的无色粉末(39.2mg，58％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.77(1H，s)，8.85(2H，s)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.23(2H，s)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，4.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.81-3.65(8H，m)，3.25(2H，t，J＝7.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453(M+H)⁺.

实施例1-D-218

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-218)

在与实施例1-D-17同样的方法中，使用吗啉(420μL，4-79mmol)代替1-乙基哌嗪，并使用4-甲基-3-硝基苯甲酸(730mg，4.03mmol)，进行酰胺化、还原反应，即制成(吗啉-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮的粗生成物的无色固体(880mg)。再以与实施例1-D-18步骤D同样的方法，使用上述步骤中制成的(吗啉-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮的粗生成物(82mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，即制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(100mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的无色粉末(20mg，20％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)(ppm)：8.73(2H，s)，7.51(1H，s)，7.15(1H，m)，7.00(1H，m)，4.06(2H，m)，3.71-3.31(16H，m)，2.97(2H，m)，2.12(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-219

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-219)

使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(25mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-219)的灰白色粉末(20mg，39％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.37(1H，s)，8.85(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(3H，m)，4.06(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(2H，d，J＝4.0Hz)，3.60(2H，s)，3.33(12H，s)，3.25(2H，t，J＝8.3Hz)，3.17(1H，d，J＝5.3Hz)，2.31(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 546(M+H)⁺.

实施例1-D-220

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-220)

使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(26mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-220)的灰白色粉末(11mg，21％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.39(1H，s)，8.85(2H，s)，7.74(1H，s)，7.33-7.26(3H，m)，5.76(1H，s)，4.06(2H，t，J＝8.2Hz)，3.71(4H，s)，3.35(13H，s)，3.18(2H，s)，2.66(2H，s)，2.32(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 559(M+H)⁺.

实施例1-D-221

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-221)

使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(28mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基- 苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-221)的灰白色粉末(10mg，19％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.48(1H，s)，8.91(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，d，J＝1.5Hz)，7.28-7.24(2H，m)，5.39(1H，d，J＝4.0Hz)，4.23(2H，t，J＝8.5Hz)，3.78(16H，s)，3.25(2H，t，J＝8.5Hz)，2.50(2H，dd，J＝13.7，6.9Hz)，2.34(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 573(M+H)⁺.

实施例1-D-222

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2-氟-苯基)-酰胺(D-222)

使用异硫氰酸2-氟苯酯(54.6μL，0.445mmol)代替异硫氰酸邻甲苯酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-210同样的方法进行硫脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2-氟-苯基)-酰胺的粗生成物的褐色固体(120mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-222)的黄色粉末(54.5mg，80％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.74(1H，s)，8.87(2H，s)，8.03(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，7.51-7.06(5H，m)，4.38(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71-3.65(8.H，m)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 453(M+H)⁺.

实施例1-D-223

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-223)

在与实施例1-D-218同样的操作中，使用1-甲基-哌嗪(0.53mL)代替吗啉，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(123mg)，按照前述的脱保护方法2操作，制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的无色粉末(29mg，34％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.4(1H，s)，8.85(2H，s)，7.68(1H，s)，7.33(1H，m)，7.23(2H，s)，7.10(1H，m)，4.06(2H，m)，3.70(8H，m)，3.33-3.25(6H，m)，2.52-2.31(7H，m)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 559(M+H)⁺.

实施例1-D-224

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-224)

在与实施例1-D-218同样的操作中，使用1-乙基-哌嗪(0.6mL)代替吗啉，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(126mg)，按照前述的脱保护方法2操作，制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的无色粉末(82mg，93％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.4(1H，s)，8.85(2H，s)，7.68(1H，s)，7.33(1H，m)，7.23(2H，s)，7.10(1H，m)，4.07(2H，m)，3.70(8H，m)，3.39-3.24(6H，m)，2.52-2.31(9H，m)，1.00(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 573(M+H)⁺.

实施例1-D-225

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺(D-225)

使用异硫氰酸2，6-二氟苯酯(57.0μL，0.441mmol)代替异硫氰酸邻甲苯酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-210同样的方法进行硫脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸(2，6-二氟-苯基)-酰胺的粗生成物的黄色固体(108mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-225)的黄色粉末(59.4mg，85％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.21(1H，s)，8.87(2H，s)，7.50-7.16(3H，m)，5.76(2H，brs)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87-3.37(8H，m)，3.28(2H，t，J＝7.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 471(M+H)⁺.

实施例1-D-226

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-226)

使用吗啉(15.5mg)代替2-哌嗪-1-基-乙醇，并使用4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(112mg)，以与实施例1-D-153的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(1-D-226)的黄色固体(47.3mg，61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.82(2H，s)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz)，6.83-6.67(3H，m)，5.92(2H，brs)，3.94-3.68(14H，m)，3.43(3H，s)，3.14-3.03(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 518(M+H)⁺

实施例1-D-227

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{3-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺(D-227)

使用实施例1-D-139的步骤A中制成的甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(25.8mg)代替2-哌嗪-1-基-乙醇，并使用4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-溴-苯基)-甲基-酰胺(112mg)，以与实施例1-D-153的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{3-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-227)的褐色固体(18.6mg，22％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.80(2H，s)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，6.62-6.47(3H，m)，5.24(2H，brs)，3.88-3.65(14H，m)，3.46-3.37(5H，m)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，2.91(3 H，s)，2.51-2.39(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺

实施例1-D-228

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮(D-228)

使用(5-溴-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(38mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-228)的黄色粉末(45mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.21(1H，d，J＝2.8Hz)，8.83(2H，s)，8.28(2H，d，J＝1.3Hz)，8.23(2H，t，J＝2.2Hz)，5.76(1H，s)，4.14(2H，t，J＝8.0Hz)，3.71(14H，s)，3.55-3.51(2H，m)，3.34(2H，t，J＝8.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490(M+H)⁺.

实施例1-D-229

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-229)

使用(5-溴-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(40mg，实施例1-D-25的步骤A制备)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-229)的淡黄色粉末(42mg，91％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.18(1H，s)，8.83(2H，s)，8.26(2H，s)，7.13(1H，s)，5.76(1H，s)，4.14(2H，t，J＝8.0Hz)，3.71(8H，s)，3.34(10H，s)，2.40(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 503(M+H)⁺.

实施例1-D-230

{5-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-3-基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-230)

使用(5-溴-吡啶-3-基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(42mg，按照实施例1-D-25的步骤A制备)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[5-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡啶-3-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-230)的淡黄色粉末(46mg，96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.16(1H，s)，8.83(2H，d，J＝1.0Hz)，8.25(2H，s)，7.13(1H，s)，5.76(1H，d，J＝1.3Hz)，4.15(2H，t，J＝8.0Hz)，3.71(8H，s)，3.34(8H， s)，2.44(2H，s)，1.04(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 517(M+H)⁺.

实施例1-D-231

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-231)

步骤A

(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮

使用4-硝基苯甲酸(1g)代替3-硝基苯甲酸，并使用1-甲基-哌嗪(797μL)代替1-乙基-哌嗪，以与实施例1-D-101的步骤A同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。

步骤B

(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

使用步骤A中制成的(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，制成目的物的粗生成物(291mg，22％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(39.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基) -[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(8 0.9mg)，且使用硫光气(22.9μL)代替三光气，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-231)的黄色固体(28.1mg，33％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：13.10(1H，s)，8.88(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，4.38(2H，t，J＝8.4Hz)，3.74-3.67(8H，brm)，3.52-3.38(4H，brm)，3.26(2H，t，J＝8.4Hz)，3.17-3.04(4H，brm)，2.83(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺

实施例1-D-232

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-232)

使用实施例1-D-103的步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(42mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，且使用硫光气(22.9μL)代替三光气，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-232)的无色固体(54.1mg，62％)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：13.11(1H，s)，8.90(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，4.39(2H，t，J＝8.0Hz)，3.72(8H，s)，3.59-3.44(4H，brm)，3.28(2H，t，J＝8.0Hz)，3.22-3.01(6H，m)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺

实施例1-D-233

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 硫代羟酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-233)

使用(3-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(56mg)代替实施例1-D-17的步骤C中的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-233)的乳白色粉末(11mg，13％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.07(1H，s)，8.87(2H，s)，7.80(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，t，J＝7.7Hz)，7.29(2H，s)，7.25-7.23(1H，m)，4.38(2H，t，J＝8.1Hz)，3.70(8H，brs)，3.61(4H，brs)，3.27(2H，t，J＝8.1Hz)，2.33(4H，brs)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺.

实施例1-D-234

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苄腈(D-234)

使用3-甲基-4-溴苄腈(120mg)代替实施例1-D-08中使用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苄腈的粗生成物，再使用粗生成物中的54mg，按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-234)的乳白色粉末(32mg，94％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，7.81(1H，d，J＝1.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，s)，4.03(2H，t，J＝8.3Hz)，3.56(8H，brs)，3.31(2H，brs)，2.26(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 415(M+H)⁺.

实施例1-D-235

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-235)

使用(3-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(105mg)代替实施例1-D-17的步骤C中的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-235)的淡黄色粉末(22mg，26％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.07(1H，s)，8.87(2H，s)，7.80(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.3Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(2H，s)，7.26-7.23(1H，m)，4.38(2H，t，J＝8.2Hz)，3.70(8H，s)，3.66-3.63(2H，m)，3.42(4H，brs)，3.27(2H，brs)，2.40(4H，brs)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺.

实施例1-D-236

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-236)

在与实施例1-D-17同样的操作中，使用1-甲基-哌嗪代替1-乙基哌嗪，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(82mg)，按照前述的脱保护方法2操作，制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的无色粉末(7mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.5(1H，s)，8.87(2H，s)，7.45(1H，s)，7.39(1H，m)，7.29(2H，s)，7.23(1H，m)，4.39(2H，m)，3.65(8H，m)，3.60-3.24(6H，m)，2.31-2.20(7H，m)，2.18(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺.

实施例1-D-237

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-237)

步骤A

4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吗啉

在4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(500mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(120mg)、磷酸钾(928mg)中加入吗啉(242mg)、S-Phos(95mg)，再加入已脱气的D MF(5mL)，并照射超声波5分钟。将其于110℃下搅拌5小时。冷却至室温后再加入水，以乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后再用硫酸镁干燥。过滤去除硫酸镁后，减压下蒸馏去除溶剂，再用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，即制成目的化合物的橙色固体(478mg，93％)。

步骤B

2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺

在步骤A中制成的4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吗啉(22mg)的甲醇溶液(10mL)中加入锌(65mg)及氯化铵(16mg)，再于室温下搅拌3小时。以沸石过滤后，减压下蒸馏去除溶剂，再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)精制，即制成目的化合物的无色固体(17mg，90％)。

步骤C

在双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)的二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液＝1/1的溶液(14mL)中滴入光气(20％-甲苯溶液，0.41mL)，于室温下搅拌1小时。将有机层萃取后用硫酸镁干燥。过滤去除硫酸镁后，减压下蒸馏去除溶剂。再向其中加入二氯甲烷(7mL)、步骤B中制成的2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺(59mg)及三乙胺(58μL)，室温下搅拌一夜。向其中加入水及1M盐酸水溶液，再用二氯甲烷/甲醇＝50/1萃取，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，即制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶- 5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-237)的象牙色固体(131mg，91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.30(1H，s)，8.90(2H，s)，7.35(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.6Hz，8.3Hz)，5.32(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.3Hz)，3.80(12H，m)，3.20(6H，m)，2.24(3H，s)

LCMS(ESI+)m/z 518.14(M+H)⁺

实施例1-D-238

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-238)

使用1-甲基-哌嗪代替吗啉，并以与实施例1-D-237的步骤A及步骤B同样的方法而制成2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(69mg)来代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，按照与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-238)的象牙色固体(82mg，56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.30(1H，s)，8.90(2H，s)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，5.27(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.5Hz)，3.78(8H，m)，3.20(6H，m)，2.56(4H，m)，2.34(3H，s)，2.23(3H，s)

LCMS(ESI+)m/z 531.19(M+H)⁺

实施例1-D-239

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-239)

使用1-乙基-哌嗪代替吗啉，并以与实施例1-D-237的步骤A及步骤B同样的方法而制成5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯胺(73mg)来代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，通过双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(200mg)，按照与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-239)的象牙色固体(62mg，41％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.20(1H，s)，8.90(2H，s)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.3Hz，2.6Hz)，5.31(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.3Hz)，3.77(8H，m)，3.22(6H，m)，2.59(4H，m)，2.48(2H，q，J＝7.2Hz)，2.23(3H，s)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz)LCMS(ESI+)m/z 545.15(M+H)⁺

实施例1-D-240

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-240)

步骤A

4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-吗啉

在4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(500mg)的DMSO溶液(8mL)中加入碳酸钾(668mg)与吗啉(0.42mL)，再于80℃下搅拌18小时。使其冷却至室温后，加入水(30mL)，并以乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗净后，再用硫酸镁干燥。过滤去除硫酸镁后，减压下蒸馏去除溶剂，即制成目的化合物的黄色固体(680mg，95％)。

步骤B

2-甲基-4-吗啉-4-基-苯胺

使用步骤A中制成的4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-吗啉(680mg)代替4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吗啉，以与实施例1-D-237的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物的茶色固体(550mg，94％)。

步骤C

使用步骤B中制成的2-甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(39mg)代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。使用该化合物195mg再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-240)(90mg，63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.23(1H，s)，8.91(2H，s)，7.47(1H，m)，6.82(2H，m)，5.31(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.2Hz)，3.88(4H，m)，3.77(8H，m)，3.23(2H，t，J＝8.2Hz)，3.15(4H，m)，2.30(3H，s)

LCMS(ESI+)m/z 518.1(M+H)⁺

实施例1-D-241

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-241)

使用通过用1-甲基-哌嗪代替吗啉并按照与实施例1-D-240的步骤A及步骤B同样的方法而制成2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(63mg)，来代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，且使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-241)(110mg，75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.21(1H，s)，8.90(2H，s)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(2H，m)，5.29(2H，s)，4.21(2H，t，J＝8.5Hz)，3.77(8H，m)，3.22(6H，m)，2.61(4H，m)，2.38(3H，s)，2.28(3H，s)

LCMS(ESI+)m/z 531.2(M+H)⁺

实施例1-D-242

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-242)

使用通过用1-乙基-哌嗪代替吗啉并以与实施例1-D-240的步骤A及步骤B同样的方法而制成4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯胺(67mg)，来代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，且使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-242)(110mg，76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.20(1H，s)，8.90(2H，s)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，m)，5.32(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.5Hz)，3.77(8H，m)，3.22(6H，m)，2.62(4H，m)，2.49(2H，q，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)

LCMS(ESI+)m/z 545.2(M+H)⁺

实施例1-D-243

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-243)

步骤A

(2-甲基-3-硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

在2-甲基-3-硝基苯甲酸(500mg)与吗啉(361mg)的DMF溶液(10mL)中加入WSCI(793mg)、HOBt(560mg)、N-乙基二异丙胺(1.44mL)，并于室温下搅拌。再向其中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗净，将有机层用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，减压下过滤去除溶剂，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)精制，即制成目的化合物(587mg，85％)。

步骤B

(3-氨基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

使用步骤A中制成的(2-甲基-3-硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(587mg)代替4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吗啉，以与实施例1-D-237的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(385mg，75％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(3-氨基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(67mg)代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-243)(60mg，40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.44(1H，s)，8.91(2H，s)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，5.30(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.5Hz)，3.82(12H，m)，3.57(2H，m)，3.26(4H，m)，2.27(3H，s)

LCMS(ESI+)m/z 546.2(M+H)⁺

实施例1-D-244

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-244)

使用通过用1-甲基-哌嗪代替吗啉并以与实施例1-D-243的步骤A及步骤B同样的方法而制成(3-氨基-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(71mg)，来代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，且使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2 -[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-244)(45mg，29％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.42(1H，s)，8.91(2H，s)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝7.4Hz)，5.28(2H，s)，4.23(2H，t，J＝8.4Hz)，3.81(10H，m)，3.57(2H，m)，3.25(4H，m)，2.28(8H，m)

LCMS(ESI+)m/z 559.2(M+H)⁺

实施例1-D-245

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-245)

使用通过用1-乙基-哌嗪代替吗啉并以与实施例1-D-243的步骤A及步骤B同样的方法而制成(3-氨基-2-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(76mg)，来代替2-甲基-5-吗啉-4-基-苯胺，且使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-237的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法2进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-245)(45mg，28％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.42(1H，s)，8.91(2H，s)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，J＝7.4Hz)，5.28(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.3Hz)，3.82(10H，m)，3.26(4H，m)，2.52(2H，m)，2.44(2H，q，J＝7.2Hz)，2.26(3H，s)，1.09(3H，t，J＝7.1Hz)

LCMS(ESI+)m/z 573.2(M+H)⁺

实施例1-D-246

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮(D-246)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮(44mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-246)的淡黄色粉末(22mg，45％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.70(2H，s)，7.43-7.38(3H，m)，4.20(2H，t，J＝8.4Hz)，3.67(14H，brs)，3.35(2H，t，J＝8.4Hz)，2.31(3H，s)，1.29-1.08(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 531(M+H)⁺.

实施例1-D-247

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-247)

使用(3-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(34mg)代替实施例1-D-17的步骤C的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶- 2-基]-胺(81mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-247)的淡黄色粉末(50mg，61％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：13.07(1H，s)，8.87(2H，s)，7.82(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28-7.24(1H，m)，7.28(2H，s)，4.39(2H，t，J＝7.8Hz)，3.27(2H，brs)，3.71(8H，s)，3.62(8H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 548(M+H)⁺.

实施例1-D-248

5-{7-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-248)

使用4-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-吗啉(由5-溴-吡啶-3-磺酰氯与吗啉制成，60mg)代替实施例1-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[5-(吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-248)的乳白色粉末(65mg，67％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.18(1H，d，J＝2.1Hz)，8.99(1H，d，J＝2.3Hz)，8.84(2H，s)，8.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.12(2H，s)，4.23(2H，t，J＝7.8Hz)，3.74-3.66(12H，m)，3.37(2H，t，J＝7.8Hz)，2.97-2.93(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 526(M+H)⁺.

实施例1-D-249

5-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-249)

使用1-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-4-甲基-哌嗪(由5-溴-吡啶-3-磺酰氯与N-甲基哌嗪制成，65mg)代替实施例1-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-(5-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-249)的乳白色粉末(66mg，66％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.17(1H，s)，8.97(1H，d，J＝1.8Hz)，8.84(2H，s)，8.52(1H，s)，7.12(2H，s)，4.22(2H，t，J＝8.0Hz)，3.75-3.70(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.0Hz)，2.97(4H，brs)，2.38(4H，brs)，2.15(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 539(M+H)⁺.

实施例1-D-250

5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-250)

使用1-(5-溴-吡啶-3-磺酰基)-4-乙基-哌嗪(由5-溴-吡啶-3-磺酰氯与 N-乙基哌嗪制成，70mg)代替实施例1-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成(5-{7-[5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶-3-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-250)的乳白色粉末(46mg，45％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.18(1.H，s)，8.96(1H，d，J＝2.1Hz)，8.84(2H，s)，8.51(1H，s)，7.17(2H，s)，4.22(2H，t，J＝7.8Hz)，3.75-3.69(8H，m)，3.37(2H，t，J＝7.8Hz)，2.95(4H，brs)，2.43(4H，brs)，2.30(2H，q，J＝7.1Hz)，0.92(3H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 553(M+H)⁺.

实施例1-D-251

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-251)

使用实施例1-D-104的步骤B中制成的(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(37.1mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，并使用硫光气(22.9μL)代替三光气，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物(D-251)的无色固体(40.1mg，68％)。

¹H-NMR(TFA-d₁)δ：9.18(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，4.74(2H，t，J＝7.7Hz)，4.12-4.04(8H，brm)，4.01-3.95(6H，brm)，3.82-3.77(2H，brm)，3.33-3.26(2H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 548(M+H)⁺

实施例1-D-252

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-252)

使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(49.0mg，0.222mmol)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用(双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法进行硫脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物的褐色固体(80.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-252)的黄色粉末(24.9mg，30％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.54(1H，s)，8.91(2H，s)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，5.50(2H，brs)，4.58(2H，t，J＝7.9Hz)，3.84-3.64(12H，m)，3.25(2H，t，J＝7.9Hz)，2.34(3H，s)，2.14-1.91(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 562(M+H)⁺.

实施例1-D-253

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-253)

使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(51.9mg，0.222mmol)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4- 甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，再以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法进行硫脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物的褐色固体(64.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-252)的黄色粉末(32.7mg，38％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.57(1H，s)，8.92(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，5.47(2H，brs)，4.58(2H，t，J＝8.1Hz)，3.86-3.42(16H，m)，3.26(2H，t，J＝8.1Hz)，2.81(3H，s)，2.35(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 575(M+H)⁺.

实施例1-D-254

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-254)

使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(55.0mg，0.222mmol)代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法进行硫脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-苯基]-酰胺的粗生成物的褐色固体(68.4mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-254)的黄色粉末(33.7mg，39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.57(1H，s)，8.92(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，5.44(2H，brs)，4.58(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75-3.72 (16H，m)，3.26(2H，t，J＝8.1Hz)，3.10(2H，q，J＝6.9Hz)，2.35(3H，s)，1.39(1H，t，J＝6.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 589(M+H)⁺.

实施例1-D-255

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-255)

在与实施例1-D-17同样的操作中，使用双-(4-甲氧基苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3，d]-嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺与使用(4-氨基-3-甲基-苯基)-(吗啉-4-基)-甲酮代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物(150mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的无色粉末(68mg，65％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)(ppm)：12.4(1H，s)，8.85(2H，s)，7.49(1H，s)，7.41(1H，m)，7.26(1H，m)，7.25(2H，s)，4.35(2H，m)，3.65-3.45(16H，m)，3.30(2H，m)，2.26(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 562(M+H)⁺.

实施例1-D-256

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-256)

步骤A

[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

使用1-甲基-哌嗪(43.3μL)代替1-乙基-哌嗪，并使用实施例1-D-24的步骤B中制成的3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯甲酸(95.4mg)，以与实施例1-D-24的步骤C同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(82mg，67％)。

步骤B

(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

使用步骤A中制成的[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(82mg)代替[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，以与实施例1-D-24的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物(46mg，82％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(46mg)代替(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-24的步骤E同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-256)的无色固体(3.0mg，3％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.59(1H，s)，8.85(2H，s)，7.27(2H，t，J＝5.8Hz)，7.23(2H，brs)，4.04(2H，t，J＝8.2Hz)，3.78-3.52(10H，brm)，3.30-3.20(4H，brm)，2.41-2.26(4H，brm)，2.20(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 581(M+H)⁺

实施例1-D-257

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺(D-257)

步骤A

[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

使用吗啉(33.8μL)代替1-乙基-哌嗪，并使用实施例1-D-24的步骤B中制成的3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯甲酸(95.4mg)，以与实施例1-D-24的步骤C同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物(111mg，94％)。

步骤B

(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

使用步骤A中制成的[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(111mg)代替[3，5-二氟-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，以与实施例1-D-24的步骤D同样的方法操作，即制成目的化合物(58.5mg，79％)。

步骤C

使用步骤B中制成的(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(43.6mg)代替(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-24的步骤E同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-257)的无色固体(12.1mg，14％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.59(1H，s)，8.84(2H，s)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.03(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74-3.55(16H，brm)，3.26-3.21(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 568(M+H)⁺

实施例1-D-258

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(D-258)

使用4-溴-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(41mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-258)的淡黄色粉末(22mg，9％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：11.12(1H，s)，8.80(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.8Hz)，8.09(1H，d，J＝6.8Hz)，7.94(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，s)，7.14(1H，s)，7.04(1H，s)，6.95(1H，s)，4.05(2H，t，J＝8.1Hz)，3.56(4H，s)，3.39(6H，s)，2.31(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 510(M+H)⁺.

实施例1-D-259

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-259)

步骤A

4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲酸

使用4-溴-3-甲基苯甲酸(60mg)代替4-溴苯甲酸，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-19的步骤A同样的方法操作，即制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲酸的粗生成物(31mg，25％)。

步骤B

使用步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯甲酸(31mg)与4-(氨基甲基)吡啶(6μL)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-259)的淡褐色油状物质(10mg，10％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.51(2H，s)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.41(3H，m)，5.49(2H，d，J＝0.3Hz)，4.64(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.64(8H，brs)，3.39(2H，t，J＝8.0Hz)，2.33(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-260

4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-260)

(步骤A)

在由5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基胺与4-甲氧基苄基氯化物于60％油性氢化钠存在下且于DMF中作用下而制成的(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(1.28g)与硼酸三异丙酯(1.94mL)的THF/甲苯(4.2mL/17mL)溶液中，于-78℃下滴入正丁基锂-己烷溶液(1.6M，4.5mL)后，于-78℃下搅拌1小时。再于反应液中加入水(10mL)、浓HCl(500μL)而生成沉淀，将生成的无色沉淀物沉淀后，得到2-{双-(4-甲氧基-苄基)-氨基}-4-甲基-嘧啶-5-硼酸。之后将该制成的无色沉淀物(787mg)、频那醇(248mg)及硫酸镁(248mg)在二氯甲烷(10mL)中搅拌1小时后，过滤去除不溶物，将滤液减压浓缩，制成双-(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(275mg，29％)的无色无定形结晶。

(步骤B)

使用实施例1-D-260的步骤A中制成的双-(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(105mg)代替实施例1-B-01的步骤D中的双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺，并使用实施例1-B-02的步骤A中制成的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(64mg)，以与实施例1-B-01的步骤D同样的操作，即制成目的物(D-260)的淡黄色粉末(34g，43％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.07(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，7.69(1H，td，J＝5.4，2.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)，6.77(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.67(8H，brs)，3.04(2H，t，J＝8.2Hz)，2.33(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391(M+H)⁺.

实施例1-D-261

4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-261)

使用实施例1-D-260的步骤A中制成的双-(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(105mg)代替实施例1-B-01的步骤D中所用的双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺，并使用实施例1-B-01的步骤C中制成的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(64mg)，以与实施例1-B-01的步骤D同样的操作，即制成目的物(D-261)的无色粉末(19mg，25％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.45(2H，d，J＝6.4Hz)，8.24(2H，s)，7.81(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79(2H，s)，4.05(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(8H，s)，3.04(2H，t，J＝8.2Hz)，2.32(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391(M+H)⁺.

实施例1-D-262

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苄基-甲基-酰胺(D-262)

使用N-甲基苄胺(69μL)代替实施例1-D-18的步骤D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸苄基-甲基-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-262)的无色粉末(20mg，30％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.76(2H，s)，7.36-7.29(5H，m)，7.09(2H，s)，4.61(2H，s)，3.84(2H，t，J＝8.0Hz)，3.57-3.50(8H，m)，3.15(2H，t，J＝8.1Hz)，2.91(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 447(M+H)⁺.

实施例1-D-263

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺(D-263)

使用N-甲基苯乙胺(78μL)代替实施例1-D-18的步骤D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-苯乙基-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-263)的无色粉末(37mg，56％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.76(2H，s)，7.33-7.18(5H，m)，7.08(2H，s)，3.62-3.58(12H，m)，3.07(2H，t，J＝7.7Hz)，2.99(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461(M+H)⁺.

实施例1-D-264

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-264)

使用4-(氨基甲基)吡啶(18.5μL，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg，0.121mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的褐色固体(119mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-264)的黄色粉末(46.7mg，76％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83(2H，s)，8.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝3.6Hz)，7.25(2H，d，J＝3.6Hz)，7.11-7.06(3H，m)，4.16(2H，t，J＝7.9Hz)，3.78-3.69(8H，m)，3.39-3.24(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 510(M+H)⁺.

实施例1-D-265

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-265)

使用1-(4-吡啶基)哌嗪(29.7mg，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg，0.121mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(116mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-265)的黄色粉末(47.4mg，69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.32(2H，d，J＝5.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.9Hz)，6.68(2H，d，J＝5.1Hz)，5.22(2H，s)，4.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.84-3.82(8H，m)，3.42-3.38(4H，m)，3.32(2H，t，J＝8.3Hz)，1.62-1.58(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 565(M+H)⁺.

实施例1-D-266

5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(D-266)

在与实施例1-D-26同样的操作中，使用1-乙基哌嗪代替1-甲基哌嗪，制成5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物。使用该5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的粗生成物(117mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-{7-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺的无色粉末(61mg，77％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.79(2H，d，J＝7.3Hz)，7.29(2H，d，J＝7.3Hz)，7.05(2H，s)，4.08(2H，m)，3.70(8H，s)，3.41-3.25(4H，m)，2.55-2.28(10H，m)，0.97(3H，br.t).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502(M+H)⁺.

实施例1-D-267

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮(D-267)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(38mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-267)的淡黄色粉末(7mg，16％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.86(2H，s)，8.83(1H，s)，7.98(1H，s)，7.46(1H，s)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，4.00(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(8H，s)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.32(2H，t，J＝7.8Hz)，3.22(2H，t，J＝7.7Hz)，2.28(3H，s)，2.01-1.89(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487(M+H)⁺.

实施例1-D-268

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 7-基]-3-甲基-苯基}-哌啶-1-基-甲酮(D-268)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(40mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-268)的淡褐色粉末(14mg，30％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.87(3H，s)，7.99(1H，s)，7.32-7.28(3H，m)，3.99(2H，t，J＝7.9Hz)，3.69(8H，s)，3.41(2H，s)，3.32(2H，t，J＝7.8Hz)，3.21(2H，t，J＝7.8Hz)，2.28(3H，s)，1.69-1.58(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 501(M+H)⁺.

实施例1-D-269

4-甲基-哌嗪-1-羧酸{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-酰胺(D-269)

使用{5-[7-(3-氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(15mg)代替双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，并使用N-甲基哌嗪(3.2μL)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-甲基-哌嗪-1-羧酸[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-269)的淡褐色粉末(12mg，100％)。

¹H-NMR(DMS0-d₆)δ(ppm)：8.84(1H，s)，8.81(2H，s)，8.31(1H，s)，7.35-7.14(4H，m)，4.05(2H，t，J＝8.0Hz)，3.72(4H，dd，J＝17.1，4.7Hz)，3.40(14H，brs)，2.82(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 517(M+H)⁺.

实施例1-D-270

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(D-270)

使用2-氨基噻唑(23.6mg，0.236mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(132mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-270)的黄色粉末(37.8mg，62％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.05(1H，dd，J＝12.7，2.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.7，2.0Hz)，7.88(1H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.30(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，m)，5.76(2H，s)，4.18(2H，t，J＝7.7Hz)，3.66-3.62(8H，m)，3.35(2H，t，J＝7.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 520(M+H)⁺.

实施例1-D-271

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(D-271)

使用4-(氨基甲基)吡啶(24.0μL，0.236mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(134mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-271)的黄色粉末(49.4mg，79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.18(1H，t，J＝5.8Hz)，8.81(2H，s)，8.51(2H，d，J＝5.9Hz)，7.88-7.76(3H，m)，7.32(2H，d，J＝5.9Hz)，7.08(2H，brs)，4.50(2H，d，J＝5.8Hz)，4.12(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63-3.60(8H，m)，3.32-3.31(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 528(M+H)⁺.

实施例1-D-272

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-氮杂环庚烷-1-基-甲酮(D-272)

使用氮杂环庚烷-1-基-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮(41mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法，制成氮杂环庚烷-1-基-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基] -嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-272)的淡褐色粉末(16mg，33％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.84(2H，s)，7.36(1H，s)，7.32(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，4.01(2H，t，J＝8.2Hz)，3.67(2H，t，J＝5.9Hz)，3.46(2H，t，J＝5.4Hz)，3.35(10H，brs)，2.28(3H，s)，1.84-1.64(8H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 515(M+H)⁺.

实施例1-D-273

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(D-273)

步骤A

(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

使用吗啉(130μL)代替1-乙基-哌嗪，并使用实施例1-D-18的步骤A中制成的N，N-di-Boc-4-溴-2，6-二氟-苯胺(408mg)，以与实施例1-D-18的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物的粗生成物。

步骤B

2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺

使用步骤A中制成的(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯代替N-Boc-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，以与实施例1-D-18的步骤C同样的方法操作，即制成目的化合物(49.5mg，23％)。

步骤C

使用步骤B中制成的2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺(49.5mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(91.6mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-273)黄色固体(33.6mg，31％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.15(1H，s)，8.83(2H，s)，7.18(2H，s)，6.74(2H，d，J＝11.5Hz)，4.01(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75-3.63(12H，m)，3.23(2H，t，J＝8.3Hz)，3.19-3.12(4H，brm).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 540(M+H)⁺

实施例1-D-274

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-274)

步骤A

3-异氰酸根合-2-甲基-吡啶

在2-甲基烟碱酸(400mg，2.92mmol)与DMF(11.2μL，0.156mmol)的乙腈溶液(5mL)中滴入草酰二氯(oxalyl dichloride)(501μL，5.83mmol)，再于室温下搅拌2小时。反应液经减压浓缩后，制成2-甲基烟碱酸氯化物的粗生成物的黄色液体(470mg)。

再将其溶于乙腈中，加入叠氮化钠(227.5mg，3.50mmol)，于室温下搅拌1小时。反应液中再加入水(40mL)，以二氯甲烷(30mL)萃取5次。合并该萃取液并经硫酸钠干燥后过滤去除硫酸钠，滤液经减压浓缩后，即制成叠氮化2-甲基-烟碱酰基的粗生成物的黄色固体(490mg)。

再于其中加入甲苯(5mL)，在氮气气氛、50℃下搅拌3小时。使该反应液冷却至室温，经减压浓缩后制成3-异氰酸根合(isocyanato)-2-甲基-吡啶的粗生成物的象牙色固体(313mg)。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 135(M+H)⁺.

步骤B

使用步骤A中制成的3-异氰酸根合-2-甲基-吡啶的粗生成物(59.7mg)代替异氰酸2-氯苯酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-217同样的方法进行脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的粗生成物的黄色固体(103mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-274)的黄色粉末(14.4mg，22％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：10.69(1H，s)，8.92(2H，s)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.9，8.6Hz)，5.68(2H，brs)，4.24(2H，t，J＝8.3Hz)，4.04-3.69(8H，m)，3.27(2H，t，J＝8.3Hz)，2.70(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 434(M+H)⁺.

实施例1-D-275

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(D-275)

在与实施例1-D-18步骤D同样的方法中，使用3-氨基甲基-吡啶(0.03mL)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺的粗生成物。再以该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺的粗生成物(85mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺的黄色粉末(24mg，44％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.00(2H，s)，8.90-8.10(4H，m)，7.48-7.18(4H，m)，4.71(2H，s)，3.99(2H，m)，3.68(8H，m)，3.25(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 434(M+H)⁺.

实施例1-D-276

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(D-276)

使用4-甲基烟碱酸代替2-甲基烟碱酸，以与实施例1-D-274的步骤A同样的方法，制成3-异氰酸根合-4-甲基-吡啶的粗生成物。再使用该制成的3-异氰酸根合-4-甲基-吡啶的粗生成物(59.7mg)代替异氰酸2-氯苯酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.0mg，0.148mmol)，以与实施例1-D-217同样的方法进行脲化反应，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的粗生成物的黄色固体(132mg)，按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-276)的黄色粉末(51.0mg，79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.59(1H，s)，9.07(1H，s)，8.86(2H，s)，8.49(1 H，d，J＝5.6Hz)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29(2H，brs)，4.08(2H，t，J＝7.9Hz)，3.79-3.60(8H，m)，3.27(2H，t，J＝7.9Hz)，2.47(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 434(M+H)⁺.

实施例1-D-277

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-异烟碱酰胺(D-277)

使用{5-[7-(4-氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(15mg)代替双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，并使用异烟碱酸(3.8mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法操作，制成N-[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-异烟碱酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-277)的橙色粉末(12mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：10.50(2H，s)，8.79(4H，s)，7.87(2H，d，J＝4.8Hz)，7.82-7.77(4H，m)，7.08(1H，s)，4.08(2H，t，J＝8.1Hz)，3.69(8H，brs)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 496(M+H)⁺.

实施例1-D-278

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-278)

使用1-(2-吡啶基)哌嗪(27.7μL，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(88.2mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-278)的黄色粉末(47.4mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.11(1H，dd，J＝5.8，1.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81-7.78(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，brs)，7.11(1H，d，J＝8.9Hz)，6.83(1H，t，J＝5.8Hz)，4.16(2H，t，J＝7.8Hz)，3.80-3.63(8H，m)，3.32(2H，t，J＝7.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 565(M+H)⁺.

实施例1-D-279

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-279)

使用3-(2-氨基乙基)吡啶(21.4μL，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}- 2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的褐色固体(72.0mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-279)的黄色粉末(40.4mg，85％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.68(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.1Hz)，8.48(1H，dd，J＝7.7，5.1Hz)，8.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(2H，d，J＝9.1Hz)，7.85(2H，d，J＝9.1Hz)，7.70(1H，t，J＝6.4Hz)，7.15(2H，brs)，4.13(2H，t，J＝7.7Hz)，3.79-3.67(8H，m)，3.57(2H，dt，J＝6.4，6.9Hz)，3.32(2H，t，J＝7.7Hz)，2.99(2H，t，J＝6.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-280

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-280)

使用2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(23.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-280)的无色固体(27.9mg，33％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.56(1H，s)，8.82(2H，d，J＝10.2Hz)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.22(2H，s)，6.23(1H，d，J＝1.8Hz)，4.03(2H，t，J＝8.7Hz)，3.75-3.64(11H，m)，3.24(2H，t，J＝8.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 423(M+H)⁺

实施例1-D-281

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(D-281)

使用5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺(41.6mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(108mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-281)的无色固体(21.4mg，28％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.88(1H，s)，8.79(2H，s)，7.59-7.36(5H，m)，7.22(2H，s)，6.31(1H，s)，4.04(2H，t，J＝8.3Hz)，3.48-3.36(8H，brm)，3.22(2H，t，J＝8.3Hz)，2.21(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 499(M+H)⁺

实施例1-D-282

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(D-282)

使用2-(氨基甲基)吡啶(18.4μL，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的褐色固体(119mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱 PMB反应，即制成目的物(D-282)的黄色粉末(41.8mg，90％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.12(1H，t，J＝5.6Hz)，8.82(2H，s)，8.63(1H，d，J＝4.6Hz)，8.02(1H，m)，7.97(4H，s)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，m)，7.22(2H，brs)，4.65(2H，d，J＝5.6Hz)，4.16(2H，t，J＝8.0Hz)，3.77-3.67(8H，m)，3.32(2H，t，J＝8.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 510(M+H)⁺.

实施例1-D-283

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺(D-283)

在与实施例1-D-18同样的方法中，使用2，6-二甲基-苯胺(34mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，制成4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺的粗生成物。使用该4-(2-双-(4-甲氧基-苄基)-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺的粗生成物(126mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺的无色粉末(82mg，100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：10.2(1H，s)，8.91(2H，s)，7.13(3H，s)，5.28(2H，s)，4.23(2H，t，J＝8.1Hz)，3.76(8H，s)，3.25(2H，t，J＝8.1Hz)，2.31(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 447(M+H)⁺.

实施例1-D-284

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-284)

使用1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐(43.1mg，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(60.0mg，0.0909mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(131mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-284)的黄色粉末(40.7mg，79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.39(2H，d，J＝4.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，brs)，6.67(1H，t，J＝4.6Hz)，4.14(2H，t，J＝7.9Hz)，3.86-3.52(18H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 566(M+H)⁺.

实施例1-D-285

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-285)

使用1-(2-吡啶基)哌嗪(38.5mg，0.236mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(139mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-285)的黄色粉末(54.8mg，80％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，8.12(1H，dd，J＝5.3，1.6Hz)，7.81-7.72(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝11.7，1.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.26(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.84-6.77(1H，m)，4.11(2H，t，J＝7.9Hz)，3.73-3.56(8H，m)，3.34(2H，t，J＝7.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 583(M+H)⁺.

实施例1-D-286

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-286)

使用1-(4-吡啶基)哌嗪(38.5mg，0.236mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(142mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-286)的黄色粉末(51.2mg，74％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.19(1H，d，J＝6.4Hz)，7.77(1H，t，J＝8.1Hz)，7.45(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.10(2H，brs)，6.85(2H，d，J＝6.4Hz)，4.10(1H，t，J＝7.7Hz)，3.71-3.38(18H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 583(M+H)⁺.

实施例1-D-287

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸 3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄酰胺(D-287)

使用(3-氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(70mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-287)的无色粉末(27mg，26％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.03(1H，t，J＝5.2Hz)，8.80(2H，s)，7.45(2H，d，J＝4.9Hz)，7.37(1H，s)，7.32(1H，t，J＝4.4Hz)，7.19(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5.3Hz)，3.96(2H，t，J＝8.3Hz)，3.53-3.40(16H，m)，3.17(2H，t，J＝8.2Hz)，2.29(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 559(M+H)⁺.

实施例1-D-288

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-288)

使用以同样的方法制成的(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮(50mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-288)的无色油状物质(3mg，6％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.65(2H，s)，8.19(2H，d，J＝7.7Hz)，7.53(1H，s)，7.47(2H，s)，7.19(2H，d，J＝7.7Hz)，4.23(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(10H，brs)，3.68(8H，brs)，3.36(2H，t，J＝8.1Hz)，2.34(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 579(M+H)⁺.

实施例1-D-289

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-289)

使用2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(69mg)代替实施例1-D-17的步骤C的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4 -甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-289)的乳白色固体(41mg，27％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.3(1H，s)，8.90(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，d，J＝2.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.6，8.3Hz)，5.31(2H，s)，4.58(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(8H，m)，3.22(6H，m)，2.56(2H，t，J＝4.9Hz)，2.34(3H，s)，2.22(3H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 547(M+H)⁺.

实施例1-D-290

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-290)

使用2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(73mg)代替实施例1-D-17的步骤C中的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-290)的乳白色固体(65mg，42％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.3(1H，s)，8.90(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，d，J＝2.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，5.33(2H，s)，4.58(2H，m)，3.73(8H，m)，3.25(6H，m)，2.59(4H，m)，2.45(2H，m)，2.22(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺.

实施例1-D-291

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(D-291)

使用2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(69mg)代替实施例1-D-17的步骤C中的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-291)的黄色固体(35mg，23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.25(1H，s)，8.91(2H，s)，7.26(1H，m)，6.81(2H，m)，5.29(2H，s)，4.58(2H，t，J＝8.4Hz)，3.73(8H，m)，3.23(6H，m)，2.56(4H，m)，2.35(3H，s)，2.28(3H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 547(M+H)⁺.

实施例1-D-292

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]-酰胺(D-292)

使用2-甲基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(73mg)代替实施例1-D-17的步骤C中的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-氨基-4-甲基-苯基)-甲酮，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(150mg)，以与实施例1-D-17的步骤C同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[2-甲基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法1进行脱PMB反应，即制成目的物(D-292)的淡黄色固体(42mg，27％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：12.25(1H，s)，8.91(2H，s)，7.26(1H，m)，6.81(2H，m)，5.29(2H，s)，4.58(2H，t，J＝8.4Hz)，3.73(8H，m)，3.23(6H，m)，2.59(4H，m)，2.49(2H，q，J＝7.2Hz)，2.27(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 561(M+H)⁺.

实施例1-D-293

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸 4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄酰胺(D-293)

使4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸在WSCI、HOBt、三乙胺及N-甲基哌嗪及二氯甲烷中反应，制成[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，之后再经TFA处理，制成(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(159mg)代替实施例1-D-18的步骤D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-1 8的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-293)的无色粉末(64mg，62％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.04(1H，t，J＝5.4Hz)，8.81(2H，s)，7.40(4H，dd，J＝13.3，8.3Hz)，4.49(2H，d，J＝5.3Hz)，3.97(2H，t，J＝8.6Hz)，3.76-3.69(8H，m)，3.49(4H，brs)，3.20(2H，t，J＝8.6Hz)，2.30(4H，brs)，2.19(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 559(M+H)⁺.

实施例1-D-294

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸 {2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺(D-294)

使4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸与WSCI、HOBt、三乙胺及N-甲基哌嗪在二氯甲烷中反应，制成{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物，之后经TFA处理，制成[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(39mg)代替实施例1-D-18的步骤D中使用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-294)的无色粉末(121mg，97％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.79(2H，s)，8.68-8.64(1H，m)，7.31(2H，s)，7. 07(4H，dd，J＝14.7，7.4Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.66-3.43(12H，m)，3.17(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，2.27(4H，brs)，2.18(3H，s)，1.88(2H，t，J＝7.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 573(M+H)⁺.

实施例1-D-295

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺(D-295)

使4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸与WSCI、HOBt、三乙胺及N-甲基哌嗪在二氯甲烷中反应，制成{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，之后与氢化钠、碘化甲烷在DMF中反应，制成甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物。之后经TFA处理，即制成[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(211mg)代替实施例1-D-18的步骤D中使用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙基}-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-295)的无色粉末(26mg，24％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.84(2H，s)，7.31(4H，dt，J＝19.9，8.0Hz)，5.51(2H，s)，3.80-3.76(12H，m)，3.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.46(4H，brs)，3.10(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，2.43(4H，brs)，2.32(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 587(M+H)⁺.

实施例1-D-296

5-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基胺(D-296)

(步骤A)

使由2-(4-溴-苯基)-乙醇与甲磺酰氯所制成的甲磺酸-2-(4-溴-苯基)-乙酯(1.39g)与Na₂SO₃(816mg)在乙醇/水(1/1)中反应，制成2-(4-溴-苯基)-乙磺酸钠盐的无色板状结晶的粗生成物。之后，再于DMF(500μL)存在下，与亚硫酰氯(3mL)反应，制成2-(4-溴-苯基)-乙磺酰氯，再于三乙胺(54μL)存在下，与N-甲基哌嗪(73μL)在二氯甲烷(2mL)中反应，制成1-[2-(4-溴-苯基)-乙磺酰基]-4-甲基-哌嗪的黄色固体(94mg，24％)。

(步骤B)

使用实施例1-D-296的步骤A中制成的1-[2-(4-溴-苯基)-乙磺酰基]-4-甲基-哌嗪(94mg)代替实施例1-D-8中所用的4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-08同样的方法操作，制成双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(7-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-乙基]-苯基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-296)的无色固体(11mg，5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，7.74(4H，d，J＝9.4Hz)，5.23(2H，s)，4.09(2H，t，J＝8.8Hz)，3.89-3.77(8H，m)，3.32-3.27(12H，m)，3.15(4H，brs)，2.50(4H，brs)，2.33(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 566(M+H)⁺.

实施例1-D-297

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-酰胺(D-297)

对实施例1-D-293中制成的[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯的粗生成物、氢化钠、碘化甲烷在DMF中进行处理，再经TFA处理，制成(4-甲基氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。再使用(4-甲基氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(126mg)代替实施例1-D-18的步骤D中所用的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-297)的无色粉末(6mg，6％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.85(2H，s)，7.40(4H，dd，J＝10.8，7.5Hz)，5.32(2H，s)，4.69(2H，s)，4.00(2H，t，J＝8.0Hz)，3.73-3.69(8H，m)，3.46(4H，brs)，3.15(2H，t，J＝8.0Hz)，2.99(4H，brs)，2.46(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 573(M+H)⁺.

实施例1-D-298

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-酰胺(D-298)

使用(3-甲基氨基甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(74mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，再以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-298)的无色粉末(12mg，11％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)：8.85(1H，s)，8.82(2H，s)，7.48-7.45(3H，m)，7.37(2H，d，J＝5.9Hz)，4.73(2H，s)，4.58(2H，d，J＝5.8Hz)，3.94-3.93(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(2H，brs)，3.62-3.56(12H，m)，3.19(2H，t，J＝7.6Hz)，3.08(3H，s)，2.23(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 573(M+H)⁺.

实施例1-D-299

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸 (4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-酰胺(D-299)

使用2-氨基-5-(二乙氨基)甲苯一盐酸盐(48.3mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-二乙氨基-2-甲基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-299)的黄色固体(46.9mg，62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.12(1H，s)，8.91(2H，s)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，6.62-6.52(2H，m)，5.29(2H，brs)，4.22(2H，t，J＝8.4Hz)，3.79-3.75(8H，brm)，3.34(4H，q，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝8.4Hz)，2.27(3H，s)，1.16(6H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 504(M+H)⁺

实施例1-D-300

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-300)

使用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(59mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-300)的淡褐色粉末(67mg，100％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，7.46(1H，d，J＝2.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，s)，3.97(2H，t，J＝8.4Hz)，3.85(3H，s)，3.56(16H，brs)，3.29(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 519(M+H)⁺.

实施例1-D-301

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-301)

使用4-溴-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(60mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-301)的灰白色粉末(32mg，47％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.80(2H，s)，8.52(1H，d，J＝1.6Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.82(1H，t，J＝1.9Hz)，7.78(2H，dd，J＝2.9，1.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.49(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，4.52(4H，s)，4.01(2H，t，J＝8.2Hz)，3.63(8H，s)，2.28(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-302

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-302)

使用4-溴-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(62mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基} -2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，制成目的物(D-302)的淡褐色粉末(29mg，41％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.42(1H，d，J＝1.6Hz)，8.37(2H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，7.74(1H，t，J＝1.9Hz)，7.70(2H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.7，4.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.7，5.5Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，4.01(2H，t，J＝8.1Hz)，3.64(10H，brs)，3.32(2H，t，J＝8.2Hz)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，2.85(1H，d，J＝0.7Hz)，2.28(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 538(M+H)⁺.

实施例1-D-303

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-303)

使用3-溴-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(60mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，制成目的物(D-303)的灰白色粉末(27mg，40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.80(2H，s)，8.50(1H，d，J＝1.5Hz)，8.39(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.1，1.6Hz)，7.77-7.75(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.8，1.9Hz)，7.51(1H，s)，7.34-7.32(3H，m)，4.03(2H，t，J＝8.1Hz)，3.62(10H，brs)，3.32(2H，t，J＝7.6Hz)，2.27(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-304

3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-304)

使用3-溴-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(62mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-304)的淡褐色粉末(22mg，32％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，8.35(2H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，7.72(1H，t，J＝1.9Hz)，7.69(2H，d，J＝1.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.35-7.30(2H，m)，4.03(2H，t，J＝8.2Hz)，3.63(8H，brs)，3.60(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，2.27(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 538(M+H)⁺.

实施例1-D-305

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-305)

使用3-(氨基甲基)吡啶(24.0μL，0.237mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，再以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(152mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-305)的黄色粉末(47.9mg，77％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：9.16(1H，t，J＝5.6Hz)，8.81(2H，s)，8.56(1H，brs)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)，7.85-7.69(4H，m)，7.37(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.10(2H，brs)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.65-3.58(10H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 528(M+H)⁺.

实施例1-D-306

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-306)

使用3-(2-氨基乙基)吡啶(27.7μL，0.236mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(171mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-306)的黄色粉末(49.8mg，78％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.65(1H，t，J＝5.3Hz)，8.46(1H，brs)，8.42(1H，d，J＝4.6Hz)，7.83-7.62(4H，m)，7.32(2H，dd，J＝7.7，4.6Hz)，7.09(2H，brs)，4.10(2H，t，J＝7.7Hz)，3.71-3.23(12H，m)，2.88(2H，t，J＝6.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 542(M+H)⁺.

实施例1-D-307

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-307)

使用4-吗啉代哌啶(41.3mg，0.242mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg，0.121mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮的粗生成物的黄色固体(82.0mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-307)的黄色粉末(32.0mg，55％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，brs)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.76-3.53(12H，m)，3.30(2H，t，J＝8.1Hz)，3.10-2.88(5H，m)，2.55-2.34(4H，m)，1.87-1.25(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 572(M+H)⁺.

实施例1-D-308

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基}-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮(D-308)

使用4-吗啉代哌啶(40.2mg，0.236mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成{4-[4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮的粗生成物的褐色固体(136mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-308)的黄色粉末(61.8mg，89％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.77(1H，t，J＝8.1Hz)，7.40(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.11(2H，brs)，4.10(2H，t，J＝8.1Hz)，3.76-3.38(12H，m)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz)，3.24-3.05(5H，m)，2.52-2.41(4H，m)，2.14-1.51(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 590(M+H)⁺.

实施例1-D-309

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氯-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-309)

使用(4-溴-3-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(59mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氯-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-309)的淡褐色粉末(42mg，62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.93(2H，s)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8. 1Hz)，7.38(2H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，5.30(1H，s)，4.11(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(16H，brs)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 523(M+H)⁺.

实施例1-D-310

{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-4-氯-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(D-310)

使用(3-溴-4-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(59mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-氯-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-310)的淡褐色粉末(16mg，24％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.92(2H，s)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，5.30(1H，s)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.69(16H，brs)，3.33(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 523(M+H)⁺.

实施例1-D-311

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-苯基}-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-311)

使用(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮(70mg)代替4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(70mg)，以与实施例1-D-07同样的方法，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-苯基]-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-311)的黄色粉末(41mg，55％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.90(2H，s)，8.36(1H，s)，8.17(1H，s)，7.41-7.24(5H，m)，5.52(1H，s)，5.30(1H，s)，4.01(2H，t，J＝8.1Hz)，3.70(12H，brs)，3.33(2H，t，J＝8.4Hz)，3.30(4H，brs)，2.31(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 579(M+H)⁺.

实施例1-D-312

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-联苯-3-基)-酰胺(D-312)

步骤A

4-甲基-3-硝基-联苯

在4-溴-2-甲基-1-硝基-苯(500mg)、乙酸钯(10.4mg)、S-Phos(38.0mg)、磷酸钾(983mg)的DMF溶液(5.0mL)中加入苯基硼酸-频那醇酯(496mg)，一面照射超声波一面脱气。将其于100℃下搅拌18小时后，加入水(20mL)，并以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，再以硫酸钠干燥该有机层。过滤去除硫酸钠后，减压下蒸馏去除溶剂，再经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/1)精制，即制成目的物(457mg，93％)。

步骤B

4-甲基-联苯-3-基胺

使用步骤A中制成的4-甲基-3-硝基-联苯代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，再以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(292mg，74％)。

步骤C

使用步骤B中制成的4-甲基-联苯-3-基胺(33.0mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-甲基-联苯-3-基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-312)的黄色固体(57.4mg，76％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.39(1H，s)，8.86(2H，s)，7.92(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63(2H，d，J＝7.1Hz)，7.47(2H，t，J＝7.4Hz)，7.42-7.33(3H，m)，7.23(2H，s)，4.07(2H，t，J＝8.3Hz)，3.77-3.65(8H，brm)，3.26(2H，t，J＝8.3Hz)，2.31(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 509(M+H)⁺

实施例1-D-313

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺(D-313)

步骤A

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吡啶

使用四三苯基膦钯(26.7mg)代替S-Phos，并使用吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇环状酯(396mg)代替苯基硼酸-频那醇酯，且使用4-溴-2-甲基-1-硝基-苯(500mg)，再以与实施例1-D-312的步骤A同样的方法操作，即制成目的物(195mg，39％)。

步骤B

2-甲基-5-吡啶-3-基-苯胺

使用步骤A中制成的3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-吡啶代替(4-乙基-哌嗪-1-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮，以与实施例1-D-101的步骤B同样的方法操作，即制成目的化合物(136mg，81％)。

步骤C

使用步骤B中制成的2-甲基-5-吡啶-3-基-苯胺(33.2mg)代替4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2，6-二氟-苯胺，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(80.9mg)，以与实施例1-D-18的步骤D同样的方法操作，制成4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-5-吡啶-3-基-苯基)-酰胺的粗生成物。再按照脱保护法3进行脱PMB反应，即制成目的化合物(D-313)的黄色固体(41.2mg，54％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.42(1H，s)，8.97-8.91(1H，m)，8.86(2H，s)，8.64(1H，d，J＝5.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，7.55-7.39(2H，m)，7.25(2H，s)，4.07(2H，t，J＝8.2Hz)，3.78-3.65(8H，brm)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz)，2.34(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 510(M+H)⁺

实施例1-D-314

5-[2-吗啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(D-314)

在与实施例1-D-08同样的方法中，使用3-溴-5-三氟-甲基-吡啶(63mg)代替4-溴苯甲酸甲酯，并使用双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，制成双-(4-甲氧基-苄基)-5-[2-吗啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的粗生成物。再以该双-(4-甲氧基-苄基)-5-[2-吗啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的粗生成物(99mg)，按照前述的脱保护方法2操作，即制成5-[2-吗啉-4-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺的薄灰色粉末(43mg，68％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：9.17(1H，m)，8.88(1H，m)，8.84(2H，s)，8.60(1H，m)，7.14(2H，s)，4.20(2H，m)，3.71(8H，m)，3.36(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 445(M+H)⁺.

实施例1-D-315

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-315)

(步骤A)

使哌嗪-1-羧酸叔丁酯(930mg)、3-氯甲基-吡啶盐酸盐(902mg)与碳酸铯(3.6g)在DMF(5mL)中反应，再经TFA处理，即制成1-吡啶-3-基甲基-哌嗪(767mg，87％)的淡褐色油状物质。

(步骤B)

使用实施例1-D-315的步骤A中制成的1-吡啶-3-基甲基-哌嗪(22mg)代替实施例1-D-19的步骤B中所用的3-(氨基甲基)吡啶，并使用4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(54mg)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法处理，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-315)的黄色粉末(32mg，83％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，8.51(1H，d，J＝1.8Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，7.75-7.71(2H，m)，7.38-7.35(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.09(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8.0Hz)，3.74(2H，s)，3.68-3.62(10H，m)，3.55(4H，brs)，2.42(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 597(M+H)⁺.

实施例1-D-316

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-316)

使用1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(31mg)代替实施例1-D-315中所用的1-吡啶-3-基甲基-哌嗪，再以与实施例1-D-315同样的方法操作，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-316)的黄色粉末(20mg，50％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.80(2H，s)，8.52(2H，dd，J＝6.6，2.1Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35(2H，dd，J＝6.6，2.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.09(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(2H，s)，3.67(2H，brs)，3.61(8H，s)，3.56(4H，s)，2.43(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 597(M+H)⁺.

实施例1-D-317

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-317)

使用N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(22.2mg，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg，0.121mmol)，再以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(119mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-317)的黄色粉末(42.0mg，66％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.83-8.81(3H，m)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，m)，7.12-7.08(3H，m)，4.67(2H，brs)，4.11(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76-3.58(8H，m)，3.32-3.28(2H，m)，2.94(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 524(M+H)⁺.

实施例1-D-318

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(D-318)

使用N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(21.6mg，0.177mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(92.8mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-318)的黄色粉末(38.0mg，59％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.58(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，7.75(2H，m)，7.54-7.31(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.7，4.6Hz)，7.09(2H，brs)，4.69(2H，brs)，4.09(2H，t，J＝7.7Hz)，3.64-3.58(8H，m)，3.33(2H，t，J＝7.7Hz)，2.93(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 542(M+H)⁺.

实施例1-D-319

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7 -基]-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-319)

使用(2-吡啶-3-基亚乙基)甲基胺(24.8mg，0.182mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，并使用实施例1-D-19的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(80.0mg，0.121mmol)，以与实施例1-D-19的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(80.0mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-319)的黄色粉末(55.5mg，72％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.82(2H，s)，8.71-7.01(6H，m)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.87-3.55(12H，m)，3.30(2H，t，J＝8.2Hz)，3.00(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 538(M+H)⁺.

实施例1-D-320

4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-氟-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(D-320)

使用(2-吡啶-3-基亚乙基)甲基胺(24.1mg，0.177mmol)代替1-吡啶-3-基-哌嗪，并使用实施例1-D-21的步骤A中制成的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸(80.0mg，0.118mmol)，以与实施例1-D-21的步骤B同样的方法进行酰胺化反应，制成4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺的粗生成物的黄色固体(90.0mg)，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-320)的黄色粉末(65.0mg，95％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，8.57-8.17(3H，m)，7.79-7.20(3H，m)，7.08(2H，brs)，6.93-6.93(1H，m)，4.07(2H，t，J＝7.9Hz)，3.71-3.41(10H，m)，3.33(3H，s)，3.32(2H，t，J＝7.9Hz)，3.08-2.82(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 556(M+H)⁺.

实施例1-D-321

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-321)

使用4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸(66mg)代替实施例1-D-315步骤B中所用的4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯甲酸，以与实施例1-D-315的步骤B同样的操作进行反应，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成目的物(D-321)的黄色固体(22mg，37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2.0H，s)，8.56(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.1Hz)，7.82(2H，d，J＝7.6Hz)，7.69-7.66(1H，m)，7.46(2H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.4，5.9Hz)，5.33(2H，s)，5.30(2H，s)，4.11(2H，t，J＝7.8Hz)，3.81(8H，s)，3.66(4H，brs)，3.29(2H，t，J＝8.0Hz)，2.48(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 579(M+H)⁺.

实施例1-D-322

{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-322)

使用1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(35mg)代替实施例1-D-321中所用的1-吡啶-3-基甲基-哌嗪，以与实施例1-D-321同样的操作进行反应，制成[4-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法3进行脱PMB反应，即制成(D-322)的黄色固体(22mg，37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.56(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，5.30(2H，s)，5.25(2H，s)，4.11(2H，t，J＝8.3Hz)，3.84-3.78(8H，m)，3.68(4H，brs)，3.30(2H，t，J＝8.3Hz)，2.49(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 579(M+H)⁺.

实施例1-D-323

5-(2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基胺(D-323)

(步骤A)

1-(2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮

将1-(4-氯-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(J-01-D，217mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶(189mg)、乙酸钯(8.6mg)、S-Phos(32mg)及磷酸钾(326mg)悬浮于DMF(7.6mL)中，再于100℃下搅拌3小时。再于反应液中加入水(50mL)，以乙酸乙酯/THF(40mL/10mL)萃取5次。合并其萃取液后，以饱和氯化钠水溶液洗净，并经硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，对减压浓缩滤液而得的残渣再用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/0至50/1)精制，即制成目的物(D-323)的淡黄色粉末(282mg，100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.69(2H，dd，J＝6，1.6Hz)，7.72(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，4.07(2H，t，J＝8.3Hz)，3.80-3.75(8H，m)，3.18(2H，t，J＝8.3Hz)，2.67(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 326(M+H)⁺.

(步骤B)

2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将上述步骤A中制成的1-(2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(282mg)溶于甲醇(9mL)中，加入5M氢氧化钠水溶液(0.381mL)，再回流3小时。该反应液用5M盐酸水溶液中和，减压浓缩后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。对有机层经减压浓缩而得的残渣再用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2至2/1)精制，即制成目的物的无色粉末(44mg，18％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.70(1H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.77(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，4.83(1H，s)，3.80-3.76(8H，m)，3.68(2H，t，J＝4.0Hz)，3.29(2H，t，J＝4.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 284(M+H)⁺.

(步骤C)

双-(叔丁氧基羰基)-[5-(2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-胺

将上述步骤B中制成的2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(52mg)、(5-溴-嘧啶-2-基)-双-(叔丁氧基羰基)-胺(83mg)、乙酸钯(2.1mg)、S-Phos(7.5mg)及磷酸钾(78mg)溶于DMF(2mL)中，于100℃下搅拌10小时。向反应液中再加入水(20mL)，并经乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并其反应液后以饱和氯化钠水溶液洗净，再用硫酸钠干燥。过滤去除硫酸钠后，对滤液经减压浓缩而得的残渣再用制备式TLC(二氯甲烷/2M氨甲醇溶液＝20/1)精制，即制成目的物的黄色固体(24mg，23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：9.32(2H，s)，8.75(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，7.78(2H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，4.15(2H，t，J＝8.6Hz)，3.92-3.68(8H，m)，3.46(2H，t，J＝8.6Hz)，1.48(18H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 577(M+H)⁺.

(步骤D)

将上述步骤C中制成的双-(叔丁氧基羰基)-[5-(2-吗啉-4-基-4-吡啶-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-胺在TFA(2mL)中，于室温下搅拌15分钟。对反应液经减压浓缩后而得的残渣再用制备式TLC(二氯甲烷/氨甲醇溶液＝20/1)精制，即制成目的物(D-323)的黄色粉末(11mg，70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.79(2H，s)，8.72(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.78(2H， dd，J＝4.6，1.6Hz)，4.93(2H，s)，4.06(2H，t，J＝8.2Hz)，3.83-3.79(8H，m)，3.39(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 377(M+H)⁺.

实施例1-D-324

{6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-萘-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(D-324)

(步骤A)

(6-溴-萘-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

将6-溴-萘-2-羧酸(502mg)悬浮于二氯甲烷(10mL)中，再于冰冷下加入草酰氯(515μL)，之后加入DMF(3滴)，再于室温下搅拌1小时。将反应液经减压浓缩后而得的残渣溶于乙腈(10mL)中，于冰冷下加入N-甲基哌嗪(446μL)及三乙胺(558μL)，于室温下再搅拌1小时。反应液中再加入15％氯化铵水溶液(100mL)，过滤生成的沉淀物，经水洗后减压干燥，即制成目的物的乳白色粉末(528mg，79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.87(1H，brs)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，3.83(2H，brs)，3.50(2H，brs)，2.51(4H，brs)，2.34(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 333，335(M+H)⁺.

(步骤B)

使用上述步骤A中制成的(6-溴-萘-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(68mg)代替实施例1-D-07中的4-氯吡啶甲酸叔丁酰胺，并使用双-(4- 甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(100mg)，以与实施例1-D-07同样的方法操作，制成[6-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-萘-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的粗生成物，再按照前述的脱保护方法2进行脱PMB反应，即制成目的物(D-324)的淡黄色粉末(21mg，21％)。

¹H-NMR(Acetone-d₆)δ(ppm)：8.91(2H，s)，8.49(1H，d，J＝10.6Hz)，7.95(1H，d，J＝10.6Hz)，7.89(1H，d，J＝3.5Hz)，7.83(1H，d，J＝9.2Hz)，7.68(2H，m)，7.49(1H，d，J＝9.7Hz)，5.98(2H，s)，4.30(2H，t，J＝8.1Hz)，3.84(8H，m)，3.71-3.60(4H，m)，3.40(2H，t，J＝8.1Hz)，2.50(4H，brs)，2.35(3H，s).

以下的化合物(D-325至D-330、D-332至D-335)是使用所期望的醛衍生物(按照实施例1-D-26步骤A而合成)与所期望的偶合用化合物(所期望的哌嗪衍生物、吗啉衍生物、或胺衍生物)，并按照实施例1-D-26步骤B而合成的。

实施例1-E

实施例1-E-01

4-(3-乙氨基羰氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-01)

将实施例1-A-09中制成的化合物A-09(4-(3-羟基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(34mg，0.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL)中，再加入二异丙基乙胺(32μL)、异氰酸乙酯(32μL)，于60℃下搅拌12小时。再于反应液中加入水，以二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥该有机层。过滤去除干燥剂后，减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)精制，即制成目的物(无色粉末，22mg，55％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.63(2H，d，J＝6.4Hz)，8.00(3H，d，J＝6.4Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，s)，7.68(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝9.8Hz)，4.27(2H，t，J＝8.2Hz)，3.91(8H，d，J＝7.1Hz)，3.46-3.51(2H，m)，3.22-3.35(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 447[M+H].

实施例1-E-02

4-(3-甲基氨基羰氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-02)

以与实施例1-E-01同样的方法，使用异氰酸甲酯，即制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.45(2H，d，J＝6.1Hz)，7.82(2H，d，J＝6.4Hz)，7.69-7.78(2H，m)，7.63(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，4.08(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，d，J＝6.6Hz)，3.27-3.34(2H，m)，2.68(3H，d，J＝4.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 433[M+H].

实施例1-E-03

4-(3-乙酰氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-03)

将化合物A-09(30mg，0.08mmol)溶于乙酸酐(1mL)、吡啶(1mL)中，于50℃下搅拌3小时。再于该反应液中加入水，以二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥该有机层。过滤去除干燥剂后，减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)精制，即制成目的物(无色粉末，21mg，64％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.45(2H，d，J＝6.4Hz)，7.81(3H，m)，7.68(1H，s)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.24(1H，d，J＝9.5Hz)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，d，J＝7.9Hz)，3.27-3.34(2H，m)，2.31(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418[M+H].

实施例1-E-04

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-04)

将化合物A-09(40mg，0.107mmol)、2-(2-羟基乙基)吡啶(14.4mg，0.117mmol)与三苯基膦(31mg，0.117mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中混合，再于氮气气氛下冷却至0℃。于其中滴入DIAD(24mg，0.177mmol)，反应混合物在50℃中加热72小时。再添加2-(2-羟基乙基)吡啶(14.4mg，0.117mmol)、三苯基膦(31mg，0.117mmol)、DIAD(24mg，0.177mmol)，于50℃中加热24小时。其混合物冷却至室温后，以乙酸乙酯(2mL)稀释，再以1M盐酸(2mL×3)萃取。水层再以饱和碳酸氢钠水溶液中和，再以乙酸乙酯(20mL)萃取2次。该有机层经硫酸镁干燥后，减压浓缩，用制备式HPLC精制其残渣，即制成目的物的三氟乙酸盐(6.7mg，13％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.78(1H，d，J＝6.7Hz)，8.48-8.59(3H，m)，8.41(2H，br.s.)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，t，J＝6.8Hz)，7.50-7.56(2H，m)，7.43(1H，t，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝9.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.9Hz)，4.28(2H，t，J＝7.8Hz)，3.73-3.95(8H，m)，3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.44(2H，t，J＝8.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 481[M+H].

实施例1-E-05

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-05)

按照实施例1-E-04同样的方法操作，由3-吡啶丙醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.78(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.3Hz)，8. 54(2H，d，J＝7.6Hz)，8.49(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41(2H，br.s.)，7.96(1H，dd，J＝8.0，5.7Hz)，7.49-7.55(2H，m)，7.42(1H，t，J＝8.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，4.29(2H，t，J＝7.8Hz)，4.14(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78-3.94(8H，m)，3.45(2H，t，J＝8.6Hz)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz)，2.18-2.30(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 495(M+H).

实施例1-E-06

2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-4-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(E-06)

以与实施例1-E-04同样的方法，使用4-吡啶甲醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.56-8.80(4H，m)，8.32(2H，br.s.)，7.63-7.75(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.2Hz)，5.38(2H，s)，4.23(2H，t，J＝8.1Hz)，3.74(8H，d，J＝3.9Hz)，3.32-3.41(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 467(M+H).

实施例1-E-07

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄腈(E-07)

步骤A

三氟甲磺酸3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酯

将实施例1-A-09中制成的化合物A-09(250mg，1.60mmol)、N-苯基-双-三氟甲磺酰亚胺(247mg，0.69mmol)与碳酸钾(221mg，1.60mmol)在四氢呋喃(3.75mL)中混合，再经微波(200W，120℃，230psi)照射30分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释后，进行过滤。过滤液经减压浓缩后，于其中加入甲醇并过滤析出的沉淀物。再干燥该沉淀物，即制成目的物的无色固体(231mg，85％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)8.50(2H，d，J＝6.6Hz)，8.17(2H，br.s.)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，s)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，4.23(2H，t，J＝7.8Hz)，3.88(8H，d，J＝4.4Hz)，3.47(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 508(M+H).

步骤B

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄腈

将步骤A中制成的三氟甲磺酸3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酯(231mg，0.46mmol)、氰化锌(32mg，0.27mmol)、Pd₂(dba)₃(21mg，0.023mmol)、DPPF(30mg，0.055mmol)在二甲基甲酰胺(4.6mL)中混合，再经微波(150W，200℃，230psi)照射50分钟。该反应混合物经冷却后，以乙酸乙酯(10mL)稀释。将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗净、用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而制成目的物的褐色固体(116mg，66％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)8.59(2H，d，J＝7.0Hz)8.15-8.23(3H，m)8.11(1H，d，J＝8.0Hz)7.76(1H，d，J＝8.0Hz)7.61(1H，t，J＝7.9Hz)4.22(2H，t，J＝8.1Hz)3.85(8H，d，J＝5.9Hz)3.45(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 385(M+H).

实施例1-E-08

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄胺(E-08)

在实施例1-E-07制成的化合物E-07(15mg，0.039mmol)的无水四氢呋喃(0.5mL)溶液中，在氮气气氛、0℃下加入氢化锂铝(0.086mL，1M四氢呋喃溶液，0.086mmol)。该反应混合物于0℃下搅拌30分钟后，升温至室温，再搅拌5小时。向该混合物中加入水，以沸石过滤，再用乙酸乙酯萃取。该有机层经饱和食盐水洗净、经硫酸钠干燥后减压浓缩。以制备式HPLC精制其残渣，即制成目的物(6.7mg，34％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.55(2H，d，J＝3.7Hz)，8.42(2H，br.s.)，8.13(1H，s)，8.03(1H，d，J＝6.6Hz)，7.55-7.66(2H，m)，4.31(2H，t，J＝7.9Hz)，4.24(2H，s)，3.86(8H，dd，J＝30.8，4.9Hz)，3.49(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 389(M+H).

实施例1-E-09

N-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苄基]乙酰胺(E-9)

于实施例1-E-08制成的化合物E-08(36mg，0.093mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入乙酸酐(11mg，0.10mmol)与三乙胺(10mg，0.10mmol)，再搅拌3小时。该反应混合物再经减压浓缩后，以制备式HPLC精制其残渣，即制成目的物(17mg，33％收率)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.53(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(2H，br.s.)，7.93(1H，s)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.7Hz)，7.38-7.44(1H，m)，4.44(2H，s)，4.29(2H，t，J＝8.1Hz)，3.86(8H，dd，J＝26.4，4.9Hz)，3.38-3.54(2H，m)，2.02(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 430(M+H).

实施例1-E-10

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基甲基苯酚(E-10)

将实施例1-A-09中制成的化合物A-09(60mg，0.16mmol)、甲醛(39mg，37％水溶液，0.48mmol)、乙酸(0.03mL，0.48mmol)与吡咯烷(34mg，0.48mmol)在微波管中溶于1，4-二噁烷(4mL)中，经微波(300W，200℃，250psi)照射50分钟。该混合物经减压浓缩后，残渣再经硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝5/95)精制，即制成目的物(23.1mg，32％收率)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.44(2H，d，J＝5.7Hz)7.81(2H，d，J＝6.2Hz)7.37(1H，s)7.32(1H，d，J＝7.9Hz)7.22(1H，d，J＝7.9Hz)4.02-4.11(2H，m)3.80(2H，s)3.73(8H，d，J＝6.6Hz)3.29(2H，t，J＝8.1Hz)2.59(4H，s)1.76(4H，d，J＝4.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459(M+H).

实施例1-E-11

2-二乙氨基甲基-5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酚(E-11)

以与实施例1-E-10同样的方法，使用二乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)8.55(2H，d，J＝7.6Hz)，8.42(2H，br.s.)，7.67(1H，s)，7.51-7.58(1H，m)，7.45-7.52(1H，m)，4.39(2H，s)，4.25-4.35(2H，m)，3.73-3.96(8H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.20-3.29(4H，m)，1.39(6H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461(M+H).

实施例1-E-12

5-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2-哌啶-1-基甲基-苯酚(E-12)

以与实施例1-E-10同样的方法，使用哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.45(2H，d，J＝5.7Hz)，7.82(2H，d，J＝5.3Hz)，7.27-7.38(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，4.08(2H，t，J＝7.8Hz)，3.73(8H，d，J＝8.1Hz)，3.66(2H，s)，3.56(4H，s)，3.12-3.50(2H，m)，1.54(4H，s)，1.44(2H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 473(M+H).

实施例1-F

实施例1-F-01

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯胺(F-01)

在附有戴氏冷凝器(Dimroth condenser)的2颈烧瓶中量取乙酸钯(9mg，10mol％)、S-Phos(33mg，20mol％)、磷酸钾(340mg，4当量)及3-氨基苯基硼酸水合物(189mg，3当量)，一面减压一面以烘干器(dryer)加热，并重复数次更换氩气。再以注射器加入4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的二甲基甲酰胺溶液(4mL)，并于110℃下搅拌10小时。再于反应液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次，该有机层经饱和食盐水洗净后以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/氨-甲醇)精制，即制成目的物(黄色粉末，62mg.41％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.85(2H，t，J＝8.9Hz)，3.84(8H，brs)，3.99(2H，t，J＝8.9Hz)，6.14(1H，s)，7.06(1H，t，J＝7.4Hz)，7.23(1H，t，J＝7.4Hz)，7.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.65(2H，dd，J＝5.0，1.5Hz)，8.43(2H，dd，J＝5.0，1.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 375(M+H).

实施例1-G

以下记载的实施例1-G-01中使用的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是按照前述的实施例1-B-02的步骤A制成的。另外，以下记载的实施例1-G-02中使用的4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是按照前述的实施例1-B-01的步骤C制成的。此外，以下记载的实施例1-G-38至43、1-G-46、1-G-60、1-G-61、1-G-63、1-G-66、1-G-68、1-G-70、1-G-76、1-G-77、1-G-81、1-G-82、1-G-84、1-G-88、1-G-89中，对制成的反应粗生成物再使用含有三氟乙酸的展开溶剂进行HPLC精制，制成目的化合物的三氟乙酸盐。

实施例1-G-01

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-01)

将4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(317mg，1.00mmol)、乙酸钯(11mg，5mol％)、S-Phos(41mg，10mol％)及3-甲氧基羰基苯基硼酸(637mg)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，在超声波照射下减压，更换氩气3次。反应液再于100℃下搅拌2小时，放冷后再将该反应液倒入水(100mL)中。反应液以乙酸乙酯/四氢呋喃(4/1，100mL) 萃取2次，合并该有机层后经饱和食盐水洗净、经硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，滤液经减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/0至50/1)精制，即制成无色固体(374mg，90％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.54(1H，d，J＝1.6Hz)，8.31(1H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.05-8.18(3H，m)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，4，6Hz)，4.11(2H，t，J＝8.4Hz)，3.96(3H，s)，3.77-3.89(8H，m)，3.40(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418[(M+H)⁺].

实施例1-G-02

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-02)

使用4-氯-2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(378mg)，以与上述同样的方法反应、萃取。向萃取液经减压浓缩而得的残渣中加入二氯甲烷(5mL)，接着再加入乙醚(50mL)，经超声波照射。将沉淀物滤取，用乙醚洗净，即制成乳白色粉末(197mg，68％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.27-8.49(2H，m)，8.24(2H，t，7.6Hz)，8.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，d，J＝6.8Hz)，7.67(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，t，J＝8.4Hz)，3.90(3H，s)，3.72-3.85(8H，m)，3.35(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418[(M+H)⁺].

实施例1-G-03

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-03)

将实施例1-G-01制成的化合物G-01(84mg)加入到含有5M氢氧化钠水溶液(200μL，5当量)的甲醇(1mL)中，回流2小时。再用1M盐酸中和，将生成的沉淀物滤取、用乙醚洗净，即制成黄色粉末(72mg，89％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：13.2(1H，s)，9.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，s)，8.19-8.25(3H，m)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42-7.46(1H，m)，4.15(2H，t，J＝8.4Hz)，3.73-3.78(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404[(M+H)⁺].

实施例1-G-04

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸(G-04)

使用实施例1-G-02中制成的化合物G-02(222mg)，以与实施例1-G-03同样的方法操作，制成黄色粉末(175mg，92％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.51-8.54(3H，m)，8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(2H，d，J＝6.8Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，4.16(2H，t，J＝8.4Hz)，3.74-3.78(8H，m)，3.38(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 404[(M+H)⁺].

实施例1-G-05

N-(2-二甲基氨基乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-05)

将实施例1-G-03制成的化合物G-03(30mg)、WSCI(43mg，3当量)、HOBt(30mg，3当量)及N，N-二甲基乙二胺(25μL，3当量)加入二甲基甲酰胺(3.7mL)中，并搅拌10小时。再于反应液中加入水(10mL)，并以乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净后经硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，滤液经减压浓缩，以制备式TLC(二氯甲烷/氨-甲醇＝10/1)精制其残渣，制成淡黄色无定形结晶(3mg，9％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.13(1H，d，J＝2.5Hz)，8.38(1H，t，J＝1.8Hz)，8.30(1H，dd，J＝4.6，1.3Hz)，8.11-8.16(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26-7.34(1H，m)，6.98(1H，br)，4.10(2H，t，J＝8.6Hz)，3.78-3.89(8H，m)，3.54(2H，q，J＝6.1Hz)，3.40(2H，t，J＝8.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.1Hz)，2.28(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 474[(M+H)⁺].

实施例1-G-06

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-06)

将实施例1-G-03制成的化合物G-03(30mg)、WSCI(43mg，3当量)、HOBt(30mg，3当量)及2-吗啉-4-基-乙胺(30μL，3当量)加入二甲基甲酰胺中，再于室温下搅拌10小时。于该反应液中加入水(20mL)，过滤生成的沉淀物，用乙醚洗净，制成黄色粉末(17mg，17％)。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，s)，8.19-8.27(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H.d.J＝7.6Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.39(1H，m)，4.16(2H，t，J＝8.4Hz)，3.78-3.83(8H，m)，3.54(4H，m)，3.40-3.51(4H，m)，2.58(2H，m)，2.41(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516[(M+H)⁺].

实施例1-G-07

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-07)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt与2-吡啶-3-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.68(1H，t，J＝6.0Hz)，8.47(1H，s)，8.42(1H，d，J＝4.8Hz)，8.22-8.33(3H，m)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9，5.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz)，4.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，d，J＝7.8Hz)，3.50-3.60(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 508[(M+H)⁺].

实施例1-G-08

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-08)

以与实施例1-G-05同样的方法，由G-03、WSCI、HOBt、甲基胺盐酸盐及三乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.5Hz)，8.34(1H，s)，8.25(2H，d，J＝5.3Hz)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝7.7Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，d，J＝13.0Hz)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，dd，J＝13.7，4.3Hz)，3.40-3.47(2H，m)，2.81(3H，d，J＝4.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417[(M+H)⁺].

实施例1-G-09

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-09)

以与实施例1-G-05同样的方法，由G-03、WSCI、HOBt与3-氨基甲基吡啶制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.24(1H，t，J＝5.8Hz)，9.09(1H，s)，8.57(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.5Hz)，8.41(1H，s)，8.25(2H，d，J＝5.4Hz)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27-7.50(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，d，J＝3.0Hz)，3.30-3.34(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 494[(M+H)⁺].

实施例1-G-10

N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-10)

以与实施例1-G-05同样的方法，由G-04、WSCI、HOBt与N，N-二甲基乙二胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.52(2H，d，J＝6.8Hz)，8.38(1H，t，J＝1.7Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(2H，d，J＝6.8Hz)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.96(1H，s)，4.08(2H，t，J＝7.8Hz)，3.87(8H，m)，3.55(2H，dd，J＝11.2，5.9Hz)，3.40(2H，t，J＝7.8Hz)，2.55(2H，t，J＝5.1Hz)，2.28(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 474[(M+H)⁺].

实施例1-G-11

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-11)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt与2-吡啶-4-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.69(1H，t，J＝5.2Hz)，8.47(2H，d，J＝5.5Hz)，8.21-8.33(3H，m)，8.07(1H，d，J＝7.7Hz)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.29(2H，d，J＝5.5Hz)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，d，J＝6.3Hz)，3.52-3.61(2H，m)，3.29-3.34(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 508[(M+H)⁺].

实施例1-G-12

N-(2-氨基甲酰基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-12)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt与3-氨基丙酰胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.64(1H，t，J＝5.4Hz)，8.35(1H，s)，8.26(2H，d，J＝5.4Hz)，8.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32-7.47(2H，m)，6.87(1H，brs)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，d，J＝3.3Hz)，3.42-3.54(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 474[(M+H)⁺].

实施例1-G-13

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-13)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-03、WSCI、HOBt与2-吗啉-4-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.41(4H，m)，2.58(2H，m)，3.40-3.51(4H，m)，3.54(4H，m)，3.78-3.83(8H，m)，4.16(2H，t，J＝8.4Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H.d.J＝7.6Hz)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，8.19-8.27(2H，m)，8.38(1H，s)，9.13(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516[(M+H)⁺].

实施例1-G-14

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(G-14)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-04、WSCI、HOBt与2-吡啶-3-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.70(1H，t，J＝5.4Hz)，8.39-8.51(4H，m)，8.30(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81-7.92(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，4.11(2H，t，J＝8.0Hz)，3.75(8H，d，J＝3.7Hz)，3.54(2H，q，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.37(2H，t，J＝8.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 508[(M+H)⁺].

实施例1-G-15

N-异丁基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-15)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-04、WSCI、HOBt与2-甲基丙胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.60(1H，t，J＝5.7Hz)，8.46(2H，d，J＝6.3Hz)，8.37(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝6.4Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，4.11(2H，t，J＝8.6Hz)，3.75(8H，d，J＝5.5Hz)，3.11(2H，t，J＝6.4Hz)，1.75-1.96(1H，m)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459[(M+H)⁺].

实施例1-G-16

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺(G-16)

以与实施例1-G-05同样的方法，由化合物G-04、WSCI、HOBt 与3-氨基甲基吡啶制成目的物。

¹H-NMR(360MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.22(1H，t，J＝5.8Hz)，8.57(1H，s)，8.44-8.50(3H，m)，8.41(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.7Hz)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝6.1Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，d，J＝10.2Hz)，3.35-3.43(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 494[(M+H)⁺].

实施例1-G-17

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-17)

以与实施例1-G-05同样的方法，以实施例1-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt与丙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.58(1H，t，J＝5.7Hz)，8.36(1H，s)，8.26(2H，d，J＝5.3Hz)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，5.0Hz)，4.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(8H，dd，J＝13.5，3.8Hz)，3.37-3.42(2H，m)，3.25(2H，q，J＝6.6Hz)，1.46-1.65(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 445[(M+H)⁺].

实施例1-G-18

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-18)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物 G-04、WSCI、HOBt与丙胺制成目的物。

¹H-NMR(360MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.57(1H，t，J＝5.5Hz)，8.46(2H，d，J＝6.5Hz)，8.36(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，dd，J＝14.9，4.7Hz)，3.33-3.42(2H，m)，3.20-3.29(2H，m)，1.45-1.66(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 445[(M+H)⁺].

实施例1-G-19

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(G-19)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt与2-吡啶-4-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.70(1H，t，J＝5.4Hz)，8.47(4H，d，J＝4.5Hz)，8.29(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80-7.92(3H，m)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(2H，d，J＝5.9Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，d，J＝3.3Hz)，3.50-3.63(2H，m)，3.26-3.33(2H，m)，2.86-2.95(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 508[(M+H)⁺].

实施例1-G-20

N-苄基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-20)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt与苄胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.18(1H，t，J＝5.7Hz)，9.10(1H，s)，8.43(1H，s)，8.26(2H，d，J＝5.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，d，J＝7.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.7Hz)，7.39-7.49(1H，m)，7.34(4H，d，J＝4.2Hz)，7.22-7.29(1H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.15(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，dd，J＝14.0，3.8Hz)，3.36-3.42(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 493[(M+H)⁺].

实施例1-G-21

N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-21)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt与2-甲氧基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.66(1H，t，J＝4.8Hz)，8.46(2H，d，J＝6.1Hz)，8.37(1H，s)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝6.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，dd，J＝16.7，4.7Hz)，3.42-3.52(4H，m)，3.37-3.40(2H，m)，3.28(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461[(M+H)⁺].

实施例1-G-22

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-22)

以与实施例1-G-05同样的方法，以实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt与2-吗啉-4-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.54(1H，t，J＝5.7Hz)，8.47(2H，d，J＝6.8Hz)，8.36(1H，t，J＝1.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，d，J＝7.7Hz)，7.85(2H，d，J＝6.8Hz)，7.61(1H，t，J＝7.7Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.80-3.70(8H，m)，3.58(4H，t，J＝4.3Hz)，3.41(4H，m)，2.43(4H，t，J＝4.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516[(M+H)⁺].

实施例1-G-23

N-氨基甲酰基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-23)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt与2-氨基乙酰胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.89(1H，t，J＝5.7Hz)，8.65(2H，d，J＝7.1Hz)，8.42(1H，s)，8.28(2H，brs)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，brs)，7.08(1H，brs)，4.24(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69-3.97(10H，m)，3.38-3.54(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 460[(M+H)⁺].

实施例1-G-24

N-(2-氨基甲酰基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-24)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt与3-氨基丙酰胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.57-8.83(3H，m)，8.38(1H，s)，8.2 8(2H，brs)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.41(1H，brs)，6.88(1H，brs)，4.24(2H，t，J＝7.8Hz)，3.77(8H，d，J＝8.6Hz)，3.43-3.57(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 474[(M+H)⁺].

实施例1-G-25

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-25)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt与苯乙胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.52(2H，d，J＝6.5Hz)，8.25(1H，s)，8.05(1H，m)，7.75(2H，d，J＝6.5Hz)，7.75(1H，m)，7.51(1H，m)，7.32(5H，m)，6.21(1H，m)，4.08(2H，t，J＝8.4Hz)，3.86(8H，m)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.36(2H，t，J＝8.4Hz)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507[(M+H)⁺].

实施例1-G-26

N-异丁基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-26)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt与异丁胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.58(1H，t，J＝5.6Hz)，8.37(1H，s)，8.26(2H，d，J＝5.3Hz)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.7Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，4.15(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，dd， J＝13.8，3.3Hz)，3.36-3.43(2H，m)，3.11(2H，t，J＝6.4Hz)，1.74-1.97(1H，m)，0.91(6H，d，J＝6.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459[(M+H)⁺].

实施例1-G-27

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯(G-27)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt与N，N-二甲基乙醇胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，s)，8.26-8.18(3H，m)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.76-3.68(8H，m)，3.45-3.40(2H，m)，2.64(2H，t，J＝5.6Hz)，2.23(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475[(M+H)⁺].

实施例1-G-28

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-28)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03、WSCI、HOBt、三乙胺与氯化铵制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.37(1H，s)，8.28(1H，d，J＝3.8Hz)，8.23-8.19(1H，m)，8.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，d，J＝7.1Hz)，7.56(1H，t，J＝7.9Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，4.11(2H，t，J＝7.8Hz)，3.86- 3.82(8H，m)，3.41(2H，t，J＝7.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 403[(M+H)⁺].

实施例1-G-29

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(G-29)

以与实施例1-G-02同样的方法，由4-甲酯基苯基硼酸(4-carbomethoxy phenyl boronic acid)制成4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯。再于其中加入1M盐酸(1.0当量)，于室温下搅拌后减压浓缩，即制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.68(2H，d，J＝7.4Hz)，8.26-8.38(2H，m)，8.11(4H，s)，4.27(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(3H，s)，3.73-3.82(8H，m)，3.38-3.46(2H，br).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418[(M+H)⁺].

实施例1-G-30

N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-30)

将实施例1-G-32中制成的化合物G-32，于甲醇中经氢氧化钠处理，使制成的羧酸以与实施例1-G-05同样的方法与WSCI、HOBt与N，N-二甲基乙二胺反应，制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD))δ(ppm)：9.21(1H，m)，8.22(2H，m)，8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，4.12(2H，t，J＝8.2 Hz)，3.85-3.77(8H，m)，3.69-3.54(3H，m)，3.37(2H，t，J＝8.2Hz)，2.75(2H，t，J＝6.8Hz)，2.46(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 474[(M+H)⁺].

实施例1-G-31

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-31)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04、WSCI、HOBt、氯化铵与三乙胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.47(2H，d，J＝6.8Hz)，8.39(1H，t，J＝1.3Hz)，8.10(1H，s)，8.09(1H，dt，J＝7.7，1.3Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.7，1.3Hz)，7.84(2H，d，J＝6.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.50(1H，s)，4.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.80-3.73(8H，m)，3.37(2H，t，J＝7.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 403[(M+H)⁺].

实施例1-G-32

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯(G-32)

以与实施例1-G-01同样的方法，由4-甲酯基苯基硼酸制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，d，J＝4.9Hz)，8.08(4H，s)，8.23(2H，m)，4.15(2H，t，J＝8.2Hz)，7.43(1H，m)，3.89(3H，s)，3.65-3.75(8H，m)，3.37(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 418[(M+H)⁺].

实施例1-G-33

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 苯甲酰胺(G-33)

以与实施例1-G-05同样的方法，对实施例1-G-29制成的化合物G-29在甲醇中用氢氧化钠进行处理，使制成的羧酸与WSCI、HOBt、氯化铵与三乙胺反应，即制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.47(2H，d，J＝6.5Hz)，8.08(1H，brs)，7.99(4H，s)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.46(1H，brs)，4.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.74-3.76(8H，m)，3.37(2H，t，J＝7.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 403[(M+H)⁺].

实施例1-G-34

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-34)

以与实施例1-G-30同样的方法，使用吗啉基乙胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.31(1H，dd，J＝4.5，1.4Hz)，8.15(1H，dq，J＝8.4，1.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，6.95(1H，s)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.89-3.81(8H，m)，3.77(4H，t，J＝4.6Hz)，3.65-3.58(2H，m)，3.38(2H，t，J＝8.2Hz)，2.67(2H，t，J＝5.9Hz)，2.56(4H，t，J＝4.5Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516[(M+H)⁺].

实施例1-G-35

N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-35)

以与实施例1-G-34同样的方法，由吗啉基乙胺制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.52(2H，d，J＝6.4Hz)，7.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝6.4Hz)，6.95(1H，t，J＝4.3Hz)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.91-3.81(8H，m)，3.76(4H，t，J＝4.4Hz)，3.61(2H，dt，J＝15.9，5.9Hz)，3.37(2H，t，J＝8.2Hz)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，2.56(4H，t，J＝4.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 516[(M+H)⁺].

实施例1-G-36

4-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-36)

以与实施例1-G-34同样的方法，由氯化铵制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.3Hz)，8.27-8.23(1H，m)，8.06(1H，s)，7.87-7.95(3H，m)，7.45-7.40(2H，m)，4.13(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(8H，m)，3.36(2H，t，J＝8.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 403[(M+H)⁺].

实施例1-G-37

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯(G-37)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与N，N-二甲基氨基乙醇制成目的物。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.62(1H，t，J＝1.6Hz)，8.50(2H，d，J＝7.3Hz)，8.27-8.21(4H，m)，7.66(1H，t，J＝7.7Hz)，4.76-4.73(2H，m)，4.25(2H，t，J＝8.0Hz)，3.85(8H，m)，3.69-3.65(2H，m)，3.45(2H，t，J＝8.0Hz)，3.03(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475[(M+H)⁺].

实施例1-G-38

N，N-二甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-38)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与二甲胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.68(2H，d，J＝7.3Hz)，8.32(2H，br)，8.02(1H，d，J＝7.7Hz)，7.94(1H，s)，7.60(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz)，4.24(2H，t，J＝8.0Hz)，3.77(8H，dd，J＝20.6，5.0Hz)，3.42(2H，t，J＝7.9Hz)，3.02(3H，s)，2.95(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 431([M+H]⁺).

实施例1-G-39

N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-39)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与甲基胺-四氢呋喃制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.67(2H，d，J＝7.3Hz)，8.59(1H，d，J＝4.6Hz)，8.37(1H，s)，8.29(2H，brs)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，4.25(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78(8H，dd，J＝23.3，5.0Hz)，3.40-3.50(2H，m)，2.82(3H，d，J＝4.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 417([M+H]⁺).

实施例1-G-40

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-40)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与苯胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.41(1H，s)，8.67(2H，d，J＝7.3Hz)，8.47(1H，s)，8.30(2H，brs)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(2H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(2H，t，J＝7.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.4Hz)，4.26(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78(8H，dd，J＝26.7，4.5Hz)，3.43-3.50(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 479([M+H]⁺).

实施例1-G-41

N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-41)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.51(1H，brs)，8.79(1H，t，J＝5.7Hz)，8.69(2H，d，J＝7.4Hz)，8.41(1H，s)，8.33(2H，brs)，8.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，4.27(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78(8H，dd，24.6，J＝4.8Hz)，3.43(2H，t，J＝8.1Hz)，3.32-3.40(2H，m)，3.04-3.18(2H，m)，2.79(6H，d，J＝4.4Hz)，1.75-2.02(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488([M+H]⁺).

实施例1-G-42

N-氨基甲酰基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-42)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2-氨基乙酰胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.29(1H，brs)，8.81(1H，t，J＝5.9Hz)，8.48(1H，d，J＝10.1Hz)，8.37-8.43(2H，m)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，5.0Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，s)，7.06(1H，s)，4.18(2H，t，J＝8.1Hz)，3.85(2H，d，J＝5.9Hz)，3.75(8H，dd，J＝18.2，5.0Hz)，3.40(2H，t，J＝8.1Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 460([M+H]⁺).

实施例1-G-43

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-43)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与苯胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.28(1H，brs)，8.43-8.52(2H，m)，8.38(1H，d，J＝4.4Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，7.68(2H，t，J＝7.7Hz)，7.37(2H，t，J＝7.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.4Hz)，4.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，dd，J＝20.3，5.0Hz)，3.43(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 479([M+H]⁺).

实施例1-G-44

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺(G-44)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与苯乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，8.32(1H，s)，8.25(2H，d，J＝5.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.15-7.36(5H，m)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，d，J＝8.0Hz)，3.46-3.57(2H，m)，3.35-3.39(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507([M+H]⁺).

实施例1-G-45

N-(2-甲氧基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-45)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2-甲氧基乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，brs)，8.58-8.73(1H，m)，8.37(1H，s)，8.25(2H，d，J＝4.9Hz)，8.08(1H，d，J＝7.7Hz)，7.93(1H，d，J＝7.7Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，4.13(2H，t，J＝8.0Hz)，3.73(8H，d，J＝8.9Hz)，3.42-3.55(4H，m)，3.36-3.40(2H，m)，3.28(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461([M+H]⁺).

实施例1-G-46

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺(G-46)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与2-哌啶-1-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.28(1H，brs)，8.91(1H，t，J＝5.6Hz)， 8.70(2H，d，J＝7.5Hz)，8.43(1H，s)，8.34(2H，brs)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，4.27(2H，t，J＝8.1Hz)，3.78(8H，dd，J＝25.7，4.1Hz)，3.66(2H，q，J＝6.1Hz)，3.56(2H，d，J＝11.5Hz)，3.43(2H，t，J＝8.0Hz)，3.27(2H，d，J＝3.5Hz)，2.90-3.05(2H，m)，1.84(2H，d，J＝14.1Hz)，1.57-1.76(3H，m)，1.39(1H，q，J＝12.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 514([M+H]⁺).

实施例1-G-47

N-(3-羟基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-47)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与3-氨基丙醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.56(1H，t，J＝5.6Hz)，8.35(1H，s)，8.19-8.29(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39-7.46(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.2Hz)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.65-3.81(8H，m)，3.43-3.54(2H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.27-3.33(2H，m)，1.62-1.80(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461([M+H]⁺).

实施例1-G-48

N-(1-甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-48)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物 G-03与1-甲基丁基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，brs)，8.36(1H，brs)，8.19-8.33(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，d，J＝7.2Hz)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.49(1H，m)，4.11-4.26(2H，m)，3.95-4.09(1H，m)，3.73(8H，d，J＝12.1Hz)，3.27(2H，m)，1.25-1.67(4H，m)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(2H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 473([M+H]⁺).

实施例1-G-49

N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-49)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与(2-甲氧基乙基)甲胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.18-8.36(2H，m)，7.98(1H，brs)，7.91(1H，s)，7.56(1H，brs)，7.34-7.49(2H，m)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，d，J＝7.0Hz)，3.62(2H，d，J＝19.7Hz)，3.42(3H，brs)，3.28-3.33(2H，m)，3.18(2H，brs)，2.99(3H，d，J＝10.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-G-50

(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-50)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与N-甲基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.25(2H，d，5.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.3，4.8Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，d，J＝7.0Hz)，3.65(2H，brs)，3.36-3.47(4H，m)，2.36(4H，d，J＝23.3Hz)，2.22(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 486([M+H]⁺).

实施例1-G-51

(4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-51)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与4-羟基哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.20-8.32(2H，m)7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，7.57(1H，t，7.7Hz)，7.36-7.51(2H，m)，4.82(1H，d，J＝4.0Hz)，4.13(2H，t，J＝8.2Hz)，4.04(1H，brs)，3.72(9H，d，J＝7.3Hz)，3.53(1H，brs)，3.36-3.41(2H，m)，3.20(2H，brs)，1.77(2H，d，J＝34.4Hz)，1.38(2H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-52

N-(3，3-二甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-52)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与3，3-二甲基丁基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.53(1H，t，J＝5.5Hz)，8.35(1H，s)，8.22-8.28(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，d，J＝8.5Hz)，3.35-3.43(2H，m)，3.26-3.33(2H，m)，1.35-1.56(2H，m)，0.94(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-53

N-环丙基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基-苯甲酰胺(G-53)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与环丙基甲基-丙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.18-8.35(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31-7.46(2H，m)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71(8H，d，J＝7.0Hz)，3.50(1H，brs)，3.34-3.41(3H，m)，3.24(1H，brs)，3.10(1H，brs)，1.61(2H，d，J＝43.9Hz)，0.62-1.21(4H，m)，0.48(2H，d，J＝19.4Hz)，0.31(1H，brs)，0.06(1H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 499([M+H]⁺).

实施例1-G-54

N-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-54)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与(S)-2-氨基-2-苯基乙醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，d，J＝2.5Hz)，8.85(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41(1H，s)，8.22-8.30(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38-7.47(3H，m)，7.33(2H，t，J＝7.5Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，5.04-5.16(1H，m)，4.96(1H，t，J＝5.8Hz)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，dd，J＝14.2，4.8Hz)，3.63-3.69(2H，m)，3.35-3.40(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 523([M+H]⁺).

实施例1-G-55

N-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-55)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与3-吗啉-4-基-丙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.5Hz)，8.61(1H，t，J＝5.5Hz)，8.35(1H，s)，8.21-8.30(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，d，J＝9.0Hz)，3.57(4H，t，J＝4.6Hz)，3.35-3.41(2H，m)，3.28-3.32(2H，m)，2.35(6H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.79(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 530([M+H]⁺).

实施例1-G-56

N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-56)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.08(1H，d，J＝2.9Hz)，8.71-8.79(1H，m)，8.37(1H，s)，8.18-8.30(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.2，5.0Hz)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，d，J＝3.3Hz)，3.36(4H，t，J＝7.4Hz)，2.77-2.90(2H，m)，2.56(6H，s)，1.76-1.96(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488([M+H]⁺).

实施例1-G-57

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-57)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与4-氨基甲基吡啶制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.27(1H，t，J＝5.8Hz)，9.10(1H，s)，8.51(2H，d，J＝5.7Hz)，8.43(1H，s)，8.25(2H，d，J＝5.4Hz)，8.11(1H，d，7.8J＝Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，t，7.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.1，5.0Hz)，7.33(2H，d，J＝5.6Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.07-4.22(2H，m)，3.72(8H，brs)，3.40(2H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 494([M+H]⁺).

实施例1-G-58

N-环己基甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-58)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与C-环己基甲胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，t，J＝5.8Hz)，8.37(1H，s)，8.21-8.29(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，5.0Hz)，4.08-4.20(2H，m)，3.73(8H，dd，J＝14.5，4.8Hz)，3.16(2H，d，J＝5.2Hz)，3.13(2H，t，J＝6.4Hz)，1.70(4H，t，J＝13.0Hz)，1.49-1.63(2H，m)，1.06-1.30(3H，m)，0.85-0.99(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 499([M+H]⁺).

实施例1-G-59

N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-59)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与N，N-二乙基乙二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，t，5.6Hz)，8.35(1H，s)，8.20-8.27(2H，m)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38-7.46(1H，m)，4.13(2H，t，J＝8.2Hz)，3.66-3.79(8H，m)，3.28-3.44(6H，m)，2.51-2.66(4H，m)，0.98(6H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502([M+H]⁺).

实施例1-G-60

N-异丙基-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-60)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与异丙基甲基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.45(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，7.84-8.03(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45-7.52(1H，m)，4.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.87(1H，brs)，3.75(8H，dd，J＝18.6，5.0Hz)，3.40(2H，t，J＝8.1Hz)，2.72-2.93(3H，m)，1.14(6H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459([M+H]⁺).

实施例1-G-61

N-异丁基-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-61)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与异丁基甲胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.65(1H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，7.84-8.05(3H，m)，7.59(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42-7.54(1H，m)，4.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.74(8H，dd，J＝17.8，4.9Hz)，3.39(2H，t，J＝8.0Hz)，3.32(1H，d，J＝7.5Hz)，3.09(1H，d，J＝7.1Hz)，2.94(3H，dJ＝25.1Hz)，1.86-2.14(1H，m)，0.82(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 473([M+H]⁺).

实施例1-G-62

N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-62)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2-乙氨基乙醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.19-8.31(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(1H，brs)，7.55(1H，brs)，7.39-7.49(2H，m)，4.82(1H，t，J＝5.1Hz)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3.67-3.79(8H，m)，3.44-3.65(4H，m)，3.24-3.33(4H，m)，1.03-1.22(3H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-G-63

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-63)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与3-羟基吡咯烷制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.48(1H，brs)，8.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝5.1Hz)，8.07-7.99(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，7.66-7.53(2H，m)，4.29-4.14(3H，m)，3.74(8H，dd，J＝17.93，4.9Hz)，3.66-3.52(3H，m)，3.48-3.35(3H，m)，2.05-1.73(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 473([M+H]⁺).

实施例1-G-64

N-茚满-2-基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-64)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与茚满-2-基胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，brs)，8.79(1H，d，J＝6.6Hz)，8.38(1H，s)，8.26(2H，d，J＝5.5Hz)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5，4.3Hz)，7.08-7.29(4H，m)，4.62-4.91(1H，m)，3.93-4.29(4H，m)，3.73(8H，brs)，3.20-3.30(2H，m)，2.98(2H，dd，J＝15.9，6.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 519([M+H]⁺).

实施例1-G-65

氮杂环丁烷-1-基-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-65)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与氮杂环丁烷制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.3Hz)，8.21-8.30(2H，m)，8.13(1H，s)，8.06(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67-7.74(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.6，4.6Hz)，4.34(2H，t，J＝7.6Hz)，4.01-4.18(4H，m)，3.72(8H，d，J＝6.3Hz)，3.36-3.40(2H，m)，2.23-2.36(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 443([M+H]⁺).

实施例1-G-66

(4-乙基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-66)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与N-乙基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：9.16(1H，brs)，8.16(2H，brs)，7.98(2H，brs)，7.31-7.64(3H，m)，4.03(2H，brs)，3.75(8H，brs)，3.53(2H，brs)，3.28(4H，brs)，2.62(4H，brs)，2.51(2H，q，J＝7.0Hz)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 500([M+H]⁺).

实施例1-G-67

N，N-二乙基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-67)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与二乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18-8.31(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.37-7.47(2H，m)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.71(8H，d，J＝7.4Hz)，3.46(2H，brs)，3.35-3.38(2H，m)，3.23(2H，brs)，1.13(6H，d，J＝24.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 459([M+H]⁺).

实施例1-G-68

((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-68)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.46(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.9Hz)，8.50(1H，d，J＝5.1Hz)，7.96-8.07(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝8.7，5.3Hz)，7.55-7.68(2H，m)，4.19(2H，t，8.1Hz)，3.75(8H，dd，J＝18.2，4.7Hz)，3.52-3.66(2H，m)，3.31-3.50(4H，m)，1.79-2.07(4H，m)，1.59-1.77(1H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-69

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(G-69)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与4-吡咯烷-1-基-哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.19-8.33(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.3，4.8Hz)，4.30(1H，brs)，4.13(2H，t，J＝8.1Hz)，3.72(8H，d，J＝7.7Hz)，3.60(2H，brs)，3.24-3.43(4H，m)，3.05(2H，d，J＝41.7Hz)，2.50(1H，brs)，2.28(1H，brs)，1.87(2H，d，J＝44.0Hz)，1.68(4H，brs)，1.40(2H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 540([M+H]⁺).

实施例1-G-70

(3-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-70)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与3-羟基哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.42(1H，s)，8.60(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brs)，7.87(1H，d，J＝13.9Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.52(1H，brs)，4.18(2H，t，J＝8.1Hz)，3.83(1H，brs)，3.74(8H，dd，J＝18.0，5.0Hz)，3.54(2H，brs)，3.39(2H，t，J＝8.1Hz)，2.84-3.32(2H，m)，1.60-1.93(2H，m)，1.45(2H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-71

N-环戊基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-71)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与环戊胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.42(1H，d，J＝7.0Hz)，8.34(1H，s)，8.26(2H，d，J＝5.4Hz)，8.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.0，5.2Hz)，4.15(2H，t，J＝7.2Hz)，4.06(1H，s)，3.73(8H，d，J＝3.7Hz)，3.37-3.43(2H，m)，1.90(2H，brs)，1.71(2H，brs)，1.54(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 471([M+H]⁺).

实施例1-G-72

(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-72)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2，5-二氢-1H-吡咯制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，s)，8.19-8.32(2H，m)，7.98-8.10(2H，m)，7.62-7.70(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.3，4.8Hz)，5.94-6.04(1H，m)，4.32(2H，brs)，4.24(2H，brs)，4.12(2H，t，J＝8.2Hz)，3.72(8H，d，J＝7.1Hz)，3.36-3.42(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 455([M+H]⁺).

实施例1-G-73

[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(G-73)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与N-苯基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.08(1H，s)，8.18-8.33(2H，m)，7.95-8.04(2H，m)，7.51-7.65(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.3，4.7Hz)，7.23(2H，t，J＝8.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81(1H，t，J＝7.3Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.79(2H，brs)，3.70(8H，dd，J＝16.0，4.7Hz)，3.53(2H，brs)，3.29-3.36(2H，m)，3.11-3.25(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 548([M+H]⁺).

实施例1-G-74

N-环己基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-74)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与环己基胺制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝1.8Hz)，8.30-8.44(2H，m)，8.26(2H，d，J＝5.3Hz)，8.05(1H，d，J＝0.7Hz)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，4.14(2H，t，J＝8.1Hz)，3.73(9H，d，J＝3.3Hz)，3.36-3.43(2H，m)，1.48-1.93(5H，m)，0.99-1.45(5H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 485([M+H]⁺).

实施例1-G-75

(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-75)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2，6-二甲基吗啉制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.10(1H，s)，8.18-8.30(2H，m)，8.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，s)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，4.40(1H，brs)，4.14(2H，t，J＝8.6Hz)，3.78(1H，brs)，3.72(8H，d，J＝7.0Hz)，3.43-3.64(3H，m)，3.27-3.38(2H，m)，2.86(1H，brs)，1.16(3H，brs)，1.00(3H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 501([M+H]⁺).

实施例1-G-76

N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-76)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与甲基-(3-甲基-丁基)胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.17-8.31(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.36-7.50(2H，m)，4.13(2H，t，J＝8.2Hz)，3.72(8H，d，J＝6.8Hz)，3.49(2H，t，J＝6.9Hz)，3.35-3.40(2H，m)，3.18-3.25(2H，m)，2.94(3H，d，J＝26.7Hz)，1.25-1.69(3H，m)，0.95(3H，d，J＝6.1Hz)，0.68(3H，d，J＝5.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-77

N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-乙基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-77)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与N’-乙基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：9.69(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，d，J＝5.0Hz)，7.93-8.11(3H，m)，7.59-7.74(2H，m)，4.30(2H，t，J＝8.0Hz)，3.91-4.00(2H，m)，3.85(8H，dd，J＝20.8，5.1Hz)，3.38-3.58(6H，m)，3.05(6H，s)，1.21(3H，t，J＝ 6.9Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502([M+H]⁺).

实施例1-G-78

氮杂环丁烷-1-基-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-78)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与氮杂环丁烷制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.46(2H，d，J＝6.4Hz)，8.13(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝6.4Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，4.34(2H，t，J＝7.6Hz)，4.09(4H，q，J＝8.8Hz)，3.74(8H，dd，J＝14.0，4.8Hz)，3.36-3.42(2H，m)，2.21-2.36(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 443([M+H]⁺).

实施例1-G-79

N-(3-羟基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-79)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与3-羟基丙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.57(1H，t，J＝5.6Hz)，8.46(2H，d，J＝6.4Hz)，8.35(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，4.51(1H，t，J＝5.2Hz)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，3.75(8H，dd，J＝6.0，4.8Hz)，3.44-3.53(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.29-3.33(2H，m)，1.62-1.78(2 H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461([M+H]⁺).

实施例1-G-80

N-环戊基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-80)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与环戊胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.46(2H，d，J＝6.3Hz)，8.41(1H，d，J＝7.1Hz)，8.34(1H，s)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，d，7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝6.4Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，4.17-4.32(1H，m)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，3.75(8H，dd，J＝16.1，4.7Hz)，3.27-3.43(2H，m)，1.90(2H，brs)，1.71(2H，brs)，1.54(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 471([M+H]⁺).

实施例1-G-81

(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-81)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与3-羟基吡咯烷制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.52(2H，d，J＝7.2Hz)，8.39(2H，brs)，8.14(1H，brs)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54-7.73(2H，m)，4.46(1H，d，J＝48.2Hz)，4.27(2H，t，J＝7.9Hz)，3.78-3.94(8H，m)，3.50-3.77(3H，m)，3.47(2H，t，J＝7.9Hz)，3.35-3.43(1H，m)，1.91-2.27(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 473([M+H]⁺).

实施例1-G-82

N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-82)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与(2-甲氧基乙基)甲基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.52(2H，d，J＝7.3Hz)，8.38(2H，brs)，7.94-8.12(2H，m)，7.45-7.67(2H，m)，4.28(2H，t，J＝8.1Hz)，3.79-3.93(8H，m)，3.74(2H，dd，J＝20.4，4.9Hz)，3.52(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(3H，d，J＝54.3Hz)，3.11(3H，d，J＝24.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-G-83

(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-83)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与N-甲基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.46(2H，d，J＝6.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，s)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(8H，dd，J＝13.9，4.7Hz)，3.64(2H，brs)，3.37-3.42(4H，m)，2.35(4H，d，J＝22.0Hz)，2.21(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 486([M+H]⁺).

实施例1-G-84

(4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮三氟乙酸盐(G-84)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与4-羟基哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.56(2H，d，J＝7.6Hz)，8.42(2H，brs)，8.06-8.15(1H，m)，8.04(1H，s)，7.54-7.68(2H，m)，4.31(2H，t，J＝8.1Hz)，4.24(1H，brs)，3.81-3.93(8H，m)，3.65-3.97(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7.8Hz)，3.25-3.45(2H，m)，1.36-2.28(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-85

N-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-85)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与甲基-(3-甲基-丁基)胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.46(2H，d，J＝6.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.47(1H，brs)，4.10(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(8H，dd，J＝14.0，4.7Hz)，3.44-3.55(1H，m)，3.36-3.42(1H，m)，3.17-3.26(2H，m)，2.94(3H，d，J＝27.5Hz)，1.25-1.72(3H，m)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz)，0.68(3H，d，J＝6.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-G-86

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺(G-86)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与4-氨基甲基吡啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.26(1H，t，J＝5.9Hz)，8.51(2H，d，J＝6.0Hz)，8.46(2H，d，J＝6.3Hz)，8.43(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，8.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝6.4Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33(2H，d，J＝5.9Hz)，4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，dd，J＝17.3，4.8Hz)，3.35-3.41(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 494([M+H]⁺).

实施例1-G-87

(4-乙基-哌嗪-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-87)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与N-乙基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.46(2H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.74(8H，dd，J＝14.2，4.7Hz)，3.64(2H，brs)，3.35-3.43(4H，m)，2.43(4H，brs)，2.36(2H，q，J＝7.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 500([M+H]⁺).

实施例1-G-88

N-(2-二乙氨基-乙基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-88)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与N，N-二乙基乙二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.54(2H，d，J＝7.5Hz)，8.48(1H，s)，8.39(2H，brs)，8.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，4.29(2H，t，J＝8.0Hz)，3.48(2H，t，J＝8.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.32-3.39(4H，m)，1.37(6H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502([M+H]⁺).

实施例1-G-89

N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(G-89)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与N，N，N’-三甲基乙二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.53(2H，brs)，8.39(2H，brs)，8.09(2H，brs)，7.56-7.70(2H，m)，4.27(2H，brs)，3.97(2H，brs)，3.84(8H，d，J＝26.3Hz)，3.40-3.59(4H，m)，3.11(3H，s)，3.05(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488([M+H]⁺).

实施例1-G-90

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(G-90)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与2-吡咯烷-1-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.56(1H，t，J＝5.6Hz)，8.46(2H，d，J＝6.4Hz)，8.36(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝6.5Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，4.11(2H，t，J＝8.2Hz)，3.75(8H，dd，J＝16.1，4.8Hz)，3.36-3.48(8H，m)，2.60(2H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.75(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 500([M+H]⁺).

实施例1-G-91

3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(G-91)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2-吡咯烷-1-基-乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.60(1H，t，J＝5.4Hz)，8.36(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.47(1H，m)，4.14(2H，t，J＝8.2Hz)，3.73(8H，dd，J＝13.5，4.6Hz)，3.40-3.48(2H，m)，3.36-3.40(2H，m)，2.55-2.77(6H，m)，1.72(4H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 500([M+H]⁺).

实施例1-G-92

N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-92)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-03中制成的化合物G-03与2-氨基-4，5-二甲基噻唑制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.45(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，4.21(2H，t，J＝8.1Hz)，3.77(8H，dd，J＝21.0，5.0Hz)，3.42-3.48(2H，m)，2.27(3H，s)，2.21(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 514([M+H]⁺).

实施例1-G-93

N-茚满-2-基-3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯甲酰胺(G-93)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与茚满-2-基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.43-8.52(2H，m)，8.38(1H，s)，8.08(1H，d，J＝10.6Hz)，7.92-7.99(1H，m)，7.84(2H，d，J＝7.5Hz)，7.24(3H，d，4.8Hz)，7.16(3H，d，J＝3.5Hz)，4.06-4.16(2H，m)，3.69-3.82(8H，m)，3.23-3.30(4H，m)， 3.16(1H，d，J＝5.3Hz)，2.91-3.04(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 519([M+H]⁺).

实施例1-G-94

(3-羟基-哌啶-1-基)-[3-(2-吗啉-4-基-7-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲酮(G-94)

以与实施例1-G-05同样的方法，由实施例1-G-04中制成的化合物G-04与3-羟基-哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.45(2H，d，J＝6.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，J＝brs)，7.82(2H，d，J＝6.4Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(1H，brs)，4.85-5.06(1H，m)，4.09(2H，t，J＝8.2Hz)，3.67-3.80(8H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.20-3.29(2H，m)，2.91-3.11(2H，m)，1.35-1.93(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-H

以下记载的实施例1-H-31的步骤A中所使用的双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺是按照后述的实施例1-J-02制成得。另外，以下记载的实施例1-H-02、1-H-08至10、1-H-13至20、1-H-24至30中，对该制成的反应粗生成物再进行使用了含有三氟乙酸的展开溶剂的HPLC，而制成目的化合物的三氟乙酸盐。

实施例1-H-01

7-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐(H-01)

在氮气气氛中将氢化钠(844mg，60％矿物油分散，21.1mmol)装于干燥的烧瓶中，再以注射器依序加入无水四氢呋喃(75mL)及4-氨基-2-氯吡啶(648mg，5.06mmol)。将该混合物加热回流1.5小时后，再加入实施例1-A-01的步骤C中制成的化合物4-[4-氯-5-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]吗啉(1.55g，4.22mmol)。之后再加热回流1.5小时，然后冷却反应混合物并缓缓滴入冰水中。将析出的沉淀物过滤，制成目的物的淡褐色固体(808mg，49％收率)。滤液再以乙酸乙酯(30mL)萃取三次，将有机层经硫酸钠干燥后减压蒸馏去除溶剂。将制成的粗生成物重结晶(乙酸乙酯)，制成目的物的淡褐色固体(250mg，15％收率，合计64％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.27(1H，d，J＝6.40Hz)，7.85-7.96(2H，m)，7.36-7.56(3H，m)，7.06(1H，d，J＝2.38Hz)，4.10(2H，t，J＝8.14Hz)，3.82(3H，s)，3.68-3.78(8H，m)，3.27-3.34(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 424[M+H].

实施例1-H-02

3-{7-[2-(3-羟基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-02)

将实施例1-H-01制成的化合物H-01(70mg，0.165mmol)溶于1，3-丙醇胺(2mL)中，再于保护管(shield tube)中于180℃加热16小时。该混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)，并以乙酸乙酯(5mL)萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥、减压蒸馏去除溶剂后制成黄色油状物(80mg)。再将该粗生成物(80mg)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液于150℃中加热，以15分钟为间隔分3次加入乙硫醇钠(275mg，3.3mmol)。再于150℃下加热15分钟后，冷却并加入水(1mL)。以乙酸乙酯(2mL)萃取后，分离该有机层，再减压浓缩。以制备式HPLC精制该制成的粗生成物，即制成目的物的三氟乙酸盐的淡黄色固体(9mg，收率10％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)12.54(1H，br.s.)，9.64(1H，s)，8.11(1H，br.s.)，7.88(1H，d，J＝7.32Hz)，7.6(1H，br.s.)，7.22-7.44(3H，m)，7.06(1H，br.s.)，6.85-6.92(1H，m)，6.55(1H，br.s.)，4.69(1H，br.s.)，4.12(2H，t，J＝7.87Hz)，3.68-3.83(8H，m)，3.52(2H，t，J＝5.95Hz)，3.29-3.33(4H，m)，1.70-1.82(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 449[M+H].

实施例1-H-03

3-{7-[2-(异丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-03)

将实施例1-H-01制成的化合物H-01(70mg，0.165mmol)、正丁醇(1.5mL)、N-甲基异丁胺(0.2mL)与三氟甲磺酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓类(1滴)在微波管中混合，经微波(300W，210℃，280psi)照射3小时。将混合物冷却至室温后，再加入乙酸乙酯(3mL)，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)洗净。有机层经减压蒸馏去除溶剂，即制成褐色油状物(45mg，收率57％)。再将该粗生成物(45mg)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液在150℃中加热，以15分钟为间隔分3次加入乙硫醇钠(275mg，3.3mmol)。再于150℃加热15分钟后，冷却并加入水(1mL)。过滤析出的沉淀物后，用冷却的二乙醚洗净，制成目的物的淡黄色固体(25mg，收率33％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)7.96(1H，d，J＝5.85Hz)，7.37(1H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.13(1H，s)，6.93(1H，d，J＝5.85Hz)，6.83(1H，d，J＝7.68Hz)，4.06(2H，t，J＝8.32Hz)，3.72(8H，dd，J＝19.49，5.03Hz)，3.37(2H，d，J＝7.50Hz)，3. 25(2H，t，J＝8.23Hz)，3.00(3H，s)，1.97-2.11(1H，m)，0.85(6H，d，J＝6.77Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461[M+H].

实施例1-H-04

3-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-04)

以与实施例1-H-03同样的方法，由N-乙基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(250MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)9.59(1H，s)8.02(1H，d，J＝5.8Hz)7.22-7.48(4H，m)7.09(1H，dd，J＝5.4，1.1Hz)6.85(1H，d，J＝7.6Hz)4.07(2H，t，J＝8.3Hz)3.73(8H，d，J＝4.3Hz)3.47(4H，t，J＝4.8Hz)3.21-3.31(2H，m)2.42-2.48(4H，m)2.36(2H，q，J＝7.1Hz)1.04(3H，t，J＝7.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 488[M+H].

实施例1-H-05

4’-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(H-05)

以与实施例1-H-03同样的方法，由4-羟基哌啶制成目的物。

¹H-NMR(360MHz，CD₃OD)δ(ppm)7.95(1H，d，J＝5.9Hz)，7.61(1H，s)，7.40(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，6.79-6.93(2H，m)，3.90-4.06(4H，m)，3.81-3.87(1H，m)，3.77(8H，d，J＝5.2Hz)，3.20(2H，t，J＝8.1Hz)，3.03-3.14(2H，m)，1.85-1.97(2H，m)，1.46-1.62(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475[M+H].

实施例1-H-06

4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-醇(H-06)

以与实施例1-H-03同样的方法，由1M氢氧化钠水溶液制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.38(1H，s)，7.24-7.34(4H，m)，6.85(1H，d，J＝7.7Hz)，6.20(1H，s)，3.99(2H，t，J＝8.1Hz)，3.67-3.74(8H，m)，3.24(2H，t，J＝8.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 392([M+H]⁺).

实施例1-H-07

1-(4-{4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基}-乙酮(H-07)

以与实施例1-H-03同样的方法，由N-乙酰基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.04(1H，d，J＝5.7Hz)，7.24-7.42(4H，m)，7.17(1H，dd，J＝5.9，1.7Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.8，1.3Hz)，4.08(2H，t，J＝8.1Hz)，3.68-3.80(8H，m)，3.55(4H，s)，3.45-3.50(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，2.05(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 502([M+H]⁺).

实施例1-H-08

3-{7-[2-(2-羟基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-08)

以与实施例1-H-03同样的方法，由2-羟基乙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.65(1H，brs)，8.20(1H，brs)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，brs)，7.26-7.42(3H，m)，7.11(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.12(2H，t，J＝8.0Hz)，3.74(8H，dd，J＝12.3，3.7Hz)，3.62(2H，t，J＝5.4Hz)，3.27-3.42(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 435([M+H]⁺).

实施例1-H-09

3-{7-[2-(2-羟基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-09)

以与实施例1-H-03同样的方法，由1-氨基-丙烷-2-醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.53(1H，brs)，9.66(1H，brs)，8.13(1H，brs)，7.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.72(1H，brs)，7.25-7.46(3H，m)，7.10(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3.83-3.92(1H，m)，3.69-3.81(8H，m)，3.27-3.36(3H，m)，3.12-3.22(1H，m)，1.15(3H，d，J＝6.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 449([M+H]⁺).

实施例1-H-10

3-{7-[2-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-10)

以与实施例1-H-03同样的方法，由2-氨基-丙烷-1-醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.44(1H，brs)，9.66(1H，s)，7.98(1H，brs)，7.88(1H，d，J＝7.3Hz)，7.74(1H，brs)，7.27-7.43(3H，m)，7.03(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝10.4Hz)，6.57(1H，brs)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.66-3.87(9H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.30-3.33(2H，m)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 449([M+H]⁺).

实施例1-H-11

4’-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-3-醇(H-11)

以与实施例1-H-03同样的方法，由3-羟基哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.68(1H，brs)，7.98(1H，d，J＝5.9Hz)，7.52(1H，d，J＝1.3Hz)，7.23-7.41(3H，m)，6.81-6.90(2H，m)，4.84(1H，brs)，4.16(1H，dd，J＝12.2，3.8Hz)，3.99-4.10(3H，m)，3.72(8H，dd，J＝15.6，4.9Hz)，3.47(1H，brs)，3.26(2H，t，J＝8.2Hz)，2.78-2.88(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝12.3，9.3Hz)，1.87-1.95(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.28-1.48(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-H-12

3-{7-[2-(3-二甲基氨基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-12)

以与实施例1-H-03同样的方法，由N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.59(1H，brs)，7.87(1H，d，J＝5.9Hz)，7.21-7.41(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝6.0，1.7Hz)，6.80-6.89(2H，m)，6.34(1H，t，J＝5.6Hz)，4.01(2H，t，J＝8.2Hz)，3.65-3.79(8H，m)，3.16-3.29(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7.0Hz)，2.12(6H，s)，1.60-1.70(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 476([M+H]⁺).

实施例1-H-13

3-{7-[2-(3-羟基-丙氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-13)

使用3-羟基丙胺代替实施例1-H-03的N-甲基异丁胺，制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.54(1H，brs)，9.64(1H，s)，8.11(1H，brs)，7.88(1H，d，J＝7.3Hz)，7.69(1H，brs)，7.22-7.44(3H，m)，7.06(1H，brs)，6.85-6.92(1H，m)，6.55(1H，brs)，4.69(1H，brs)，4.12(2H，t，J＝7.9Hz)，3.68-3.83(8H，m)，3.52(2H，t，J＝6.0Hz)，3.29-3.33(4H，m)，1.70-1.82(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 449([M+H]⁺).

实施例1-H-14

3-(7-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(H-14)

以与实施例1-H-03同样的方法，由(2-羟基乙基)甲胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.67(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62(1H，brs)，7.24-7.43(4H，m)，6.86-6.93(1H，m)，4.19(2H，t，J＝8.1Hz)，3.75(8H，dd，J＝17.4，5.0Hz)，3.67(4H，s)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz)，3.19(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 449([M+H]⁺).

实施例1-H-15

3-(7-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(H-15)

以与实施例1-H-03同样的方法，由(2-甲氧基乙基)甲基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.52(1H，brs)，9.65(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(1H，brs)，7.25-7.44(3H，m)，7.24(1H，brs)，6.86-6.92(1H，m)，4.18(2H，t，J＝8.0Hz)，3.68-3.82(10H，m)，3.57(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(2H，t，J＝8.1Hz)，3.27(3H，s)，3.17(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 463([M+H]⁺).

实施例1-H-16

3-(7-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚三氟乙酸盐(H-16)

以与实施例1-H-03同样的方法，由N，N-二甲基-N’-乙基-乙二胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.66(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝6.8Hz)，7.23-7.50(3H，m)，7.07(1H，brs)，6.84-6.92(1H，m)，4.16(2H，t，J＝8.1Hz)，3.89(2H，t，J＝6.7Hz)，3.74(8H，dd，J＝14.9，4.8Hz，)3.52-3.61(2H，m)，3.28-3.39(4H，m)，2.88(6H，s)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 490([M+H]⁺).

实施例1-H-17

3-{7-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-17)

以与实施例1-H-03同样的方法，由(R)-吡咯烷-2-基-甲醇制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.92(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65(1H，brs)，7.27-7.43(3H，m)，7.21(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.13-4.23(3H，m)，3.75(8H，dd，J＝15.7，4.8Hz)，3.37-3.65(4H，m)，3.33(2H，t，J＝8.1Hz)，1.94-2.16(4H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475[M+H]⁺).

实施例1-H-18

3-[2-吗啉-4-基-7-(4-吡咯烷-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4’- 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(H-18)

以与实施例1-H-03同样的方法，由4-吡咯烷-1-基-哌啶制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：10.13(1H，brs)，8.05(1H，d，J＝7.1Hz)，7.74(1H，brs)，7.28-7.44(4H，m)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.13-4.30(4H，m)，3.75(8H，d，J＝7.1Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.39-3.49(1H，m)，3.34(2H，t，J＝8.1Hz)，3.06-3.22(4H，m)，2.21(2H，d，J＝10.6Hz)，1.97-2.08(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，1.60-1.76(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 528([M+H]⁺).

实施例1-H-19

3-{7-[2-(环己基甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-19)

以与实施例1-H-03同样的方法，由C-环己基甲基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.40(1H，brs)，9.64(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24-7.45(3H，m)，6.84-6.99(2H，m)，4.11(2H，t，J＝8.1Hz)，3.66-3.82(8H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.13(2H，t，J＝6.2Hz)，1.52-1.84(6H，m)，1.10-1.33(3H，m)，0.92-1.04(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-H-20

3-{7-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5 H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-20)

以与实施例1-H-03同样的方法，由3，3-二甲基丁胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.51(1H，brs)，9.64(1H，brs)，8.09(1H，brs)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75-7.86(1H，m)，7.25-7.48(3H，m)，6.89(2H，d，J＝6.6Hz)，4.12(2H，t，J＝8.1Hz)，3.64-3.86(8H，m)，3.22-3.32(4H，m)，1.47-1.63(2H，m)，0.96(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-H-21

3-{7-[2-(异丁基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚(H-21)

使用异丁基甲胺代替实施例1-H-03的N-甲基异丁胺，即制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.96(1H，d，J＝5.9Hz)，7.37(1H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.13(1H，s)，6.93(1H，d，J＝5.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.7Hz)，4.06(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(8H，dd，J＝19.5，5.0Hz)，3.37(2H，d，J＝7.5Hz)，3.25(2H，t，J＝8.2Hz)，3.00(3H，s)，1.97-2.11(1H，m)，0.85(6H，d，J＝6.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461([M+H]⁺).

实施例1-H-22

3-(7-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯酚(H-22)

以与实施例1-H-03同样的方法，由甲基-(3-甲基-丁基)-胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.97(1H，d，J＝5.7Hz)，7.38(1H，s)，7.23-7.34(2H，m)，7.10(1H，s)，6.94(1H，dd，J＝5.7，1.8Hz)，6.80-6.86(1H，m)，4.05(2H，t，J＝8.2Hz)，3.72(8H，dd，J＝18.1，4.9Hz)，3.51-3.59(2H，m)，3.25(2H，t，J＝8.2Hz)，2.96(3H，s)，1.48-1.60(1H，m)，1.36-1.45(2H，m)，0.91(6H，d，J＝6.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-H-23

1-{4-[4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇(H-23)

以与实施例1-H-03同样的方法，由3-羟基吡咯烷制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：7.96(1H，d，J＝5.9Hz)，7.39(1H，s)，7.23-7.36(2H，m)，7.11(1H，s)，6.82-6.93(2H，m)，4.98(1H，brs)，4.39(1H，brs)，4.06(2H，t，J＝8.1Hz)，3.66-3.81(8H，m)，3.40-3.51(2H，m)，3.21-3.31(4H，m)，1.98-2.08(1H，m)，1.85-1.94(1H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 461([M+H]⁺).

实施例1-H-24

3-{2-吗啉-4-基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-24)

以与实施例1-H-03同样的方法，由N-苯基哌嗪制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，brs)，7.21-7.44(6H，m)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，4.15-4.24(2H，m)，3.71-3.82(12H，m)，3.30-3.40(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 536([M+H]⁺).

实施例1-H-25

3-{7-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-25)

以与实施例1-H-03同样的方法，由环丙基甲基丙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.66(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26-7.43(4H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，4.20(2H，t，J＝8.2Hz)，3.68-3.84(8H，m)，3.55(2H，t，J＝7.7Hz)，3.46(2H，d，J＝6.6Hz)，3.28-3.33(2H，m)，1.55-1.68(2H，m)，1.07-1.17(1H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.51-0.58(2H，m)，0.39(2H，q，J＝4.8Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 487([M+H]⁺).

实施例1-H-26

3-{7-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-26)

以与实施例1-H-03同样的方法，由2，6-二甲基吗啉制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.67(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝7.1Hz)，7.77(1H，brs)，7.25-7.46(4H，m)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.19(2H，t，J＝8.2Hz)，3.98(2H，d，J＝11.9Hz)，3.68-3.82(10H，m)，3.27-3.40(2H，m)，2.68-2.79(2H，m)，1.18(6H，d，J＝6.2Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 489([M+H]⁺).

实施例1-H-27

3-{2-吗啉-4-基-7-[2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-27)

以与实施例1-H-03同样的方法，由3-吗啉-4-基-丙胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.42(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.77(1H，brs)，7.26-7.47(3H，m)，6.84-7.09(2H，m)，4.13(2H，t，J＝7.8Hz)，3.99(1H，brs)，3.70-3.82(8H，m)，3.46-3.58(8H，m)，3.29-3.44(4H，m)，3.10-3.24(2H，m)，1.92-2.06(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 518([M+H]⁺).

实施例1-H-28

3-{7-[2-(茚满-2-基氨基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-28)

以与实施例1-H-03同样的方法，由茚满-2-基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：12.55(1H，brs)，9.65(1H，s)，8.49(1H，brs)，7.90-8.00(1H，m)，7.15-7.44(7H，m)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，4.42-4.59(1H，m)，4.01-4.18(2H，m)，3.55-3.80(8H，m)，3.38-3.47(2H，m)，3.26-3.30(2H，m)，2.92(2H，dd，J＝15.9，5.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 507([M+H]⁺).

实施例1-H-29

3-{7-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-苯酚三氟乙酸盐(H-29)

以与实施例1-H-03同样的方法，由2，5-二氢-1H-吡咯制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.65(1H，s)，7.97(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59-7.68(1H，m)，7.26-7.44(4H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.11(2H，s)，4.33(4H，s)，4.20(2H，t，J＝8.0Hz)，3.76(8H，dd，J＝16.7，4.9Hz)，3.27-3.32(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 443([M+H]⁺).

实施例1-H-30

3-[7-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯酚三氟乙酸盐(H-30)

以与实施例1-H-03同样的方法，由环己基胺制成目的物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：9.66(1H，s)，8.16(1H，brs)，7.78-7.92(2H，m)，7.23-7.44(3H，m)，6.76-6.92(2H，m)，4.09(2H，t，J＝8.1Hz)，3.74(8H，d，J＝6.8Hz)，3.56(1H，brs)，3.25-3.33(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.09-1.43(6H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 473([M+H]⁺).

实施例1-H-31

5-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-31)

步骤A

将双-(4-甲氧基苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(1.65g)悬浮于二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入2-氯-4-碘吡啶(805mg)、乙酸钯(35mg)、三苯基膦(81mg)及磷酸钾(1.95g)，一面照射超声波一面充入氩气10分钟。该反应液再于100℃中搅拌1小时，冷却至室温后，加入水(50mL)。混合液再以乙酸乙酯(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，合并该有机层以饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，滤液经减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，残渣再悬浮于乙酸乙酯/己烷(10mL/50mL)中。沉淀物经过滤、己烷洗净、减压下干燥，即制成黄色粉末(1.75g，88％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.99(2H，s)，8.27(1H，d，J＝5.7Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝5.7，1.9Hz)，7.20(4H，d，J＝8.4Hz)，6.86(4H，d，J＝8.4Hz)，4.84(4H，s)，4.08(2H，t，J＝8.4Hz)，3.81-3.89(8H，m)，3.80(6H，s)，3.36(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 651[(M+H)⁺].

步骤B

双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺

将步骤A制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(50mg)、叔丁醇钠(50mg)、二(亚苄基)丙酮钯络合物(6mg)悬浮于甲苯(1.5mL)溶液中，充入氩气5分钟。再加入吗啉(10μL)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂-二环[3.3.3]十一碳烷(6.9mg)，于110℃下搅拌6小时。反应液冷却至室温后，加入水(5mL)，并以二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并该有机层后以饱和食盐水洗净、硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，滤液经减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，即制成精制黄色无定形晶(46mg，85％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.99(2H，s)，8.14(1H，d，J＝6.2Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.20(4H，d，J＝8.4Hz)，7.02-7.10(1H，m)，6.86(4H，d，J＝8.7Hz)，4.84(4H，s)，4.11(2H，t，J＝8.4Hz)，3.76-3.89(18H，m)，3.55-3.62(4H，m)，3.34(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 702[(M+H)⁺].

步骤C

5-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺

将步骤B中制成的双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[2-吗啉-4-基-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(48mg)在TFA(0.5mL)中于80℃下搅拌2小时30分钟。将反应液冷却至室温后，经减压下蒸馏去除溶剂。将反应液用碳酸氢钠水溶液调为碱性(pH8至9)，并以二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL×3)萃取。合并该有机层并以饱和食盐水洗净、硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，滤液经减压浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，即制成黄色固体(16mg，51％)。

¹H-NMR(300MHz，TFA-d)δ(ppm)：9.24(2H，s)，8.04-8.10(2H，m)，7.16-7.18(1H，m)，4.53-4.58(2H，m)，4.10-4.26(12H，m)，3.84-3.95(4H，m)，3.45-3.51(2H，m).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 462[(M+H)⁺].

实施例1-H-32

5-[7-(2-二甲基氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺(H-32)

步骤A

(5-{7-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基)-双-(4-甲氧基-苄基)-胺

将60％油性氢化钠(15mg，5当量)与N，N-二甲基氨基乙醇(39μL，5当量)加入甲苯(1.3mL)中，回流5分钟后，在50℃中搅拌15分钟。再加入实施例1-H-31的步骤A制成的{5-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(50mg)，回流一夜后，反应液经减压浓缩。所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)精制，即制成无色固体(54mg，100％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.99(2H，s)，8.05(1H，d，J＝6.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝6.1，1.9Hz)，7.17-7.21(4H，m)，6.84-6.90(5H，m)，4.84(4H，s)，4.56(2H，bs)，4.03-4.08(2H，m)，3.80-3.85(14H，m)，3.30-3.35(2H，m)，2.96(2H，brs)，2.52(6H，brs).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 705[(M+H)⁺].

步骤B

5-[7-(2-二甲基氨基乙氧基-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基胺

以与实施例1-H-31的步骤C同样的方法操作，再经氨基硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)精制，即制成无色固体(12mg，36％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.88(2H，s)，8.06(1H，d，J＝6.1Hz)，7.76(1H，dd，J＝6.1，1.9Hz)，6.84-6.87(1H，m)，5.31(2H，s)，4.43-4.46(2H，m)，4.01-4.07(2H，m)，3.84(8H，m)，3.27-3.32(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，2.38(6H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 464[(M+H)⁺].

实施例1-H-33

N-{4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-N，N’，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺(H-33)

在实施例1-H-31的步骤B中，使用N，N’，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺代替吗啉，再以同样的操作进行反应，之后以与实施例1-H-31的步骤C同样的操作进行反应，即制成目的化合物。

¹H-NMRR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.08(1H，d，J＝5.7Hz)，7.11(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝5.7H，1.9Hz)，1.9Hz)，5.26(2H，s)，4.09(2H，m)，3.83(8H，m)，3.61(2H，m)，3.28(2H，m)，3.06(3H，s)，2.31(2H，m)，2.22(6H，s)，1.78(2H，m).

LCMS(ESI+)m/z 491([M+H]⁺).

实施例1-H-34

5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(H-34)

在实施例1-H-31的步骤B中，使用4-乙基-哌嗪代替吗啉，再以同样的操作进行反应，之后以与实施例1-H-31的步骤C同样的操作进行反应，即制成目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.13(1H，d，J＝5.7Hz)，7.43(1H，s)，6.92(1H，d，J＝5.3Hz)，5.26(2H，s)，4.09(2H，m)，3.83(8H，m)，3.63(4H，m)，3.29(2H，m)，2.65(4H，m)，2.64(2H，m)，1.17(3H，m).

LCMS(ESI+)m/z 489([M+H]⁺).

实施例1-H-35

{4’-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基}-二甲基-胺(H-35)

在实施例1-H-31的步骤B中，使用4-二甲基氨基-哌啶代替吗啉，再以同样的操作进行反应，之后以与实施例1-H-31的步骤C同样的操作进行反应，即制成目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.11(1H，d，J＝5.7Hz)，7.49(1H，s)，6.83(1H，d，J＝5.3Hz)，5.23(2H，s)，4.35(2H，m)，4.09(2H，m)，3.83(8H，m)，3.29(2H，m)，2.86(2H，m)，2.31(6H，s)，1.91(2H，m)，1.53(2H，m).

LCMS(ESI+)m/z 503([M+H]⁺).

实施例1-H-36

5-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(H-36)

在实施例1-H-31的步骤B中，使用1-甲基-哌嗪代替吗啉，再以同样的操作进行反应，之后以与实施例1-H-31的步骤C同样的操作进行反应，即制成目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.89(2H，s)，8.13(1H，d，J＝6.1Hz)，7.42(1H，s)，6.93(1H，m)，5.24(2H，s)，4.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(8H，m)，3.67(4H，m)，3.29(2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(4H，m)，2.43(3H，s).

LCMS(ESI+)m/z 475([M+H]⁺).

实施例1-I

以下记载的实施例1-I-01中所使用的双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺是按照后述的实施例1-J-02制成的。

实施例1-I-01

N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-01)

将双-(4-甲氧基苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(162mg)、乙酸钯(1.0mg，0.015当量)、S-Phos(3.7mg，0.03当量)、3-碘化硝基苯(82mg，1.1当量)、磷酸钾(128mg，2当量)加入二甲基甲酰胺(3mL)中，再于氩气气流下、100℃下搅拌1小时。反应液冷却至室温后，加入水(20m1)，过滤生成的沉淀物，再以乙醚洗净，制成双-(4-甲氧基-苄基)-{5-[2-吗啉-4-基-7-(3-硝基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺的黄色粉末(138mg，70％)。再将上述黄色粉末悬浮于乙醇/水(5mL/5mL)中，加入亚硫酸氢钠(110mg，3当量)回流3小时。反应液经减压浓缩后，以水(20mL)稀释，过滤生成的沉淀物，经干燥后即制成{5-[7-(3-氨基-苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-嘧啶-2-基}-双-(4-甲氧基-苄基)-胺的黄色粉末(122mg，93％)。再将上述黄色粉末(50mg)溶于吡啶(1mL)中，加入甲磺酰氯(13μL，2当量)并搅拌5小时。再加入饱和氯化铵水溶液(10mL)后，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并该有机层以饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，减压浓缩滤液，所得的残渣再经氨基硅胶柱色谱(二氯甲烷)精制，即制成N-[3-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯基]-甲磺酰胺的淡黄色固体(38mg，68％)。再将上述固体(38mg)溶于三氟乙酸(2mL)中，于N-乙酰半胱氨酸(20mg，2.2当量)存在下回流5小时。反应液经减压浓缩后，所得的残渣再以甲醇(500μL)、水(3mL)稀释，生成的沉淀物经过滤、乙醚洗净，即制成标记化合物的灰白色粉末(24mg，96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：8.81(2H，s)，7.81(1H，s)，7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.27(1H，t，J＝8.1Hz)，7.09(2H，s)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，4.05(2H，t，J＝8.6Hz)，3.75-3.65(8H，m)，3.28(2H，t，J＝8.6Hz)，2.92(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 469[(M+H)⁺].

[实施例2]

以下的化合物可以与上述的各实施例同样的方法合成。

以下，记载制备本发明式(I)化合物时所使用的中间体化合物的制造方法。

实施例1-J-01

4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(J-01)

步骤A1

{[6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吗啉-4-基]-嘧啶-4-基-(4-甲氧基苄基)-胺(J-01-A1)

将实施例1-B-01的步骤B中制成的4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-吗啉(2.9g)、4-甲氧基苄胺(1.91mL)及二异丙基乙胺(3.40mL)溶于乙腈(40mL)中，回流10小时。再加入4-甲氧基苄胺(0.64mL)及二异丙基乙胺(0.85mL)后回流1小时。溶剂经减压浓缩后，将残渣溶于乙酸乙酯(150mL)中，并以饱和氯化铵水溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗净，以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂，并浓缩，所得的残渣再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/0至100/1)精制，即制成目的物的黄色固体(2.13g，55％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，5.16(1H，t，J＝5.4Hz)，4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，3.80(3H，s)，3.68-3.78(8H，m)，3.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 361[(M+H)⁺].

步骤A2

{[6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吗啉-4-基]-嘧啶-4-基-(2，4-二甲氧基苄基)-胺(J-01-A2)

以与步骤A1同样的方法，以4-[4，6-二氯-5-(2-氯乙基)-嘧啶-2-基]-吗啉与2，4-二甲氧基苄胺制成目的物的黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，6.48(1H，d，J＝2.3Hz)，6.42(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，5.43(1H，t，J＝5.6Hz)，4.52(2H，d，J＝5.6Hz)，3.86(3H，s)，3.80(3H，s)，3.70-3.77(8H，m)，3.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 427[(M+H)⁺].

步骤B1

4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(J-01-B1)

将上述制成的化合物J-01-A1(2.30g)溶于乙腈(290mL)中，再加入碳酸铯(5.65g)与碘化钠(1.83g)，并回流10小时。反应液以水(200mL)稀释后，以乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机层经饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂后，滤液再经减压浓缩，即制成淡黄色粉末(2.10g)。粗生成物不经精制，直接使用于后续反应中。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，4.48(2H，s)，3.80(3H，s)，3.70-3.80(8H，m)，3.43(2H，t，J＝8.4Hz)，2.87(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 361[(M+H)⁺].

步骤B2

4-氯-7-(2，4-二甲氧基苄基)-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(J-01-B2)

以与步骤B1同样的方法，由上述所得的化合物J-01-A2制成目的物的淡黄色粉末。粗生成物不经精制，直接使用于后续反应中。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，6.46(1H，d，J＝2.2Hz)，6.42(1H，dd，J＝7.9，2.2Hz)，4.49(2H，s)，3.81(3H，s)，3.80(3H，s)，3.61-3.81(8H，m)，3.50(2H，t，J＝8.7Hz)，2.86(2H，t，J＝8.7Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 391[(M+H)⁺].

步骤C

4-氯-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(J-01-C)

[C-1法]

将上述制成的化合物J-01-B1(1.87g)溶于三氟乙酸(5.2mL)中，加入浓硫酸(290μL，1.05当量)并回流3小时。将过剰的溶剂经减压浓缩而得的残渣加入到冰水(约25mL)中，再于冰冷中以5M氢氧化钠中和。反应液以乙酸乙酯/四氢呋喃(4/1,150mL)萃取2次，该有机层以饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，将滤液减压浓缩，即制成淡褐色粉末(1.78g)。粗生成物不经精制，直接使用于后续反应中。

[C-2法]

将上述中制备的化合物J-01-B2(2.6g)溶于三氟乙酸(6.7mL)中，再回流1小时。将过剰的溶剂经减压浓缩而得的残渣加入冰水(约70mL)中，于冰冷中以饱和碳酸氢钠水溶液中和。将制成的沉淀物过滤、水洗后，与甲苯共沸，再在减压下干燥，即制成紫色粉末(2.94g)。粗生成物不经精制，直接使用于后续反应中。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.91(1H，brs)，3.70(8H，s)，3.64(2H，t，J＝8.4Hz)，2.99(2H，t，J＝8.4Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 241[(M+H)⁺].

步骤D

1-(4-氯-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(J-01-D)

将上述制备的化合物J-01-C(2.94g)、二甲基氨基吡啶(28mg)及吡啶(2.48mL)加入乙腈(50mL)中，再于冰冷中缓缓滴入乙酰氯(1.67mL)。使反应液上升至室温后再搅拌30分钟。该反应液再以水(200mL)与乙酸乙酯(200mL)稀释，以沸石过滤去除不溶物，并以乙酸乙酯洗净该沸石填充物。该滤液经分离其有机层，水层以乙酸乙酯(200mL)萃取。合并该有机层并经饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，将滤液经减压浓缩而得的残渣再用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝3/0至2/1)精制，即制成淡黄色粉末的目的物(1.67g)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.04(2H，t，J＝8.5Hz)，3.66-3.78(8H，brs)，2.92(2H，t，J＝8.5Hz)，2.62(3H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 283[(M+H)⁺].

步骤E

1-[4-(3-叔丁氧基苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙酮(J-01-E)

将上述制成的化合物J-01-D(2.94g)、乙酸钯(23mg)、S-Phos(87mg)、磷酸钾(6.61g)及3-叔丁氧基苯基硼酸频那醇酯(3.15g)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中，超声波照射下减压、更换氩气3次。该反应液再于100℃中搅拌1小时，经放冷后用乙酸乙酯/水(100mL/150mL)稀释，分离该有机层。水层用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，将合并的有机层用饱和食盐水洗净后，以硫酸钠干燥。过滤去除干燥剂后，将滤液经减压浓缩而得的残渣再经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝3/0至2/1)精制，即制成无色固体(3.5g，85％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，t，J＝1.9Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，4.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.73-3.86(8H，m)，3.16(2H，t，J＝8.3Hz)，2.69(3H，s)，1.37(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 397[(M+H)⁺].

步骤E

将上述制成的化合物(J-01-E)(3.5g)溶于甲醇(45mL)中，加入5M氢氧化钠水溶液(3.8mL，2当量)并回流1小时。反应液经放冷后，悬浮液中加入甲醇(50mL)以溶解不溶物，再于冰冷下用5M盐酸(约4mL)中和。沉淀物经过滤、水洗后，将制成的粉末于减压下干燥，即制成无色粉末(2.87g，92％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.65(1H，m)，7.52(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.03(1H，ddd，J＝7.9，2.5，1.0Hz)，4.69(1H，brs)，3.74-3.82(8H，m)，3.65(2H，t，J＝8.4Hz)，3.26(2H，t，J＝8.4Hz)，1.38(9H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 355[(M+H)⁺].

实施例1-J-02

双-(4-甲氧基-苄基)-[5-(2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(J-02)

步骤A

1-(4-{2-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(J-02-A)

在上述制成的化合物J-01-D(300mg，1.06mmol，1.0当量)、双-(4-甲氧基苄基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]胺(538mg，1.17mmol，1.1当量)、乙酸钯(2.4mg，0.0106mmol，1mol％)、S-Phos(8.7mg，0.0212mmol，2mol％)、磷酸钾(450mg，2.12mmol，2.0当量)中加入二甲基甲酰胺(5mL)，再于照射超声波下进行脱气。再于100℃下搅拌1.5小时后加入水并滤取固体，将其溶于二氯甲烷中，经无水硫酸钠干燥。减压浓缩后再经柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)精制，即制成目的化合物的无色固体(560mg，收率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.98(2H，s)，7.19(4H，d，J＝8.8Hz)，6.85(4H，d，J＝8.8Hz)，4.84(4H，s)，4.10(2H，t，J＝8.5Hz)，3.84-3.76(8.0H，m)，3.80(6H，s)，3.18(2H，t，J＝8.5Hz)，2.69(3.0H，s).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 582[(M+H)⁺].

步骤B

在上述制备的化合物J-02-A(335mg，0.576mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(6mL)，并回流一夜。再于其中加入1N盐酸中和，过滤生成的固体，再用乙腈洗净，即制成目的化合物的无色固体(290mg，收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.97(2H，s)，7.18(4H，d，J＝8.3Hz)，6.85(4H，d，J＝8.3Hz)，4.83(4H，s)，3.79(6H，s)，3.79-3.73(8H，m)，3.68(2H，t，J＝8.3Hz)，3.24(2H，t，J＝8.3Hz).

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 540[(M+H)⁺].

[试验例1]

[PI3K抑制活性的测定]

关于式(I)表示的本发明化合物是以baculovirus(杆状病毒)表达系所制备成的人类PI3K(p110α/p85α)，使用AlphaScreen GST DetectionKit(Perkin Elmer公司)测定其抑制活性。于384孔检测板中，将已溶解于二甲基亚砜(DMSO)的预定浓度的本发明化合物与PI3K混合，再于室温下放置20分钟后，添加4μM PI(4，5)P2(Echelon Corporation)、10μM ATP(5mM Hepes pH7.5，2.5Mm氯化镁)，开始反应。在37℃下经15分钟反应后，于其中添加由大肠菌表达并精制的GST-GRP1、Anti-GST Acceptor Beads(Perkin Elmer公司)、Streptavidin DonorBeads(Perkin Elmer公司)、biotin-PI(3，4，5)P3(Echelon Corporation)(10mM Tris-HCl pH7.4，150mM氯化钠，7.5mM EDTA，1mM DTT，0.1％Tween20)，再于室温下放置1小时后，以En Vision测定机(PerkinElmer公司)测定680nm的激发光下所发出520至620nm的发光。

化合物的抑制活性是以仅添加DMSO时的测定值作为0％，以未添加ATP时的测定值作为100％抑制活性，计算出表示50％抑制活性的浓度，作为IC₅₀(μM)。

上述试验例1可参考Analytical Biochemistry，2003，313，234-245；Alexander Gray等。

[试验例2]

[细胞增殖抑制活性的测定]

对如式(I)所表示的本发明化合物，测定细胞增殖的抑制活性。癌细胞增殖抑制活性是以株式会社同仁化学研究所制造的Cell CountingKit-8测定。将由American Type Culture Collection(美国维吉尼亚洲)购得的人类大肠癌细胞株HCT116，在96孔培养板的每1孔中各分注2000个细胞，再添加预定浓度的化合物后，于37℃、5％CO₂环境下培养4日。在培养第4日时添加Cell Counting Kit-8的溶液，再按照试剂盒中所附的操作程序来测定吸光度(测定波长450nm，参考波长615nm)。以不含试验物质时的测定值作为0％抑制，以不含试验物质及细胞时的测定值作为100％抑制，计算2.5μM下抑制细胞增殖％。

对于人类肺癌细胞株NCI-H460、人类前列腺癌细胞株PC3也由American Type Culture Collection购得，以测定癌细胞增殖抑制活性。以NCI-H460、PC3分别在96孔培养盘的每1孔中分注1000个、3000个，再如人类大肠癌细胞株进行同样的试验，计算2.5μM下抑制细胞增殖％。

酶抑制活性及细胞增殖抑制活性如下表中所示。如表11-1、11-2、11-3、11-4中所示，本发明化合物均显示具有良好的酶抑制活性及细胞增殖抑制活性。

(D-42)	0.014	91	88	94
					(D-95)	0.007	93	91	83
(D-101)	0.009	92	89	67
					(D-102)	0.007	72	70	94
(D-103)	0.006	74	80	92
					(D-104)	0.006	37	34	67
(D-108)	0.007	92	90	95
					(D-128)	0.008	81	60	95
(D-137)	0.092	60	71	52
					(D-138)	0.11	82	85	86
(D-139)	0.009	90	89	72
					(D-172)	0.008	86	86	79
(D-223)	0.007	95	95	92
					(D-231)	0.011	33	37	71
(D-237)	0.005	95	97	84
					(D-242)	0.010	99	100	55
(D-264)	0.007	63	72	82
					(D-265)	0.006	98	96	71
(D-273)	0.010	83	79	67
					(D-286)	0.008	94	89	97
(D-290)	0.009	99	99	18
					(D-307)	0.009	87	89	58
(D-318)	0.007	96	94	89

[5810]

(D-325)	0.11	78	73	81
					(D-326)	0.24	72	81	83
(D-327)	0.07	78	79	85
					(D-328)	0.06	84	84	91
(D-329)	0.26	73	65	81
					(D-330)	0.02	25	0	-13
(D-332)	0.21	60	43	54
					(D-333)	0.16	99	43	102
(D-334)	0.20	93	90	94

(G-27)	0.33	44	48	18
					(G-05)	0.36	38	49	55
(H-12)	0.02	82	76	71
					(H-32)	0.018	82	89	86
(H-34)	0.011	81	91	89

Claims

1.一种式(I)表示的化合物或医药上容许的盐，

式中，X为单键或选自-CO-、-SO₂-或-CS-的连结基；

Y表示单键或从选自苯、吡啶、苯并咪唑、萘的环所衍生的2价连结基，所述连结基为无取代或可在1至6个位置被-卤素原子或-C_1-6烷基取代；

X及Y不同时为单键；

Z为氢原子或选自下述A组的取代基；

A组：

-C_1-6烷基、

-Cyc、

-C_1-6亚烷基-NRR’、

-C_1-6亚烷基-Cyc、

-C_1-6亚烷基-CO-Cyc、

-卤素原子、

-CO-Cyc、

-CO-Cyc-Cyc、

-CONR-C_1-6亚烷基-Cyc、

-O-C_1-6亚烷基-NRR’、

-NRR’、

-NR-C_1-6亚烷基-NR’R”、

-NR-Cyc、

-NR-Cyc-Cyc、

-NR-Cyc-CO-Cyc、

-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc、

-NRSO₂R’、

m表示1；

R¹为选自具有n个取代基T的下述组的环式取代基；

A₁表示NH；

T表示选自以下B组的取代基；

B组：

-C_1-6亚烷基-OR、

-C_1-6亚烷基-NRR’、

-OR、

-NRR’、

-COOR、

-COO-C_1-6亚烷基-NRR’、

-CONRR’、

-CONR-C_1-6亚烷基-NR’R”；

n表示0、1、2或3的整数，基团T可相同也可不同；

所述A组及B组中，

R、R’及R”各自独立，为相同或不同，表示氢原子或-C_1-6烷基，所述-C_1-6烷基可被-N(C_1-6烷基)₂的基团取代；

Cyc表示作为苯、吡啶、哌啶、哌嗪或吗啉的烃环或含氮杂环，所述烃环及含氮杂环可在1至3个位置被选自不为-H的-R、-卤代C_1-6烷基或卤素原子的基团取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述Y为单键或选自以下的2价连结基，所述连结基为无取代或可在1至6个位置被-卤素原子或-C_1-6烷基取代，以下连结基组中，“*”表示与Z的结合：

3.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述X为单键、-CO-或-CS-。

4.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述Y的连结基为无取代或为在1或2个位置被-氟原子或-甲基取代的连结基。

5.根据权利要求2所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述Y为单键或为选自Ya、Yb₁或Yb₂的权利要求2所述的连结基。

6.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述n为0、1或2。

7.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述T的B组中的R、R’及R”相同或不同，为氢原子或-C_1-6烷基。

8.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述X为选自-CO-或-CS-的连结基；

且所述Y为单键时，Z为选自以下的基团：

-NR-Cyc、

-NR-Cyc-Cyc、

-NR-Cyc-CO-Cyc、以及

-NR-Cyc-NR’-C_1-6亚烷基-Cyc。

9.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述R¹为选自以下取代基组的取代基：

10.根据权利要求1所述的化合物或医药上容许的盐，其中，所述R¹为-3-羟基苯基或-2-氨基-嘧啶-5-基。

11.一种选自以下化合物的化合物或医药上容许的盐：

4-(3-羟基-苯基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸甲酰胺三氟乙酸盐(C-55)；

4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-硫代羟酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺(D-231)；

5-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-吗啉-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-嘧啶-2-基胺(H-34)。

12.一种下述通式(II)表示的化合物，

式中，m与权利要求1的式(I)中的含义相同，R¹’表示与权利要求1的式(I)的R¹相同含义的基团、或被以下保护基保护的所述R¹，

式中，PG₃表示选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲基、烯丙基、苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基的基；

PG₄表示选自甲基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基氧基甲基、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基的基。

13.一种医药组合物，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或医药上容许的盐作为有效成分。

14.一种PI3K抑制剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或医药上容许的盐作为有效成分。

15.一种增殖性疾病的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或医药上容许的盐作为有效成分。

16.根据权利要求15所述的预防剂或治疗剂，其中，所述增殖性疾病为癌症。

17.根据权利要求16所述的预防剂或治疗剂，其中，所述癌症为大肠癌、前列腺癌或非小细胞肺癌。