KR20160012196A - 피라졸로피롤리딘 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents
피라졸로피롤리딘 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제들의 조합물 및 제약 조성물을 추가로 포함한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 피라졸로피롤리딘 유도체 및 상태 또는 질환 예컨대 암의 치료를 위한 BET 억제제로서의 그의 용도를 제공한다.
BET 단백질은 유전자 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT 중 어느 하나에 의해 코딩된 단백질이다. 각각의 이들 단백질은 2개의 N-말단 브로모도메인을 보유한다. 브로모도메인은 예를 들어 히스톤 꼬리 상에서 발생하는 아세틸화 리신과 특이적으로 상호작용하는 적어도 42개의 다양한 단백질에서 발견되는 보존된 ~110개의 아미노산 절편으로 구성된다 (Filippakopoulos and Knapp, FEBS Letters, 586 (2012), 2692-2704). 히스톤은 염색질의 구성성분 부분이고, 리신 아세틸화를 포함하는 그의 공유 변형은 유전자 전사를 조절한다. 브로모도메인은 따라서 단백질을 리신 아세틸화의 특정한 패턴으로 표시된 유전자에 동원함으로써 전사를 조절하는 것으로 여겨진다.
여러 공개된 보고서는 BET 단백질 패밀리를 암, 대사 질환 및 염증을 포함하는 질환과 연결시켜 왔다. 염색체 전위에 의해 유발되는 BRD4 또는 BRD3 및 고환 내 핵 단백질 (NUT)의 종양원성 융합은 NUT 정중선 암종으로 명명되는 공격성 암을 기저로 한다 (French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9; French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6). BRD3/4 브로모도메인은 이들 융합 단백질에서 보존되고, 녹다운에 의한 또는 선택적 BET 브로모도메인 억제제 JQ1로의 그의 억제는 시험관내 및 동물 종양 모델 둘 다에서 이들 암 세포의 사망 및/또는 분화를 유발한다 (Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73). JQ1 및 여러 다른 선택적 BET 억제제는 BET 브로모도메인에 결합하고, 그에 의해 아세틸-리신 결합을 방지하며, 이는 BET 단백질이 염색질과 상호작용하는 것을 방지하고, 그에 의해 전사를 조절하는 것을 방지하는 것으로 밝혀졌다. BRD4는 또한 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 RNAi 스크린로부터 표적으로서 확인되었다 (Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). 이 발견은 시험관내 및 생체내에서 BET 억제제 JQ1 및 JQ1과 화학적으로 관련되어 있지 않은 I-BET151로 명명되는 또 다른 선택적 BET 억제제를 사용하여 검증되었다 (Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33). 이들 및 다른 연구는 BET 억제제가 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 다른 혈액 악성종양에서 광범위한 항암 활성을 갖는다는 것을 제시하였다. 여러 암 모델에서 BET 억제 시 종양원성 전사 인자 Myc의 급성 하향조절이 관찰되었다 (Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17; Mertz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), 16669-74). 보다 최근의 연구는 BET 억제제의 치료 잠재력이 다른 암 표시, 예를 들어 폐 및 뇌암으로 확장됨을 시사한다.
화학 구조 및 BET 브로모도메인에 결합하는 방식에서 JQ1과 밀접하게 관련된 I-BET762로 명명되는 또 다른 BET 억제제는 마우스 모델에서 주요 염증성 유전자의 발현을 조절하고, 그에 의해 내독소성 쇼크 및 박테리아-유도된 패혈증에 대해 보호하는 것으로 보고되었다 (Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23). 이러한 데이터의 바디를 사용하여 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 이상지혈증, 당뇨병, 및 다른 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에서의 임상 시험에서 BET 억제제 RVX-208의 임상 평가를 지지하는데 사용하였다 (McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64 및 www.clinicaltrials.gov). RVX-208 및 I-BET762 둘 다는, 콜레스테롤의 조직 수준을 감소시키는데 있어서 결정적으로 수반되는 아포지단백질 A-I를 상향조절하는 것으로 밝혀졌다. 최종적으로, BET 단백질은 여러 바이러스의 전파 및 전사 조절과 연결되었고, 따라서 BET 억제제가 항바이러스 활성을 가질 수 있었던 것으로 여겨진다 (Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549).
요약컨대, BET 브로모도메인의 억제제는 여러 인간 질환에서 치료 잠재력을 갖는다.
암의 치료를 위한 신규 치료 및 요법에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명은 BET 억제제로서의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 및 그의 조합물을 제공한다. 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 BET 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 특히 관심있는 화합물은 본원에 기재된 생물학적 검정에서 우수한 효력을 갖는다. 또 다른 측면에서 이들은 유리한 안전성 프로파일을 가져야 한다. 또 다른 측면에서, 이들은 유리한 약동학적 특성을 보유하여야 한다.
WO2013/08014A1은 p53, 또는 그의 변이체, 및 MDM2 및/또는 MDM4 사이의 상호작용을 억제하는 것이 가능한 피라졸로피롤리딘 화합물을 개시한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 C는
로부터 선택되고;
A는
로부터 선택되고;
B는
로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, -CH2F, -CF3, 이소프로필, -OH, 에톡시, 메톡시, 시클로프로필, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4a는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2,
로부터 선택되고;
R4b는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH2-CF3, -(CH2)-CH(OH)-CF3, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2,
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R1은 H, 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;
R2는 브로모, 클로로, 플루오로, -O-CF3 및 -CF3으로부터 선택되고;
R2a는 플루오로이고;
R8은 메틸이고;
R15, R16, R18 및 R21은 모두 메톡시이고;
R17은 메틸 또는 메톡시이고;
R22, R23, R26, R27, R28, R30, R32 및 R33은 모두 메틸이고;
R24는 메틸 또는 -CHF2이고;
R25는 메틸 또는 -NR9R10이고;
R29는 H 또는 메틸이고;
R31은 H, 메틸 또는 메톡시이고;
R34는 H 또는 메틸이고;
R9는 H 또는 메틸이고;
R10은 H, 메틸 또는 -C(O)-(C1-C3)알킬이고;
R35는 H, 메틸, -C(O)CH3 또는 -C(O)OCH2CH3이고;
*는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내며;
단
고리 C가 i:
A가
R1이 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
B가
R2가 클로로, 플루오로 또는 -CF3이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3은 H, 메틸, 에틸, -CH2F, -CF3, -OH, 에톡시, 메톡시, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
따라서 본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
WO2013/08014A1에 개시된 데이터는 피라졸로피롤리딘 화합물의 1종의 거울상이성질체가 보다 큰 p53-MDM2 및 p53-MDM4 활성을 보유함을 제시한다. 실시예 139, 140, 141, 142, 143 및 144의 경우에, (S)-거울상이성질체는 현저히 보다 큰 활성을 나타낸다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물의 경우에, 바람직한 p53-MDM2 억제제에 대한 광학 대장체는 BRD4 억제제로서 현저히 보다 큰 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, (S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 48) 및 (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 49)은 각각 >6.7μM 및 0.017μM의 IC50을 갖는다 (하기 표 1 참조).
본 발명의 제1 측면의 다수의 실시양태 (E)가 하기에 기재되어 있으며, 여기서 편의상 실시양태 1은 이와 동일하다.
E1 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E1.1 E1에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 C는
로부터 선택되고;
A는
로부터 선택되고;
B는
로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, -CF3, 이소프로필, -OH, 에톡시, 메톡시, 시클로프로필, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되거나, 또는 R3은 H, 메틸, 에틸, -CF3, 이소프로필, -OH, 에톡시, 메톡시 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4a는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3,
로부터 선택되고;
R4b는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH2-CF3,
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R1은 H, 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;
R2는 클로로, -O-CF3, -CF3으로부터 선택되고;
R8은 메틸이고;
R15, R16, R18 및 R21은 모두 메톡시이고;
R17은 메틸 또는 메톡시이고;
R22, R23, R24, R26, R27, R28, R30, R32 및 R33은 모두 메틸이고;
R25는 메틸 또는 -NR9R10이고;
R29는 H 또는 메틸이고;
R31은 H, 메틸 또는 메톡시이고;
R34는 H 또는 메틸이고;
R9는 H 또는 메틸이고;
R10은 H, 메틸 또는 -C(O)-(C1-C3)알킬이고;
*는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내며;
단
고리 C가 i:
A가
R1이 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
B가
R2가 클로로 또는 -CF3이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3은 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시, 메톡시, CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되거나, 또는 R3은 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시 및 메톡시로부터 선택된다.
E1.2 E1에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 C는
로부터 선택되고;
A는
로부터 선택되고;
B는
로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, -CF3, 이소프로필, -OH, 에톡시, 메톡시 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4a는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3,
로부터 선택되고;
R4b는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH2-CF3,
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R1은 H, 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;
R2는 클로로, -O-CF3, -CF3으로부터 선택되고;
R8은 메틸이고;
R15, R16, R18 및 R21은 모두 메톡시이고;
R17은 메틸 또는 메톡시이고;
R22, R23, R24, R26, R27, R28, R30, R32 및 R33은 모두 메틸이고;
R25는 메틸 또는 -NR9R10이고;
R29는 H 또는 메틸이고;
R31은 H, 메틸 또는 메톡시이고;
R34는 H 또는 메틸이고;
R9는 H 또는 메틸이고;
R10은 H, 메틸 또는 -C(O)-(C1-C3)알킬이고;
*는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내며;
단
고리 C가 i:
A가
R1이 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
B가
R2가 클로로 또는 -CF3이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3은 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시 및 메톡시로부터 선택된다.
E2 E1, E1.1 또는 E1.2에 있어서, A가
로부터 선택되거나;
또는 A가
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E3 E1 또는 E1.1 또는 E1.2에 있어서, A가
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E4 E1 또는 E1.1 또는 E1.2에 있어서, A가
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E5 E1 또는 E1.1 또는 E1.2에 있어서, A가
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E6 E1 또는 E1.1 또는 E1.2에 있어서, A가
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E7 E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E4, E5 및 E6 중 어느 하나에 있어서, B가
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E8 E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E4, E5 또는 E6 중 어느 하나에 있어서, B가
로부터 선택되거나;
또는 B가
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E9 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, R3이 H, 메틸, 에틸, -CF3, 이소프로필, -OH, 에톡시, 메톡시 및 시클로프로필로부터 선택되거나, 또는 R3이 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시로부터 선택되거나, 또는 R3이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E10 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E11 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R4a가 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 및
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E12 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, R4a가 시클로프로필 및
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E13 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R4a가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3,
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E14 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R4b가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3,
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E15 E1, E1.1, E1.2, E2 내지 E10 및 E14 중 어느 하나에 있어서, R4b가 시클로프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E16 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R4b가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, 시클로부틸, -(CH2)2-O-CH2-CF3,
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E17 E1, E1.1, E1.2, E2, E3 및 E7 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸 또는 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E18 E1, E1.1, E1.2, E2, E3 및 E7 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E19 E1, E1.1, E1.2, E2, E3 및 E7 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, R2가 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E20 E1, E1.1, E1.2, E2 내지 E13 및 E17 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, 고리 C가 i:
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E21 E1, E1.1, E1.2, E2 내지 E10 및 E14 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, 고리 C가 ii:
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E22 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E21 중 어느 하나에 있어서, 입체화학이 하기 화학식 Ia에 제시된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
E23 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E21 중 어느 하나에 있어서, 본원에 개시된 2종의 거울상이성질체 형태 Ia 및 Ib의 라세미체로서 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E24 E1, E1.1, E1.2, E2 내지 E3 및 E6 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, 단 고리 C가
로부터 선택되고,
A가
R1이 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
B가
R2가 클로로 또는 -CF3이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시 및 메톡시로부터 선택되거나, 또는 R3이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시, 메톡시, CH2OCH3 및 CH2OH로부터 선택되거나, 또는 R3이 H, 메틸, 에틸, -CH2F, -CF3, -OH, 에톡시, 메톡시, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E25 E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E7, E11 내지 E20, E22 및 E23 중 어느 하나에 있어서,
단
고리 C가 i:
A가
R1이 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
B가
R2가 클로로 또는 -CF3이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시 및 메톡시로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E26 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R4a가 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH 및 -(CH2)2-O-CH3으로부터 선택되거나;
또는 R4a가
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E27 E1, E1.1, E1.2 및 E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, R4b가 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, 및 -(CH2)2-O-CH2-CF3으로부터 선택되거나;
또는 R4b가
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E28 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 C는
A는
로부터 선택되고;
B는
로부터 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4a는 (C1-C4)알킬 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필; (C3-C6)시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필; 및
로부터 선택되고;
R4b는 H; (C1-C4)알킬, 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필; (C3-C6)시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필; -(CH2)2-OH; -(CH2)2-O-CH3; -C(O)-N(CH3)2;
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R2는 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;
R2a는 플루오로이고;
*는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내며;
단
고리 C가 i:
A가
B가
R2가 클로로 또는 플루오로이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3은 메틸, 에틸, 메톡시, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택된다.
E29 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 C는
로부터 선택되고;
A는
로부터 선택되고;
B는
R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4a는 (C3-C6)시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 및
로부터 선택되고;
R4b는 H 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R4b는 H 또는 시클로프로필이고;
R5는 H이고;
*는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내며;
단
고리 C가 i:
A가
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3은 메틸, 에틸, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택된다.
E30 E1, E1.1, E1.2, E2, E4, E7, E9, E10, E15 및 E21 중 어느 하나에 있어서,
A가
B가
C는 ii:
R2가 클로로, -OCF3 또는 -CF3이고;
R3이 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시로부터 선택되거나, 또는 R3이 메틸이고;
R4b가 시클로프로필이고;
R30이 메틸이고;
R31이 H, 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E31 E1, E1.1, E1.2, E2, E3, E7, E9, E10, E15 및 E21 중 어느 하나에 있어서,
A가
B가
C가 ii:
R2가 클로로, -OCF3 또는 -CF3이고;
R3이 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시로부터 선택되거나, 또는 R3이 메틸이고;
R4b가 시클로프로필이고;
R1이 H, 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;
R8이 메틸인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
E32 E1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시예 1: 4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 2: 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 3: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 4: 4-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 5: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 6: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 7: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 9: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 10: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 11: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 13: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 14: 4-(4-클로로페닐)-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 16: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 17: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 19: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 20: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 21: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 23: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 24: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 25: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 26: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 27: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 28: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 30: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 31: 4-(4-클로로페닐)-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 32: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 33: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 34: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 35: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 36: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 37: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 38: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 39: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 40: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 41: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 42: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 43: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 44: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 45: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 46: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 47: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 49: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 51: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 52: 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 53: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 54: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-이소프로필-5-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 55: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 56: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 57: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 58: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 59: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 60: 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 62: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 63: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 64: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 65: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 66: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 67: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 68: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 69: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 70: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 71: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 72: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 73: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-히드록시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 74: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 76: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 77: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 78: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 79: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 80: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-에틸-2-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 81: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 82: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 83: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 84: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 85: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 86: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 87: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 88: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 89: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 90: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 91: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 92: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 93: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 94: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 95: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 96: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 97: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 98: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 100: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 101: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 102: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 104: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 105: 4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 107: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 108: 4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 109: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 110: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 111: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 113: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 114: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 115: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 116: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 117: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 119: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 120: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 122: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 125: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 126: N-(6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)아세트아미드
실시예 128: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 129: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 130: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 131: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 132: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 133: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 134: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 135: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 136: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 137: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 138: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 139: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 140: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 141: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 142: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 143: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 144: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 145: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 146: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 147: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 148: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 149: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 150: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 151: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 152: 2-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 153: 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 154: 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 155: 에틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 156: 에틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 157: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 158: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 159: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 160: 4-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 161: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 162: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 163: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 164: (R)-4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 165: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 166: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 167: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 168: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 169: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 170: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 171: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 172: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 173: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 174: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 175: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 176: 1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 177: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 178: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 179: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 180: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 181: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 182: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 183: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 184: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 185: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 186: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 187: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 188: (S)-1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 189: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 190: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 191: (S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 192: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 193: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 194: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 195: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
및
실시예 196: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온.
E33 E1 또는 E32에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시예 19: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 21: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 49: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 51: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 63: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 64: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 67: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 69: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 77: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 78: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 85: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 87: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 90: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 93: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 100: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 101: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 107: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 110: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 111: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 116: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 119: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 120: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 122: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 133: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 137: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 149: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 162: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 163: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 165: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 166: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 174: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 185: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
및
실시예 191: (S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온.
E34 E1, E32 또는 E33에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
실시예 49: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 67: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 93: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 107: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 119: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 122: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 133: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 163: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 165: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
및
실시예 166: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온.
본 개시내용은 하기 화학식 Ib에 제시된 바와 같은 입체화학의 화합물을 포함한다.
<화학식 Ib>
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물, 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지된 것들과 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) BET 단백질에 의해 매개되거나, 또는 (ii) BET 단백질 활성과 연관되거나, 또는 (iii) BET 단백질의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) BET 단백질의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) BET 단백질의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 BET 단백질의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 BET 단백질의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
"BET 단백질"은 유전자 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT 중 어느 하나에 의해 코딩된 단백질이다. 달리 나타내지 않는 한 "BET 단백질들" 또는 "BET 단백질"은 교환가능하게 단수 및 복수 형태로 본원에 사용되고, 그의 사용은 제한적이지 않다. 달리 나타내지 않는 한 "BET 단백질들"은 이러한 코딩된 단백질 모두 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 C3- 6시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. C1 - 4알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
조성물:
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려된 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균성이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는, 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 익히 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는, 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험에서 나타내어진 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 BET 단백질 조절 특성을 나타내고, 따라서 요법에 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용에 지시된다.
BET 억제제로서의 그의 활성과 관련하여, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 BET 단백질의 활성에 의해 매개되는 상태, 예컨대 암 및/또는 BET 단백질의 억제에 반응성 (특히 치료상 유익한 방식으로를 의미함)인 상태, 가장 특히 하기 본원에 언급된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 장애 예컨대 암의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 특히, 이러한 암은 양성 또는 악성 종양, 연부 조직 육종 또는 육종 예컨대 지방육종, 횡문근육종 또는 골암, 예를 들어 골육종, 암종, 예컨대 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐 (소세포 폐암 포함), 질 또는 갑상선의 암종, 교모세포종, 수막종, 신경교종, 중피종, 신경내분비 종양 예컨대 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 흑색종, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 혈액 또는 골수로부터 유래된 신생물, 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 또는 B-세포 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 예컨대 B- 또는 T-세포 유래, 예컨대 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), NUT 정중선 암종 또는 BET 유전자의 염색체 재배열을 갖는 임의의 다른 신생물, 및 다른 기관에서의 전이를 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 혈액 또는 골수로부터 유래된 신생물; 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 또는 B-세포 만성 림프구성 백혈병; 림프종, 예컨대 B- 또는 T-세포 유래, 예컨대 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL); NUT 정중선 암종 또는 BET 유전자의 염색체 재배열을 갖는 임의의 다른 신생물, 신경내분비 종양 예컨대 신경모세포종; 다발성 골수종; 폐암 (소세포 폐암 포함); 및 결장암으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 이상지혈증, 당뇨병, 및 다른 심혈관 질환의 치료에서, 및/또는 항바이러스제로서 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 BET 단백질의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 BET 단백질의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 투여를 포함하는, BET 단백질의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 BET 단백질의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필수적인 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.
검정
본 발명에 따른 화합물의 활성을 하기 방법에 의해 평가할 수 있다.
BRD2, BRD3, 및 BRD4에 대한 TR-FRET 시험관내 결합 검정:
모든 검정을 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 40종의 시험 화합물, 플러스 16종의 고- 및 16종의 저 대조군에 대한 8-포인트 연속 희석물을 함유하였다. 액체 취급 및 인큐베이션 단계를 로봇 아암이 장착된 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express) (써모 캣엑스(Thermo CatX), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)/캘리퍼 트위스터(Caliper Twister) II) 및 인큐베이터 (리코닉(Liconic) STX40, 써모 시토마트(Thermo Cytomat) 2C450 상에서 수행하였다. 검정 플레이트를 허밍버드(HummingBird) 나노분배기 (진서 애널리틱(Zinsser Analytic))로 90% DMSO 중 화합물 용액의 웰당 50nl의 첨가에 의해 제조하였다. 브로모 도메인 단백질 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20(Tween20), 0.1% BSA, 50mM NaCl, 45nM His-Brd2(60-472) 또는 45nM His-Brd3(20-477) 또는 45 nM His-Brd4(44-477), 모든 단백질은 사내 제조됨)의 웰당 4.5μL 및 단백질 용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.1% BSA, 50mM NaCl, 60nM 아세틸-히스톤 H4 (AcK 5, 8, 12, 16) (바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH)))의 웰당 4.5μL의 단계적 첨가에 의해 검정을 시작하였다. 반응물을 30℃에서 35분 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 검출 믹스 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.1% BSA, 50mM NaCl, 3nM Eu-표지된 항-His6 항체, 21nM 스트렙타비딘-알로피코시아닌)의 웰당 4.5μL를 첨가하였다. 30℃에서 35분 인큐베이션 후, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision) 다중표지 판독기에서 측정하였다. 50% 억제를 유발하는 농도 (IC50 값)를 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
CREBBP에 대한 알파스크린 시험관내 결합 검정
브로모도메인 선택성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 CREBBP 유전자에 의해 코딩된 브로모도메인을 사용하여 결합 검정을 설정하였다. 화합물을 유사한 프로토콜을 사용하여, 그러나 검출 판독으로서 TR-FRET 대신 알파스크린 (증폭 발광 근접 동질 검정, 퍼킨 엘머)을 사용하는 CREBBP 검정에서 시험하였다. 브로모 도메인 단백질 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.02% BSA, 150mM NaCl, 324nM His-CREBBP(1081-1197) (비바 바이오텍 리미티드(Viva Biotech Ltd.)에서의 통상의 제품))의 웰당 4.5μL 및 펩티드 용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.02% BSA, 150mM NaCl, 120nM 아세틸-히스톤 H4 (AcK 5, 8, 12) (바이오신탄 게엠베하))의 웰당 4.5μL의 단계적 첨가에 의해 검정을 시작하였다. 반응물을 30℃에서 35분 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로 검출 믹스 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.02% BSA, 150mM NaCl, 45μg/ml Ni-킬레이트 수용자 비드, 45μg/mL 스트렙타비딘-공여자 비드) (퍼킨 엘머))의 웰당 4.5μL를 첨가하였다. 실온에서 60분 인큐베이션 후, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전 다중표지 판독기에서 측정하였다. IC50 값을 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
추가의 브로모도메인 선택성 프로파일링에 대해, 추가의 패널 검정을 개별 검정에 특이적인 사소한 변형을 갖는 유사체 프로토콜을 사용하며, 검출을 위해 TR-FRET 또는 알파스크린을 사용하여 수행하였다.
화합물 희석물의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM) 중에 용해시키고, 고유 2D 매트릭스를 보유하는 1.4mL 평탄 바닥 또는 V형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액을 즉시 사용하지 않는 경우에 +2℃에서 저장하였다. 시험 절차를 위해, 바이알을 해동시키고, 스캐너에 의해 확인하였으며, 여기서 후속 작업 단계를 지시하는 작업 시트를 작성하였다.
화합물 희석물을 96웰 플레이트에서 제조하였다. 이 포맷은 원하는 경우에 (선행 기술로부터 공지된 BET 억제제, 본원에 개시된 유형의 이러한 및 다른 검정에 대해) 8가지의 농도 (단일 포인트)에서의 4종의 참조 화합물을 포함하는 최대 40종의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 "사전-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 제조를 포함하였다.
사전-희석 플레이트: 폴리프로필렌 96-웰 플레이트를 사전-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10 각각에 대해 10종의 시험 화합물, A11에서 1종의 표준 화합물 및 A12에서 1종의 DMSO 대조군을 포함하는 총 4개의 사전-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀턴스타(HamiltonSTAR) 로봇 상에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 4개의 "사전-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개별 화합물 희석물 30μL를 하기 농도 10000, 3003, 1000, 300, 100, 30, 10 및 3μM를 각각 90%의 DMSO 중에 포함하는 384-웰 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
검정 플레이트: 이어서, "마스터 플레이트"의 각각의 화합물 희석물 50nL를 허밍버드 384-채널 분배기에 의해 384-웰 "검정 플레이트"로 피펫팅함으로써 동일한 "검정 플레이트"를 제조하였다. 이들 플레이트를 검정에 직접 사용하였으며, 이를 13.55μL의 총 부피로 수행하였다. 이는 검정에서 37, 11, 3.7, 1.1, 0.37, 0.11, 0.037 및 0.011μM의 최종 화합물 농도 및 0.37%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다.
세포 성장 억제 검정
인간 백혈병 세포주 MV-4-11, THP-1 및 K-562를 사용하여 세포 증식 및 생존율에 대한 BET 억제제의 효과를 특성화하였다. 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 입수하고, 하기 배지: MV-4-11: DMEM 고 글루코스 (애니메드(Animed) # 1-26F01-I), 10% FCS (애니메드 # 2-01F26-I), 4 mM L-글루타민 (애니메드 # 5-10K50), 1 mM 피루브산나트륨 (애니메드 # G03625P), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (애니메드 # F12478P); K-562: 이스코브(Iscove) MEM (애니메드 # 1-28F16-I), 10% FCS (애니메드 # 2-01F26-I), 4 mM L-글루타민 (애니메드 # 5-10K50), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (애니메드 # F12478P); THP-1: RPMI-1640 (애니메드 # 1-41F01-I), 10% FCS (애니메드 # 2-01F26-I), 2 mM L-글루타민 (애니메드 # 5-10K50), 10 mM HEPES (애니메드 # 5-31F100), 1 mM 피루브산나트륨 (애니메드 # G03625P), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (애니메드 # F12478P) 중에서 가습 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 배양하였다. AML 세포주 MV-4-11 및 THP-1은 BET 억제제에 대해 매우 감수성이고, BET 억제 시 대량 세포 사멸을 나타낸다 (Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). 세포 증식/생존율의 화합물-매개된 억제를 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (CTG) 시약 (프로메가(Promega))을 사용하여 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 평가하였다. 간략하게, 세포를 384-웰 플레이트에서 20 μl 신규 배지 중에 시딩하고, 이어서 최종 의도된 농도의 5배에서의 화합물 희석물을 함유하는 5 μL 배지를 첨가하였다. 용량-반응 효과를 10 μM에서 시작하는 시험 화합물의 3배 연속 희석물에 의해 평가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 세포의 인큐베이션 후, 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 20 μl CTG의 첨가 및 판매업체 매뉴얼에 따라 상응하게 장착된 테칸(Tecan) M200 다중-모드 플레이트 판독기 (테칸, 스위스)를 사용하는 발광 정량화 (통합 시간: 100ms) 후에 정량화하였다. 데이터 분석을 위해, 배지를 함유하지만, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에서 결정된 검정 배경 값을 모든 데이터 포인트로부터 차감하였다. 세포증식억제성 화합물로부터 세포독성의 분화를 가능하게 하기 위해, 생존 세포의 수를 개별 세포 플레이트 (제0일)를 사용하여 화합물 첨가의 시간에서 측정된 것과 비교하여 평가한다. 세포 증식/생존율에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과를 오직 비히클 (DMSO, 0.1% 최종 농도)로만 처리된 세포 (이를 100%로서 설정하는 반면, 배지를 함유하는 웰에 대한 발광 판독치는 -100%로서 설정함)에 대한 수득된 배경- 및 제0일-보정된 발광 판독치의 백분율로서 표현하였다. 절반-최대 (IC50) 및 총 성장 억제 (TGI)를 유도하는 화합물 농도는 4 파라미터 곡선 피팅을 사용하여 결정하였다.
Nut-포커스 형성 검정
HCC2494 NUT 정중선 암종 세포 (BRD4-NUT-융합물을 발현함)를 텍사스 사우스웨스턴(Texas Southwestern) 대학교로부터 입수하고, 가습 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지 중에 배양하였다.
BRD4 활성의 화합물-매개된 억제를 자동화 면역형광 현미경검사를 사용하여 핵 BRD4-NUT 포커스의 수 및 강도의 정량화에 의해 모니터링하였다. 간략하게, 20 μL 신선한 배지 중 5000개의 세포를 폴리-D-리신-사전코팅된 384-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하고, 이어서 5배의 최종 의도된 농도에서의 화합물 희석물을 함유하는 5 μl 배지를 첨가하였다. 용량-반응 효과를 10 μM에서 시작하는 시험 화합물의 3배 연속 희석물에 의해 평가하였다. 24시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 세포를 인큐베이션한 후, 3.7% 포름알데히드로 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 토끼 항-NUT (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies), Cat#3625)를 1차로서, 및 알렉사플루오르488(AlexaFluor488)-표지된 염소 항-토끼 (인비트로젠(Invitrogen), Cat#A11008) (후자는 DNA 염료로서의 1 μg/mL 훽스트33342(Hoechst33342)로 보충됨)를 2차 항체로서 사용하여 세포를 고정하였다. 검정 플레이트를 셀로믹스(Cellomics) VTi 자동화 형광 현미경검사 플랫폼 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)) 상에 고정된 적절한 필터를 사용하여 영상화하고, 핵당 NUT-포커스의 수의 집단 평균을 셀로믹스 스폿 디텍션 바이오어플리케이션(Cellomics Spot Detection BioApplication) 영상 분석 알고리즘 (써모피셔 사이언티픽)을 사용하여 정량화하였다. NUT-포커스 수 및 강도에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과를 오직 비히클 (DMSO, 0.1% 최종 농도)로만 처리된 세포에 대해 수득된 값의 백분율로서 표현하며, 이를 100으로서 설정하였다. 상기 언급된 판독 파라미터의 절반-최대 (IC50) 억제를 유도하는 화합물 농도를 표준 4 파라미터 곡선 피팅을 사용하여 결정하였다.
본원에 기재된 바와 같은 생화학적 및 세포 검정을 사용하여 본 발명의 화합물은 하기 제공된 표 1 및 2에 따른 억제 효능을 나타낸다.
#는 참조 실시예를 나타낸다.
<표 1> 생화학적 IC50 값
<표 2> 세포 IC50 값
*n≥2 독립 결정으로부터의 값
조합물
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약이 또 다른 치료제와 함께 투여되기 위해 제조되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 의약이 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되기 위해 제조되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공한다. 본 발명은 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되기 위해 제조되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 또한 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공한다. 본 발명은 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 또한 제공한다.
본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었던 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었던 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 또한 제공한다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 항암제이다.
추가 실시양태에서, 다른 치료제는 후성학의 분야에서의 표적의 조절제, 예컨대 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제제, 또는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT)의 억제제이다.
일반적 반응식
전형적으로, 화학식 I의 화합물을 하기 제공된 반응식에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
반응식 1은 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 1)을 제조하는 하나의 방법을 예시한다. 에틸 5-알킬-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 N-아이오도숙신이미드 (NIS)와 반응시켜 4-아이오도-피라졸 유도체를 수득하며, 그의 피라졸 NH를 수소화나트륨 (NaH)을 사용한 탈양성자화 및 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용한 알킬화로 탈보호시킨다. 생성된 아이오도 유도체를 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 용액 1.3 M (터보그리냐르)과의 반응에 의해 상응하는 염화마그네슘으로 전환시킬 수 있다. 이 새로이 제조한 유기금속 시약을 알데히드와 반응시켜 상응하는 2급 알콜 부가물을 수득한다. 이탈기, 예를 들어 메실레이트로의 알콜의 전환을, 유기 염기 예컨대 피리딘 (촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과 함께) 또는 트리에틸아민의 존재 하에 메탄술폰산 무수물과의 반응으로 달성한다. 메실레이트를 아민과의 반응에 의해 대체할 수 있다. 락탐으로의 고리화는 실온에서 용매 예컨대 습윤 시클로알킬에테르 또는 알콜 (예를 들어 디옥산/물 또는 메탄올/물) 중에 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 처리 시 에스테르 기의 초기 비누화에 의해 2 단계로 수행할 수 있다. 이어서, 산 (예컨대 무기 산, 예를 들어 염산)과의 반응 혼합물의 중화, 추출 및 증발 건조 후 수득된 유리된 아미노산 중간체를 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민으로 처리하여 분자내 고리화시킨다. 피라졸 모이어티의 탈보호는 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 유기 산 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA)으로의 처리에 의해 달성한다 (예를 들어 실시예 2). R4의 도입은 DMF 중 NaH로의 처리에 이어서 알킬화에 의해 수행할 수 있다 (예를 들어 실시예 3). 특정한 알킬 (예를 들어 시클로프로필) 및 아릴 R4를 65-70℃에서 디클로로에탄 중 아세트산구리 (II) 및 피리딘 (예를 들어 실시예 81) 또는 아세토니트릴 중 아세트산구리 (II), 탄산나트륨 및 2,2'-비피리딘 (예를 들어 실시예 85)의 존재 하에 보론산과의 커플링 반응에 의해 또한 도입할 수 있다.
<반응식 2>
반응식 2는 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 57)을 제조하는 대안적 합성 경로를 예시한다. 아민, 알데히드 및 디케토에스테르를 아세트산 중에 125℃에서 반응시킨다. R3 = H인 경우에, (E)-에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에노에이트를 디케토에스테르 (예를 들어 실시예 34) 대신 사용한다. 생성된 3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 중간체를 가열 하에 통상적으로 아세트산 중에 또는 에탄올 및 톨루엔의 혼합물 중에 목적하는 히드라진과 축합한다. 축합 단계를 위한 변형된 실험 조건은 실시예 60 및 69에 기재되어 있다.
<반응식 3>
반응식 3은 A (실시예 25)를 도입하는 대안적 방법을 예시한다. 반응식 1 (예를 들어 단계 23.8) 또는 2 (예를 들어 단계 71.3)에 기재된 방법에 따라 제조된 5-(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)- 또는 6(1H)-온 중간체를 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 TFA로 처리하여 탈보호시킨다. 생성된 화합물을 1) 100-120℃ 범위의 온도에서 디옥상 중 인산삼칼륨, 아이오딘화구리 (I), 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (예를 들어 실시예 23, 24), 또는 2) 100℃에서 디옥산 중 Pd2(dba)3, Xantphos, 및 Cs2CO3의 존재 하에 할라이드 A-X와 반응시킨다.
<반응식 4>
반응식 4는 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 73, 76-77)을 제조하는 하나의 방법을 예시한다. 85℃에서 에탄올 중에 알데히드 BCHO 및 아민 ANH2의 반응으로 상응하는 히드라존을 생성하며, 이를 110℃에서 아세트산 중 디에틸 옥살로아세테이트의 나트륨 염과 반응시킨다. 생성된 중간체를 다음을 수반하는 프로토콜에 따라 메틸히드라진으로 처리한다: 1) 톨루엔 및 에탄올의 용매 혼합물 중에 110℃에서 2종의 반응물을 가열하고, 2) 농축에 의해 용매를 제거하고, 3) 아세트산 중에 잔류물을 희석하고, 100℃에서 생성된 혼합물을 가열하여 제1 단계로부터 수득된 중간체를 3-히드록시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온으로 전환시킴. 히드록시 기를 DMF 중 NaH와의 반응, 이어서 유기 할라이드 (예를 들어 실시예 76, 77)의 첨가에 의해 알킬화시킬 수 있다. 히드록시 기를 디클로로메탄 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 트리에틸아민으로의 처리에 의해 상응하는 트리플레이트로 또한 전환시킬 수 있다. 110℃에서 디옥산 중 팔라듐 촉매 및 염기 (예를 들어 K3PO4)의 존재 하에 보론산과의 트리플레이트의 커플링 반응은 다양한 R3 기의 도입을 가능하게 한다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로서 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발을 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인한다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
약어
aq. 수성
Ar 아르곤
Boc tert-부톡시카르보닐
염수 포화 (실온에서) 염화나트륨 용액
br. s 넓은 단일선
CAN 질산암모늄세륨
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
CPS 물 1 L 중: Ce(SO4)2*4H2O 10 g, 포스포몰리브데넘산 25 g 및 황산 100% 60 mL
d 이중선
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DIEA 디이소프로필 에틸 아민
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDCI 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드
eq. 당량
ESI-MS 전기분무 질량 분광측정법
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 또는 hr 시간
H2O 물
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로 포스페이트
HCl 염화수소
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 프로판-2-올
K2CO3 탄산칼륨
K3PO4 인산칼륨
m 다중선
Me 메틸
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정법
Ms2O 메탄술폰산 무수물
MW 마이크로웨이브
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOAc 아세트산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NMR 핵 자기 공명
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
PPU 프로필-피리딜-우레아
Rf 전개율
rt (또는 RT) 실온
s 단일선
scCO2 초임계 이산화탄소
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
tR 체류 시간
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
터보그리냐르 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 용액 1.3 M
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
Xthal플루오르-E 에탄아미늄,N-(디플루오로-λ4-술파닐리덴)-N-에틸-,
테트라플루오로보레이트(1-) (1:1)
HPLC 방법:
HPLC 1: 칼럼: 뉴클레오실 100-3 C18 HD, 4.6 x 70 mm. 유량: 1 mL/분. 칼럼 온도: 30℃. 구배: 5분 내 20%에서 100% B, 1.5분 동안 100% B, 0.5분 내 100%에서 20% B; A = 물 중 0.1% TFA, B = 아세토니트릴 중 0.1% TFA.
LC-MS 방법:
LC-MS 1:
칼럼: 워터스 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 50℃에서 오븐. 유량: 1.2 mL/분. 구배: 1.40분 내 2%에서 98% B, 이어서 0.40분 동안 98% B, 0.10분 내 98%에서 2% B, 0.10분 동안 2% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광계 범위: 100-1600 Da.
LC-MS 2:
칼럼: 워터스 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃에서 오븐. 유량: 1.0 mL/분. 구배: 1.40분 내 5%에서 98% B, 이어서 0.40분 동안 98% B, 0.10분 내 98%에서 5% B, 0.10분 동안 5% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광계 범위: 100-1200 Da.
실시예 1: 4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
Ar 하의 CH2Cl2 (2 mL) 중 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 1.5) (125 mg, 0.254 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (0.047 mL, 0.355 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액 (75 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0.5-3.5%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (92 mg, 0.194 mmol, 76% 수율)을 녹색빛 고체로서 수득하였다. tR: 4.32분 (HPLC 1); tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.65 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 1.1: 에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
0℃에서 Ar 하의 DMF (50 mL) 중 에틸 3-메틸피라졸-5-카르복실레이트 (3.11 g, 20.17 mmol)의 교반 용액에 NIS (5.90 g, 26.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물 500 mL로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 수집하여 표제 생성물 (5.61 g, 20.03 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 3.75분 (HPLC 1); tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 281 [M+H]+ (LC-MS 2)
단계 1.2: 에틸 4-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Ar 하의 DMF (50 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 1.1) (7.60 g, 27.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (1.302 g, 32.6 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 4-메톡시페닐 클로라이드 (3.70 mL, 27.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-40%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (6.23 g, 15.57 mmol, 57% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. tR: 5.24분 (HPLC 1); tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 401 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.66 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 1.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Ar 하의 THF (100 mL) 중 에틸 4-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 1.2) (6.23 g, 15.57 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 터보그리냐르 (15.57 mL, 20.24 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 4-클로로벤즈알데히드 (2.188 g, 15.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl의 포화 수용액 (75 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20-50%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (4.50 g, 10.85 mmol, 70% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. tR: 5.34분 (HPLC 1); tR: 1.15분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 1.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Ar 하의 CH2Cl2 중 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 1.3) (423 mg, 1.020 mmol) 및 트리에틸아민 (1.42 mL, 10.20 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 Ms2O (355 mg, 2.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 5-아미노-1-메틸-2(1H)-피리디논 옥살레이트 염 (218 mg, 1.020 mmol)을 30℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-2%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (147 mg, 0.282 mmol, 28% 수율)을 녹색빛 고체로서 수득하였다. tR: 4.68분 (HPLC 1); tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 521 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 1.5: 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
25-mL 플라스크에 디옥산 (2.5 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 에틸 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 1.4) (140 mg, 0.269 mmol) 및 LiOH.H2O (33.8 mg, 0.806 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0.5N HCl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5N HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 생성물 (128 mg, 0.260 mmol, 97% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. tR: 3.94분 (HPLC 1); tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 2: 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
2-5 mL MW 플라스크에 4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 1) (85 mg, 0.179 mmol) 및 TFA (1379 μL, 17.90 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 MW 조사 하에 100℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-8%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 0.090 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 3.13분 (HPLC 1); tR: 0.69분 (LC-MS 2); ESI-MS: 355 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 3: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
Ar 하의 DMF (1 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 2) (25 mg, 0.070 mmol)의 교반 용액에 NaH (3.38 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MeI (6.61 μL, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (길슨 gx-281; 칼럼: 선파이어 C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 유량: 30 mL/분; 구배: 20분 내 5%에서 100% B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN; 검출: UV)에 의해 정제하여 표제 생성물 (10 mg, 0.027 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. tR: 3.39분 (HPLC 1); tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 369 [M+H]+ (LC-MS 2);
표제 화합물에 더하여, 제2 생성물을 이 정제 방법 동안 단리시켰으며, 이는 실시예 4에 기재되어 있다.
실시예 4: 4-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 생성물 (10 mg, 0.027 mmol, 38% 수율)을 실시예 3에서 수득된 조 물질의 정제용 HPLC (길슨 gx-281; 칼럼: 선파이어 C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 유량: 30 mL/분; 구배: 20분 내 5%에서 100% B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN; 검출: UV)에 의한 정제 시 수득하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 3.55분 (HPLC 1); tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 369 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 5: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 5.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.55분 (HPLC 1); tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 / 391 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 5.1: 3-클로로-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Ar 하의 DMF (100 mL) 중 3-클로로-2-히드록시-5-니트로피리딘 (10 g, 57.3 mmol) 및 K2CO3 (15.84 g, 115 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 MeI (5.37 mL, 86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물 (10.38 g, 55.0 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 2.90분 (HPLC 1).
단계 5.2: 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
3-클로로-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온 (단계 5.1) (10.38 g, 55.0 mmol), EtOH (200 mL) 및 NH4Cl (79 mL, 550 mmol)의 교반 용액에 철 (9.22 g, 165 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 2-10%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (6.77 g, 42.7 mmol, 78% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. tR: 0.29분 (LC-MS 1); ESI-MS: 159 [M+H]+ (LC-MS 1); Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 5.3: 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐) 메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.4에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 5.14분 (HPLC 1); tR: 1.14분 (LC-MS 2); ESI-MS: 555 / 557 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 5.4: 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 5.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.35분 (HPLC 1); tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 527 / 529 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 5.5: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 5.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.74분 (HPLC 1); tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 509 / 511 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.64 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 6: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차와 유사하게 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 5)을 사용하여 제조하였다. 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0.5-2.5%)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 3.83분 (HPLC 1); tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403 / 405 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.43 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 7: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (40 mg, 0.099 mmol, 33.3% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 6) (120 mg, 0.298 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40 (등용매); 유량: 80 mL/분; 검출 UV: 220 nm) 및 생성된 잔류물의 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 3.82분 (HPLC 1); tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403 / 405 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 8: (S)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (43 mg, 0.107 mmol, 36% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 6) (120 mg, 0.298 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40 (등용매); 유량: 80 mL/분; 검출 UV: 220 nm) 및 생성된 잔류물의 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 3.82분 (HPLC 1); tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403 / 405 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 9: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 9.6)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.39분 (HPLC 1); tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 375 / 377 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.30 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 9.1: 에틸 4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트
NIS (8.83 g, 39.2 mmol) 및 TFA (0.825 mL, 10.70 mmol)를 CH3CN (120 mL) 중 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5 g, 35.7 mmol)의 교반 용액에 Ar 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 농축시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-50%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (8.31 g, 31.2 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 3.47분 (HPLC 1); tR: 0.72분 (LC-MS 2); ESI-MS: 267 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.55 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 9.2: 에틸 4-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.2에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 9.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 5.01분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 387 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.86 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 9.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 9.2)를 사용하여 제조하였다. tR: 5.05분 (HPLC 1); tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 401 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.42 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 9.4: 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐) 메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 9.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.91분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 541 / 543 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.32 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 9.5: 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 9.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.19분 (HPLC 1); tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 513 / 515 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 9.6: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 9.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.58분 (HPLC 1); tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 495 / 497 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.55 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 10: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 10.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.65분 (HPLC 1); tR: 0.82분 (LC-MS 2): ESI-MS: 389 / 391 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 10.1: 에틸 4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Ar 하의 CH3CN (200 mL) 중 에틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (5 g, 32.4 mmol)의 교반 용액에 I2 (4.94 g, 19.46 mmol)를 첨가하고, 5분 후에 CAN (10.67 g, 19.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 25-45%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (9.04 g, 32.3 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 3.78분 (HPLC 1); tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 281 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.45 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 10.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Ar 하의 THF (40 mL) 중 에틸 4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 10.1) (2 g, 7.14 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 터보그리냐르 (5.77 mL, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 4-클로로벤즈알데히드 (1.004 g, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 35-55%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.73 g, 5.87 mmol, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. tR: 4.10분 (HPLC 1); tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 277 / 279 [M-18] (LC-MS 2); Rf = 0.15 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 10.3: 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐) 메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Ar 하의 CH2Cl2 (4 mL) 중 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 10.2) (346 mg, 1.174 mmol) 및 트리에틸아민 (0.818 mL, 5.87 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 Ms2O (409 mg, 2.348 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2) (186 mg, 1.174 mmol)을 30℃에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-3.5%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (110 mg, 0.253 mmol, 21% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. tR: 4.15분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435/437 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.38 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 10.4: 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 10.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.36분 (HPLC 1); tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 407 / 409 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 11: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (18.5 mg, 0.048 mmol, 41% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (45 mg, 0.116 mmol) (실시예 10)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH70:30 (등용매); 유량: 90 mL/분; 검출 UV: 215 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 3.66분 (HPLC 1); tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 / 391 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 12: (S)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (18 mg, 0.046 mmol, 40.0% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 10) (45 mg, 0.116 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: SFC-픽랩-정제용 100; 칼럼: 키랄셀 OD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2 / 에탄올 70:30 (등용매); 유량: 90 mL/분; 검출 UV: 215 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 3.69분 (HPLC 1); tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 / 391 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 13: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 13.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.44분 (HPLC 1); tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 369 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.46 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 13.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 10.2) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 생성된 잔류물을 추가로 정제용 HPLC (길슨 gx-281; 칼럼: 선파이어 C18, 30 x 100 mm, 5 μm; 유량: 30 mL/분; 구배: 20분 내 5%에서 100% B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN. 검출: UV)에 의해 정제하였다. tR: 3.91분 (HPLC 1); tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.46 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 13.2: 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 13.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.12분 (HPLC 1); tR: 0.71분 (LC-MS 2); ESI-MS: 387 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 14: 4-(4-클로로페닐)-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 14.4)을 사용하여 제조하였다. Et2O 중 연화처리를 실리카-겔 상의 정제 후 수행하였다. tR: 3.46분 (HPLC 1); tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 373 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.44 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 14.1: 3-플루오로-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Ar 하의 DMF (20 mL) 중 3-플루오로-2-히드록시-5-니트로피리딘 (2.03 g, 12.84 mmol) 및 K2CO3 (3.55 g, 25.7 mmol)의 교반 현탁액에 MeI (1.20 mL, 19.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 표제 생성물 (2.06 g, 11.97 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 2.22분 (HPLC 1); tR: 0.49분 (LC-MS 2); ESI-MS: 173 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 14.2: 5-아미노-3-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 단계 5.2에 기재된 절차와 유사하게 3-플루오로-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온 (단계 14.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.22분 (LC-MS 2); ESI-MS: 143 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 14.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노) 메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-3-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 14.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.95분 (HPLC 1); tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 419 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 14.4: 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 14.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.22분 (HPLC 1); tR: 0.71분 (LC-MS 2); ESI-MS: 391 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 15: (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (80 mg, 0.217 mmol, 58% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로 [3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 13) (430 mg, 1.166 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르/워터스 SFC-100 MS; 칼럼: 노파르티스 OD-I 30 x 250 mm; 이동상: 8분 중 6분 내 scCO2/EtOH 25%-35%; 유량: 100 mL/분; 검출 UV: 250 nm 및 검출 MS: SIR, ESI+), 이어서 생성된 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 제2 키랄 정제용 크로마토그래피 (SFC: 타르 100; 칼럼 디올, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 22% B, 6분 내 22-27% B, 1분 내 27-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-22% B, 0.5분 동안 22% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분), 및 이어서 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.79분 (HPLC 1); ESI-MS: 369 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 16: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (83 mg, 0.225 mmol, 61.5% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로 피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 13) (430 mg, 1.166 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르/워터스 SFC-100 MS; 칼럼: 노파르티스 OD-I 30 x 250 mm; 이동상: 8분 중 6분 내 scCO2/에탄올 25%-35%; 유량: 100 mL/분; 검출 UV: 250 nm 및 검출 MS: SIR, ESI+), 이어서 생성된 (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 제2 키랄 정제용 크로마토그래피 (SFC: 타르 100; 칼럼 PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 120Å; 구배: 1분 동안 5% B, 6분 내 5-10% B, 1분 내 10-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-5% B, 0.5분 동안 5% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분), 및 이어서 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.79분 (HPLC 1); ESI-MS: 369 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 17: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 17.7)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.28분 (HPLC 1); tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 / 431 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 17.1: 디-tert-부틸 1-시클로프로필히드라진-1,2-디카르복실레이트
Ar 하의 THF 중 시클로프로필 브로민화마그네슘의 교반 용액 (104 mL, 52.1 mmol)에 -78℃에서 THF (50 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (12 g, 52.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2-10%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (11.84 g, 43.5 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.12 (CPS 스테인) (헥산/EtOAc 9:1)
단계 17.2: 시클로프로필히드라진
중간체 17A
디-tert-부틸 1-시클로프로필히드라진-1,2-디카르복실레이트 (단계 17.1) (11.84 g, 43.5 mmol) 및 디옥산 중 HCl 4N (109 mL, 435 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 생성물 (4.90 g, 43.5 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 17.3: 에틸 1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
톨루엔 (30 mL) 및 EtOH (30 mL) 중 시클로프로필히드라진 (단계 17.2) (4.90 g, 45.1 mmol)의 교반 용액에 에틸 2,4-디옥사발레레이트 (6.34 mL, 45.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-30%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.74 g, 19.26 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. tR: 3.84분 (HPLC 1); tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 195 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.50 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 17.4: 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 17.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.73분 (HPLC 1); tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 321 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.69 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 17.5: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 17.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.94분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 335 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.35 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 17.6: 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐) 메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 17.5) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.81분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475 / 477 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.52 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 17.7: 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 17.6)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.94분 (HPLC 1); tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 447 / 449 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 18: (S)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (54 mg, 0.126 mmol, 43.2% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 17) (125 mg, 0.291 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄 / EtOH / MeOH 70:20:10; MeOH / EtOH (1:2) 중에 용해된 생성물; 유량: 12 mL/분; 검출 UV: 230 nm) 및 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 / 431 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 19: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (54 mg, 0.126 mmol, 43.2% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 17) (125 mg, 0.291 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄 / 에탄올 / MeOH 70:20:10; MeOH / EtOH (1:2) 중에 용해된 생성물; 유량: 12 mL/분; 검출 UV: 230 nm) 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 / 431 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 20: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 20.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.06분 (HPLC 1); tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 409.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.39 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 20.1: 1,3-디메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 단계 5.1에 기재된 절차와 유사하게 3-메틸-5-니트로피리딘-2-올을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 황색 분말로서 수득하였다. tR: 0.59분 (LC-MS 2); ESI-MS: 169 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 20.2: 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
1,3-디메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온 (단계 20.1) (16.4 g, 98 mmol), Pd/C 10% (2.0 g), THF (200 mL) 및 MeOH (200 mL)의 혼합물을 수소 분위기 (0.1 bar) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/NH3 98/1/1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (10.3 g, 70.8 mmol, 73% 수율)을 녹색 오일로서 수득하였다. 녹색 오일을 디에틸 에테르 중에 연화처리하여 분말을 수득하였다. tR: 0.21분 (LC-MS 2); ESI-MS: 139 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.35 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 20.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 17.5) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.59분 (HPLC 1); tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 455 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.45 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 20.4: 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 20.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.64분 (HPLC 1); tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 427 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 21: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (37 mg, 0.090 mmol, 30.3% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 20) (122 mg, 0.298 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄 / 에탄올 / MeOH 70:20:10; 유량: 12 mL/분; 검출 UV: 230 nm) 및 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 409 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 22: (S)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (22 mg, 0.054 mmol, 18.03% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 20) (122 mg, 0.298 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄 / 에탄올 / MeOH 70:20:10; 유량: 12 mL/분; 검출 UV: 230 nm), 이어서 비키랄 정제용 크로마토그래피 (SFC: 칼럼 레프로실 70 NH2 (250 x 30 mm, 5 μm) -Dr 마이쉬; 구배: 6분 내 17-22%; 유량: 100 mL/분), 및 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 409 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 23: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
2-mL 스크류 마개 바이알에 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 23.9) (100 mg, 0.348 mmol), 5-아이오도-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 23.2) (104 mg, 0.417 mmol), 인산삼칼륨 (148 mg, 0.695 mmol), 아이오딘화구리 (I) (6.62 mg, 0.035 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (7.48 μL, 0.070 mmol) 및 디옥산 (2 mL)을 도입하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-3%)에 이어서 Et2O 중 생성된 잔류물의 결정화에 의해 정제하여 표제 생성물 (85 mg, 0.208 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.22분 (HPLC 1); tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 409 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.42 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 23.1: 5-아이오도-3-메틸피리딘-2-올
아질산나트륨 (0.708 g, 10.25 mmol)을 0℃에서 5-아이오도-3-메틸피리딘-2-일아민 (2 g, 8.55 mmol) 및 H2SO4 (12 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, 분쇄 얼음에 부었다. 붕산 (1.057 g, 17.09 mmol)을 첨가하고, 용액을 신속하게 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4OH 용액으로 중화시켰다. 현탁액을 여과하여 조 표제 생성물 (1.67 g, 7.11 mmol, 83% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. tR: 2.85분 (HPLC 1); tR: 0.62분 (LC-MS 2); ESI-MS: 236 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 23.2: 5-아이오도-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
DMF (20 mL) 중 5-아이오도-3-메틸피리딘-2-올 (단계 23.1) (1.67 g, 7.11 mmol) 및 K2CO3 (1.964 g, 14.21 mmol)의 교반 현탁액에 Ar 하에 실온에서 MeI (0.666 mL, 10.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 50-65)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.40 g, 5.62 mmol, 79% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. tR: 3.31분 (HPLC 1); tR: 0.71분 (LC-MS 2); ESI-MS: 250 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.31 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 23.3: 에틸 1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
톨루엔 (30 mL) 및 EtOH (30 mL) 중 시클로프로필히드라진 (단계 17.2) (4.90 g, 45.1 mmol)의 교반 용액에 에틸 2,4-디옥사발레레이트 (6.34 mL, 45.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-30%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.01 g, 15.50 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. tR: 4.70분 (HPLC 1); tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 195 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (헥산/EtOAc 9:1).
단계 23.4: 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Ar 하의 CH3CN (80 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 23.3) (3 g, 15.45 mmol)의 교반 용액에 I2 (2.352 g, 9.27 mmol)를 첨가하고, 5분 후에 CAN (5.08 g, 9.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EtOAC (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-5%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (4.33 g, 13.53 mmol, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 5.62분 (HPLC 1); tR: 1.20분 (LC-MS 2); ESI-MS: 321 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.34 (헥산/EtOAc 9:1).
단계 23.5: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Ar 하의 THF (100 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 23.4) (4.33 g, 13.53 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 터보그리냐르 (14.88 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 4-클로로벤즈알데히드 (1.901 g, 13.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 켄칭하였다. 합한 유기 층을 NH4Cl의 포화 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-25%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.12 g, 6.33 mmol, 46.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. tR: 1.16분 (LC-MS 2); ESI-MS: 335 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.62 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 23.6: 에틸 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Ar 하의 CH2Cl2 (4 mL) 중 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 23.5) (2.12 g, 6.33 mmol) 및 트리에틸아민 (4.41 mL, 31.7 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 Ms2O (2.206 g, 12.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-메톡시벤질아민 (0.827 ml, 6.33 mmol)을 30℃에서 첨가하였다. 실온에서 15시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 5-20%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.22 g, 4.89 mmol, 77% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 454 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.85 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 23.7: 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
100-mL 플라스크에 디옥산 (15 mL) 및 H2O (6 mL) 중 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 23.6) (2.22 g, 4.89 mmol) 및 LiOH.H2O (0.616 g, 14.67 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 0.5N HCl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물 (2.30 g, 4.59 mmol, 94% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 3.86분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 426 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 23.8: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로 [3,4-c]피라졸-6(1H)-온
Ar 하의 CH2Cl2 (30 mL) 중 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 23.7) (2.30 g, 4.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (0.846 mL, 6.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액 (75 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 5-30%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.82 g, 4.24 mmol, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 5.76분 (HPLC 1); tR: 1.27분 (LC-MS 2); ESI-MS: 408 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.66 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 23.9: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
20-mL MW 바이알에 (단계 23.8) (1.82 g, 4.46 mmol) 및 TFA (10.31 mL, 134 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 및 120℃에서 추가로 2시간 동안 MW 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20-55%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (713 mg, 2.478 mmol, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 4.20분 (HPLC 1); tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 288 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.32 (헥산/EtOAc 1:1).
실시예 24: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차와 유사하게 (120℃ 대신에 100℃) 3-클로로-5-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 24.1)을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 생성된 잔류물을 헥산 중에 연화처리하였다. tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 / 431 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.48 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 24.1: 3-클로로-5-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 단계 23.2에 기재된 절차와 유사하게 3-클로로-5-아이오도-피리딘-2-올을 사용하여 제조하였다. tR: 3.30분 (HPLC 1); tR: 0.71분 (LC-MS 2); ESI-MS: 270 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.79 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 25: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 24에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 25.6) 및 6-브로모-3-메틸[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 생성된 잔류물을 SFC (타르 100; 칼럼 PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 10% B, 6분 내 10-15% B, 1분 내 15-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-10% B, 0.5분 동안 10% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하였다. 잔류물을 Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 3.26분 (HPLC 1); tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 393 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 25.1: 에틸 4-아이오도-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 (CH2Cl2 대신에 EtOAc로 추출) 에틸 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. tR: 4.06분 (HPLC 1); tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 295.0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 25.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 25.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.44분 (HPLC 1); tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 291 [M+H-18]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (EtOAc).
단계 25.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 25.2) 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. tR: 3.99분 (HPLC 1); tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 428 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.59 (EtOAc).
단계 25.4: 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 25.3)를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 3.38분 (HPLC 1); tR: 0.73분 (LC-MS 2); ESI-MS: 400 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 25.5: 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 25.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 5.07분 (HPLC 1); tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 382.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.46 (EtOAc).
단계 25.6: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 25.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.61분 (HPLC 1); tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 262 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.49 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 26: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 26.3)을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 생성물을 Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 3.18분 (HPLC 1); Rf = 0.36 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 26.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸) -1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 9.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.72분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 521 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.16 (EtOAc).
단계 26.2: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 26.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.96분 (HPLC 1); tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 26.3: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 26.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.40분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.38 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 27: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 27.3)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.34분 (HPLC 1); tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 369 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.27 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 27.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 1.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.94분 (HPLC 1); tR: 1.13분 (LC-MS 2); ESI-MS: 535 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.45 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 27.2: 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 27.1)를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 현탁액을 여과하여 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.07분 (HPLC 1); tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 27.3: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시 벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 27.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.54분 (HPLC 1); tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 489 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 28: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 28.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.62분 (HPLC 1); tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 383 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.55 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 28.1: 에틸 4-아이오도-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. tR: 4.07분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 295 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 28.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
중간체 28A
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 28.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.42분 (HPLC 1); tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 291 [M-18+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (EtOAc).
단계 28.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 28.2) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.17분 (HPLC 1); tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.47 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 28.4: 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 28.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.27분 (HPLC 1); tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 401 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 29: (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (23 mg, 0.060 mmol, 34.3% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 28) (67 mg, 0.175 mmol)의 정제용 키랄 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2 / EtOH 70:30 (등용매); 유량: 80 mL/분; 검출 UV: 215 nm; 순환 시간: 12분) 및 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 383 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 30: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (24 mg, 0.063 mmol, 35.8% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 28) (67 mg, 0.175 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2 / EtOH 70:30 (등용매); 유량: 80 mL/분; 검출 UV: 215 nm; 순환 시간: 12분) 및 Et2O 중 연화처리 후 백색 고체로서 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 383 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 31: 4-(4-클로로페닐)-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 31.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.64분 (HPLC 1); tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 387 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 31.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노) 메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 28.2) 및 5-아미노-3-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 14.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.17분 (HPLC 1); tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.77 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 31.2: 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 31.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.40분 (HPLC 1); tR: 0.75분 (LC-MS 2); ESI-MS: 405 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 32: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 32.3)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.94분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 370 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 32.1: 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온
6-아미노피리다진-3-올 (2 g, 18.00 mmol), NaOH (0.720 g, 18.00 mmol) 및 MeI (1.126 mL, 18.00 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1% / CH2Cl2/MeOH 4-7%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (538 mg, 4.30 mmol, 24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.25분 (LC-MS 2); ESI-MS: 126 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.36 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 32.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 28.2) 및 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (단계 32.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.25분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 416 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.43 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 32.3: 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 32.2)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.51분 (HPLC 1); tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 388 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 33: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 33.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.70분 (HPLC 1); tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 393 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.50 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 33.1: 2-(1-이미노에틸)-4-니트로페놀
2-히드록시-5-니트로아세토페논 (2.96 g, 16.34 mmol) 및 MeOH 중 암모니아 (11.67 mL, 82 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 표제 생성물 (2.94 g, 16.32 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.53분 (LC-MS 2); ESI-MS: 181 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 33.2: 3-메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸
THF (40 mL) 중 2-(1-이미노에틸)-4-니트로페놀 (단계 33.1) (2.94 g, 16.32 mmol)의 교반 현탁액에 Ar 하에 N-클로로숙신이미드 (3.27 g, 24.48 mmol) 및 K2CO3 (4.51 g, 32.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-15%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.8 g, 15.72 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.31분 (HPLC 1); tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 179 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.85 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 33.3: 3-메틸벤조[d]이속사졸-5-아민
AcOH (40 mL) 중 3-메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸 (단계 33.2) (1.8 g, 10.10 mmol)의 교반 용액에 HCl (15 mL, 494 mmol) 중 염화주석 (II) 2수화물 (6.84 g, 30.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20-50)에 의해 정제하여 표제 생성물 (458 mg, 3.09 mmol, 31% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. tR: 0.50분 (LC-MS 2); ESI-MS: 149 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.45 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 33.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 28.2) 및 3-메틸벤조[d]이속사졸-5-아민 (단계 33.3)을 사용하여 제조하였다. tR: 5.40분 (HPLC 1); tR: 1.20분 (LC-MS 2); ESI-MS: 439 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.77 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 33.5: 4-((4-클로로페닐)(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 33.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.40분 (HPLC 1); tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 34: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 34.5)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하였다. tR: 4.08분 (HPLC 1); tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.12 (EtOAc);
단계 34.1: 에틸 1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 시클로프로필히드라진 (단계 17.2) 및 에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에노에이트를 사용하여 125℃에서 8시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-45%)에 의해 정제하였다. tR: 4.40분 (HPLC 1); tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 181 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.85 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 34.2: 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 34.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2-10%)에 의해 정제하였다. tR: 5.32분 (HPLC 1); tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 307 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (헥산/EtOAc 9:1).
단계 34.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 34.2)를 사용하여 실온에서 20시간 동안 제조하였다. tR: 5.00분 (HPLC 1); tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 321 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.71 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 34.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 34.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.78분 (HPLC 1); tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 441 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.31 (EtOAc).
단계 34.5: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 34.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.76분 (HPLC 1); tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 413 [M+H]+, ESI-MS: 411.1 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 35: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 35.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.30분 (HPLC 1); tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415 / 417 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (EtOAc);
단계 35.1: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 34.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 5.04분 (HPLC 1); tR: 1.13분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.47 (EtOAc).
단계 35.2: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 35.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.04분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+, ESI-MS: 431 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 36: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 36.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.31분 (HPLC 1); tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 397 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.22 (EtOAc);
단계 36.1: 에틸 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 이소프로필히드라진 히드로클로라이드 및 에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에노에이트를 사용하여 120℃에서 18시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-40%)에 의해 정제하였다. tR: 4.74분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.95 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 36.2: 에틸 4-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 36.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2-10%)에 의해 정제하였다. tR: 5.64분 (HPLC 1); tR: 1.20분 (LC-MS 2); ESI-MS: 309 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (헥산/EtOAc 9:1).
단계 36.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 36.2)를 사용하여 실온에서 20시간 동안 제조하였다. tR: 5.20분 (HPLC 1); tR: 1.16분 (LC-MS 2); ESI-MS: 323 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.74 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 36.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 36.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.94분 (HPLC 1); tR: 1.14분 (LC-MS 2); ESI-MS: 443 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.23 (EtOAc).
단계 36.5: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 36.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.86분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415 [M+H]+, ESI-MS: 413.1 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 37: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 37.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.08분 (HPLC 1); tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.22 (EtOAc);
단계 37.1: 에틸 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 시클로프로필히드라진 (단계 17.2) 및 에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에노에이트를 사용하여 125℃에서 8시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-45%)에 의해 정제하였다. tR: 3.45분 (HPLC 1); tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 181 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.59 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 37.2: 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 37.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-20%)에 의해 정제하였다. tR: 4.43분 (HPLC 1); tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 307 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.70 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 37.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 37.2)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 제조하였다. tR: 4.58분 (HPLC 1); tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 303 [M-18]+ (LC-MS 2); Rf = 0.47 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 37.4: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 37.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.54분 (HPLC 1); tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (EtOAc).
단계 37.5: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 37.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.73분 (HPLC 1); tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 / 435 [M+H]+, ESI-MS: 431 /433 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 38: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 38.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.55분 (HPLC 1); tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 417 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (EtOAc);
단계 38.1: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 36.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 5.17분 (HPLC 1); tR: 1.17분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.53 (EtOAc).
단계 38.2: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 38.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.17분 (HPLC 1); tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435 [M+H]+, ESI-MS: 433 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 39: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 39.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.88분 (HPLC 1); tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 39.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 37.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.31분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 441 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.06 (EtOAc).
단계 39.2: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 39.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.47분 (HPLC 1); tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 413 [M+H]+, ESI-MS: 411 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 40: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 40.4)을 사용하여 실온에서 30분 동안 제조하였다. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 483 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.69 (CH2Cl2/5%MeOH/1% 암모니아);
단계 40.1: 에틸 1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 시클로프로필히드라진 (단계 17.2) 및 에틸 5,5,5-트리플루오로-2,4-디옥소펜타노에이트를 사용하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다. tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 249 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.17 (헥산/EtOAc 9:1).
단계 40.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
LDA (3.70 mL, 6.66 mmol)를 THF (30 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 40.1) (1.18 g, 4.75 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 후, THF (5 mL) 중 4-클로로벤즈알데히드 (668 mg, 4.75 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 1 mL 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 두 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.5 g, 3.40 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.27분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.22 (헥산/EtOAc 8:2).
단계 40.3: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 40.2) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 실온에서 3일 동안 제조하였다. tR: 1.24분 (LC-MS 2); ESI-MS: 529 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.52 (5% MeOH/CH2Cl2).
단계 40.4: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 40.3) (350 mg, 0.569 mmol)의 용액에 2M NaOH (2.84 mL, 5.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 생성된 수성 상을 2N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 연화처리하여 표제 생성물 (222 mg, 0.443 mmol, 78% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 501 / 503 [M+H]+, ESI-MS: 499 / 501 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 41: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 41.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.05분 (HPLC 1); tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 397 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.60 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 41.1: 에틸 1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 이소프로필히드라진 히드로클로라이드 및 에틸 4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에노에이트를 사용하여 120℃에서 18시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2.5-40%)에 의해 정제하였다. tR: 3.73분 (HPLC 1); tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.69 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 41.2: 에틸 4-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 41.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-25%)에 의해 정제하였다. tR: 4.62분 (HPLC 1); tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 309 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.75 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 41.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 41.2)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 제조하였다. tR: 4.71분 (HPLC 1); tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 305 [M-18]+ (LC-MS 2); Rf = 0.42 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 41.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 41.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.40분 (HPLC 1); tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 443 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.06 (EtOAc).
단계 41.5: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 41.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.56분 (HPLC 1); tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415 [M+H]+, ESI-MS: 413 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 42: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 42.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.25분 (HPLC 1); tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 417 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 42.1: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 41.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.65분 (HPLC 1); tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.30 (EtOAc).
단계 42.2: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 42.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.84분 (HPLC 1); tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435 / 437 [M+H]+, ESI-MS: 433 / 435 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 43: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 43.2)을 사용하여 실온에서 30분 동안 제조하였다. tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.43 (CH2Cl2/5%MeOH/1%암모니아);
단계 43.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 40.2) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)를 사용하여 실온에서 4일 동안 제조하였다. tR: 1.22분 (LC-MS 2); ESI-MS: 509 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.32 (5%MeOH/CH2Cl2).
단계 43.2: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 40.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 43.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 481 [M+H]+, ESI-MS: 479 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 44: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 44.4)을 사용하여 제조하였다.; tR: 1.16분 (LC-MS 2); ESI-MS: 483 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.61 (CH2Cl2 /5%MeOH);
단계 44.1: 에틸 1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 시클로프로필히드라진 (단계 17.2) 및 에틸 5,5,5-트리플루오로-2,4-디옥소펜타노에이트를 사용하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다. tR: 1.23분 (LC-MS 2); ESI-MS: 249.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.34 (헥산/EtOAc 9:1).
단계 44.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 40.2에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 44.1) 및 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. tR: 1.29분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.12 (헥산/15% EtOAc).
단계 44.3: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 44.2) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 실온에서 60시간 동안 제조하였다. tR: 1.27분 (LC-MS 2); ESI-MS: 529 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.34 (EtOAc/CH2Cl2 1:1).
단계 44.4: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 40.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 44.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 501 / 503 [M+H]+, ESI-MS: 499 / 501 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 45: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 45.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.13분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.61 (CH2Cl2/5%MeOH);
단계 45.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 44.2) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 실온에서 40시간 동안 제조하였다. tR: 1.29분 (LC-MS 2); ESI-MS: 509 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (5%MeOH/CH2Cl2).
단계 45.2: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 40.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 45.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 481 / 483 [M+H]+, ESI-MS: 479 / 501 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 46: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 46.13)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.25분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.50 (EtOAc);
단계 46.1: 1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논
0℃로 냉각시킨 아르곤 하의 Et2O (50 mL) 중 3-메틸-살리실산 (1 g, 6.57 mmol)의 무색 용액에 Et2O 중 메틸리튬 1.6M (12.32 mL, 19.72 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 100 g 및 HCl 4N (50 mL)의 교반 혼합물에 천천히 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (920 mg, 5.94 mmol, 90% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 481/483 [M+H]+, ESI-MS: 479/501 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.55 (헥산/EtOAc 3:1).
단계 46.2: (E)-1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 옥심
1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 (단계 46.1) (900 mg, 5.87 mmol)을 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, NaOAc (771 mg, 9.40 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (612 mg, 8.81 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (964 mg, 5.25 mmol, 89% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 166 [M+H]+, ESI-MS: 164 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.66 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 46.3: (E)-1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 O-아세틸 옥심
(E)-1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 옥심 (단계 46.2) (5.5 g, 30 mmol)을 Ac2O (48.1 mL, 509 mmol)에 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL 부피로 감압 하에 농축시키고; 생성된 현탁액을 냉수로 희석하고, 실온에서 미세 침전물이 발생할 때까지 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (6.03 g, 28.8 mmol, 96% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 208 [M+H]+; Rf = 0.60 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 46.4: 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸
(E)-1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 O-아세틸 옥심 (단계 46.3) (6.0 g, 29.0 mmol)을 피리딘 (60 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 가열하고, 130℃에서 40시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.62 g, 23.12 mmol, 80% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 148 [M+H]+; Rf = 0.56 (헥산/EtOAc 3:1).
단계 46.5: 3,7-디메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸
3,7-디메틸벤조[d]이속사졸 (단계 46.4) (2 g, 12.77 mmol)을 H2SO4 (5 mL) 중에 용해시키고, 냉각시키고, 0℃에서 교반하였다. HNO3 (0.878 mL, 12.77 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (60 mL)로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 Et2O 중에 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (1.86 g, 9.29 mmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 193 [M+H]+.
단계 46.6: 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-아민
아세트산 (1.5 mL) 중 3,7-디메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸 (단계 46.5) (50 mg, 0.260 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (0.316 mL, 10.41 mmol) 중 SnCl2.2H2O (176 mg, 0.781 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 차가운 4N NaOH 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-55%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (25 mg, 0.153 mmol, 59% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.57분 (LC-MS 2); ESI-MS: 163 [M+H]+; Rf = 0.23 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 46.7: 디-tert-부틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
0℃로 냉각시킨 아르곤 하의 무수 THF (3 L) 중 5-브로모-2,4-디메톡시피리미딘 (400 g, 1.826 mol)의 교반 용액에 터보그리냐르 (1.821L, 2.367 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 발열이 중지될 때까지 0℃에서 교반한 다음, 가온되도록 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (1 L) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트의 용액을 혼합물에 적가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 L)으로 천천히 켄칭하고, EtOAc (2 L) 및 물 (2 L)로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 헥산 (3L) 중에 용해시키고, 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 백색 결정의 제1 배치를 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 정제하여 백색 결정의 제2 배치를 수득하였다. 두 배치를 합하여 표제 생성물 (507 g, 1.369 mol, 75% 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 1); ESI-MS: 371 [M+H]+, ESI-MS: 369 [M-H]- (LC-MS 1).
단계 46.8: 5-히드라지닐-2,4-디메톡시피리미딘
디-tert-부틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (단계 46.7) (453 g, 1.223 mol)를 MeOH (2.5 L) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중 HCl 4N (2.5 L, 10 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, NH3 4N (2 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. CH2Cl2 (2 L)를 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O (2 L)와 함께 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 표제 생성물 (150 g, 864 mmol, 70% 수율)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.32분 (LC-MS 1); ESI-MS: 171 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 46.9: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
5-히드라지닐-2,4-디메톡시피리미딘 (단계 46.8) (140 g, 823 mmol)을 톨루엔 (3 L) 중에 질소 분위기 하에 용해시키고, 에틸-2,4-디옥소-5-메틸헥사노에이트 (230 g, 1234 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 L)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 (1 L) 중에서 실온에서 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 표제 생성물 (193 g, 596 mmol, 72% 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다. tR: 1.01분 (LC-MS 1); ESI-MS: 321 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 46.10: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-아이오도-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 46.9)를 사용하여 80℃에서 6시간 동안 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 0-100%)에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. tR: 1.14분 (LC-MS 1); ESI-MS: 4477 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 46.11: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-아이오도-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 46.10)를 사용하여 -20℃에서 1시간 동안 제조하였다. tR: 1.21분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 46.12: 에틸 4-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (10 mL) 중 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 46.11) (500 mg, 1.085 mmol) 및 트리에틸아민 (0.756 mL, 5.42 mmol)의 교반 용액에 Ms2O (378 mg, 2.170 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-아민 (단계 46.6) (194 mg, 1.193 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaH2PO4 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-100%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (460 mg, 0.684 mmol, 63% 수율)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다. tR: 1.38분 (LC-MS 2); ESI-MS: 605 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.25 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 46.13: 4-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
0℃로 냉각시킨 MeOH (10 mL) 중 에틸 4-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 46.12) (455 mg, 0.677 mmol)의 교반 용액에 4M NaOH (2.54 mL, 10.15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 4N HCl을 사용하여 산성화시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (450 mg, 0.663 mmol, 98% 수율)을 베이지색 무정형 고체로서 수득하였다. tR: 1.20분 (LC-MS 2); ESI-MS: 577 [M+H]+, ESI-MS: 575 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 47: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 47.4)을 사용하여 실온에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 581 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.21 (CH2Cl2/5%MeOH/1%암모니아);
단계 47.1: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 5-히드라지닐-2,4-디메톡시피리미딘 (단계 46.8) 및 에틸 5,5,5-트리플루오로-2,4-디옥소펜타노에이트를 사용하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/30% EtOAc)에 의해 정제하였다. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 347 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.31 (헥산/30% EtOAc).
단계 47.2: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 40.2에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 47.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/35% EtOAc)에 의해 정제하였다. tR: 1.24분 (LC-MS 2); ESI-MS: 487 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.28 (헥산/35% EtOAc).
단계 47.3: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 40.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 47.2) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. tR: 1.21분 (LC-MS 2); ESI-MS: 627 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.20 (50% EtOAc/CH2Cl2).
단계 47.4: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 40.4에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 47.3)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 599 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 597 [M-H]- (LC-MS 2).
참조 실시예 48: (S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (26 mg, 0.064 mmol, 38% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 23) (67 mg, 0.164 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 30 x 250 mm; 이동상: 4.5-5분에서 scCO2 / MeOH 20% 등용매, 종료까지 30%로 상승; 유량: 100 mL/분; 검출 DAD (250 nm)) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 409 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 49: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (20 mg, 0.049 mmol, 29.9% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 23) (67 mg, 0.164 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 30 x 250 mm; 이동상: 4.5-5분에서 scCO2 / MeOH 20% 등용매, 종료까지 30%로 상승; 유량: 100 mL/분; 검출 DAD (250 nm)) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.0%). tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 409 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 50: (S)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (19 mg, 0.044 mmol, 33.3% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 24) (57 mg, 0.133 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르/워터스 SFC-100 MS; 칼럼: 키랄팩 AD-H 30 x 250 mm; 이동상: 6분 내_총 8분 scCO2 / MeOH 20%-30%; 유량: 100 mL/분; 검출 DAD (250 nm)) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.0%). tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 51: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (17 mg, 0.040 mmol, 30% 수율)을 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 24) (57 mg, 0.133 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 30 x 250 mm; 이동상: 6분 내_총 8분 scCO2 / MeOH 20%-30%; 유량: 100 mL/분; 검출 DAD (250 nm)) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 52: 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 52.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.25분 (HPLC 1); tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.11 (EtOAc);
단계 52.1: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 5-히드라지닐-2,4-디메톡시피리미딘 (단계 46.8) 및 에틸 2,4-디옥사발레레이트를 사용하여 110℃에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-60%)에 의해 정제하였다. tR: 4.26분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 293 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.5 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 52.2: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-아이오도-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 52.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 5.09분 (HPLC 1); tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 419 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.75 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 52.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-아이오도-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 52.2) 및 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 실온에서 30분 동안 제조하였다. tR: 5.02분 (HPLC 1); tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.38 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 52.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 52.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.74분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 553 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.55 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 52.5: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 52.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.73분 (HPLC 1); tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 525.2 [M+H]+, ESI-MS: 523 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 53: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 52.4)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 527 / 529 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 53.1: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 52.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.89분 (HPLC 1); tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 573 / 575 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.21 (EtOAc).
단계 53.2: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 53.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 4.05분 (HPLC 1); tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 545 / 547 [M+H]+, ESI-MS: 543 / 545 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 54: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-이소프로필-5-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 54.2)을 사용하여 제조하였다.; tR: 1.21분 (LC-MS 2); ESI-MS: 545 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.50 (EtOAc);
단계 54.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)((3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 생성물을 단계 46.12에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 46.11) 및 3-메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸 (단계 33.3)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.34분 (LC-MS 2); ESI-MS: 591 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.25 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 54.2: 4-((4-클로로페닐)((3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 생성물을 단계 46.13에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 54.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 1.16분 (LC-MS 2); ESI-MS: 563 [M+H]+; ESI-MS: 561 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 55: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 55.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.30분 (HPLC 1); tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 527 / 529 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 55.1: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 17.3에 기재된 절차와 유사하게 5-히드라지닐-2,4-디메톡시피리미딘 (단계 46.8) 및 에틸 2,4-디옥사발레레이트를 사용하여 110℃에서 1시간 동안 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-60%)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 3.98분 (HPLC 1); tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 293 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.36 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 55.2: 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 52.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 5.09분 (HPLC 1); tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 419 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.75 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 55.3: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 55.2) 및 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 실온에서 30분 동안 제조하였다. tR: 4.92분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 55.4: 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 55.3) 및 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.76분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 573 / 575 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (EtOAc).
단계 55.5: 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 55.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.99분 (HPLC 1); tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 545 / 547 [M+H]+, ESI-MS: 543 / 545 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 56: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 56.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.10분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.44 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 56.1: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 55.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.59분 (HPLC 1); tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 553 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 56.2: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 56.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 3.75분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 525 [M+H]+, ESI-MS: 523 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 57: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
톨루엔 (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) (500 mg, 1.341 mmol)의 교반 용액에 메틸 히드라진 (0.353 mL, 6.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 AcOH (10 ml)로 희석하고, 가열하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. Et2O 중 연화처리로 표제 생성물 (191 mg, 0.499 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 3.83분 (HPLC 1); tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 383 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.09 (EtOAc);
단계 57.1: 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
둥근 바닥 플라스크를 AcOH (50 mL) 중 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2) (3 g, 21.71 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (2.348 g, 16.70 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소발레레이트 (3.17 g, 20.04 mmol)로 채우고, 반응 혼합물을 가열하고, 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 수성 상을 pH 1-2로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (3.82 g, 8.71 mmol, 52% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. tR: 3.54분 (HPLC 1); tR: 0.75분 (LC-MS 2); ESI-MS: 373 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 58: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
AcOH (5 mL) 중 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) (300 mg, 0.763 mmol)의 교반 용액에 메틸 히드라진 (0.201 mL, 3.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. Et2O/CH2Cl2 (9:1) 중 연화처리로 표제 생성물 (60 mg, 0.149 mmol, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.05분 (HPLC 1); tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403 / 405 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (EtOAc);
단계 58.1: 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 5.2), 4-클로로벤즈알데히드 및 에틸 2,4-디옥소-발레레이트를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 제조하였다. tR: 3.73분 (HPLC 1); tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 393 / 395 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 59: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (단계 59.2)을 사용하여 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (실리카, 구배: 6분 내_총 11분 20%-25%)에 의한 정제. tR: 4.24분 (HPLC 1); tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 477 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.44 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 59.1: 4-히드라지닐-2-메톡시피리미딘
Ar 하의 EtOH (100 mL) 중 4-클로로-2-메톡시피리미딘 (5.7 g, 39.4 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (3.83 mL, 79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/1-5%/NH3 1%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (4.40 g, 31.4 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 141 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.47 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 59.2: 에틸 1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 생성물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-히드라지닐-2-메톡시피리미딘 (단계 59.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.28분 (HPLC 1); tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 263 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.58 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 59.3: 에틸 4-아이오도-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 59.2)를 사용하여 85℃에서 18시간 동안 제조하였다. tR: 5.27분 (HPLC 1); tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.81 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 59.4: 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-아이오도-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 59.3) 및 4-클로로-벤즈알데히드를 사용하여 실온에서 60분 동안 제조하였다. tR: 5.20분 (HPLC 1); tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.44 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 59.5: 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 59.4) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.90분 (HPLC 1); tR: 1.15분 (LC-MS 2); ESI-MS: 523 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.47 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 59.6: 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (단계 59.5)를 사용하여 실온에서 2시간 동안 제조하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493 [M+H]+, ESI-MS: 491 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 60: 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
MeOH (5 mL) 중 5-히드라지닐-2,4-디메톡시피리미딘 히드로클로라이드 (단계 46.8) (413 mg, 2 mmol)의 용액에 NaOAc (123 mg, 1.5 mmol), 술팜산 (99 mg, 1 mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-프로피오닐-피롤리딘-2,3-디온 (단계 60.1) (204 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 MW에서 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 80:20:2에서 0:10:1)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하고, THF/Et2O로부터의 결정화 후, 표제 생성물 (68 mg, 0.124 mmol, 25% 수율)을 고체로서 수득하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 521 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.36 (EtOAc/MeOH 9:1);
단계 60.1: 5-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-프로피오닐-피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2), 4-클로로벤즈알데히드 및 에틸 2,4-디옥소헥사노에이트를 사용하여 환류 하에 7시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/CH2Cl2/MeOH 40:60:10에서 0:60:10)에 의해 정제하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 387 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 61: (S)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (153 mg, 0.271 mmol, 47% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 46) (320 mg, 0.572 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H, 250 x 30 mm I.D; 이동상: 5분 내 scCO2/EtOH 40% 등용매; 유량: 45 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 1.25분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 62: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (159 mg, 0.282 mmol, 49% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 46) (320 mg, 0.572 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H, 250 x 30 mm I.D; 이동상: 5분 내 scCO2 / EtOH 40% 등용매; 유량: 45 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee 99.6%). tR: 1.25분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 63: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 6-11%)에 의해 정제하였다. tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.30 (EtOAc);
실시예 64: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분 내_총 11분 16-21%)에 의해 정제하였다. tR: 4.22분 (HPLC 1); tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.12 (EtOAc);
실시예 65: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 58.1) 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 17-22%)에 의해 정제하였다. tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 431 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.31 (EtOAc);
실시예 66: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 58.1) 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. tR: 4.69분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 431 / 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.55 (EtOAc);
실시예 67: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산 (단계 67.6)을 사용하여 혼합물 CH2Cl2/DMF 20:1 중에서 실온에서 30분 동안 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (디에틸-아미노, 구배: 6분 내_총 11분 11-16%). tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 10:1);
단계 67.1: 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘
EtOH (400 mL) 중 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (35 g, 200 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (30.0 g, 600 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 H2O 및 Et2O로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물 (25.40 g, 113 mmol, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.43분 (LC-MS 2); ESI-MS: 169 [M+H]+; ESI-MS: 167 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 67.2: N'-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드
디옥산 (175 mL) 중 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘 (단계 67.1) (33.2 g, 198 mmol)의 현탁액에 Ac2O (20.5 mL, 217 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 및 Et2O로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물 (41.5 g, 198 mmol, 99.5% 수율)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.45분 (LC-MS 2); ESI-MS: 211 [M+H]+; ESI-MS: 209 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 67.3: 3,8-디메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
디옥산 (180 mL) 중 N'-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드 (단계 67.2) (41.5 g, 198 mmol)의 현탁액에 AcOH (35 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 결정화를 3시간의 기간에 걸친 Et2O (700 mL)의 첨가에 의해 촉진시켰다. 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 결정을 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (23.4 g, 119 mmol, 60% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.51분 (LC-MS 2); ESI-MS: 193 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.35;
단계 67.4: 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민
MeOH (300 mL) 중 3,8-디메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (단계 67.3) (14.1 g, 71.9 mmol) 및 10% Pd/C (2.75 g, 25.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 4 bar 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 추가의 10% Pd/C를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트의 패드를 MeOH로 세척하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(CH2Cl2-MeOH 19:1) 50-100% (CH2Cl2-MeOH 19:1))에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.29분 (LC-MS 2); ESI-MS: 163 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (CH2Cl2-MeOH 9:1) Rf = 0.26;
단계 67.5: 에틸 4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 10.3에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 46.11) 및 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 67.4)을 사용하여 실온에서 밤새 제조하였다. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 605 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 67.6: 4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
표제 생성물을 단계 46.13에 기재된 절차와 유사하게 에틸 4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (단계 67.6)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 577 [M+H]+; ESI-MS: 575 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 68: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
EtOH (1.5 mL) 중 5-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-프로피오닐-피롤리딘-2,3-디온 (단계 60.1) (300 mg, 0.698 mmol)의 용액에 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드 (99 mg, 0.907 mmol) 및 트리에틸아민 (0.126 mL, 0.907 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 및 90℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 술팜산 (102 mg, 1.047 mmol) 및 AcOH (1.5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 120℃에서 2시간 동안 MW 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc/MeOH (20:80:8에서 10:1)로 용리시키면서 정제하였다. 수득된 생성물을 추가로 정제용 비키랄 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 12-17%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (16 mg, 0.037 mmol, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (EtOAc/MeOH 9:1);
실시예 69: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 68에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 60.1) 및 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 7-12%)에 의해 추가 정제하여 표제 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.43 (EtOAc/MeOH 9:1);
실시예 70: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 68에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 70.1) 및 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 13-18%)에 의해 추가 정제하여 표제 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 447 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.36 (EtOAc/MeOH 9:1);
단계 70.1: 5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐-피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 60.1에 기재된 절차와 유사하게 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 67.4), 4-클로로벤즈알데히드 및 에틸 2,4-디-옥소헥사노에이트를 사용하여 110℃에서 4시간 동안 제조하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+, ESI-MS: 409 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 71: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 71.4) 및 5-아이오도-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 23.2)을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 6분 내_총 11분 22-27%)에 의한 추가 정제. tR: 4.34분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 476 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 71.1: 3-히드라지닐-2-메톡시피리딘
6N HCl (80 mL) 중 3-아미노-2-메톡시피리딘 (5 g, 40.3 mmol)의 교반 용액에 물 (50 mL) 중 NaNO2 (2.78 g, 40.3 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 후, 6N HCl (80 mL) 중 SnCl2.2H2O (22.72 g, 101 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중 KOH 40%의 용액으로 pH ~ 10-11로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 생성물 (4.97 g, 33.9 mmol, 84% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. tR: 0.31분 (LC-MS 2); ESI-MS: 140 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 71.2: 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 4-메톡시벤질아민, 4-클로로벤즈알데히드 및 에틸 2,4-디옥소발레레이트를 사용하여 120℃에서 3시간 동안 제조하였다. 표제 생성물은 실온에서 침전시켰다. tR: 4.90분 (HPLC 1); tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 372 [M+H]+, ESI-MS: 370 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 71.3: 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 71.2) 및 3-히드라지닐-2-메톡시피리딘 (단계 71.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 5.79분 (HPLC 1); tR: 1.29분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.60 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 71.4: 4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
CH3CN (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 71.3) (2.8 g, 5.90 mmol)의 교반 용액에 CAN (9.70 g, 17.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-2.5%)에 의해 정제하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 연화처리하여 표제 생성물 (1.06 g, 2.93 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.36분 (HPLC 1); tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 355 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.39 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
실시예 72: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
EtOH (2 ml) 중 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) (250 mg, 0.636 mmol) 및 TEA (0.115 ml, 0.827 mmol)의 교반 용액에 3-히드라지닐-2-메톡시피리딘 (단계 71.1) (115 mg, 0.827 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 술팜산 (93 mg, 0.954 mmol) 및 AcOH (2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAC로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 13-18%)에 의해 추가 정제하고, 헥산/Et2O (2:1) 중에 연화처리하여 표제 생성물 (13 mg, 0.026 mmol, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.55분 (HPLC 1); tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 496 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (EtOAc);
실시예 73: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-히드록시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디옥소피롤리딘-3-카르복실레이트 (단계 73.2) 및 메틸 히드라진을 사용하여 환류 하에 32시간 동안 제조하였다. tR: 0.68분 (LC-MS 2); ESI-MS: 385 [M+H]+, ESI-MS: 383 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.23 (CH2Cl2/7.5%MeOH/1%AcOH);
단계 73.1: (E)-5-((4-클로로벤질리덴)아미노)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
EtOH (100 mL) 중 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2) (5.2 g, 37.6 mmol)의 교반 용액에 4-클로로벤즈알데히드 (5.04 g, 35.8 mmol) 및 AcOH (0.410 mL, 7.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 혼합물을 Et2O 중에 연화처리하여 표제 생성물 (7.6 g, 29.2 mmol)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2).
단계 73.2: 에틸 2-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디옥소-피롤리딘-3-카르복실레이트
AcOH (40 mL) 중 (E)-5-((4-클로로벤질리덴)아미노)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 73.1) (4 g, 15.34 mmol)의 교반 용액에 디에틸 옥살로아세테이트 나트륨 염 (6.45 g, 30.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O 중에 연화처리하여 표제 생성물 (4.42 g, 8.34 mmol, 54% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403 [M+H]+, ESI-MS: 401 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 74: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) 및 5-히드라지닐-1-메틸-1H-피라졸 (단계 74.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 11-16%)에 의해 정제하였다. tR: 4.09분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 74.1: 디-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
표제 화합물을 단계 46.7에 기재된 절차와 유사하게 1-메틸-5-브로모피라졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-30%)에 의해 정제하였다. tR: 4.46분 (HPLC 1); tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 496 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 74.2: 5-히드라지닐-1-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 단계 17.2에 기재된 절차와 유사하게 디-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (단계 74.1)를 사용하여 제조하였다. ESI-MS: 113 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 75: 블랭크
실시예 76: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
NaH (19.19 mg, 0.48 mmol)를 DMF (1 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-히드록시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-(2H)-온 (실시예 73) (142 mg, 0.369 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아이오도에탄 (0.036 mL, 0.443 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1%암모니아/7.5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, Et2O 중 연화처리 후, 표제 생성물 (77 mg, 0.186 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 413 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.39 (1%암모니아/7.5%MeOH/ CH2Cl2);
실시예 77: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 76에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-히드록시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 73) 및 메틸 아이오다이드를 사용하여 제조하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 399 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (1%암모니아/7.5%MeOH/ CH2Cl2);
실시예 78: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
MeOH (2 mL) 중 2-히드라지닐에탄올 (76 mg, 1.0 mmol)의 용액에 5-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 60.1) (204 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 MW로 70℃에서 1시간 동안 및 90℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. MeOH의 부피를 1 mL로 감소시키고, AcOH (2 mL) 및 술팜산 (97 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW로 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20% K2CO3 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 80:20:2에서 0:10:1)에 의해 정제한 다음, 정제용 비키랄 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 15-20%)에 의해 추가로 정제하여 표제 생성물 (97 mg, 0.225 mmol, 45% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 427 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.21 (EtOAc/MeOH 9:1);
실시예 79: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 78에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 79.1) 및 2-히드라지닐에탄올을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 90:10:1에서 50:50:5에서 0:10:1)에 의해 정제하였다. tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 451 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 79.1: 5-(4-클로로페닐)-1-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 60.1에 기재된 절차와 유사하게 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-아민 (단계 46.6)을 사용하여 110℃에서 5시간 동안 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/CH2Cl2/MeOH 20:80:8에서 0:100:10)에 이어서 EtOAc/헥산 중 재결정화에 의해 정제하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (EtOAc).
실시예 80: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-에틸-2-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 79에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 9.1) 및 2-히드라지닐에탄올을 사용하여 제조하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 451 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 81: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
Ar 하의 분자체 (4 g)와 함께 CAN (4 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 81.1) (200 mg, 0.542 mmol)의 교반 용액에 2-메틸피리딘-3-보론산 (166 mg, 1.085 mmol), 피리딘 (0.088 mL, 1.085 mmol) 및 아세트산구리 (II) (148 mg, 0.813 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸피리딘-3-보론산 (1.485 g, 10.85 mmol)을 1시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1.5-5%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 13-18%)에 의해 정제하고, 헥산/Et2O (1:1) 중에 연화처리하여 표제 생성물 (11 mg, 0.024 mmol, 4% 수율)을 수득하였다. tR: 3.20분 (HPLC 1); tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 460 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.53 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 81.1: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 3.36분 (HPLC 1).
실시예 82: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 81에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. tR: 3.37분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 460 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.53 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 83: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 57.1) 및 5-히드라지닐-1-메틸-1H-이미다졸 (단계 83.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 2-5%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분 내_총 11분 22-27%)에 의해 정제한 다음, Hex/Et2O (1:1) 중에 연화처리하였다. tR: 3.13분 (HPLC 1); tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.49 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 83.1: 디-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
표제 화합물을 단계 46.7에 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-1-메틸이미다졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 의해 정제하였다. tR: 3.29분 (HPLC 1); tR: 0.72분 (LC-MS 2); ESI-MS: 313 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.49 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 83.2: 5-히드라지닐-1-메틸-1H-이미다졸
표제 화합물을 단계 17.2에 기재된 절차와 유사하게 디-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (단계 83.1)를 사용하여 2시간 동안 실온에서 제조하였다. ESI-MS: 113 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 84: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 68에 기재된 절차와 유사하게 MeOH 중 5-(4-클로로페닐)-1-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 84.5) 및 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 15-20%)에 의해 추가 정제하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 84.1: 2-히드라지닐-3-메톡시-5-니트로피리딘
표제 화합물을 단계 67.1에 기재된 절차와 유사하게 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘을 사용하여 제조하였다. tR: 0.46분 (LC-MS 2); ESI-MS: 185.0 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 84.2: N'-(3-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드
디옥산 (170 mL) 중 2-히드라지닐-3-메톡시-5-니트로피리딘 (단계 84.1) (20 g, 106 mmol)의 현탁액에 Ac2O (13.1 mL, 138 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (700 mL)에 붓고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 및 Et2O로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물 (23.3 g, 101 mmol, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.45분 (LC-MS 2); ESI-MS: 227 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 225 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 84.3: 8-메톡시-3-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
CH3CN (200 mL) 중 N'-(3-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드 (단계 84.2) (23.3 g, 84 mmol)의 현탁액에 DIEA (11.1 mL, 63.3 mmol) 및 POCl3 (11.8 mL, 127 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 천천히 물 (600 mL)에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 고체 NaHCO3을 사용하여 pH 6.5로 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH 6:1로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 50:50:5에서 0:50:5)에 이어서 CH2Cl2/EtOAc/Et2O로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. tR: 0.49분 (LC-MS 2); ESI-MS: 209 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 84.4: 8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민
표제 화합물을 단계 67.4에 기재된 절차와 유사하게 8-메톡시-3-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (단계 84.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. TLC (CH2Cl2-MeOH 10:1) Rf = 0.16; tR: 0.31분 (LC-MS 2); ESI-MS: 179 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 84.5: 5-(4-클로로페닐)-1-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐-피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 60.1에 기재된 절차와 유사하게 8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 84.4)을 사용하여 110℃에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 0.5N NaOH로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.1N NaOH로 세척하였다. 합한 수성 층을 4N HCl로 산성화시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 427 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 425 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 85: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.6) 및 6-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (단계 85.3)을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 정제용 비키랄 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 11-16%)에 의한 추가 정제. tR: 4.95분 (HPLC 1); tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.84 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 85.1: 5-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린
MW 바이알에 THF 중 5-브로모-1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 (500 mg, 2.137 mmol) 및 메틸아민 2M (5 mL, 10.0 mmol)을 채웠다. MW 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 MW 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (520 mg, 2.122 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.19분 (LC-MS 2); ESI-MS: 이온화 없음 (LC-MS 2).
단계 85.2: 5-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민
THF (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 5-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (단계 85.1) (2.7 g, 11.02 mmol)의 용액에 라니 니켈 (189 mg, 2.203 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (2.5 g, 10.56 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 214 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 85.3: 6-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
0℃로 냉각시킨 진한 HCl (15 mL, 494 mmol) 중 5-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민 (단계 85.2) (2.5 g, 11.62 mmol)의 용액에 물 (25 mL) 중 NaNO2 (0.962 g, 13.95 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaOH를 염기성 pH가 될 때까지 첨가하였으며, 침전물이 발생하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물 (2.5 g, 9.95 mmol, 86% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 228 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 85.4: 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 71.2) 및 히드라진 수화물을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. tR: 4.75분 (HPLC 1); tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 368 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 366 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 85.5: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.4) (8.76 g, 23.82 mmol)의 교반 용액에 시클로프로필보론산 (4.09 g, 47.6 mmol), 아세트산구리 (II) (5.19 g, 28.6 mmol), Na2CO3 (5.05 g, 47.6 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (3.72 g, 23.82 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 15-30%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.27 g, 7.62 mmol, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 5.77분 (HPLC 1); tR: 1.27분 (LC-MS 2); ESI-MS: 408 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.65 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 85.6: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 23.9에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-(1H)-온 (단계 85.5)을 사용하여 MW 조사 하에 140℃에서 2시간 동안 제조하였다. tR: 4.22분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 288 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.31 (헥산/EtOAc 1:1).
실시예 86: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 78에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 60.1), 2-메톡시에틸)히드라진을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 80:20:2에서 0:10:1)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 8-13%)에 의해 정제하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 87: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 70.1)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 75:25:5에서 5:1)에 의해 정제하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 465 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 88: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-2-(2-메톡시-에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 87에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 70.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 465 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 89: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-3-프로피오닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 89.1) 및 5-히드라지닐-1-메틸-1H-피라졸 (단계 74.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 10-15%)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.42 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2);
단계 89.1: 5-(2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-3-프로피오닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 단계 84.5에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 사용하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 387 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 90: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2-(5H)-온 (단계 90.1) 및 5-히드라지닐-1-메틸-1H-피라졸 (단계 74.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1%암모니아/7.5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 473 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.34 (1%암모니아/7.5%MeOH/CH2Cl2);
단계 90.1: 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 단계 84.5에 기재된 절차와 유사하게 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 67.4), 4-클로로벤즈알데히드 및 에틸 2,4-디옥소발레레이트를 사용하여 제조하였다. tR: 0.70분 (LC-MS 2); ESI-MS: 397 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 91: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
디옥산 (1 mL) 중 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2,3-디온 (단계 91.1) (50 mg, 0.118 mmol)의 용액에 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드 (단계 17.2) (25.7 mg, 0.237 mmol) 및 TEA (0.082 mL, 0.592 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. AcOH를 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH 19:1 NH3) 0-100%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (10 mg, 0.021 mmol, 18.1% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 459 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 91.1: 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2), 3-트리플루오르메톡시-벤즈알데히드 및 에틸 아세토피루베이트를 사용하여 110℃에서 4시간 동안 제조하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 421 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 92: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
EtOH (8 mL) 및 톨루엔 (8 mL) 중 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 92.1) (630 mg, 1.588 mmol) 및 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드 (517 mg, 4.76 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2/포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 생성물 (412 mg, 0.952 mmol, 59.9% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.28 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2);
단계 92.1: 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온
아세트산 (10 mL) 중 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 67.4) (2 g, 12.33 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (1.576 g, 11.21 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (1.773 g, 11.21 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2/1N NaOH로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 이들이 목적 생성물을 전혀 함유하지 않을 때 버렸다. 수층을 6N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.88 g, 8.80 mmol, 79% 수율)을 베이지색 발포체로서 수득하였다. tR: 0.70분 (LC-MS 2); ESI-MS: 397 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 93: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.20 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2);
실시예 94: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 94.1) 및 5-아이오도-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 23.2)을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0.5-2%)에 의해 정제한 다음, 헥산/Et2O (3:1) 중에 연화처리하였다. tR: 4.74분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.50 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 94.1: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
Ar 하의 THF (25 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.4) (1 g, 2.72 mmol), PPh3 (0.792 g, 3.02 mmol) 및 시클로부탄올 (0.321 mL, 4.11 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 중 DEAD (1.424 ml, 3.13 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔 중 PPh3 (0.792 g, 3.02 mmol) 및 DEAD (1.424 ml, 3.13 mmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-30%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (899 mg, 2.024 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 6.24분 (HPLC 1); tR: 1.37분 (LC-MS 2); ESI-MS: 422 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.83 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 94.2: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 23.9에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 94.1)을 사용하여 MW 조사 하에 140℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 15-35%)에 의해 정제하였다. tR: 4.75분 (HPLC 1); tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 302 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.61 (헥산/EtOAc 1:1).
실시예 95: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 91에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2,3-디온 (단계 95.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 459 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 95.1: 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2), 4-트리플루오르메톡시-벤즈알데히드 및 에틸 아세토피루베이트를 사용하여 제조하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 421 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 96: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 91에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,3-디온 (단계 96.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 443 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 96.1: 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2), 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 및 에틸 아세토피루베이트를 사용하여 제조하였다. tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 407 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 405 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 97: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 91에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,3-디온 (단계 97.1)를 사용하여 120℃에서 4시간 동안 제조하였다. tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 443 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 97.1: 4-아세틸-1-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,3-디온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2), 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 및 에틸 아세토피루베이트를 사용하여 제조하였다. tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 407 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 405 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 98: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 90.1) 및 히드라진 수화물을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (7.5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 0.75분 (LC-MS 2); ESI-MS: 393 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.23 (7.5%MeOH/CH2Cl2);
참조 실시예 99: (S)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (206 mg, 0.406 mmol, 32.7% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 52) (630 mg, 1.243 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 30 x 250 mm; 이동상: scCO2 / MeOH 70:30 등용매 6.5분; 유량: 100 mL/분; 검출 270 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 20 x 250 mm; 이동상: 17분 내 EtOH/MeOH 50:50 등용매; 유량: 12 mL/분; 검출 270 nm)에 의한 제2 정제. tR: 4.24분 (HPLC 1); tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 100: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (199 mg, 0.393 mmol, 31.6% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 52) (630 mg, 1.243 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르/워터스 SFC-100 MS; 칼럼: 키랄팩 AD-H 30 x 250 mm; 이동상: 6.5분 내 scCO2 / MeOH 70:30 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 270 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 98.8%). 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 20 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50 등용매 17분 내; 유량: 12 mL/분; 검출 270 nm)에 의한 제2 정제. tR: 4.24분 (HPLC 1); tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 101: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 90.1) 및 3-히드라지닐-2-메톡시피리딘 (단계 71.1)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 12-17%)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 500 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2);
실시예 102: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
플라스크에 디옥산 (3 mL) 중 5-클로로-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (단계 102.3) (132 mg, 0.782 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.6) (150 mg, 0.521 mmol), Pd2(dba)3 (47.7 mg, 0.052 mmol), Xantphos (60.3 mg, 0.104 mmol) 및 Cs2CO3 (340 mg, 1.043 mmol)을 채우고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 팔라듐을 배리안 PL-티올 MP SPE 카트리지를 사용하여 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, Et2O 중 연화처리 후, 표제 생성물 (153 mg, 0.357 mmol, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 1.20분 (LC-MS 2); ESI-MS: 420 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (50% EtOAc/헥산);
단계 102.1: 6-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민
THF 중 메틸아민 2M (67 mL, 134 mmol)을 THF (100 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (12. 93 g, 67 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물 (10.54 g, 53.4 mmol, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 187 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.72 (25% EtOAc/헥산).
단계 102.2: 6-클로로-N2-메틸피리딘-2,3-디아민
표제 화합물을 단계 85.2에 기재된 절차와 유사하게 6-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (단계 102.1)을 사용하여 실온에서 23시간 동안 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 자주색 고체를 수득하였다. tR: 0.64분 (LC-MS 2); ESI-MS: 158 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.12 (25% EtOAc/헥산).
단계 102.3: 5-클로로-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
NaNO2 (350 mg, 5.08 mmol)를 2N HCl (8 mL) 중 6-클로로-N2-메틸피리딘-2,3-디아민 (단계 102.2) (800 mg, 5.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 2N NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물 (545 mg, 3.23 mmol, 64% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.69분 (LC-MS 2); ESI-MS: 168 / 170 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.46 (50% EtOAc/헥산);
참조 실시예 103: (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (163 mg, 0.397 mmol, 36.5% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 63) (446 mg, 1.085 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 30 x 250 mm ID; 이동상: scCO2 / MeOH 78:22 등용매; 유량: 60 mL/분; 검출 270 nm) 및 헥산/Et2O (3:1) 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 100%). tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 104: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (172 mg, 0.419 mmol, 38.6% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 63) (446 mg, 1.085 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 30 x 250 mm ID; 이동상: scCO2 / MeOH 78:22 등용매; 유량: 60 mL/분; 검출 270 nm) 및 헥산/Et2O (3:1) 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.1%). tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 105: 4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 68에 기재된 절차와 유사하게 MeOH 중 5-(4-클로로페닐)-1-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 84.5) 및 메틸 히드라진을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 75:25:5에서 5:1)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 13-18%)에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 437 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 106: (S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (112 mg, 0.246 mmol, 44% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 71) (250 mg, 0.559 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: scCO2 / EtOH / 이소프로필아민 70:30:0.3 등용매, 10분 후 50:50, 순환 시간 20분; 유량: 160 mL/분; 검출 265 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 99.2%). tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 447 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 107: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (109 mg, 0.239 mmol, 43% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 71) (250 mg, 0.559 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: scCO2 / EtOH / 이소프로필아민 70:30:0.3 등용매, 10분 후 50:50, 순환 시간 20분; 유량: 160 mL/분; 검출 265 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 98.8%). tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 447 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 108: 4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 68에 기재된 절차와 유사하게 MeOH 및 TEA 중 5-(4-클로로페닐)-1-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 84.5) 및 (2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 75:25:5에서 5:1)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 13-18%)에 의해 정제하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 549 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 109: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 102에 기재된 절차와 유사하게 5-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (단계 109.4) 및 4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 71.4)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 6-11%)에 의해 정제하였다. tR: 1.25분 (LC-MS 2); ESI-MS: 501 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (40% EtOAc/헥산);
단계 109.1: 2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로피리딘
0℃로 냉각시킨 트리플루오로아세트산 무수물 (5 mL, 35.4 mmol) 중 2,6-디클로로-4-메틸피리딘 (1 g, 6.17 mmol)의 현탁액에 질산 (0.579 mL, 12.96 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (8 mL) 중 메타중아황산나트륨 (1.183 g, 6.17 mmol)의 냉각 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 8N NaOH 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (1.187 g, 5.73 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 208 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 109.2: 6-클로로-N,4-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민
표제 화합물을 단계 102.2에 기재된 절차와 유사하게 2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (단계 109.1)을 사용하여 실온에서 30분 동안 제조하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 202 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.72 (25% EtOAc/헥산);
단계 109.3: 6-클로로-N2,4-디메틸피리딘-2,3-디아민
플라스크에 EtOH (40 mL) 중 6-클로로-N,4-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (단계 109.2) (1 g, 4.96 mmol), 철 (1.385 g, 24.80 mmol) 및 7N NH4Cl (21.26 mL, 149 mmol)을 채우고, 생성된 혼합물을 가열하고, 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생성된 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물 (660 mg, 3.85 mmol, 78% 수율)을 베이지색 오일로서 수득하였다. tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 172 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.39 (50% EtOAc/헥산);
단계 109.4: 5-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
표제 화합물을 단계 102.3에 기재된 절차와 유사하게 6-클로로-N2,4-디메틸피리딘-2,3-디아민 (단계 109.3)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 생성물 (545 mg, 3.23 mmol, 64% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (25% EtOAc/헥산);
실시예 110: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 102에 기재된 절차와 유사하게 5-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (단계 109.4) 및 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.6)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (75 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 25-45%)에 의해 정제하였다. tR: 5.69분 (HPLC 1); tR: 1.26분 (LC-MS 2); ESI-MS: 434 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.58 (EtOAc/헥산 1:1);
실시예 111: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 생성물을 실시예 110에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 71.4) 및 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 111.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-5%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 프로필-피리딜-우레아, 구배: 6분 내_총 11분 9-14%)에 의해 정제하였다. tR: 4.71분 (HPLC 1); tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 501 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.44 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 111.1: 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진
히드라진 수화물 (30.4 mL, 153 mmol) 중 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (5 g, 30.7 mmol)의 혼합물을 가열하고, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고; 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 뜨거운 EtOH 중 재결정화에 이어서 EtOH 중 연화처리 및 초음파처리로 표제 생성물 (721 mg, 4.55 mmol, 14.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.34분 (LC-MS 2); ESI-MS: 159 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 111.2: 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (단계 111.1) (721 mg, 4.55 mmol)을 AcOH (15 mL, 262 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 가열하고, 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 부었다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (752 mg, 3.91 mmol, 84% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. tR: 0.59분 (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 112: tert-부틸 (6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트
표제 화합물을 실시예 110에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.6) 및 tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트 (단계 112.5)를 사용하여 제조하였다. tR: 5.60분 (HPLC 1); tR: 1.29분 (LC-MS 2); ESI-MS: 549 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.56 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 112.1: 3,6-디클로로피리다진-4-아민
MW 바이알에 3,4,6-트리클로로피리다진 (5 g, 27.3 mmol) 및 MeOH 중 7N NH3 (19.47 mL, 136 mmol)을 채웠다. MW 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 30분 동안 MW 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 35-60%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.49 g, 8.63 mmol, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.61분 (HPLC 1); tR: 0.45분 (LC-MS 2); ESI-MS: 163 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 112.2: 6-클로로-3-히드라지닐피리다진-4-아민
EtOH (15 mL) 중 3,6-디클로로피리다진-4-아민 (단계 112.1) (1.49 g, 9.09 mmol)의 교반 현탁액에 히드라진 수화물 (11.04 mL, 227 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (25 mL)로 연화처리하여 표제 생성물 (478 mg, 3 mmol, 33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.24분 (LC-MS 2); ESI-MS: 160 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 158 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 112.3: 6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민
MW 바이알에 AcOH (5 mL) 중 6-클로로-3-히드라지닐피리다진-4-아민 (단계 112.2) (475 mg, 2.98 mmol) 및 아세트산칼륨 (467 mg, 4.76 mmol)을 채웠다. MW 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 1-3%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (450 mg, 2.451 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. tR: 2.32분 (HPLC 1); tR: 0.55분 (LC-MS 2); ESI-MS: 184 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 182 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.45 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 112.4: tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)카르바메이트
Ar 하의 THF (10 mL) 중 6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민 (단계 112.3) (308 mg, 1.678 mmol), TEA (0.935 mL, 6.71 mmol) 및 DMAP (205 mg, 1.678 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (1.168 mL, 5.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 40-50%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (307 mg, 1.117 mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.71분 (HPLC 1); tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 284 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 282 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.35 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 112.5: tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트
Ar 하의 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (단계 112.4) (202 mg, 0.712 mmol)의 교반 용액에 NaH (34.2 mg, 0.854 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeI (0.053 mL, 0.854 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 25-40%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (208 mg, 0.699 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.45분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 298 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.45 (헥산/EtOAc 1:1).
실시예 113: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 (6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트 (실시예 112) (200 mg, 0.364 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.561 mL, 7.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 이어서 Et2O 중 연화처리에 의해 정제하여 표제 생성물 (130 mg, 0.290 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. tR: 4.73분 (HPLC 1); tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 114: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 110에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 114.2) 및 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 111.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-5%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분 내_총 11분 9-14%)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하였다. tR: 4.37분 (HPLC 1); tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 474 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 472 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.45 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 114.1: 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
EtOH (50 mL) 및 톨루엔 (50 mL) 중 4-아세틸-5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 71.2) (3 g, 8.07 mmol)의 교반 용액에 5-히드라지닐-1-메틸-1H-피라졸 (단계 74.2) (1.941 g, 10.49 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 40-50%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.15 g, 6.89 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 5.60분 (HPLC 1); tR: 1.24분 (LC-MS 2); ESI-MS: 448 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 114.2: 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 85.6에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 114.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 4.14분 (HPLC 1); tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 328 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 326 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.61 (EtOAc).
실시예 115: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
NaH (21.18 mg, 0.529 mmol)를 DMF (4 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98) (160 mg, 0.407 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도에탄 (0.039 mL, 0.489 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분 내, 총 11분 19-24%)에 의해 정제하여, Et2O 중 연화처리 후, (31 mg, 0.074 mmol, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 421 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 116: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 421 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 117: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 114.1에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 117.1) 및 5-히드라지닐-1-메틸-1H-피라졸 (단계 74.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 6분 내_총 11분 23-28%)에 의해 정제하였다. 제3 정제를 정제용 HPLC (길슨 gx-281. 칼럼: 선파이어 C18, 30 x 100 mm, 5 mm. 유량: 30 mL/분. 구배: 18분 내 30%에서 60% B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN. 검출: UV)에 의해 수행하였다. 분획을 합하고, NaHCO3로 염기성화시키고, CH3CN을 감압 하에 제거하고, 생성된 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, Et2O 중 연화처리 후, 백색 고체를 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 499 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 117.1: 5-(4-클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 단계 84.5에 기재된 절차와 유사하게 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 67.4), 4-클로로벤즈알데히드 및 에틸 4-시클로프로필-2,4-디옥소부타노에이트를 사용하여 제조하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 483 [M+H]+ (LC-MS 2);
참조 실시예 118: (S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (25 mg, 0.058 mmol, 37.9% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 92) (66 mg, 0.152 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르 SFC200; 칼럼: 키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 14분 내 scCO2 / MeOH 50:50 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 300 nm) 및 Et2O 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.0%). tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 119: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (25 mg, 0.058 mmol, 37.9% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 92) (66 mg, 0.152 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르 SFC200; 칼럼: 키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 14분 내 scCO2 / MeOH 50:50 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 300 nm) 및 Et2O 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.0%). tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 120: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (45 mg, 0.100 mmol, 40% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 74) (112 mg, 0.249 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 12분 내 scCO2 / MeOH 50:50 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 300 nm) 및 헥산/Et2O (3:1) 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 98.3%). tR: 4.09분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 121: (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (47 mg, 0.105 mmol, 42% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 74) (112 mg, 0.249 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 12분 내 scCO2 / MeOH 50:50 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 300 nm) 및 헥산/Et2O (3:1) 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 4.09분 (HPLC 1); tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 122: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (20 mg, 0.046 mmol, 26% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (단계 122.1) (77 mg, 0.177 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 15분 내 scCO2 / MeOH 50:50 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 270 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 4.67분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 434 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 122.1: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 110에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.6) 및 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 111.2)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0.5-1%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-에틸-피리딘, 구배: 6분 내_총 11분 9-14%)에 의해 정제하였다. tR: 4.66분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 434 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.14 (EtOAc);
참조 실시예 123: (S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (19 mg, 0.044 mmol, 24.7% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (단계 122.1) (77 mg, 0.177 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 15분 내 scCO2 / MeOH 50:50 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 270 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 98.7%). tR: 4.67분 (HPLC 1); tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 434 [M+H]+ (LC-MS 2).
참조 실시예 124: (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (73 mg, 0.154 mmol, 44.5% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 90) (164 mg, 0.347 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 AD-H 20 x 250 mm 5μm; 이동상: EtOH/MeOH 60:40 등용매; 유량: 10 mL/분; 검출 210 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.0%). tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 473 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 125: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (77 mg, 0.163 mmol, 47% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 90) (164 mg, 0.347 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 20 x 250 mm 5μm; 이동상: EtOH/MeOH 60:40 등용매; 유량: 10 mL/분; 검출 210 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 473 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 126: N-(6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)아세트아미드
플라스크에 Ar 하의 피리딘 (2 mL) 중 5-(8-아미노-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 126.3) (40 mg, 0.092 mmol) 및 Ac2O (0.434 mL, 4.60 mmol)를 채우고, 생성된 혼합물을 가열하고, 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 의해 정제하고, Et2O 중에 연화처리하여 표제 생성물 (27 mg, 0.057 mmol, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 4.73분 (HPLC 1); tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 477 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 475 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.50 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 126.1: tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트
표제 화합물을 단계 112.5에 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (단계 112.4) 및 4-메톡시벤질클로라이드를 사용하여 80℃에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-25%)에 의해 정제하였다. tR: 5.35분 (HPLC 1); tR: 1.19분 (LC-MS 2); ESI-MS: 404 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.74 (헥산/EtOAc 1:1)
단계 126.2: tert-부틸 (6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5-
표제 화합물을 실시예 110에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 85.6) 및 tert-부틸 (6-클로로-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트 (단계 126.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0.5-2.5%)에 의해 정제하였다. tR: 6.05분 (HPLC 1); tR: 1.37분 (LC-MS 2); ESI-MS: 655 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 653 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.45 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 126.3: 5-(8-아미노-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 23.9에 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 (6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트 (단계 126.2)를 사용하여 실온에서 30분 동안, 이어서 80℃에서 10분 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1.5-4%)에 의해 정제하였다. tR: 4.33분 (HPLC 1); tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M-H]- (LC-MS 2); Rf = 0.54 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
참조 실시예 127: (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (75 mg, 0.158 mmol, 44% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 71) (170 mg, 0.357 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 12분 내 scCO2 / MeOH 60:40 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 290 nm)에 이어서 헥산/Et2O (3:1) 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99%). tR: 4.33분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 476 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 128: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (36 mg, 0.076 mmol, 21.2% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 71) (170 mg, 0.357 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 50 x 250 mm; 이동상: 12분 내 scCO2 / MeOH 60:40 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 290 nm)에 이어서 헥산/Et2O (3:1) 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.0%). tR: 4.33분 (HPLC 1); tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 476 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 129: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 112.5에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 129.1) 및 MeI를 사용하여 실온에서 30분 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분 내_총 11분 19-24%)에 의해 정제하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433.2 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 129.1: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 117.1) 및 히드라진 수화물을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (7.5%MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하였다. tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 419 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 130: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 130.4) 및 6-브로모-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (단계 130.6)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-5.5%)에 의한 정제 후, 생성된 잔류물을 SFC (칼럼: PPU, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 100Å; 구배: 1분 동안 12% B, 6분 내 12-17% B, 1분 내 17-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-12% B, 0.5분 동안 12% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (151 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
단계 130.1: 에틸 5-메톡시-2,4-디옥소펜타노에이트
메톡시아세톤 (5.22 mL, 56.8 mmol)을 소듐 에톡시드 (EtOH 중 21%, 20.2 g, 62.4 mmol) 및 EtOH (50 mL)의 차가운 (0℃), 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 옥살레이트 (7.71 mL, 56.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 1N HCl (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-10%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.21 g)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.70분 (LC-MS 2); ESI-MS: 189.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.25 (헥산/EtOAc 1:1, CPS 염색).
단계 130.2: 5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-(2-메톡시아세틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 등몰량의 에틸 5-메톡시-2,4-디옥소펜타노에이트부트 (단계 130.1), 4-클로로벤즈알데히드, 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (5.21 g)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 402.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 130.3: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(4-메톡시벤질)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
시클로프로필히드라진 (2.71 g) (단계 17.2)을 EtOH 및 톨루엔의 혼합물 (60 mL, 1:1, v/v) 중 5-(4-클로로페닐)-3-히드록시-4-(2-메톡시아세틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2(5H)-온 (5 g, 12.4 mmol) (단계 130.2)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.62 g)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.24분 (LC-MS 2); ESI-MS: 438.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.50 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 130.4: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 23.9에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(4-메톡시벤질)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 130.3)을 사용하고 반응 혼합물을 110℃에서 MW 조사 하에 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 40-65%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (933 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 318.0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (헥산/EtOAc 1:1).
단계 130.5: 5-브로모-2-히드라지닐-3-메틸피리딘
히드라진 수화물 (119 mL, 2422 mmol)을 2-메톡시에탄올 (250 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 (50 g, 242 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 30시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 황색 잔류물을 H2O로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 g)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.39분 (LC-MS 2); ESI-MS: 201.9 [M+H]+ (LC-MS 2)
단계 130.6: 6-브로모-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
THF (10 mL) 중 아세트산 무수물 (12.22 mL, 129 mmol)의 용액을 실온에서 디옥산 (125 mL) 및 아세트산 (25 mL) 중 5-브로모-2-히드라지닐-3-메틸피리딘 (25 g, 118 mmol) (단계 130.5)의 현탁액에 10분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 100℃로 가열하고, 이 온도에서 7시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 TBME로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.7 g)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.39분 (LC-MS 2); ESI-MS: 225.9 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 131: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
BBr3 (CH2Cl2 중 1 M, 0.337 mL, 0.337 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (130 mg, 0.281 mmol) (실시예 130)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 염수 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 2-8%)에 의한 정제 후, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 중에 연화처리하여 표제 화합물 (28 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.29 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 132: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 23에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 130.4) 및 5-브로모-1,3-디메틸-2-피리돈을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0.5-3.5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (286 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 439.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.48 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 133: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 131에 기재된 것과 유사한 절차에 따르지만 0℃에서 BBr3을 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후에 이를 켄칭함으로써 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0.5-3.5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (286 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 425.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.30 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 134: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
DMF (3 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 27) (100 mg, 0.271 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Ar 하에 NaH (13.01 mg, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-아이오도옥세탄 (0.030 mL, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (75 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (75 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼: PPU, 250 x 30mm, 5μm, 100A, 프린스턴; 용리액: MeOH/scCO2; 구배: 1분 20% MeOH, 6분 내 20-25% MeOH, 1분 내 25-50% MeOH, 1.5분 50% MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 27 mg의 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 135) 및 불순한 표제 화합물을 함유하는 10개의 분획을 수득하였다. 이들 분획을 수집하고, 증발시켜 제2 SFC 정제 후 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (표제 화합물) 16 mg을 수득하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 425.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 135: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 134에 기재되어 있다. tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 425.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.42 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 136: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 실시예 134에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98) (200 mg, 0.509 mmol)을 사용하고 3-아이오도옥세탄의 첨가 후 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반함으로써 제조하였다. 조 생성물을 정제하여 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 137) 50 mg 및 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (표제 화합물) 31 mg을 수득하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 137: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 136에 기재되어 있다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.45 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 138: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
단계 138.1: a) tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 및 b) tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 134에 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트의 첨가 후 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반함으로써 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4.5%)에 의해 정제하여 수득하였다:
tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 283 mg. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 524.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.54 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
및 tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 65 mg. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 524.3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.48 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 138.2: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 138.1a) (280 mg, 0.534 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.412 mL, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 200 mg으로서 수득하였다. tR: 0.66분 (LC-MS 2); ESI-MS: 424.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.09 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 139: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
단계 139.1: 2-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 단계 138.2에 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 138.1b)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.61분 (LC-MS 2); ESI-MS: 424.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.05 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 139.2: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
MeOH (1 mL) 중 2-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (단계 139.1) (35 mg, 0.083 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 포름알데히드 (0.023 mL, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (87 mg, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다.
합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 4-6%)에 의해 정제하여 표제 화합물 21 mg을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.61분 (LC-MS 2); ESI-MS: 438.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 140: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 139.2에 기재된 절차와 유사하게 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 138.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.61분 (LC-MS 2); ESI-MS: 438.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.29 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 141: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
피리딘 (2 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 27) (200 mg, 0.542 mmol) 및 디메틸카르밤산 클로라이드 (0.06 mL, 0.651 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2/물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다.
잔류물을 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/CH2Cl2), 후속 정제용 비키랄 SFC (칼럼: 레프로실 70 NH2, 250 x 30mm, 5μm, 닥터 마이쉬; 용리액: MeOH/scCO2; 구배: 1분 15% MeOH, 6분 내 15-20% MeOH, 1분 내 20-50% MeOH, 1.5분 50% MeOH; 유량: 100 mL/분) 및 수득된 생성물의 디에틸 에테르 중 연화처리에 의해 정제하여 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드 (실시예 142) 68 mg 및 표제 화합물 62 mg을 수득하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 440.1 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 142: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
표제 화합물의 제조는 실시예 141에 기재되어 있다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 440.1 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 143: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
CH2Cl2 (4 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 27) (150 mg, 0.407 mmol), N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 [Duspara, Petar A.; Islam, Md. Sadequl; Lough, Alan J.; Batey, Robert A. Journal of Organic Chemistry (2012), 77(22), 10362-10368] (50.9 mg, 0.407 mmol) 및 트리에틸아민 (0.057 mL, 0.407 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, CH2Cl2/물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (1%암모니아/5%MeOH/DCM), 후속 정제용 비키랄 SFC (칼럼: 레프로실 70 NH2, 250 x 30mm, 5μm, 닥터 마이쉬; 용리액: MeOH/scCO2; 구배: 1분 21% MeOH, 6분 내 21-26% MeOH, 1분 내 26-50% MeOH, 1.5분 50% MeOH; 유량: 100 mL/분) 및 디에틸 에테르 중 수득된 생성물의 연화처리에 의해 정제하여 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드 (실시예 144) 57 mg 및 표제 화합물 26 mg을 수득하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 426.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
실시예 144: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
표제 화합물의 제조는 실시예 143에 기재되어 있다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 426.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.29 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
실시예 145: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 143에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드 (실시예 146) 65 mg 및 표제 화합물 26 mg을 수득하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 450.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.22 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
실시예 146: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
표제 화합물의 제조는 실시예 145에 기재되어 있다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 450.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
실시예 147: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
단계 147.1: 5-(2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-3-프로피오닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
아세트산 (10 mL) 중 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2) (1.77 g, 12.78 mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (1.63 g, 11.62 mmol) 및 에틸 4-시클로프로필-2,4-디옥소부타노에이트 (2 g, 11.62 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2/1 N NaOH로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 버렸다. 수성 층을 6 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 3.06 g을 베이지색 발포체로서 수득하였다. tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 387.0 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 147.2: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
5-(2-(4-클로로페닐)-4-히드록시-5-옥소-3-프로피오닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 147.1) (1.5 g, 3.88 mmol), 히드라진 1수화물 (0.942 mL, 19.39 mmol), 에탄올 (8 mL) 및 톨루엔 (8 mL)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산 (50 mL)으로 희석하고, 환류 하에 1시간 동안 교반하고, NaHCO3의 CH2Cl2/포화 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 7.5%) 및 디에틸 에테르 중 수득된 생성물의 후속 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 961 mg을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 383.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
단계 147.3 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 141에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드 (단계 147.2) (100 mg, 0.261 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드 (실시예 148) 22 mg 및 표제 화합물 28 mg을 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 454.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.44 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
실시예 148: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
표제 화합물의 제조는 실시예 147에 기재되어 있다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 454.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.54 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%);
실시예 149: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 141에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98) (200 mg, 0.509 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 7.5%) 및 후속 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 μm, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 20-50%; 유량: 11 mL/분; 검출 UV: 220 nm)로 (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드 (표제 화합물) 20 mg, (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드 24 mg, (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드 (실시예 150) 42 mg 및 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드 (실시예 150) 39 mg을 수득하였다. 4종의 이성질체를 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드. tR: 40분 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 20-50%; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 220 nm); tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 464.1 [M+H]+ (LC-MS 2);
(S)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드. tR: 17.9분 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 20-50%; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 220 nm).
실시예 150: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
표제 화합물의 제조는 실시예 149에 기재되어 있다.
(R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드. tR: 100.7분 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 20-50%; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 220 nm); tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 464.1 [M+H]+ (LC-MS 2);
(S)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드. tR: 26.8분 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 20-50%; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 220 nm).
실시예 151: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
단계 151.1: a) tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 및 b) tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 134에 기재된 절차와 유사하게 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 98) (750 mg, 1.909 mmol)을 사용하고 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트의 첨가 후 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-4%)에 이어서 정제용 HPLC (길슨 gx-281. 칼럼: 선파이어 C18, 30 x 100 mm, 5 μm. 유량: 30 mL/분. 구배: 20분 내 5%에서 60% B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN. 검출: UV)에 의해 정제하여 수득하였다:
tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (표제 화합물) 641 mg. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 548.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.40 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 228 mg. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 548.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.38 (CH2Cl2/MeOH 9:1).
단계 151.2: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (405 mg)을 단계 138.2에 기재된 절차와 유사하게tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 151.1a) (640 mg, 1.168 mmol)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.63분 (LC-MS 2); ESI-MS: 448.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.06 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 152: 2-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (90 mg)을 단계 138.2에 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 151.1b) (220 mg, 0.401 mmol)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.59분 (LC-MS 2); ESI-MS: 448.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.05 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 153: 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
CH2Cl2 (1 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 138.2) (70 mg, 0.165 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 트리에틸아민 (0.092 mL, 0.661 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.031 mL, 0.330 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAC (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-5%) 및 디에틸 에테르 중 생성된 물질의 후속 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 466.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.46 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 154: 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (79 mg)을 실시예 153에 기재된 절차와 유사하게 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 151.2) (100 mg, 0.223 mmol)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 490.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.51 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 155: 에틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (1 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 138.2) (50 mg, 0.118 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 트리에틸아민 (0.066 mL, 0.472 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.023 mL, 0.236 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAC (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1-3.5%) 및 디에틸 에테르 중 생성된 물질의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 37 mg을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 496.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.49 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 156: 에틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (50 mg)을 실시예 155에 기재된 절차와 유사하게 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 151.2) (80 mg, 0.179 mmol)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 520.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.60 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 157: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (53 mg)을 단계 139.2에 기재된 절차와 유사하게 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 151.2) (100 mg, 0.223 mmol) 및 3 당량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 2-3%) 및 헥산/디에틸 에테르 (1:1) 중 생성된 물질의 연화처리에 의해 정제하였다. tR: 0.66분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 158: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물 (48 mg)을 단계 139.2에 기재된 절차와 유사하게 2-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 152) (75 mg, 0.167 mmol) 및 3 당량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 2-3.5%)에 이어서 디에틸 에테르 중 생성된 물질의 연화처리에 의해 정제하였다. tR: 0.60분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.21 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 159: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
CH2Cl2 (4 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (실시예 131) (218 mg, 0.486 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 0℃에서 DBU (0.110 mL, 0.728 mmol) 및 Xthal-플루오르-E (167 mg, 0.728 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ (내부 온도)에서 1시간 동안, 실온에서 36시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 이스코 상의 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH2Cl2; 구배: 1분 1% MeOH, 11.7분 내 1-3.4% MeOH, 1.8분 3.4% MeOH; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 추가로 정제용 비키랄 SFC (칼럼: CN-디올, 250 x 30mm, 5μm, 60A, 프린스턴; 용리액: MeOH/scCO2; 구배: 1분 7% MeOH, 12분 내 7-12% MeOH, 1분 내 12%에서 50% MeOH, 1.5분 50% MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 451.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.53 (CH2Cl2/MeOH 9:1);
실시예 160: 4-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
단계 160.1: 4-브로모-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (63 g, 0.27 mol) [Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao Journal of Organic Chemistry (2002), 67(7), 2345-2347]을 아세토니트릴/물 (1:1, 1260 mL) 중에 용해시키고, 아이오딘화칼륨 (36.84 g, 0.22 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 트리메틸클로로실란 (52.7 mL, 0.41 mol)을 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 이동상으로서의 DCM: MeOH (9.3:0.7)를 사용하는 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (1000 mL), 헥산 (1000 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물의 순수한 50 g을 수득하였다.
단계 160.2: 4-브로모-6-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
수소화나트륨 (49.3 mg, 1.233 mmol)을 DMF (4 mL) 중 4-브로모-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 (단계 160.1) (200 mg, 0.881 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (0.124 mL, 0.969 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, EtOAc/물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 이스코 상의 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산; 구배: 11.1분 내 30-51% EtOAc; 유량: 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 298 mg을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 367.1/369.1 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (EtOAC/헥산 1:1);
단계 160.3: 4-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-6-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
디옥산 (3 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 23.9) (100 mg, 0.348 mmol), 4-브로모-6-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 (단계 160.2) (140 mg, 0.382 mmol), 아이오딘화구리 (I) (66.2 mg, 0.348 mmol), K3PO4 (148 mg, 0.695 mmol), 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.056 mL, 0.521 mmol)의 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 280 mg (31% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 1.14분 (LC-MS 2); ESI-MS: 574.2.
단계 160.4: 4-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
디옥산 (3 mL) 중 4-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-6-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 (단계 160.3) (280 mg, 0.151 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (33.9 mg, 0.302 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2/물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 이스코 상의 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM; 구배: 15.0분 내 0%에서 5% MeOH; 유량: 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 추가로 정제용 비키랄 SFC (칼럼: 실리카, 250 x 30mm, 5μm, 60A, 프린스턴; 용리액: MeOH/scCO2; 구배: 1분 18% MeOH, 6분 내 18-23% MeOH, 1분 내 23%에서 50% MeOH, 1.5분 50% MeOH; 유량: 100 mL/분) 및 디에틸 에테르 중 후속 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 434.3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH 95:5);
실시예 161: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (38 mg, 34% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 113)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 ID 5 μm, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 70:25:5; 유량: 10 mL/분; 검출 UV: 275 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 12.76분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 ID 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 70:25:5; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 275 nm).
(S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 9.62분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 ID 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 70:25:5; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 275 nm).
실시예 162: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (32 mg, 42% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 132)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5 μm, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 80:20; 유량: 10 mL/분; 검출 UV: 210 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 7.51분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 60:40; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 210 nm).
(S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 5.34분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 60:40; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 210 nm).
실시예 163: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (134 mg, 39% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 129)의 키랄 정제용 SFC (시스템: Mg II 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 50 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 및 콤비플래쉬 이스코 상의 후속 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH; 구배: 12.0분 내 1.5-10% MeOH, 3분 10% MeOH; 유량: 18 mL/분) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 5.15분 (시스템: 타르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH+0.05%DEA 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 2.87분 (시스템: 타르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH+0.05%DEA 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 164: (R)-4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (26 mg, 34% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 129)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: VWR 정제용 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H 20 μm, 76.5 x 393 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 60:40; 유량: 80 mL/분; 검출 UV: 240 nm)에 이어서 디에틸 에테르 중 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 8.80분 (시스템: 시마즈 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 50:50; 유량: 0.8 mL/분; 검출 UV: 240 nm).
(S)-4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 5.48분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄셀 OD-H 5 μm, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 60:40; 유량: 1 mL/분; 검출 UV: 210 nm).
실시예 165: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (133 mg, 44% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 129)의 키랄 정제용 SFC (시스템: 타르 SFC200; 칼럼: 키랄팩 OD-H, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/MeOH 70:30; 유량: 120 g/분; 검출 UV: 265 nm) 및 디에틸 에테르 중 후속 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 6.72분 (시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/MeOH+1% IPA 5-50%; 유량: 4 mL/분; 검출 UV: DAD (200-350 nm)).
(S)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 3.59분 (시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/MeOH+1% IPA 5-50%; 유량: 4 mL/분; 검출 UV: DAD (200-350 nm)).
실시예 166: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (48 mg, 37% 수율)을 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 131)의 키랄 정제용 SFC (시스템: Mg II 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 60:40; 유량: 50 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 및 디에틸 에테르 중 후속 연화처리 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 4.33분 (시스템: 타르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/IPrOH+0.05%DEA 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 2.91분 (시스템: 타르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH+0.05%DEA 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 167: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 68에 기재된 절차와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-프로피오닐피롤리딘-2,3-디온 (단계 70.1) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로-3-히드라지닐프로판-2-올을 사용하여 제조하였다. 부분입체이성질체의 조 혼합물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 18분 동안_총 22분 등용매 10%) 및 Hex/Et2O (1:1) 중 연화처리에 의해 분리하여 목적 (R,S)-부분입체이성질체: tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 505 [M+H]+ (LC-MS 2);
및 (S,S)-부분입체이성질체를 수득하였다: tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 505 [M+H]+ (LC-MS 2);
실시예 168: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
단계 168.1: 4-아세틸-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 2-플루오로,4-클로로 벤즈알데히드 및 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 67.4)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. tR: 0.71분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415.3 [M+H]+ (LC-MS 2);
단계 168.2: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 168.1) 및 이소프로필 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 169) 16 mg 및 표제 화합물 185 mg을 수득하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 453.2 [M+H]+, ESI-MS: 451.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 169: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 168에 기재되어 있다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 452.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 170: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
단계 170.1: 5-(3-아세틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 2-플루오로,4-클로로 벤즈알데히드 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 20.2)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 391.2[M+H]+ / 389.2[M-H] (LC-MS 2).
단계 170.2: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 170.1) 및 에틸 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 171) 18 mg 및 표제 화합물 45 mg을 수득하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415.2 [M+H] (LC-MS 2).
실시예 171: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 170에 기재되어 있다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 172: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
단계 172.1: 4-아세틸-5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 2,4-디플루오로 벤즈알데히드 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2-(1H)-온 (단계 20.2)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. tR: 0.64분 (LC-MS 2); ESI-MS: 399.2 [M+H]+ (LC-MS 2)/397.2[M-H] (LC-MS 2).
단계 172.2: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 단계 147.2에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 172.1) 및 히드라진 1수화물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 147 mg을 수득하였다. tR: 0.70분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395.3 [M+H]/393.2 [M-H] (LC-MS 2).
실시예 173: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 172; 80 mg, 0.203 mmol)을 CH2Cl2 (4.2 mL) 중에 용해시키고, 2-메톡시-3-피리딘 보론산 (62 mg, 0.402 mmol), 피리딘 (21 μL, 0.304 mmol) 및 Cu(OAc)2 (73 mg, 0.406mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5일 동안 교반되도록 하였다. 이것을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SFC (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 18% B, 6분 내 18-23% B, 1분 내 23-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-18% B, 0.5분 동안 10% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 193) 8 mg 및 표제 화합물 10 mg을 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 503.2 [M+H]/500.3 [M-H] (LC-MS 2).
실시예 174: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 172.1) 및 이소프로필 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 175) 12 mg 및 표제 화합물 104 mg을 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 437.3 [M+H] (LC-MS 2).
실시예 175: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 174에 기재되어 있다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 437.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 176: 1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 단계 57.1에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 172.1) 및 시클로프로필 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 표제 화합물 138 mg을 수득하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435.3 [M+H]/433.3 [M-H] (LC-MS 2).
실시예 177: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 172.1) 및 2-메톡시 페닐 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 501.4 [M+H]/499.3 [M-H] (LC-MS 2).
실시예 178: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 168.1) 및 시클로프로필 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 표제 화합물 208 mg을 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 451.3 [M+H]/449.3 [M-H]; (LC-MS 2).
실시예 179: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 170.1) 및 시클로프로필 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 표제 화합물 87 mg을 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 427.2 [M+H]+/425.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 180: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 5-(3-아세틸-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 170.1) 및 이소프로필 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 표제 화합물 82 mg을 수득하였다. tR:1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429.2 [M+H]+/427.3 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 181: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 172.1) 및 에틸 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 182) 34 mg 및 표제 화합물 34 mg을 수득하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423.3 [M+H]+, ESI-MS: 421.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 182: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 181에 기재되어 있다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 423.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 183: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 4-아세틸-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 168.1)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 단계 172.2에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 조 물질의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 411.3 [M+H]+/ ESI-MS: 409.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 184: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 183)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 단계 172.3에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 194) 7 mg 및 표제 화합물 9 mg을 수득하였다. tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 518.2 [M+H]+, ESI-MS: 516.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 185: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 4-아세틸-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 168.1) 및 에틸 히드라진을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 조 생성물의 정제로 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온 (실시예 186) 34 mg 및 표제 화합물 119 mg을 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 439.3 [M+H]+/437.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 186: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 185에 기재되어 있다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 439.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 187: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물을 4-아세틸-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 168.1) 및 2-메톡시 페닐히드라진을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 57에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 조 물질의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517.2 [M+H]+/515.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 188: (S)-1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (54 mg, 44% 수율)을 1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 176)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 10 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(S)-1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 10.47분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 1 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(R)-1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 8.24분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 1 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 189: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (65 mg, 43% 수율)을 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 168)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: MGII 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 75:25; 유량: 50 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 3.68분 (시스템: 타르 분석용 SFC 시스템; 칼럼: 페노 룩스 셀룰로스-2, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 6.01분 (시스템: 타르 분석용 SFC 시스템; 칼럼: 페노 룩스 셀룰로스-2, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 190: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (82 mg, 43% 수율)을 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 178)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: MGII 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 65:35; 유량: 50 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 7.6분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 5.01분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 1 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 191: (S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (34 mg, 48% 수율)을 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 181)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 12 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 8.95분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 1 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 6.40분 (시스템: 애질런트 HPLC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: n-헵탄/EtOH/MeOH 80:10:10; 유량: 1 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 192: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
표제 화합물 (52 mg, 47% 수율)을 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 185)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: MGII 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 60:40; 유량: 50 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 3.07분 (시스템: 타르 분석용 SFC 시스템; 칼럼: 키랄 팩 AD-3, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 70:30; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온. tR: 2.24분 (시스템: 타르 분석용 SFC 시스템; 칼럼: 키랄 팩 AD-3, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 70:30; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 193: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 173에 기재되어 있다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 503.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 194: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물의 제조는 실시예 183에 기재되어 있다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 518.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 195: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
단계 195.1: 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진
3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (콤비-블록) (60 g, 361 mmol)을 히드라진 1수화물 (알드리치) (335 mL, 5411 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 고체 조 생성물을 EtOH 중에 현탁시키고, 초음파 조에서 1시간 동안 정치시켰다. 목적 생성물 (22.4 g)을 여과 및 진공 하에서의 건조 후 진공 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.31분 (LC-MS 2); ESI-MS: 160.0 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 195.2: 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
디옥산 (250 mL) 중 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (단계 195.1) (22.44 g, 127 mmol)의 베이지색 현탁액에 디플루오로아세트산 (알드리치) (9.40 mL, 146 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 가열 하에, 현탁액은 적색-오렌지색 용액으로 변화하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Et2O (80 mL)를 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 헥산 중에 현탁시키고, 다시 여과하였다. 헥산으로의 반복된 세척 후 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
tR: 0.72분 (LC-MS 2); ESI-MS: 219.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 195.3: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온 (단계 23.9) (200 mg, 0.695 mmol), 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 195.2) (190 mg, 0.869 mmol), Pd2(dba)3 (알드리치) (63.6 mg, 0.070 mmol), Xanthpos (알드리치) (97 mg, 0.167 mmol) 및 탄산세슘 (플루카) (453 mg, 1.390 mmol)을 디옥산 (3.5 mL) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 흑색 용액을 100℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 10 mL로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 플래쉬마스터 시스템; 칼럼 40 g. 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc. 구배 (%B): 2분 동안 0%, 13분 동안 0-25%, 5분 동안 25%, 15분 동안 25-50%, 10분 동안 50%; 유량 40 mL/분. 검출: 254 nm, 280 nm)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 수득된 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 um, 30x100 mm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA. 구배 (%B): 16분 내 50-70%; 유량 50 mL/분)에 적용시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 470.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 196: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
표제 화합물을 단계 147.2에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-히드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (단계 170.1) 및 히드라진 1수화물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 생성된 잔류물을 SFC (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 15% B, 6분 내 15-20% B, 1분 내 20-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-15% B, 15% B 0.5분; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 147 mg을 수득하였다. tR: 0.70분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395.3 [M+H]/393.2 [M-H] (LC-MS 2).
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
고리 C는
로부터 선택되고;
A는
로부터 선택되고;
B는
로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, -CH2F, -CF3, 이소프로필, -OH, 에톡시, 메톡시, 시클로프로필, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4a는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2,
로부터 선택되고;
R4b는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH2-CF3, -(CH2)-CH(OH)-CF3, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2,
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R1은 H, 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;
R2는 브로모, 클로로, 플루오로, -O-CF3 및 -CF3으로부터 선택되고;
R2a는 플루오로이고;
R8은 메틸이고;
R15, R16, R18 및 R21은 모두 메톡시이고;
R17은 메틸 또는 메톡시이고;
R22, R23, R26, R27, R28, R30, R32 및 R33은 모두 메틸이고;
R24는 메틸 또는 -CHF2이고;
R25는 메틸 또는 -NR9R10이고;
R29는 H 또는 메틸이고;
R31은 H, 메틸 또는 메톡시이고;
R34는 H 또는 메틸이고;
R9는 H 또는 메틸이고;
R10은 H, 메틸 또는 -C(O)-(C1-C3)알킬이고;
R35는 H, 메틸, -C(O)CH3 또는 -C(O)OCH2CH3이고;
*는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내며;
단
고리 C가 i:
이고,
A가
이고,
R1이 메틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
B가
이고,
R2가 클로로, 플루오로 또는 -CF3이고,
나머지 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 경우에,
R3은 H, 메틸, 에틸, -CH2F, -CF3, -OH, 에톡시, 메톡시, -CH2OCH3 및 -CH2OH로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, A가
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, B가
인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시로부터 선택되거나, 또는 H, 메틸, 에틸, -CF3, -OH, 에톡시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 및
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4b가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-O-CH3,
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 i:
인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 ii:
인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 입체화학이 하기 화학식 Ia에 제시된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
- 제1항에 있어서,
실시예 1: 4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 2: 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 3: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 4: 4-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 5: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 6: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 7: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 9: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 10: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 11: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 13: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 14: 4-(4-클로로페닐)-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 16: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 17: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 19: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 20: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 21: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 23: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 24: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 25: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 26: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 27: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 28: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 30: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 31: 4-(4-클로로페닐)-5-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 32: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 33: 4-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸-5-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 34: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 35: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 36: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 37: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 38: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 39: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 40: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 41: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 42: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 43: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 44: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 45: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 46: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 47: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 49: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 51: (R)-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 52: 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 53: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 54: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-이소프로필-5-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 55: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 56: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 57: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 58: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 59: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 60: 4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 62: (R)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 63: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 64: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 65: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 66: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 67: 4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 68: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 69: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 70: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 71: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 72: 5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 73: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-히드록시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 74: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 76: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 77: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메톡시-2-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 78: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 79: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-에틸-1-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 80: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-3-에틸-2-(2-히드록시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 81: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 82: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 83: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 84: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 85: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 86: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 87: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 88: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 89: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 90: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 91: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 92: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 93: 4-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 94: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로부틸-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 95: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 96: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 97: 1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 98: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 100: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 101: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 102: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 104: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 105: 4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 107: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-에틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 108: 4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 109: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 110: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 111: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 112: tert-부틸 (6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트
실시예 113: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 114: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 115: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 116: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 117: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 119: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 120: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 122: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 125: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 126: N-(6-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일)아세트아미드
실시예 128: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 129: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 130: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 131: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 132: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-one실시예 133: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 134: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 135: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 136: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 137: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 138: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 139: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 140: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 141: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 142: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 143: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 144: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 145: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 146: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,3-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 147: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 148: 4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-N,N-디메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 149: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복스아미드
실시예 150: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-N,N,3-트리메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복스아미드
실시예 151: 1-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 152: 2-(아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 153: 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 154: 1-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 155: 에틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 156: 에틸 3-(4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-6-옥소-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 157: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 158: 4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 159: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(플루오로메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 160: 4-(4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-6-옥소피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 161: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-3-메틸-5-(3-메틸-8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 162: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 163: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(메톡시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 164: (R)-4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 165: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 166: (R)-4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(히드록시메틸)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 167: (R)-4-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-1-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 168: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 169: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 170: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 171: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 172: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 173: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 174: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 175: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 176: 1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 177: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 178: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 179: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 180: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 181: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 182: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 183: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 184: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 185: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 186: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 187: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 188: (S)-1-시클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 189: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 190: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 191: (S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 192: (S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-에틸-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
실시예 193: 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 194: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
실시예 195: 4-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(1H)-온
및
실시예 196: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-4,5-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6(2H)-온
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제, 특히 항암제를 포함하는 조합물.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 BET 단백질 활성을 조절하는 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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