CN105408335A - 吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐；本发明化合物的生产方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品以及药物组合物。

Description

吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途
发明领域
本发明提供了吡唑并吡咯烷衍生物及其作为BET抑制剂、用于治疗病症或疾病，例如癌症的用途。
发明背景
BET蛋白是通过基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT编码的蛋白质。这些蛋白质各自具有两个N-末端溴结构域。溴结构域包含保守的～110个氨基酸片段，这些片段已在至少42种不同的特异性地与例如出现在组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸相互作用的蛋白质中被发现(Filippakopoulos和Knapp,FEBSLetters,586(2012),2692-2704)。组蛋白是染色质的组成部分，它们的共价修饰(包括赖氨酸乙酰化)调节基因转录。因此，据信溴结构域通过将蛋白质募集至被特定模式的赖氨酸乙酰化标记的基因周围而调节转录。
多份已公开的报道将BET蛋白家族与疾病、包括癌症、代谢性疾病和炎症相关联。由染色体易位导致的BRD4或BRD3和睾丸核蛋白(NUT)基因的致癌性融合能够引发一种被称为NUT中线癌的侵略性癌症(French等人,JClinOncol,22(2004),4135-9；French等人,JClinPathol,63(2008),492-6)。BRD3/4溴结构域保留在这些融合蛋白中，通过敲减或者采用选择性BET溴结构域抑制剂JQ1对其进行抑制可以在体外以及动物肿瘤模型中导致这些癌细胞的死亡和/或分化(Filippakopoulos等人,Nature,468(2010),1067-73)。已经证实JQ1和多种其它选择性BET抑制剂能够结合BET溴结构域并由此阻止与乙酰基-赖氨酸结合，这可阻止BET蛋白与染色质相互作用并调节转录。通过RNAi筛选也将BRD4鉴定为急性髓性白血病(AML)的靶标(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。该发现采用BET抑制剂JQ1和另一种在化学上与JQ1无关的名为I-BET151的选择性BET抑制剂在体外和体内进行了验证(Dawson等人,Nature,478(2011),529-33)。这些和其它的研究表明，BET抑制剂在急性白血病、多发性骨髓瘤和其它恶性血液病中具有广泛的抗癌活性。在多种癌症模型中，已经观察到在对BET进行抑制时致癌性转录因子Myc的急剧下调(Delmore等人,Cell,146(2011),904-17；Mertz等人,ProcNatlAcadSciUSA,108(2011),16669-74)。更新的研究表明，BET抑制剂的治疗潜力可以扩展到其它癌症适应证，例如肺癌和脑癌。
据报道，在化学结构上以及与BET溴结构域结合的方式上与JQ1密切相关的名为I-BET762的另一种BET抑制剂能够调节关键炎性基因的表达，从而能够在小鼠模型中防止内毒素性休克和细菌诱导的脓毒症(Nicodeme等人,Nature,468(2010),1119-23)。在患有动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、血脂异常症、糖尿病和其它心血管疾病的患者的临床试验中，该数据已经被用于支持BET抑制剂RVX-208的临床评价(McNeill,CurrOpinInvestigDrugs,3(2010),357-64和www.clinicaltrial.gov)。RVX-208和I-BET762均已被证明能够上调载脂蛋白A-I，这与胆固醇的组织水平的减少密切相关。最后，BET蛋白与多种病毒的传播和转录调节相关，因此可以相信，BET抑制剂可具有抗病毒活性(Weidner-Glunde,FrontiersinBioscience15(2010),537-549)。
总之，BET溴结构域抑制剂在多种人类疾病中具有治疗潜力。
仍然需要用于治疗癌症的新的治疗和疗法。本发明提供了作为BET抑制剂的化合物、其可药用盐、其药物组合物及其组合产品。本发明进一步提供了治疗、预防或改善癌症的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的BET抑制剂。
本文描述了本发明的多种实施方案。特别令人感兴趣的本发明化合物在本文所述的生物学试验中具有良好的效能。另一方面，它们应当具有有利的安全性。另一方面，它们应当具有有利的药代动力学性质。
WO2013/08014A1公开了能够抑制p53或其变体与MDM2和/或MDM4相互作用的吡唑并吡咯烷化合物。
发明概述
根据本发明的第一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中
环C选自
i.和ii.
A选自
B选自
R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、-CH2OCH3和-CH2OH；
R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、
R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、
R5是H；
R1选自H、甲基、氯和氟；
R2选自溴、氯、氟、-O-CF3和-CF3；
R2a是氟；
R8是甲基；
R15、R16、R18和R21均是甲氧基；
R17是甲基或甲氧基；
R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；
R24是甲基或–CHF2；
R25是甲基或-NR9R10；
R29是H或甲基；
R31是H、甲基或甲氧基；
R34是H或甲基；
R9是H或甲基；
R10是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；
R35是H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3；
并且
*表示与分子其余部分的连接点；
条件是
当环C是i:
A是:
R1选自甲基、氯和氟,
B是:
R2是氯、氟或-CF3,
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其亚式所定义的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其亚式所定义的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂。
因此，根据本发明的第一方面，提供了具有下式的式(I)化合物或其可药用盐:
WO2013/08014A1中所公开的数据表明，吡唑并吡咯烷化合物的一种对映体具有更高的p53-MDM2和p53-MDM4活性。例如，对于139、140、141、142、143和144，(S)-对映体显示明显更高的活性。出人意料的是，对于本发明化合物而言，发现优选的p53-MDM2抑制剂的光学对映体具有明显更高的BRD4抑制剂活性。
例如，(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例48)和(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例49)分别具有>6.7μM和0.017μM的IC50(参见下表1)
发明详述
以下详细描述的是多个本发明第一方面的实施方案(E)，其中，为了方便，用E1代替。
E1以上所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
E1.1根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，
其中
环C选自
i.和ii.
A选自
B选自
R3选自H、甲基、乙基、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、-CH2OCH3和-CH2OH，或R3选自H、甲基、乙基、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基和环丙基；
R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3,
R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、
R5是H；
R1选自H、甲基、氯和氟；
R2选自氯、-O-CF3、-CF3；
R8是甲基；
R15、R16、R18和R21均是甲氧基；
R17是甲基或甲氧基；
R22、R23、R24、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；
R25是甲基或-NR9R10；
R29是H或甲基；
R31是H、甲基或甲氧基；
R34是H或甲基；
R9是H或甲基；
R10是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；
并且
*表示与分子其余部分的连接点；
条件是
当环C是i:
A是:
R1选自甲基、氯和氟，
B是:
R2是氯或-CF3，
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、CH2OCH3和-CH2OH，或R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。
E1.2根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，
其中
环C选自
i.和ii.
A选自
B选自
R3选自H、甲基、乙基、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基和环丙基；
R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、
R5是H；
R1选自H、甲基、氯和氟；
R2选自氯、-O-CF3、-CF3；
R8是甲基；
R15、R16、R18和R21均是甲氧基；
R17是甲基或甲氧基；
R22、R23、R24、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；
R25是甲基或-NR9R10；
R29是H或甲基；
R31是H、甲基或甲氧基；
R34是H或甲基；
R9是H或甲基；
R10是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；
并且
*表示与分子其余部分的连接点；
条件是
当环C是i:
A是:
R1选自甲基、氯和氟，
B是:
R2是氯或-CF3,
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。
E2根据E1、E1.1或E1.2的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自
或A选自
E3根据E1或E1.1或E1.2的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是
E4根据E1或E1.1或E1.2的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是
E5根据E1或E1.1或E1.2的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是
E6根据E1或E1.1或E1.2的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自
E7根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E4、E5或E6中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中B是
E8根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E4、E5或E6中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中B选自
或B选自
E9根据E1、E1.1、E1.2和E2至E8中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自H、甲基、乙基、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基和环丙基，或R3选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基，或R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。
E10根据E1、E1.1、E1.2和E2至E9中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3是甲基。
E11根据E1、E1.1、E1.2和E2至E10中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自甲基、异丙基、环丙基和
E12根据E1、E1.1、E1.2和E2至E11中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自环丙基和
E13根据E1、E1.1、E1.2和E2至E10中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自H、甲基、乙基、环丙基、异丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
E14根据E1、E1.1、E1.2和E2至E10中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自乙基、异丙基、环丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
E15根据E1、E1.1、E1.2、E2至E10和E14中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b是环丙基。
E16根据E1、E1.1、E1.2和E2至E10中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自H、甲基、乙基、环丙基、异丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、环丁基、-(CH2)2-O-CH2-CF3、
E17根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3和E7至E16中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是甲基或氯。
E18根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3和E7至E17中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是甲基。
E19根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3和E7至E18中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2是氯。
E20根据E1、E1.1、E1.2、E2至E13和E17至E19中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是i:
E21根据E1、E1.1、E1.2、E2至E10和E14至E19中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是ii:
E22根据E1、E1.1、E1.2和E2至E21中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中的立体化学如式(Ia)中所示:
E23根据E1、E1.1、E1.2和E2至E21中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中的化合物以本文所公开的两种对映体形式(Ia)和(Ib)的外消旋体形式存在。
E24根据E1、E1.1、E1.2、E2至E3和E6至E23中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，条件是当环C选自
i.或ii
并且A是:
R1选自甲基、氯和氟，
B是:
R2是氯或-CF3，
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基，或R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、CH2OCH3和CH2OH，或R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。
E25根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E7、E11至E20、E22和E23中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，条件是
当环C是i:
A是:
R1选自甲基、氯和氟，
B是:
R2是氯或-CF3，
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。
E26根据E1、E1.1、E1.2和E2至E10中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH和-(CH2)2-O-CH3；
或R4a选自
E27根据E1、E1.1、E1.2和E2至E10中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3和-(CH2)2-O-CH2-CF3；
或R4b选自
E28式(I)化合物或其可药用盐，
其中
环C选自
i.和ii.
A选自
B选自
R3选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH；
R4a选自(C1-C4)烷基，优选甲基或异丙基；(C3-C6)环烷基，优选环丙基；和
R4b选自H；(C1-C4)烷基，优选乙基或异丙基；(C3-C6)环烷基，优选环丙基；-(CH2)2-OH；-(CH2)2-O-CH3；-C(O)-N(CH3)2；
R5是H；
R2选自氯和氟；
R2a是氟；
并且
*表示与分子其余部分的连接点；
条件是
当环C是i:
A是:
B是:
R2是氯或氟，
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自甲基、乙基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。
E29式(I)化合物或其可药用盐，
其中
环C选自
i.和ii.
A选自
B是
R3选自甲基、乙基、异丙基、-CH2OCH3和-CH2OH；
R4a选自(C3-C6)环烷基，优选环丙基，和
R4b选自H和(C3-C6)环烷基，优选R4b是H或环丙基；
R5是H；
并且
*表示与分子其余部分的连接点；
条件是
当环C是i:
A是:
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自甲基、乙基、-CH2OCH3和-CH2OH。
E30根据E1、E1.1、E1.2、E2、E4、E7、E9、E10、E15和E21中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A是
B是
C是ii:
R2是氯、-OCF3或-CF3；
R3选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基，或R3是甲基；
R4b是环丙基；
R30是甲基；并且
R31是H、甲基或甲氧基。
E31根据E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E7、E9、E10、E15和E21中任意一个所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
A是
B是
C是ii:
R2是氯、-OCF3或-CF3；
R3选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基，或R3是甲基；
R4b是环丙基；
R1选自H、甲基、氯和氟；并且
R8是甲基。
E32根据E1的式(I)化合物或其可药用盐，选自:
实施例1:4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例2:4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例3:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例4:4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例5:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例7:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例9:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例10:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例11:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例13:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例14:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例16:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例17:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例19:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例20:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例21:(R)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例23:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例24:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例25:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例26:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例27:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例28:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例30:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例31:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例32:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例33:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]异唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例34:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例35:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例36:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例37:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例38:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例39:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例40:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例41:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例42:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例43:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例44:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例45:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例46:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例47:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例51:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例52:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例53:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例54:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-异丙基-5-(3-甲基苯并[d]异唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例55:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例56:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例57:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例58:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例59:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例60:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例62:(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例63:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例64:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例65:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例66:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例68:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例69:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例70:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例71:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例72:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例73:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例74:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例76:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例77:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例78:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例79:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例80:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例81:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例82:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例83:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例84:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例85:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例86:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例87:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例88:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例89:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例90:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例91:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基
-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例92:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例94:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例95:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例96:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例97:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例98:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例100:(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例101:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例102:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例104:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例105:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例107:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例108:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例109:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例110:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例111:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例113:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例114:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例115:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例116:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例117:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例119:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例120:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例122:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]-哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例125:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例126:N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)乙酰胺
实施例128:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例129:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例130:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例131:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例132:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例133:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例134:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例135:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例136:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例137:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例138:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例139:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例140:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例141:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例142:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例143:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例144:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例145:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例146:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例147:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例148:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例149:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例150:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例151:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例152:2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例153:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例154:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例155:3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
实施例156:3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
实施例157:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例158:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例159:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例160:4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
实施例161:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例162:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例163:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例164:(R)-4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例165:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例166:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例167:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例168:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例169:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例170:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例171:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例172:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例173:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例174:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例175:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例176:1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例177:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例178:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例179:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例180:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例181:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例182:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例183:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例184:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例185:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例186:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例187:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例188:(S)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例189:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例190:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例191:(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例192:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例193:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例194:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例195:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
和
实施例196:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。
E33根据E1或E32的式(I)化合物或其可药用盐，选自
实施例19:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例21:(R)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例51:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例63:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例64:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例69:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例77:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例78:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例85:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例87:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例90:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例100:(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例101:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例107:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例110:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例111:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例116:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例119:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例120:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例122:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]-哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例133:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例137:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例149:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例162:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例163:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例165:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例166:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例174:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例185:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
和
实施例191:(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。
E34根据E1、E32或E33的式(I)化合物或其可药用盐，选自
实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例107:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例119:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例122:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]-哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例133:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例163:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例165:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
和
实施例166:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。
本公开包括具有式(Ib)所示的立体化学的化合物:
除非另有说明，否则术语“本发明化合物”是指式(I)及其亚式的化合物、其盐以及所有的立体异构体(包括非对映体和对映体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及固有形成的部分。
本发明的各种实施方案如文中所述。可以理解，在各个实施方案中具体指明的特征可以与其它具体指明的特征组合以得到本发明的其它实施方案。
取决于起始材料和方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体或作为异构体混合物如外消旋物和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)存在。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型的。如果该化合物含有双取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也旨在包括所有互变异构形式。
如本文所用的术语“盐”指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学或在其它方面不希望的盐。在许多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或与其相似的基团形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。
可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
另一方面，本发明提供了下列盐形式的式I化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)。
文中所给出的任何结构式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的结构式所描述的结构。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中描述的那些方法类似的方法、用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
此外，被较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，上下文中的氘可被看作是式(I)化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基是氘，则该化合物对于每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂合物包括其中的结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物、即式(I)化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。可以由式(I)化合物通过已知的共结晶形成方法制备这些共结晶。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，其对本领域技术人员而言是已知的(例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPrintingCompany,1990,第1289-1329页)。除非其与活性成分不相容，否则在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如有酶或蛋白质活性的降低或抑制，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指当施用于个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善(i)由BET蛋白质介导的或(ii)与BET蛋白质活性有关的或(iii)特征在于BET蛋白质活性(正常或异常)的病症、障碍或疾病；或(2)降低或抑制BET蛋白质的活性；或(3)减少或抑制BET的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下的本发明化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或培养基中时，其有效地至少部分降低或抑制BET蛋白质活性或者至少部分减少或抑制BET蛋白质表达。
“BET蛋白质”是通过基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT编码的蛋白质。除非另有说明，“BET蛋白质”在本文中以可以相互交换的单数和复数形式使用，两者的使用没有限定。除非另有说明，“BET蛋白质”包括这类编码的蛋白质的全部或它们的任何组合。
如本文所用的术语“(C3-C6)环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基。示例性的C3-6环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用的术语“(C1-C4)烷基”是指具有1至4个碳原子完全饱和的支链或直链烃部分。代表性的C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(例如人，雄性或雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其它实施方案中，个体是人。
如本文所用的术语“抑制”是指降低或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
如本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即减慢或停止或减低所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如身体参数的稳定)或在这两者上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，如果个体将在生物学、医学或生活质量方面从治疗中受益，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用，在本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。
本文中描述的所有方法可以以任何适宜的顺序进行，除非本文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不对要求保护的本发明的范围进行任何限制。
本发明化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式之一，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物，而将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体。特别地，可以利用碱性部分将本发明化合物拆分为它们的旋光对映体，例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
此外，本发明化合物、包括它们的盐也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以自身或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明包括溶剂合物和非溶剂合物两种形式。术语“溶剂合物”指本发明化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是常用于药学领域的已知对接受者无毒的那些溶剂分子，例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物可以自身或通过设计形成多晶型物。
组合物
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物或其可药用盐和可药用载体。在另一个实施方案中，组合物包含至少两种可药用载体、例如本文所述的那些载体。对于本发明的目的，除非另有指定，否则组合物通常包含溶剂合物和水合物。优选地，可药用载体是无菌的。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可被制备成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。可对药物组合物进行常规制药操作如灭菌和/或使其包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及如下的一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适于口服施用的组合物包括有效量的本发明化合物，为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆剂或酏剂形式。用于口服使用的组合物根据制备药物组合物领域中已知的任何方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供美观、可口的药物制剂。片剂可含有活性成分和无毒的适于制备片剂的可药用赋形剂的混合物。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在长时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以以硬明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪性乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅料如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，其含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和适宜载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(用于在长时间内以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒霜、乳液、喷雾剂等中的预防性使用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容化妆用制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用也可涉及吸入或鼻内应用。它们可以以来自干粉吸入器的干粉形式(单独地、作为混合物如与乳糖的干掺混物或混合组分颗粒(例如含有磷脂))或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的气溶胶喷雾呈现形式在使用或不使用适宜抛射剂的情况下方便地递送。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物具有有价值的药理学性质，例如BET蛋白调节性能，例如在下面章节中所提供的试验中所示，因此被指示用于治疗或者用作研究化学品，例如作为工具化合物。
考虑到其作为BET抑制剂的活性，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗由BET蛋白质活性所介导的病症如癌症和/或对BET蛋白质的抑制有响应(尤其指以在治疗上有益的方式有响应)的病症，尤其是如下文中所提及的疾病或病症。
据信本发明的化合物可用于治疗疾病或病症如癌症。具体而言，这类癌症包括良性或恶性肿瘤，软组织肉瘤或肉瘤如脂肉瘤、横纹肌肉瘤或骨癌如骨肉瘤，癌，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、阴道癌或甲状腺癌，恶性胶质瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、神经内分泌肿瘤如成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌且特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤、头颈肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、源自血液或骨髓的瘤形成、白血病如急性髓性白血病(AML)或急性淋巴细胞白血病(ALL)或B-细胞慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤如B-或T-细胞源的淋巴瘤，例如弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NUT中线癌或任何其它的具有BET基因染色体重排的瘤形成以及在其它器官的转移。
具体而言，据信本发明化合物可用于治疗选自下列的疾病或病症：源自血液或骨髓的瘤形成；白血病，例如急性髓性白血病(AML)或急性淋巴细胞白血病(ALL)或B-细胞慢性淋巴细胞白血病；淋巴瘤，例如B-或T-细胞源的淋巴瘤，例如弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；NUT中线癌或任何其它的具有BET基因染色体重排的瘤形成；神经内分泌肿瘤如成神经细胞瘤；多发性骨髓瘤；肺癌(包括小细胞肺癌)；和结肠癌。
本发明化合物还可以用于治疗动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、血脂异常症、糖尿病和其它心血管疾病和/或作为抗病毒药物。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自可以通过抑制BET蛋白质而治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病为选自上述名单的癌症疾病。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述治疗选自可以通过抑制BET蛋白质而治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病为选自上述名单的癌症疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可以通过抑制BET蛋白质而治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述疾病为选自上述名单的癌症疾病。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在制备药物中的用途。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗可以通过抑制BET蛋白质而治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病为选自上述名单的癌症疾病。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体状况、待治疗障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
有利地采用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织和其制品在体外和体内测试中证明上文引用的剂量特性。本发明化合物可在体外以溶液形式如水溶液应用，在体内经肠、胃肠外、有利的是静脉内例如以混悬液或以水溶液应用。体外剂量的范围可为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量可根据施用途径在约0.1-500mg/kg之间或在约1-100mg/kg之间变化。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时施用或者在其之前或之后施用。本发明化合物可以与其它药物通过相同或不同的施用途径分别施用或者在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂为例如化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将它们与本发明化合物组合施用于个体时具有治疗活性或者可以增强治疗活性。
试验
本发明化合物的活性可以通过下列方法评价。
BRD2、BRD3和BRD4的TR-FRET体外结合试验：
所有的试验均在384孔微量板中进行。每个试验板均含有8个点的系列稀释的40种试验化合物，还有16种高和16种低的对照。液体处理和温育步骤在配备机器手臂的InnovadyneNanodropExpress(ThermoCatX,PerkinElmer/CaliperTwisterII)和培养箱(LiconicSTX40,ThermoCytomat2C450)中进行。通过用HummingBird微量加样器(ZinsserAnalytic)向每个孔中加入50nl化合物的90％DMSO溶液制备试验板。通过逐步加入每孔4.5μL的溴结构域蛋白(50mMHEPES,pH7.5，0.005％Tween20，0.1％BSA，50mMNaCl，45nMHis-Brd2(60-472)或45nMHis-Brd3(20-477)或45nMHis-Brd4(44-477)，所有蛋白质均自己内部生产)和每孔4.5μL的肽溶液(50mMHEPES,pH7.5，0.005％Tween20，0.1％BSA，50mMNaCl，60nM乙酰基-组蛋白H4(AcK5,8,12,16)(BiosyntanGmbH))开始试验。将反应物于30℃温育35分钟。随后加入每孔4.5μL的检测混合物(50mMHEPES,pH7.5，0.005％Tween20，0.1％BSA，50mMNaCl，3nMEu-标记的抗-His6抗体，21nM链霉亲和素-别藻蓝蛋白)。于30℃温育35分钟后，在PerkinElmerEnVision多标记读数仪中读板。通过非线性回归分析，采用不同化合物浓度的抑制百分值测定导致50％抑制的浓度(IC50)值。
CREBBP的αScreen体外结合试验
为了评价溴结构域选择性，我们采用CREBBP基因编码的溴结构域建立结合试验。采用相似的方案在CREBBP试验中测试化合物，但是采用αScreen(扩增发光接近均相分析(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay),PerkinElmer)而非TR-FRET作为检测读数器。通过逐步加入每孔4.5μL的溴结构域蛋白(50mMHEPES,pH7.5,0.005％Tween20,0.02％BSA,150mMNaCl,324nMHis-CREBBP(1081-1197)(VivaBiotechLtd.的定制产品))和每孔4.5μL的肽溶液(50mMHEPES,pH7.5,0.005％Tween20,0.02％BSA,150mMNaCl,120nM乙酰基-组蛋白H4(AcK5,8,12)(BiosyntanGmbH))启动试验。将反应物于30℃温育35分钟。随后加入每孔4.5μL的检测混合物(50mMHEPES,pH7.5，0.005％Tween20，0.02％BSA，150mMNaCl，45μg/mlNi-螯合的受体珠,45μg/ml链霉亲和素-供体珠)(PerkinElmer))。于室温温育60分钟后，在PerkinElmerEnVision多标记读数仪中读板。通过非线性回归分析，采用不同化合物浓度的抑制百分值测定IC50值。
为了进一步确定溴结构域选择性特征，利用TR-FRET或αScreen检测，采用具有对各试验而言特异的微小改动的类似方案进行其它系列试验。
化合物稀释液的制备
将试验化合物溶于DMSO(10mM)并转移至1.4mL的带有独特2D阵列的平底或V-形阵列管中。如果不立即使用，则将储备溶液于+2℃储存。为了进行试验程序，将瓶解冻，通过扫描仪鉴定从而产生工作表并用该表指导随后的工作步骤。
在96孔板中制备化合物稀释液。该模式能够对最多40个不同试验化合物以8个浓度(单点)进行试验，如果需要的话，包括4个参照化合物(现有技术中已知的BET抑制剂，用于本试验和本文中公开的其它试验)。该稀释方案包括“预稀释板”、“主板(masterplates)”和“试验板”的制备。
预稀释板：用96孔聚丙烯板作为预稀释板。制备总共4块预稀释板，每块板A1-A10的位置为10个试验化合物，在A11位置上为1个标准化合物，在A12位置上为1个DMSO对照。所有的稀释步骤均在HamiltonSTAR自动设备上进行。
主板：将4块“预稀释板”的30μL各化合物稀释液(包括标准化合物和对照)转移至384孔“主板”，包括分别在90％的DMSO中的下列浓度：10000、3003、1000、300、100、30、10和3μM。
试验板：然后，采用HummingBird384-通道加样器，通过将“主板”中的50nL的各化合物稀释液吸移到384孔“试验板”中而制备相同的“试验板”。这些板可以直接用于试验，其总体积为13.55μL。这使得试验中化合物的最终浓度为37、11、3.7、1.1、0.37、0.11、0.037和0.011μM，DMSO的最终浓度为0.37％。
细胞生长抑制试验
采用人白血病细胞系MV-4-11、THP-1和K-562表征BET抑制剂对细胞增殖和存活的作用。细胞获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，将其于37℃、潮湿的5％CO2培养箱中在下列培养基中培养：MV-4-11：DMEM高葡萄糖(Animed#1-26F01-I)，10％FCS(Animed#2-01F26-I)，4mML-谷氨酰胺(Animed#5-10K50)，1mM丙酮酸钠(Animed#G03625P)，1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P)；K-562：Iscove’sMEM(Animed#1-28F16-I)，10％FCS(Animed#2-01F26-I)，4mML-谷氨酰胺(Animed#5-10K50)，1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P)；THP-1：RPMI-1640(Animed#1-41F01-I)，10％FCS(Animed#2-01F26-I)，2mML-谷氨酰胺(Animed#5-10K50)，10mMHEPES(Animed#5-31F100)，1mM丙酮酸钠(Animed#G03625P)，1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P)。AML系MV-4-11和THP-1对BET抑制剂非常敏感，当BET抑制时显示大量细胞死亡(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。通过用CellTiter-Glo(CTG)试剂(Promega)定量测定细胞ATP水平来评价化合物介导的细胞增殖/存活抑制。简言之，将20μL新鲜培养基中的细胞接种到384孔板中，随后加入5μL培养基，其中含有5倍于其最终目的浓度的化合物稀释液。通过试验化合物的3倍系列稀释液评价剂量-响应作用，起始浓度为10μM。将细胞于37℃和5％CO2条件下温育4天，然后根据供应商手册加入20μLCTG并采用相应配备的TecanM200多模式读板仪(TECAN,瑞士)进行发光定量(积分时间：100ms)，由此定量测定抑制剂对细胞存活的作用。对于数据分析，从所有数据点中减去在含有培养基但是不含细胞的孔中测定的试验背景值。为了能够区分细胞毒性化合物和细胞抑制性化合物，评价存活细胞数目并与在化合物加入时(第0天)采用不同的细胞板观察到的细胞数目对比。特定的试验化合物浓度对细胞增殖/存活的作用表示为背景和第0天校正的发光读数的百分比，该读数获自仅用载体(DMSO,0.1％的终浓度)处理的细胞，将其设定为100％，将含有培养基的孔的发光读数设定为-100％。导致半数-最大抑制的化合物浓度(IC50)和总生长抑制(TGI)采用标准四参数曲线拟合测定。
NUT-集落形成实验(Nut-fociformationassay)
HCC2494NUT中线癌细胞(表达BRD4-NUT-融合)获自UniversityofTexasSouthwestern，将其在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中于37℃、潮湿的5％CO2培养箱中培养。
采用自动免疫荧光显微技术，通过定量测定核BRD4-NUT集落的数量和强度，监测化合物-介导的BRD4活性抑制。简言之，将在20μL新鲜培养基中的5000个细胞接种到用聚-D-赖氨酸预包被的384孔板上，于37℃和5％CO2条件下培养过夜，随后加入5μL含有5倍于其最终目的浓度的化合物稀释液的培养基。通过试验化合物的3倍系列稀释液评价剂量-响应作用，起始浓度为10μM。将细胞于37℃和5％CO2条件下培养24小时后，通过与3.7％甲醛一起培养10分钟将细胞固定，随后进行免疫荧光染色，用兔抗-NUT(CellSignalingTechnologies,Cat#3625)作为第一抗体，AlexaFluor488-标记的山羊抗兔(Invitrogen,Cat#A11008)(后者补充有1μg/mLHoechst33342作为DNA染料)作为第二抗体。在CellomicsVTi自动荧光显微镜平台(ThermoFisherScientific)上采用适当的滤波器设置使试验板成像，采用CellomicsSpotDetectionBioApplication图像分析算法(ThermoFisherScientific)定量测定每个核的NUT-集落数目的集群平均数。特定的试验化合物浓度对NUT-集落数目和强度的作用表示为获自仅用载体(DMSO,0.1％的终浓度)处理的细胞的值(将其设定为100％)的百分数。导致上述读取的参数的半数最大抑制的化合物浓度(IC50)采用标准四参数曲线拟合测定。
采用本申请中描述的生物化学和细胞试验，本发明的化合物显示如表1和表2所示的抑制效力。
#指参考实施例
表1：生物化学IC50值
表2:细胞IC50值
*数值来自n≥2独立的测定
组合产品
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂作为组合制剂，用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一个实施方案中，所述治疗是对由BET蛋白质介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中同时包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或者包含分开形式的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，如套盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和其它治疗剂的药物组合物。任选地，所述药物组合物可以包含可药用载体，如上文所述。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种分开的药物组合物的套盒，所述药物组合物中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，所述套盒包含用于分别容纳所述组合物的工具，例如容器、分隔小瓶或分隔铝箔袋。这类套盒的实例为泡罩包装，如通常用于包装片剂、胶囊剂等的那些。
本发明的套盒可以用于施用不同的剂量形式如口服和胃肠外，用于以不同的给药间隔施用分离的组合物，或者用于相对于另一种组合物逐渐增加分离的组合物的剂量。为了提高顺应性，本发明的套盒通常包含施用说明书。
在本发明的联合疗法中，本发明化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。另外，本发明化合物和其它治疗剂可以通过下列方式构成联合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在套盒包含本发明化合物和其它治疗剂的情况下)；(ii)在临施用前由医师自己(或者在医师的指导下)完成；(iii)由患者自己完成，例如在本发明化合物和其它治疗剂依次施用期间。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的用途，其中所述药物被制备成用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的方法的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备成用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的方法的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂被制备成用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的方法的式(I)化合物，其中式(I)化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的方法的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者之前(例如在24小时内)已经采用其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂在治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者之前(例如在24小时内)已经采用式(I)化合物进行了治疗。
在一个实施方案中，所述其它治疗剂为抗癌药。
在另一个实施方案中，所述其它治疗剂是表观遗传学领域中的靶标调节剂，例如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂。
一般方案
通常，式(I)化合物可按照下文所提供的方案来制备。
方案1
方案1举例说明了制备本发明化合物的一种方法(例如实施例1)。将5-烷基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯与N-碘琥珀酰亚胺(NIS)反应得到4-碘-吡唑衍生物，将该衍生物的吡唑NH通过用氢化钠(NaH)脱质子并用4-甲氧基-苄基氯烷基化进行保护。将得到的碘衍生物通过与1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液(TurboGrignard)反应转化成相应的氯化镁。将该新制备的有机金属试剂与醛反应生成相应的仲醇加合物。将醇转化成离去基团，例如甲磺酸酯，这可通过与甲磺酸酐在有机碱例如吡啶(与催化量的4-二甲基氨基吡啶一起)或三乙胺的存在下反应来完成。可以通过与胺反应将甲磺酸酯置换。环化成内酰胺可以通过两步来完成：首先将酯基用碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂例如湿的环烷基醚或醇(例如二氧六环/水或甲醇/水)中、在室温下处理进行皂化。将用酸(例如无机酸如盐酸)中和反应混合物后获得的游离的氨基酸中间体萃取并蒸发至干，然后通过用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺在0℃下处理进行分子内环化。通过用有机酸例如三氟乙酸(TFA)在100℃下微波照射进行处理完成吡唑部分的脱保护(例如实施例2)。可以通过用NaH在DMF中处理然后进行烷基化来引入R4(例如实施例3)。特定的烷基(例如环丙基)和芳基R4还可以通过与硼酸的偶联反应来引入，反应在乙酸铜(II)和吡啶的存在下在二氯乙烷中进行(例如实施例81)，或在乙酸铜(II)、碳酸钠和2,2'-联吡啶的存在下在乙腈中、在65-70℃下进行(例如实施例85)。
方案2
方案2举例说明了另一种制备本发明化合物的合成路线(例如实施例57)。将胺、醛和二酮基酯在乙酸中于125℃下反应。对于R3＝H，用(E)-乙基4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸酯代替二酮基酯(例如实施例34)。将生成的3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮中间体与所需的肼进行缩合，反应通常在乙酸或乙醇和甲苯的混合物中在加热下进行。在实施例60和69中描述了缩合步骤的改进的实验条件。
方案3
方案3举例说明了引入A的另一种方法(例如实施例25)。将按照方案1(例如步骤23.8)或2(例如步骤71.3)所述的方法制备的5-(4-甲氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-或6(1H)-酮中间体通过用TFA在140℃下在微波照射下处理进行脱保护。将得到的化合物与卤化物A-X在1)磷酸钾、碘化亚铜(I)和N,N'-二甲基乙二胺的存在下在二氧六环中、在100-120℃的温度下反应(例如实施例23、24)，或在2)Pd2(dba)3、Xantphos和Cs2CO3的存在下在二氧六环中于100℃下反应。
方案4
方案4举例说明了制备本发明化合物的一种方法(例如实施例73、76-77)。将醛BCHO与胺ANH2在乙醇中于85℃下反应生成相应的腙，将其与草酰乙酸二乙酯的钠盐在乙酸中于110℃下反应。将形成的中间体用甲基肼按照如下方案处理:1)将两种反应物于110℃下在甲苯和乙醇的溶剂混合物中反应，2)浓缩除去溶剂，3)将残余物在乙酸中稀释并将形成的混合物于100℃下加热，以将第一步得到的中间体转化成3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。可通过与NaH在DMF中反应，然后加入有机卤化物将羟基烷基化(例如实施例76、77)。还可通过用三氟甲磺酸酐和三乙胺在二氯甲烷中处理将羟基转化成相应的三氟甲磺酸酯。将三氟甲磺酸酯与硼酸在钯催化剂和碱(例如K3PO4)的存在下在二氧六环中于110℃下进行偶联反应，可以引入各种R3基团。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中在任何阶段可获得的中间产物被用作原料并进行其余的步骤，或者其中原料在反应条件下就地形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的形式使用。本发明的化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
合成方法
以下实施例用于说明本发明而非对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，通常在约15mmHg至100mmHg(＝20-133毫巴)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR。所用缩写是本领域常规的那些。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以购买获得，或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。另外，本发明的化合物可以通过如以下实施例中所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
缩写
aq.水性的，含水的
Ar氩气
Boc叔丁氧羰基
盐水饱和(室温下)氯化钠溶液
br.s.宽单峰
CAN硝酸铈铵
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN乙腈
CPS在1L水中:10gCe(SO4)2*4H2O,25g磷钼酸和60mL硫酸100％
d双峰
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA二异丙基乙基胺
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDCI1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
eq.当量
ESI-MS电喷雾质谱
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
h或hr小时(s)
H2O水
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl氯化氢
HOBt1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱
iPrOH丙-2-醇
K2CO3碳酸钾
K3PO4磷酸钾
m多重峰
Me甲基
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
min分钟
mL毫升
MS质谱
Ms2O甲磺酸酐
MW微波
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOAc乙酸钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
Na2S2O3硫代硫酸钠
NH4Cl氯化铵
NMR核磁共振
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
Ph苯基
PPU丙基-吡啶基-脲
Rf前沿比
rt(或RT)室温
s单峰
scCO2超临界二氧化碳
SFC超临界流体色谱
t三重峰
tR保留时间
TBAF四丁基氟化铵
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TurboGrignard1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液
Xantphos4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
XthalFluor-E乙基铵,N-(二氟-λ4-亚硫基)-N-乙基-,四氟硼酸盐(1-)(1:1)
HPLC方法:
HPLC1:柱:Nucleosil100-3C18HD,4.6x70mm。流速:1mL/min。柱温:30℃。梯度:在5分钟内从20％至100％B，100％B保持1.5分钟，在0.5分钟内从100％至20％B；A＝0.1％TFA的水溶液,B＝0.1％TFA的乙腈溶液。
LC-MS方法:
LC-MS1：
柱：WatersAcquityHSST3,1.8μm,2.1×50mm，箱温50℃。流速：1.2mL/min。梯度:在1.40分钟内从2％至98％B，然后98％B保持0.40分钟，在0.10分钟内从98％至2％B，2％B保持0.10分钟；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,B＝乙腈+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱范围:100-1600Da。
LC-MS2:
柱:WatersAcquityHSST3,1.8μm,2.1×50mm,箱温60℃。流速:1.0mL/min。梯度:在1.40分钟内从5％至98％B，然后98％B保持0.40分钟，在0.10分钟内从98％至5％B，5％B保持0.10分钟；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵,B＝乙腈+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD)，ESI(+/-)。质谱范围:100-1200Da。
实施例1:4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在0℃下，向搅拌着的4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤1.5)(125mg,0.254mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中在氩气氛下加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.047mL,0.355mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将粗品残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH0.5-3.5％)得到绿色固体状标题产物(92mg,0.194mmol,76％收率)。tR:4.32min(HPLC1)；tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:475[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.65(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤1.1:4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌着的3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(3.11g,20.17mmol)的DMF(50mL)溶液中在氩气氛下加入NIS(5.90g,26.2mmol)。将反应混合物室温搅拌20小时，然后用500mL水终止反应。收集形成的沉淀得到白色固体状标题产物(5.61g,20.03mmol,99％收率)。tR:3.75min(HPLC1)；tR:0.78min(LC-MS2)；ESI-MS:281[M+H]+(LC-MS2)。
步骤1.2:4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌着的4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤1.1)(7.60g,27.1mmol)的DMF(50mL)溶液中在氩气氛下加入NaH(1.302g,32.6mmol)。15分钟后，加入4-甲氧基苯基氯(3.70mL,27.1mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)终止反应并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-40％)得到无色油状标题产物(6.23g,15.57mmol,57％收率)。tR:5.24min(HPLC1)；tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:401[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.66(己烷/EtOAc1:1)。
步骤1.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3- 甲酸乙酯
在-10℃下，向搅拌着的4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤1.2)(6.23g,15.57mmol)的THF(100mL)溶液中在氩气氛下加入TurboGrignard(15.57mL,20.24mmol)。15分钟后，加入4-氯苯甲醛(2.188g,15.57mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液(50mL)终止反应，用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc20-50％)得到无色油状标题产物(4.50g,10.85mmol,70％收率)。tR:5.34min(HPLC1)；tR:1.15min(LC-MS2)；ESI-MS:415[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(己烷/EtOAc1:1)。
步骤1.4:4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-(4- 甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在-10℃下，向搅拌着的4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤1.3)(423mg,1.020mmol)和三乙胺(1.42mL,10.20mmol)的CH2Cl2溶液中在氩气氛下加入Ms2O(355mg,2.039mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在30℃下加入5-氨基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮草酸盐(218mg,1.020mmol)。1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液终止反应，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-2％)得到绿色固体状标题产物(147mg,0.282mmol,28％收率)。tR:4.68min(HPLC1)；tR:1.06min(LC-MS2)；ESI-MS:521[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤1.5:4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-(4- 甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
向一个25-mL的烧瓶中加入4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤1.4)(140mg,0.269mmol)和LiOH.H2O(33.8mg,0.806mmol)在二氧六环(2.5mL)和H2O(1.0mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌3小时，用0.5NHCl(50mL)终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.5NHCl洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干得到绿色固体状标题产物(128mg,0.260mmol,97％收率)。tR:3.94min(HPLC1)；tR:0.90min(LC-MS2)；ESI-MS:493[M+H]+(LC-MS2)。
实施例2:4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5- 二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在一个2-5mL的微波烧瓶中加入4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例1)(85mg,0.179mmol)和TFA(1379μL,17.90mmol)。将反应混合物在微波照射下于100℃搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-8％)得到白色固体状标题化合物(32mg,0.090mmol,50％收率)。tR:3.13min(HPLC1)；tR:0.69min(LC-MS2)；ESI-MS:355[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.03(s,3H)3.34(s,3H)6.09(s,1H)6.30(d,J＝9.4Hz,1H)7.22(d,J＝8.2Hz,2H)7.35(d,J＝8.6Hz,2H)7.44(dd,J＝9.8,2.74Hz,1H)7.88(d,J＝3.1Hz,1H)13.35(br.s.,1H)。
实施例3:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
向搅拌着的4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例2)(25mg,0.070mmol)的DMF(1mL)溶液中在氩气氛下加入NaH(3.38mg,0.085mmol)。将反应混合物室温搅拌30分钟并加入MeI(6.61μL,0.106mmol)。室温下1小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过制备型HPLC纯化(Gilsongx-281；柱:SunfireC18,30x100mm,5μm；流速:30mL/min；梯度:在20分钟内从5％至100％B；A＝0.1％TFA的H2O溶液,B＝CH3CN；检测:UV)得到标题产物(10mg,0.027mmol,38％收率)。tR:3.39min(HPLC1)；tR:0.74min(LC-MS2)；ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,3H)3.34(s,3H)3.83(s,3H)6.10(s,1H)6.30(d,J＝9.8Hz,1H)7.23(d,J＝8.6Hz,2H)7.35(d,J＝8.6Hz,2H)7.44(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H)7.89(d,J＝2.7Hz,1H)。除标题化合物外，在该纯化过程中还分离出第二种产物，如实施例4所述。
实施例4:4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题产物(10mg,0.027mmol,38％收率)在通过制备型HPLC(Gilsongx-281；柱:SunfireC18,30x100mm,5μm；流速:30mL/min；梯度:在20分钟内从5％至100％B；A＝0.1％TFA的H2O溶液,B＝CH3CN；检测:UV)纯化实施例3得到的粗品物质时得到。tR:3.55min(HPLC1)；tR:0.79min(LC-MS2)；ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.91(s,3H)6.06(s,1H)6.31(d,J＝9.4Hz,1H)7.25(d,J＝8.2Hz,2H)7.36(d,J＝8.2Hz,2H)7.41(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H)7.86(d,J＝2.7Hz,1H)。
实施例5:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例2中所述类似的方法，用5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤5.5)制备。tR:3.55min(HPLC1)；tR:0.78min(LC-MS2)；ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.03(s,3H)3.43(s,3H)6.13(s,1H)7.25(d,J＝8.2Hz,2H)7.36(d,J＝8.2Hz,2H)7.90(d,J＝2.4Hz,1H)7.94(d,J＝2.7Hz,1H)13.38(s,1H)。
步骤5.1:3-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下，向搅拌着的3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶(10g,57.3mmol)和K2CO3(15.84g,115mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液中在氩气氛下加入MeI(5.37mL,86mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色固体状标题产物(10.38g,55.0mmol,96％收率)。tR:2.90min(HPLC1)。
步骤5.2:5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向搅拌着的3-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.1)(10.38g,55.0mmol)、EtOH(200mL)和NH4Cl(79mL,550mmol)溶液中加入铁(9.22g,165mmol)。将反应混合物于85℃搅拌1小时，用硅藻土垫过滤并浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH2-10％)得到黑色固体状标题产物(6.77g,42.7mmol,78％收率)。tR:0.29min(LC-MS1)；ESI-MS:159[M+H]+(LC-MS1)；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤5.3:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.4中所述类似的方法用5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:5.14min(HPLC1)；tR:1.14min(LC-MS2)；ESI-MS:555/557[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤5.4:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤5.3)制备。tR:4.35min(HPLC1)；tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:527/529[M+H]+(LC-MS2)。
步骤5.5:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲 氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤5.4)制备。tR:4.74min(HPLC1)；tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:509/511[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.64(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例3中所述类似的方法用5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例5)制备。后处理后，将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH0.5-2.5％)得到标题产物。tR:3.83min(HPLC1)；tR:0.84min(LC-MS2)；ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,3H)3.43(s,3H)3.83(s,3H)6.14(s,1H)7.24-7.29(m,2H)7.34-7.39(m,2H)7.91(d,J＝2.7Hz,1H)7.95(d,J＝2.7Hz,1H)。
实施例7:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3- 二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例6)(120mg,0.298mmol)经手性制备型色谱分离(ChiralcelOD-H30x250mm；流动相:scCO2/EtOH60:40(等度)；流速:80mL/min；检测UV:220nm)并将得到的残余物在Et2O中研磨后得到对映体纯的(ee>99％)白色固体状标题化合物(40mg,0.099mmol,33.3％收率)。tR:3.82min(HPLC1)；tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例8:(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯 基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例6)(120mg,0.298mmol)经手性制备型色谱分离(ChiralcelOD-H30x250mm；流动相:scCO2/EtOH60:40(等度)；流速:80mL/min；检测UV:220nm)并将得到的残余物在Et2O中研磨后得到对映体纯的(ee>99％)白色固体状标题化合物(43mg,0.107mmol,36％收率)。tR:3.82min(HPLC1)；tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS2)。
实施例9:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例2中所述类似的方法用5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤9.6)制备。tR:3.39min(HPLC1)；tR:0.74min(LC-MS2)；ESI-MS:375/377[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.44(s,3H)6.19(s,1H)7.24(d,J＝8.6Hz,2H)7.35(d,J＝8.6Hz,2H)7.77-7.85(m,1H)7.89-7.93(m,1H)7.94-7.97(m,1H)13.70(br.s,1H)。
步骤9.1:4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将NIS(8.83g,39.2mmol)和TFA(0.825mL,10.70mmol)在氩气氛下加入到搅拌着的1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5g,35.7mmol)的CH3CN(120mL)溶液中。将反应混合物室温搅拌6小时，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-50％)得到白色固体状标题产物(8.31g,31.2mmol,88％收率)。tR:3.47min(HPLC1)；tR:0.72min(LC-MS2)；ESI-MS:267[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.55(己烷/EtOAc1:1)。
步骤9.2:4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.2中所述类似的方法用4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤9.1)制备。tR:5.01min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.86(己烷/EtOAc1:1)。
步骤9.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤9.2)制备。tR:5.05min(HPLC1)；tR:1.10min(LC-MS2)；ESI-MS:401[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.42(己烷/EtOAc1:1)。
步骤9.4:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤9.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.91min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:541/543[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤9.5:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤9.4)制备。tR:4.19min(HPLC1)；tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:513/515[M+H]+(LC-MS2)。
步骤9.6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲 氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤9.5)制备。tR:4.58min(HPLC1)；tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:495/497[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.55(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例10:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤10.4)制备。tR:3.65min(HPLC1)；tR:0.82min(LC-MS2):ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.45(s,3H)3.98(s,3H)6.21(s,1H)7.26(d,J＝8.4Hz,2H)7.38(d,J＝8.4Hz,2H)7.79(s,1H)7.90-8.04(m,2H)。
步骤10.1:4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向搅拌着的1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g,32.4mmol)的CH3CN(200mL)溶液中在氩气氛下加入I2(4.94g,19.46mmol)并在5分钟后加入CAN(10.67g,19.46mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1小时，浓缩，用10％Na2S2O3水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc25-45％)得到白色固体状标题产物(9.04g,32.3mmol,100％收率)。tR:3.78min(HPLC1)；tR:0.80min(LC-MS2)；ESI-MS:281[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.45(己烷/EtOAc1:1)。
步骤10.2:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在-10℃下，向搅拌着的4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤10.1)(2g,7.14mmol)的THF(40mL)溶液中在氩气氛下加入TurboGrignard(5.77mL,7.50mmol)。30分钟后，加入4-氯苯甲醛(1.004g,7.14mmol)。将反应混合物室温搅拌60分钟，用饱和NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc35-55％)得到无色油状标题产物(1.73g,5.87mmol,82％收率)。tR:4.10min(HPLC1)；tR:0.89min(LC-MS2)；ESI-MS:277/279[M-18](LC-MS2)；Rf＝0.15(己烷/EtOAc1:1)。
步骤10.3:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在-10℃下，向搅拌着的4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤10.2)(346mg,1.174mmol)和三乙胺(0.818mL,5.87mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中在氩气氛下加入Ms2O(409mg,2.348mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在30℃下加入5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)(186mg,1.174mmol)。室温下20小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-3.5％)得到黑色固体状标题产物(110mg,0.253mmol,21％收率)。tR:4.15min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:435/437[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.38(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤10.4:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤10.3)制备。tR:3.36min(HPLC1)；tR:0.77min(LC-MS2)；ESI-MS:407/409[M+H]+(LC-MS2)。
实施例11:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例10)(45mg,0.116mmol)经手性制备型色谱分离(ChiralcelOD-H30x250mm；流动相:scCO2/EtOH70:30(等度)；流速:90mL/min；检测UV:215nm)得到对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(18.5mg,0.048mmol,41％收率)。tR:3.66min(HPLC1)；tR:0.81min(LC-MS2)；ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例12:(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯 基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例10)(45mg,0.116mmol)经手性制备型色谱分离(系统:SFC-PicLab-Prep100；柱:ChiralcelOD-H30x250mm；流动相:scCO2/乙醇70:30(等度)；流速:90mL/min；检测UV:215nm)得到对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(18mg,0.046mmol,40.0％收率)。tR:3.69min(HPLC1)；tR:0.81min(LC-MS2)；ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS2)。
实施例13:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤13.2)制备。tR:3.44min(HPLC1)；tR:0.77min(LC-MS2)；ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.46(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)3.37(s,3H)3.95(s,3H)6.15(s,1H)7.22(d,J＝8.6Hz,2H)7.38(d,J＝8.6Hz,2H)7.40(m,1H)7.81(m,1H)7.86(s,1H)。
步骤13.1:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤10.2)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。经硅胶柱色谱纯化后，将得到的残余物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilsongx-281；柱:SunfireC18,30x100mm,5μm；流速:30mL/min；梯度:在20分钟内从5％至100％B；A＝0.1％TFA的H2O溶液,B＝CH3CN。检测:UV)。tR:3.91min(HPLC1)；tR:0.90min(LC-MS2)；ESI-MS:415[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.46(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤13.2:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤13.1)制备。tR:3.12min(HPLC1)；tR:0.71min(LC-MS2)；ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS2)。
实施例14:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤14.4)制备。在硅胶上纯化后在乙醚中研磨。tR:3.46min(HPLC1)；tR:0.76min(LC-MS2)；ESI-MS:373[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.46(s,3H)3.98(s,3H)6.21(s,1H)7.26(d,J＝7.3Hz,2H)7.38(d,J＝7.3Hz,2H)7.66(d,J＝11.4Hz,1H)7.76-7.87(m,2H)。
步骤14.1:3-氟-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
向搅拌着的3-氟-2-羟基-5-硝基吡啶(2.03g,12.84mmol)和K2CO3(3.55g,25.7mmol)的DMF(20mL)悬浮液中在氩气氛下加入MeI(1.20mL,19.26mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，浓缩，用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2x150mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色固体状粗品标题化合物(2.06g,11.97mmol,93％收率)。tR:2.22min(HPLC1)；tR:0.49min(LC-MS2)；ESI-MS:173[M+H]+(LC-MS2)。
步骤14.2:5-氨基-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物按照与步骤5.2中所述类似的方法用3-氟-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(步骤14.1)制备。tR:0.22min(LC-MS2)；ESI-MS:143[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤14.3:4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用5-氨基-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤14.2)制备。tR:3.95min(HPLC1)；tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤14.4:4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤14.3)制备。tR:3.22min(HPLC1)；tR:0.71min(LC-MS2)；ESI-MS:391[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例15:(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例13)(430mg,1.166mmol)经手性制备型色谱分离(系统:Thar/WatersSFC-100MS；柱:NovartisOD-I30x250mm；流动相:在6/8分钟内scCO2/EtOH25％-35％；流速:100mL/min；检测UV:250nm，检测MS:SIR,ESI+)，然后将得到的(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮进行第二次手性制备型色谱(SFC:Thar100；柱:DIOL,25cm,5μm,梯度:22％B保持1分钟,在6分钟内22-27％B,在1分钟内27-50％B,50％B保持1.5分钟,在1分钟内50％-22％B,22％B保持0.5分钟；A:scCO2,B:MeOH；流速:100mL/min)，在乙醚中研磨后得到白色固体状标题化合物(80mg,0.217mmol,58％收率)。tR:0.79min(HPLC1)；ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS2)。
实施例16:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2- 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例13)(430mg,1.166mmol)经手性制备型色谱分离(系统:Thar/WatersSFC-100MS；柱:NovartisOD-I30x250mm；流动相:在6/8分钟内scCO2/EtOH25％-35％；流速:100mL/min；检测UV:250nm，检测MS:SIR,ESI+)，然后将得到的(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮进行第二次手性制备型色谱(SFC:Thar100；柱:PFP,25cm,5μm,梯度:5％B保持1分钟,在6分钟内5-10％B,在1分钟内10-50％B,50％B保持1.5分钟,在1分钟内50％-5％B,5％B保持0.5分钟；A:scCO2,B:MeOH；流速100mL/min)，在乙醚中研磨后得到白色固体状标题化合物(83mg,0.225mmol,61.5％收率)。tR:0.79min(HPLC1)；ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS2)。
实施例17:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙 基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤17.7)制备。tR:4.28min(HPLC1)；tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:429/431[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.96-1.19(m,4H)2.14(s,3H)3.43(s,3H)3.57-3.68(m,1H)6.13(s,1H)7.27(d,J＝8.6Hz,2H)7.36(d,J＝8.6Hz,2H)7.89(d,J＝2.3Hz,1H)7.92(d,J＝2.3Hz,1H)。
步骤17.1:1-环丙基肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
在-78℃下，向搅拌着的环丙基溴化镁的THF溶液(104mL,52.1mmol)中在氩气氛下加入偶氮二甲酸二叔丁酯(12g,52.1mmol)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2-10％)得到白色固体状标题产物(11.84g,43.5mmol,83％收率)。Rf＝0.12(CPS染色)(己烷/EtOAc9:1)
步骤17.2:环丙基肼
中间体17A
将1-环丙基肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(步骤17.1)(11.84g,43.5mmol)和4NHCl的二氧六环溶液(109mL,435mmol)的混合物室温搅拌24小时。过滤收集形成的沉淀得到白色固体状标题产物(4.90g,43.5mmol,100％收率)。
步骤17.3:1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向搅拌着的环丙基肼(步骤17.2)(4.90g,45.1mmol)在甲苯(30mL)和EtOH(30mL)中的溶液中加入2,4-二氧代戊酸乙酯(6.34mL,45.1mmol)。将反应混合物于100℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-30％)得到标题产物(3.74g,19.26mmol,43％收率)。tR:3.84min(HPLC1)；tR:0.84min(LC-MS2)；ESI-MS:195[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.50(己烷/EtOAc1:1)。
步骤17.4:1-环丙基-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤17.3)制备。tR:4.73min(HPLC1)；tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:321[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.69(己烷/EtOAc1:1)。
步骤17.5:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用1-环丙基-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤17.4)制备。tR:4.94min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:335[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.35(己烷/EtOAc1:1)。
步骤17.6:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤17.5)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.81min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:475/477[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.52(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤17.7:4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤17.6)制备。tR:3.94min(HPLC1)；tR:0.89min(LC-MS2)；ESI-MS:447/449[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例18:(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯 基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例17)(125mg,0.291mmol)经手性制备型色谱分离(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralcelOD-H5μm,250x4.6mm；流动相:庚烷/EtOH/MeOH70:20:10；产物溶于MeOH/EtOH(1:2)；流速:12mL/min；检测UV:230nm)并在乙醚中研磨后，得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(54mg,0.126mmol,43.2％收率)。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:429/431[M+H]+(LC-MS2)。
实施例19:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2- 环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例17)(125mg,0.291mmol)经手性制备型色谱分离(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralcelOD-H5μm,250x4.6mm；流动相:庚烷/EtOH/MeOH70:20:10；产物溶于MeOH/EtOH(1:2)；流速:12mL/min；检测UV:230nm)得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(54mg,0.126mmol,43.2％收率)。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:429/431[M+H]+(LC-MS2)。
实施例20:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤20.4)制备。tR:4.06min(HPLC1)；tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:409.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.39(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.94-1.17(m,4H)1.91(s,3H)2.13(s,3H)3.34(s,3H)3.60-3.67(m,1H)6.09(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.32-7.43(m,3H)7.70(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤20.1:1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物按照与步骤5.1中所述类似的方法用3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇制备。将反应混合物过滤并干燥，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色粉末状标题产物。tR:0.59min(LC-MS2)；ESI-MS:169[M+H]+(LC-MS2)。
步骤20.2:5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.1)(16.4g,98mmol)、Pd/C10％(2.0g)、THF(200mL)和MeOH(200mL)的混合物在氢气氛(0.1巴)下室温搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤并浓缩。将粗品物质通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH398/1/1)得到绿色油状标题产物(10.3g,70.8mmol,73％收率)。将绿色的油在乙醚中研磨得到粉末。tR:0.21min(LC-MS2)；ESI-MS:139[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤20.3:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤17.5)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.59min(HPLC1)；tR:1.05min(LC-MS2)；ESI-MS:455[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤20.4:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤20.3)制备。tR:3.64min(HPLC1)；tR:0.85min(LC-MS2)；ESI-MS:427[M+H]+(LC-MS2)。
实施例21:(R)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例20)(122mg,0.298mmol)经手性制备型色谱分离(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralcelOD-H5μm,250x4.6mm；流动相:庚烷/乙醇/MeOH70:20:10；流速:12mL/min；检测UV:230nm)并在乙醚中研磨后，得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(37mg,0.090mmol,30.3％收率)。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例22:(S)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例20)(122mg,0.298mmol)经手性制备型色谱分离(ChiralcelOD-H5μm,250x4.6mm；流动相:庚烷/乙醇/MeOH70:20:10；流速:12mL/min；检测UV:230nm)并在乙醚中研磨后，得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(22mg,0.054mmol,18.03％收率)。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS2)。
实施例23:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向一个2-mL的螺旋盖瓶中加入4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤23.9)(100mg,0.348mmol)、5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤23.2)(104mg,0.417mmol)、磷酸钾(148mg,0.695mmol)、碘化亚铜(I)(6.62mg,0.035mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(7.48μL,0.070mmol)和二氧六环(2mL)。将反应混合物于120℃搅拌6小时，浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤一次，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-3％)，然后将得到的残余物在乙醚中结晶得到白色固体状标题产物(85mg,0.208mmol,69％收率)。tR:4.22min(HPLC1)；tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.92-1.15(m,2H)1.18-1.33(m,2H)1.86-2.01(m,6H)3.39(br.s.,3H)3.75-3.90(m,1H)6.08(br.s.,1H)7.30(d,J＝8.2Hz,2H)7.36-7.47(m,3H)7.75(br.s.,1H)。
步骤23.1:5-碘-3-甲基吡啶-2-醇
将亚硝酸钠(0.708g,10.25mmol)在0℃下加入到5-碘-3-甲基-吡啶-2-基胺(2g,8.55mmol)和H2SO4(12mL)的混合物中。将反应混合物于60℃搅拌15分钟，冷却并倒在碎冰上。加入硼酸(1.057g,17.09mmol)并将溶液迅速加热至100℃。将反应混合物冷却并用饱和氢氧化铵水溶液中和。将悬浮液过滤得到棕色固体状粗品标题化合物(1.67g,7.11mmol,83％收率)。tR:2.85min(HPLC1)；tR:0.62min(LC-MS2)；ESI-MS:236[M+H]+(LC-MS2)。
步骤23.2:5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向搅拌着的5-碘-3-甲基吡啶-2-醇(步骤23.1)(1.67g,7.11mmol)和K2CO3(1.964g,14.21mmol)的DMF(20mL)悬浮液中在氩气氛下加入MeI(0.666mL,10.66mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，用水洗涤一次，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc50-65)得到棕色固体状标题产物(1.40g,5.62mmol,79％收率)。tR:3.31min(HPLC1)；tR:0.71min(LC-MS2)；ESI-MS:250[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.31(己烷/EtOAc1:1)。
步骤23.3:1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向搅拌着的环丙基肼(步骤17.2)(4.90g,45.1mmol)在甲苯(30mL)和EtOH(30mL)中的溶液中加入2,4-二氧代戊酸乙酯(6.34mL,45.1mmol)。将反应混合物于100℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-30％)得到标题产物(3.01g,15.50mmol,34％收率)。tR:4.70min(HPLC1)；tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:195[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(己烷/EtOAc9:1)。
步骤23.4:1-环丙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向搅拌着的1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤23.3)(3g,15.45mmol)的CH3CN(80mL)溶液中在氩气氛下加入I2(2.352g,9.27mmol)并在5分钟后加入CAN(5.08g,9.27mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1小时，浓缩，用10％Na2S2O3水溶液终止反应并用EtOAC(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-5％)得到黄色油状标题产物(4.33g,13.53mmol,80％收率)。tR:5.62min(HPLC1)；tR:1.20min(LC-MS2)；ESI-MS:321[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.34(己烷/EtOAc9:1)。
步骤23.5:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙 酯
在-10℃下，向搅拌着的1-环丙基-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤23.4)(4.33g,13.53mmol)的THF(100mL)溶液中在氩气氛下加入TurboGrignard(14.88mmol)。15分钟后，加入4-氯苯甲醛(1.901g,13.53mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液(150mL)终止反应，用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-25％)得到无色油状标题产物(2.12g,6.33mmol,46.8％收率)。tR:1.16min(LC-MS2)；ESI-MS:335[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.62(己烷/EtOAc1:1)。
步骤23.6:4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1-环丙基-3-甲基-1H- 吡唑-5-甲酸乙酯
在-10℃下，向搅拌着的4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤23.5)(2.12g,6.33mmol)和三乙胺(4.41mL,31.7mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中在氩气氛下加入Ms2O(2.206g,12.66mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在30℃下加入4-甲氧基苄基胺(0.827ml,6.33mmol)。室温下15小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)终止反应并用CH2Cl2(2x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(Hex/EtOAc5-20％)得到无色油状标题产物(2.22g,4.89mmol,77％收率)。tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:454[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.85(己烷/EtOAc1:1)。
步骤23.7:4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1-环丙基-3-甲基-1H- 吡唑-5-甲酸
向一个100-mL的烧瓶中加入4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤23.6)(2.22g,4.89mmol)和LiOH.H2O(0.616g,14.67mmol)在二氧六环(15mL)和H2O(6mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌20小时，用0.5NHCl(100mL)终止反应并用EtOAc(100mL)稀释。将形成的悬浮液过滤得到无色固体状标题化合物(2.30g,4.59mmol,94％收率)。tR:3.86min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:426[M+H]+(LC-MS2)。
步骤23.8:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯 并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在0℃下，向搅拌着的4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤23.7)(2.30g,4.59mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中在氩气氛下加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.846mL,6.43mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应(75mL)并用CH2Cl2(2x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(Hex/EtOAc5-30％)得到黄色油状标题产物(1.82g,4.24mmol,92％收率)。tR:5.76min(HPLC1)；tR:1.27min(LC-MS2)；ESI-MS:408[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.66(己烷/EtOAc1:1)。
步骤23.9:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑 -6(1H)-酮
向一个20-mL的微波小瓶中加入(步骤23.8)(1.82g,4.46mmol)和TFA(10.31mL,134mmol)。将反应混合物于100℃搅拌2小时并在微波照射下于120℃继续搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc20-55％)得到黄色固体状标题产物(713mg,2.478mmol,55％收率)。tR:4.20min(HPLC1)；tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:288[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.32(己烷/EtOAc1:1)。
实施例24:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙 基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例23中所述类似的方法(温度为100℃而不是120℃)用3-氯-5-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤24.1)制备。通过硅胶柱色谱纯化后，将得到的残余物在己烷中研磨。tR:4.45min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:429/431[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.48(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.01-1.06(m,2H)1.20-1.25(m,2H)1.91(s,3H)3.45(s,3H)3.76-3.85(m,1H)6.10(s,1H)7.27-7.34(m,2H)7.36-7.43(m,2H)7.90(d,J＝2.7Hz,1H)7.94(d,J＝2.74Hz,1H)。
步骤24.1:3-氯-5-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物按照与步骤23.2中所述类似的方法用3-氯-5-碘-吡啶-2-醇制备。tR:3.30分钟(HPLC1)；tR:0.71min(LC-MS2)；ESI-MS:270[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.79(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例25:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例24中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤25.6)和6-溴-3-甲基[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶制备。通过硅胶柱色谱纯化后，将得到的残余物通过SFC纯化(Thar100；柱:PFP,25cm,5μm,梯度:10％B保持1分钟,在6分钟内从10-15％B,在1分钟内从15-50％B,50％B保持1.5分钟,在1分钟内从50％-10％B,10％B保持0.5min；A:scCO2,B:MeOH；流速:100mL/min)。将残余物在乙醚中研磨。tR:3.26min(HPLC1)；tR:0.77min(LC-MS2)；ESI-MS:393[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.11(s,3H)2.64(s,3H)3.88(s,3H)6.49(s,1H)7.35(s,4H)7.47-7.52(m,1H)7.65-7.70(m,1H)8.64(s,1H)。
步骤25.1:4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法(用EtOAc代替CH2Cl2进行萃取)用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯制备。tR:4.06min(HPLC1)；tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:295.0[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(己烷/EtOAc1:1)。
步骤25.2:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤25.1)制备。tR:4.44min(HPLC1)；tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:291[M+H-18]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(EtOAc)。
步骤25.3:4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑 -3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤25.2)和4-甲氧基苄基胺制备。tR:3.99min(HPLC1)；tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:428[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.59(EtOAc)。
步骤25.4:4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑 -3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤25.3)制备。将反应混合物用0.5NHCl终止反应，用EtOAc稀释并冷却至0℃。将悬浮液过滤得到白色固体状粗产物。tR:3.38min(HPLC1)；tR:0.73min(LC-MS2)；ESI-MS:400[M+H]+(LC-MS2)。
步骤25.5:4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤25.4)制备。tR:5.07min(HPLC1)；tR:1.11min(LC-MS2)；ESI-MS:382.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.46(EtOAc)。
步骤25.6:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例2中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤25.5)制备。tR:3.61min(HPLC1)；tR:0.78min(LC-MS2)；ESI-MS:262[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例26:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例2中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤26.3)制备。通过硅胶柱色谱纯化后，将产物在乙醚中研磨。tR:3.18min(HPLC1)；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.95(s,3H)3.39(s,3H)6.18(s,1H)7.24(d,J＝8.2Hz,2H)7.38(d,J＝8.6Hz,2H)7.42-7.45(m,1H)7.75(d,J＝2.7Hz,1H)7.83(s,1H)13.69(s,1H)。
步骤26.1:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基) -1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤9.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.72min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:521[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.16(EtOAc)。
步骤26.2:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤26.1)制备。tR:3.96min(HPLC1)；tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:493[M+H]+(LC-MS2)。
步骤26.3:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲 氧基苄基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤26.2)制备。tR:4.40min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:475[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.38(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例27:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例2中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤27.3)制备。tR:3.34min(HPLC1)；tR:0.76min(LC-MS2)；ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)2.02(s,3H)3.35(s,3H)6.08(s,1H)7.22(d,J＝8.2Hz,2H)7.31-7.42(m,3H)7.71(d,J＝2.7Hz,1H)13.33(br.s.,1H)。
步骤27.1:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤1.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.94min(HPLC1)；tR:1.13min(LC-MS2)；ESI-MS:535[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤27.2:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤27.1)制备。将反应混合物用0.5NHCl终止反应并用乙酸乙酯稀释。将悬浮液过滤得到白色固体状粗产物。tR:4.07min(HPLC1)；tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS2)。
步骤27.3:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲 氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤27.2)制备。tR:4.54min(HPLC1)；tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:489[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例28:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤28.4)制备。tR:3.62min(HPLC1)；tR:0.81min(LC-MS2)；ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.55(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)2.05(s,3H)3.35(s,3H)3.83(s,3H)6.10(s,1H)7.24(d,J＝8.6Hz,2H)7.33-7.41(m,3H)7.72(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤28.1:4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯制备。tR:4.07min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:295[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(己烷/EtOAc1:1)。
步骤28.2:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
中间体28A
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤28.1)制备。tR:4.42min(HPLC1)；tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:291[M-18+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(EtOAc)。
步骤28.3:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤28.2)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.17min(HPLC1)；tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:429[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤28.4:4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤28.3)制备。tR:3.27min(HPLC1)；tR:0.76min(LC-MS2)；ESI-MS:401[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例29:(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例28)(67mg,0.175mmol)进行制备型手性色谱分离(ChiralcelOD-H30x250mm；流动相:scCO2/EtOH70:30(等度)；流速:80mL/min；检测UV:215nm；循环时间:12min)并在乙醚中研磨后，得到对映体纯的(ee>99.5％)白色固体状标题化合物(23mg,0.060mmol,34.3％收率)。tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS2)。
实施例30:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3- 二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例28)(67mg,0.175mmol)进行手性制备型色谱(ChiralcelOD-H30x250mm；流动相:scCO2/EtOH70:30(等度)；流速:80mL/min；检测UV:215nm；循环时间:12min)并在乙醚中研磨后，得到对映体纯的(ee>99.5％)白色固体状标题化合物(24mg,0.063mmol,35.8％收率)。tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS2)。
实施例31:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤31.2)制备。tR:3.64min(HPLC1)；tR:0.80min(LC-MS2)；ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.06(s,3H)3.43(s,3H)3.83(s,3H)6.13(s,1H)7.23-7.29(m,2H)7.33-7.40(m,2H)7.57-7.67(m,1H)7.79(br.s,1H)。
步骤31.1:4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤28.2)和5-氨基-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤14.2)制备。tR:4.17min(HPLC1)；tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.77(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤31.2:4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲 基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤31.1)制备。tR:3.40min(HPLC1)；tR:0.75min(LC-MS2)；ESI-MS:405[M+H]+(LC-MS2)。
实施例32:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤32.3)制备。tR:3.94min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:370[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,3H)3.44(s,3H)3.84(s,3H)6.29(s,1H)6.96(d,J＝9.8Hz,1H)7.29-7.41(m,4H)8.21(d,J＝9.8Hz,1H)。
步骤32.1:6-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
将6-氨基哒嗪-3-醇(2g,18.00mmol)、NaOH(0.720g,18.00mmol)和MeI(1.126mL,18.00mmol)的混合物在85℃、氩气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH4-7％)得到黄色固体状标题产物(538mg,4.30mmol,24％收率)。tR:0.25min(LC-MS2)；ESI-MS:126[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤32.2:4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氨基)甲基)-1,5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤28.2)和6-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(步骤32.1)制备。tR:4.25min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:416[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤32.3:4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氨基)甲基)-1,5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤32.2)制备。tR:3.51min(HPLC1)；tR:0.78min(LC-MS2)；ESI-MS:388[M+H]+(LC-MS2)。
实施例33:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]异 唑-5-基)-4,5-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]异唑-5-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤33.5)制备。tR:4.70min(HPLC1)；tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:393[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.08(s,3H)2.44-2.57(m,3H)3.85(s,3H)6.52(s,1H)7.29(s,4H)7.63(d,J＝9.0Hz,1H)7.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H)8.01(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤33.1:2-(1-亚氨基乙基)-4-硝基苯酚
将2-羟基-5-硝基苯乙酮(2.96g,16.34mmol)和氨的MeOH溶液(11.67mL,82mmol)的混合物室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩得到黄色固体状粗品标题产物(2.94g,16.32mmol,100％收率)。tR:0.53min(LC-MS2)；ESI-MS:181[M+H]+(LC-MS2)。
步骤33.2:3-甲基-5-硝基苯并[d]异 唑
向搅拌着的2-(1-亚氨基乙基)-4-硝基苯酚(步骤33.1)(2.94g,16.32mmol)在THF(40mL)中的悬浮液中在氩气氛下加入N-氯琥珀酰亚胺(3.27g,24.48mmol)和K2CO3(4.51g,32.6mmol)。将反应混合物室温搅拌3小时，用盐水终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-15％)得到白色固体状标题产物(2.8g,15.72mmol,96％收率)。tR:4.31min(HPLC1)；tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:179[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.85(己烷/EtOAc1:1)。
步骤33.3:3-甲基苯并[d]异 唑-5-胺
向搅拌着的3-甲基-5-硝基苯并[d]异唑(步骤33.2)(1.8g,10.10mmol)的AcOH(40mL)溶液中加入二水合氯化亚锡(II)(6.84g,30.3mmol)的HCl(15mL,494mmol)溶液。将反应混合物于100℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc20-50)得到粉色固体状标题产物(458mg,3.09mmol,31％收率)。tR:0.50min(LC-MS2)；ESI-MS:149[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.45(己烷/EtOAc1:1)。
步骤33.4:4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]异 唑-5-基氨基)甲基)-1,5-二甲基 -1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤28.2)和3-甲基苯并[d]异唑-5-胺(步骤33.3)制备。tR:5.40min(HPLC1)；tR:1.20min(LC-MS2)；ESI-MS:439[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.77(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤33.5:4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]异 唑-5-基氨基)甲基)-1,5-二甲基 -1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]异唑-5-基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤33.4)制备。tR:4.40min(HPLC1)；tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)。
实施例34:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤34.5)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc)。tR:4.08min(HPLC1)；tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:395[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.12(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.03-1.08(m,2H)1.19-1.26(m,2H)1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.85-3.93(m,1H)6.07(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.32-7.38(m,3H)7.40(s,1H)7.70(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤34.1:1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用环丙基肼(步骤17.2)和4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯在125℃反应8小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-45％)。tR:4.40min(HPLC1)；tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:181[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.85(己烷/EtOAc1:1)。
步骤34.2:1-环丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤34.1)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2-10％)。tR:5.32min(HPLC1)；tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:307[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.37(己烷/EtOAc9:1)。
步骤34.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用1-环丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤34.2)在室温下反应20小时进行制备。tR:5.00min(HPLC1)；tR:1.11min(LC-MS2)；ESI-MS:321[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.71(己烷/EtOAc1:1)。
步骤34.4:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤34.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.78min(HPLC1)；tR:1.10min(LC-MS2)；ESI-MS:441[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.31(EtOAc)。
步骤34.5:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤34.4)制备。tR:3.76min(HPLC1)；tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:413[M+H]+,ESI-MS:411.1[M-H]-(LC-MS2)。
实施例35:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤35.2)制备。tR:4.30分钟(HPLC1)；tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:415/417[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.10(m,2H)1.17-1.30(m,2H)3.42(s,3H)3.83-3.94(m,1H)6.11(s,1H)7.21-7.29(m,2H)7.32-7.38(m,2H)7.41(s,1H)7.88(d,J＝2.4Hz,1H)7.92(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤35.1:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤34.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:5.04min(HPLC1)；tR:1.13min(LC-MS2)；ESI-MS:461[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.47(EtOAc)。
步骤35.2:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤35.1)制备。tR:4.04min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+,ESI-MS:431[M-H]-(LC-MS2)。
实施例36:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤36.5)制备。tR:4.31min(HPLC1)；tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.22(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.47-1.56(m,6H)1.91(s,3H)3.34(s,3H)4.73-4.87(m,1H)6.09(s,1H)7.18-7.25(m,2H)7.32-7.38(m,3H)7.40(s,1H)7.71(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤36.1:1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用异丙基肼盐酸盐和4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯在120℃下反应18小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-40％)。tR:4.74min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:183[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.95(己烷/EtOAc1:1)。
步骤36.2:4-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤36.1)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2-10％)。tR:5.64min(HPLC1)；tR:1.20min(LC-MS2)；ESI-MS:309[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.41(己烷/EtOAc9:1)。
步骤36.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用4-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤36.2)在室温下反应20小时进行制备。tR:5.20min(HPLC1)；tR:1.16min(LC-MS2)；ESI-MS:323[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.74(己烷/EtOAc1:1)。
步骤36.4:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤36.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.94min(HPLC1)；tR:1.14min(LC-MS2)；ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.23(EtOAc)。
步骤36.5:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤36.4)制备。tR:3.86min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:415[M+H]+,ESI-MS:413.1[M-H]-(LC-MS2)。
实施例37:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤37.5)制备。tR:4.08min(HPLC1)；tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:415[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.22(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.97-1.05(m,2H)1.09-1.15(m,2H)3.43(s,3H)3.84-3.94(m,1H)6.17(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.33-7.38(m,2H)7.87-7.95(m,3H)。
步骤37.1:1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用环丙基肼(步骤17.2)和4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯在125℃下反应8小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-45％)。tR:3.45min(HPLC1)；tR:0.74min(LC-MS2)；ESI-MS:181[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.59(己烷/EtOAc1:1)。
步骤37.2:1-环丙基-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤37.1)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-20％)。tR:4.43min(HPLC1)；tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:307[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.70(己烷/EtOAc1:1)。
步骤37.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用1-环丙基-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤37.2)在室温下反应1小时进行制备。tR:4.58min(HPLC1)；tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:303[M-18]+(LC-MS2)；Rf＝0.47(己烷/EtOAc1:1)。
步骤37.4:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤37.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.54min(HPLC1)；tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:461[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.18(EtOAc)。
步骤37.5:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤37.4)制备。tR:3.73min(HPLC1)；tR:0.85min(LC-MS2)；ESI-MS:433/435[M+H]+,ESI-MS:431/433[M-H]-(LC-MS2)。
实施例38:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤38.2)制备。tR:4.55min(HPLC1)；tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:417[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.41(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.47-1.55(m,6H)3.43(s,3H)4.75-4.86(m,1H)6.13(s,1H)7.21-7.28(m,2H)7.34-7.40(m,2H)7.42(s,1H)7.89(d,J＝2.7Hz,1H)7.94(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤38.1:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤36.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:5.17min(HPLC1)；tR:1.17min(LC-MS2)；ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.53(EtOAc)。
步骤38.2:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤38.1)制备。tR:4.17min(HPLC1)；tR:0.90min(LC-MS2)；ESI-MS:435[M+H]+,ESI-MS:433[M-H]-(LC-MS2)。
实施例39:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤39.2)制备。tR:3.88min(HPLC1)；tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:395[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.96-1.04(m,2H)1.08-1.14(m,2H)1.90(s,3H)3.34(s,3H)3.83-3.91(m,1H)6.11(s,1H)7.18-7.23(m,2H)7.30-7.38(m,3H)7.68-7.71(m,1H)7.88(s,1H)。
步骤39.1:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤37.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.31min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:441[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.06(EtOAc)。
步骤39.2:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤39.1)制备。tR:3.47min(HPLC1)；tR:0.81min(LC-MS2)；ESI-MS:413[M+H]+,ESI-MS:411[M-H]-(LC-MS2)。
实施例40:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙 基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤40.4)在室温下反应30分钟进行制备。tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:483[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.69(CH2Cl2/5％MeOH/1％氨)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.22(m,2H)1.22-1.38(m,2H)3.41(s,3H)3.86-4.00(m,1H)6.36(s,1H)7.26(m,J＝8.6Hz,2H)7.36(m,J＝8.6Hz,2H)7.90(d,J＝2.7Hz,1H)7.87(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤40.1:1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用环丙基肼(步骤17.2)和5,5,5-三氟-2,4-二氧代戊酸乙酯在100℃下反应2小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc9:1)。tR:1.10min(LC-MS2)；ESI-MS:249[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.17(己烷/EtOAc9:1)。
步骤40.2:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲 酸乙酯
将LDA(3.70mL,6.66mmol)滴加到搅拌着的1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤40.1)(1.18g,4.75mmol)的THF(30mL)溶液中。在-78℃下15分钟后，缓慢加入4-氯苯甲醛(668mg,4.75mmol)的THF(5mL)溶液。将反应液在-78℃下搅拌15分钟，用1mL饱和NH4Cl溶液终止反应，在EtOAc和水之间进行分配并将两相分离。将水相用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化(己烷/20％EtOAc)得到黄色固体状标题产物(1.5g,3.40mmol,71％收率)。tR:1.27min(LC-MS2)；ESI-MS:389[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.22(己烷/EtOAc8:2)。
步骤40.3:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤40.2)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)在室温下反应3天进行制备。tR:1.24min(LC-MS2)；ESI-MS:529[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.52(5％MeOH/CH2Cl2)。
步骤40.4:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
向4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤40.3)(350mg,0.569mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中加入2MNaOH(2.84mL,5.69mmol)。将形成的混合物室温搅拌1小时。蒸除挥发性物质并将得到的水相用2NHCl调至pH5，用EtOAc萃取两次并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品在EtOAc中研磨得到米色固体状标题产物(222mg,0.443mmol,78％收率)。tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:501/503[M+H]+,ESI-MS:499/501[M-H]-(LC-MS2)。
实施例41:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤41.5)制备。tR:4.05min(HPLC1)；tR:0.90min(LC-MS2)；ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.60(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.38-1.47(m,6H)1.90(s,3H)3.34(s,3H)4.54-4.65(m,1H)6.12(s,1H)7.17-7.24(m,2H)7.30-7.39(m,3H)7.69(d,J＝2.7Hz,1H)7.85(s,1H)。
步骤41.1:1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用异丙基肼盐酸盐和4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯在120℃下反应18小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc2.5-40％)。tR:3.73min(HPLC1)；tR:0.80min(LC-MS2)；ESI-MS:183[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.69(己烷/EtOAc1:1)。
步骤41.2:4-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤41.1)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-25％)。tR:4.62min(HPLC1)；tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:309[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.75(己烷/EtOAc1:1)。
步骤41.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用4-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤41.2)在室温下反应1小时进行制备。tR:4.71min(HPLC1)；tR:1.05min(LC-MS2)；ESI-MS:305[M-18]+(LC-MS2)；Rf＝0.42(己烷/EtOAc1:1)。
步骤41.4:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤41.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.40min(HPLC1)；tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.06(EtOAc)。
步骤41.5:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤41.4)制备。tR:3.56min(HPLC1)；tR:0.84min(LC-MS2)；ESI-MS:415[M+H]+,ESI-MS:413[M-H]-(LC-MS2)。
实施例42:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤42.2)制备。tR:4.25min(HPLC1)；tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:417[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.39-1.46(m,6H)3.43(s,3H)4.54-4.67(m,1H)6.16(s,1H)7.20-7.27(m,2H)7.32-7.38(m,2H)7.87(s,1H)7.88-7.90(m,1H)7.91-7.93(m,1H)。
步骤42.1:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤41.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.65min(HPLC1)；tR:1.07min(LC-MS2)；ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.30(EtOAc)。
步骤42.2:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤42.1)制备。tR:3.84min(HPLC1)；tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:435/437[M+H]+,ESI-MS:433/435[M-H]-(LC-MS2)。
实施例43:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤43.2)在室温下反应30分钟进行制备。tR:1.10min(LC-MS2)；ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.43(CH2Cl2/5％MeOH/1％氨)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.08-1.21(m,2H)1.21-1.37(m,2H)1.89(s,3H)3.33(s,3H)3.87–3.97(m,1H)6.32(s,1H)7.23(d,J＝8.6Hz,2H)7.29–7.39(m,3H)7.68(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤43.1:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤40.2)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)在室温下反应4天进行制备。tR:1.22min(LC-MS2)；ESI-MS:509[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.32(5％MeOH/CH2Cl2)。
步骤43.2:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤40.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤43.1)制备。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:481[M+H]+,ESI-MS:479[M-H]-(LC-MS2)。
实施例44:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙 基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(步骤44.4)制备；tR:1.16min(LC-MS2)；ESI-MS:483[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.61(CH2Cl2/5％MeOH)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.08-1.17(m,2H)1.27-1.38(m,2H)3.40(s,3H)3.89-4.09(m,1H)6.27(s,1H)7.25-7.42(m,4H)7.90(d,J＝2.7Hz,1H)7.86(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤44.1:1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用环丙基肼(步骤17.2)和5,5,5-三氟-2,4-二氧代戊酸乙酯在100℃下反应2小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc9:1)。tR:1.23min(LC-MS2)；ESI-MS:249.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.34(己烷/EtOAc9:1)。
步骤44.2:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲 酸乙酯
标题化合物按照与步骤40.2中所述类似的方法用1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤44.1)和4-氯苯甲醛制备。tR:1.29min(LC-MS2)；ESI-MS:389[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.12(己烷/15％EtOAc)。
步骤44.3:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤44.2)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)在室温下反应60小时进行制备。tR:1.27min(LC-MS2)；ESI-MS:529[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.34(EtOAc/CH2Cl21:1)。
步骤44.4:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤40.4中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤44.3)制备。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:501/503[M+H]+,ESI-MS:499/501[M-H]-(LC-MS2)。
实施例45:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(步骤45.2)制备。tR:1.13min(LC-MS2)；ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.61(CH2Cl2/5％MeOH)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.17(m,2H)1.27-1.40(m,2H)1.89(s,3H)3.32(s,3H)3.95-4.05(m,1H)6.24(s,1H)7.21-7.40(m,5H)7.69(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤45.1:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤44.2)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)在室温下反应40小时进行制备。tR:1.29min(LC-MS2)；ESI-MS:509[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.19(5％
MeOH/CH2Cl2)。
步骤45.2:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤40.4中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤45.1)制备。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:481/483[M+H]+,ESI-MS:479/501[M-H]-(LC-MS2)。
实施例46:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤46.13)制备。tR:1.25min(LC-MS2)；ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.50(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.48(d,J＝6.8Hz,3H)1.17(d,J＝6.7Hz,3H)2.45(s,3H)2.52(s,3H)2.61-2.71(m,1H)3.96(s,3H)4.01(s,3H)6.69(s,1H)7.33-7.42(m,4H)7.67(s,1H)7.84(d,J＝1.5Hz,1H)8.64(s,1H)。
步骤46.1:1-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酮
在氩气氛下，向冷却至0℃的3-甲基-水杨酸(1g,6.57mmol)在Et2O(50mL)中的无色溶液中在20分钟内滴加1.6M甲基锂的Et2O溶液(12.32mL,19.72mmol)。将形成的混合物在该温度下搅拌30分钟，然后升温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入搅拌着的100g冰和HCl4N(50mL)的混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用10％NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色油状标题产物(920mg,5.94mmol,90％收率)。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:481/483[M+H]+,ESI-MS:479/501[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.55(己烷/EtOAc3:1)。
步骤46.2:(E)-1-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酮肟
将1-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酮(步骤46.1)(900mg,5.87mmol)溶于MeOH(15mL)并依次加入NaOAc(771mg,9.40mmol)和盐酸羟胺(612mg,8.81mmol)。将形成的混合物加热并在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到无色固体状标题产物(964mg,5.25mmol,89％收率)。tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:166[M+H]+,ESI-MS:164[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.66(己烷/EtOAc1:1)。
步骤46.3:(E)-1-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酮O-乙酰基肟
将(E)-1-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酮肟(步骤46.2)(5.5g,30mmol)在氩气氛下加入到Ac2O(48.1mL,509mmol)中并将形成的混合物室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩至10mL体积；将形成的悬浮液用冷水稀释并在室温下搅拌直至有细的沉淀出现。滤出形成的固体，用水洗涤并干燥得到无色固体状标题产物(6.03g,28.8mmol,96％收率)。tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:208[M+H]+；Rf＝0.60(己烷/EtOAc1:1)。
步骤46.4:3,7-二甲基苯并[d]异 唑
将(E)-1-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酮O-乙酰基肟(步骤46.3)(6.0g,29.0mmol)溶于吡啶(60mL)并将形成的混合物加热并在130℃搅拌40小时，冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc0-50％EtOAc)得到浅黄色油状标题产物(3.62g,23.12mmol,80％收率)。tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:148[M+H]+；Rf＝0.56(己烷/EtOAc3:1)。
步骤46.5:3,7-二甲基-5-硝基苯并[d]异 唑
将3,7-二甲基苯并[d]异唑(步骤46.4)(2g,12.77mmol)溶于H2SO4(5mL)，冷却并在0℃下搅拌。缓慢加入HNO3(0.878mL,12.77mmol)并将形成的混合物于0℃搅拌1小时。将反应液用水稀释(60mL)并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的黄色固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并干燥得到黄色固体状标题产物(1.86g,9.29mmol,73％收率)。tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:193[M+H]+。
步骤46.6:3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-胺
向3,7-二甲基-5-硝基苯并[d]异唑(步骤46.5)(50mg,0.260mmol)的乙酸(1.5mL)悬浮液中滴加SnCl2.2H2O(176mg,0.781mmol)在浓HCl(0.316mL,10.41mmol)中的溶液并将形成的混合物室温搅拌过夜。将反应液倒入冷的4NNaOH溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc0-55％)得到米黄色固体状标题产物(25mg,0.153mmol,59％收率)。tR:0.57min(LC-MS2)；ESI-MS:163[M+H]+；Rf＝0.23(己烷/EtOAc1:1)。
步骤46.7:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
向冷却至0℃的搅拌着的5-溴-2,4-二甲氧基嘧啶(400g,1.826mol)的无水THF(3L)溶液中在氩气氛下滴加TurboGrignard(1.821L,2.367mol)。将形成的混合物于0℃搅拌直至停止放热，然后使其升温并在室温下搅拌30分钟。向混合物中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯的无水THF(1L)溶液并将反应液室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液缓慢终止反应(2L)，用EtOAc(2L)和水(2L)稀释并将两相分离。将水相用EtOAc萃取(3L)，将合并的有机层用盐水洗涤(3L)，用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将得到的黄色油溶于己烷(3L)并将该悬浮液于0℃搅拌3小时，过滤并干燥得到第一批白色结晶。将母液减压浓缩并纯化得到第二批白色结晶。将两批合并得到白色结晶状标题产物(507g,1.369mol,75％收率)。tR:1.03min(LC-MS1)；ESI-MS:371[M+H]+,ESI-MS:369[M-H]-(LC-MS1)。
步骤46.8:5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶
将1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(步骤46.7)(453g,1.223mol)溶于MeOH(2.5L)并冷却至0℃。加入4NHCl的二氧六环溶液(2.5L,10mol)并将形成的混合物室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，加入NH34N(2L)，将形成的混合物搅拌1小时并减压浓缩。加入CH2Cl2(2L)，将悬浮液过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物与Et2O(2L)一起在0℃下搅拌30分钟。将形成的悬浮液过滤并干燥得到浅米黄色固体状标题产物(150g,864mmol,70％收率)。tR:0.32min(LC-MS1)；ESI-MS:171[M+H]+(LC-MS1)。
步骤46.9:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步骤46.8)(140g,823mmol)在氮气氛下溶于甲苯(3L)并在15分钟内滴加乙基-2,4-二氧代-5-甲基己酸酯(230g,1234mmol)。将反应混合物加热并于110℃下搅拌1小时。将棕色的溶液用饱和NaHCO3水溶液(2L)终止反应并用EtOAc萃取(2x2L)。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质在己烷(1L)中在室温下搅拌，将形成的悬浮液过滤并干燥得到白色结晶状标题产物(193g,596mmol,72％收率)。tR:1.01min(LC-MS1)；ESI-MS:321[M+H]+(LC-MS1)。
步骤46.10:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙 酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤46.9)在80℃下反应6小时进行制备。通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc0-100％)得到白色结晶状标题产物。tR:1.14min(LC-MS1)；ESI-MS:4477[M+H]+(LC-MS1)。
步骤46.11:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙 基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤46.10)在-20℃下反应1小时进行制备。tR:1.21min(LC-MS2)；ESI-MS:461[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(己烷/EtOAc1:1)。
步骤46.12:4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)氨基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向搅拌着的冷却至0℃的4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤46.11)(500mg,1.085mmol)和三乙胺(0.756mL,5.42mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Ms2O(378mg,2.170mmol)并将反应液在该温度下搅拌1小时。加入3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-胺(步骤46.6)(194mg,1.193mmol)并将反应混合物升温至室温搅拌1小时。用NaH2PO4水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-100％)得到黄色无定形固体状标题产物(460mg,0.684mmol,63％收率)。tR:1.38min(LC-MS2)；ESI-MS:605[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.25(己烷/EtOAc1:1)。
步骤46.13:4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)氨基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
向搅拌着的冷却至0℃的4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤46.12)(455mg,0.677mmol)的MeOH(10mL)溶液中滴加4MNaOH(2.54mL,10.15mmol)。将反应混合物升温并在室温下搅拌45分钟，用4NHCl酸化并减压蒸除MeOH。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到米黄色无定形固体状标题产物(450mg,0.663mmol,98％收率)。tR:1.20min(LC-MS2)；ESI-MS:577[M+H]+,ESI-MS:575[M-H]-(LC-MS2)。
实施例47:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤47.4)在室温下反应1小时进行制备。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)并在Et2O中研磨。tR:1.11min(LC-MS2)；ESI-MS:581[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.21(CH2Cl2/5％MeOH/1％氨)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.43(s,3H)3.92(s,3H)3.99(s,3H)6.49(s,1H)7.24-7.46(m,4H)7.86-8.01(m,2H)8.74(s,1H)。
步骤47.1:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步骤46.8)和5,5,5-三氟-2,4-二氧代戊酸乙酯在100℃下反应2小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/30％EtOAc)。tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:347[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.31(己烷/30％EtOAc)。
步骤47.2:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤40.2中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤47.1)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/35％EtOAc)。tR:1.24min(LC-MS2)；ESI-MS:487[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.28(己烷/35％EtOAc)。
步骤47.3:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤40.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤47.2)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化(50％EtOAc/CH2Cl2)。tR:1.21min(LC-MS2)；ESI-MS:627[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.20(50％EtOAc/CH2Cl2)。
步骤47.4:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤40.4中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤47.3)制备。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:599[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:597[M-H]-(LC-MS2)。
参考实施例48:(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡 啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例23)(67mg,0.164mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H30x250mm；流动相:scCO2/MeOH20％等度洗脱，在4.5-5min升至30％直至结束；流速:100mL/min；检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(26mg,0.064mmol,38％收率)。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS2)。
实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例23)(67mg,0.164mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H30x250mm；流动相:scCO2/MeOH20％等度洗脱，在4.5-5min升至30％直至结束；流速:100mL/min；检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99.0％)标题化合物(20mg,0.049mmol,29.9％收率)。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例50:(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯 基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例24)(57mg,0.133mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:Thar/WatersSFC-100MS；柱:ChiralpakAD-H30x250mm；流动相:在总共8分钟时间的6分钟内scCO2/MeOH20％-30％；流速:100mL/min；检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99.0％)标题化合物(19mg,0.044mmol,33.3％收率)。tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:429[M+H]+(LC-MS2)。
实施例51:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环 丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例24)(57mg,0.133mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H30x250mm；流动相:在总共8分钟时间的6分钟内scCO2/MeOH20％-30％；流速:100mL/min；检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(17mg,0.040mmol,30％收率)。tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:429[M+H]+(LC-MS2)。
实施例52:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代 -1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤52.4)制备。tR:4.25min(HPLC1)；tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.11(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.89(s,3H)1.99(s,3H)3.33(s,3H)3.93(s,3H)3.96(s,3H)6.17(s,1H)7.27-7.32(m,2H)7.34-7.41(m,3H)7.69-7.71(m,1H)8.56(s,1H)。
步骤52.1:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步骤46.8)和2,4-二氧代戊酸乙酯在110℃下反应1小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-60％)。tR:4.26min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:293[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.5(己烷/EtOAc1:1)。
步骤52.2:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤52.1)制备。tR:5.09min(HPLC1)；tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.75(己烷/EtOAc1:1)。
步骤52.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基 -1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤52.2)和4-氯苯甲醛在室温下反应30分钟进行制备。tR:5.02min(HPLC1)；tR:1.11min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.38(己烷/EtOAc1:1)。
步骤52.4:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤52.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.74min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:553[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.55(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤52.5:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤52.4)制备。tR:3.73min(HPLC1)；tR:0.82min(LC-MS2)；ESI-MS:525.2[M+H]+,ESI-MS:523[M-H]-(LC-MS2)。
实施例53:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤52.4)制备。tR:4.45min(HPLC1)；tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:527/529[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.41(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.99(s,3H)3.41(s,3H)3.93(s,3H)3.96(s,3H)6.21(s,1H)7.30-7.36(m,2H)7.38-7.44(m,2H)7.87(d,J＝2.7Hz,1H)7.92(d,J＝2.7Hz,1H)8.56(s,1H)。
步骤53.1:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤52.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.89min(HPLC1)；tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:573/575[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.21(EtOAc)。
步骤53.2:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤53.1)制备。tR:4.05min(HPLC1)；tR:0.85min(LC-MS2)；ESI-MS:545/547[M+H]+,ESI-MS:543/545[M-H]-(LC-MS2)。
实施例54:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-异丙基-5-(3-甲基苯 并[d]异 唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]异唑-5-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤54.2)制备；tR:1.21min(LC-MS2)；ESI-MS:545[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.50(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.48(d,J＝6.8Hz,3H)1.17(d,J＝7.0Hz,3H)2.54(s,3H)2.61-2.71(m,1H)3.96(s,3H)4.01(s,3H)6.71(s,1H)7.31-7.42(m,4H)7.67(d,J＝8.9Hz,1H)7.80(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H)8.04(d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤54.1:4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]异 唑-5-基)氨基)甲基)-1-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题产物按照与步骤46.12中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤46.11)和3-甲基-5-硝基苯并[d]异唑(步骤33.3)制备。tR:1.34min(LC-MS2)；ESI-MS:591[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.25(己烷/EtOAc1:1)。
步骤54.2:4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]异 唑-5-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
标题产物按照与步骤46.13中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]异唑-5-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤54.1)制备。tR:1.16min(LC-MS2)；ESI-MS:563[M+H]+；ESI-MS:561[M-H]-(LC-MS2)。
实施例55:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤55.5)制备。tR:4.30分钟(HPLC1)；tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:527/529[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)3.44(s,3H)3.92(s,3H)3.96(s,3H)6.24(s,1H)7.29-7.42(m,4H)7.93(d,J＝2.7Hz,1H)7.97(d,J＝2.4Hz,1H)8.53(s,1H)。
步骤55.1:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤17.3中所述类似的方法用5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步骤46.8)和2,4-二氧代戊酸乙酯在110℃下反应1小时进行制备。通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-60％)得到标题产物。tR:3.98min(HPLC1)；tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:293[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.36(己烷/EtOAc1:1)。
步骤55.2:1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤52.1)制备。tR:5.09min(HPLC1)；tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.75(己烷/EtOAc1:1)。
步骤55.3:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基 -1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤55.2)和4-氯苯甲醛在室温下反应30分钟进行制备。tR:4.92min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.24(己烷/EtOAc1:1)。
步骤55.4:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤55.3)和5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.76min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:573/575[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.18(EtOAc)。
步骤55.5:4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-(((5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤55.4)制备。tR:3.99min(HPLC1)；tR:0.85min(LC-MS2)；ESI-MS:545/547[M+H]+,ESI-MS:543/545[M-H]-(LC-MS2)。
实施例56:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代 -1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤56.2)制备。tR:4.10min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.88-1.95(m,6H)3.35(s,3H)3.92(s,3H)3.96(s,3H)6.21(s,1H)7.26-7.33(m,2H)7.35-7.44(m,3H)7.75(d,J＝2.7Hz,1H)8.53(d,J＝0.8Hz,1H)。
步骤56.1:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤55.3)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.59min(HPLC1)；tR:1.06min(LC-MS2)；ESI-MS:553[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤56.2:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤56.1)制备。tR:3.75min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:525[M+H]+,ESI-MS:523[M-H]-(LC-MS2)。
实施例57:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)(500mg,1.341mmol)在甲苯(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液中加入甲基肼(0.353mL,6.71mmol)，将反应混合物加热并于110℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩。将形成的混合物用AcOH(10ml)稀释，加热并于100℃搅拌1小时，减压浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc洗脱。在乙醚中研磨得到白色固体状标题产物(191mg,0.499mmol,37％收率)。tR:3.83min(HPLC1)；tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.09(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.83-1.97(m,6H)3.33(s,3H)3.89(s,3H)6.04(s,1H)7.24(d,J＝8.2Hz,2H)7.30-7.37(m,3H)7.69(d,J＝2.7,Hz,1H)。
步骤57.1:5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1- 基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在圆底烧瓶中加入5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)(3g,21.71mmol)、4-氯苯甲醛(2.348g,16.70mmol)和2,4-二氧代戊酸乙酯(3.17g,20.04mmol)的AcOH(50mL)溶液，将反应混合物加热并于125℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用EtOAc萃取。弃去有机层并将水相调至pH1-2，用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到黑色固体状标题产物(3.82g,8.71mmol,52％收率)。tR:3.54min(HPLC1)；tR:0.75min(LC-MS2)；ESI-MS:373[M+H]+(LC-MS2)。
实施例58:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)(300mg,0.763mmol)的AcOH(5mL)溶液中加入甲基肼(0.201mL,3.81mmol)并将反应混合物于100℃搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc洗脱。在乙醚/CH2Cl2(9:1)中研磨得到白色固体状标题产物(60mg,0.149mmol,20％收率)。tR:4.05min(HPLC1)；tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.24(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.89(s,3H)3.41(s,3H)3.89(s,3H)6.07(s,1H)7.26(d,J＝8.2Hz,2H)7.35(d,J＝8.2Hz,2H)7.86(d,J＝2.0Hz,1H)7.90(d,J＝2.3Hz,1H)。
步骤58.1:5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1- 基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)、4-氯苯甲醛和2,4-二氧代戊酸乙酯在120℃下反应1小时进行制备。tR:3.73min(HPLC1)；tR:0.74min(LC-MS2)；ESI-MS:393/395[M+H]+(LC-MS2)。
实施例59:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧 基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步骤59.2)制备。通过制备型非手性SFC纯化(硅胶，梯度20％-25％，在总共11分钟时间内的6分钟内)。tR:4.24min(HPLC1)；tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:477[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)2.02(s,3H)3.36(s,3H)4.04(s,3H)6.18(s,1H)7.29-7.42(m,5H)7.69-7.76(m,2H)8.64-8.70(m,1H)。
步骤59.1:4-肼基-2-甲氧基嘧啶
向搅拌着的4-氯-2-甲氧基嘧啶(5.7g,39.4mmol)的EtOH(100mL)溶液中在氩气氛下加入水合肼(3.83mL,79mmol)，将反应混合物加热并于85℃搅拌1小时。减压蒸除挥发性物质，将得到的粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/1-5％/NH31％)得到白色固体状标题产物(4.40g,31.4mmol,80％收率)。ESI-MS:141[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤59.2:1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题产物按照与实施例57中所述类似的方法用4-肼基-2-甲氧基嘧啶(步骤59.1)制备。tR:4.28min(HPLC1)；tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:263[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.58(己烷/EtOAc1:1)。
步骤59.3:4-碘-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.1中所述类似的方法用1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤59.2)在85℃下反应18小时进行制备。tR:5.27min(HPLC1)；tR:1.18min(LC-MS2)；ESI-MS:389[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.81(己烷/EtOAc1:1)。
步骤59.4:4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤1.3中所述类似的方法用4-碘-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤59.3)和4-氯苯甲醛在室温下反应60分钟进行制备。tR:5.20min(HPLC1)；tR:1.18min(LC-MS2)；ESI-MS:403[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.44(己烷/EtOAc1:1)。
步骤59.5:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤59.4)和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.90min(HPLC1)；tR:1.15min(LC-MS2)；ESI-MS:523[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤59.6:4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲 基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物按照与步骤1.5中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步骤59.5)在室温下反应2小时进行制备。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:493[M+H]+,ESI-MS:491[M-H]-(LC-MS2)。
实施例60:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代 -1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶盐酸盐(步骤46.8)(413mg,2mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaOAc(123mg,1.5mmol)、氨基磺酸(99mg,1mmol)和5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤60.1)(204mg,0.5mmol)并将反应混合物在微波中于100℃搅拌2.5小时。将反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH80:20:2至0:10:1)，然后通过制备型HPLC纯化，在用THF/Et2O结晶后得到固体状标题产物(68mg,0.124mmol,25％收率)。tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:521[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.36(EtOAc/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.95(t,J＝7.8Hz,3H)1.92(s,3H)2.36(m,1H)2.44(m,1H)3.33(s,3H)3.96(s,3H)3.99(s,3H)6.24(m,1H)7.34(m,2H)7.37-7.45(m,3H)7.72(s,1H)8.59(s,1H)。
步骤60.1:5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基- 吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)、4-氯苯甲醛和2,4-二氧代己酸乙酯在回流下反应7小时进行制备。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化(己烷/CH2Cl2/MeOH40:60:10至0:60:10)。tR:0.82min(LC-MS2)；ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例61:(S)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基 苯并[d]异 唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例46)(320mg,0.572mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralcelOD-H,250x30mmI.D；流动相:scCO2/EtOH40％等度，5分钟；流速:45mL/min；检测220nm)得到对映体纯的(ee>99.5％)标题化合物(153mg,0.271mmol,47％收率)。tR:1.25min(LC-MS2)；ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS2)。
实施例62:(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并 [d]异 唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮的外消旋混合物(实施例46)(320mg,0.572mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralcelOD-H,250x30mmI.D；流动相:scCO2/EtOH40％等度，5分钟；流速:45mL/min；检测220nm)得到对映体纯的(ee>99.6％)标题化合物(159mg,0.282mmol,49％收率)。tR:1.25min(LC-MS2)；ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS2)。
实施例63:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基 -3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例58中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)和异丙基肼盐酸盐制备。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度6-11％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.45min(HPLC1)；tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.30(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.43-1.54(m,6H)1.93(s,6H)3.36(s,3H)4.66-4.80(m,1H)6.07(s,1H)7.25(d,J＝8.2Hz,2H)7.34-7.42(m,3H)7.73(d,J＝2.7Hz,1H)。
实施例64:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基 -3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例58中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)和异丙基肼盐酸盐制备。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度16-21％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.22min(HPLC1)；tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.12(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.35-1.45(m,6H)1.92(s,3H)2.08(s,3H)3.36(s,3H)4.52-4.62(m,1H)6.09(s,1H)7.25(d,J＝8.6Hz,2H)7.33-7.41(m,3H)7.70(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例65:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙 基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例58中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤58.1)和异丙基肼盐酸盐制备。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度17-22％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.45min(HPLC1)；tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:431[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.31(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.34-1.42(m,6H)2.07(s,3H)3.43(s,3H)4.52-4.62(m,1H)6.12(s,1H)7.23-7.30(m,2H)7.34-7.40(m,2H)7.87-7.90(m,1H)7.90-7.93(m,1H)。
实施例66:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙 基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例58中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤58.1)和异丙基肼盐酸盐制备。tR:4.69min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:431/433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.55(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45-1.57(m,6H)1.93(s,3H)3.44(s,3H)4.67-4.79(m,1H)6.11(s,1H)7.28(d,J＝8.2Hz,2H)7.40(d,J＝8.2Hz,2H)7.91(d,J＝2.0Hz,1H)7.95(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]- 三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例1中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步骤67.6)制备，在CH2Cl2/DMF20:1混合物中在室温下反应30分钟。通过制备型非手性SFC纯化(二乙基-氨基，梯度11-16％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH10:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.49(d,J＝6.8Hz,3H)1.16(d,J＝6.8Hz,3H)2.46(s,3H)2.66(m,4H)3.96(s,3H)4.01(s,3H)6.65(s,1H)7.22-7.68(m,5H)8.49(s,1H)8.64(s,1H)。
步骤67.1:2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶
向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(35g,200mmol)的EtOH(400mL)溶液中加入水合肼(30.0g,600mmol)并将形成的混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物用冰浴冷却，滤出形成的沉淀，用冷水和乙醚洗涤并于50℃下减压干燥得到黄色固体状标题产物(25.40g,113mmol,98％)。tR:0.43min(LC-MS2)；ESI-MS:169[M+H]+；ESI-MS:167[M-H]-(LC-MS2)。
步骤67.2:N'-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼
向2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶(步骤67.1)(33.2g,198mmol)在二氧六环(175mL)中的悬浮液中加入Ac2O(20.5mL,217mmol)并将反应液室温搅拌30分钟。将反应混合物倒在冰水上并于0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀，用H2O和Et2O洗涤并于50℃下减压干燥得到浅米黄色固体状标题产物(41.5g,198mmol,99.5％收率)。tR:0.45min(LC-MS2)；ESI-MS:211[M+H]+；ESI-MS:209[M-H]-(LC-MS2)。
步骤67.3:3,8-二甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
向N'-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼(步骤67.2)(41.5g,198mmol)在二氧六环(180mL)中的悬浮液中加入AcOH(35mL)并将反应混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过在3小时内加入Et2O(700mL)促进结晶。将悬浮液于0℃搅拌3小时后，收集结晶，用Et2O洗涤并干燥得到浅黄色固体状标题产物(23.4g,119mmol,60％收率)。tR:0.51min(LC-MS2)；ESI-MS:193[M+H]+(LC-MS2)；TLC(EtOAc/MeOH9:1)Rf＝0.35；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.60(s,3H)2.80(s,3H)7.87(d,J＝1.9Hz,1H)9.45(d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤67.4:3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺
将3,8-二甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(步骤67.3)(14.1g,71.9mmol)和10％Pd/C(2.75g,25.9mmol)在MeOH(300mL)中的悬浮液在4巴氢气氛下室温振摇5小时。补加10％Pd/C并将反应混合物在氢气氛下继续振摇1小时。将混合物用硅藻土过滤。将硅藻土垫用MeOH洗涤并将得到的滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/(CH2Cl2-MeOH19:1)50-100％(CH2Cl2-MeOH19:1))得到黄色固体状标题产物。tR:0.29min(LC-MS2)；ESI-MS:163[M+H]+(LC-MS2)；TLC(CH2Cl2-MeOH9:1)Rf＝0.26；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.43(s,3H)2.54(s,3H)5.05(br.s,2H)6.75(br.s,1H)7.18(br.s,1H)。
步骤67.5:4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨 基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
标题化合物按照与步骤10.3中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤46.11)和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)在室温下反应过夜进行制备。tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:605[M+H]+(LC-MS2)。
步骤67.6:4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基) 甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
标题产物按照与步骤46.13中所述类似的方法用4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤67.6)制备。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:577[M+H]+；ESI-MS:575[M-H]-(LC-MS2)。
实施例68:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
向5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤60.1)(300mg,0.698mmol)的EtOH(1.5mL)溶液中加入环丙基肼盐酸盐(99mg,0.907mmol)和三乙胺(0.126mL,0.907mmol)并将反应混合物于70℃加热0.5小时，然后于90℃加热0.5小时。向混合物中加入氨基磺酸(102mg,1.047mmol)和AcOH(1.5mL)并将反应液在120℃下微波照射2小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物加入到饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc/MeOH(20:80:8至10:1)洗脱。将得到的产物进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度12-17％，在总共11分钟时间的6分钟内)得到黄色固体状标题产物(16mg,0.037mmol,5％收率)。tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.24(EtOAc/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.89(t,J＝7.6Hz,3H)1.03-1.24(m,4H)1.94(s,3H)2.53-2.62(m,1H)2.66-2.81(m,1H)3.37(s,3H)3.66-3.75(m,1H)6.17(s,1H)7.24(d,J＝8.3Hz,2H)7.38(d,J＝8.3Hz,3H)7.71(d,J＝2.6Hz,1H)。
实施例69:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例68中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤60.1)和环丙基肼盐酸盐制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度7-12％，在总共11分钟时间的6分钟内)得到黄色泡沫状标题产物。tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.43(EtOAc/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.87(t,J＝7.6Hz,3H)1.04(dd,J＝7.2,1.7Hz,2H)1.19-1.29(m,2H)1.94(s,3H)2.21-2.31(m,1H)2.31-2.41(m,1H)3.37(s,3H)3.82(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H)6.11(s,1H)7.28(d,J＝8.3Hz,2H)7.39(d,J＝8.3Hz,3H)7.73(d,J＝2.5Hz,1H)。
实施例70:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例68中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤70.1)和环丙基肼盐酸盐制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(4-乙基-吡啶,梯度13-18％，在总共11分钟时间的6分钟内)得到无色泡沫状标题产物。tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:447[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.36(EtOAc/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.91(t,J＝7.6Hz,3H)1.03-1.11(m,2H)1.21-1.32(m,2H)2.29(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H)2.38(dt,J＝15.1,7.7Hz,1H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.85(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H)6.48(s,1H)7.28-7.42(m,5H)8.45(s,1H)。
步骤70.1:5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙 酰基吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤60.1中所述类似的方法用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)、4-氯苯甲醛和2,4-二氧代己酸乙酯在110℃下反应4小时进行制备。tR:0.79min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+,ESI-MS:409[M-H]-(LC-MS2)。
实施例71:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲 氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例23所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤71.4)和5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤23.2)在100℃下反应16小时进行制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:硅胶,梯度22-27％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.34min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:476[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤71.1:3-肼基-2-甲氧基吡啶
在0℃下，向搅拌着的3-氨基-2-甲氧基吡啶(5g,40.3mmol)在6NHCl(80mL)中的溶液中滴加NaNO2(2.78g,40.3mmol)的水(50mL)溶液。在该温度下30分钟后，在0℃下滴加SnCl2.2H2O(22.72g,101mmol)在6NHCl(80mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。将反应混合物用40％KOH水溶液调至pH～10-11并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到红色油状标题产物(4.97g,33.9mmol,84％收率)。tR:0.31min(LC-MS2)；ESI-MS:140[M+H]+(LC-MS2)。
步骤71.2:4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2(5H)- 酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用4-甲氧基苄基胺、4-氯苯甲醛和2,4-二氧代戊酸乙酯在120℃下反应3小时进行制备。标题产物在室温下析出沉淀。tR:4.90min(HPLC1)；tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:372[M+H]+,ESI-MS:370[M-H]-(LC-MS2)。
步骤71.3:4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤71.2)和3-肼基-2-甲氧基吡啶(步骤71.1)制备。tR:5.79min(HPLC1)；tR:1.29min(LC-MS2)；ESI-MS:475[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.60(己烷/EtOAc1:1)。
步骤71.4:4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤71.3)(2.8g,5.90mmol)在CH3CN(80mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入CAN(9.70g,17.69mmol)并将反应混合物室温搅拌16小时。将反应混合物用盐水终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-2.5％)。将残余物在CH2Cl2中研磨得到白色固体状标题产物(1.06g,2.93mmol,50％收率)。tR:4.36min(HPLC1)；tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:355[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.39(CH2Cl2/MeOH9:1)。
实施例72:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲 氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)(250mg,0.636mmol)和TEA(0.115ml,0.827mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入3-肼基-2-甲氧基吡啶(步骤71.1)(115mg,0.827mmol)并将反应混合物于90℃搅拌1小时。加入氨基磺酸(93mg,0.954mmol)和AcOH(2ml)并将反应混合物于115℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAC洗脱。将残余物进一步通过SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度13-18％，在总共11分钟时间的6分钟内)并在己烷/Et2O(2:1)中研磨得到白色固体状标题产物(13mg,0.026mmol,4％收率)。tR:4.55min(HPLC1)；tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:496[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.41(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.02(s,3H)3.43(s,3H)3.89(s,3H)6.24(s,1H)7.15-7.22(m,1H)7.32-7.37(m,2H)7.40-7.45(m,2H)7.88-7.96(m,3H)8.28-8.33(m,1H)。
实施例73:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基 -2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例57所述类似的方法用2-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(步骤73.2)和甲基肼在回流下反应32小时进行制备。tR:0.68min(LC-MS2)；ESI-MS:385[M+H]+,ESI-MS:383[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.23(CH2Cl2/7.5％MeOH/1％AcOH)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.90(s,3H)3.34(s,3H)3.44(m,3H)5.62(s,1H)7.09(d,J＝8.6Hz,2H)7.17-7.34(m,3H)7.60(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤73.1:(E)-5-((4-氯亚苄基)氨基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向搅拌着的5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)(5.2g,37.6mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入4-氯苯甲醛(5.04g,35.8mmol)和AcOH(0.410mL,7.17mmol)。将形成的混合物加热并于85℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩并将得到的粗品混合物在Et2O中研磨得到米黄色固体状标题产物(7.6g,29.2mmol)。tR:0.92min(LC-MS2)。
步骤73.2:2-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二 氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯
向搅拌着的(E)-5-((4-氯亚苄基)氨基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤73.1)(4g,15.34mmol)的AcOH(40mL)溶液中加入草酰乙酸二乙酯钠盐(6.45g,30.7mmol)，将形成的混合物加热并于110℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用CH2Cl2和水稀释并将两相分离。将水层用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物在Et2O中研磨得到米黄色固体状标题产物(4.42g,8.34mmol,54％收率)。tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:403[M+H]+,ESI-MS:401[M-H]-(LC-MS2)。
实施例74:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例58中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)和5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度11-16％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.09min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.94(s,3H)2.06(s,3H)3.37(s,3H)3.86(s,3H)6.22(s,1H)6.61(d,J＝2.0Hz,1H)7.33-7.47(m,5H)7.57(d,J＝2.0Hz,1H)7.75(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤74.1:1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
标题化合物按照与步骤46.7所述类似的方法用1-甲基-5-溴吡唑制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-30％)。tR:4.46min(HPLC1)；tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:496[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(己烷/EtOAc1:1)。
步骤74.2:5-肼基-1-甲基-1H-吡唑
标题化合物按照与步骤17.2中所述类似的方法用1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(步骤74.1)制备。ESI-MS:113[M+H]+(LC-MS2)。
实施例75:空白
实施例76:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙氧基 -2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将NaH(19.19mg,0.48mmol)在0℃下加入到搅拌着的4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例73)(142mg,0.369mmol)的DMF(1mL)溶液中并将反应液于0℃搅拌20分钟。加入碘乙烷(0.036mL,0.443mmol)并将形成的混合物室温搅拌20分钟。将反应液用EtOAc和水稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/7.5％MeOH/CH2Cl2)，在乙醚中研磨后得到白色固体状标题产物(77mg,0.186mmol,50％收率)。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:413[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.39(1％氨/7.5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(t,J＝6.8Hz,3H)1.91(s,3H)3.35(s,3H)3.60-3.77(m,4H)3.89-4.03(m,1H)6.20(s,1H)7.25(d,J＝8.6Hz,2H)7.30-7.44(m,3H)7.66(d,J＝2.7Hz,1H)。
实施例77:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基 -2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例76中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例73)和碘甲烷制备。tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:399[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(1％氨/7.5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.59(s,3H)3.67(s,3H)6.24(s,1H)7.19-7.42(m,5H)7.64(d,J＝2.7Hz,1H)。
实施例78:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向2-肼基乙醇(76mg,1.0mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤60.1)(204mg,0.5mmol)并将反应混合物在微波中于70℃加热1小时，然后于90℃加热0.5小时。将MeOH的体积减少至1mL并加入AcOH(2mL)和氨基磺酸(97mg,1.0mmol)。将反应混合物在微波中于110℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物用20％K2CO3溶液碱化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH80:20:2至0:10:1)，然后进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度15-20％，在总共11分钟时间的6分钟内)得到无色泡沫状标题产物(97mg,0.225mmol,45％收率)。tR:0.84min(LC-MS2)；ESI-MS:427[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.21(EtOAc/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.91(t,J＝7.6Hz,3H)2.01(s,3H)2.25-2.48(m,2H)3.37(s,3H)3.44(t,J＝6.3Hz,1H)3.95-4.05(m,2H)4.43(dd,J＝5.6,3.7Hz,2H)5.50(s,1H)6.91-7.03(m,4H)7.25(d,J＝8.3Hz,2H)。
实施例79:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羟 基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例78中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤79.1)和2-肼基乙醇制备。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH90:10:1至50:50:5至0:10:1)。tR:1.10min(LC-MS2)；ESI-MS:451[M+H]+(LC-MS2)。
步骤79.1:5-(4-氯苯基)-1-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-4-丙酰基吡咯烷 -2,3-二酮
标题化合物按照与步骤60.1中所述类似的方法用3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-胺(步骤46.6)在110℃下反应5小时进行制备。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(己烷/CH2Cl2/MeOH20:80:8至0:100:10)，然后在EtOAc/己烷中重结晶。tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.18(EtOAc)。
实施例80:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羟 基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例79中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤9.1)和2-肼基乙醇制备。tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:451[M+H]+(LC-MS2)。
实施例81:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
向搅拌着的含有分子筛(4g)的4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤81.1)(200mg,0.542mmol)的CAN(4mL)溶液中在氩气氛下加入2-甲基吡啶-3-硼酸(166mg,1.085mmol)、吡啶(0.088mL,1.085mmol)和乙酸铜(II)(148mg,0.813mmol)并将反应混合物于65℃搅拌10分钟。在1小时内分批加入2-甲基吡啶-3-硼酸(1.485g,10.85mmol)。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1.5-5％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度13-18％，在总共11分钟时间的6分钟内)并在己烷/Et2O(1:1)中研磨得到标题产物(11mg,0.024mmol,4％收率)。tR:3.20min(HPLC1)；tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:460[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.53(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.89(s,3H)1.93(s,3H)2.18(s,3H)3.37(s,3H)6.23(s,1H)7.28-7.49(m,6H)7.77(d,J＝2.7Hz,1H)7.88(dd,J＝7.8,1.56Hz,1H)8.63(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H)。
步骤81.1:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)制备。tR:3.36min(HPLC1)。
实施例82:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例81中所述类似的方法制备。tR:3.37min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:460[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.53(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.90(s,3H)2.03(s,3H)2.47(s,3H)3.34(s,3H)6.19(s,1H)7.30-7.46(m,6H)7.71(d,J＝2.3Hz,1H)7.91(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H)8.56(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H)。
实施例83:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用5-(3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤57.1)和5-肼基-1-甲基-1H-咪唑(步骤83.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH2-5％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度22-27％，在总共11分钟时间的6分钟内)并在Hex/Et2O(1:1)中研磨。tR:3.13min(HPLC1)；tR:0.80min(LC-MS2)；ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)2.01(s,3H)3.34(s,3H)3.56(s,3H)6.16(s,1H)7.15(d,J＝1.2Hz,1H)7.31-7.43(m,5H)7.69-7.75(m,2H)。
步骤83.1:1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
标题化合物按照与步骤46.7所述类似的方法用5-溴-1-甲基咪唑制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4％)。tR:3.29min(HPLC1)；tR:0.72min(LC-MS2)；ESI-MS:313[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤83.2:5-肼基-1-甲基-1H-咪唑
标题化合物按照与步骤17.2所述类似的方法用1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(步骤83.1)在室温下反应2小时进行制备。ESI-MS:113[M+H]+(LC-MS2)。
实施例84:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例68中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤84.5)和环丙基肼盐酸盐在MeOH中制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(丙基-吡啶基-脲,梯度15-20％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS2)。
步骤84.1:2-肼基-3-甲氧基-5-硝基吡啶
标题化合物按照与步骤67.1中所述类似的方法用2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶制备。tR:0.46min(LC-MS2)；ESI-MS:185.0[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:183[M-H]-(LC-MS2)。
步骤84.2:N'-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼
向2-肼基-3-甲氧基-5-硝基吡啶(步骤84.1)(20g,106mmol)的二氧六环(170mL)悬浮液中在室温下加入Ac2O(13.1mL,138mmol)并将反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(700mL)中并于0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀，用H2O和Et2O洗涤并在50℃下减压干燥得到黄色固体状标题产物(23.3g,101mmol,95％收率)。tR:0.45min(LC-MS2)；ESI-MS:227[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:225[M-H]-(LC-MS2)。
步骤84.3:8-甲氧基-3-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
向N'-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酰肼(步骤84.2)(23.3g,84mmol)的CH3CN(200mL)悬浮液中加入DIEA(11.1mL,63.3mmol)并滴加POCl3(11.8mL,127mmol)，将反应混合物于90℃搅拌3.5小时。将冷却的混合物缓慢加入水(600mL)中，搅拌30分钟，然后将混合物用固体NaHCO3中和至pH6.5。将产物用CH2Cl2/MeOH6:1萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH50:50:5至0:50:5)，然后用CH2Cl2/EtOAc/Et2O重结晶。tR:0.49min(LC-MS2)；ESI-MS:209[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.79(s,3H)4.10(s,3H)7.29(d,J＝1.7Hz,1H)9.25(d,J＝1.7Hz,1H)。
步骤84.4:8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺
标题化合物按照与步骤67.4中所述类似的方法用8-甲氧基-3-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(步骤84.3)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2-MeOH9:1)得到黄色固体状标题产物。TLC(CH2Cl2-MeOH10:1)Rf＝0.16；tR:0.31min(LC-MS2)；ESI-MS:179[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H)3.91(s,3H)5.08(s,2H)6.36(d,J＝1.2Hz,1H)6.97(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤84.5:5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤60.1中所述类似的方法用8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤84.4)在110℃下反应2小时进行制备。将反应混合物减压浓缩；将残余物用0.5NNaOH稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.1NNaOH洗涤。将合并的水层用4NHCl酸化，用NaCl饱和并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。tR:0.77min(LC-MS2)；ESI-MS:427[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:425[M-H]-(LC-MS2)。
实施例85:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例23中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)和6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(步骤85.3)在100℃下反应16小时进行制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度11-16％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.95min(HPLC1)；tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.84(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤85.1:5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
向一个微波小瓶中加入5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯(500mg,2.137mmol)和2M甲基胺的THF溶液(5mL,10.0mmol)。将微波小瓶密封并将反应混合物在100℃下微波照射30分钟。将反应液冷却至室温并减压浓缩得到黄色固体状标题产物(520mg,2.122mmol,99％收率)。tR:1.19min(LC-MS2)；ESI-MS:未解离(LC-MS2)。
步骤85.2:5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺
向5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(步骤85.1)(2.7g,11.02mmol)在THF(100mL)和MeOH(100mL)中的溶液中加入阮内镍(189mg,2.203mmol)并将形成的混合物在氢气氛下室温搅拌16小时。将反应液用硅藻土垫过滤并将得到的滤液减压浓缩得到米色固体状标题产物(2.5g,10.56mmol,96％收率)。tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:214[M+H]+(LC-MS2)。
步骤85.3:6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
向冷却至0℃的5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(步骤85.2)(2.5g,11.62mmol)的HClcc(15mL,494mmol)溶液中缓慢加入NaNO2(0.962g,13.95mmol)的水(25mL)溶液。将形成的混合物升温并在室温下搅拌2小时。加入NaOH直至碱性pH，有沉淀出现。滤出形成的固体，用水洗涤并减压干燥得到米黄色固体状标题产物(2.5g,9.95mmol,86％收率)。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:228[M+H]+(LC-MS2)。
步骤85.4:4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡 唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤71.2)和水合肼在100℃下反应16小时进行制备。tR:4.75min(HPLC1)；tR:1.05min(LC-MS2)；ESI-MS:368[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:366[M-H]-(LC-MS2)。
步骤85.5:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯 并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.4)(8.76g,23.82mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入环丙基硼酸(4.09g,47.6mmol)、乙酸铜(II)(5.19g,28.6mmol)、Na2CO3(5.05g,47.6mmol)和2,2'-联吡啶(3.72g,23.82mmol)并将形成的混合物于70℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc15-30％)得到黄色固体状标题产物(3.27g,7.62mmol,32％收率)。tR:5.77min(HPLC1)；tR:1.27min(LC-MS2)；ESI-MS:408[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.65(己烷/EtOAc1:1)。
步骤85.6:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)- 酮
标题化合物按照与步骤23.9中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.5)在140℃下微波照射2小时进行制备。tR:4.22min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:288[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.31(己烷/EtOAc1:1)。
实施例86:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例78中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤60.1)、2-甲氧基乙基)肼制备。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH80:20:2至0:10:1)，然后通过制备型非手性SFC纯化(4-乙基-吡啶,梯度8-13％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.93(t,J＝7.6Hz,3H)2.26-2.44(m,2H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.26(s,3H)3.83(t,J＝5.7Hz,2H)4.35-4.52(m,2H)6.51(s,1H)7.33-7.40(m,5H)8.47(s,1H)。
实施例87:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙 基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例86中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤70.1)制备。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH75:25:5至5:1)。tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:465[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.93(t,J＝7.6Hz,3H)2.23-2.44(m,2H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.26(s,3H)3.83(t,J＝5.7Hz,2H)4.35-4.52(m,2H)6.51(s,1H)7.32-7.40(m,5H)8.47(s,1H)。
实施例88:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙 基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例87中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤70.1)制备。tR:0.90min(LC-MS2)；ESI-MS:465[M+H]+(LC-MS2)。
实施例89:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用5-(2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-3-丙酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤89.1)和5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度10-15％，在总共11分钟时间的6分钟内)并在乙醚中研磨。tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.42(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.97(t,J＝7.6Hz,3H)1.94(s,3H)2.35-2.48(m,2H)3.37(s,3H)3.86(s,3H)6.25(s,1H)6.63(d,J＝2.0Hz,1H)7.34-7.48(m,5H)7.58(d,J＝1.9Hz,1H)7.75(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤89.1:5-(2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-3-丙酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1- 基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物按照与步骤84.5中所述类似的方法用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)在100℃下反应2小时进行制备。tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)dppm0.81-0.97(m,3H)1.92(s,3H)2.59-2.88(m,2H)3.36(s,3H)5.81(s,1H)7.14-7.38(m,4H)7.44(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H)7.81(d,J＝2.6Hz,1H)11.97(br.s.,1H)。
实施例90:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤90.1)和5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/7.5％MeOH/CH2Cl2)并在乙醚中研磨。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:473[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.34(1％氨/7.5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.06(s,3H)2.43(s,3H)2.60(s,3H)3.85(s,3H)6.55(s,1H)6.58-6.68(m,1H)7.31(s,1H)7.37(m,J＝8.6Hz,2H)7.45(m,J＝8.6Hz,2H)7.56(d,J＝2.4Hz,1H)8.44(s,1H)。
步骤90.1:4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
标题化合物按照与步骤84.5中所述类似的方法用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)、4-氯苯甲醛和2,4-二氧代戊酸乙酯制备。tR:0.70min(LC-MS2)；ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.36(s,3H)2.44(s,3H)2.63(s,3H)6.14(s,1H)7.27(d,J＝8.4Hz,2H)7.33-7.40(m,3H)8.53(s,1H)。
实施例91:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮(步骤91.1)(50mg,0.118mmol)的二氧六环(1mL)溶液中加入环丙基肼盐酸盐(步骤17.2)(25.7mg,0.237mmol)和TEA(0.082mL,0.592mmol)并将形成的混合物于120℃加热并搅拌2小时。加入AcOH酸化反应混合物并于100℃搅拌30分钟。将反应液冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH19:1NH3)0-100％)得到黄色泡沫状标题产物(10mg,0.021mmol,18.1％收率)。tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:459[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.04(d,J＝6.3Hz,2H)1.24(br.s.,3H)1.93(s,6H)3.37-3.39(m,1H)3.81(br.s.,1H)6.13(s,1H)7.22-7.57(m,5H)7.76(br.s.,1H)。
步骤91.1:4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲 氧基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)、3-三氟甲氧基-苯甲醛和乙酰丙酮酸乙酯于110℃下反应4小时进行制备。tR:0.79min(LC-MS2)；ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:421[M-H]-(LC-MS2)。
实施例92:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤92.1)(630mg,1.588mmol)和环丙基肼盐酸盐(517mg,4.76mmol)在EtOH(8mL)和甲苯(8mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用CH2Cl2/饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)得到黄色泡沫状标题产物(412mg,0.952mmol,59.9％收率)。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.28(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98-1.11(m,2H)1.18-1.29(m,2H)1.92(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.75-3.87(m,1H)6.41(s,1H)7.27-7.39(m,5H)8.33-8.48(m,1H)。
步骤92.1:4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)(2g,12.33mmol)、4-氯苯甲醛(1.576g,11.21mmol)和2,4-二氧代戊酸乙酯(1.773g,11.21mmol)在乙酸(10mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用CH2Cl2/1NNaOH稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发，因其中不含所需的产物而将其弃除。将水层用6NHCl酸化至pH3并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到米黄色泡沫状标题化合物(3.88g,8.80mmol,79％收率)。tR:0.70min(LC-MS2)；ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.36(s,3H)2.44(s,3H)2.63(s,3H)6.14(s,1H)7.27(d,J＝8.44Hz,2H)7.33-7.40(m,3H)8.53(s,1H)。
实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与实施例92所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)制备。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.20(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.95-1.24(m,4H)2.20(s,3H)2.45(s,3H)2.63(s,3H)3.62-3.79(m,1H)6.49(s,1H)7.36(s,5H)8.46(s,1H)。
实施例94:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例23中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丁基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤94.1)和5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤23.2)在100℃下反应16小时进行制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH0.5-2％)然后在己烷/Et2O(3:1)中研磨。tR:4.74min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.70-1.84(m,2H)1.90-1.94(m,6H)2.34-2.45(m,2H)2.57-2.73(m,2H)3.35(s,3H)4.91-5.04(m,1H)6.06(s,1H)7.25(d,J＝8.6Hz,2H)7.33-7.40(m,3H)7.72(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤94.1:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.4)(1g,2.72mmol)、PPh3(0.792g,3.02mmol)和环丁醇(0.321mL,4.11mmol)的THF(25mL)溶液中在氩气氛下滴加DEAD的甲苯溶液(1.424ml,3.13mmol)并将反应混合物室温搅拌16小时。补加PPh3(0.792g,3.02mmol)和DEAD的甲苯溶液(1.424ml,3.13mmol)并将反应混合物室温搅拌24小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-30％)得到白色固体状标题产物(899mg,2.024mmol,75％收率)。tR:6.24min(HPLC1)；tR:1.37min(LC-MS2)；ESI-MS:422[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.83(己烷/EtOAc1:1)。
步骤94.2:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)- 酮
标题化合物按照与步骤23.9中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丁基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤94.1)制备，在140℃下微波照射2小时。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc15-35％)。tR:4.75min(HPLC1)；tR:1.05min(LC-MS2)；ESI-MS:302[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.61(己烷/EtOAc1:1)。
实施例95:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例91中所述类似的方法用4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮(步骤95.1)制备。tR:1.03min(LC-MS2)；ESI-MS:459[M+H]+(LC-MS2)。
步骤95.1:4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲 氧基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)、4-三氟甲氧基-苯甲醛和乙酰丙酮酸乙酯制备。tR:0.79min(LC-MS2)；ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:421[M-H]-(LC-MS2)。
实施例96:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例91中所述类似的方法用4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮(步骤96.1)制备。tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.96-1.09(m,2H)1.19-1.29(m,2H)1.92(d,J＝10.7Hz,9H)3.82(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H)6.20(s,1H)7.41(d,J＝1.2Hz,1H)7.50-7.60(m,2H)7.64-7.81(m,3H)。
步骤96.1:4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲 基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)、3-三氟甲基苯甲醛和乙酰丙酮酸乙酯制备。tR:0.76min(LC-MS2)；ESI-MS:407[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:405[M-H]-(LC-MS2)。
实施例97:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例91中所述类似的方法用4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮(步骤97.1)在120℃下反应4小时进行制备。tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.04(dd,J＝7.4,2.1Hz,2H)1.17-1.28(m,2H)1.93(d,J＝13.7Hz,6H)3.36(br.s.,3H)3.82(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H)6.21(s,1H)7.44(d,J＝1.3Hz,1H)7.51(d,J＝8.1Hz,2H)7.71(d,J＝8.2Hz,2H)7.79(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤97.1:4-乙酰基-1-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲 基)苯基)吡咯烷-2,3-二酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法用5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)、4-三氟甲基苯甲醛和乙酰丙酮酸乙酯制备。tR:0.76min(LC-MS2)；ESI-MS:407[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:405[M-H]-(LC-MS2)。
实施例98:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲 基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤90.1)和水合肼制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(7.5％MeOH/CH2Cl2)并在乙醚中研磨。tR:0.75min(LC-MS2)；ESI-MS:393[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.23(7.5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.08(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H)6.48(s,1H)7.19-7.46(m,5H)8.47(s,1H)13.49(br.s.,1H)。
参考实施例99:(S)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基 -6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例52)(630mg,1.243mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H30x250mm；流动相:scCO2/MeOH70:30等度6.5min；流速:100mL/min；检测270nm)得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(206mg,0.406mmol,32.7％收率)。通过手性制备型色谱进行第二次纯化(ChiralpakAD-H20x250mm；流动相:EtOH/MeOH50:50等度17min；流速:12mL/min；检测270nm)。tR:4.24min(HPLC1)；tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS2)。
实施例100:(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧 代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例52)(630mg,1.243mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:Thar/WatersSFC-100MS；柱:ChiralpakAD-H30x250mm；流动相:scCO2/MeOH70:30等度6.5min；流速:100mL/min；检测270nm)得到对映体纯的(ee＝98.8％)标题化合物(199mg,0.393mmol,31.6％收率)。通过手性制备型色谱进行第二次纯化(ChiralpakAD-H20x250mm；流动相:EtOH/MeOH50:50等度17min；流速:12mL/min；检测270nm)。tR:4.24min(HPLC1)；tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS2)。
实施例101:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤90.1)和3-肼基-2-甲氧基吡啶(步骤71.1)制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度12-17％，在总共11分钟时间的6分钟内)并在乙醚中研磨。tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:500[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.33(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.07(s,3H)2.45(s,3H)2.62(s,3H)3.92(s,3H)6.59(s,1H)7.21(dd,J＝7.6,5.01Hz,1H)7.34(s,1H)7.37-7.48(m,4H)8.00(dd,J＝7.6,1.71Hz,1H)8.33(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)8.47(s,1H)。
实施例102:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向烧瓶中加入5-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(步骤102.3)(132mg,0.782mmol)、4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)(150mg,0.521mmol)、Pd2(dba)3(47.7mg,0.052mmol)、Xantphos(60.3mg,0.104mmol)和Cs2CO3(340mg,1.043mmol)的二氧六环(3mL)溶液，将形成的混合物加热并于100℃搅拌16小时。将反应液用EtOAc和水稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。用VarianPL-ThiolMPSPE柱除去钯并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，在乙醚中研磨后得到白色固体状标题产物(153mg,0.357mmol,68％收率)。tR:1.20min(LC-MS2)；ESI-MS:420[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.24(50％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.16(m,2H)1.21-1.35(m,2H)1.95(d,J＝3.6Hz,3H)3.87(td,J＝7.3,3.6Hz,1H)4.14(d,J＝3.7Hz,3H)6.63(d,J＝3.6Hz,1H)7.26-7.42(m,2H)7.42-7.58(m,2H)8.30-8.48(m,1H)8.54(dt,J＝9.2,3.2Hz,1H)。
步骤102.1:6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
将2M甲基胺的THF溶液(67mL,134mmol)在0℃下加入到搅拌着的2,6-二氯-3-硝基吡啶(12,93g,67mmol)的THF(100mL)溶液中并将形成的混合物室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩；将残余物在水和EtOAc之间进行分配并将两相分离。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(25％EtOAc/己烷)得到黄色固体状标题产物(10.54g,53.4mmol,80％收率)。tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:187[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.72(25％EtOAc/己烷)。
步骤102.2:6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺
标题化合物按照与步骤85.2中所述类似的方法用6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(步骤102.1)在室温下反应23小时进行制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(25％EtOAc/己烷)得到紫色固体。tR:0.64min(LC-MS2)；ESI-MS:158[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.12(25％EtOAc/己烷)。
步骤102.3:5-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
将NaNO2(350mg,5.08mmol)在0℃下加入到搅拌着的6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(步骤102.2)(800mg,5.08mmol)在2NHCl(8mL)中的溶液中并将形成的混合物于0℃搅拌10分钟。将反应液用2NNaOH碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到米黄色固体状标题产物(545mg,3.23mmol,64％收率)。tR:0.69min(LC-MS2)；ESI-MS:168/170[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.46(50％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.25(s,3H)7.44-7.62(m,1H)8.62(d,J＝8.6Hz,1H)。
参考实施例103:(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例63)(446mg,1.085mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H30x250mmID；流动相:scCO2/MeOH78:22等度；流速:60mL/min；检测270nm)后在己烷/Et2O(3:1)中研磨得到对映体纯的(ee＝100％)标题化合物(163mg,0.397mmol,36.5％收率)。tR:4.45min(HPLC1)；tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)。
实施例104:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异 丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例63)(446mg,1.085mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H30x250mmID；流动相:scCO2/MeOH78:22等度；流速:60mL/min；检测270nm)后在己烷/Et2O(3:1)中研磨得到对映体纯的(ee>99.1％)的标题化合物(172mg,0.419mmol,38.6％收率)。tR:4.45min(HPLC1)；tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS2)。
实施例105:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例68中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤84.5)和甲基肼在MeOH中制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH75:25:5至5:1)，然后通过制备型非手性SFC纯化(丙基-吡啶基-脲,梯度13-18％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:0.89min(LC-MS2)；ESI-MS:437[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例106:(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例71)(250mg,0.559mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/EtOH/异丙基胺70:30:0.3等度,10min后50:50,循环时间20min；流速:160mL/min；检测265nm)得到对映体纯的(ee＝99.2％)标题化合物(112mg,0.246mmol,44％收率)。tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:447[M+H]+(LC-MS2)。
实施例107:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例71)(250mg,0.559mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/EtOH/异丙基胺70:30:0.3等度,10min后50:50,循环时间20min；流速:160mL/min；检测265nm)得到对映体纯的(ee＝98.8％)标题化合物(109mg,0.239mmol,43％收率)。tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:447[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.91(t,J＝7.6Hz,3H)1.00-1.11(m,2H)1.20-1.30(m,2H)2.21-2.43(m,2H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.85(m,1H)6.48(s,1H)7.26-7.41(m,5H)8.45(s,1H)。
实施例108:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例68中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤84.5)和(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)肼盐酸盐在MeOH和TEA中制备。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH75:25:5至5:1)，然后通过制备型非手性SFC纯化(丙基-吡啶基-脲,梯度13-18％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:549[M+H]+(LC-MS2)。
实施例109:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例102中所述类似的方法用5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(步骤109.4)和4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤71.4)制备。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度6-11％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:1.25min(LC-MS2)；ESI-MS:501[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.19(40％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.04(s,3H)2.66(s,3H)3.92(s,3H)4.10(s,3H)6.74(s,1H)7.14-7.26(m,1H)7.36(m,J＝8.6Hz,2H)7.49(m,J＝8.6Hz,2H)7.96-8.05(m,1H)8.14(d,J＝0.8Hz,1H)8.28-8.38(m,1H)。
步骤109.1:2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶
向冷却至0℃的2,6-二氯-4-甲基吡啶(1g,6.17mmol)在三氟乙酸酐(5mL,35.4mmol)中的悬浮液中滴加硝酸(0.579mL,12.96mmol)。将形成的溶液室温搅拌18小时。将反应混合物缓慢加入冰冷的偏亚硫酸氢钠(1.183g,6.17mmol)的水(8mL)溶液中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用8NNaOH溶液中和至pH7并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体状标题产物(1.187g,5.73mmol,93％收率)。tR:1.07min(LC-MS2)；ESI-MS:208[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.39(s,3H)7.90(s,1H)。
步骤109.2:6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺
标题化合物按照与步骤102.2中所述类似的方法用2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(步骤109.1)在室温下反应30分钟进行制备。tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:202[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.72(25％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.39(s,3H)2.90(d,J＝4.6Hz,3H)6.73(s,1H)7.95(d,J＝3.9Hz,1H)。
步骤109.3:6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺
向烧瓶中加入6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(步骤109.2)(1g,4.96mmol)、铁(1.385g,24.80mmol)和7NNH4Cl(21.26mL,149mmol)的EtOH(40mL)溶液，将形成的混合物加热并于85℃搅拌30分钟。将反应液用硅藻土垫过滤并减压蒸除挥发性物质。将得到的水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到米黄色油状标题产物(660mg,3.85mmol,78％收率)。tR:0.74min(LC-MS2)；ESI-MS:172[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.39(50％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.98(s,3H)2.77(d,J＝4.7Hz,3H)4.46(s,2H)5.91(d,J＝4.3Hz,1H)6.28(s,1H)。
步骤109.4:5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物按照与步骤102.3中所述类似的方法用6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺(步骤109.3)制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(25％EtOAc/己烷)得到米黄色固体状标题产物(545mg,3.23mmol,64％收率)。tR:0.78min(LC-MS2)；ESI-MS:183[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.41(25％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.75(s,3H)4.25(s,3H)7.39-7.53(m,1H)。
实施例110:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例102中所述类似的方法用5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(步骤109.4)和4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)制备。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc25-45％)。tR:5.69min(HPLC1)；tR:1.26min(LC-MS2)；ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.58(EtOAc/己烷1:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.11(m,2H)1.19-1.27(m,2H)1.91(s,3H)2.68(s,3H)3.78-3.87(m,1H)4.08(s,3H)6.58(s,1H)7.31(d,J＝8.6Hz,2H)7.43(d,J＝8.2Hz,2H)8.21(s,1H)。
实施例111:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题产物按照与实施例110中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤71.4)和6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤111.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-5％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度9-14％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.71min(HPLC1)；tR:1.10min(LC-MS2)；ESI-MS:501[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.03(s,3H)2.51-2.57(m,6H)3.92(s,3H)6.61(s,1H)7.20(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H)7.37-7.44(m,2H)7.47-7.54(m,2H)7.97-8.06(m,2H)8.32(d,J＝4.3Hz,1H)。
步骤111.1:6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5g,30.7mmol)在水合肼(30.4mL,153mmol)中的混合物加热并于80℃搅拌24小时。将反应液冷却至室温；滤出形成的固体，用水洗涤并减压干燥。在热乙醇中重结晶，然后在乙醇中研磨并超声得到白色固体状标题产物(721mg,4.55mmol,14.8％收率)。tR:0.34min(LC-MS2)；ESI-MS:159[M+H]+(LC-MS2)。
步骤111.2:6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪(步骤111.1)(721mg,4.55mmol)溶于AcOH(15mL,262mmol)，将形成的混合物加热并于115℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用CH2Cl2稀释并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到灰色固体状标题产物(752mg,3.91mmol,84％收率)。tR:0.59min(LC-MS2)；ESI-MS:183[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例112:(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡 唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
标题化合物按照与实施例110中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)和(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤112.5)制备。tR:5.60min(HPLC1)；tR:1.29min(LC-MS2)；ESI-MS:549[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.03-1.09(m,2H)1.19-1.25(m,2H)1.43(s,9H)1.90(s,3H)2.52(s,3H)3.44(s,3H)3.79-3.88(m,1H)6.45(s,1H)7.33-7.38(m,2H)7.43-7.48(m,2H)8.30(s,1H)。
步骤112.1:3,6-二氯哒嗪-4-胺
向微波小瓶中加入3,4,6-三氯哒嗪(5g,27.3mmol)和7NNH3的MeOH溶液(19.47mL,136mmol)。将微波小瓶密封并将形成的混合物在100℃下微波照射30分钟。将反应液冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc35-60％)得到黄色固体状标题产物(1.49g,8.63mmol,32％收率)。tR:1.61min(HPLC1)；tR:0.45min(LC-MS2)；ESI-MS:163[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(己烷/EtOAc1:1)。
步骤112.2:6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺
向搅拌着的3,6-二氯哒嗪-4-胺(步骤112.1)(1.49g,9.09mmol)在EtOH(15mL)中的悬浮液中加入水合肼(11.04mL,227mmol)，将形成的混合物于100℃加热并搅拌3小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩。将粗产物用水(25mL)研磨得到黄色固体状标题产物(478mg,3mmol,33％收率)。tR:0.24min(LC-MS2)；ESI-MS:160[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:158[M-H]-(LC-MS2)。
步骤112.3:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
向微波小瓶中加入6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺(步骤112.2)(475mg,2.98mmol)和乙酸钾(467mg,4.76mmol)的AcOH(5mL)溶液。将微波小瓶密封，将形成的混合物加热并于170℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH1-3％)得到标题产物(450mg,2.451mmol,82％收率)。tR:2.32min(HPLC1)；tR:0.55min(LC-MS2)；ESI-MS:184[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:182[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤112.4:(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯
向搅拌着的6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(步骤112.3)(308mg,1.678mmol)、TEA(0.935mL,6.71mmol)和DMAP(205mg,1.678mmol)的THF(10mL)溶液中在氩气氛下加入Boc2O(1.168mL,5.03mmol)并将形成的混合物室温搅拌16小时。将反应液用盐水(50mL)终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc40-50％)得到白色固体状标题产物(307mg,1.117mmol,66％收率)。tR:4.71min(HPLC1)；tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:284[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:282[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.35(己烷/EtOAc1:1)。
步骤112.5:(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔 丁酯
向搅拌着的(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤112.4)(202mg,0.712mmol)的DMF(4mL)溶液中在氩气氛下加入NaH(34.2mg,0.854mmol)并将形成的混合物室温搅拌30分钟。向混合物中加入MeI(0.053mL,0.854mmol)并继续搅拌30分钟。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc25-40％)得到白色固体状标题产物(208mg,0.699mmol,98％收率)。tR:4.45min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:298[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.45(己烷/EtOAc1:1)。
实施例113:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例112)(200mg,0.364mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TFA(0.561mL,7.29mmol)并将形成的混合物室温搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4％)然后在Et2O中研磨得到标题产物(130mg,0.290mmol,79％收率)。tR:4.73min(HPLC1)；tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.01-1.08(m,2H)1.19-1.26(m,2H)1.90(s,3H)2.45(s,3H)2.85-2.94(m,3H)3.77-3.84(m,1H)6.41(s,1H)7.03(s,1H)7.31-7.36(m,2H)7.37-7.42(m,2H)8.01-8.10(m,1H)。
实施例114:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3- 甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例110中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤114.2)和6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤111.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-5％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度9-14％，在总共11分钟时间的6分钟内)并在乙醚中研磨。tR:4.37min(HPLC1)；tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:474[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:472[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,3H)2.53(s,3H)2.56(s,3H)3.85(s,3H)6.60(s,1H)6.65(d,J＝2.0Hz,1H)7.39(d,J＝8.2Hz,2H)7.54-7.60(m,3H)8.02-8.05(m,1H)。
步骤114.1:4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的4-乙酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤71.2)(3g,8.07mmol)在EtOH(50mL)和甲苯(50mL)中的溶液中加入5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)(1.941g,10.49mmol)，将形成的混合物加热并于115℃搅拌20小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc40-50％)得到黄色固体状标题产物(3.15g,6.89mmol,85％收率)。tR:5.60min(HPLC1)；tR:1.24min(LC-MS2)；ESI-MS:448[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.41(己烷/EtOAc1:1)。
步骤114.2:4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与步骤85.6中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤114.1)制备。tR:4.14min(HPLC1)；tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:328[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:326[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.61(EtOAc)。
实施例115:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙 基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
将NaH(21.18mg,0.529mmol)在0℃下加入到搅拌着的4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)(160mg,0.407mmol)的DMF(4mL)溶液中并将形成的混合物在0℃搅拌30分钟。加入碘乙烷(0.039mL,0.489mmol)并将反应混合物室温搅拌30分钟。用水终止反应，用EtOAc稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,在6分钟内19-24％梯度，总共11分钟)，在乙醚中研磨后得到31mg(0.074mmol,18％收率)白色固体状标题产物。tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:421[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.38(t,J＝7.2Hz,3H)2.13(s,3H)2.46(s,3H)2.63(s,3H)4.20(q,J＝7.2Hz,2H)6.49(s,1H)7.33-7.40(m,5H)8.46(s,1H)。
实施例116:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1- 乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例115中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并-[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)制备。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:421[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45(t,J＝7.2Hz,3H)1.95(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.28(q,J＝7.4Hz,2H)6.43(s,1H)7.26-7.41(m,5H)8.44(s,1H)。
实施例117:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与步骤114.1中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-4-(环丙烷羰基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤117.1)和5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:硅胶,梯度23-28％，在总共11分钟时间的6分钟内)。通过制备型HPLC(Gilsongx-281.柱:SunfireC18,30x100mm,5mm.流速:30mL/min.梯度:在18分钟内从30％至60％B；A＝0.1％TFA的水溶液,B＝CH3CN.检测:UV)进行第三次纯化。将级分合并，用NaHCO3碱化，减压除去CH3CN并将得到的水层用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，在乙醚中研磨后得到白色固体。tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:499[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.03-0.14(m,1H)0.67-0.80(m,2H)0.80-0.92(m,1H)1.78-1.85(m,1H)2.42(s,3H)2.61(s,3H)3.85(s,3H)6.55(s,1H)6.63(d,J＝2.0Hz,1H)7.30(s,1H)7.37(d,J＝8.6Hz,2H)7.46(d,J＝8.6Hz,2H)7.56(d,J＝1.6Hz,1H)8.39(s,1H)。
步骤117.1:5-(4-氯苯基)-4-(环丙烷羰基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
标题化合物按照与步骤84.5中所述类似的方法用3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)、4-氯苯甲醛和4-环丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯制备。tR:0.82min(LC-MS2)；ESI-MS:483[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.60-0.97(m,4H)2.41(s,3H)2.55-2.68(m,3H)2.85-2.93(m,1H)6.12(s,1H)7.11-7.28(m,2H)7.28-7.41(m,3H)8.50(s,1H)–OH缺失。
参考实施例118:(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例92)(66mg,0.152mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:TharSFC200；柱:ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH50:50等度洗脱14min；流速:100mL/min；检测300nm)并在乙醚中研磨后得到对映体纯的(ee>99.0％)标题化合物(25mg,0.058mmol,37.9％收率)。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)。
实施例119:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例92)(66mg,0.152mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:TharSFC200；柱:ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH50:50等度洗脱14min；流速:100mL/min；检测300nm)并在乙醚中研磨后得到对映体纯的(ee>99.0％)标题化合物(25mg,0.058mmol,37.9％收率)。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS2)。
实施例120:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例74)(112mg,0.249mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH50:50等度洗脱12min；流速:100mL/min；检测300nm)并在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee＝98.3％)标题化合物(45mg,0.100mmol,40％收率)。tR:4.09min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例121:(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例74)(112mg,0.249mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH50:50等度洗脱12min；流速:100mL/min；检测300nm)并在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(47mg,0.105mmol,42％收率)。tR:4.09min(HPLC1)；tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS2)。
实施例122:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]- 哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(步骤122.1)(77mg,0.177mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH50:50等度洗脱15min；流速:100mL/min；检测270nm)得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(20mg,0.046mmol,26％收率)。tR:4.67min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS2)。
步骤122.1:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪 -6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例110中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)和6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤111.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/MeOH0.5-1％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度9-14％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.66min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.14(EtOAc)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.04-1.08(m,2H)1.21-1.26(m,2H)1.90(s,3H)2.51(s,3H)2.57(d,J＝1.2Hz,3H)3.82(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H)6.45(s,1H)7.32-7.37(m,2H)7.42-7.47(m,2H)8.08-8.14(m,1H)。
参考实施例123:(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(步骤122.1)(77mg,0.177mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH50:50等度洗脱15min；流速:100mL/min；检测270nm)得到对映体纯的(ee＝98.7％)标题化合物(19mg,0.044mmol,24.7％收率)。tR:4.67min(HPLC1)；tR:1.08min(LC-MS2)；ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS2)。
参考实施例124:(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例90)(164mg,0.347mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:GilsonPLC2020HPLC系统；柱:ChiralpakAD-H20x250mm5μm；流动相:EtOH/MeOH60:40等度洗脱；流速:10mL/min；检测210nm)得到对映体纯的(ee>99.0％)标题化合物(73mg,0.154mmol,44.5％收率)。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:473[M+H]+(LC-MS2)。
实施例125:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例90)(164mg,0.347mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H20x250mm5μm；流动相:EtOH/MeOH60:40等度洗脱；流速:10mL/min；检测210nm)得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(77mg,0.163mmol,47％收率)。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:473[M+H]+(LC-MS2)。
实施例126:N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑 -5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)乙酰胺
氩气氛下，向烧瓶中加入5-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤126.3)(40mg,0.092mmol)和Ac2O(0.434mL,4.60mmol)的吡啶(2mL)溶液，将形成的混合物加热并在115℃下搅拌20小时。用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4％)并在乙醚中研磨得到白色固体状标题产物(27mg,0.057mmol,62％收率)。tR:4.73min(HPLC1)；tR:1.07min(LC-MS2)；ESI-MS:477[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:475[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.11(m,2H)1.17-1.30(m,2H)1.90(s,3H)2.25(s,3H)2.51(s,3H)3.76-3.88(m,1H)6.43(s,1H)7.29-7.37(m,2H)7.38-7.48(m,2H)9.12(s,1H)11.07(s,1H)。
步骤126.1:(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基 甲酸叔丁酯
标题化合物按照与步骤112.5中所述类似的方法用(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤112.4)和4-甲氧基苄基氯在80℃下反应1小时进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-25％)。tR:5.35min(HPLC1)；tR:1.19min(LC-MS2)；ESI-MS:404[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.74(己烷/EtOAc1:1)
步骤126.2:(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5- (1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基 甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例110中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)和(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(步骤126.1)制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH0.5-2.5％)。tR:6.05min(HPLC1)；tR:1.37min(LC-MS2)；ESI-MS:655[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:653[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤126.3:5-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氯苯 基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与步骤23.9中所述类似的方法用(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(步骤126.2)在室温下反应30分钟，然后在80℃下反应10分钟进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1.5-4％)。tR:4.33min(HPLC1)；tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:435[M+H]+(LC-MS2)；ESI-MS:433[M-H]-(LC-MS2)；Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.01-1.07(m,2H)1.20-1.25(m,2H)1.89(s,3H)2.45(s,3H)3.77-3.85(m,1H)6.40(s,1H)7.21(s,1H)7.30-7.41(m,4H)7.49(br.s.,2H)。
参考实施例127:(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例71)(170mg,0.357mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH60:40等度洗脱12min；流速:100mL/min；检测290nm)然后在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee>99％)标题化合物(75mg,0.158mmol,44％收率)。tR:4.33min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:476[M+H]+(LC-MS2)。
实施例128:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例71)(170mg,0.357mmol)进行手性制备型色谱分离(ChiralpakAD-H50x250mm；流动相:scCO2/MeOH60:40等度洗脱12min；流速:100mL/min；检测290nm)然后在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee>99.0％)标题化合物(36mg,0.076mmol,21.2％收率)。tR:4.33min(HPLC1)；tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:476[M+H]+(LC-MS2)。
实施例129:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与步骤112.5中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤129.1)和MeI在室温下反应30分钟进行制备。将粗产物通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度19-24％，在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:433.2[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.10-0.07(m,1H)0.50-0.78(m,3H)1.59-1.76(m,1H)1.92(s,3H)3.36(s,3H)3.92(s,3H)6.09(s,1H)7.27(d,J＝8.4Hz,2H)7.32-7.45(m,3H)7.68(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤129.1:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-4-(环丙烷羰基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤117.1)和水合肼制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(7.5％MeOH/CH2Cl2)。tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.00-0.11(m,1H)0.44-0.65(m,1H)0.65-0.78(m,1H)0.80–0.90(m,1H)1.68-1.88(m,1H)2.42(s,3H)2.61(s,3H)6.44(s,1H)7.16-7.45(m,5H)8.38(d,J＝0.8Hz,1H)13.55(br.s.,1H)。
实施例130:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物利用与实施例23中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤130.4)和6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(步骤130.6)制备。将反应混合物于110℃搅拌16小时。通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-5.5％)，然后将得到的残余物通过SFC纯化(柱:PPU,25cm,5μm,梯度:12％B持续1min,在6分钟内12-17％B,在1分钟内17-50％B,50％B持续1.5min,在1分钟内50％-12％B,12％B持续0.5min；A:scCO2,B:MeOH；流速:100mL/min)得到无色固体状标题化合物(151mg)。tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:463.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.03-1.11(m,2H)1.23-1.31(m,2H)2.42(s,3H)2.61(s,3H)3.06(s,3H)3.84-3.92(m,1H)3.99(d,J＝12.12Hz,1H)4.23(d,J＝12.51Hz,1H)6.46(s,1H)7.28-7.35(m,4H)7.37(br.s,1H)8.48(br.s,1H)。
步骤130.1:5-甲氧基-2,4-二氧代戊酸乙酯
将甲氧基丙酮(5.22mL,56.8mmol)在氩气氛下滴加到冷的(0℃)、搅拌着的乙醇钠溶液(21％的EtOH溶液,20.2g,62.4mmol)和EtOH(50mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入草酸二乙酯(7.71mL,56.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌16小时，加入1NHCl(75mL)终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-10％)得到黄色油状标题化合物(3.21g)。tR:0.70min(LC-MS2)；ESI-MS:189.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.25(己烷/EtOAc1:1,CPS染色)。
步骤130.2:5-(4-氯苯基)-3-羟基-4-(2-甲氧基乙酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H- 吡咯-2(5H)-酮
标题化合物利用与步骤57.1中所述类似的方法制备，但使用等摩尔量的5-甲氧基-2,4-二氧代戊酸乙酯(步骤130.1)、4-氯苯甲醛和4-甲氧基苄基胺。将反应混合物于120℃搅拌2小时然后冷却至室温。过滤收集沉淀得到无色固体状标题化合物(5.21g)。tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:402.1[M+H]+(LC-MS2)。
步骤130.3:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(4-甲氧基苄基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将环丙基肼(2.71g)(步骤17.2)加入到5-(4-氯苯基)-3-羟基-4-(2-甲氧基乙酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(5g,12.4mmol)(步骤130.2)在EtOH和甲苯的混合物(60mL,1:1,v/v)中的溶液中。将反应混合物于115℃搅拌16小时，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc20-50％)得到黄色固体状标题化合物(2.62g)。tR:1.24min(LC-MS2)；ESI-MS:438.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.50(己烷/EtOAc1:1)。
步骤130.4:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c] 吡唑-6(1H)-酮
标题化合物利用与步骤23.9中所述类似的方法制备，但使用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(4-甲氧基苄基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤130.3)并将反应混合物在微波照射下于110℃搅拌3小时。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc40-65％)得到无色固体状标题化合物(933mg)。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:318.0[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.19(己烷/EtOAc1:1)。
步骤130.5:5-溴-2-肼基-3-甲基吡啶
将水合肼(119mL,2422mmol)加入到5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(50g,242mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的悬浮液中。将形成的溶液于120℃搅拌30小时并浓缩。将黄色残余物通过用水研磨进行纯化，得到无色固体状标题化合物(24g)。tR:0.39min(LC-MS2)；ESI-MS:201.9[M+H]+(LC-MS2)
步骤130.6:6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将乙酸酐(12.22mL,129mmol)的THF(10mL)溶液在室温下、在10分钟内加入到5-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(25g,118mmol)(步骤130.5)在二氧六环(125mL)和乙酸(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，加热至100℃，在该温度下搅拌7小时并浓缩。将固体残余物通过用TBME研磨进行纯化，得到无色固体状标题化合物(25.7g)。tR:0.39min(LC-MS2)；ESI-MS:225.9[M+H]+(LC-MS2)。
实施例131:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将BBr3(1M的CH2Cl2溶液,0.337mL,0.337mmol)在氩气氛下加入到4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(130mg,0.281mmol)(实施例130)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用盐水(100mL)终止反应并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH2-8％)，将得到的残余物在乙醚中研磨得到无色固体状标题化合物(28mg)。tR:0.77min(LC-MS2)；ESI-MS:449.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.29(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.09(m,2H)1.19-1.28(m,2H)2.42(s,3H)2.61(s,3H)3.80-3.90(m,1H)4.06(dd,J＝12.90,5.87Hz,1H)4.30(dd,J＝12.90,4.30Hz,1H)5.10(dd,J＝5.87,4.30Hz,1H)6.46(s,1H)7.26-7.41(m,5H)8.49(s,1H)。
实施例132:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物利用与实施例23中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤130.4)和5-溴-1,3-二甲基-2-吡啶酮制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH0.5-3.5％)得到无色固体状标题化合物(286mg)。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:439.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.48(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00-1.07(m,2H)1.20-1.27(m,2H)1.91(s,3H)3.02(s,3H)3.34(s,3H)3.81-3.89(m,1H)3.97(d,J＝12.51Hz,1H)4.20(d,J＝12.51Hz,1H)6.09(s,1H)7.20-7.28(m,2H)7.31-7.37(m,2H)7.40-7.45(m,1H)7.76(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例133:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3- 基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例131中所述类似的方法制备，在0℃下加入BBr3并将反应混合物在该温度下搅拌10分钟，然后终止反应。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH0.5-3.5％)得到无色固体状标题化合物(286mg)。tR:0.78min(LC-MS2)；ESI-MS:425.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00-1.05(m,2H)1.20-1.24(m,2H)1.91(s,3H)3.36(s,3H)3.79-3.86(m,1H)4.04(dd,J＝13.10,6.06Hz,1H)4.26(dd,J＝12.90,4.30Hz,1H)5.01(dd,J＝5.87,4.69Hz,1H)6.07(s,1H)7.21-7.26(m,2H)7.30-7.36(m,2H)7.38-7.42(m,1H)7.74(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例134:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在0℃下，向搅拌着的4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例27)(100mg,0.271mmol)的DMF(3mL)溶液中在氩气氛下加入NaH(13.01mg,0.325mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-碘氧杂环丁烷(0.030mL,0.352mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用EtOAc萃取(2x75mL)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4％)，然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:PPU,250x30mm,5μm,100A,Princeton；洗脱剂:MeOH/scCO2；梯度:1min20％MeOH,在6分钟内20-25％MeOH,在1分钟内25-50％MeOH,1.5min50％MeOH；流速:100mL/min)得到27mg4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例135)和10份含有不纯的标题化合物的级分。收集这些级分并蒸发，经第二次SFC纯化后得到16mg4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(标题化合物)。tR:0.81min(LC-MS2)；ESI-MS:425.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)2.02(s,3H)3.36(s,3H)4.84-5.03(m,4H)5.56-5.69(m,1H)6.12(s,1H)7.14-7.29(m,2H)7.31-7.38(m,2H)7.39-7.42(m,1H)7.73(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例135:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物的制备如实施例134中所述。tR:0.87min(LC-MS2)；ESI-MS:425.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)1.97(s,3H)3.35(s,3H)4.88-4.96(m,2H)4.97-5.06(m,2H)5.65-5.73(m,1H)6.09(s,1H)7.23-7.31(m,2H)7.33-7.42(m,3H)7.70(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例136:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲 基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物利用与实施例134中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)(200mg,0.509mmol)制备，加入3-碘氧杂环丁烷后，将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。纯化粗产物得到50mg4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例137)和31mg4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(标题化合物)。tR:0.79min(LC-MS2)；ESI-MS:449.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.85-5.00(m,4H)5.60-5.70(m,1H)6.49(s,1H)7.25-7.38(m,5H)8.45(s,1H)。
实施例137:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲 基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物的制备如实施例136中所述。tR:0.86min(LC-MS2)；ESI-MS:449.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.00(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.91-4.99(m,2H)5.00-5.08(m,2H)5.68-5.79(m,1H)6.46(s,1H)7.26-7.42(m,5H)8.43(s,1H)。
实施例138:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二 氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步骤138.1:a)3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3- 甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯和b)3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6- 氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物利用与实施例134中所述类似的方法制备，加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯后，将反应混合物于80℃搅拌30分钟。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4.5％)得到:
283mg3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。tR:1.12min(LC-MS2)；ESI-MS:524.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH9:1)。
65mg3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:524.3[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.48(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤138.2:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二 氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤138.1a)(280mg,0.534mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TFA(0.412mL,5.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH1-4％)得到200mg无色固体状标题化合物。tR:0.66min(LC-MS2)；ESI-MS:424.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.09(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(s,3H)1.94(s,3H)3.35(s,3H)3.70-3.78(m,2H)4.06-4.14(m,2H)5.26-5.37(m,1H)6.07(br.s,1H)7.23-7.29(m,2H)7.34-7.40(m,3H)7.71(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例139:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
步骤139.1:2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二 氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物利用与步骤138.2中所述类似的方法用3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤138.1b)制备。tR:0.61min(LC-MS2)；ESI-MS:424.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.05(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤139.2:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
向搅拌着的2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步骤139.1)(35mg,0.083mmol)的MeOH(1mL)溶液中在氩气氛下加入甲醛(0.023mL,0.248mmol)。室温下30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(87mg,0.413mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水(75mL)稀释并用EtOAc萃取(2x100mL)。
将合并的有机萃取液用水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH4-6％)得到21mg无色固体状标题化合物。tR:0.61min(LC-MS2)；ESI-MS:438.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)2.03(s,3H)2.32(s,3H)3.32-3.38(m,4H)3.41-3.47(m,1H)3.69-3.79(m,2H)4.93-5.02(m,1H)6.10(s,1H)7.24(d,J＝8.60Hz,2H)7.33-7.42(m,3H)7.71(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例140:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基 -1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物利用与步骤139.2中所述类似的方法用1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤138.2)制备。tR:0.61min(LC-MS2)；ESI-MS:438.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.29(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.83-1.96(m,6H)2.33(s,3H)3.35(s,3H)3.45-3.59(m,2H)3.66-3.78(m,2H)4.97-5.10(m,1H)6.07(s,1H)7.26(d,J＝8.60Hz,2H)7.33-7.42(m,3H)7.71(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例141:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3- 三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例27)(200mg,0.542mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.06mL,0.651mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在100℃下搅拌8小时。将反应混合物浓缩，在CH2Cl2/水中稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。
将残余物通过色谱纯化(1％氨/5％MeOH/CH2Cl2)，随后通过制备型非手性SFC纯化(柱:Reprosil70NH2,250x30mm,5μm,DrMaisch；洗脱剂:MeOH/scCO2；梯度:1min15％MeOH,在6分钟内15-20％MeOH,在1分钟内20-50％MeOH,1.5min50％MeOH；流速:100mL/min)并将得到的产物在乙醚中研磨得到68mg4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺(实施例142)和62mg标题化合物。tR:0.85min(LC-MS2)；ESI-MS:440.1[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.95(s,3H)2.15(s,3H)2.95(s,3H)3.08(s,3H)3.38(s,3H)6.22(s,1H)7.33(d,J＝8.42Hz,2H)7.37-7.48(m,3H)7.79(d,J＝2.64Hz,1H)。
实施例142:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3- 三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
标题化合物的制备如实施例141中所述。tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:440.1[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)1.98(s,3H)3.05(s,6H)3.35(s,3H)6.13(s,1H)7.20-7.34(m,2H)7.34-7.48(m,3H)7.73(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例143:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二 甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
将4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例27)(150mg,0.407mmol)、N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺[Duspara,PetarA.；Islam,Md.Sadequl；Lough,AlanJ.；Batey,RobertA.JournalofOrganicChemistry(2012),77(22),10362-10368](50.9mg,0.407mmol)和三乙胺(0.057mL,0.407mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(50mg)。将反应混合物在室温下搅拌3天，用CH2Cl2/水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过色谱纯化(1％氨/5％MeOH/DCM)，随后通过制备型非手性SFC纯化(柱:Reprosil70NH2,250x30mm,5μm,DrMaisch；洗脱剂:MeOH/scCO2；梯度:1min21％MeOH,在6分钟内21-26％MeOH,在1分钟内26-50％MeOH,1.5min50％MeOH；流速:100mL/min)并将得到的产物在乙醚中研磨得到57mg4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例144)和26mg标题化合物。tR:0.84min(LC-MS2)；ESI-MS:426.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.24(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)1.98(s,3H)2.83(d,J＝4.30Hz,3H)3.35(s,3H)6.17(s,1H)7.26-7.45(m,5H)7.74(br.s.,1H)8.53(d,J＝4.30Hz,1H)。
实施例144:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二 甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
标题化合物的制备如实施例143中所述。tR:0.89min(LC-MS2)；ESI-MS:426.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.29(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.92(s,3H)2.29(s,3H)2.77(d,J＝4.69Hz,3H)3.35(s,3H)6.22(s,1H)7.24-7.33(m,2H)7.33-7.48(m,3H)7.76(d,J＝2.74Hz,1H)8.73(d,J＝4.69Hz,1H)。
实施例145:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3- 二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
标题化合物利用与实施例143中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)制备。纯化粗产物得到65mg4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例146)和26mg标题化合物。tR:0.82min(LC-MS2)；ESI-MS:450.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.22(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm2.04(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H)2.87(d,J＝4.40Hz,3H)6.55(s,1H)7.23-7.41(m,3H)7.41-7.50(m,2H)8.44-8.60(m,2H)。
实施例146:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3- 二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
标题化合物的制备如实施例145中所述。tR:0.88min(LC-MS2)；ESI-MS:450.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.19(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H)2.44(s,3H)2.62(s,3H)2.79(d,J＝4.69Hz,3H)6.57(s,1H)7.29-7.42(m,5H)8.48(s,1H)8.77(d,J＝4.69Hz,1H)。
实施例147:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
步骤147.1:5-(2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-3-丙酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1- 基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)(1.77g,12.78mmol)、4-氯苯甲醛(1.63g,11.62mmol)和4-环丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯(2g,11.62mmol)在乙酸(10mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用CH2Cl2/1NNaOH稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液丢弃。将水层用6NHCl酸化至pH3并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到3.06g米黄色泡沫状标题化合物。tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:387.0[M+H]+(LC-MS2)。
步骤147.2:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将5-(2-(4-氯苯基)-4-羟基-5-氧代-3-丙酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤147.1)(1.5g,3.88mmol)、一水合肼(0.942mL,19.39mmol)、乙醇(8mL)和甲苯(8mL)的混合物在回流下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，用乙酸(50mL)稀释，在回流下搅拌1小时，用CH2Cl2/饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH7.5％)，随后将得到的产物在乙醚中研磨得到961mg黄色固体状标题化合物。tR:0.82min(LC-MS2)；ESI-MS:383.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.19(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.90(t,J＝7.64Hz,3H)1.94(s,3H)2.35-2.47(m,2H)3.38(s,3H)6.15(s,1H)7.25(d,J＝8.44Hz,2H)7.31-7.51(m,3H)7.73(d,J＝2.69Hz,1H)13.41(br.s.,1H)。
步骤147.34-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
标题化合物利用与实施例141中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺(步骤147.2)(100mg,0.261mmol)制备，将反应混合物于100℃搅拌4小时。纯化粗产物得到22mg4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例148)和28mg标题化合物。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:454.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.44(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.91(t,J＝7.62Hz,3H)1.91(s,3H)2.27-2.41(m,2H)3.05(s,6H)3.35(s,3H)6.18(s,1H)7.29(d,J＝8.60Hz,2H)7.31-7.47(m,3H)7.72(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例148:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基 -N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
标题化合物的制备如实施例147中所述。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:454.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.54(NH31％/CH2Cl2/MeOH5％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.83(t,J＝7.62Hz,3H)1.92(s,3H)2.37-2.47(m,1H)2.55-2.72(m,1H)2.89(s,3H)3.07(s,3H)3.35(s,3H)6.23(s,1H)7.23-7.33(m,2H)7.30-7.44(m,3H)7.73(d,J＝2.74Hz,1H)。
实施例149:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
标题化合物利用与实施例141中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)(200mg,0.509mmol)制备，将反应混合物于100℃搅拌4小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH7.5％)并随后进行手性色谱分离。手性制备型色谱(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H5μm,20x250mm；流动相:庚烷/iPrOH20-50％；流速:11mL/min；检测UV:220nm)得到20mg(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺(标题化合物)、24mg(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺、42mg(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例150)和39mg(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例150)。得到对映体纯的(>99％ee)四种异构体。
(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺。tR:40min(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/iPrOH20-50％；流速:1mL/min；检测UV:220nm)；tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:464.1[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.01(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.07(s,6H)6.50(s,1H)7.22-7.46(m,5H)8.45(s,1H)。
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺。tR:17.9min(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/iPrOH20-50％；流速:1mL/min；检测UV:220nm)。
实施例150:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
标题化合物的制备如实施例149中所述。
(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺。tR:100.7min(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/iPrOH20-50％；流速:1mL/min；检测UV:220nm)；tR:0.83min(LC-MS2)；ESI-MS:464.1[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.15(s,3H)2.44(s,3H)2.61(s,3H)2.93(s,3H)3.07(s,3H)6.53(s,1H)7.27-7.45(m,5H)8.48(s,1H)。
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺。tR:26.8min(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/iPrOH20-50％；流速:1mL/min；检测UV:220nm)。
实施例151:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步骤151.1:a)3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯和b)3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
标题化合物利用与实施例134中所述类似的方法用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例98)(750mg,1.909mmol)制备，加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯后将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-4％)，然后通过制备型HPLC纯化(Gilsongx-281.柱:SunfireC18,30x100mm,5μm.流速:30mL/min.梯度:在20分钟内5％至60％B；A＝0.1％TFA的水溶液,B＝CH3CN；检测:UV)得到:
641mg3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(标题化合物)。tR:1.09min(LC-MS2)；ESI-MS:548.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH9:1)。
228mg3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。tR:1.02min(LC-MS2)；ESI-MS:548.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.38(CH2Cl2/MeOH9:1)。
步骤151.2:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物(405mg)利用与步骤138.2中所述类似的方法用3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤151.1a)(640mg,1.168mmol)制备。tR:0.63min(LC-MS2)；ESI-MS:448.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.06(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.97(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.79(t,J＝8.21Hz,2H)4.08-4.23(m,2H)5.30-5.41(m,1H)6.46(s,1H)7.29-7.40(m,5H)8.45(s,1H)。
实施例152:2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物(90mg)利用与步骤138.2中所述类似的方法用3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤151.1b)(220mg,0.401mmol)制备。tR:0.59min(LC-MS2)；ESI-MS:448.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.05(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.06(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.72-3.85(m,2H)3.99-4.12(m,2H)5.22-5.31(m,1H)6.48(s,1H)7.29-7.37(m,5H)8.44(d,J＝0.78Hz,1H)。
实施例153:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧 代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向搅拌着的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤138.2)(70mg,0.165mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中在氩气氛下加入三乙胺(0.092mL,0.661mmol)和乙酸酐(0.031mL,0.330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水(75mL)稀释并用EtOAC萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-5％)，然后将得到的物质在乙醚中研磨得到50mg无色固体状标题化合物。tR:0.81min(LC-MS2)；ESI-MS:466.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.46(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.79(d,J＝2.74Hz,3H)1.91(s,3H)1.95(s,3H)3.35(s,3H)4.16-4.25(m,1H)4.28-4.35(m,1H)4.48-4.56(m,1H)4.57-4.64(m,1H)5.32-5.41(m,1H)6.09(s,1H)7.26-7.31(m,2H)7.34-7.41(m,3H)7.70(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例154:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基 -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)- 酮
标题化合物(79mg)利用与实施例153中所述类似的方法用1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤151.2)(100mg,0.223mmol)制备。tR:0.79min(LC-MS2)；ESI-MS:490.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.81(d,J＝4.30Hz,3H)1.98(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.18-4.38(m,2H)4.49-4.67(m,2H)5.36-5.47(m,1H)6.46(s,1H)7.29-7.41(m,5H)8.43(s,1H)。
实施例155:3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲 基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
向搅拌着的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤138.2)(50mg,0.118mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中在氩气氛下加入三乙胺(0.066mL,0.472mmol)和氯甲酸乙酯(0.023mL,0.236mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水(75mL)稀释并用EtOAC(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-3.5％)并将得到的物质在乙醚中研磨得到37mg无色固体状标题化合物。tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:496.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.16(t,J＝7.04Hz,3H)1.91(s,3H)1.95(s,3H)3.35(s,3H)4.02(q,J＝7.04Hz,2H)4.22-4.45(m,4H)5.32-5.43(m,1H)6.08(s,1H)7.25-7.31(m,2H)7.34-7.42(m,3H)7.70(d,J＝2.35Hz,1H)。
实施例156:3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸 乙酯
标题化合物(50mg)利用与实施例155中所述类似的方法用1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤151.2)(80mg,0.179mmol)制备。tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:520.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.60(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17(t,J＝7.04Hz,3H)1.98(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.03(q,J＝7.04Hz,2H)4.40(br.s.,4H)5.34-5.45(m,1H)6.45(s,1H)7.27-7.44(m,5H)8.43(s,1H)。
实施例157:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲 基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物(53mg)利用与步骤139.2中所述类似的方法用1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤151.2)(100mg,0.223mmol)和3当量的三乙酰氧基硼氢化钠制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH2-3％)并将得到的物质在己烷/乙醚(1:1)中研磨。tR:0.66min(LC-MS2)；ESI-MS:462.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.96(s,3H)2.34(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.47-3.61(m,2H)3.72-3.81(m,2H)5.02-5.13(m,1H)6.44(s,1H)7.28-7.41(m,5H)8.44(s,1H)。
实施例158:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲 基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物(48mg)利用与步骤139.2中所述类似的方法用2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例152)(75mg,0.167mmol)和3当量的三乙酰氧基硼氢化钠制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31％/CH2Cl2/MeOH2-3.5％)，然后将得到的物质在乙醚中研磨。tR:0.60min(LC-MS2)；ESI-MS:462.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.06(s,3H)2.33(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.35-3.41(m,1H)3.42-3.48(m,1H)3.71-3.80(m,2H)4.96-5.06(m,1H)6.46(s,1H)7.28-7.36(m,5H)8.43(s,1H)。
实施例159:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在0℃下，向搅拌着的4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例131)(218mg,0.486mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中在氩气氛下加入DBU(0.110mL,0.728mmol)和Xthal-Fluor-E(167mg,0.728mmol)。将反应混合物在0℃(内部温度)下搅拌1小时，在室温下搅拌36小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在CombiflashIsco上硅胶色谱纯化(洗脱剂:MeOH/CH2Cl2；梯度:1min1％MeOH,在11.7min内1-3.4％MeOH,1.8min3.4％MeOH；流速:40mL/min)。将得到的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:CN-Diol,250x30mm,5μm,60A,Princeton；洗脱剂:MeOH/scCO2；梯度:1min7％MeOH,在12分钟内7-12％MeOH,在1分钟内12％至50％MeOH,1.5min50％MeOH；流速:100mL/min)得到16mg无色固体状标题化合物。tR:0.95min(LC-MS2)；ESI-MS:451.2[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.53(CH2Cl2/MeOH9:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm.06-1.13(m,2H)1.26-1.32(m,2H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.90-3.97(m,1H)4.93-5.33(m,2H)6.53(d,J＝1.56Hz,1H)7.27-7.39(m,5H)8.46(d,J＝1.17Hz,1H)。
实施例160:4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑 -5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
步骤160.1:4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(63g,0.27mol)[Zhang,Zhongxing；Yang,Zhong；Meanwell,NicholasA.；Kadow,JohnF.；Wang,TaoJournalofOrganicChemistry(2002),67(7),2345-2347]溶于乙腈/水(1:1,1260mL)并加入碘化钾(36.84g,0.22mol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下滴加三甲基氯硅烷(52.7mL,0.41mol)。加料完成后，将反应混合物加热至70℃并搅拌20小时。通过TLC监测反应的完成，用DCM:MeOH(9.3:0.7)作为流动相。反应完成后，减压除去有机溶剂。将得到的固体滤出并用水(1000mL)、己烷(1000mL)洗涤并真空干燥得到纯净的50g标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.40(s,3H)6.21(dd,J＝2.6,J＝2.0,1H)7.37(t,J＝2.8,1H)11.18(s,1H)12.36(s,1H)。
步骤160.2:4-溴-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将氢化钠(49.3mg,1.233mmol)在0℃下加入到搅拌着的4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(步骤160.1)(200mg,0.881mmol)的DMF(4mL)溶液中并将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。加入苯磺酰氯(0.124mL,0.969mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用EtOAc/水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在CombiflashIsco上硅胶色谱纯化(洗脱剂:EtOAc/己烷；梯度:在11.1min内30-51％EtOAc；流速:30mL/min)得到298mg无色固体状标题化合物。tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:367.1/369.1[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.19(EtOAC/己烷1:1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.15-7.95(m,3H),7.79(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.57(m,2H),6.60(d,J＝3.5Hz,1H),3.37(s,3H)。
步骤160.3:4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑 -5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤23.9)(100mg,0.348mmol)、4-溴-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(步骤160.2)(140mg,0.382mmol)、碘化亚铜(I)(66.2mg,0.348mmol)、K3PO4(148mg,0.695mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.056mL,0.521mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在100℃下搅拌14小时。将反应混合物用CH2Cl2/水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到280mg(31％纯度)黄色油状标题化合物。tR:1.14min(LC-MS2)；ESI-MS:574.2。
步骤160.4:4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑 -5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(步骤160.3)(280mg,0.151mmol)和叔丁醇钾(33.9mg,0.302mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时，用CH2Cl2/水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在CombiflashIsco上硅胶色谱纯化(洗脱剂:MeOH/DCM；梯度:在15.0min内0％至5％MeOH；流速:30mL/min)。将得到的产物进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:硅胶,250x30mm,5μm,60A,Princeton；洗脱剂:MeOH/scCO2；梯度:1min18％MeOH,在6分钟内18-23％MeOH,在1分钟内23％至50％MeOH,1.5min50％MeOH；流速:100mL/min)并随后在乙醚中研磨得到26mg黄色固体状标题化合物。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:434.3[M+H]+(LC-MS2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH95:5)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.05(s,1H),7.39-7.07(m,6H),6.37-6.15(m,1H),6.07(s,1H),3.95-3.66(m,1H),3.41(s,3H),1.91(s,3H),1.39-0.83(m,4H)。
实施例161:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例113)进行手性制备型色谱(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakID5μm,20x250mm；流动相:庚烷/CH2Cl2/EtOH70:25:5；流速:10mL/min；检测UV:275nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(38mg,34％收率)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:12.76min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakID5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/CH2Cl2/EtOH70:25:5；流速:1mL/min；检测UV:275nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:9.62min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakID5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/CH2Cl2/EtOH70:25:5；流速:1mL/min；检测UV:275nm)。
实施例162:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例132)进行手性制备型色谱(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralcelOD-H5μm,20x250mm；流动相:庚烷/iPrOH80:20；流速:10mL/min；检测UV:210nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(32mg,42％收率)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:7.51min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralcelOD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/iPrOH60:40；流速:1mL/min；检测UV:210nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:5.34min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralcelOD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/iPrOH60:40；流速:1mL/min；检测UV:210nm)。
实施例163:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例129)进行手性制备型SFC(系统:MgII制备型SFC；柱:ChiralpakAD-H,30x250mm；流动相:scCO2/EtOH60:40；流速:50mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)，然后在CombiflashIsco上进行硅胶色谱(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH；梯度:在12.0min内1.5-10％MeOH,3min10％MeOH；流速:18mL/min)得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(134mg,39％收率)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:5.15min(系统:Thar分析型SFC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:scCO2/EtOH+0.05％DEA60:40；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:2.87min(系统:Thar分析型SFC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:scCO2/EtOH+0.05％DEA60:40；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例164:(R)-4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例129)进行手性制备型色谱分离(系统:VWRprepHPLC；柱:ChiralpakAD-H20μm,76.5x393mm；流动相:庚烷/EtOH60:40；流速:80mL/min；检测UV:240nm)并在乙醚中研磨后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(26mg,34％收率)。
(R)-4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:8.80min(系统:ShmadzuHPLC；柱:ChiralpakAD-H5μm,4.6x250mm；流动相:庚烷/EtOH50:50；流速:0.8mL/min；检测UV:240nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:5.48min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralcelOD-H5μm,20x250mm；流动相:庚烷/iPrOH60:40；流速:1mL/min；检测UV:210nm)。
实施例165:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例129)进行手性制备型SFC(系统:TharSFC200；柱:ChiralpakOD-H,30x250mm；流动相:scCO2/MeOH70:30；流速:120g/min；检测UV:265nm)并随后在乙醚中研磨后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(133mg,44％收率)。
(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:6.72min(系统:Thar/WatersSFCInvestigatorMS(ZQ)；柱:ChiralpakOD-H,4.6x250mm；流动相:scCO2/MeOH+1％IPA5-50％；流速:4mL/min；检测UV:DAD(200-350nm))。
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:3.59min(系统:Thar/WatersSFCInvestigatorMS(ZQ)；柱:ChiralpakOD-H,4.6x250mm；流动相:scCO2/MeOH+1％IPA5-50％；流速:4mL/min；检测UV:DAD(200-350nm))。
实施例166:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例131)进行手性制备型SFC(系统:MgII制备型SFC；柱:ChiralpakAS-H,30x250mm；流动相:scCO2/iPrOH60:40；流速:50mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)并随后在乙醚中研磨后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(48mg,37％收率)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:4.33min(系统:Thar分析SFC；柱:ChiralpakAS-H,4.6x250mm；流动相:scCO2/IPrOH+0.05％DEA60:40；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:2.91min(系统:Thar分析SFC；柱:ChiralpakAS-H,4.6x250mm；流动相:scCO2/iPrOH+0.05％DEA60:40；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例167:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)- 酮
标题化合物按照与实施例68中所述类似的方法用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤70.1)和(S)-1,1,1-三氟-3-肼基丙-2-醇制备。将非对映体的粗品混合物通过制备型非手性SFC(柱:NH2,等度10％18min，总共22min)分离并在Hex/Et2O(1:1)中研磨得到所需的(R,S)-非对映异构体。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:505[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.00(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H)4.40(dd,J＝13.9,8.9Hz,1H)4.55(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H)4.65(m,1H)6.51(s,1H)6.81(d,J＝6.4Hz,1H)7.20-7.48(m,5H)8.48(s,1H)和(S,S)-非对映异构体。tR:0.93min(LC-MS2)；ESI-MS:505[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.99(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H),4.40(m,1H)4.55(m,1H)4.66(m,1H)6.50(s,1H)6.79(d,J＝6.4Hz,1H)7.32-7.40(m,5H)8.47(s,1H)。
实施例168:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步骤168.1:4-乙酰基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法制备，所不同的是使用2-氟,4-氯苯甲醛和3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)作为原料。tR:0.71min(LC-MS2)；ESI-MS:415.3[M+H]+(LC-MS2)；1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm2.46(s,3H)2.57(s,3H)2.75(s,3H)7.01-7.17(m,2H)7.30(t,J＝8.01Hz,1H)7.71(br.s,1H)8.67(s,1H)。
步骤168.2:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤168.1)和异丙基肼作为原料。纯化粗产物得到16mg4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例169)和185mg标题化合物。tR:1.04min(LC-MS2)；ESI-MS:453.2[M+H]+,ESI-MS:451.2[M-H]-(LC-MS2).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.49(s,1H),7.49–7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.78(p,J＝6.7Hz,1H),2.64(s,3H),2.47(s,3H),2.02(s,3H),1.53(t,J＝6.2Hz,6H)。
实施例169:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例168中所述。tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:452.2[M+H]+(LC-MS2)。
实施例170:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1- 乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步骤170.1:5-(3-乙酰基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯 -1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法制备，所不同的是使用2-氟,4-氯苯甲醛和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)作为原料。tR:0.74min(LC-MS2)；ESI-MS:391.2[M+H]+/389.2[M-H](LC-MS2)。
步骤170.2:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1- 乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用5-(3-乙酰基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤170.1)和乙基肼作为原料。纯化粗产物得到18mg4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例171)和45mg标题化合物。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:415.2[M+H](LC-MS2)。
实施例171:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2- 乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例170中所述。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:415.2[M+H]+(LC-MS2)。
实施例172:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
步骤172.1:4-乙酰基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法制备，所不同的是使用2,4-二氟苯甲醛和5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2-(1H)-酮(步骤20.2)作为原料。tR:0.64min(LC-MS2)；ESI-MS:399.2[M+H]+(LC-MS2)/397.2[M-H](LC-MS2)。1HNMR(400MHz；MeOH-d4)δppm2.46(s,3H)2.53(s,3H)2.71(s,3H)6.24(s,1H)6.75-6.93(m,2H)7.21-7.39(m,1H)7.48(s,1H)。
步骤172.2:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与步骤147.2中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤172.1)和一水合肼作为原料。将粗产物通过快速色谱纯化得到147mg标题化合物。tR:0.70min(LC-MS2)；ESI-MS:395.3[M+H]/393.2[M-H](LC-MS2)。
实施例173:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例172；80mg,0.203mmol)溶于CH2Cl2(4.2mL)，加入2-甲氧基-3-吡啶硼酸(62mg,0.402mmol)、吡啶(21μL,0.304mmol)和Cu(OAc)2(73mg,0.406mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4.5天。将其用CH2Cl2和水稀释。将各相分离，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将得到的残余物通过SFC纯化(Thar100；柱:PFP,25cm,5μm,梯度:18％B1min,在6分钟内从18-23％B,在1分钟内从23-50％B,50％B1min,在1分钟内从50％-18％B,10％B0.5min；A:scCO2,B:MeOH；流速:100mL/min)得到8mg4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例193)和10mg标题化合物。tR:0.94min(LC-MS2)；ESI-MS:503.2[M+H]/500.3[M-H](LC-MS2)。
实施例174:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤172.1)和异丙基肼作为原料。纯化粗产物得到12mg4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例175)和104mg标题化合物。tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:437.3[M+H](LC-MS2)。
实施例175:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例174中所述。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:437.3[M+H]+(LC-MS2)。
实施例176:1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与步骤57.1中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤172.1)和环丙基肼作为原料。纯化粗产物得到138mg标题化合物。tR:0.91min(LC-MS2)；ESI-MS:435.3[M+H]/433.3[M-H](LC-MS2)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.41(s,1H),7.35(s,1H),7.33–7.18(m,1H),6.96(dd,J＝22.4,11.5Hz,2H),6.53(s,1H),3.88–3.70(m,1H),2.70(s,2H),2.53(s,3H),2.04(s,2H),1.30(d,J＝15.2Hz,4H)。
实施例177:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤172.1)和2-甲氧基苯基肼作为原料。纯化粗产物得到白色粉末状标题化合物。tR:0.97min(LC-MS2)；ESI-MS:501.4[M+H]/499.3[M-H](LC-MS2)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.40(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.40-7.29(m,2H),7.22(d,J＝10.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.05-6.90(m,2H),6.63(s,1H),3.85(s,3H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例178:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤168.1)和环丙基肼作为原料。纯化粗产物得到208mg标题化合物。tR:0.99min(LC-MS2)；ESI-MS:451.3[M+H]/449.3[M-H]；(LC-MS2)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.45(s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.25-7.13(m,1H),6.59(s,1H),3.93-3.72(m,1H),2.60(s,3H),2.44(s,3H),1.96(s,3H),1.21(d,J＝11.7Hz,2H),1.04(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例179:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶 -3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用5-(3-乙酰基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤170.1)和环丙基肼作为原料。纯化粗产物得到87mg标题化合物。tR:1.00min(LC-MS2)；ESI-MS:427.2[M+H]+/425.2[M-H]-(LC-MS2)。
实施例180:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1- 异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用5-(3-乙酰基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤170.1)和异丙基肼作为原料。纯化粗产物得到82mg标题化合物。tR:1.05min(LC-MS2)；ESI-MS:429.2[M+H]+/427.3[M-H]-(LC-MS2)。
实施例181:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤172.1)和乙基肼作为原料。纯化粗产物得到34mg4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例182)和34mg标题化合物。tR:0.89min(LC-MS2)；ESI-MS:423.3[M+H]+,ESI-MS:421.2[M-H]-(LC-MS2)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(s,1H),7.36(s,1H),7.29(q,J＝8.4Hz,1H),6.96(dd,J＝23.8,8.9Hz,2H),6.55(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.53(s,3H),2.07(s,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例182:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例181中所述。tR:0.84min(LC-MS2)；ESI-MS:423.3[M+H]+(LC-MS2)。
实施例183:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与步骤172.2所述类似的方法制备，所不同的是用4-乙酰基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤168.1)作为原料。纯化粗品物质得到黄色固体状标题化合物。tR:0.76min(LC-MS2)；ESI-MS:411.3[M+H]+/ESI-MS:409.2[M-H]-(LC-MS2)。
实施例184:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与步骤172.3所述类似的方法制备，所不同的是用4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例183)作为原料。纯化粗产物得到7mg4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例194)和9mg标题化合物。tR:1.01min(LC-MS2)；ESI-MS:518.2[M+H]+,ESI-MS:516.2[M-H]-(LC-MS2)。
实施例185:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57所述类似的方法制备，所不同的是用4-乙酰基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤168.1)和乙基肼作为原料。纯化粗产物得到34mg4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例186)和119mg标题化合物。tR:0.96min(LC-MS2)；ESI-MS:439.3[M+H]+/437.2[M-H]-(LC-MS2)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm7.91-7.38(m,1H),6.56(s,1H),6.44(d,J＝8.1Hz,2H),6.35(d,J＝8.5Hz,1H),5.75(s,1H),3.57(q,J＝7.3Hz,2H),1.90(s,3H),1.73(s,3H),1.27(s,3H),0.79-0.65(m,3H)。
实施例186:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例185中所述。tR:0.90min(LC-MS2)；ESI-MS:439.3[M+H]+(LC-MS2)。
实施例187:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
标题化合物按照与实施例57中所述类似的方法制备，所不同的是用4-乙酰基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤168.1)和2-甲氧基苯基肼作为原料。纯化粗品物质得到黄色固体状标题化合物。tR:1.06min(LC-MS2)；ESI-MS:517.2[M+H]+/515.2[M-H]-(LC-MS2)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.18(s,1H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.17(d,J＝10.1Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,3H),7.04-6.90(m,2H),6.36(s,1H),3.86(s,3H),2.66(s,3H),2.59(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例188:(S)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例176)进行手性制备型色谱分离(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H,20x250mm；流动相:庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:10mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(54mg,44％收率)。
(S)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:10.47min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:1mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(R)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:8.24min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:1mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例189:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例168)进行手性制备型色谱分离(系统:MGII制备型SFC；柱:ChiralpakAD-H,30x250mm；流动相:scCO2/iPrOH75:25；流速:50mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(65mg,43％收率)。
(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:3.68min(系统:Thar分析SFC系统；柱:PhenoLuxCellulose-2,4.6x250mm；流动相:scCO2/iPrOH60:40；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:6.01min(系统:Thar分析SFC系统；柱:PhenoLuxCellulose-2,4.6x250mm；流动相:scCO2/iPrOH60:40；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例190:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例178)进行手性制备型色谱分离(系统:MGII制备型SFC；柱:ChiralpakAD-H,30x250mm；流动相:scCO2/iPrOH65:35；流速:50mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(82mg,43％收率)。
(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:7.6min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH60:20:20；流速:1mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:5.01min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:1mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例191:(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例181)进行手性制备型色谱分离(系统:GilsonPLC2020；柱:ChiralpakAD-H,20x250mm；流动相:庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:12mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(34mg,48％收率)。
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:8.95min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:1mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:6.40min(系统:AgilentHPLC；柱:ChiralpakAD-H,4.6x250mm；流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10；流速:1mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例192:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的外消旋混合物(实施例185)进行手性制备型色谱分离(系统:MGII制备型SFC；柱:ChiralpakAD-H,30x250mm；流动相:scCO2/iPrOH60:40；流速:50mL/min；温度:38℃；检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99％ee)标题化合物(52mg,47％收率)。
(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:3.07min(系统:Thar分析SFC系统；柱:ChiralPakAD-3,4.6x250mm；流动相:scCO2/iPrOH70:30；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR:2.24min(系统:Thar分析SFC系统；柱:ChiralPakAD-3,4.6x250mm；流动相:scCO2/iPrOH70:30；流速:2.4mL/min；温度:35℃；检测UV:220nm)。
实施例193:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例173中所述。tR:0.92min(LC-MS2)；ESI-MS:503.2[M+H]+(LC-MS2)。
实施例194:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物的制备如实施例183中所述。tR:0.98min(LC-MS2)；ESI-MS:518.2[M+H]+(LC-MS2)。
实施例195:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步骤195.1:6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(Combi-Blocks)(60g,361mmol)溶于一水合肼(Aldrich)(335mL,5411mmol)并将溶液于80℃搅拌1小时，形成白色沉淀。将反应混合物用水稀释并将沉淀出的产物通过过滤分离。将固体粗产物悬浮在乙醇中并放置在超声浴中1小时。过滤并真空干燥后得到米黄色固体状所需产物(22.4g)。tR:0.31min(LC-MS2)；ESI-MS:160.0[M+H]+(LC-MS2)。1HNMR(400MHz；DMSO-d6)δppm7.83(br.s,1H)7.32(s,1H)4.49(br.s,2H)2.05(s,3H)。
步骤195.2:6-氯-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
向米黄色的6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪(步骤195.1)(22.44g,127mmol)在二氧六环(250mL)中的悬浮液中加入二氟乙酸(Aldrich)(9.40mL,146mmol)并将反应混合物室温搅拌5分钟，然后加热至120℃达2.5小时。在加热过程中，悬浮液变为红-橙色的溶液。将反应混合物冷却至室温。加入乙醚(80mL)并将悬浮液在0℃下搅拌2小时。过滤分离沉淀出的固体，悬浮在己烷中并再次过滤。反复用己烷洗涤后得到橙色固体状的标题化合物。
tR:0.72min(LC-MS2)；ESI-MS:219.2[M+H]+(LC-MS2)。1HNMR(400MHz；DMSO-d6)δppm7.66(t,1H)7.60(s,1H)2.71(s,3H)2.51(s,3H)。
步骤195.3:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤23.9)(200mg,0.695mmol)、6-氯-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤195.2)(190mg,0.869mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich)(63.6mg,0.070mmol)、Xanthpos(Aldrich)(97mg,0.167mmol)和碳酸铯(Fluka)(453mg,1.390mmol)在氩气氛下溶于二氧六环(3.5mL)。将黑色的溶液在100℃下搅拌5.5小时。将反应混合物用10mLNaHCO3终止反应。加入EtOAc并分成有机层。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液干燥并浓缩。将粗品物质通过快速色谱纯化(ISCOFlashmaster系统；柱40g。溶剂A:己烷；溶剂B:EtOAc。梯度(％B):0％2min,0-25％13min,25％5min,25-50％15min,50％10min；流速:40mL/min。检测:254nm,280nm)。收集含有产物的级分，真空浓缩并干燥。然后将得到的产物进行制备型HPLC(柱::WatersSunfireC18,5um,30x100mm；溶剂A:水+0.1％TFA；溶剂B:乙腈+0.1％TFA。梯度(％B):在16分钟内从50-70％；流速:50mL/min。收集含有产物的级分，真空蒸发并干燥得到白色固体状标题化合物。tR:1.18min(LC-MS2)；ESI-MS:470.3[M+H]+(LC-MS2)。1HNMR(400MHz；DMSO-d6)δppm1.10-1.21(m,2H)1.28-1.40(m,2H)1.99(s,3H)2.72(s,3H)3.86(tt,J＝7.24,3.70Hz,1H)6.41(s,1H)7.24-7.46(m,5H)8.47(s,1H)。
实施例196:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3- 甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
标题化合物按照与步骤147.2中所述类似的方法制备，用4-乙酰基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步骤170.1)和一水合肼作为原料。将得到的残余物通过SFC纯化(Thar100；柱:PFP,25cm,5μm,梯度:15％B保持1分钟,在6分钟内从15-20％B,在1分钟内从20-50％B,50％B保持1.5分钟,在1分钟内从50％-15％B,15％B保持0.5分钟；A:scCO2,B:MeOH；流速:100mL/min)得到147mg标题化合物。tR:0.70min(LC-MS2)；ESI-MS:395.3[M+H]/393.2[M-H](LC-MS2)。

Claims (19)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中
环C选自
A选自
B选自
R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、-CH2OCH3和-CH2OH；
R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、
R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、
R5是H；
R1选自H、甲基、氯和氟；
R2选自溴、氯、氟、-O-CF3和-CF3；
R2a是氟；
R8是甲基；
R15、R16、R18和R21均是甲氧基；
R17是甲基或甲氧基；
R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基；
R24是甲基或–CHF2；
R25是甲基或-NR9R10；
R29是H或甲基；
R31是H、甲基或甲氧基；
R34是H或甲基；
R9是H或甲基；
R10是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；
R35是H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3；
并且
*表示与分子其余部分的连接点；
条件是
当环C是i:
A是:
R1选自甲基、氯和氟,
B是:
R2是氯、氟或-CF3,
并且其余的取代基如文中所定义时，
则R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中B是
4.根据权利要求1、2和3中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基，或选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。
5.根据权利要求1、2、3和4中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4a选自甲基、异丙基、环丙基和
6.根据权利要求1、2、3和4中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4b选自乙基、异丙基、环丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是甲基或氯。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2是氯。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是i:
10.根据权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是ii:
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中的立体化学如式(Ia)中所示:
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，选自:
实施例1:4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例2:4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例3:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例4:4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例5:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例7:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例9:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例10:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例11:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例13:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例14:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例16:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例17:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例19:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例20:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例21:(R)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例23:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例24:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例25:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例26:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例27:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例28:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例30:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例31:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例32:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例33:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]异唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例34:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例35:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例36:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例37:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例38:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例39:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例40:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例41:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例42:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例43:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例44:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例45:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例46:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例47:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例51:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例52:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例53:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例54:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-异丙基-5-(3-甲基苯并[d]异唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例55:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例56:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例57:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例58:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例59:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例60:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例62:(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例63:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例64:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例65:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例66:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例68:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例69:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例70:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例71:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例72:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例73:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例74:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例76:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例77:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例78:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例79:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例80:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例81:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例82:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例83:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例84:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例85:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例86:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例87:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例88:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例89:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例90:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例91:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例92:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例94:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例95:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例96:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例97:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例98:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例100:(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例101:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例102:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例104:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例105:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例107:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例108:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例109:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例110:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例111:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例112:(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
实施例113:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例114:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例115:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例116:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例117:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例119:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例120:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例122:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]-哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例125:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例126:N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)乙酰胺
实施例128:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例129:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例130:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例131:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例132:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例133:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例134:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例135:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例136:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例137:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例138:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例139:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例140:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例141:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例142:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例143:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例144:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例145:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例146:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例147:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例148:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例149:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺
实施例150:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺
实施例151:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例152:2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例153:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例154:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例155:3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
实施例156:3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
实施例157:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例158:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例159:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例160:4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
实施例161:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例162:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例163:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例164:(R)-4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例165:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例166:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例167:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例168:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例169:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例170:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例171:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例172:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例173:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例174:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例175:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例176:1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例177:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例178:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例179:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例180:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例181:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例182:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例183:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例184:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例185:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例186:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例187:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例188:(S)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例189:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例190:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例191:(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例192:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例193:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例194:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例195:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
和
实施例196:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。
13.包含治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。
14.包含治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种治疗活性剂、特别是抗癌剂的组合产品。
15.在个体中调节BET蛋白活性的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
16.治疗癌症的方法，包括向个体施用治疗有效量的权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
17.用作药物的权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
18.用于治疗癌症的权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
19.权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
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