CN102971324A - mTOR选择性激酶抑制剂 - Google Patents

mTOR选择性激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102971324A
CN102971324A CN2011800333080A CN201180033308A CN102971324A CN 102971324 A CN102971324 A CN 102971324A CN 2011800333080 A CN2011800333080 A CN 2011800333080A CN 201180033308 A CN201180033308 A CN 201180033308A CN 102971324 A CN102971324 A CN 102971324A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
pyrazoles
alkyl
compound
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800333080A
Other languages
English (en)
Inventor
梁从新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xcovery Holdings Inc
Original Assignee
Xcovery Holding Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xcovery Holding Co LLC filed Critical Xcovery Holding Co LLC
Publication of CN102971324A publication Critical patent/CN102971324A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

4-脲-苯基取代的6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物是mTOR激酶的高度有效且选择性抑制剂，并且在治疗涉及异常mTOR活性的病症（例如癌症、免疫障碍、心血管疾患、眼病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症和神经障碍）中是有用的。

Description

mTOR选择性激酶抑制剂
相关申请
本申请要求于2010年5月19日提交的美国临时申请USSN61/346,278的利益，将其内容以其全文结合在此。 
发明的技术领域
本发明涉及新颖的4-脲-苯基-取代的6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物、它们的盐、它们的溶剂化物、水合物和多晶型物；本发明还提供包括本发明的化合物的组合物和这样的组合物在治疗与激酶(尤其是mTOR激酶)调节有关的疾病和病况的方法中的用途。 
发明背景
雷伯霉素的哺乳动物靶标(mTOR)通路被认为是细胞生长的主要的调节剂(Guertin（盖尔丹），D.A.，和Sabatini（萨巴蒂尼），D.M.Cancer Cell（癌细胞）2007,12,9)。mTOR丝氨酸-苏氨酸激酶是该通路的创始组分和两个功能不同的蛋白复合物mTORC1和mTORC2的催化亚基。mTORCl包含大蛋白Raptor，连同mLST8/GβL和PRAS40，而mTORC2是由蛋白Rictor定义的，并且还包括Sinl、Protor和mLST8/GβL。生长因子（例如胰岛素和IGF）激活这两种复合物，并且它们是PI3K/PTEN信号网的重要下游效应因子。额外地，利用营养物，像氨基酸和葡萄糖，调节mTORCl。对mTOR信号的许多了解来自于对雷伯霉素作用机制的研究，雷伯霉素是一种细菌产生的mTOR的大环内酯抑制剂，其作为抗真菌剂、免疫抑制剂和抗癌药具有不同临床应用。雷伯霉素通过不常见的变构机制起作用，该机制需要结合其细胞内受体FKBP12来抑制其靶标。在急性治疗下，雷伯霉素被认为选择性抑制mTORCl，mTORCl通常被称为雷伯霉 素-敏感性复合物。相反，mTORC2被认为是雷伯霉素-不敏感的，尽管可以通过延长在一些细胞类型中雷伯霉素治疗抑制其组装。因为其被认知的功效和选择性，所以雷伯霉素通常用于研究试验中，如mTORCl参与具体过程的测试。 
部分地通过其对雷伯霉素敏感性鉴定出的两个下游mTORC1底物为S6激酶(S6K1和S6K2)和翻译抑制剂4E-BP1。两种蛋白都介导mTORCl和细胞生长器(cell growth machinery)之间的重要连接，主要是通过其对帽依赖翻译的影响。所有核编码的mRNA都具有5',7-甲基鸟苷帽，其是公认的且结合小蛋白eIF-4E。在促生长条件下，eIF-4E也结合大的支架蛋白eIF-4G、elF-4A解旋酶、和eIF-4B调节蛋白，一起形成eIF-4F复合物。该复合物结合eIF3-起始前复合物，将mRNA递送至40S核醣体亚基并备好翻译装置。4E-BP1通过结合eIF-4E干扰该过程，并防止形成功能性eIF-4F复合物。然而，在四个位点的磷酸化能够阻止其进行上述过程的能力，其中两个被认为是雷伯霉素敏感性的。S6K1也通过磷酸化40S核醣体亚基的S6蛋白和刺激eIF-4A解旋酶活性在调节翻译起始中起作用。 
尽管连接mTORCl至翻译器（translational machinery），但是雷伯霉素对哺乳动物细胞生长和增殖的作用奇怪地比其在酵母菌中的作用更不严重。在酿酒酵母中，雷伯霉素处理诱导饥饿样状态，该状态包括严重的Gl/S细胞周期中止和抑制翻译起始至低于20%非处理细胞的水平。此外，在酵母菌中，雷伯霉素强烈促进诱导自噬(自我食用(self-eating))，一种细胞消耗胞浆蛋白、核糖体和细胞器（例如线粒体）以保持氨基酸及其它营养物充足供应的过程。雷伯霉素在哺乳动物细胞中的作用类似于它在酵母菌中的那些作用，但典型地远不那么剧烈，并且高度取决于细胞类型。例如，雷伯霉素仅在有限量的细胞类型中引起细胞周期中止，且对于蛋白合成具有适度作用。此外，雷伯霉素是一种较差的自噬诱导物，并且它通常与LY294002(一种PI3K和mTOR的抑制剂)组合使用。这些不一致的作用可以解释为何雷伯霉素作为临床抗癌治疗剂仅具有有限的成功，尽管对其高度期望。 
最近，据报道高度有效且选择性的ATP竞争mTOR抑制剂，其直接抑制这两种复合物，比雷伯霉素远远更大程度地损害细胞生长和增殖 (Thoreen（瑟壬）等人.J.Biological Chem.（生物化学杂志）2009,284,8023.Feldman（费德曼）等人.PLoS Biology(公共科学图书馆·生物学)2009,7,731.Garcia(加西亚)-Martinez(马丁内斯)等人.Biochem.J.(生物化学期刊)2009,421,29.Yu(于)等人.Cancer Res(癌症研究),2010,70,621)。这些作用独立于mTORC2抑制，并且作为替代，因为抑制了mTORCl的雷伯霉素抗性功能（它为帽依赖翻译和自噬抑制所必需的）。这些作用至少部分地由4E-BP1的mTORCl-依赖性和雷伯霉素抗性磷酸化介导。这些发现挑战了雷伯霉素完全抑制mTORCl的假说，并且表明在抑制取决于mTORCl的肿瘤方面，mTORCl激酶活性的直接抑制剂可以比雷伯霉素更成功。 
先前，我们披露了6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物(式I)是高度有效且选择性的PI3K/mTOR抑制剂(美国临时申请序列号No.61/199,019和61/214,828)。一般而言，这些化合物抑制PI3K(特别是α、β、δ亚型)和mTOR这二者，在这些激酶中显示很小或没有选择性。 
Figure BDA00002702456800031
在本发明中，我们发现4-脲-苯基取代的6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物(Cy=4-脲-苯基)是高度有效且选择性的mTOR激酶抑制剂，具有远远更小的PI3K抑制活性。如上讨论，至少在临床前研究中，给出mTOR激酶抑制剂的令人兴奋的抗肿瘤活性，这些新颖的化合物也可以有潜力治疗mTOR介导的疾病，例如癌症、免疫障碍、心血管疾患、眼病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症和神经障碍。 
发明概述
本发明涉及4-脲-苯基取代的6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物化合物，包括这些化合物的组合物，以使用这些化合物和化合物组合物的方法。这些化合物和包括它们的组合物对于治疗或预防疾病或疾病症状，包括由mTOR活性介导的或与这些活性有关的那些，是有用的。 
一个方面是式II的化合物： 
Figure BDA00002702456800041
或其盐；或前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X为N或C R'；Rl、R2、R3、R5和R'独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构； 
Z1、Z2和Z3各自独立地为∶ 
(1)(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；(ii)被一个或多个选自下述基团取代的基团(i)：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环、或杂环烷基；或(iii)被一个或多个下述基团(2)至(13)取代的基团(i)或(ii)； 
(2)-OH或-OZ16； 
(3)-SH或–SZ16； 
(4)-C(O)2H、C(O)qZl6、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ16，其中q为1或2； 
(5)-SO3H、-S(O)qZ16或-S(O)qNZ17Z18； 
(6)卤素； 
(7)氰基； 
(8)硝基； 
(9)-Z4-NZ17Z18； 
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20； 
(11)氧代； 
(12)-O-C(O)-Z16; 
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18)； 
(14)Z1、Z2和Z3中任两个可以一起为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基或杂环，与它们附接的多个原子一起完成3-至8-元饱和的或不饱和的环； 
Z4和Z5各自独立地为： 
(1)单键； 
(2)-Z11-S(O)q-Z12-； 
(3)-Z11-C(O)-Z12-； 
(4)–Z11-O-Z12-； 
(5)–Z11-S-Z12-； 
(6)-Z11-O-C(O)-Z12-；或 
(7)–Z11-C(O)-O-Z12； 
Z11和Z12各自独立地为： 
(1)单键； 
(2)亚烷基； 
(3)亚烯基；或 
(4)亚炔基； 
每个Z16独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代： 
(1)氢； 
(2)-OH或-OZ21； 
(3)-SH或-SZ21； 
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2； 
(5)-SO3H、-S(O)qZ21或-S(O)qNZ17Z18； 
(6)卤素； 
(7)氰基； 
(8)硝基； 
(9)-Z4-NZ17Z18； 
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20； 
(11)氧代； 
(12)-O-C(O)-Z21； 
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18)； 
(14)烷基；每个Z17独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z18独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z19独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z20独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z21独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z22独立地为， 
(1)氢； 
(2)-OH或-OZ21； 
(3)-SH或-SZ21； 
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2； 
(5)-SO3H、-S(O)qZ21或-S(O)qNZ21Z21； 
(6)卤素； 
(7)氰基； 
(8)硝基； 
(9)-Z4-NZ21Z21； 
(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21； 
(11)氧代； 
(12)-O-C(O)-Z21； 
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18)；其中Z17、Zl8、Z19或Z20可以被1、2或3个独立的Z22取代；其中Z17和Z18、或Z19和Z20与它们附接的氮原子一起可以是未取代的或被1、2或3个独立的Z22取代的杂环；并且其中Z18、Z19或Z20中任两个与它们附接的多个氮原子一起可以是3-至12-元饱和的或不饱和的单-、二-或三-杂环，这些杂环为未取代的或被1、2或3个独立的Z22取代。 
本发明的化合物、和包括它们的组合物，对于治疗mTOR介导的疾病、病症或其症状或减轻它们的严重性，是有用的。 
在另一个方面，本发明涉及一种治疗需要它的受试者中疾病或疾病症状的方法，包括给予受试者有效量的在此任一化学式的化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物(或其组合物)。所述疾病或疾病症状可以是mTOR介导的那些中的任一种。疾病或疾病症状可以是例如癌症、免疫障碍、心血管疾患、眼病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症和神经障碍 
发明详细说明
定义 
术语“减轻”和“治疗”可互换地使用，并且都指减少、抑制、缓解、减弱、中止或稳定疾病的发展或进展(例如，在此描绘的疾病或病症)。 
“疾病”是指损坏或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病况或病症。 
“标记物”指与疾病或病症有关的任何改变。例如，具有与疾病或病症有关的表达水平或活性改变的任何蛋白或多核苷酸。 
在本披露中，“包括(comprises和comprising)”、“包含”和“具有”等可以具有在美国专利法中赋予其的含义，且可以指“包括(includes和including)等”；“基本上由...组成”或“基本上包括”同样地具有在美国专利法中赋予其的含义，并且该术语是开放式的，允许比列举的更多的事物存在，只要列举的事物的基本的或新颖的特征没有比所列举之外的存在而改变，但排除现有技术实施方案。. 
如在此使用，术语“化合物”也旨在包括在此的化学式的化合物的盐、前药和前药的盐。该术语也包括任何前述物质的任何溶剂化物、水合物、和多晶型物。在本申请描述的本发明的某些方面，特定描述“前药”、“前药的盐”、“溶剂化物”、“水合物”、或“多晶型物”不应被解释为在其中使用术语“化合物”而没有描述这些其它形式的本发明其它方面中，打算省略这些形式。 
本发明的化合物的盐是在酸和化合物的碱性基团（例如氨基官能团）之间，或碱和化合物的酸性基团（例如羧基官能团）之间形成的。根据另一个优选的实施方案，化合物为药学上可接受的酸加成盐。 
如在此使用，并且除非另外说明，术语“前药”指化合物的衍生物，它可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供本发明的化合物。前药可以只在生物学条件下在这样的反应时变得有活性，或者它们可以按它们未反应的形式具有活性。本发明考虑的前药的实例包括但不局限于，在此披露的的任一化学式的化合物的类似物或衍生物，它包括可生物水解部分，例如酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、和磷酸酯类似物。前药典型地可以使用熟知的方法制备，例如Burger（柏格）的药物化学与药物发现(1995)172-178，949-982(Burger’s Medicinal  Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178)，949-982)(Manfred（曼弗雷德）E.Wolff（沃尔夫）编著，第5版)描述的方法；也参见Goodman（古德曼）和Gilman（吉尔曼）的治疗学的药理基础（The Pharmacological basis of Therapeutics），第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.（麦格劳希尔集团）1992，“药物的生物转化（Biotransformation ofDrugs）”。 
如在此使用，并且除非另外说明，术语“可生物水解部分”指官能团(例如，酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或磷酸酯)类似物，它们：1)不破坏化合物的生物活性，且能赋予化合物体内有利特性，例如摄取、作用持续时间或起效；亦或2)本身没有生物活性，但在体内转化成生物学活性化合物。 
前药的盐是在酸与前药的碱性基团（例如氨基官能团），或碱与前药的酸性基团（例如羧基官能团）之间形成的化合物。在一个实施方式中，前药的盐是药学上可接受的盐。 
特别有利的前药和前药的盐是当将这类化合物给予哺乳动物时(例如，通过允许将化合物口服给予，从而更容易吸收进入血液)，提高本发明化合物的生物利用度，或者相对于亲种（parent species），它增强母体化合物至生物区划（例如大脑或中枢神经系统）的递送的那些。优选的前药包括将增强水溶性或穿过肠膜的主动转运的基团附加到在此描述的化学式的结构上的衍生物。参见例如Alexander（亚历山大）,J.等人，Journal of Medicinal Chemistry（药物化学杂志）1988,31,318-322;Bundgaard（邦加尔德）,H.前药的设计（Design ofProdrugs）Elsevier（爱思唯尔）:Amsterdam（阿姆斯特丹）,1985;pp1-92;Bundgaard（邦加尔德）,H.;Nielsen（尼耳森）,N.M.药物化学杂志.1987,30,451-454;Bundgaard（邦加尔德）,H.A药物外观设计和开发的教程（Textbook ofDrug Design and Development）;哈伍德出版社（Harwood Academic Publ.）:Switzerland（瑞士）,1991;pp113-191;Digenis（迪加尼斯）,G.A.等人，试验药理学手册（Handbook ofExperimental Pharmacology）1975,28,86-112;Friis（弗利斯）,G.J.;Bundgaard（邦加尔德）,H.A药物设计和开发手册（Textbookof Drug Design and Development）.第2版;Overseas Publ.出版社:Amsterdam （阿姆斯特丹）,1996;pp351-385;Pitman（皮特曼）,I.H.药物研究评论（Medicinal Research Reviews）.1981,1,189-214。 
如在此使用，术语“药学上可接受的”指如下组分：在合理的医学判断范围内，适用于和人类和其它哺乳动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称。“药学上可接受的盐”指任何非毒性盐，在给予接受者时，能够直接亦或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。 
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如过硫化氢、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；连同有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、氢酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机和有机酸。因此，这样的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和类似盐。优选的药学上可接受的加成盐包括用无机酸（例如氢氯酸和氢溴酸）形成的那些，并且尤其是由有机酸（例如马来酸）形成的那些。 
与本发明的前药的酸性官能团形成药学上可接受的盐的合适的碱包括但不局限于，碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨水和有机胺，例如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、二或三-(2-羟基-低级烷基胺)， 例如单、二或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔-丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、以及类似物。 
如在此使用，术语“水合物”指进一步包括通过非共价分子间作用力，结合化学计量或非化学计量的水的化合物。 
如在此使用，术语“溶剂合物”指进一步包括通过非共价分子间作用力，结合化学计量或非化学计量的溶剂（例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇、或类似物）的化合物。 
如在此使用，术语“多晶型物”指化合物或其复合物的固体晶体形式，它可以通过物理手段（例如X射线粉末衍射图案或红外光谱）进行表征。相同化合物的不同多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光谱学特性。不同的物理特性包括但不局限于稳定性(例如，对热、光或湿度的稳定性)、可压性和密度(在配制品和产品制造中重要)、吸湿性、溶解性和溶解速率(它可影响生物利用度)。稳定性的差异可以由化学反应性(例如，有差别的氧化反应，使得当包括一种多晶型物时，比包含另一种多晶型物时，剂型褪色更快)或机械特征(例如，在储存时，当动力学有利的多晶型物转化为热动力学更稳定的多晶型物时，片剂破碎)或这两种特性(例如，在高湿度时一种多晶型物的片剂更容易断裂)的改变导致的。多晶型物的不同物理特性可以影响它们的加工。例如，一种多晶型物由于例如它的颗粒形状或粒径分布，可能比另一种更容易形成溶剂合物或可能更难过滤或洗除杂质。 
如在此使用，术语“基本上无其它立体异构体”指小于25%的其它立体异构体，优选小于10%的其它立体异构体，更优选小于5%的其它立体异构体，且最优选小于2%的其它立体异构体，或者小于“X”%的其它立体异构体(其中X是0到100间的数字，包括端值)。获得或合成非对映异构体的方法是本领域熟知的，并且尽可能实际应用于最终化合物或起始材料或中间体。其它实施方案是其中的化合物为分离的化合物的那些。如在此使用，术语“至少富含X%对映体”指至少X%的化合物是单一的对映异构体形式，其中X是0到100之间的数字，包括端值。 
如在此使用，术语“稳定的化合物”指具有足以允许制造的稳定性，并且在足够长的一段时间内保持化合物的完整性，以对于在此详细描述的目的有用的化合物(例如，配制成治疗产品、用于生产治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物，治疗响应治疗剂的疾病或病况)。 
“立体异构体”指对映异构体和非对映异构体两者。 
如在此使用，术语“卤”或“卤素”指氟、氯、溴或碘的任何基。 
术语“alk”或“烷基”指具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子的直链或支链烃基团。表述“低级烷基”指1至4个碳原子的烷基(包括端值)。术语“芳烷基”指其中烷基氢原子被芳基取代的部分。术语“链烯基”指具有至少一个双键的2至10个、优选2至4个碳原子的直链或支链烃基。当链烯基与氮原子结合时，优选这样的基团不直接通过带有双键的碳键合。 
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“亚烷基二氧代”指结构-O-R-O-的二价种类，其中R表示亚烷基。 
术语“炔基”指具有至少一个三键的2至10个、优选2至4个碳原子的直链或支链烃基。其中，炔基结合氮原子，优选这样的基团不直接通过带有三键的碳键合。 
术语“亚烷基”指通过单键连接1至5个碳原子的二价直链桥(例如，-(CH2)X-，其中X为1至5)，它可以被1至3个更低级烷基取代。 
术语“亚烯基”指通过单键连接的具有一个或两个双键的2至5个碳原子的直链桥，并且可以被1至3个更低级烷基取代。示例性的的亚烯基为-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2CH=CH-和-CH(C2H5)-CH=CH-。 
术语“亚炔基”指其中具有三键、通过单键连接的2至5个碳原子的直链桥，并且可以被1至3个更低级烷基取代。示例性的亚炔基是-C=C-,-CH2-C=C-、-CH(CH3)-C=C-和-C=C-CH(C2H5)CH2-。 
如在此采用，术语“环烷基”和“环烯基”包括具有3至12个碳、优选3至8个碳、更优选3至6个碳，分别饱和的和部分不饱和的环状烃基。 
术语“Ar”或“芳基”指芳香族的环状基团(例如6元单环、10元二环或14元三环的环体系)，它包含6至14个碳原子。示例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基和蒽。 
“杂芳基”指5至12个环原子的单环或稠环(即共享一对相邻原子的环)基团，它包含一、二、三或四个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为C，并且，此外，具有完全共轭的π电子体系，其中各个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。没有限制，杂芳基的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、异喹唑、嘌呤和咔唑。 
术语“杂环（heterocycle）”“杂环的”、或“杂环（heterocyclo）”指完全饱和的或部分不饱和的环状基团，例如，3至7元单环、7至12元二环的、或10至15元三环的环体系，它在至少一个环里具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。包含杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团可以附接在环或环体系的任何杂原子或碳原子上。 
术语“取代基”指在在此描绘的任何官能团上“取代”的基团，例如，在该基团的任何原子上的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、或杂芳基基团。在一些方面，在此描绘的官能团，例如烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，可以被取代基(例如，下列取代基)取代。合适的取代基包括，但不局限于卤素、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1,2-亚甲基二氧基、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、氧代、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17，其中n独立地为0-6，包括端值。每个R15独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。每个R16独立地为氢、链烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R17独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6 环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。在各个R15、R16和R17上的每个C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C4烷基可以任选地被下述基团取代：卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或1,2-亚甲基二氧基。 
术语“氧代”指氧原子，当附接到碳时它形成羰基，当附接到氮时它形成N-氧化物，且当附接到硫时它形成亚砜或砜。 
术语“酰基”指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基或杂芳基羰基取代基，其任何一个都可以进一步被取代基取代。 
在此以变量的任意定义对化学基团的清单的描述包括作为任意单独基团或所列基团的组合的变量的定义。在此变量的实施方式的描述包括作为任意单独实施方案或与任意其它实施方案或其部分的组合的实施方案。 
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此按以下形式出现：消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单个非对映异构体和非对映体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本发明中。本发明的化合物也可以按多种互变异构的形式存在，在这种情况下，本发明明确地包括在此所述化合物的所有互变异构形式。这些化合物的所有这些同分异构形式都明确地包括在本发明中。在此描述的化合物的所有晶体形式均明确地包括在本发明中。 
一个方面是式II的化合物： 
Figure BDA00002702456800141
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X为N或CR’；Rl、R2、R3、R5和R’独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构； 
Z1、Z2和Z3各自独立地为∶ 
(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；(ii)被一个或多个选自下述的基团取代的基团(i)：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；或(iii)被一个或多个下述基团(2)至(13)取代的基团(i)或(ii)； 
(2)–OH或-OZ16； 
(3)–SH或-SZ16； 
(4)-C(O)2H、C(O)qZl6、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ16,，其中q为1或2； 
(5)-SO3H、-S(O)qZ16或-S(O)qNZ17Z18； 
(6)卤素； 
(7)氰基； 
(8)硝基； 
(9)-Z4-NZ17Z18； 
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20； 
(11)氧代； 
(12)-O-C(O)-Z16； 
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18)； 
(14)Z1、Z2和Z3中任两个可以一起为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基或杂环，与它们附接的原子一起完成3-至8-元饱和的或不饱和的环；Z4和Z5各自独立地为： 
(1)单键； 
(2)-Z11-S(O)q-Z12-； 
(3)-Z11-C(O)-Z12-； 
(4)–Z11-O-Z12-； 
(5)–Z11-S-Z12-； 
(6)-Z11-O-C(O)-Z12-；或 
(7)-Zn-C(O)-O-Z12； 
Z11和Z12各自独立地为： 
(1)单键； 
(2)亚烷基； 
(3)亚烯基；或 
(4)亚炔基；每个Z16独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基，各自任选地被一个或多个下述基团取代： 
(1)氢； 
(2)–OH或-OZ21； 
(3)–SH或-SZ21； 
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2； 
(5)-SO3H、-S(O)qZ21或-S(O)qNZ17Z18； 
(6)卤素； 
(7)氰基； 
(8)硝基； 
(9)-Z4-NZ17Z18;<}0{(9)-Z4-NZ17Z18； 
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20； 
(11)氧代； 
(12)-O-C(O)-Z21； 
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18)； 
(14)烷基； 
每个Z17独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z18独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z19独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z20独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z21独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基； 
每个Z22独立地为， 
(1)氢； 
(2)–OH或-OZ21； 
(3)–SH或-SZ21； 
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2； 
(5)-SO3H、-S(O)qZ21或-S(O)qNZ21Z21； 
(6)卤素； 
(7)氰基； 
(8)硝基； 
(9)-Z4-NZ21Z21； 
(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21； 
(11)氧代； 
(12)-O-C(O)-Z21； 
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18)； 
其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1、2或3个独立的Z22取代； 
其中Z17和Z18、或Z19和Z20与它们附接的氮原子一起可以是未取代的或被1、2或3个独立的Z22取代的杂环； 
并且其中Z18、Z19或Z20中任两个与它们附接的氮原子一起可以是3-至12-元饱和的或不饱和的单-、二-或三-杂环，其为未取代的或被1、2或3个独立的Z22取代。 
另一个方面为式II的化合物，其中化合物具有式IIa： 
其中R1、R2、R3、R5、和R’独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；并且每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构。 
另一个方面为式II的化合物，其中化合物具有式IIb： 
其中R1、R2、R3和R5各自独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；并且每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R2和R5与它们附接的原子一起形成杂环烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的杂环基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R4为烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R4为任选地被Z1、Z2和Z3取代的芳基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R4为被C(O)Zl6取代的芳基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中Z16为烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中R4为被杂环基取代的芳基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中 
R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基； 
R4独立地为烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中 
R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基； 
R4为任选地被Z1、Z2和Z3取代的芳基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中 
R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的杂环基； 
R4为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中； 
R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的环烷基； 
R4为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基。 
另一个方面是在此任何化学式的化合物，其中X为CH。 
在一个方面，化合物为表1的化合物。在一个方面，化合物为表2的化合物。在一个方面，化合物为表3的化合物。 
本发明的代表性化合物描绘在表1、2和3中。在此的表和图示中的结构包含一些-NH、-NH2(氨基)和-OH(羟基)基团，其中相应的一个或多个氢原子没有明确地出现；然而，它们应该被当作-NH-、-NH2或-OH，视情况而定。 
表1 
Figure BDA00002702456800211
表2 
Figure BDA00002702456800221
表3 
Figure BDA00002702456800222
在一个方面，化合物为下列化合物之一： 
1-乙基-3-[4-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲； 
1-[4-[l-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲； 
1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲； 
4-[4-[4-(甲氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸甲酯； 
1-甲基-3-[4-[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲； 
1-[4-[1-[1-[(2S)-2-氨基丙酰基]-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-[1-(2-羟基乙酰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-[1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基脲； 
1-[4-[1-[1-(2-甲氧基乙酰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-甲基-3-[4-[1-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲； 
1-甲基-3-[4-(6-吗琳基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]脲； 
1-甲基-3-[4-[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲； 
1-甲基-3-[4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲； 
1-[4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-(2-羟基乙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-(2-羟基乙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-[1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲； 
1-[4-(6-吗琳基-1-四氢吡喃-4-y1-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲； 
1-[4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲。 
在此的化学式的化合物的合成可以容易地由普通技术的合成化学家实施。相关步骤和中间体例如在此披露。不管是在传统期刊中还是只能通过互联网可得的，在此涉及的各个专利、专利申请和出版物都通过引用以其全文结合在此。 
合成在此的化学式的化合物的其它方法可以容易地改编自在此引用的参考文献。这些步骤的变化和它们的优化在普通专业人员的技术范围内。 
以上显示的特定方法和化合物并不旨在限制。在此的方案中的化学结构描绘多个变量，这些变量定义得与在此的的化合物式中的相应位置的化学基团定义(部分、原子等)相称，无论是否鉴定为相同的变量名(例如R1、R2、R3、R4、R’、X等)。化合物结构中的化学基团用于合成另一化合物结构的适合性在本领域普通技术人员的知识范围内。合成在此的化学式(例如，式Ⅱ)的化合物和它们的合成前体的额外方法，包括在此的方案中没有明确显示的途径内的那些，是在本领域普通技术的化学家的手段内。用于优化反应条件的方法，必要时最小化竞争副产物，是本领域已知的。在此描述的方法还可额外地包括在此确切描述的步骤之前亦或之后的、用来添加或除去合适的保护基团的步骤，以最终允许合成在此的化合物。此外，不同合成步骤可以按不同顺序或次序进行，给出期望的化合物。在合成可用的化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法学(保护和去 保护)是本领域已知的，并且包括，例如在R.Larock（拉洛克），复杂有机转化（Comprehensive Organic Transformations），VCH出版商（1989）；T.W.Greene（格林）和P.G.M.Wuts（伍兹）,有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis）,第3版,约翰威利父子出版公司（John Wiley and Sons）(1999)；L.Fieser（费舍尔）和M.Fieser（费舍尔）,用于有机合成的Fieser（费舍尔）和Fieser（费舍尔）氏试剂（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）,约翰威利父子出版公司（John Wiley and Sons）(1994)；和L.Paquette（帕奎持）,编辑,用于有机合成的试剂的百科全书（Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis）,约翰威利父子出版公司（John Wiley and Sons）(1995)（L.Paquette,ed.，，John Wiley and Sons(1995)），及其后续版本中描述的那些。 
在此描述的合成方法还可以额外地包括在任何方案中描述的任何步骤之前亦或之后的、用来添加或去除合适的保护基的步骤，以最终允许合成在此所述化学式的化合物。在此描绘的方法考虑将一个化学式的化合物转化为另一个化学式的化合物。转化过程是指一个或多个化学转化，它可以在原位进行，或伴有中间体化合物的分离。转化可以包括使用本领域已知的技术和试验方案，包括在此引用的参考文献中的那些，使起始化合物或中间体与额外的试剂反应。中间体可以经纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取、和色谱法)或不经纯化而使用。 
本发明预期的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。 
如果可用，本发明还提供组合物，包括有效量的在此任何化学式(例如，式Ⅱ)的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前药；以及可接受的载体。优选地，本发明的组合物配制用于药物用途(“药用组合物”)，其中载体是药学上可接受的载体。这一种或多种载体必须是“可接受的”，意思是可与配制品的其他成分相容，并且在药学上可接受的载体的情况下，在药物中典型的用量对其接受者无害。 
可以在本发明的药用组合物中使用的药学上可接受的载体（carriers）、辅助剂和载体（vehicles）包括但不局限于：离子交换剂，氧 化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白（例如人血清白蛋白），缓冲物质（例如磷酸盐），甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质（例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐），胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。 
本发明的药用组合物包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉和真皮内)给药的那些。在某些实施方式中，在此的化学式的化合物是透皮给药的(例如，使用透皮贴剂)。其它配制品可以方便地呈现为单位剂型，例如片剂和缓释胶囊，以及呈现为脂质体，并且可以通过药学领域熟知的任意方法制备。参见，例如,Remington（雷明顿）氏药剂学（Remington's Pharmaceutical Science）,马克出版公司（Mack Publishing Company）,费城（PhIIadelphia）,PA(宾夕法尼亚州)（第17版1985)。 
这样的制备方法包括使要给药的分子与多种成分（例如构成一种或多种辅助成分的载体）关联的步骤。一般而言，组合物通过使活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或这两者均一且紧密地关联，并且然后在必要时使产品成形而制备。 
在某些优选的实施方案中，化合物为口服给药。适于口服给药的本发明的组合物可以按离散单位存在，这些离散单位例如胶囊、囊剂(sachet)或片剂，其各自包含预定量的活性成分；为粉末或颗粒；为水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或者为水包油液体乳液或油包水液体乳液，或者包装在脂质体内，以及为大丸剂、等。软凝胶胶囊对于包含这样的悬浮液可以是有用的，它可以有益于提高化合物吸收率。 
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制造。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式（例如粉末或颗粒）的活性成分来制备，任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制造。片剂任选地可以被包衣或刻痕，且可以配制以便提供缓慢或控制释放其中的活性成分。配制 药物活性成分（例如在此的那些和本领域已知的其它化合物）的这样缓释或控释组合物的方法，是本领域已知的，并且描述于若干公布的美国专利中，其中一些包括但不局限于，美国专利号4,369,172；和4,842,866，和其中引用的参考文献。包衣可以用于将化合物递送到肠(参见，例如，美国专利号6,638,534、5,217,720和6,569,457、6,461,631、6,528,080、6,800,663，和其中引用的参考文献)。对本发明的化合物有用剂型是肠溶微丸形式，其中肠溶层包括乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素。 
用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也典型地添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服给药水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和助悬剂结合。如果希望，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。 
适于局部给药的组合物包括锭剂，它包括在调味基底中的成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；以及软锭剂，它包括在惰性基底中的活性成分，该惰性基底例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。 
适于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，它可以包括助悬剂和增稠剂。配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需要就在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备即时注射溶液和悬浮液。 
这样的注射溶液可以是例如无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据本领域已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，吐温80)和助悬剂配制。无菌可注射的配制品也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂（例如1,3-丁二醇溶液）中的无菌可注射的溶液或悬浮液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，因 为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯形式。这些油溶液或悬浮液也可以包含长链的醇稀释剂或分散剂。 
为了直肠给药，本发明的药用组合物可以按栓剂形式给药。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在室温是固体但在直肠温度是液体，并且因此将在直肠融化以释放活性组分。这样的材料包括，但不局限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。 
本发明的药用组合物可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂给药。这些组合物是根据药物配制品领域熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用来提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。 
当希望的治疗涉及通过局部施用容易地可接近的区域或器官时，本发明的药用组合物的局部给药尤其有用。对于局部应用到皮肤，药用组合物应当用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适软膏配制。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括，但不局限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，药用组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适洗剂或乳膏配制。合适的载体包括但不局限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药用组合物也可以通过直肠栓剂配制品或以合适的灌肠配制品局部地施用于低位肠道。局部-透皮贴剂和离子电渗给药也包括在本发明中。 
特别有利的衍生物和前药是当将这类化合物给予哺乳动物时(例如，通过允许将化合物口服给予，从而更容易吸收进入血液)，提高本发明化合物的生物利用度，或者相对于亲种（parent species），它增强母体化合物至生物区划（例如大脑或中枢神经系统）的递送的那些。优选的前药包括将增强水溶性或穿过肠膜的主动转运的基团附加到在此描述的化学式的结构上的衍生物。参见，例如Alexander（亚历山大）,J.et等人Journal of Medicinal Chemistry（药物化学杂志）1988,31,318-322;Bundgaard（邦加尔德）,H.前药的设计（Design of Prodrugs）；Elsevier （爱思唯尔）:Amsterdam（阿姆斯特丹）,1985;pp1-92;Bundgaard（邦加尔德）,H.;Nielsen（尼耳森）,N.M.药物化学杂志1987,30,451-454;Bundgaard（邦加尔德）,H.A药物外观设计和开发的教程（Textbook of Drug Design and Development）；哈伍德学术出版社（Harwood Academic Publ.）：Switzerland（瑞士）,1991;pp113-191;Digenis（迪加尼斯）,G.A.等人试验药理学手册（Handbook of Experimental Pharmacology）1975,28,86-112;Friis（弗利斯）,G.J.;Bundgaard（邦加尔德）,H.A药物设计和开发手册（Textbook of Drug Design and Development），第2版；Overseas Publ.出版社:Amsterdam（阿姆斯特丹）,1996;pp351-385;Pitman（皮特曼）,I.H.药物研究评论（Medicinal Research Reviews）1981,1,189-214。 
主题治疗剂的应用可以是局部的，以便在感兴趣的部位给药。不同技术可以用于在感兴趣的部位提供主题组合物，例如注射、使用导管、套管针、投射(projectile)、普朗尼克(pluronic)凝胶、支架、缓释药物释放聚合物或提供用于内部进入的其它装置。 
根据另一个实施方案，本发明提供了一种浸渍一个可植入药物释放装置的方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括，但不局限于可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、不可降解的扩散性聚合物胶囊和可生物降解聚合物薄片。 
根据另一个实施方案，本发明提供了用本发明的化合物或包括本发明的化合物的组合物包被的可植入医疗装置，使得所述化合物是治疗活性的。 
在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包括第二治疗剂。第二治疗剂包括当单独给药时或与在此的任意化学式的化合物一同给药时，已知具有或证实具有有利特性的任何化合物或治疗剂。可以有用地结合这些化合物的药物包括其它激酶抑制剂和/或用于治疗以上讨论的疾病和病症的其它化疗剂。 
这样的试剂为在本领域详细描述的。优选地，第二治疗剂是在治疗或预防选自癌症的疾病或病况时有用的试剂。 
甚至更优选地，与本发明的化合物共配制的第二治疗剂是在治疗mTOR-介导的疾病/病症（例如癌症、免疫障碍、心血管疾患、眼病、病毒感染、炎症、代谢/内分秘病症和神经障碍）中有用的试剂。 
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和彼此有关的第二治疗剂的分开的剂型。如在此使用，术语“彼此有关的”指包装在一起或者以其它方式彼此附接的分开的剂型，使得显而易见，分开的剂型旨在一起销售和给药(彼此在小于24小时内、连续或同时)。 
在本发明的药用组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如在此使用，术语“有效量”是指当以合适剂量方案给药时，足以降低或减轻正在接受治疗的病症的严重性、持续时间或进展，防止正在接受治疗的病症的发展，引起正在接受治疗的病症的消退，或者增强或改善另一个治疗的一个或多个预防或治疗效果的量。 
用于动物和人类的剂量的相互关系(基于毫克每平方米体表)描述在Freireich（弗赖雷克）等人，(1966)Cancer Chemother Rep（癌症化学治疗报告）50:219中。体表面积可以近似地由患者的身高和体重确定。参见，例如Scientific Tables（科学表）,Geigy Pharmaceuticals公司,Ardley（阿德利）,N.Y.,1970,537.本发明化合物的有效量范围可以是从约0.001mg/kg至约500mg/kg，更优选0.01mg/kg至约50mg/kg，更优选0.1mg/kg至约2.5mg/kg。有效剂量也可以变化，如本领域技术人员公认，取决于治疗的疾病，疾病的严重性，给药途径，患者的性别、年龄及一般健康状况，赋形剂使用，与其它治疗性治疗（例如使用其它试剂）协同使用的可能性，以及主治医师的判断。 
对于包括第二治疗剂的药用组合物，第二治疗剂的有效量为在仅使用该试剂的单独治疗方案中，正常利用的剂量的约20%至100%。优选地，有效量为正常单独治疗剂量的约70%至100%。这些第二治疗剂的正常单独治疗剂量是本领域熟知的。参见，例如，Wells（韦尔斯）等人编辑，Pharmacotherapy Handbook（药物治疗手册），第2版，Appleton and Lange公司,Stamford（斯坦福德）,Conn.（康涅狄格州）(2000);PDRPharmacopoeia（PDR药典）,Tarascon Pocket Pharmacopoeia(塔拉斯孔袖珍药典)2000,精装本,塔拉斯孔出版公司（Tarascon Publishing）,Loma Linda （罗马林达）,Calif.（加利福尼亚州）(2000)，通过引用将其中各个参考文献完全合并在此。 
期待以上引用的一些第二治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。当发生这种情况时，它将允许第二治疗剂和/或本发明的化合物的有效剂量从单一疗法中所需要量降低。这具有以下优点：最小化本发明的化合物的第二治疗剂的毒副作用，功效的协同改善、给药或使用的改善的便利性、和/或化合物制备或配制的降低的总成本。 
治疗方法 
根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗患有或易患有疾病或病症或其症状(例如，在此描绘的那些)的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。这些疾病是本领域熟知的，并且也在此披露。 
在一个方面，治疗方法涉及治疗mTOR介导的病症。在一个优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗患有或易患有疾病或病况（例如Drees（德里斯）等人在Expert Opin.Ther.Patents（治疗术专利专家评论）(2004)14(5):703-732中讨论）的受试者。这些包括癌症、免疫障碍、心血管疾患、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症和神经障碍。代谢/内分泌病症的实例包括糖尿病和肥胖症。 
本发明的化合物可用于治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌和皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。患有免疫障碍、癌症、心血管疾患、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症或神经障碍的人或动物患者因此可通过包括对其给药如上定义的的本发明的化合物的方法进行治疗。患者的病况可以由此改善或减轻。 
根据本发明的方法可治疗的疾病和病况包括，但不局限于患者中的癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾患、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、病毒病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性紊乱、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植有关的病况、免疫 缺陷性障碍、破坏性骨疾病(destructive bone disorder)、增殖病症、传染病、与细胞死亡有关的病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞激活的病理学免疫状态、和CNS病症。 
根据本发明的方法可以治疗的癌症包括，但不局限于乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴病症、毛细胞癌、口腔和咽(口的)癌、唇癌、舌头癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病和白血病。 
根据本发明的方法可以治疗的心血管疾患包括，但不局限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、和充血性心力衰竭。 
根据本发明的方法可以治疗的神经变性疾病包括，但不局限于阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏疾病、和脑缺血、以及外伤性损伤引起的神经变性疾病、谷氨酸神经毒性和缺氧。 
根据本发明的方法可以治疗的炎性疾病包括，但不局限于类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、和迟发性超敏反应。 
在一个方面，治疗方法涉及治疗由mTOR激酶介导的病症。 
在此描绘的方法包括其中受试者鉴定为需要具体说明的治疗的那些。鉴定受试者是否需要这样的治疗可以是受试者或护理专家的判断，且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。 
在另一个实施方案中，本发明提供调制细胞内mTOR活性的方法，包括使细胞与在此的任意化学式的一种或多种化合物接触。 
在另一个实施方案中，以上治疗方法包括向所述患者共同给药一种或多种第二治疗剂的另外步骤。可以从已知对在此的适应症有用的任何第二治疗剂中做出第二治疗剂的选择。 
如在此使用，术语“共同给药的”指第二治疗剂可以作为单一剂型(例如包括本发明的化合物和上述第二治疗剂的本发明的组合物)的一部分或分开的、多剂型与本发明的化合物一起给药。可替代地，额外的试剂可以在本发明的化合物给药之前、连续地与其一起、或之后给药。在这种组合疗法治疗中，本发明的化合物和一种或多种第二治疗剂这二者都通过常规方法给药。将包括本发明的化合物和第二治疗剂的本发明的组合物给予受试者，不排除在治疗过程中的另一时间将同样的治疗剂、任何其它第二治疗剂或本发明的任何化合物分开给予所述受试者。 
这些第二治疗剂的有效量是本领域那些技术人员熟知的，并且剂量指导可以在本文引用的专利和公开的专利申请、连同Wells（韦尔斯）等人编辑，Pharmacotherapy Handbook（药物治疗手册）,第2版,Appleton and Lange公司,Stamford（斯坦福德）,Conn.（康涅狄格州(2000);PDRPharmacopoeia（PDR药典）,Tarascon Pocket Pharmacopoeia(塔拉斯孔袖珍药典)2000,精装本,塔拉斯孔出版公司（Tarascon Publishing）,Loma Linda（罗马林达）,Calif.（加利福尼亚州）(2000)及其它医学文本中找到。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围很好地在技术人员的眼界范围内。 
在本发明的一个实施方案中，其中将第二治疗剂给药至受试者时，本发明化合物的有效量小于它会在没有给药第二治疗剂时的有效量。在另一个实施方案中，第二治疗剂的有效量小于其中会在没有给药本发明化合物时的有效量。以此方式，与每种试剂高剂量有关的不希望的副作用可以最小化。其它的潜在优势(包括，但不局限于改善的剂量方案和/或降低的药物成本)对本领域那些技术人员来说将是显而易见的。 
在仍然另一个方面，本发明提供单独或与一种或多种上述第二治疗剂一起在制造药物时，作为单一组合物亦或作为分开的剂型，用于治疗或预防受试者的上述疾病、病症或症状，在此的任意化学式(例如，式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)的化合物的用途。本发明的另一方面是，用于治疗或预防患有在此描绘的疾病、病症或其症状的受试者的在此的化学式的化合物。 
在其它方面，在此的方法包括进一步包括监测受试者对治疗给药的反应的那些。这种监测可以包括对受试者组织、体液、样本、细胞、 蛋白、化学标记物、遗传材料等的定期采样，作为治疗方案的标记物或指示物。在其它方法中，通过对这样的治疗的适合性的相关标记物或指示物的评价，受试者被预筛选或鉴定为需要这种治疗。 
在一个实施方案中，本发明提供监测治疗进展的方法。该方法包括下述步骤：在患有或易患有在此描绘的病症或其症状的受试者中，确定诊断标记物(Marker)的水平(例如，通过在此的化合物调制的在此描绘的任何靶点或细胞类型)或诊断测量(例如筛选、测定)，其中受试者已经给药足以治疗疾病或其症状的治疗量的在此的化合物。该方法确定的标记物水平可以与健康正常对照亦或其它患病患者的已知标记物水平比较，以建立受试者的疾病状态。在优选的实施方案中，受试者中的标记物的第二水平在晚于确定第一水平的时间点确定，并对两个水平进行比较，以监测疾病的过程或治疗功效。在某些优选的实施方案中，受试者中的标记物的治疗前水平在根据本发明的治疗开始前确定；然后，标记物的这个治疗前水平可以与治疗开始后受试者中的标记物水平进行比较，以确定治疗功效。 
在某些方法实施方案中，确定受试者中的标记物或标记物活性的水平至少一次。将标记物水平与例如之前或之后得自同一患者、另一个患者或正常受试者的另一标记物水平的测量进行比较，在确定根据本发明的治疗是否具有希望的效果中可以是有用的，并且视情况由此允许调整剂量水平。标记物水平的确定可以使用本领域已知的或在此描述的任何合适的采样/表达测定法进行。优选地，组织或体液样品首先从受试者移出。合适的样品的实例包括血液、尿、组织、口或面颊的细胞、以及含有根的毛发样品。其它合适的样品对于本领域技术人员会是已知的。样品中的蛋白水平和/或mRNA水平(例如，标记物水平)的确定可以使用本领域已知的任何合适的技术进行，这些技术包括但不局限于，酶免疫分析法、ELISA（酶联免疫吸附测定）、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR、以及类似方法。 
本发明还提供了用于治疗疾病、病症或其症状的试剂盒，包括在此描绘的那些。这些试剂盒包括：a)药用组合物，包括在此任意化学式(例如，式Ⅱ)的化合物或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物，其中，所述药用组合物是在容器内；和b)使用 说明，描述使用药用组合物治疗疾病、病症、或其症状（包括在此描绘的那些）的方法。 
容器可以是任何可以容纳所述药用组合物的容器或其它密封或可密封的装置。实例包括瓶子，分隔的或多室支架瓶（holders bottles），其中每个隔间或室包括单剂量的所述组合物，分隔的箔包，其中每个隔间包括单剂量的所述组合物，或者分散单剂量的所述组合物的分配器。 
该容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，它由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封袋(例如，以容纳用于放入不同的容器的“重装”的片剂)、或具有用于根据治疗日程压出包装的单剂量的泡罩包装。采用的容器可以取决于涉及的准确的剂型，例如常规的纸盒通常不被用于容纳液体悬浮液。可行的是，多于一个的容器可以一起用于单独包装以销售单一剂型。]例如，片剂可以包含在瓶子中，而瓶子又依次包含在盒子中。优选地，容器是泡罩包装。 
试剂盒可以额外地包括用于医师、药剂师或受试者的信息和/或使用说明。这样的记忆辅助物包括印在各个室或隔间上的数字，各个室或隔间包含与指定应摄入的片剂或胶囊的方案的日期相应的剂量，或者印在各个室或隔间上的一周的日期，或者含有相同类型信息的卡片。 
在此引用的所有参考文献，无论是印刷、电子、计算机可读存储介质或其它形式，都明确地通过引用以其全文合并在此，包括但不局限于，摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请、和专利公开。. 
实例
实例1：1-乙基-3-[4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲 
Figure BDA00002702456800361
步骤1:将1a(20.0g，400.0mmol和1b(2.17g，20.0mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流过夜，然后在高真空下蒸发。将残余物溶于乙醇中，并过滤出生成的固体。浓缩滤液，以给出1c(1.98g，95%)，它直接用于下一步。 
步骤2:在10°C，将DMF(9.5g，130mmol)滴加到POCl3(47mL)中。在-10°C下，经20min时段，向该混合物中，缓慢添加1d(10g，78.1mmol)。在添加完成后，将生成的混合物加热至回流过夜，然后蒸发。搅拌下将残余物缓慢添加到水中，然后过滤并干燥，以给出1e(9.96g，60.4%)。 
步骤3:在-78°C下，向1e(2.45g，11.6mmol)在EtOH(150mL)中的溶液中滴加1c(1.21g，11.6mmol)在EtOH(10mL)中的溶液，接着添加TEA(4.9mL，34.9mmol)。将生成的混合物在-78°C下搅拌30min，然后加温至0°C持续另外30min。接着，用3N HC1将该混合物调节至pH=5～6，然后蒸发。通过快速柱(EA:PE=1:4)纯化残余物以提供1f(1.84g，61%)。 
步骤4:向1f(0.52g，2.0mmol)和1g(0.58g，2.0mmol)在乙腈(15mL)/水(15ml)的混合物中的溶液中添加Na2CO3(0.46g，4.0mmol)和Pd(Ph3P)4(115mg,0.lmmol)。用N2使该混合物脱气三次，然后在50°C下加热过夜。蒸发溶剂，并且通过柱色谱法(DCM：CH3OH=20:1)纯化残余物，以给出1h(0.25g，产率32%)。 
步骤4:将1h(74mg,0.19mmol)在吗啉(2mL)中的混合物在80°C下加热2小时，然后蒸发。用乙醇研磨残余物，并过滤，以给出1(64mg，产率77%)。1H-NMR(300MHz,OMSO-d6):δ=1.06(t,3H),1.11(s,6H), 3.07-3.16(m,2H),3.69(t,4H),3.86(t,4H),4.17(s,2H),4.72(s,1H1H),6.20(t,1H),7.59-7.60(m,2H),8.15-8.19(m,2H),8.36(s,1H),8.81(s,1H)。LC-MS[M+H]+:440.2。 
实例2：1-[4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲 
Figure BDA00002702456800371
从1f至2的步骤类似于从1f至1的步骤，提供了2(294mg，从1f计算34.5%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.12(d,6H),2.68(d,3H),3.68-3.75(m,4H),3.83-3.88(m,1H4H),4.18(s,2H),4.67(s,1H),6.14(q,1H1H),7.61(d,2H),8.19(d,2H),8.39(s,1H1H),8.93(S,1H)。LC-MS[M+H]+:426.3。 
实例3：1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-甲基-脲 
Figure BDA00002702456800372
从1e至3的步骤类似于从1e至1的步骤，提供了了3(91mg，从1e计算41%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.42(d,6H),2.64(s,3H),3.69-3.84(m,8H),4.90-4.99(m,1H1H),6.14(d,1H1H),7.58(d,2H),8.14(d,2H),8.33(s,1H)。LC-MS[M+H]+:396.2。 
实例4：1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲 
Figure BDA00002702456800381
步骤1:从3b至4c的步骤类似于从3b至3的步骤，提供了4c(187mg,从3b计算24%)。 
步骤2:在0°C下，在氮气的保护下，向三光气(81.6mg，0.27mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加4c(62mg,0.18mmol)和Et3N(56mg,0.55mmol)在DCM(10mL)中的混合物。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并回流2小时，然后蒸发。生成的残余物直接用于下一步。. 
步骤3:向得自最后步骤和4e(37mg,0.19mmol)的4d在DCM(20mL)中的混合物中添加Et3N(37mg,0.37mmol)，将生成的混合物在回流下加热2小时，冷却，并且蒸发。：用甲醇研磨残余物，并过滤，以提供4(56mg，55%)。：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.43(d,6H),2.20(s,3H),2.43(t,4H),3.04(t,4H),3.70(t,4H),3.86(t,4H),4.91-5.01(m,1H),6.86(d,2H),7.28(d,2H),7.62(d,2H),8.18(d,2H),8.36(s,1H),8.50(s,1H),8.96(s,1H)。LC-MS[M+H]+:556.3。 
实例5：1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲 
步骤1:在冰浴下，向三光气(208mg，0.70mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中滴加5a(416mg,1.90mmol)和Et3N(0.53mL,3.8mmol)在DCM(l0mL)中的混合物。将生成的混合物在回流下加热2小时，蒸干。残余物直接用于下一步。 
步骤2:从5b至5的步骤类似于从4d至4的步骤，提供了5(55mg，从1e计算48.4%)。lH-NMR(300MHz,CDC13)：δ=1.54(d,6H),2.33(s,3H),2.07-2.55(m,8H),3.82(t,4H),3.98(t,4H),5.00-5.09(m,1H),7.09(d,2H),7.22(d,2H),7.60(d,2H),8.07-8.12(m,3H),8.43(s,1H)。LC-MS[M+H]+:584.2。 
实例6：4-[4-[4-(甲氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸甲酯： 
步骤1:从1e至6d的步骤类似于从1e至1的步骤，提供了6d(860mg，从1e计算41.8%)。 
步骤2:向6d(860mg，1.51mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加10%的Pd/C(430mg)。在室温下，使生成的混合物在H2气氛下氢化过夜。在反应完成后，将该混合物过滤，并用甲醇洗涤，干燥，以给出6e(627mg，95%)。 
步骤3:在0°C下，向6e(38mg，0.87mmol)和Et3N(26mg,0.26mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氯甲烷(methyl chlorooate)(13mg，0.13mmol)，然后将生成的混合物加温至室温1h。在反应完成后，蒸发溶剂，用甲醇研磨残余物，并且过滤，以tigo9ng6(86mg，86%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.86-2.00(m,4H),2.64(d,3H),2.96-3.12(m,2H),3.60(s,3H),3.69(t,4H),3.85(t,4H),4.04-4.10(m,2H),4.74-4.84(m,1H),6.12(q,1H),7.56(d,2H),8.12(d,2H),8.35(s,1H),8.91(s,1H)。LC-MS[M+H]+:495.2。 
实例7：1-甲基-3-[4-[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲 
从6e至7的步骤类似于从6e至6的步骤，提供了7(80mg，95.2%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.82-1.93(m,2H),2.03-2.17(m,2H),2.65(d,3H),2.76(s,3H),3.00-3.40(m,8H),3.60-3.89(m,12H),4.76-4.86(m,1H),6.23(q,1H),7.59(d,2H),8.15(d,2H),8.38(s,1H),9.10(s,1H),10.47(s,1H)。LC-MS[M+H]+:563.3。 
实例8：1-[4-[1-[1-[(2S)-2-氨基丙酰基]-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲 
Figure BDA00002702456800411
步骤1:向6e(65.8mg,0.15mmol)、8a(34.2mg,0.18mmol)和HATU(69mg，0.18mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(39.0mg,0.30mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌2小时，蒸发，并用甲醇研磨残余物，并且过滤，以给出8b(70mg,76%)。 
步骤2:向8b(70mg,0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加6NHC1/Et2O(5mL)的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，以提供8(71mg，约100%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.32-1.38(m,3H),1.90-2.07(m,4H),2.66(s,3H),2.90-3.03(m,1H),3.32-3.40(m,1H),3.72(t,4H),3.88(t,4H),3.99(brs,2H),4.38-4.53(m,2H),4.86-4.98(m,1H),7.60(d,2H),8.15-8.21(m,5H),8.39(s,1H),9.32(s,1H)。LC-MS[M+H]+:508.3。 
实例9：1-[4-[1-[1-(2-羟基乙酰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲 
Figure BDA00002702456800421
步骤1:从6e至9b的步骤类似于从6e至6的步骤，提供了粗9b(无需纯化，直接用于下一步)。 
步骤2:向得自最后一步的粗9b在甲醇(20mL)中的溶液中添加1NNaOH水溶液(2.2mL)。然后，将生成的混合物在室温下搅拌过夜，并且蒸发。用水和甲醇洗涤残余物，以给出9(251mg，从6e计算70%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.91-2.08(m,4H),2.65(d,3H),2.85-2.90(m,2H),3.15-3.21(m,1H),3.66-3.87(m,9H),4.10-4.16(dd,2H),4.42-4.47(m,1H),4.58(t,1H),4.83-4.89(m,1H),6.14(q,1H),7.59(d,2H),8.15(d,2H),8.37(s,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:495.2。 
实例10：1-[4-[1-[1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲脲 
Figure BDA00002702456800431
步骤1:从6e至10b的步骤类似于从6e至6的步骤，提供了粗10b(无需纯化，直接用于下一步)。 
步骤2:从10b至10的步骤类似于从9b至9的步骤，提供了10(206mg，57%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.22(t,3H),1.89-2.10(m,4H),2.66(d,3H),2.84-2.88(m,1H),3.24-3.32(m,1H),3.71-3.88(m,8H),4.12-4.18(m,1H),4.44-4.51(m,2H),4.85-4.98(m,2H),6.15(q,1H),7.61(d,2H),8.17(d,2H),8.39(s,1H),8.95(s,1H)。LC-MS[M+H]+:509.3。 
实例11：1-[4-[1-[1-(2-甲氧基乙酰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲 
Figure BDA00002702456800432
从6e至11的步骤类似于从6e至6的步骤，提供了11(263mg，45%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.92-2.12(m,4H),2.67(d,3H),2.83-2.88(m,1H),3.24-3.28(m,2H),3.31(s,3H),3.70-3.94(m,9H),4.13(q,2H), 4.43-4.48(m,1H),4.85-4.89(m,1H),6.13(q,1H),7.61(d,2H),8.17(d,2H),8.38(s,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:509.3。 
实例12：1-甲基-3-[4-[1-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲 
Figure BDA00002702456800441
从6e至12的步骤类似于从6e至6的步骤，提供了12(315mg，59%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.98-2.03(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.66(d,3H),2.94(s,3H),2.96-3.07(m,2H),3.66-3.74(m,6H),3.84-3.91(m,4H),4.73-4.76(m,1H),6.15(q,1H),7.61(d,2H),8.18(d,2H),8.40(s,1H),8.93(s,1H)。LC-MS[M+H]+:515.2。 
实例13：1-甲基-3-[4-(6-吗琳基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]脲 
Figure BDA00002702456800442
从1e至13的步骤类似于从1e至1的步骤，提供了13(860mg，从1e计算41.8%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.82-1.87(m,2H),2.10-2.20 (m,2H),2.65(d,3H),3.53(t,2H),3.71(t,4H),3.87(t,4H),3.97-4.02(m,2H),4.71-4.87(m,1H),6.13(q,1H),7.59(d,2H),8.15(d,2H),8.38(s,1H),8.93(s,1H)。LC-MS[M+H]+:438.3。 
实例14：1-甲基-3-[4-[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲 
Figure BDA00002702456800451
步骤1:向13c(491mg,1.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加14a(219mg,1.45mmol)，接着添加Cs2CO3(809mg,2.48mmol)。将生成的混合物在80°C下加热2天，然后在减压下蒸发。用水和甲醇洗涤残余物，以给出14(410mg，71%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.66-1.81(m,6H),2.10-2.24(m,2H),2.67(d,3H),3.15-3.19(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.97-4.02(m,2H),4.39-4.46(m,4H),4.76-4.84(m,1H),6.13(q,1H),7.61(d,2H),8.15(d,2H),8.37(s,1H),8.93(s,1H)。LC-MS[M+H]+:464.2。 
实例15：1-甲基-3-[4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲 
Figure BDA00002702456800461
步骤1:从13b至15b的步骤类似于从1f至1h的步骤，提供了15b(1.55g，45%)。 
步骤2:在密封管中，将15b(1.55g,3.6mmol)、15c(0.64g,4.7mmol)和Cs2CO3(809mg,2.48mmol)在NMP(20mL)中的混合物在150°C下加热过夜，然后加温至160℃，并再搅拌4h。减压蒸发溶剂，并且通过快速柱纯化残余物，以给出15d(743mg,52%)。 
步骤3:在0°C下，向15e(220mg,1.10mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加吡啶(100mg，1.24mmol)和15d(410mg,1.04mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜，然后添加到在0°C下的15g(210mg,3.11mmol)和DIEA(375mg，2.91mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。在室温下再搅拌24h之后，蒸发溶剂。通过快速柱纯化残余物，以给出15(295mg，62%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.23(d,3H),1.81-1.87(m,2H),2.12-2.18(m,2H),2.65(d,3H),3.22-3.31(m,1H),3.42-3.77(m,6H),3.92-4.00(m,3H), 4.45(d,1H),4.77-4.85(m,2H),6.16(q,1H),7.60(d,2H),8.14(d,2H),8.35(s,1H),8.94(s,1H)。LC-MS[M+H]+:452.2。 
实例16：N-{4-[6-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺 
Figure BDA00002702456800471
从1f至17的步骤类似于从13b至15的步骤，提供了17(1.01g，从1f计算26%)。δ=1.12(d,6H),1.23(d,3H),2.67(d,3H),3.18-3.28(m,3.44-3.52(m,1H),3.61-3.66(m,1H),3.93-3.98(m,1H),4.12-4.25(m,2H),4.46-4.51(m,1H),4.77(s,1H),4.78-4.84(m,1H),6.14(q,1H),7.61(d,2H),8.17(d,2H),8.37(d,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:440.2 
实例17：N-{4-[6-((3R)-3-甲基吗啉-4-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺 
Figure BDA00002702456800472
从17a至18的步骤类似于从17a至17的步骤，提供了18(750mg，从17a计算21%)。1H-NMR(300MHz,OMSO-d6):δ=1.12(d,6H),1.23(d,3H),2.67(d,3H),3.18-3.28(m,1H),3.44-3.52(m,1H),3.61-3.66(m,1H),3.93-3.98(m,1H),4.12-4.25(m,2H),4.46-4.51(m,1H),4.77(s,1H), 4.78-4.84(m,1H),6.14(q,1H),7.61(d,2H),8.17(d,2H),8.37(d,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:440.2 
实例18：N-{4-[1-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-6-((3R)-3-甲基吗啉-4-基)吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺 
Figure BDA00002702456800481
从15b至19的步骤类似于从15b至15的步骤，提供了19(1.07g，从15b计算32%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.26(d,3H),1.84-1.89(m,2H),2.12-2.24(m,2H),2.67(d,3H),3.22-3.30(m,1H),3.44-3.80(m,5H),3.95-4.02(m,3H),4.45-4.50(m,1H),4.77-4.89(m,2H),6.13(q,1H),7.61(d,2H),8.16(d,2H),8.36(d,1H),8.89(s,1H)。LC-MS[M+H]+:452.2 
实例19：4-(4-{4-[(甲氨基)羰基氨基]苯基}-6-吗啉-4-基吡唑[5,4-d]嘧啶基)环己烷羧酸乙酯 
Figure BDA00002702456800482
从1e至20的步骤类似于从1e至1的步骤，提供了20(260mg，从1e计算5.7%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.18-1.25(m,3H),1.61-2.19(m,8H),2.67(d,3H),2.70-2.73(m,1H),3.71-3.73(m,4H),3.85-3.87(m,4H), 4.05-4.17(m,2H),4.58-4.63(m,1H),6.13(q,1H),7.61(d,2H),8.16(dd,2H),8.34(d,1H),8.90(s,1H)。LC-MS[M+H]+:508.2 
实例20：N-(4-{1-[4-(羟基甲基)环己基]-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基}苯基)(甲氨基)甲酰胺 
在0°C下，向20(100mg，0.20mol)在无水THF(3mL)中的混合物中添加LiAlH4(15mg，0.39mol)。在室温下搅拌1.5小时之后，用甲醇淬灭该混合物，并且过滤。浓缩滤液，并且用甲醇研磨，以提供21(28mg，30%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.13-2.27(m,9H),2.67(d,3H),3.29(t,1H),3.46(t,1H),3.68-3.73(m,4H),3.85-3.87(m,4H),4.47(q,1H),4.47-4.64(m,1H),6.13(q,1H),7.61(d,2H),8.17(d,2H),8.34(s,1H),8.90(s,1H)。LC-MS[M+H]+:466.2 
实例21：4-(4-{4-[(甲氨基)羰基氨基]苯基}-6-吗啉-4-基吡唑[5,4-d]嘧啶基)环己烷羧酸 
向20(100mg，0.20mol)在THF(4mL)中的混合物中添加1N NaOH(0.4mL)。在60°C下搅拌2h之后，蒸发溶剂，并用1N HC1将残余物酸化至pH=5-6，用DCM(10mL*3)萃取，经MgSO4干燥，浓缩并用甲醇再处 理残余物，过滤，以提供22(66mg，69%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.54-2.31(m,9H),2.67(d,3H),3.71-3.73(m,4H),3.85-3.88(m,4H),4.56-4.62(m,1H),6.20(q,1H),7.61(d,2H),8.16(d,2H),8.34(s,1H),8.97(s,1H),12.19(s,1H)。LC-MS[M+H]+:480.2。 
实例22：N-{4-[1-(4-羟基环己基)-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺 
Figure BDA00002702456800501
从1e至23的步骤类似于从1e至1的步骤，提供了23(435mg，从1e计算33%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.32-2.37(m,8H),2.66(d,3H),3.48-3.55(m,1H),3.71-3.73(m,4H),3.82-3.87(m,4H),4.50-4.58(m,1H),4.67(d,1H),6.13(q,1H),7.61(d,2H),8.16(d,2H),8.34(s,1H),8.91(s,1H)。LC-MS[M+H]+:452.2。 
实例23：4-[6-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)-4-(4-氨基苯基)吡唑[5,4-d]嘧啶基]环己烷-1-醇 
从23b至24的步骤类似于从1f至17的步骤，提供了24(4mg，从23b计算1.9%)。 
实例24：N-[4-(1-环戊基-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基)苯基](甲氨基)甲酰胺 
Figure BDA00002702456800512
从1e至25的步骤类似于从1e至1的步骤，提供了25(173mg，从1e计算29%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.65-1.73(m,2H),1.81-2.10(m,6H),2.66(d,3H),3.69-3.73(m,4H),3.84-3.87(m,4H),5.08-5.16(m,1H),6.14(q,1H),7.61(d,2H),8.18(d,2H),8.36(s,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:422.2。 
实例25：N-{4-[6-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)-1-环戊基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺 
Figure BDA00002702456800521
从25b至26的步骤类似于从1f至17的步骤，提供了26(65mg，从25b计算7.3%)。1H-NMR(300MHz,OMSO-d6):δ=1.24(d,3H),1.61-1.69(m,2H),1.81-2.04(m,6H),2.66(d,3H),3.15-3.51(m,3H),3.62-3.78(m,2H),3.94-3.97(m,1H),4.44-4.49(m,1H),4.80-4.85(m,1H),5.09-5.14(m,1H),6.15(d,1H),7.61(d,2H),8.15(d,2H),8.33(s,1H),8.93(s,1H)。LC-MS[M+H]+:435.2。 
实例26：N-{4-[1-(4-羟基环己基)-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺(顺式) 
Figure BDA00002702456800522
步骤1:通过Pre-TLC(PE:EA=8∶1)纯化23b(120mg,0.42mmol)，以给出27a(39mg,32.5%)和27b(73mg,60.8%)。 
步骤2:从27a至27的步骤类似于从23b至23，提供了27(38mg，从27a计算62%)。1H-NMR(300MHz,OMSO-d6):δ=1.59-1.67(m,4H),1.79-1.84(m,2H),2.27-2.41(m,2H),2.67(d,3H),3.71-3.74(m,4H), 3.85-3.88(m,4H),4.47(d,1H),4.53-4.64(m,1H),6.14(q,1H),7.60(d,2H),8.17(d,2H),8.36(s,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:452.2。 
实例27：N-{4-[1-(4-羟基环己基)-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺(反式) 
Figure BDA00002702456800531
从27b至28的步骤类似于从23b至23的步骤，提供了28(63mg，从27b计算55%)。1H-NMR(300MHz,OMSO-d6):δ=1.32-1.46(m,2H),1.84-2.07(m,6H),2.67(d,3H),3.49-3.56(m,1H),3.70-3.74(m,4H),3.83-3.87(m,4H),4.51-4.58(m,1H),4.68(d,1H),6.13(q,1H),7.60(d,2H),8.16(d,2H),8.34(s,1H),8.92(s,1H)。LC-MS[M+H]+:452.2。 
生物化学测定(实例)
如Fabian(富宾恩)等人(2005)Nature Biotechnology(自然生物技术)，第23卷，第329页和Karaman(卡拉曼)等人(2008)Nature Biotechnology(自然生物技术),第26卷，第127页中描述进行测定。 
激酶测定.对于大多数测定，激酶标记的T7噬菌体株在源自BL21株的E.coli(大肠杆菌)宿主中在24孔块里平行生长。E.coli(大肠杆菌)生长至对数期，将其用来自冷冻储液的T7噬菌体感染(感染复数～0.1)，并在32°C振摇孵育至溶菌(～90分钟)。将溶菌产物离心(6,000x g)并且 过滤(0.2mm)以除去细胞碎片。剩余激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记用于qPCR检测。将链霉亲和素-包被的磁珠用生化素化的小分子配体在室温下处理30分钟，以产生用于激酶测定的亲和性树脂。将配体处理的珠用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce（皮尔斯）)，1%BSA，0.05%吐温20，1mM DTT)洗涤以除去未结合的配体且减少非特异性噬菌体结合。结合反应通过组合在1x结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17xPBS，0.05％吐温20，6mM DTT)中的激酶、配体处理的亲和珠和试验化合物进行装配。试验化合物制备为在100%DMSO中的40x原液，并直接稀释至测定中。所有反应都在聚丙烯384孔板中以终体积0.04ml进行。将测定板在室温下振摇孵育1小时，并将亲和珠用洗涤缓冲液(1xPBS，0.05%吐温20)洗涤。然后将珠再悬浮于洗脱缓冲液(1xPBS，0.05%吐温20，0.5mM非生物素化的亲和配体)，并在室温振摇孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。 
使用以上测定法在Ambit Biosciences公司(San Diego（圣迭戈），CA（加利福尼亚州），美国)测试化合物。实例1、2、3、6、13、15、16、17的化合物显示对mTOR的IC50小于0.1μM，而它们对PI3Kα、β、δ、γ的IC50>0.1μΜ。 
p110α、p110β、p110γ和PI3K C2β的闪烁亲近测定(SPA) 
GST标记的牛p110α、GST标记的人p110β、His标记的p110γ和Glu标记的PI3K C2β在Sf9/杆状病毒系统中表达，并作为融合蛋白进行纯化。将试验化合物溶于DMSO(0.5μL)中，将各种酶混合在25μL的缓冲溶液(p110α、β、γ的测定：20mM Tris-HCl(pH7.4)，160mM NaCl，2mM二硫苏糖醇，30mM MgCl2，0.4mM EDTA，0.4mM EGTA；PI3KC2β的测定： 
20mM Tris-HCl(pH7.4)，160mM NaCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2，15mM CaCl2，0.4mM EDTA)。然后，将25μL补充有1μg PI(Sigma)、0.125μCi[γ-33P]ATP(Amersham Pharmacia公司)和2μM非放射标记的ATP(Sigma公司)的5mM Tris-HCl添加到混合物以引发反应。在允许反应在室温下进行120min后，0.2mg的麦胚芽凝集素包被的 
SPA珠(Amersham公司)被添加在150μLPBS中。将该混合物静置5min，然后在300g离心2min。使用TopCount(Packard公司)测量放射性。 
细胞测定：
增殖 
将细胞(U87-MG、A375、HeLa、A549、MCF7和MCF7ADR-res)在含有10%的胎牛血清和链霉素/青霉素的DMEM中培养。将试验化合物的溶液(1μL)点在96孔培养皿上，接着添加在100μL的细胞(1×104)。在孵育46h之后，将10μL的阿尔玛蓝（Alamarblue）试剂添加至各孔。在2h之后，使用Fluostar测量在544/590nm的激发/发射波长。 
实例1、2、9、10、11、13、14、15、20、22、23、24、25、26、27的化合物显示出对U87-MG和A549细胞增殖的IC50小于1μΜ。 

Claims (21)

1.一种式II的化合物：
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X为N或CR’；Rl、R2、R3、R5和R’独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构；Z1、Z2和Z3各自独立地为∶(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；(ii)被一个或多个选自下述的基团取代的基团(i)：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；或(iii)被一个或多个下述基团(2)至(13)取代的基团(i)或(ii)；
(2)-OH或-OZ16；
(3)-SH或-SZ16；
(4)-C(O)2H、C(O)qZ16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ16，其中q为1或2；
(5)-SO3H、-S(O)qZ16或-S(O)qNZ17Z18；
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ17Z18；
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
(11)氧代；
(12)-O-C(O)-Z16;
(13)(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)or-O-P(O)(OZ17)(OZ18);
(14)Z1、Z2和Z3中任两个可以一起为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基或杂环，其与它们附接的多个原子一起形成3-至8-元饱和的或不饱和的环；
Z4和Z5各自独立地为：
(1)单键；
(2)–Z11-S(O)q-Z12-；
(3)–Z11-C(O)-Z12-；
(4)–Z11-O-Z12-;
(5)–Z11-S-Z12-;
(6)-Z11-O-C(O)-Z12-；或
(7)-Z11-C(O)-O-Z12;
Z11和Z12各自独立地为：
(1)单键；
(2)亚烷基；
(3)亚烯基；或
(4)亚炔基；
每个Z16独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：
(1)氢；
(2)–OH或OZ21；
(3)-SH或-SZ21；
-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2；
(5)-SO3H,-S(O)qZ21，或-S(O)qNZ17Z18;
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ17Z18;
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20;
(11)氧代;
(12)-O-C(O)-Z21;
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18);
(14)烷基；每个Z17独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；
每个Z18独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；
每个Z19独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；
每个Z20独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；
每个Z21独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；
每个Z22独立地为，
(1)氢;
(2)-OH或-OZ21;
(3)-SH或-SZ21;
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2；
(5)-SO3H,-S(O)qZ21,或-S(O)qNZ21Z21;
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ21Z21；
(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；
(11)氧代；
(12)-O-C(O)-Z21;
(13)-P(O)(OZ17)(OZ18)或-O-P(O)(OZ17)(OZ18);其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1、2或3个独立的Z22取代；其中Z17和Z18、或Z19和Z20与它们附接的氮原子一起可以是未取代的或被1、2或3个独立的Z22取代的杂环；并且其中Z18、Z19或Z20中任两个与它们附接的多个氮原子一起可以是3-至12-元饱和的或不饱和的单-、二-或三-杂环，其为未取代的或被1、2或3个独立的Z22取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式IIa：
Figure FDA00002702456700051
其中R1、R2、R3、R5和R’独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；并且每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb：
Figure FDA00002702456700052
其中Rl、R2、R3和R5各自独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；并且每个R4独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z1、Z2和Z3取代；其中R2和R5可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R5与它们附接的多个原子一起形成杂环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为被Z1、Z2和Z3取代的烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的杂环基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的环烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R4为烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R4为任选地被Z1、Z2和Z3取代的芳基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R4为被-C(O)Zl6取代的芳基。
12.根据权利要求10的化合物，其中Z16为烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R4为被杂环基取代的芳基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基；且R4独立地为烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被Z1、Z2和Z3取代的烷基；R4为任选地被Z1、Z2和Z3取代的芳基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为任选地被Zl、Z2和Z3取代的杂环基；
R4为任选地被Zl、Z2和Z3取代的烷基。
17.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中X为CH。
18.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为下述化合物之一：
1-乙基-3-[4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲；
1-[4-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-[4-(1-异丙基-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]脲；
4-[4-[4-(甲氨基甲酰基氨基)苯基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸甲酯；
1-甲基-3-[4-[1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲；
1-[4-[1-[1-[(2S)-2-氨基丙酰基]-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-[1-[1-(2-羟基乙酰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-[1-[1-[(2S)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基脲；
1-[4-[1-[1-(2-甲氧基乙酰基)-4-哌啶基]-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-甲基-3-[4-[1-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-6-吗琳基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(6-吗琳基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲；
1-甲基-3-[4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]脲；
N-{4-[6-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺；
N-{4-[6-((3R)-3-甲基吗啉-4-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺；
N-{4-[1-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)-6-((3R)-3-甲基吗啉-4-基)吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺；
4-(4-{4-[(甲氨基)羰基氨基]苯基}-6-吗啉-4-基吡唑[5,4-d]嘧啶基)环己烷羧酸乙酯；
N-(4-{1-[4-(羟基甲基)环己基]-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基}苯基)(甲氨基)甲酰胺；
4-(4-{4-[(甲氨基)羰基氨基]苯基}-6-吗啉-4-基吡唑[5,4-d]嘧啶基)环己烷羧酸；
N-{4-[1-(4-羟基环己基)-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺；
4-[6-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)-4-(4-氨基苯基)吡唑[5,4-d]嘧啶基]环己-1-醇；
N-[4-(1-环戊基-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基)苯基](甲氨基)甲酰胺；
N-{4-[6-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)-1-环戊基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺；
N-{4-[1-(4-羟基环己基)-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺(顺式);
N-{4-[1-(4-羟基环己基)-6-吗啉-4-基吡唑[4,5-e]嘧啶-4-基]苯基}(甲氨基)甲酰胺(反式);
1-[4-[1-(2-羟基乙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-[1-(2-羟基乙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-[1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-[1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-甲基-脲；
1-[4-(6-吗琳基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲；
1-[4-[6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲。
19.一种治疗受试者中疾病的方法，包括给予受试者如权利要求1-17中任一项所述的化合物。
20.如权利要求18所述的方法，其中该疾病是由mTOR激酶介导的。
21.如权利要求18所述的方法，其中该疾病选自癌症、免疫障碍、心血管疾患、眼病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症和神经障碍。
CN2011800333080A 2010-05-19 2011-05-18 mTOR选择性激酶抑制剂 Pending CN102971324A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34627810P 2010-05-19 2010-05-19
US61/346,278 2010-05-19
PCT/US2011/036968 WO2011146594A2 (en) 2010-05-19 2011-05-18 Mtor selective kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102971324A true CN102971324A (zh) 2013-03-13

Family

ID=44992310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800333080A Pending CN102971324A (zh) 2010-05-19 2011-05-18 mTOR选择性激酶抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8912178B2 (zh)
EP (1) EP2571884A4 (zh)
JP (1) JP2013529212A (zh)
KR (1) KR20130113950A (zh)
CN (1) CN102971324A (zh)
AU (1) AU2011256195A1 (zh)
CA (1) CA2799764A1 (zh)
WO (1) WO2011146594A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831721A (zh) * 2013-10-16 2017-06-13 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10436790B2 (en) 2011-09-28 2019-10-08 Waters Technologies Corporation Rapid fluorescence tagging of glycans and other biomolecules with enhanced MS signals
CN108947885A (zh) 2011-09-28 2018-12-07 沃特世科技公司 具有增强的ms信号的聚糖和其它生物分子的快速荧光标记
US11352325B2 (en) 2011-09-28 2022-06-07 Waters Technologies Corporation Rapid fluorescence tagging of glycans and other biomolecules with enhanced MS signals
FR2986232B1 (fr) * 2012-01-26 2014-02-14 Sanofi Sa Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103374021B (zh) * 2012-04-21 2015-10-28 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂
WO2015103026A2 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of neurological disorders
EP4033223A1 (en) 2014-10-30 2022-07-27 Waters Technologies Corporation Methods for the rapid preparation of labeled glycosylamines and for the analysis of glycosylated biomolecules producing the same
EP3744708B1 (en) 2014-11-13 2023-08-09 Waters Technologies Corporation Calibrant for liquid chromatography calibration of labeled n-glycans
CN109642906A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 沃特世科技公司 对用两亲强碱性部分改性的聚糖进行电喷雾电离的方法
CN109641846A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 沃特世科技公司 通过用于增强的ms信号的还原胺化的聚糖和其他生物分子的荧光标记
CN109690297A (zh) 2016-07-01 2019-04-26 沃特世科技公司 使用分子量截留过滤和过滤器上去糖基化从复杂基质快速制备标记的葡基胺的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101501035A (zh) * 2006-08-08 2009-08-05 中外制药株式会社 作为p13k抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
CN101675051A (zh) * 2007-03-21 2010-03-17 惠氏公司 吡唑并嘧啶类似物及其作为mTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途
WO2010036316A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
CN102264732A (zh) * 2008-11-11 2011-11-30 艾科睿控股公司 PI3K/mTOR激酶抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0714908B8 (pt) 2006-08-08 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd derivados de pirimidina como inibidor de pi3k, composição farmacêutica e agente preventivo ou agente terapêutico de uma doença proliferativa que os compreende

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101501035A (zh) * 2006-08-08 2009-08-05 中外制药株式会社 作为p13k抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
CN101675051A (zh) * 2007-03-21 2010-03-17 惠氏公司 吡唑并嘧啶类似物及其作为mTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途
WO2010036316A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
CN102264732A (zh) * 2008-11-11 2011-11-30 艾科睿控股公司 PI3K/mTOR激酶抑制剂

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAM M. GILBERT，等: "Novel purine and pyrazolo[3,4-d]pyrimidine inhibitors of PI3 kinase-a: Hit to lead studies", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
ARIE ZASK，等: "ATP-Competitive Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin: Design and Synthesis of Highly Potent and Selective Pyrazolopyrimidines", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY LETTER》 *
DAVID J. RICHARD，等: "Incorporation of water-solubilizing groups in pyrazolopyrimidine mTOR inhibitors: Discovery of highly potent and selective analogs with improved human microsomal stability", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
KER YU，等: "Biochemical, Cellular, and In vivo Activity of Novel ATP-Competitive and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin", 《CANCER RESEARCH》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831721A (zh) * 2013-10-16 2017-06-13 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20130072481A1 (en) 2013-03-21
US8912178B2 (en) 2014-12-16
KR20130113950A (ko) 2013-10-16
EP2571884A2 (en) 2013-03-27
EP2571884A4 (en) 2014-03-19
JP2013529212A (ja) 2013-07-18
CA2799764A1 (en) 2011-11-24
AU2011256195A1 (en) 2012-12-06
WO2011146594A2 (en) 2011-11-24
WO2011146594A3 (en) 2012-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102971324A (zh) mTOR选择性激酶抑制剂
KR102236605B1 (ko) 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제
AU2014307437B2 (en) Novel fused pyrimidine compound or salt thereof
US20210238184A1 (en) Therapeutic compounds
ES2539257T3 (es) Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas
CN102741253A (zh) PI3K(δ)选择性抑制剂
JP5877064B2 (ja) ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
US20160074409A1 (en) Treatment of Skeletal-Related Disorders
CN102089308A (zh) Pi3k亚型选择性抑制剂
ES2558780T3 (es) Imidazopiridazinas como inhibidores de la cinasa Akt
TW201136934A (en) Deuterated pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of CDK4/6
ES2588186T3 (es) Imidazopirazinas sustituidas como inhibidores de la quinasa Akt
CN105408335A (zh) 吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途
TW200806664A (en) Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
CN104379574A (zh) 用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
JP2014505091A (ja) ６−シクロブチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａ阻害剤としてのその使用
ES2222396T3 (es) Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas.
CN105263934A (zh) 作为bet抑制剂的吡唑并-吡咯烷-4-酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
CN105461694A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN105566321A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN107787322A (zh) 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2019120194A1 (zh) 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
JP2011525907A (ja) 神経変性疾患に対する置換三環式誘導体
ES2223008T3 (es) Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas.
AU2016213031B2 (en) Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130313