EA035601B1 - Бициклические ингибиторы бромодомена - Google Patents

Бициклические ингибиторы бромодомена Download PDF

Info

Publication number
EA035601B1
EA035601B1 EA201592143A EA201592143A EA035601B1 EA 035601 B1 EA035601 B1 EA 035601B1 EA 201592143 A EA201592143 A EA 201592143A EA 201592143 A EA201592143 A EA 201592143A EA 035601 B1 EA035601 B1 EA 035601B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethylisoxazol
benzyl
pyridin
imidazo
methyl
Prior art date
Application number
EA201592143A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592143A1 (ru
Inventor
Джон Фредерик Квинн
Жуйфан Ван
Мэй Сяову Цзян
Грегори Скотт Мартин
Грегори Стивен Вагнер
Питер Роналд Ян
Брайан Корделл Даффи
Шуан Лю
Original Assignee
Зенит Эпидженетикс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зенит Эпидженетикс Лтд. filed Critical Зенит Эпидженетикс Лтд.
Publication of EA201592143A1 publication Critical patent/EA201592143A1/ru
Publication of EA035601B1 publication Critical patent/EA035601B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным, бициклическим соединениям формулы IIб', формулы IIг', формулы IIа'" и формулы IIв'"которые применяют в качестве ингибиторов функции экстратерминальных белков BET посредством связывания с бромодоменами. Фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, служат для профилактики и лечения заболеваний и состояний, которые связаны с бромодоменом и экстратерминальными белками (BET).

Description

Заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/837841, поданной 21 июня
2013 г., которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Данное изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в профилактике и лечении заболеваний и состояний, связанных с бромодоменом и экстратерминальными белками (BET). Посттрансляционные модификации (ПТМ) гистонов участвуют в регуляции экспрессии генов и организации хроматина в эукариотических клетках. Ацетилирование гистонов в определенных остатках лизина представляет собой ПТМ, регулируемую гистонацетилазами (HAT) и деацетилазами (HDAC). Peserico, А. и С. Simone, Physical and functional HAT/HDAC interplay regulates protein acetylation balance, J. BiomedBiotechnol, 2011:371832 (2011). Низкомолекулярные ингибиторы HDAC и HAT исследуются в качестве терапии рака. Hoshino, I. и Н. Matsubara, Recent advances in histone deacetylase targeted cancer therapy Surg Today 40(9):809-15 (2010); Vernarecci, S., F. Tosi и P. Filetici, Tuning acetylated chromatin with HAT inhibitors: a novel tool for therapy Epigenetics 5(2): 105-11 (2010); Bandyopadhyay, K., et al., Spermidinyl-CoA-based HAT inhibitors block DNA repair and provide cancer-specific chemo- and radiosensitization, Cell Cycle 8(17):2779-88 (2009); Arif, M., et al., Protein lysine acetylation in cellular function and its role in cancer manifestation, Biochim Biophys Acta 1799(1012):702-16 (2010). Ацетилирование гистонов регулирует экспрессию генов посредством привлечения белковых комплексов, которые связываются непосредственно с ацетилированным лизином с помощью бромодоменов. Sanchez, R. и М.М. Zhou, The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription, Curr Opin Drug Discov Devel 12(5):659-65 (2009). Одно из таких семейств, бромодомен и экстратерминальные белки (BET), включает Brd2, Brd3, Brd4 и BrdT, каждый из которых содержит два последовательно расположенных бромодомена, которые могут независимо связываться с ацетилированными лизинами, как рассмотрено в публикации Wu, S.Y. и С.М. Chiang, The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation, J. BiolChem 282(18): 13141-5 (2007).
Препятствие взаимодействию белков BET посредством ингибирования бромодомена приводит к модуляции транскрипционных программ, которые зачастую обусловлены заболеваниями, характеризующимися нарушением регуляции контроля клеточного цикла, экспрессией воспалительных цитокинов, вирусной транскрипцией, гемопоэтической дифференцировкой, инсулиновой транскрипцией и адипогенезом. Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012). Полагают, что ингибиторы BET применимы в лечении заболеваний или состояний, связанных с системным или тканевым воспалением, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, клеточной активацией и пролиферацией, липидным обменом, фиброзом, а также в профилактике и лечении вирусных инфекций. Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012).
Аутоиммунные заболевания, которые зачастую являются хроническими и инвалидизирующими, являются результатом иммунного ответа с нарушенной регуляцией, который заставляет организм атаковать собственные клетки, ткани и органы. Провоспалительные цитокины, в том числе IL-1e, TNF-α, IL-6, МСР-1 и IL-17, сверхэкспрессируются при аутоиммунных заболеваниях. Экспрессия IL-17 определяет субпопуляцию Т-клеток, известных как клетки Th17, которые дифференцируются, в некоторой степени, с помощью IL-6, и обуславливают ряд патогенных последствий аутоиммунного заболевания. Таким образом, ось IL-6/Th17 является важной, потенциально поддающейся воздействию лекарственных средств мишенью в терапии аутоиммунных заболеваний. Kimura, А. и Т. Kishimoto, IL-6: regulator of Treg/Th17 balance, Eur. J. Immunol 40(7): 1830-5 (2010). Предполагается, что ингибиторы BET обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Belkina, А.С. и G.V. Denis, BET domain coregulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012). Было показано, что ингибиторы BET обладают широким спектром противовоспалительных действий in vitro, в том числе способностью снижать экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1e, МСР-1, TNF-α и IL-6, в активированных иммунных клетках. Mirguet, О., et al., From ApoAl upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151, Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, Nature 468(7327): 1119-23 (2010); Seal, J., et al., Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A), BioorgMed Chem Lett 22(8):2968-72 (2012). Механизм этих противовоспалительных действий может включать нарушение ингибитором BET Brd4коактивации NF-кВ-регулируемых провоспалительных цитокинов и/или фракционирование белков BET из цитокиновых промоторов, в том числе IL-6. Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, Nature 468(7327): 1119-23 (2010); Zhang, G., et al., Down-regulation of NF-kB Transcriptional Activity in HIV-associated Kidney Disease by BRD4 Inhibition, J. Biol Chem, 287(34):8840-51 (2012); Zhou, M., et al., Bromodomain protein Brd4 regulates human immunodeficiency virus transcription through phosphorylation of CDK9 at threonine 29, J. Virol. 83(2): 1036-44 (2009). Кроме того, так как Brd4
- 1 035601 участвует в Т-клеточной линии дифференцировки, ингибиторы BET могут применяться при воспалительных заболеваниях, характеризующихся конкретными программами Т-клеточной дифференцировки.
Zhang, W.S., et al., Bromodomain-Containing-Protein 4 (BRD4) Regulates RNA Polymerase II Serine 2 Phosphorylation in Human CD4+ T Cells, J. Biol. Chem. (2012).
Противовоспалительные и иммуномодулирующие действия ингибирования BET были также подтверждены in vivo. Ингибитор BET предотвратил у мышей смерть, вызванную эндотоксином или бактериальным сепсисом, и смерть, вызванную перевязкой и пункцией слепой кишки, предполагая полезность ингибиторов BET при сепсисе и острых воспалительных заболеваниях. Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, Nature 468(7327): 1119-23 (2010). Было показано, что ингибитор BET уменьшает интенсивность воспаления и повреждение почек у несущих ВИЧ-1 трансгенных мышей, животной модели для ВИЧ-ассоциированной нефропатии, в некоторой степени за счет ингибирования взаимодействия Brd4 с NF-кВ. Zhang, G., et al., Down-regulation of NF-kB Transcriptional Activity in HIV-associated Kidney Disease by BRD4 Inhibition, J. Biol. Chem., 287(34):8840-51 (2012). Полезность ингибирования BET при аутоиммунных заболеваниях была продемонстрирована в мышиной модели рассеянного склероза, в которой ингибирование BET привело к устранению клинических признаков заболевания, в некоторой степени за счет ингибирования IL-6 и IL-17. R. Jahagirdar, S.M. et al., An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis, World Congress of Inflammation, Paris, France (2011).
Эти результаты были подтверждены в подобной мышиной модели, в которой было показано, что лечение ингибитором BET ингибировало дифференцировку Т-клеток в проаутоиммунные субпопуляции Th1 и Th17 in vitro и дополнительно устранило индукцию заболевания с помощью провоспалительных клеток Th1. Bandukwala, H.S., et al., Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109(36): 14532-7 (2012).
Ингибиторы BET могут применяться в лечении ряда хронических аутоиммунных воспалительных заболеваний. Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний посредством введения одного или более соединений по данному изобретению или фармацевтических композиций, содержащих одно или более из этих соединений. Примеры аутоиммунных и воспалительных заболеваний, нарушений и синдромов, которые могут подлежать лечению с помощью соединений и способов по данному изобретению, включают, без ограничения ими, воспалительное заболевание органов малого таза, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит (Zhang, G., et al., Down-regulation of NF-kB Transcriptional Activity in HIV-associated Kidney Disease by BRD4 Inhibition, J. Biol. Chem., 287(34):8840-51 (2012)), остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, неспецифический язвенный колит (Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012)), болезнь Шегрена, отторжение тканей трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аутоиммунное полигландулярное заболевание (также известное как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунную алопецию, пернициозную анемию, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз (Bandukwala, H.S., et al., Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors, Proc Natl Acad Sci USA, 109(36): 14532-7 (2012)), склеродермиию, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет I типа (Belkina, А.С. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)), септический шок (Zhang, G., et al., Down-regulation of NF-kB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition, J. Biol. Chem., 287(34):8840-51 (2012)), системную красную волчанку (СКВ) (Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012)), ревматоидный артрит (Denis, G.V., Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation, Discov Med 10(55):489-99 (2010)), псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, макроглобулинемию Вальденстрема, тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, увеит, болезнь сухого глаза, склеродермию, грибовидный микоз и болезнь Грейвса.
Ингибиторы BET могут применяться в лечении широкого спектра острых воспалительных заболеваний. Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения воспалительных заболеваний, в том числе, без ограничения ими, острой подагры, гигантоклеточного артериита, нефрита, в том числе волчаночного нефрита, васкулита с поражением органов, такого как гломерулонефрит при васкулите, в том числе гигантоклеточного артериита, гранулематоза Вегенера, узелкового полиартериита, болезни Бехчета, болезни Кавасаки и артериита Такаясу.
- 2 035601
Ингибиторы BET могут применяться в профилактике и лечении заболеваний или состояний, которые включают воспалительные реакции на инфекции, обусловленные бактериями, вирусами, грибами, паразитами и их токсинами, таких как, без ограничения ими, септический синдром, септический шок (Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, Nature 468(7327): 1119-23 (2010)), синдром системной воспалительной реакции (ССВР), полиорганная недостаточность, токсический шок, острое повреждение легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), острая почечная недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и ССВР, обусловленный вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирус. Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat. Rev. Cancer. 12(7):465-77 (2012). Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения этих воспалительных реакций на инфекции, обусловленные бактериями, вирусами, грибами, паразитами и их токсинами, описанных в данном документе.
Рак представляет собой группу заболеваний, вызванных клеточной пролиферацией с нарушенной регуляцией. Целью терапевтических подходов является снижение числа раковых клеток посредством ингибирования репликации клеток или посредством индуцирования дифференцировки или гибели раковых клеток, но все еще существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных терапевтических средствах. Раковые клетки аккумулируют генетические и эпигенетические изменения, которые изменяют рост и метаболизм клеток, способствуя пролиферации клеток и повышая устойчивость к запрограммированной гибели клеток или апоптозу. Некоторые из этих изменений включают инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста, активацию онкогенов и модификации регуляции структуры хроматина, в том числе нарушение регуляции ПТМ гистонов. Watson, J.D., Curing 'incurable' cancer, Cancer Discov 1(6):477-80 (2011); Morin, R.D., et al., Frequent mutation of hi stonemodifying genes in non-Hodgkin lymphoma Nature 476(7360):298-303 (2011).
Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения рака у человека, в том числе, без ограничения ими, видов рака, возникающих вследствие аберрантной транслокации или сверхэкспрессии белков BET (например, NUT-срединной карциномы (NMC) (French, С.А., NUT midline carcinoma, Cancer Genet Cytogenet 203(1): 16-20 (2010) и В-клеточной лимфомы (Greenwald, R.J., et al., E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia, Blood 103(4): 1475-84 (2004)). Рост опухолевых клеток NMC обусловлен транслокацией гена Brd4 или Brd3 в ген nutlin 1. Filippakopoulos, P., et al., Selective inhibition of BET bromodomains, Nature 468(7327): 1067-73 (2010). Ингибирование BET продемонстрировало мощную противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатных моделях NMC, редкой, но смертельной форме рака. Данное изобретение также относится к способу лечения видов рака у человека, в том числе, без ограничения ими, видов рака, зависимых от представителя семейства онкобелков myc, в том числе c-myc, MYCN и L-myc. Vita, М. и М. Henriksson, The Мус oncoprotein as a therapeutic target for human cancer, Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006). Эти виды рака включают лимфому Беркитта, острый миелогенный лейкоз, множественную миелому и агрессивную медуллобластому у человека. Vita, М. и М. Henriksson, The Мус oncoprotein as a therapeutic target for human cancer, Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006).
Виды рака, в которых с-myc сверхэкспрессируется, могут быть особенно склонными к ингибированию белка BET; было показано, что лечение опухолей с активацией с-myc ингибитором BET приводило к регрессии опухоли за счет инактивации транскрипции с-myc. Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia. Nature, 2011. 478(7370): p. 529-33; Delmore, J.E., et al., BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc, Cell 146(6):90417 (2010); Mertz, J.A., et al., Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(40): 16669-74 (2011); Ott, C.J., et al., BET bromodomain inhibition targets both cmyc and IL7R in high risk acute lymphoblastic leukemia, Blood 120(14):2843-52 (2012); Zuber, J., et al., RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia, Nature 478(7370):524-8 (2011).
Варианты реализации данного изобретения включают способы лечения у человека видов рака, которые зависят от белков BET и pTEFb (Cdk9/циклин T) в части регуляции онкогенов (Wang, S. и P.M. Fischer, Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptonal regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology, Trends Pharmacol Sci 29(6):302-13 (2008)), а также видов рака, которые можно лечить индуцированием апоптоза или старения посредством ингибирования Bcl2, циклинзависимой киназы 6 (CDK6) (Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLLfusion leukaemia, Nature 478(7370):529-33 (2011)) или обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT). Delmore, J.E., et al., BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc, Cell 146(6):904-17 (2010); Ruden, M. и N. Puri, Novel anticancer therapeutics targeting telomerase, Cancer Treat Rev (2012).
Ингибиторы BET могут применяться в лечении видов рака, в том числе, без ограничения ими, рака надпочечников, ацинарно-клеточной карциномы, нейромы слухового нерва, акральной лентигинозной меланомы, акроспиромы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лим
- 3 035601 фобластного лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза (Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia, Nature 478(7370):529-33 (2011); Mertz, J.A., et al., Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(40): 16669-74 (2011); Zuber, J., et al., RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia, Nature 478(7370):524-8 (2011)), аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденоматоидной одонтогенной опухоли, аденосквамозной карциномы, новообразования жировой ткани, карциномы коры надпочечников, Тклеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного лейкоза естественных клеток-киллеров, СПИДассоциированной лимфомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, амелобластической фибромы, анапластической крупноклеточной лимфомы, анапластического рака щитовидной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ангиомиолипомы, ангиосаркомы, астроцитомы, атипичной рабдоидной тератоидной опухоли, В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Ott, C.J., et al., BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia, Blood 120(14):2843-52 (2012)), B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, Вклеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы (Greenwald, R.J., et al., E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia, Blood 103(4): 1475-84 (2004)), базально-клеточной карциномы, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, бластомы, рака костей, опухоли Бреннера, опухоли Брауна, лимфомы Беркитта (Mertz, J.A., et al., Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(40): 16669-74 (2011)), рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, карциномы in situ, карциносаркомы, хрящевой опухоли, цементомы, миелоидной саркомы, хондромы, хордомы, хориокарциномы, папилломы хориоидного сплетения, светлоклеточной саркомы почек, краниофарингиомы, Т-клеточной лимфомы кожи, рака шейки матки, рака ободочной и прямой кишки, болезни Дегоса, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, дисгерминомы, эмбриональной карциномы, новообразования эндокринных желез, опухоли эндодермального синуса, ассоциированной с энтеропатией Т-клеточной лимфомы, рака пищевода, плода в плоде, фибромы, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярного рака щитовидной железы, ганглионевромы, рака желудочно-кишечного тракта, герминогенной опухоли, хориокарциномы матки, гигантоклеточной фибробластомы, гигантоклеточной опухоли костей, глиальной опухоли, мультиформной глиобластомы, глиомы, глиоматоза головного мозга, глюкагономы, гонадобластомы, гранулезоклеточной опухоли, гинандробластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, лейкоза ворсистых клеток, гемангиобластомы, рака головы и шеи, гемангиоперицитомы, злокачественной опухоли системы крови, гепатобластомы, печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, инвазивной лобулярной карциномы, рака кишечника, рака почек, рака гортани, злокачественного лентиго, смертельной срединной карциномы, лейкоза, опухоли из клеток Лейдига, липосаркомы, рака легких, лимфангиомы, лимфангиосаркомы, лимфоэпителиомы, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза (Mertz, J.A., et al., Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(40): 16669-74 (2011)), хронического лимфоцитарного лейкоза, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы MALT-типа, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, злокачественной тритон-опухоли, мантийноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, тучноклеточного лейкоза, герминогенной опухоли средостения, медуллярной карциномы молочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, медуллобластомы, меланомы (Miguel F. Segura,et al, BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma, Cancer Research. 72(8): Supplement 1 (2012)), менингиомы, рака из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатической уротелиальной карциномы, смешанной опухоли Мюллера, недифференцированного лейкоза (Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia, Nature 478(7370):529-33 (2011)), слизеобразующей опухоли, множественной миеломы (Delmore, J.E., et al., BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc, Cell 146(6):904-17 (2010)), новообразования мышечной ткани, грибовидного микоза, миксоидной липосаркомы, миксомы, миксосаркомы, назофарингеальной карциномы, невриномы, нейробластомы, нейрофибромы, невриномы, узловой меланомы, NUT-срединной карциномы (Filippakopoulos, P., et al., Selective inhibition of BET bromodomains, Nature 468(7327): 1067-73 (2010)), рака глаза, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, онкоцитомы, менингиомы оболочки зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рака ротовой полости, остеосаркомы, рака яичников, опухоли Панкоста, папиллярного рака щитовидной железы, параганглиомы, пинеалобластомы, пинеоцитомы, питуицитомы, аденомы гипофиза, опухоли гипофиза, плазмоцитомы, полиэмбриомы, Т-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной выпотной лимфомы, первичного перитонеального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака глотки, псевдомиксомы брюшной полости, почечно-клеточной карциномы, медуллярной карциномы почек, ретинобластомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы, трансформации Рихтера, рака прямой кишки, саркомы, шванноматоза, семиномы, опухоли из клеток Сертоли, опухоли стромы полового тяжа/гонадной стромы, перстневидноклеточной карциномы, рака кожи, мелкокруглоклеточной опухоли из
- 4 035601 голубых клеток, мелкоклеточной карциномы, саркомы мягких тканей, соматостатиномы, рака трубочистов, опухоли спинного мозга, лимфомы маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, болезни Сезари, рака тонкого кишечника, сквамозной карциномы, рака желудка, рака яичка, текомы, рака щитовидной железы, переходно-клеточной карциномы, рака горла, рака мочевого протока, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, увеальной меланомы, рака матки, бородавчатой карциномы, глиомы зрительного пути, рака вульвы, рака влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема, опухоли Уортина и опухоли Вильмса. Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения таких видов рака.
Ингибиторы BET могут применяться в лечении доброкачественных пролиферативных и фиброзных заболеваний, в том числе доброкачественных опухолей мягких тканей, опухолей костей, опухолей головного и спинного мозга, опухолей века и глазницы, гранулемы, липомы, менингиомы, множественных эндокринных новообразований, носовых полипов, опухолей гипофиза, пролактиномы, доброкачественной внутричерепной гипертензии, себорейного кератоза, полипов желудка, узловых зобов, кистозных новообразований поджелудочной железы, гемангиом, узелков на голосовых связках, полипов и кист, болезни Кастлемана, хронической пилонидальной болезни, дерматофибромы, волосяной кисты, пиогенной гранулемы, синдрома юношеского полипоза, идиопатического фиброза легких, фиброза почек, послеоперационной стриктуры, келоидного образования, склеродермии и фиброза миокарда. Смотри, например, публикацию Tang, X et al., Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis, Am J Pathology in press (2013). Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения таких доброкачественных пролиферативных и фиброзных заболеваний.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и заболеваемости в Соединенных Штатах. Roger, V.L., et al., Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association, Circulation 125(l):e2-e220 (2012). Атеросклероз, основная причина ССЗ, представляет собой многофакторное заболевание, которое характеризуется дислипидемией и воспалением. Ожидается, что ингибиторы BET будут эффективными при атеросклерозе и связанных с ним состояниях по причине упомянутых выше противовоспалительных действий, а также способности повышать транскрипцию АроА-I, основного компонента ДИЕП. Mirguet, О., et al., From ApoAI upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151, Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Chung, C.W., et al., Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains, J. Med. Chem. 54(11):3827-38 (2011). Соответственно, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе, без ограничения им, атеросклероза.
Считается, что повышающая регуляция АроА-I является применимой стратегией в лечении атеросклероза и ССЗ. Degoma, Е.М. и DJ. Rader, Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies, Nat. Rev. Cardiol. 8(5):266-77 (2011). Было показано, что ингибиторы BET повышают транскрипцию АроА-I и экспрессию белка. Mirguet, О., et al., From ApoAI upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22(8):2963-7 (2012); Chung, C.W., et al., Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains, J. Med. Chem. 54(11):3827-38 (2011). Также было показано, что ингибиторы BET связываются непосредственно с белками BET и ингибируют их связывание с ацетилированными гистонами в промоторе АроА-1, предполагая наличие репрессионного комплекса белка BET на промоторе АроА-1, который может быть функционально нарушен ингибиторами BET. Отсюда следует, что, ингибиторы BET могут применяться в лечении нарушений липидного обмена посредством регуляции АроА-I и ДИВИ, таких как гиперхолестеринемия, дислипидемия, атеросклероз (Degoma, Е.М. и DJ. Rader, Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies, Nat Rev Cardiol 8(5):266-77 (2011)), а также болезнь Альцгеймера и другие неврологические нарушения. Elliott, D.A., et al., Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders, Clin Lipidol 51(4):555-573 (2010). Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения сердечно-сосудистых заболеваний посредством повышающей регуляции АроА-1.
Ингибиторы BET могут применяться в профилактике и лечении состояний, связанных с ишемически-реперфузионным повреждением, таких как, без ограничения ими, инфаркт миокарда, инсульт, острые коронарные синдромы (Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012)), реперфузионное повреждение почек, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, сердечно-легочное шунтирование, гипертензия, легочная, почечная, печеночная, желудочно-кишечная эмболия или эмболия периферических артерий конечностей. Соответственно, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам профилактики и лечения состояний, описанных в данном документе, которые связаны с ишемически-реперфузионным повреждением.
Связанное с ожирением воспаление является признаком диабета II типа, резистентности к инсулину и других метаболических нарушений. Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Denis, G.V., Bromodomain coactivators in
- 5 035601 cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation, Discov Med 10(55):489-99 (2010). В соответствии со способностью ингибиторов BET ингибировать воспаление, разрушение гена Brd2 у мышей снимет воспаление и защищает животных от резистентности к инсулину, вызванной ожирением. Wang, F., et al., Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes, Biochem J 425(l):71-83 (2010). Было показано, что Brd2 взаимодействует с PPARy и препятствует его транскрипционной функции. Нокдаун Brd2 in vitro способствует транскрипции PPARY-регулируемых сетей, в том числе тех, которые контролируют адипогенез. Denis, G.V., et al, An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control of adipogenesis, FEBS Lett 584(15):3260-8 (2010). Кроме того, Brd2 сильно экспрессируется в Р-клетках поджелудочной железы и регулирует пролиферацию и инсулиновую транскрипцию. Wang, F., et al., Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes, Biochem J. 425(l):71-83 (2010). В своей совокупности комбинированные воздействия ингибиторов BET на воспаление и метаболизм уменьшают резистентность к инсулину и могут применяться в лечении предрасположенных к диабету и страдающих диабетом II типа индивидуумов, а также пациентов с другими метаболическими осложнениями. Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012). Соответственно, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения и профилактики метаболических нарушений, в том числе, без ограничения ими, связанного с ожирением воспаления, диабетов II типа и резистентности к инсулину.
Было показано, что кодируемые хозяином белки BET важны для транскрипционной активации и репрессии вирусных промоторов. Brd4 взаимодействует с белком Е2 вируса папилломы человека (ВПЧ) для обеспечения Е2 опосредованной транскрипции генов-мишеней Е2. Gagnon, D., et al., Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomain-containing protein 4, J. Virol. 83(9):4127-39 (2009). Аналогичным образом, Brd2, Brd3 и Brd4 связываются с латентным ядерным антигеном 1 (LANA1), кодируемым ассоциированным с саркомой Капоши вирусом герпеса (KSHV), способствуя LANA1-зависимой пролиферации KSHV-инфицированных клеток. You, J., et al., Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes, J Virol 80(18):8909-19 (2006). Было показано, что ингибитор BET ингибирует Brd4-опосредованное рекрутирование комплекса элонгации транскрипции pTEFb к вирусному промотору С вируса Эпштейна-Барр (EBV), предполагая терапевтическое значение для EBVассоциированных злокачественных опухолей. Palermo, R.D., et al., RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus, PLoS Pathog 7(10):e1002334 (2011). Кроме того, ингибитор BET реактивировал ВИЧ в моделях латентной инфекции Т-клеток и латентной инфекции моноцитов, потенциально обеспечивая возможность эрадикации вирусов с помощью комплементарной антиретровирусной терапии. Zhu, J., et al., Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4, Cell Rep (2012); Banerjee, C., et al., BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1, J. Leukoc Biol (2012); Bartholomeeusen, K., et al., BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP, J. Biol Chem (2012); Li, Z., et al., The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tattransactivation, Nucleic Acids Res (2012).
Ингибиторы BET могут применяться в профилактике и лечении вирусов на основе эписомной ДНК, в том числе, без ограничения ими, вируса папилломы человека, вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барр, вируса иммунодефицита человека (Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat. Rev. Cancer. 12(7):465-77 (2012)), аденовируса, поксвируса, вируса гепатита В и вируса гепатита С. Таким образом, данное изобретение также относится к соединениям, композициям и способам лечения и профилактики вирусных инфекций на основе эписомной ДНК, описанных в данном документе.
Некоторые заболевания центральной нервной системы (ЦНС) характеризуются нарушениями эпигенетических процессов. Гаплонедостаточность Brd2 была связана с дефицитом нейронов и эпилепсией. Velisek, L., et al., GABAergic neuron deficit as an idiopathic generalized epilepsy mechanism: the role of BRD2 haploinsufficiency in juvenile myoclonic epilepsy, PLoS One 6(8): e23656 (2011). ОНП в различных бромодоменсодержащих белках также были связаны с психическими расстройствами, в том числе шизофренией и биполярными расстройствами. Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012). Кроме того, способность ингибиторов BET повышать транскрипцию АроА-I может сделать ингибиторы BET применимыми в лечении болезни Альцгеймера, учитывая указанную взаимосвязь между повышенным АроА-I и болезнью Альцгеймера, и других неврологических нарушений. Elliott, D.A., et al., Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders, Clin. Lipidol. 51(4):555-573 (2010). Соответственно, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения таких заболеваний и расстройств ЦНС.
BRDT является тестикулярно-специфическим представителем семейства белков BET, который необходим для ремоделирования хроматина в процессе сперматогенеза. Gaucher, J., et al., Bromodomain
- 6 035601 dependent stage-specific male genome programming by Brdt, EMBO J. 31(19):3809-20 (2012); Shang, E., et al., The first bromodomain of Brdt, a testis-specific member of the BET sub-family of double-bromodomaincontaining proteins, is essential for male germ cell differentiation, Development 134(19):3507-15 (2007). Генетическое истощение BRDT или ингибирование взаимодействия BRDT с ацетилированными гистонами ингибитором BET привело к контрацептивному эффекту у мышей, который был обратимым при применении низкомолекулярных ингибиторов BET. Matzuk, M.M., et al., Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception, Cell 150(4): 673-684 (2012); Berkovits, B.D., et al., The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids, Nucleic Acids Res 40(15):7162-75 (2012). Эти данные свидетельствуют о потенциальной полезности ингибиторов BET в качестве нового и эффективного подхода к мужской контрацепции. Таким образом, другой аспект данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам мужской контрацепции.
Моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1, CCL2) играет важную роль в сердечнососудистых заболеваниях. Niu, J. и Р.Е. Kolattukudy, Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications, Clin Sci (Lond) 117(3):95-109 (2009). MCP-1, за счет своей хемотаксической активности, контролирует рекрутирование моноцитов из просвета артерии в субэндотелиальное пространство, где они развиваются в макрофагальные пенистые клетки, а также инициирует образование жировых прожилок, которые могут перерастать в атеросклеротические бляшки. Dawson, J., et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signalling in disease, Expert Opin Ther Targets 7(l):35-48 (2003). Решающая роль МСР-1 (и его родственного рецептора CCR2) в развитии атеросклероза была рассмотрена в разных трансгенных и нокаутных мышиных моделях на фоне повышенного содержания жиров. Boring, L., et al., Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis, Nature 394(6696):894-7 (1998); Gosling, J., et al., MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B, J Clin Invest 103(6):773-8 (1999); Gu, L., et al., Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice, Mol Cell 2(2):275-81 (1998); Aiello, R.J., et al., Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice, Arterioscler Thromb Vase Biol 19(6):1518-25 (1999). Эти отчеты демонстрируют, что отмена передачи сигнала МСР-1 приводит к сниженной макрофагальной инфильтрации в стенке артерии и сниженному развитию атеросклеротического поражения.
Эта зависимость между МСР-1 и сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей является общепризнанной. Niu, J. и Р.Е. Kolattukudy, Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications, Clin. Sci. (Lond) 117(3):95-109 (2009). MCP-1 и его рецептор сверхэкспрессируются эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками и инфильтрирующими моноцитами/макрофагами в атеросклеротических бляшках человека. Nelken, N.A., et al., Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques, J. Clin. Invest. 88(4): 1121-7 (1991). Кроме того, повышенные уровни циркулирующего в крови МСР-1 положительно коррелируют с большинством факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, степенями коронарных атеросклеротических бляшек и частотой случаев коронарной болезни сердца (КБС). Deo, R., et al., Association among plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1, traditional cardiovascular risk factors, and subclinical atherosclerosis, J Am Coll Cardiol 44(9): 1812-8 (2004). Больными КБС с одним из самых высоких уровней МСР-1 являются больные с острым коронарным синдромом (ОКС). de Lemos, J.A., et al., Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes, Circulation 107(5):690-5 (2003). Помимо того, что МСР-1 выступает в качестве первопричины воспаления, связанного с КБС, было показано, что МСР-1 принимает участие в разрыве бляшек, ишемическом/реперфузионном повреждении, рестенозе и отторжении трансплантата сердца. Niu, J. и Р.Е. Kolattukudy, Role of МСР-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications, ClinSci (Lond) 117(3):95-109 (2009).
МСР-1 также способствует воспалению тканей, связанному с аутоиммунными заболеваниями, в том числе ревматоидным артритом (РА) и рассеянным склерозом (PC). МСР-1 играет важную роль в инфильтрации макрофагов и лимфоцитов в сустав при РА и сверхэкспрессируется в синовиальной жидкости пациентов с PA. Koch, A.E., et al., Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis, J. Clin. Invest. 90(3):772-9 (1992). Блокирование МСР-1 и передачи сигнала МСР-1 в животных моделях РА также продемонстрировало важность МСР-1 для накопления макрофагов и связанной с РА экспрессии провоспалительного цитокина. Brodmerkel, С.М., et al., Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-active CCR2 antagonist, INCB3344, J. Immunol. 175(8):5370-8 (2005); Bruhl, H., et al., Dual role of CCR2 during initiation and progression of collagen-induced arthritis: evidence for regulatory activity of CCR2+ T cells, J. Immunol. 172(2):890-8 (2004); Gong, J.H., et al., An antagonist of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) inhibits arthritis in the MRL-lpr mouse model, J. ExpMed 186(1):131-7 (1997); 65. Gong, J.H., et al., Post-onset inhibition of murine arthritis using combined chemokine antagonist therapy, Rheumatology (Oxford 43(1): 39-42 (2004).
Сверхэкспрессия МСР-1, в головном мозге, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и крови, была также связана с хроническим и острым PC у людей. Mahad, D.J. и R.M. Ransohoff, The role of MCP-1
- 7 035601 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), Semin Immunol 15(1):23-32 (2003). MCP-1 сверхэкспрессируется рядом типов клеток в головном мозге в процессе развития заболевания и способствует инфильтрации макрофагов и лимфоцитов, которые опосредуют повреждение ткани, связанное с PC. Генетическое истощение МСР-1 или CCR2 в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), модели, напоминающей человеческий PC, приводит к устойчивости к болезни, преимущественно по причине сниженной макрофагальной инфильтрации в ЦНС. Fife, В.Т., et al., CC chemokine receptor 2 is critical for induction of experimental autoimmune encephalomyelitis, J Exp Med 192(6):899-905 (2000); Huang, D.R., et al., Absence of monocyte chemoattractant protein 1 in mice leads to decreased local macrophage recruitment and antigen-specific T helper cell type 1 immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis, J Exp Med 193(6):713-26 (2001).
Данные доклинических исследований показали, что низко- и высокомолекулярные ингибиторы МСР-1 и CCR2 обладают потенциалом в качестве терапевтических средств при воспалительных и аутоиммунных показаниях. Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, композициям и способам лечения сердечно-сосудистых, воспалительных и аутоиммунных состояний, связанных с МСР-1 и CCR2.
Таким образом, данное изобретение относится к соединениям, которые служат для ингибирования функции белка BET посредством связывания с бромодоменами, фармацевтическим композициям, содержащим одно или более из этих соединений, а также применению этих соединений или композиций в лечении и профилактике заболеваний и состояний, в том числе, без ограничения ими, рака, аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению определены формулой II б' или формулой II г'
Формула Пб’ Формула Пг’ или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, при этом кольца А и В могут быть необязательно замещены по меньшей мере одной Z группой, причем каждая по меньшей мере из одной Z группы независимо выбрана из дейтерия, -NH2, амино, гетероцикла(С4С6), содержащего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, карбоцикла(С4-С6), галогена, -CN, -ОН, -CF3, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1С6);
X выбран из -NH-, -CH2-, -СН2СН2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -С(О)-, -С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2С(О)-, -СН2СН2С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2- и -C(O)SCH2-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием, гидрокси, метилом, галогеном, -CF3 или кетоном, и где S может быть окислена до сульфоксида или сульфона;
R4 выбран из 3-7-членных карбоциклов и гетероциклов, необязательно замещенных дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, -CN, -N3, кетоном(С1-С4), ^(О)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), тиоалкилом(С1-С4), карбоксилом и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо, где 3-7-членные гетероциклы в R4 содержат один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
D1 выбран из следующих 5-членных моноциклических гетероциклов:
которые необязательно замещены дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, CN, -N3, кетоном(С1-С4), ^(О)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), -тиоалкилом(С1-С4), -СООН и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению определены формулой II а' или формулой II в'
- 8 035601
Формула Па’ ’ ’ Формула Пв” ’ или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где
Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6) и карбоксила;
D1 представляет собой
X выбирают из -СН2- и -СН(СН3)-; и
R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), галогена, -CF3, CN и -тиоалкила(С1С4), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В другом аспекте данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы II б', формулы II г', формулы II а' и/или формулы II в' или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.
В еще одном аспекте данного изобретения предлагается соединение формулы II б', формулы II г', формулы II а' и/или формулы II в', или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, для применения в терапии, в частности в лечении заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
В еще одном аспекте данного изобретения предлагается соединение формулы II б', формулы II г', формулы II а' и/или формулы II в' или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор бромодомена.
Определения.
Подразумевается, что при использовании в данном описании следующие слова, фразы и символы, как правило, имеют значения, описанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, свидетельствует об ином. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему описанию.
При использовании по тексту данного документа термин сердечно-сосудистое заболевание относится к заболеваниям, расстройствам и состояниям сердца и системы кровообращения, которые опосредованы ингибированием BET. Типовые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе заболевания, связанные с повышенным уровнем холестерина или липидов, включают, без ограничения ими, острый коронарный синдром, стенокардию, артериосклероз, атеросклероз, атеросклероз сонных артерий, цереброваскулярную болезнь, церебральный инфаркт, застойную сердечную недостаточность, врожденный порок сердца, коронарную болезнь сердца, коронарную недостаточность, стабилизацию коронарных бляшек, дислипидемию, дислипопротеинемию, дисфункцию эндотелия, семейную гиперхолестеринемию, семейную комбинированную гиперлипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, гипербеталипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, гиперлипидемию, перемежающуюся хромоту, ишемию, ишемически-реперфузионное повреждение, ишемическую болезнь сердца, сердечную ишемию, метаболический синдром, мультиинфарктную деменцию, инфаркт миокарда, ожирение, заболевание периферических кровеносных сосудов, реперфузионное повреждение, рестеноз, атеросклероз почечных артерий, ревматическую болезнь сердца, инсульт, тромботическое нарушение, транзиторные ишемические атаки, а также липопротеиновые нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера, ожирением, сахарным диабетом, синдромом X, импотенцией, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и воспалительными заболеваниями.
При использовании по тексту данного документа термин воспалительные заболевания относится к заболеваниям, расстройствам и состояниям, которые опосредованы ингибированием BET. Типовые воспалительные заболевания включают, без ограничения ими, артрит, астму, дерматит, псориаз, кистозный фиброз, посттрансплантационное позднее и хроническое отторжение солидных органов, рассеянный склероз, системную красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный диабет, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую васкулопатию, воспаление глаз, увеит, ринит, ишемически-реперфузионное повреждение, постангиопластический рестеноз, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), гломерулонефрит, болезнь Грейвса, пищевые аллер- 9 035601 гии, конъюнктивит, атеросклероз, коронарную недостаточность, стенокардию и заболевание малых артерий.
При использовании по тексту данного документа термин рак относится к заболеваниям, расстройствам и состояниям, которые опосредованы ингибированием BET. Типовые виды рака включают, без ограничения ими, хронический лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому, фолликулярную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому с фенотипом зародышевого центра, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, фолликулярные лимфомы и активированную, анапластическую крупноклеточную лимфому, нейробластому и первичную нейроэктодермальную опухоль, рабдомиосаркому, рак предстательной железы, рак молочной железы, NMC (NUT-срединную карциному), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), лимфому Беркитта, В-клеточную лимфому, меланому, недифференцированный лейкоз, множественную миелому, промиелоцитарный лейкоз (ПМЛ), неходжкинскую лимфому, нейробластому, медуллобластому, карциному легкого (НМРЛ, МРЛ) и карциному толстой кишки.
Термин субъект относится к животному, такому как млекопитающее, которое являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента или будет таковым. Способы, описанные в данном документе, могут применяться как в терапии человека, так и в ветеринарии. В одном варианте реализации изобретения субъектом является человек.
При использовании по тексту данного документа термин лечение или лечить относится к уменьшению интенсивности заболевания или расстройства или по меньшей мере одного из его явных симптомов. В другом варианте реализации изобретения термин лечение или лечить относится к уменьшению интенсивности по меньшей мере одного измеримого физического показателя, не обязательно явного для пациента. В еще одном варианте реализации изобретения термин лечение или лечить относится к ингибированию прогрессирования заболевания или расстройства физически, например стабилизация явного симптома, и/или физиологически, например стабилизация физического показателя. В еще одном варианте реализации изобретения термин лечение или лечить относится к задержке начала заболевания или расстройства. Например, лечение расстройств, связанных с уровнем холестерина, может включать снижение уровня холестерина в крови.
При использовании по тексту данного документа термин профилактика или предотвращение относится к снижению риска приобретения данного заболевания или расстройства.
Тире (-), которое находится не между двумя буквами или символами, используют для указания места присоединения заместителя. Например, -CONH2 присоединен через атом углерода.
Под термином необязательный или необязательно подразумевают, что описанное далее событие или обстоятельство не обязательно должно иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда их нет. Например, термин необязательно замещенный арил охватывает как арил, так и замещенный арил, как определено ниже. По отношению к любой группе, содержащей один или более заместителей, специалистам в данной области техники будет понятно, что такие группы не предназначены для введения какой-либо замены или замещающих структур, которые являются пространственно непрактичными, невозможными с точки зрения синтеза и/или по сути нестабильными.
При использовании по тексту данного документа термин гидрат относится к кристаллической форме со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством воды, включенной в кристаллическую структуру.
Термин алкенил при использовании по тексту данного документа относится к ненасыщенному линейному или разветвленному углеводороду, имеющему по меньше мере одну двойную связь углеродуглерод, такому как линейная или разветвленная группа с 2-8 атомами углерода, называемая в данном документе (С2-С8)алкенил. Типовые алкенильные группы включают, без ограничения ими, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2бутенил и 4-(2-метил-3-бутен)пентенил.
Термин алкокси при использовании по тексту данного документа относится к алкильной группе, присоединенной к атому кислорода (-О-алкил-). Алкокси группы также включают алкенильную группу, присоединенную к атому кислорода (алкенилокси), или алкинильную группу, присоединенную к атому кислорода (алкинилокси). Типовые алкоксигруппы включают, без ограничения ими, алкильные, алкенильные или алкинильные группы с 1-8 атомами углерода, называемые в данном документе (С1С8)алкокси. Типовые алкоксигруппы включают, без ограничения ими, метокси и этокси.
Термин алкил при использовании по тексту данного документа относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, такому как линейная или разветвленная группа с 1-8 атомами углерода, называемая в данном документе (С1-С8)алкил. Типовые алкильные группы включают, без ограничения ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1бутил, 2-этил-1 -бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
- 10 035601
Термин алкинил при использовании по тексту данного документа относится к ненасыщенному линейному или разветвленному углеводороду, имеющему по меньше мере одну тройную связь углеродуглерод, такому как линейная или разветвленная группа с 2-8 атомами углерода, называемая в данном документе (C2-С8)алкинил. Типовые алкинильные группы включают, без ограничения ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил и 4бутил-2-гексинил.
Термин амид при использовании по тексту данного документа относится к форме -NRaC(O)(Rb)или -C(O)NRbRc, где Ra, Rb и Rc, каждый независимо, выбирают из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила и водорода. Амид может быть присоединен к другой группе через атом углерода, азота, Rb или Rc. Амид также может быть циклическим, например Rb и Rc могут быть соединены с образованием 3-8-членного кольца, такого как 5- или 6членное кольцо. Термин амид охватывает такие группы, как сульфонамид, мочевина, уреидо, карбамат, карбаминовая кислота и их циклические варианты. Термин амид также охватывает амидную группу, присоединенную к карбоксильной группе, например -амид-СООН или соли, такие как -амид-COONa, аминогруппу, присоединенную к карбоксильной группе (например, -амино-СООН или соли, такие как -амино-COONa).
Термин амин или амино при использовании по тексту данного документа относится к форме -NRdRe или -N(Rd)Re-, где Rd и Re независимо выбирают из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, карбамата, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила, гетероцикла и водорода. Амино может быть присоединена к исходной молекулярной группе через атом азота. Амино также может быть циклической, например, любые два из Rd и Re могут быть соединены вместе или с N с образованием 3-12-членного кольца (например, морфолино или пиперидинил). Термин амино также включает соответствующие соли четвертичного аммониевого основания любой аминогруппы. Типовые аминогруппы включают алкиламиногруппы, где по меньшей мере один из Rd или Re представляет собой алкильную группу. В некоторых вариантах реализации изобретения каждый Rd и Re может быть необязательно замещен гидроксилом, галогеном, алкокси, сложным эфиром или амино.
Термин арил при использовании по тексту данного документа относится к моно-, би- или другой поликарбоциклической, ароматической кольцевой системе. Арильная группа может быть необязательно сконденсирована с одним или более кольцами, выбранными из арилов, циклоалкилов и гетероциклилов. Арильные группы по данному изобретению могут быть замещены группами, выбранными из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, кетона, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида и тиокетона. Типовые арильные группы включают, без ограничения ими, фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензоконденсированные карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Типовые арильные группы также включают, без ограничения ими, моноциклическую ароматическую кольцевую систему, где кольцо содержит 6 атомов углерода, называемую в данном документе (С6)арил.
Термин арилалкил при использовании по тексту данного документа относится к алкильной группе, имеющей по меньшей мере один арильный заместитель (например, -арил-алкил-). Типовые арилалкильные группы включают, без ограничения ими, арилалкилы, имеющие моноциклическую ароматическую кольцевую систему, при этом кольцо содержит 6 атомов углерода, называемую в данном документе (С6)арилалкил.
Термин карбамат при использовании по тексту данного документа относится к форме -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)R1- или -OC(O)NRhRi, где каждый Rg, Rh и Ri независимо выбирают из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила и водорода. Типовые карбаматы включают, без ограничения ими, арилкарбаматы или гетероарильные карбаматы (например, где по меньшей мере один из Rg, Rh и Ri независимо выбирают из арила или гетероарила, такого как пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин).
Термин карбоцикл при использовании по тексту данного документа относится к арильной или циклоалкильной группе.
Термин карбокси при использовании по тексту данного документа относится к -СООН или ее соответствующим солям карбоновых кислот (например, -COONa). Термин карбокси также включает карбоксикарбонил, например, карбоксильную группу, присоединенную к карбонильной группе, например -С(О)-СООН или соли, такие как -C(O)-COONa.
Термин циано при использовании по тексту данного документа относится к -CN.
Термин циклоалкокси при использовании по тексту данного документа относится к циклоалкильной группе, присоединенной к атому кислорода.
Термин циклоалкил при использовании по тексту данного документа относится к насыщенной или ненасыщенной циклической, бициклической или мостиковой бициклической углеводородной группе с 3-12 атомами углерода или 3-8 атомами углерода, называемой в данном документе (С3С8)циклоалкил, полученный из циклоалкана. Типовые циклоалкильные группы включают, без ограни
- 11 035601 чения ими, циклогексаны, циклогексены, циклопентаны и циклопентены. Циклоалкильные группы могут быть замещены алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, гидроксилом, кетоном, нитро, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном. Циклоалкильные группы могут быть сконденсированы с другими циклоалкильными насыщенными или ненасыщенными, арильными или гетероциклическими группами.
Термин двухосновная карбоновая кислота, при использовании по тексту данного документа, относится к группе, содержащей по меньшей мере две группы карбоновых кислот, таких как насыщенные и ненасыщенные углеводородные двухосновные карбоновые кислоты и их соли. Типовые двухосновные карбоновые кислоты включают алкильные двухосновные карбоновые кислоты. Двухосновные карбоновые кислоты могут быть замещены алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, водородом, гидроксилом, кетоном, нитро, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном. Двухосновные карбоновые кислоты включают, без ограничения ими, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, субериновую кислоту, себациновую кислоту, азелаиновую кислоту, малеиновую кислоту, фталевую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, (+)/(-)-яблочную кислоту, (+)/(-) винную кислоту, изофталевую кислоту и терефталевую кислоту. Двухосновные карбоновые кислоты дополнительно включают производные карбоновых кислот, такие как ангидриды, имиды, гидразиды (например, янтарный ангидрид и сукцинимид).
Термин сложный эфир относится к структуре -С(О)О-, -C(O)O-Rj-. -RkC(O)O-R_j- или -RkC(O)O-, где О не связан с атомом водорода, a Rj и Rk могут быть независимо выбраны из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, циклоалкила, простого эфира, галогеналкила, гетероарила и гетероциклила. Rk может представлять собой водород, но Rj не может представлять собой водород. Сложный эфир может быть циклическим, например, атом углерода и Rj, атом кислорода и Rk или Rj и Rk могут быть соединены с образованием 3-12-членного кольца. Типовые сложные эфиры включают, без ограничения ими, алкиловые эфиры, где по меньшей мере один из Rj или Rk представляет собой алкил, такой как -О-С(О)-алкил, -С(О)-О-алкил- и -алкил-С(О)-О-алкил-. Типовые сложные эфиры также включают ариловые или гетероариловые эфиры, например, где по меньшей мере один из Rj или Rk представляет собой гетероарильную группу, такую как пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, например эфир никотинат. Типовые сложные эфиры также включают обратные эфиры, имеющие структуру -RkC(O)O-, где атом кислорода связан с исходной молекулой. Типовые обратные эфиры включают сукцинат, D-аргининат, L-аргининат, L-лизинат и D-лизинат. Сложные эфиры также включают ангидриды карбоновых кислот и галогенангидриды.
Термины гало или галоген при использовании по тексту данного документа относятся к F, Cl, Br или I.
Термин галогеналкил при использовании по тексту данного документа относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена. Галогеналкилы также охватывают алкенильные или алкинильные группы, замещенные одним или более атомами галогена.
Термин гетероарил при использовании по тексту данного документа относится к моно-, би- или полициклической, ароматической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, например 1-3 гетероатома, таких как азот, кислород и сера. Гетероарилы могут быть замещены одним или более заместителями, в том числе алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, гидроксилом, кетоном, нитро, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном. Гетероарилы также могут быть сконденсированы с неароматическими кольцами. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, без ограничения ими, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидилил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, фурил, фенил, изоксазолил и оксазолил. Типовые гетероарильные группы включают, без ограничения ими, моноциклическое ароматическое кольцо, где кольцо содержит 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, называемое в данном документе (С2С5)гетероарил.
Термины гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический при использовании по тексту данного документа относятся к насыщенному или ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклы могут быть ароматическими (гетероарилы) или неароматическими. Гетероциклы могут быть замещены одним или более заместителями, в том числе алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, гидрокси
- 12 035601 лом, кетоном, нитро, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном. Гетероциклы также включают бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арилов, циклоалкилов и гетероциклов. Примеры гетероциклов включают акридинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, циннолинил, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, дитиазолил, фурил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролидинил, пирролидин-2-онил, пирролинил, пирролил, хинолинил, хиноксалоил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, тиопиранил и триазолил.
Термины гидрокси и гидроксил при использовании по тексту данного документа относятся к -ОН.
Термин гидроксиалкил при использовании по тексту данного документа относится к гидрокси, присоединенной к алкильной группе.
Термин гидроксиарил при использовании по тексту данного документа относится к гидрокси, присоединенной к арильной группе.
Термин кетон при использовании по тексту данного документа относится к структуре -C(O)-Rn (такой как ацетил, -C(O)CH3) или -Rn-C(O)-Ro-. Кетон может быть присоединен к другой группе через Rn или Ro. Rn или Ro может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или арил, или Rn или Ro могут быть соединены с образованием 3-12-членного кольца.
Термин сложный моноэфир при использовании по тексту данного документа относится к аналогу двухосновной карбоновой кислоты, при этом одна из карбоновых кислот функционализирует как сложный эфир, а другая карбоновая кислота представляет собой свободную карбоновую кислоту или соль карбоновой кислоты. Примеры сложных моноэфиров включают, без ограничения ими, сложные моноэфиры янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, субериновой кислоты, себациновой кислоты, азелаиновой кислоты, щавелевой и малеиновой кислоты.
Термин фенил при использовании по тексту данного документа относится к 6-членному карбоциклическому ароматическому кольцу. Фенильная группа также может быть сконденсирована с циклогексановым или циклопентановым кольцом. Фенил может быть замещен одним или более заместителями, в том числе алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, гидроксилом, кетоном, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном.
Термин тиоалкил при использовании по тексту данного документа относится к алкильной группе, присоединенной к атому серы (-S-алкил-).
Алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные, амино и амидные группы могут быть необязательно замещены, или прерваны, или разветвлены по меньшей мере одной группой, выбранной из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбонила, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, кетона, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида, тиокетона, уреидо и N. Заместители могут быть разветвлены с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла или циклоалкила.
При использовании по тексту данного документа подходящая замена на необязательно замещенном заместителе относится к группе, которая не отменяет синтетическую или фармацевтическую полезность соединений по данному изобретению или промежуточных соединений, применяемых для их получения. Примеры подходящих замен включают, без ограничения ими, C1-8 алкил, алкенил или алкинил; С1-6арил, С2-5 гетероарил; С3-7 циклоалкил; C1-8 алкокси; С6 арилокси; -CN; -ОН; оксо; гало, карбокси; амино, например -NH(C1-8 алкил), -N(C1-8 алкил)2, -ПИ((С6)арил) или -Ы((С6)арил)2; формил; кетоны, например -CO(C1-8 алкил), -СО((С6 арил) эфиры, такие как -СО2(С1-8 алкил) и -СО2(С6 арил). Специалист в данной области техники может легко выбрать подходящую замену, основываясь на стабильности, а также фармакологической и синтетической активности соединения по данному изобретению.
Термин фармацевтически приемлемый носитель при использовании по тексту данного документа относится к любым растворителям, дисперсионным средам, покрытиям, изотоническим и замедляющим абсорбцию агентам и т.п., которые подходят для фармацевтического введения. В данной области техники хорошо известно применение таких сред и веществ в фармацевтически активных веществах. Данные композиции могут также содержать другие активные соединения, обеспечивающие возможность вспомогательных, дополнительных или улучшенных терапевтических функций.
Термин фармацевтически приемлемая композиция при использовании по тексту данного документа относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, описанное в данном до- 13 035601 кументе, составленное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарственные препараты при использовании по тексту данного документа представляет те пролекарственные препараты соединений по данному изобретению, которые, в пределах объема медицинской оценки, являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, соразмерно приемлемому соотношению польза/риск, и эффективными для их предполагаемого применения, а также цвиттерионные формы, где это возможно, соединений по данному изобретению. Обсуждение предлагается в публикации Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, ACS Symposium Series, Vol. 14 и в публикации Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки.
Термин фармацевтически приемлемая соль(соли) относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, применяемых в данных композициях. Соединения, входящие в данные композиции, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут применяться в получении фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, представляют собой кислоты, образующие нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, в том числе, без ограничения ими, соли сульфата, цитрата, матата, ацетата, оксалата, хлорида, бромида, иодида, нитрата, сульфата, бисульфата, фосфата, кислого фосфата, изоникотината, ацетата, лактата, салицилата, цитрата, тартрата, олеата, танната, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкароната, сахарата, формиата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, входящие в данные композиции, которые содержат аминофрагмент, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к упомянутым выше кислотам. Соединения, входящие в данные композиции, которые являются кислыми по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.
Соединения по данному изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Термин стереоизомеры, при использовании по тексту данного документа, включает все геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Эти соединения могут быть обозначены символами R или S, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода. Данное изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут быть обозначены (±) в номенклатуре, но специалисту в данной области техники будет понятно, что структура может косвенным образом обозначать хиральный центр.
Отдельные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут быть синтезированы из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметрические или стереогенные центры, или посредством получения рацемических смесей с последующими способами разделения, хорошо известными специалистам в данной области техники. Примерами этих способов разделения служат (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному элементу, разделение полученной смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и освобождение оптически чистого продукта от вспомогательного элемента, (2) получение соли с применением оптически активного расщепляющего вещества или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Смеси стереоизомеров также могут быть разложены на их составные стереоизомеры с помощью хорошо известных методов, таких как хирально-фазовая газовая хроматография, хирально-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Стереоизомеры также могут быть получены из стереоизомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов с помощью хорошо известных методов асимметрического синтеза.
Геометрические изомеры также могут существовать в соединениях по данному изобретению. Данное изобретение охватывает различные геометрические изомеры и их смеси, полученные в результате расположения заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод или расположения заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод обозначены как находящиеся в конфигурации Z или Е, при этом термины Z и Е используются в соответствии со стандартами ИЮПАК. Если не указано иное, структуры, изображающие двойные связи, охватывают как Е-, так и Z-изомеры.
В альтернативном варианте заместители вокруг двойной связи углерод-углерод могут называться цис или транс, где цис представляет заместители на той же стороне двойной связи, а транс представляет заместители на противоположных сторонах двойной связи. Расположения заместителей вокруг
- 14 035601 карбоциклического кольца обозначены как цис или транс. Термин цис представляет заместители на той же стороне плоскости кольца, а термин транс представляет заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены как на одной, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначены как цис/транс.
Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в виде таутомеров, и обе таутомерные формы рассматриваются как входящие в объем данного изобретения, даже если в описании при ведена всего лишь одна таутомерная структура.
Типовые варианты реализации изобретения
Данное изобретение относится к соединениям и фармацевтической композиции, содержащей одно или более из этих соединений, при этом структура соединения определена формулой I а, формулой I б, формулой II а и/или формулой II б
или представляет собой их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где
А выбирают из необязательно замещенных 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, сконденсированных с кольцом В, при условии, что А не может быть замещенным или незамещенным
В представляет собой шестичленный ароматический карбоцикл или гетероцикл;
Y выбирают из N и C;
W1 выбирают из N и CR1;
W2 выбирают из N и CR2;
W3 выбирают из N и CR3;
W4 и W5, если они присутствуют, независимо выбирают из N, СН и С;
W1, W2 и W3 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
X выбирают из -NH-,-CH2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2О-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -С(О)-, -С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2С(О)-, -СН2СН2С(О)-, -C(O)NH-, -С(О)О-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, -СН(ОН)- и -СН(СН3)-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием, гидрокси, метилом, галогеном, -CF3, кетоном, и где S может быть окислена до сульфоксида или сульфона;
R4 выбирают из 3-7-членных карбоциклов и гетероциклов;
D1 выбирают из 5-членных моноциклических гетероциклов, где D1 присоединен к кольцу В через атом углерода, который является частью двойной связи в кольце D1.
R1 и R2 независимо выбирают из водорода, дейтерия, алкила, -ОН, -NH2, -тиоалкила, алкокси, кетона, сложного эфира, карбоновой кислоты, мочевины, карбамата, амино, амида, галогена, сульфона, сульфоксида, сульфида, сульфонамида и -CN;
R3 выбирают из водорода, -NH2, -CN, -N3, галогена, дейтерия, -NO2, -OMe, -OEt, -NHC(O)Me, NHSO2Me, циклоамино, циклоамидо, -ОН, -SO2Me, -SO2Et, -CH2NH2, -C(O)NH2 и -С(О)ОМе;
при условии, если R3 представляет собой водород и А представляет собой 5-членное кольцо, то D1 не может представлять собой
- 15 035601 и при условии, если D1 представляет собой
и R2 и R3 представляют собой водород, и R1 представляет собой -ОМе, то бициклическое кольцо АГаТ в J
В не представляет собой и при условии, если D1 представляет собой
и каждый из R1, R2, R3 представляют собой водород, то бициклическое кольцо А-В не представляет собой
если кольцо В не замещено;
и при условии, если каждый из R1, R2, R3 представляют собой водород, то бициклическое кольцо АВ не представляет собой
и при условии, если каждый из R1, R2, R3 представляют собой водород, то бициклическое кольцо АВ не представляет собой
Н3С
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А в соединении любой из формул I а, I б, II а, II б, или его стереоизомере, или таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате необязательно замещено Z, при этом Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С6), -№-карбоцикл(С4-С6)), алкила (C1-C6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6). В некоторых вариантах реализации изобретения Z выбирают из
- 16 035601
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения любой из формул Ia, I б, II а, II б или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как NH(C1-C5), карбоцикл(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -№-гетероцикл(С4С6), -NH-карбоцикл(С4-С6)), гетероцикла(С4-С6), карбоцикла(С4-С6), галогена, -CN, -ОН, -CF3, алкила(С1С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6); при этом X, R4 и D1 являются такими, как определено для любого из вариантов реализации, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения любой из формул I а, I б, II а, II б или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат выбирают из
- 17 035601
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NΉ-гетероцикл(С4-С6), -КИ-карбоцикл^^С^), гетероцикла(С4-С6), карбоцикла(С4-С6), галогена, -CN, -ОН, -CF3, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6); при этом X, R4 и D1 являются такими, как определено для любого из вариантов реализации, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения любой из формул I а, I б, II а, II б или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С6), -NJ 1-1<арбо11и1<л(С’.|-С’6)), гетероцикла(С4-С6), карбоцикла(С4-С6), галогена, -CN, -ОН, -CF3, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6); при этом X, R4 и D1 являются такими, как определено для любого из вариантов реализации, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения любой из формул I а, I б, II а, II б или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С6), -NJ 1-1<арбо11и1<л(С’.|-С’6)), гетероцикла(С4-С6), карбоцикла(С4-С6), галогена, -CN, -ОН, -CF3, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6); при этом определения X, R4 и D1 являются такими, как определено для любого из вариантов реализации, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения любой из формул I а, I б, II а, II б или их стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат выбирают из
где Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл (C4-C6), -NJ 1-1<арбо11и1<л(С’.|-С’6)), алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6),
- 18 035601
алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6); карбоксила;
D1 представляет собой
X выбирают из -СН2- и -СН(СН3)-; и
R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из одной или более групп, независимо выбранных из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), галогена, -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или более алкилом(С1-С4), выбранным из метила, этила, пропила, изопропила и бутила; алкокси(С1-С4), выбранным из метокси, этокси и изопропокси; галогеном, выбранным из F и Cl; и тиоалкилом(С1-С4), выбранным из -SMe, -SEt, -SPr и -Sbu.
В некоторых вариантах реализации изобретения бициклическое кольцо А-В в соединении любой из формул I а, I б, II а, II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из
где Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С6), -NH-карбоцикл(С4-С6)), алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6).
В некоторых вариантах реализации изобретения бициклическое кольцо А-В в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из
В некоторых вариантах реализации изобретения бициклическое кольцо А-В в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают, без ограничения ими, из
- 19 035601
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцuкл(С4-С7), -NH-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона, сульфоксида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо.
В некоторых вариантах реализации соединение любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или гидрата бициклическое кольцо А-В выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С7), -NH-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона, сульфоксида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения бициклическое кольцо А-В в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтиче- 20 035601 ски приемлемой соли или гидрате выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С7), -NH-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона, сульфоксида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения бициклическое кольцо А-В в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С7),
-NH-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона, сульфоксида, сульфонамида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения бициклическое кольцо А-В в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтиче ски приемлемой соли или гидрате выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-C7), -NH-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона, сульфоксида, сульфонамида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-членных гетероциклов, сконденсированных с кольцом В.
В некоторых вариантах реализации изобретения Y в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой азот.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I, формулы I а или формулы II или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-членного моноциклического гетероцикла, такого как, без ограничения ими,
- 21 035601
который необязательно замещен водородом, дейтерием, алкилом(С1-С4) (таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (таким как метокси, этокси, изопропокси), амино (таким как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкил), галогеном (таким как F, Cl), амидом (таким как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетоном (C1-C4) (таким как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкилом(С1-С4) (таким как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкилом(С1-С4) (таким как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкилом(С1-С4) (таким как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH и/или сложным эфиром (таким как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный водородом, дейтерием, алкилом(С1-С4) (таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (таким как метокси, этокси, изопропокси), амино (таким как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкил), галогеном (таким как F, Cl), амидом (таким как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетоном (C1-C4) (таким как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкилом(С1-С4) (таким как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкилом(С1-С4) (таким как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкилом(С1-С4) (таким как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH и/или сложным эфиром (таким как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один атом кислорода и один или два атома азота, где гетероцикл присоединен к остальной части молекулы через связь углеродуглерод, и который необязательно замещен водородом, дейтерием, алкилом(С1-С4) (таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (таким как метокси, этокси, изопропокси), амино (таким как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH^k^), галогеном (таким как F, Cl), амидом (таким как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетоном (C1-C4) (таким как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкилом(С1-С4) (таким как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкилом(С1-С4) (таким как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкилом(С1-С4) (таким как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH и/или сложным эфиром (таким как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой изоксазол, необязательно замещенный водородом, дейтерием, алкилом(С1С4) (таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (таким как метокси, этокси, изопропокси), амино (таким как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкил), галогеном (таким как F, Cl), амидом (таким как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетоном (C1-C4) (таким как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкилом(С1-С4) (таким как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкилом(С1-С4) (таким как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкилом(С1-С4) (таким как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH и/или сложным эфиром (таким как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен водородом, дейтерием, алкилом(С1-С4) (таким как метил, этил, пропил), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, -ОН, -F и -NH2.
- 22 035601
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один атом кислорода и один или два атома азота, где гетероцикл присоединен к остальной части молекулы через связь углеродуглерод, и который необязательно замещен водородом, дейтерием, алкилом(С1-С4) (таким как метил, этил, пропил), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, -ОН, -F и -NH2.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой изоксазол или пиразол, необязательно замещенный водородом, дейтерием, алкилом(С1-С4) (таким как метил, этил, пропил), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, -ОН, -F и -NH2.
В некоторых вариантах реализации изобретения D1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или । Г 'о гидрате представляет собой * '
В некоторых вариантах реализации изобретения W1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой CR1.
В некоторых вариантах реализации изобретения W2 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой CR2.
В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из W1 и W2 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой азот.
В некоторых вариантах реализации изобретения W1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой СН.
В некоторых вариантах реализации изобретения W2 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой CR2, где R2 выбирают из водорода, дейтерия, -ОН, -NH2, метила, галогена и CN.
В некоторых вариантах реализации изобретения W2 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой СН.
В некоторых вариантах реализации изобретения W4 и W5 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляют собой углерод.
В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из W4 и W5 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой азот.
В некоторых вариантах реализации изобретения W3 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой азот.
В некоторых вариантах реализации изобретения W3 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой CR3, где R3 выбирают из водорода, -NH2 и галогена.
В некоторых вариантах реализации изобретения R3 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из водорода и -NH2.
В некоторых вариантах реализации изобретения R3 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой -NH2.
В некоторых вариантах реализации изобретения X в соединении любой из формулы I, формулы I а или формулы II или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из -CH2-, -CH2CH2-, -СН2СН2СН2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием, галогеном, и где S может быть окислена до сульфоксида или сульфона.
В некоторых вариантах реализации изобретения X в соединении любой из формулы I, формулы I а или формулы II или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из -CH2- и -С(О)-.
В некоторых вариантах реализации изобретения X выбирают из -CH2-, -СН(СН3)-, -СН(ОН)-, -NH-,
- 23 035601
СН2СН2-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием или галогеном.
В некоторых вариантах реализации изобретения X выбирают из -CH2-, СН(СН3)- и -NH-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием или галогеном.
В некоторых вариантах реализации изобретения X выбирают из -CH2-, -СН(СН3)-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием или галогеном.
В некоторых вариантах реализации изобретения X в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой -CH2-.
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из водорода, дейтерия, алкила, -ОН, -NH2, -тиоалкила, алкокси, кетона, сложного эфира, карбоновой кислоты, мочевины, карбамата, амино, амида, галогена, карбоцикла, гетероцикла, сульфона, сульфоксида, сульфида, сульфонамида и -CN.
В некоторых вариантах реализации изобретения R2 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из водорода, дейтерия, алкила, -ОН, -NH2, -тиоалкила, алкокси, кетона, сложного эфира, карбоновой кислоты, мочевины, карбамата, амино, амида, галогена, карбоцикла, гетероцикла, сульфона, сульфоксида, сульфида, сульфонамида и -CN.
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 и R2 в соединении любой из формулы I, формулы I а или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате независимо выбирают из водорода, дейтерия, алкила, -NH2, -тиоалкила, алкокси, амино, амида, галогена, карбоцикла, гетероцикла и -CN.
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 и R2 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате независимо выбирают из водорода, дейтерия, алкила(С1-С6), -NH2, -тиоалкила(С1-С6), алкокси(С1-С6), амино и амида.
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 и R2 представляют собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R1, R2 и R3 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате не представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации изобретения Ид в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-6-членных карбоциклов и гетероциклов.
В некоторых вариантах реализации изобретения Ид в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-6-членных гетероциклов.
В некоторых вариантах реализации изобретения Ид в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-6-членных гетероциклов, содержащих 1 или 2 атома азота, таких как незамещенные и замещенные пиримидиловые кольца, которые необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-Сд) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-Сд) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -КНС(О)КН-алкил), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (Ci-Сд) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-Сд) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-Сд) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения Ид в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 6-членных гетероциклов, содержащих по меньшей мере один атом азота, таких как незамещенные и замещенные пиридильные кольца, которые необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-Сд) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-Сд) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкuл), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-Сд) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-Сд) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или
- 24 035601 тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I, формулы I а или формулы II или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из
О О
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой изоксазол или пиразол, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкил), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-членного гетероцикла, содержащего один или два атома азота.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-6-членных карбоциклов, таких как фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe^ NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH^^), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкил), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из арила, необязательно замещенного группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-алкил), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me,
- 25 035601
-NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (С1-С4) (такого как ацетил, -C(O)Et,
-C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me,
-SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -ОМе, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате -X-R4 выбирают из -СН2-арила.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из пиридила, необязательно замещенного группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH^k^), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (С1-С4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -ОМе, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате необязательно замещен группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)MH-алкuла), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из 5-6-членных карбоциклов.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате выбирают из небольшого циклоалкильного(С3-С6) и фенильного кольца, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил и бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси и изопропокси), галогена (такого как F и Cl), -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4) (такого как, например, -SMe, -SEt, -SPr и -Sbu), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил и бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси и изопропокси), галогена (такого как F и Cl), -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4) (такого как, например, -SMe, -SEt, -SPr и -Sbu), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации изобретения R4 в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил и бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси и изопропокси), галогена (такого как F и Cl), -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4) (такого как, например, -SMe, -SEt, -SPr и -Sbu), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации изобретения в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате бициклическое кольцо А-В выбирают из
- 26 035601
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С7), -№-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона,
сульфоксида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо;
D1 представляет собой
X выбирают из -СН2- и -С(О)-;
R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила^-С^ (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-αлкил), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как
-NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тио оксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате бициклическое кольцо А-В выбирают из
которые могут быть необязательно замещены группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероциkл(С4-С7), -NH-карбоцикл(С4-С7)), гетероцикла(С4-С7), карбоцикла(С4-С7), галогена, -CN, -ОН, -CF3, сульфона, сульфоксида, сульфонамида, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6), кетона(С1-С6), сложного эфира, мочевины, карбоновой кислоты, карбамата, амида(С1-С6), оксо и тиооксо.
D1 представляет собой
X выбирают из -CH2-, -CH(CH2)-, -СН(ОН)- и -NH-;
R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из водорода, дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси, изопропокси), амино (такого как -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH-αлкил), галогена (такого как F, Cl), амида (такого как -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, кетона (C1-C4) (такого как ацетил, -C(O)Et, -C(O)Pr), ^(О)алкила(С1-С4) (такого как -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 алкила(С1-С4) (такого как -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -тиоалкила(С1-С4) (такого как -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), карбоксила (такого как -СООН) и/или сложного эфира (такого как -С(О)ОМе, -C(O)OEt, -C(O)OBu), каждый из которых может быть необязательно замещен водородом, F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
В некоторых вариантах реализации изобретения -X-R4 в соединении любой формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате представляет собой -('И^арил.
В некоторых вариантах реализации изобретения в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате бициклическое кольцо А-В выбирают из
- 27 035601
где Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-пиридил, -NH-гетероцикл(С4-С6), -NJ 1-1<арбо11и1<л(С’4-С’6)), алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6), карбоксила;
г Г о
D1 представляет собой г ' ;
X выбирают из -СН2- и -СН(СН3)-;
R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из одной или более групп, независимо выбранных из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), галогена, -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации изобретения в соединении любой из формулы I а, формулы I б, формулы II а и формулы II б или его стереоизомере, таутомере, фармацевтически приемлемой соли или гидрате бициклическое кольцо А-В выбирают из
где Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино (такого как -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh,
-NHBn, -NH-пиридил, -КИ-гетероцикл(С4-С6), -КИ-карбоцикл(С4-С6)), алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6); карбоксила;
D1 представляет собой
X выбирают из -СН2- и -СН(СН3)-;
R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из одной или более групп, независимо выбранных из дейтерия, алкила(С1-С4) (такого как метил, этил, пропил, изопропил и бутил), алкокси(С1-С4) (такого как метокси, этокси и изопропокси), галогена (такого как F и Cl), -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4) (такого как, например, -SMe, -SEt, -SPr и -Sbu), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение формулы I, формулы I а или формулы
II выбирают из
9-Бензил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9//-пурин-6-амина;
3-Бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1//-имидазо[4,5-/>]пиридин-2(ЗД)-она;
1-Бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1//-имидазо[4,5-/>]пиридин-2(ЗД)-она;
4-(3 -Бенз ил-377-имидазо[4,5-Ъ~\ пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-( 1 -Бензил- 177-имидазо[4,5-Ъ~\ пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
-Бензил-5 -(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)бензо[<7] оксазол-2(377)-она;
1-Бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-177-бензо[б7]имидазол-4-амина;
-Бензил-5 -(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)- 177-бензо[б7]имид азол-7-амина;
Ν, 1 -Дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 177-бензо[б7]имидазол-4-амина;
1-Бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-177-имидазо[4,5-/>]пиридин-2(377)-она;
- 28 035601
1-Бензил-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)хиноксалин-2(1Я)-она; и
1-Бензил-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2(Ш)-она.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение формулы I, формулы I а или формулы II выбирают из
9-бензил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9Н-пурин-6-амина;
-бензил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
-бензил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
4-(3 -бенз ил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазол а;
4-( 1 -бензил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазол а;
3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-она;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[с1]имидазол-4-амина;
-бензил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-бензо[с1] имидазол-7-амина;
Н,1-дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол-4-амина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
-бензил-7-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)хиноксалин-2( 1 Н)-она;
-бензил-7-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2( 1 Н)-она;
4-( 1 -бензил-2-метил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-(1-(циклопропилметил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензо[(1]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро- 1Н-бензо[<1] имидазол-2(ЗН)-она;
4-амино-1 -бензил-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)- 1Н-бензо[<1] имидазол-2(ЗН)-она;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси- 1Н-бензо[<1] имидазол-4-амина;
- 29 035601
I-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Х-этил-4-нитро-1 Н-бензо[с1]имидазол2-амина;
I-бенз ил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Х2-этил-1 Н-бензо[с1] имидазол-2,4диамина;
метил 1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1Нбензо[с1]имидазол-4-карбоксилата;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1Нбензо[с1]имидазол-4-карбоксамида;
4-(аминометил)-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[с1]имидазол2(ЗН)-она;
5-(3,5 -д и мети л изоксазол-4-ил )-Ν-φε нил-1 Н-пирроло [3,2-Ь]пирид ин-3 -амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-3 -метил-1 Н-пиразоло[4,3 Ь]пиридин 4-оксида;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-3 -метил-1 Н-пиразоло[4,3 Ь]пиридин-5(4Н)-она;
4-(3 -бензил-ЗН-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-5 -ил)-3,5 -диметилизоксазол а;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-4-амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбенз ил )-N-метил-1 Н-бензо[<1] имидазол4-амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбенз ил)-№,Т4-диметил-1Нбензо[с1]имидазол-4-амина;
3,5 -диметил-4-( 1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-6-ил)изоксазола;
4-( 1 -бензил-1 Н-имидазо [4,5 -с] пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазол а;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -с]пир идин-5 -оксид а;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амина;
- 30 035601
4-( 1 -бензил-3 -бром- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пир идин-3 карбальдегида;
-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пир идин-3 ил)этанона;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил формиата;
4-((6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-1 ил)метил)бензамида;
4-(1-бензил-3-нитро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
3,5-диметил-4-(3-(4-(трифторметил)бензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)изоксазола;
3,5 -диметил-4-( 1 -(4-(трифторметил)бензил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6ил)изоксазола;
4-(3 -(4-хлорбензил)-ЗН-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-( 1 -(4-хлорбензил)-1 Н-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-(3-(4-фторбензил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
4-( 1 -(4-фторбензил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
3,5 -диметил-4-(3 -(пиридин-2-илметил)-ЗН-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6ил)изоксазола;
3,5 -диметил-4-( 1 -(пиридин-2-илметил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6ил)изоксазола;
4-( 1 -(4-фторбензил)-1 Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-(1-(4-фторбензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
4-(5-(4-фторбензил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-3-ил)-3,5-диметилизоксазола;
- 31 035601
4-(1 -(4-фторбензил)-1 Н-пиразоло[4,3 -b] пиридин-6-ил)-3,5 -д иметилизоксазола;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пир ид ин-4амина;
4-( 1 -(4-фторбензил)-3 -метил-1 Н-пиразоло [4,3 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-индазол-4-амина;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-бензо[<1] имидазол-4-амина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-она;
-((5-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-3 ил)амино)бензонитрила;
4-( 1 -(4-фторбензил)-2-метил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-(1-бензил-2-этокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
4-((6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-1 ил)метил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-( 1 -(2,4-дихлорбензил)-2-метил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-( 1 -(4-метоксибензил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-( 1 -(циклопропилметил)-2-метил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
N-( 1 -бензил-6-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-бензо[<1] имидазол-4ил)ацетамида;
N-( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил- 1Н-бензо[с1]имидазол-4ил)этансульфонамида;
- 32 035601
4-(1-бензил-4-метокси-2-метил-1Н-бензо[с1]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
7-амино-3 -бензил-5 -(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)бензо[(1] оксазол-2(ЗН)-она;
3,5 -диметил-4-(2-метил-1 -(пиридин-3 -илметил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-6ил)изоксазола;
3,5 -диметил-4-(2-метил-1 -(тиофен-2-илметил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пирид ин-6ил)изоксазола;
4-((6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-1 ил)метил)бензонитрила;
4-(1-бензил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пир идин-3 -ил)Ν,Ν -диметил метанамина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина;
3,5 -диметил-4-(2-метил-1 -(пиридин-4-илметил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-6ил)изоксазола;
-(циклопропилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Нбензо[(1]имидазол-4-амина;
3,5-диметил-4-(2-метил-1-((5-метилтиофен-2-ил)метил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
4-( 1 -((5-хлортиофен-2-ил)метил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
-((6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-1 ил)метил)тиофен-2-карбонитрила;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-4оксида;
- 33 035601
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-1 Н-имидазо [4,5 -b] пиридин-5 ил ацетата;
-бензил-6-( 1,4-диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2-метил-4-нитро-1Нбензо[с1]имидазола;
1-бензил-6-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-1Н-бензо[(1]имидазол-4амина;
4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
4-((6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-1 ил)метил)ф енола;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 Н-бензо[<1] имидазол-4карбонитрила;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1Нбензо[(1]имидазол-4-карбонитрила;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолино-1Н-бензо[(1]имидазол-4амина;
-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пир идин-3 карбонитрила;
4-( 1 -бензил-3 -хлор-1 Н-пирроло[3,2-Ь] пирид ин-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
4-амино-1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол· 2(ЗН)-она;
1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Н-бензо[(1]имидазол2(ЗН)-она;
4-(1-бензил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
4-(1-(4-хлорбензил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
1-бензил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол-4-амина;
- 34 035601
4-(1 -(3,4-дихлорбензил)-2-метил-1 Н-имидазо [4,5 -b] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-бензо[(1] имидазол4-амина;
2-(азетидин-1 -ил)-1 -бензил-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[(1]имидазол-4-амина;
3,5 -диметил-4-( 1 -(тиофен-3 -илметил)-1 Н-пиразоло [4,3 -Ь] пиридин-6ил)изоксазола;
N-( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пир идин-3 ил)ацетамида;
-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пир идин-3 -амина;
-(3,4-дихлорбензил)-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин2(ЗН)-она;
-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)- 1Н-индазол-4-амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-метоксибензил)-4-нитро-1Нбензо[с1]имидазол-2(ЗН)-она;
4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-метоксибензил)-1Нбензо[с1]имидазол-2(ЗН)-она;
1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(ЗН)-она;
6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-этил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пир идин-2амина;
3,5 -диметил-4-(2-метил-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6ил)изоксазола;
- 35 035601
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-№2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нбензо[с!]имидазол-2,4-диамина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-бензо [d] имидазол2(ЗН)-она;
N-( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1Нбензо|Л]имидазол-4-ил)ацетамида;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин2(ЗН)-она;
6-(3,5 -д и мети л изоксазол-4-ил )-М-этил-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-имидазо[4,5 Ь]пиридин-2-амина;
4-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)морфолина;
4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -(1 -фенилэтил)-1 H-6eH3o[d] имидазол2(ЗН)-она;
4-(1-(циклобутилметил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
4-(1-(циклопентилметил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
N-( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(этиламино)-1Нбензо^]имидазол-4-ил)ацетамида;
ЬТ-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-1Н-бензо^]имидазол-4ил)ацетамида;
4-( 1 -бензил-4-бром-2-метил-1 H-6eH3o[d] имидазол-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
3-бенз ил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-этил-1Н-бензо^]имидазол-2(ЗН)-она;
- 36 035601
4-(2-(азетидин-1 -ил)-1 -бензил- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
-((5 -хлортиофен-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имид азо[4,5 Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
(S)-3,5 -диметил-4-(2-метил-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-бензо[<1] имид азол-6ил)изоксазола;
(R)-3,5 -д иметил-4-(2-метил-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-6ил)изоксазола;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-Н-этил-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[(1]имидазол-2-амина;
4-( 1 -бенз ил-2-этил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 -д иметилизоксазол а;
4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-гидроксибензил)-1Нбензо[<1]имидазол-2(ЗН)-она;
Т\Г-(2-(азетидин-1 -ил)-1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[(1]имидазол-4-ил)ацетамида;
-(циклопропилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-№-этил-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-амина;
-(циклобутилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Нбензо[(1]имидазол-4-амина;
-(циклопентилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Нбензо[(1]имидазол-4-амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-№2-этил-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-бензо[<1] имид азол 2,4-диамина;
4-( 1 -бензил-4-нитро-2-(пирролид ин-1 -ил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-(1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нитро-1Н-бензо[<1]имидазол-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
- 37 035601
I-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1 Hбензо[с!]имидазол-2-амина;
4-(1-бензил-2-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
-бензил-6-(3,5 -д и метил изоксазол-4-ил )-М2-(2-метоксиэти л)-1Нбензо[(1]имидазол-2,4-диамина;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-(пирролидин-1 -ил)-1Нбензо[с1]имидазол-4-амина;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[с1]имидазол-4-амина;
1-бенз ил-Ш-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[с1]имид азол-4,6диамина;
(S)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[с1]имидазол-4-амина;
(R)-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[с1]имидазол-4-амина;
-(циклопропилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Нбензо[<1]имидазол-2(ЗН)-она;
-бензил-6-(3,5-ди метил изоксазол-4-ил j-N-мети л-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пир идин-2амина;
Т4,1-дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Н-бензо[(1]имидазол-2амина;
-бензил-6-(3,5-ди метил изоксазол-4-ил )-4-н итро-N-f и ир ид ин-3 -илметил)-1Нбензо[с1]имидазол-2-амина;
I-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-метил-4-нитро-1 Н-бензо[с1]имидазол2-амина;
- 38 035601
-бензил-6-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-3 -метил-4-нитро- 1Н-бензо[б]имидазол2(ЗН)-она;
-бенз ил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М2-метил-1 Н-бензо[б] имидазол-2,4диамина;
N2,l-дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-бензо[с1]имид азол-2,4-диамина;
Ν, 1 -д ибензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
-бензил-2-метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридина;
N-( 1 -бензил-2-метил-1 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазол-4амина;
4-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-2( 1 Н)-она;
-бензил-6-(3,5-д и метил изоксазол-4-ил )-N2-( и иридин-3 -илметил)-1Нбензо[б]имидазол-2,4-диамина;
4-( 1 -бензил-4-фтор-2-метил-1 Н-бензо [d] имидазол-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола;
-(циклопропилметил)-б-(3,5 -д и метил изоксазол-4-ил )-М-этил-4-н итро-1Нбензо[б]имидазол-2-амина;
-(циклопропилметил)-б-(3,5 -д и метил изоксазол-4-ил )-М2-этил-1Нбензо[б]имидазол-2,4-диамина;
4-амино-1 -(циклопропилметил)-б-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-2(ЗН)-она;
4-амино-1 -бензил-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-3 -метил-1 H-6eH3o[d] имид азол2(ЗН)-она;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-2(ЗН)-она;
N-( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3 -метил-2-оксо-2,3 -дигидро- 1Нбензо[б]имидазол-4-ил)ацетамида;
4-( 1 -бенз ил-2-(4-метил пиперазин-1 -ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
- 39 035601
4-бензил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4-дигидрохиноксалин-2( 1 Н)-она;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(2-метоксиэтил)-1 Н-имид азо [4,5Ь]пиридин-2-амина;
4-(1-бензил-2-метил-4-(метилсульфонил)-1Н-бензо[(1]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(пиридин-4-илметил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
1-бензил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
(S)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[с1]имидазол-2(ЗН)-она;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[(1]имидазол-4-ола;
(К)-4-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин2(1Н)-она;
4-(1-бензил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пир идин-2ил)морфолина;
1-бензил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Т4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
4-амино-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол-2(ЗН)· тиона;
(8)-4-амино-6-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[с1]имидазол-2(ЗН)-она;
(К)-4-амино-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[с!]имидазол-2(ЗН)-она;
- 40 035601
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-7-метил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин2(ЗН)-она;
4-( 1 -бензил-2,7-диметил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил- 1Н-бензо[с1]имидазол-4ил)морфолина;
1-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[с1]имидазол-4ил)азетидин-2-она;
-бензил-2-метил-6-( 1,3,5 -триметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-4амина;
-бензил-6-(3,5-д и метил изоксазол-4-ил )-Ν-( п иридин-3 -илметил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
4-(4-бром-2-метил-1 -фенэтил-1 Н-бензо[<1] имид азол-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-(4-бром-2-метил-1 -(3 -фенилпропил)-1 Н-бензо[(1]имид азол-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-(7-бром-2-метил-1-(3-фенилпропил)-1Н-бензо[(1]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола;
4-(4-бром-2-метил-1 -(2-феноксиэтил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-(7-бром-2-метил-1 -(2-феноксиэтил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-5 -ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-( 1 -(циклогексилметил)-2-метил-1 Н-имид азо [4,5 -Ь]пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
4-( 1 -(циклопентилметил)-2-метил-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
- 41 035601
4-(1 -(циклобутилметил)-2-метил-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(пиридин-2-илметил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
4-( 1 -бензил-2-(пирролидин-1 -ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
2-((1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2ил)амино)этанола;
-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил- 1Н-бензо[с1]имидазол-4ил)азетидин-3 -ола;
-бензил-3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-4-нитро-1 Н-бензо[<1] имидазол2(ЗН)-она;
4-амино-1-бензил-3-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[с1]имидазол2(ЗН)-она;
(4-бром-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[с1]имидазол-1ил)(фенил)метанона;
1-бензил-2-метил-6-(5-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[с1]имидазол-4-амина;
1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
-(циклобутилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имид азо[4,5 Ь]пиридин-2(ЗН)-она;
N-( 1 -бензил-3 -метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1Нбензо[с1]имидазол-4-ил)ацетамида;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
1-бензил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина;
- 42 035601
4-(( 1 -бензил-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2ил)амино)циклогексанола;
4-( 1 -(циклопентилметил)-б-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-ил)морфолина;
4-(2-(азетидин-1 -ил)-1 -(циклопентилметил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-6-ил)3,5 -диметилизоксазола;
4-( 1 -(циклобутилметил)-б-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-ил)морфолина;
4-(2-(азетидин-1 -ил)-1 -(циклобутилметил)-1 Н-имидазо[4,5 -Ь] пир ид ин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
Ν1 -(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2-ил)N2, Х2-д иметилэтан-1,2-диамина;
4-(1-бензил-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
1-бензил-М-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
-бензил-6-(3,5-д и метил изоксазол-4-ил )-Х-(2-морфол и ноэтил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-амина;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2-амина;
-(((1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-2ил)амино)метил)бензонитрила;
(R)-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1-(1 -фенилэтил)-1 Н-имид азо[4,5 -Ь] пиридин2(ЗН)-она;
(S)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -(1 -фенилэтил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин2(ЗН)-она;
4-(1-бензил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазола;
- 43 035601
-бензил-6-(3,5-д и метил изоксазол-4-ил )-Ν-μ6τη л-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2карбоксамида;
1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1 Н-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
Ν1 -(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамина;
1-бензил-М-(циклогексилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(оксетан-3 -ил)-1 Н-имид азо[4,5 Ь]пиридин-2-амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин2(ЗН)-она;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(пиразин-2-илметил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пирид ин-2-амина;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)-1Нимид азо[4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 -(4-фторбензил)-М-метил-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-амина;
1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
- 44 035601
-бе нз ил-N-hh клогексил-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 Ь]пиридин-2-амина;
-бензил-6-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-М-( 1 -метилпиперидин-4-ил)- 1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
4-( 1 -бенз ил-2-(пир идин-3 -илокси)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пирид ин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
-((1 -бензил-6-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2ил)амино)-2-метилпропан-2-ола;
-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)- 1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-(2-(пиперидин-1 -ил)этил)- 1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
(R)-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензо[с1]имидазол-2(ЗН)-она;
4-( 1 -бензил-7-метокси-2-(трифторметил)-1 Н-бензо[(1] имидазол-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
-бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(тиазол-2-илметил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-амина;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол-2карбоксимидамида;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол-2-карбоксамида;
1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
1-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)азетидин-3 -ола;
4-( 1 -бензил-2-(пиридин-4-илокси)-1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пирид ин-6-ил)-3,5 диметилизоксазола;
-бенз ил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-М-(пир идин-3 -ил)-1Нбензо[с1]имидазол-2-амина; и
3-(1-бензил-1Н-бензо[с1]имидазол-6-ил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
или их стереоизомера, таутомера, соли или гидрата.
Другой аспект данного изобретения относится к способу ингибирования функции белка BET посредством связывания с бромодоменами и их применению в лечении и профилактике заболеваний и состояний у млекопитающих (например, человека), включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы I а и/или формулы II.
В одном варианте реализации изобретения из-за мощного воздействия ингибиторов BET in vitro на транскрипцию IL-6 и IL-17 соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II могут применяться в качестве терапевтических средств при воспалительных заболеваниях, в которых к заболеванию были причастны IL-6 и/или IL-17. Следующие аутоиммунные заболевания поддаются терапевтическому применению ингибирования BET посредством введения соединения формулы I, формулы I а и/или формулы II или стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или гидрата форму- 45 035601 лы I, формулы I а и/или формулы II в связи важной ролью IL-6 и/или IL-17: острый рассеянный энцефаломиелит (Ishizu, Т., et al., CSF cytokine and chemokine profiles in acute disseminated encephalomyelitis, J. Neuroimmunol 175(1-2): 52-8 (2006)), агаммаглобулинемия (Gonzalez-Serrano, M.E., et al., Increased Proinflammatory Cytokine Production After Lipopolysaccharide Stimulation in Patients with X-linked Agammaglobulinemia, J. Clin. Immunol 32(5):967-74 (2012)), аллергия (McKinley, L., et al., TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice, J. Immunol 181(6):4089-97 (2008)), анкилозирующий спондилит (Taylan, A., et al., Evaluation of the T helper 17 axis in ankylosing spondylitis, Rheumatollnt 32(8):2511-5 (2012)), анти-ГБМ/анти-БМК нефрит (Ito, Y., et al., Pathogenic significance of interleukin-6 in a patient with antiglomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with multinucleated giant cells, Am J. Kidney Dis 26(1):72-9 (1995)), антифосфолипидный синдром (Soltesz, P., et al., Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction, Rheumatology (Oxford) 47(11): 1628-34 (2008)), аутоиммунная апластическая анемия (Gu, Y., et al., Interleukin (IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8, IL-6 and tumour necrosis factor-alpha in aplastic anaemia, Br J. Haematol 142(1): 109-14 (2008)), аутоиммунный гепатит (Zhao, L., et al., Interleukin-17 contributes to the pathogenesis of autoimmune hepatitis through inducing hepatic interleukin6 expression, PLoS One 6(4):el8909 (2011)), аутоиммунное заболевание внутреннего уха (Gloddek, B., et al., Pharmacological influence on inner ear endothelial cells in relation to the pathogenesis of sensorineural hearing loss, Adv Otorhinolaryngol 59:75-83 (2002)), аутоиммунный миокардит (Yamashita, Т., et al., IL-6mediated Th17 differentiation through RORgammat is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis, Cardiovasc Res 91(4):640-8 (2011)), аутоиммунный панкреатит (Ni, J., et al., Involvement of Interleukin-17A in Pancreatic Damage in Rat Experimental Acute Necrotizing Pancreatitis, Inflammation (2012)), аутоиммунная ретинопатия (Hohki, S., et al., Blockade of interleukin-6 signaling suppresses experimental autoimmune uveoretinitis by the inhibition of inflammatory Thl7 responses, Exp Eye Res 91(2): 162-70 (2010)), аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (Ma, D., et al., Profile of Th17 cytokines (IL-17, TGF-beta, IL-6) and Th1 cytokine (IFN-gamma) in patients with immune thrombocytopenic purpura, Ann Hematol 87(11):899-904 (2008)), болезнь Бехчета (Yoshimura, Т., et al., Involvement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis, Rheumatology (Oxford) 48(4):347-54 (2009)), буллезный пемфигоид (D'Auria, L.P. et al., Cytokines and bullous pemphigoid, Eur Cytokine Netw 10(2): 123-34 (1999)), болезнь Кастлемана (El-Osta, H.E. and R. Kurzrock, Castleman's disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics, Oncologist 16(4):497-511 (2011)), глютеновая болезнь (Lahdenpera, A.I., et al., Upregulation of small intestinal interleukin-17 immunity in untreated coeliac disease but not in potential coeliac disease or in type 1 diabetes, Clin Exp Immunol 167(2):226-34 (2012)), синдром Черджа-Стросс (Fujioka, A., et al., The analysis of мРНК expression of cytokines from skin lesions in Churg-Strauss syndrome, J. Dermatol 25(3): 171-7 (1998)), болезнь Крона (Holtta, V., et al., IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn's disease, Inflamm Bowel Dis 14(9): 1175-84 (2008)), синдром Когана (Shibuya, M., et al., Successful treatment with tocilizumab in a case of Cogan's syndrome complicated with aortitis, Mod Rheumatol (2012)), сухой кератоконъюнктивит (De Paiva, C.S., et al., IL-17 disrupts corneal barrier following desiccating stress, Mucosal Immunol 2(3):243-53 (2009)), эссенциальная криоглобулинемия смешанного типа (Antonelli, A., et al., Serum levels of proinflammatory cytokines interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor alpha in mixed cryoglobulinemia, Arthritis Rheum 60(12):3841-7 (2009)), дерматомиозит (Chevrel, G., et al., Interleukin-17 increases the effects of IL-1 beta on muscle cells: arguments for the role of T cells in the pathogenesis of myositis, J. Neuroimmunol 137(1-2): 125-33 (2003)), болезнь Девика (Linhares, U.C., et al., The Ex Vivo Production of IL-6 and IL-21 by CD4(+) T Cells is Directly Associated with Neurological Disability in Neuromyelitis Optica Patients, J. Clin Immunol (2012)), энцефалит (Kyburz, D. и М. Corr, Th17 cells generated in the absence of TGF-beta induce experimental allergic encephalitis upon adoptive transfer, Expert Rev Clin Immunol 7(3):283-5 (2011)), эозинофильный эзофагит (Dias, P.M. and G. Banerjee, The Role of Th17/IL-17 on Eosinophilic Inflammation, J. Autoimmun (2012)), эозинофильный фасциит (Dias, P.M. и G. Banerjee, The Role of Th17/IL-17 on Eosinophilic Inflammation, J Autoimmun (2012)), узловатая эритема (Kahawita, I.P. и D.N. Lockwood, Towards understanding the pathology of erythema nodosum leprosum, Trans R Soc Trop Med Hyg 102(4):329-37 (2008)), гигантоклеточный артериит (Deng, J., et al., Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis, Circulation 121(7):906-15 (2010)), гломерулонефрит (Ooi, J.D.,et al., Review: T helper 17 cells: their role in glomerulonephritis, Nephrology (Carlton) 15(5):513-21 (2010)), синдром Гудпасчера (Ito, Y., et al., Pathogenic significance of interleukin-6 in a patient with antiglomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with multinucleated giant cells, Am J Kidney Dis 26(1):72-9 (1995)), гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (Nakahama, H., et al., Distinct responses of interleukin-6 and other laboratory parameters to treatment in a patient with Wegener's granulomatosis, Intern Med 32(2): 189-92 (1993)), болезнь Грейвса (Kim, S.E., et al., Increased serum interleukin-17 in Graves' ophthalmopathy, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250(10): 1521-6 (2012)), синдром Гийена-Барре (Lu, M.O. and J. Zhu, The role of cytokines in Guillain-Barre syndrome, J. Neurol 258(4):533-48 (2011)), тиреоидит Хашимото (Figueroa-Vega, N., et al., Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Thl7 lymphocytes in Hashimoto's thyroiditis, J. Clin Endocrinol Metab 95(2):953-62 (2009)), гемолитическая анемия (Xu, L., et al., Critical role of Th17 cells in development of autoimmune hemolytic anemia, Exp Hematol (2012)), пурпура Геноха
- 46 035601
Шенлейна (Jen, H.Y., et al., Increased serum interleukin-17 and peripheral Th17 cells in children with acute Henoch-Schonlein purpura, Pediatr Allergy Immunol 22(8):862-8 (2011)), IgA-нефропатия (Lin, F.J., et al., Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy, Scand J Clin Lab Invest 72(3):221-9 (2012)), миозит с включенными тельцами (Baron, P., et al., Production of IL-6 by human myoblasts stimulated with Abeta: relevance in the pathogenesis of IBM, Neurology 57(9):1561-5 (2001)), диабет I типа (Belkina, A.C. и GV. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)), интерстициальный цистит (Lamale, L.M., et al., Interleukin-6, histamine, and methylhistamine as diagnostic markers for interstitial cystitis, Urology 68(4):702-6 (2006)), болезнь Кавасаки (Jia, S., et al., The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients with acute Kawasaki disease, Clin Exp Immunol 162(1): 131-7 (2010)), лейкоцитокластический васкулит (Min, C.K., et al., Cutaneous leucoclastic vasculitis (LV) following bortezomib therapy in a myeloma patient; association with pro-inflammatory cytokines, Eur J. Haematol 76(3):265-8 (2006)), красный плоский лишай (Rhodus, N.L., et al., Proinflammatory cytokine levels in saliva before and after treatment of (erosive) oral lichen planus with dexamethasone, Oral Dis 12(2): 112-6 (2006)), волчанка (СКВ) (Mok, M.Y., et al., The relation of interleukin 17 (IL-17) and IL-23 to Th1/Th2 cytokines and disease activity in systemic lupus erythematosus, J. Rheumatol 37(10):2046-52 (2010)), микроскопический полиангиит (Muller Kobold, A.C., et al., In vitro up-regulation of E-selectin and induction of interleukin-6 in endothelial cells by autoantibodies in Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis, Clin Exp Rheumatol 17(4):433-40 (1999)), рассеянный склероз (Jadidi-Niaragh, F. and Mirshafiey A., Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis, Scand J Immunol 74(1): 113 (2011)), тяжелая миастения (Aricha, R., et al., Blocking of IL-6 suppresses experimental autoimmune myasthenia gravis, J Autoimmun 36(2): 135-41 (2011)), миозит (Chevrel, G., et al., Interleukin-17 increases the effects of IL-1 beta on muscle cells: arguments for the role of T cells in the pathogenesis of myositis, J. Neuroimmunol 137(1-2): 125-33 (2003)), неврит зрительного нерва (Icoz, S., et al., Enhanced IL-6 production in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica patients, Int. J. Neurosci 120(1):71-5 (2010)), пемфигус (Lopez-Robles, E., et al., TNFalpha and IL-6 are mediators in the blistering process of pemphigus, Int J Dermatol 40(3): 185-8 (2001)), POEMS-синдром (Kallen, K.J., et al., New developments in IL-6 dependent biology and therapy: where do we stand and what are the options? Expert Opin Investig Drugs 8(9): 1327-49 (1999)), узелковый полиартериит (Kawakami, Т., et al., Serum levels of interleukin-6 in patients with cutaneous polyarteritis nodosa, Ada Derm Venereol 92(3):322-3 (2012)), первичный билиарный цирроз (Harada, K., et al., Periductal interleukin-17 production in association with biliary innate immunity contributes to the pathogenesis of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis, Clin Exp Immunol 157(2):261-70 (2009)), псориаз (Fujishima, S., et al., Involvement of IL-17F via the induction of IL-6 in psoriasis, Arch Dermatol Res 302(7):499-505 (2010)), псориатический артрит (Raychaudhuri, S.P., et al., IL-17 receptor and its functional significance in psoriatic arthritis, Mol Cell Biochem 359(l-2):419-29 (2012)), гангренозная пиодермия (Kawakami, Т., et al., Reduction of interleukin-6, interleukin-8, and anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibody by granulocyte and monocyte adsorption apheresis in a patient with pyoderma gangrenosum and ulcerative colitis, Am J. Gastroenterol 104(9):2363-4 (2009)), рецидивирующий полихондрит (Kawai, M., et al., Sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in two patients with refractory relapsing polychondritis, Rheumatology (Oxford) 48(3):318-9 (2009)), ревматоидный артрит (Ash, Z. and P. Emery, The role of tocilizumab in the management of rheumatoid arthritis, Expert Opin Biol Ther, 12(9): 1277-89 (2012)), саркоидоз (Belli, F., et al., Cytokines assay in peripheral blood and bronchoalveolar lavage in the diagnosis and staging of pulmonary granulomatous diseases, Int. J. Immunopathol Pharmacol 13(2):61-67 (2000)), склеродермия (Radstake, T.R., et al., The pronounced Th17 profile in systemic sclerosis (SSc) together with intracellular expression of TGFbeta and IFNgamma distinguishes SSc phenotypes, PLoS One, 4(6): e5903 (2009)), синдром Шегрена (Katsifis, G.E., et al., Systemic and local interleukin-17 and linked cytokines associated with Sjogren's syndrome immunopathogenesis, Am J Pathol 175(3): 1167-77 (2009)), артериит Такаясу (Sun, Y., et al., MMP-9 and IL-6 are potential biomarkers for disease activity in Takayasu's arteritis, Int. J. Cardiol 156(2):236-8 (2012)), поперечный миелит (Graber, J.J., et al., Interleukin-17 in transverse myelitis and multiple sclerosis, J Neuroimmunol 196(1-2): 124-32 (2008)), неспецифический язвенный колит (Mudter, J. и M.F. Neurath, Il-6 signaling in inflammatory bowel disease: pathophysiological role and clinical relevance, Inflamm Bowel Dis 13(8): 1016-23 (2007)), увеит (Haruta, H., et al., Blockade of interleukin-6 signaling suppresses not only th17 but also interphotoreceptor retinoid binding protein-specific Th1 by promoting regulatory T cells in experimental autoimmune uveoretinitis, Invest Ophthalmol Vis Sci 52(6):3264-71 (2011)) и витилиго (Bassiouny, D.A. и О. Shaker, Role of interleukin-17 in the pathogenesis of vitiligo, Clin Exp Dermatol 36(3):292-7 115. (2011)). Таким образом, данное изобретение включает соединения формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты; фармацевтические композиции, содержащие одно или более из этих соединений; и способы применения этих соединений или композиций в лечении этих заболеваний.
Острые и хронические (неаутоиммунные) воспалительные заболевания, которые характеризуются повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, в том числе IL-6, МСР-1 и IL-17, также поддаются терапевтическому ингибированию BET. Они включают, без ограничения ими, синусит (Bradley, D.T. и S.E. Kountakis, Role of interleukins and transforming growth factor-beta in chronic rhinosinusitis and
- 47 035601 nasal polyposis, Laryngoscope 115(4):684-6 (2005)), пневмонию (Besnard, A.G., et al., Inflammasome-IL-1 Th17 response in allergic lung inflammation J. Mol. Cell. Biol. 4(1):3-10 (2012)), остеомиелит (Yoshii, Т., et al., Local levels of interleukin-1beta, -4, -6 and tumor necrosis factor alpha in an experimental model of murine osteomyelitis due to staphylococcus aureus, Cytokine 19(2):59-65 2002), гастрит (Bayraktaroglu, Т., et al., Serum levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6 and interleukin-8 are not increased in dyspeptic patients with Helicobacter pylori-associated gastritis, Mediators Inflamm 13(1):25-8 (2004)), энтерит (Mitsuyama, K., et al., STAT3 activation via interleukin 6 trans-signalling contributes to ileitis in SAMP1/Yit mice, Gut 55(9): 1263-9. (2006)), гингивит (Johnson, R.B., et al., Interleukin-11 and IL-17 and the pathogenesis of periodontal disease, J Periodontol 75(1):37-43 (2004)), аппендицит (Latifi, S.Q., et al., Persistent elevation of serum interleukin-6 in intraabdominal sepsis identifies those with prolonged length of stay, J Pediatr Surg 39(10): 1548-52 (2004)), синдром раздраженного кишечника (Ortiz-Lucas, M., et al., Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines, Rev Esp Enferm Dig 102(12):711-7 (2010)), отторжение тканей трансплантата (Kappel, L.W., et al., IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease, Blood 113(4):945-52 (2009)), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) (Traves, S.L. и L.E. Donnelly, Th17 cells in airway diseases, Curr Mol Med 8(5):416-26 (2008)), септический шок (токсический шок, ССВР, бактериальный сепсис и т.д.) (Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, Nature 468(7327):1119-23 (2010)), остеоартрит (Chen, L., et al., IL-17RA aptamermediated repression of IL-6 inhibits synovium inflammation in a murine model of osteoarthritis, Osteoarthritis Cartilage 19(6):711-8 (2011)), острую подагру (Urano, W., et al., The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis, J Rheumatol 29(9): 1950-3 (2002)), острое повреждение легких (Traves, S.L. и L.E. Donnelly, Th17 cells in airway diseases, Curr Mol Med 8(5):416-26 (2008)), острую почечную недостаточность (Simmons, E.M., et al., Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure, Kidney Int 65(4): 1357-65 (2004)), ожоги (Paquet, P. и G.E. Pierard, Interleukin-6 and the skin, Int Arch Allergy Immunol 109(4):308-17 (1996)), реакцию Герксхаймера (Kaplanski, G., et al., Jarisch-Herxheimer reaction complicating the treatment of chronic Q fever endocarditis: elevated TNFalpha and IL-6 serum levels, J Infect 37(l):83-4 (1998)) и ССВР, связанный с вирусными инфекциями (Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)). Таким образом, данное изобретение включает соединения формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты; фармацевтические композиции, содержащие одно или более из этих соединений; и способы применения этих соединений или композиций в лечении этих заболеваний.
В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении ревматоидного артрита (РА) и рассеянного склероза (PC). Существуют сильные собственные данные полезности ингибиторов BET в доклинических моделях РА и PC. R. Jahagirdar, S.M. et al., An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis, World Congress of Inflammation, Paris, France (2011). Как РА, так и PC характеризуются нарушением регуляции воспалительных путей IL-6 и IL-17 (Kimura, А. и Т. Kishimoto, IL-6: regulator of Treg/Th17 balance, Eur. J. Immunol 40(7): 1830-5 (2010)) и, следовательно, были бы особенно чувствительными к ингибированию BET. В другом варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II могут применяться в лечении сепсиса и связанных с ним поражений. Было показано, что ингибирование BET ингибирует развитие сепсиса в некоторой степени посредством ингибирования экспрессии IL-6, в доклинических моделях как в опубликованных (Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic, Nature 468(7327): 1119-23 (2010)), так и собственных данных.
В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении рака. Виды рака, которые обладают сверхэкспрессией, транслокацией, амплификацией или перестройкой с-myc или других онкобелков семейства myc (MYCN, L-myc), являются особенно чувствительными к ингибированию BET. Delmore, J.E., et al., BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc, Cell 146(6):904-17 (2010); Mertz, J.A., et al., Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(40): 16669-74 (2011). Эти виды рака включают, без ограничения ими, острый В-клеточный лимфоцитарный лейкоз, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, первичный плазмоклеточный лейкоз, атипичный карциноид легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желудочнокишечного тракта, глиобластому, гепатоцеллюлярную карциному, крупноклеточную нейроэндокринную карциному, медуллобластому, узловую меланому, поверхностно-распространяющуюся меланому, нейробластому, плоскоклеточную карциному пищевода, остеосаркому, рак яичников, рак предстательной железы, светлоклеточную карциному почек, ретинобластому, рабдомиосаркому и мелкоклеточную карциному легкого. Vita, М. и М. Henriksson, The Мус oncoprotein as a therapeutic target for human cancer, Semin Cancer Biol. 16(4):318-30 (2006).
- 48 035601
В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении видов рака, которые возникают вследствие аберрантной регуляции (сверхэкспрессии, транслокации и т.д.) белков BET. Они включают, без ограничения ими, NUT-срединную карциному (транслокация Brd3 или Brd4 в ген nutlin 1) (French, С.А., NUT midline carcinoma, Cancer Genet Cytogenet 203(1): 16-20 (2010)), Вклеточную лимфому (сверхэкспрессия Brd2) (Greenwald, R.J., et al., E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia, Blood 103(4): 1475-84 (2004)), немелкоклеточный рак легкого (сверхэкспрессия BrdT) (Grunwald, С., et al., Expression of multiple epigenetically regulated cancer/germline genes in nonsmall cell lung cancer, Int. J. Cancer 118(10):2522-8 (2006)), рак пищевода и плоскоклеточную карциному головы и шеи (сверхэкспрессия BrdT) (Scanlan, M.J., et al., Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9, Cancer Lett 150(2):55-64 (2000)), и рак толстой кишки (Brd4) (Rodriguez, R.M., et al., Aberrant epigenetic regulation of bromodomain BRD4 in human colon cancer, J. Mol. Med. (Berl) 90(5):587-95 (2012)).
В одном варианте реализации изобретения, так как ингибиторы BET снижают Brd-зависимое рекрутирование pTEFb к генам, участвующим в пролиферации клеток, соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении видов рака, которые зависят от pTEFb (Cdk9/циклин Т) и белков BET в части регуляции онкогенов. Эти виды рака включают, без ограничения ими, хронический лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому (Tong, W.G., et al., Phase I and pharmacologic study of SNS-032, a potent and selective Cdk2, 7, and 9 inhibitor, in patients with advanced chronic lymphocyte leukemia and multiple myeloma, J. Clin. Oncol. 28(18):3015-22 (2010)), фолликулярную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому с фенотипом зародышевого центра, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, фолликулярные лимфомы и активированную, анапластическую крупноклеточную лимфому (Bellan, С., et al., CDK9/CYCLIN T1 expression during normal lymphoid differentiation and malignant transformation, J. Pathol 203(4):946-52 (2004)), нейробластому и первичную нейроэктодермальную опухоль (De Falco, G., et al., Cdk9 regulates neural differentiation and its expression correlates with the differentiation grade of neuroblastoma and PNET tumors, Cancer Biol Ther 4(3):277-81 (2005)), рабдомиосаркому (Simone, С. и A. Giordano, Abrogation of signaldependent activation of the cdk9/cyclin T2a complex in human RD rhabdomyosarcoma cells, Cell Death Differ 14(1): 192-5 (2007)), рак предстательной железы (Lee, D.K., et al., Androgen receptor interacts with the positive elongation factor P-TEFb and enhances the efficiency of transcriptional elongation, J. Biol. Chem. 276(13):9978-84 (2001)) и рак молочной железы (Bartholomeeusen, K., et al., BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP, J. Biol. Chem. (2012)).
В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении видов рака, в которых повышают, где регулируются, ВЕТ-чувствительные гены, такие как CDK6, Вс12, TYRO3, MYB и hTERT. Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLLfusion leukaemia, Nature 478(7370):529-33 (2011); Delmore, J.E., et al., BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc, Cell 146(6):904-17 (2010). Эти виды рака включают, без ограничения ими, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки, глиобластому, аденокистозную карциному, Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, злокачественную глиому, рак мочевого пузыря, медуллобластому, рак щитовидной железы, меланому, множественную миелому, аденокарциному Баррета, гепатому, рак предстательной железы, промиелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, мелкоклеточный рак легкого и карциному почек. Ruden, М. и N. Puri, Novel anticancer therapeutics targeting telomerase, Cancer Treat Rev (2012); Kelly, P.N. и A. Strasser, The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy Cell Death Differ 18(9): 1414-24 (2011); Uchida, Т., et al., Antitumor effect of bcl-2 antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides on human renal-cell carcinoma cells in vitro and in mice, Mol. Urol. 5(2):71-8 (2001).
Опубликованные и собственные данные показали непосредственное воздействие ингибирования BET на пролиферацию клеток в различных видах рака. В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении видов рака, для которых существуют опубликованные и, для некоторых, собственные in vivo и/или in vitro данные, показывающие непосредственное воздействие ингибирования BET на пролиферацию клеток. Эти виды рака включают NMC (NUT-срединную карциному), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), лимфому Беркитта, В-клеточную лимфому, меланому, недифференцированный лейкоз, множественную миелому, промиелоцитарный лейкоз (НМЛ) и неходжкинскую лимфому. Filippakopoulos, P., et al., Selective inhibition of BET bromodomains, Nature 468(7327): 1067-73 (2010); Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET re
- 49 035601 cruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia, Nature 478(7370):529-33 (2011); Zuber, J., et al., RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia, Nature 478(7370):524-8 (2011); Miguel F. Segura,et al., BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma, Cancer Research. 72(8): Supplement 1 (2012). Соединения по данному изобретению продемонстрировали ВЕТингибирующее воздействие на пролиферацию клеток in vitro для следующих видов рака: нейробластома, медуллобластома, карцинома легкого (НМРЛ, МРЛ) и карцинома толстой кишки.
В одном варианте реализации изобретения, из-за потенциальных синергетических или аддитивных эффектов между ингибиторами BET и другим видом терапии рака, соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, можно комбинировать с другими видами терапии, химиотерапевтическими средствами или антипролиферативными средствами в лечении рака и других пролиферативных расстройств у человека. Перечень терапевтических средств, которые можно комбинировать с ингибиторами BET в лечении рака, включает, без ограничения ими, АВТ-737, азацитидин (Видаза), AZD1152 (Барасертиб), AZD2281 (Олапариб), AZD6244 (Селуметиниб), BEZ235, блеомицина сульфат, бортезомиб (Велкейд), бусульфан (Милеран), камптотецин, цисплатин, циклофосфамид (Клафен), CYT387, цитарабин (Ара-С), дакарбазин, DAPT (GSI-IX), децитабин, дексаметазон, доксорубицин (Адриамицин), этопозид, эверолимус (RAD001), флавопиридол (Альвоцидиб), ганетеспиб (STA-9090), гефитиниб (Иресса), идарубицин, ифосфамид (Митоксана), IFNa2a (Роферон-А), мелфалан (Алкеран), метазоластон (Темозоломид), метформин, митоксантрон (Новантрон), паклитаксел, фенформин, PKC412 (Мидостаурин), PLX4032 (Вемурафениб), помалидомид (СС-4047), преднизон (Дельтазон), рапамицин, ревлимид (Леналидомид), руксолитиниб (INCB018424), сорафениб (Нексавар), SU11248 (Сунитиниб), SU11274, винбластин, винкристин (Онковин), винорелбин (Навельбин), вориностат (SAHA) и WP1130 (Деграсин).
В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении доброкачественных пролиферативных и фиброзных расстройств, в том числе, без ограничения ими, доброкачественных опухолей мягких тканей, опухолей костей, опухолей головного и спинного мозга, опухолей века и глазницы, гранулемы, липомы, менингиомы, множественных эндокринных новообразований, носовых полипов, опухолей гипофиза, пролактиномы, доброкачественной внутричерепной гипертензии, себорейного кератоза, полипов желудка, узлового зоба, кистозных новообразований поджелудочной железы, гемангиом, узелков на голосовых связках, полипов и кист, болезни Кастлемана, хронической пилонидальной болезни, дерматофибромы, волосяной кисты, пиогенной гранулемы, синдрома юношеского полипоза, идиопатического фиброза легких, фиброза почек, послеоперационной стриктуры, келоидных образований, склеродермии и фиброза миокарда. Tang, X. et al., Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis, Am J. Pathology in press (2013).
В одном варианте реализации изобретения из-за их способности повышающе регулировать транскрипцию АроА-1 и экспрессию белка (Mirguet, О., et al., From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151, Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Chung, C.W., et al., Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains, J. Med. Chem. 54(11):3827-38 (2011)) соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как правило, в том числе связаны с дислипидемией, атеросклерозом, гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом (Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat. Rev. Cancer. 12(7):465-77 (2012); Denis, G.V., Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation, Discov Med 10(55):489-99 (2010)). В другом варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II могут применяться в лечении несердечно-сосудистых заболеваний, характеризующийся дефицитом АроА-1, в том числе болезни Альцгеймера. Elliott, D.A., et al., Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders, Clin. Lipidol. 51(4):555-573 (2010).
В одном варианте реализации изобретения соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться у пациентов с резистентностью к инсулину и диабетом II типа. Belkina, A.C. и G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer, Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Denis, G.V., Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation, Discov Med 10(55):489-99 (2010); Wang, F., et al., Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes, Biochem J 425(1):71-83 (2010); Denis, G.V., et al., An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control of adipogenesis, FEBS Lett 584(15):3260-8 (2010). Противовоспалительные действия ингибирования BET имели бы дополнительную ценность в уменьшении воспаления, связанного с диабетом и мета- 50 035601 болическим заболеванием. Alexandraki, K., et al., Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines, Ann N Y Acad Sci 1084:89-117 (2006).
В одном варианте реализации изобретения из-за их способности понижающе регулировать вирусные промоторы, соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения видов рака, которые связаны с вирусами, в том числе с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), вирусом гепатита (HBV, HCV), ассоциированным с саркомой Капоши вирусом (KSHV), вирусом папилломы человека (ВПЧ), полиомавирусом клеток Меркеля и цитомегаловирусом человека (ЦМВ). Gagnon, D., et al., Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomaincontaining protein 4, J Virol 83(9):4127-39 (2009); You, J., et al., Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes, J. Virol. 80(18):8909-19 (2006); Palermo, R.D., et al., RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus, PLoS Pathog 7(10):el002334 (2011); Poreba, E., et al., Epigenetic mechanisms in virus-induced tumorigenesis, Clin Epigenetics 2(2):23347. 2011. В другом варианте реализации изобретения из-за их способности реактивировать ВИЧ-1 в моделях латентной инфекции Т-клеток и латентной инфекции моноцитов ингибиторы BET могли бы применяться в комбинации с антиретровирусными терапевтическими средствами для лечения ВИЧ. Zhu, J., et al., Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4, Cell Rep (2012); Banerjee, C, et al., BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1, J Leukoc Biol (2012); Bartholomeeusen, K., et al., BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP, J. Biol Chem (2012); Li, Z., et al., The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation, Nucleic Acids Res (2012).
В одном варианте реализации изобретения из-за роли эпигенетических процессов и бромодоменсодержащих белков в неврологических нарушениях соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в лечении заболеваний, в том числе, без ограничения ими, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, биполярного расстройства, шизофрении, синдрома Рубинштейна-Тэйби и эпилепсии. Prinjha, R.K., J. Witherington и K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains, Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012); Muller, S., et al., Bromodomains as therapeutic targets, Expert Rev. Mol. Med. 13:e29 (2011).
В одном варианте реализации изобретения из-за эффекта истощения BRDT или ингибирования на стадии развития сперматид соединения ингибиторов BET формулы I, формулы I а и/или формулы II, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или гидраты или композиции, содержащие одно или более из этих соединений, могут применяться в качестве обратимых, мужских контрацептивных средств. Matzuk, M.M., et al., Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception, Cell 150(4): p. 673-684 (2012); Berkovits, B.D., et al., The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids, Nucleic Acids Res 40(15):7162-75 (2012).
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формул I-II или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, составленные вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Эти композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, трансбуккального и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения. Наиболее подходящая форма введения в любом данном случае будет зависеть от степени и выраженности состояния, подлежащего лечению, а также от природы определенного применяемого соединения.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы, леденцы или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения по данному изобретению в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной основе; или в виде эмульсии типа масло-в-воде или вода-вмасле. Как указано, такие композиции могут быть приготовлены любым подходящим аптечным способом, который включает этап объединения по меньшей мере одного соединения по данному изобретению в качестве активного соединения и носителя или наполнителя (которые могут представлять собой один или более вспомогательных компонентов). Носитель должен быть приемлемым в плане совместимости с другими компонентами композиции и не должен быть вредным для реципиента. Носитель может быть твердым или жидким, или и тем, и другим, и может быть составлен по меньшей мере с одним соединением, описанным в данном документе в качестве активного соединения, в композицию с унифицированной дозой, например, таблетку, которая может содержать от около 0,05 до около 95 вес.% по меньшей мере одного активного соединения. Также могут присутствовать другие фармакологически активные вещества, в том числе другие соединения. Композиции по данному изобретению могут быть получены с
- 51 035601 помощью любых из известных аптечных методов, включающих, по сути, смешивание компонентов.
Для твердых композиций обычные нетоксичные твердые носители включают маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и т.п. фармацевтической степени чистоты. Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут, например, быть получены посредством, например, растворения или диспергирования по меньшей мере одного активного соединения по данному изобретению, описанного в данном документе, и необязательно фармацевтических адъювантов во вспомогательном веществе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п. с образованием раствора или суспензии. В целом, подходящие композиции могут быть получены посредством равномерного и тщательного смешивания по меньшей мере одного активного соединения по данному изобретению с жидким или мелко измельченным твердым носителем, или и тем, и другим, и затем, в случае необходимости, формования продукта. Например, таблетка может быть получена посредством прессования или формования порошка или гранул по меньшей мере одного соединения по данному изобретению, которое можно необязательно комбинировать с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в соответствующем аппарате по меньшей мере одного соединения по данному изобретению в сыпучей форме, такого как порошок или гранулы, которые могут быть необязательно смешаны со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем и/или поверхностно-активным/диспергирующим веществом (веществами). Формованные таблетки могут быть получены посредством формования в соответствующем аппарате, в котором порошкообразную форму по меньшей мере одного соединения по данному изобретению увлажняют инертным жидким разбавителем.
Композиции, подходящие для трансбуккального (сублингвального) введения, включают леденцы, содержащие по меньшей мере одно соединение по данному изобретению в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и гуммиарабике или трагаканте, и пастилки, содержащие по меньшей мере одно соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Композиции по данному изобретению, подходящие для парентерального введения, включают стерильные водные препараты по меньшей мере одного соединения формул I-II или его таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и гидратов, которые практически изотоничны с кровью предполагаемого реципиента. Эти препараты вводят внутривенно, хотя введение может быть также осуществлено посредством подкожного, внутримышечного или внутрикожного введения. Такие препараты могут быть удобно получены посредством смешивания по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, с водой и придания полученному раствору стерильности и изотоничности с кровью. Композиции для инъекций по данному изобретению могут содержать от около 0,1 до около 5% мас./мас. активного соединения.
Композиции, подходящие для ректального введения, представлены в виде суппозиториев с унифицированной дозой. Они могут быть получены посредством смешивания по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, с одним или более обычными твердыми носителями, например маслом какао, с последующим формованием полученной смеси.
Композиции, подходящие для местного нанесения на кожу, могут иметь форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители и наполнители, которые могут быть применены, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или более из них. Активное соединение (т.е. по меньшей мере одно соединение формул I-IV или его таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и гидраты), как правило, присутствует в концентрации, составляющей от около 0,1 до около 15% мас./мас. композиции, например от около 0,5 до около 2%.
Количество вводимого активного соединения может зависеть от субъекта, подлежащего лечению, веса субъекта, способа введения и решения лечащего врача. Например, режим дозирования может включать суточное или полусуточное введение инкапсулированного соединения в установленной дозировке, составляющей от около 1 мкг до около 1000 мг. В другом варианте реализации изобретения может быть применено дробное введение дозы инкапсулированного соединения, такое как на месячной или годовой основе. Инкапсуляция облегчает доступ к месту действия и обеспечивает возможность введения действующих веществ одновременно, теоретически, приводя к синергетическому эффекту. В соответствии со стандартными режимами дозирования врачи легко определят оптимальные дозировки и смогут легко скорректировать введение для достижения таких дозировок.
Терапевтически эффективное количество соединения или композиции, описанных в данном документе, может быть измерено с помощью терапевтической эффективности соединения. Тем не менее, дозировка может варьировать в зависимости от требований пациента, выраженности состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. В одном варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество описанного соединения является достаточным для установления максимальной концентрации в плазме крови. Предварительные дозы, например, определяют в соответствии с испытаниями на животных, а определение доз для введения человеку осуществляется в соответствии с практикой, принятой в данной области техники.
Токсичность и терапевтическая эффективность могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических методик на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для
- 52 035601 определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для
50% популяции). Дозовое соотношение между токсичным и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено в виде соотношения LD50/ED50. Композиции, которые проявляют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Данные, полученные из анализов клеточных культур или исследований на животных, могут быть использованы при определении диапазона доз для применения у людей. Терапевтически эффективные дозы, достигнутые в одной животной модели, могут быть пересчитаны для применения у другого животного, в том числе людей, с помощью коэффициентов пересчета, известных в данной области техники (см., например, публикацию Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966) и табл. I эквивалентных коэффициентов дозирования на основе площади поверхности тела).
Таблица 1
Эквивалентные коэффициенты дозирования на основе площади поверхности тела
Мышь (20 г) Крысу (150 г) Обезьяну (3,5 кг) Собаку (8 кг) Человека (60 кг)
Мыши 1 1/2 1/4 1/6 1/12
Крысы 2 1 1/2 1/4 1/7
Обезьяны 4 2 1 3/5 1/3
Собаки 6 4 3/5 1 1/2
Человека 12 7 3 2 1
Дозировка таких соединений предпочтительно находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого способа введения. Как правило, терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от возраста, состояния и пола субъекта, а также от выраженности заболевания у субъекта. Дозировка может быть определена врачом и корректироваться по мере необходимости в соответствии с наблюдаемыми эффектами лечения.
В одном варианте реализации изобретения соединение формул I-II или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат вводят в комбинации с другим терапевтическим средством. Другое терапевтическое средство может обеспечивать аддитивное или синергетическое значение по сравнению с введением только соединения по данному изобретению. Терапевтическое средство может представлять собой, например, статин; агонист PPAR, например тиазолидиндион или фибрат; ниацин, агонист RVX, FXR или LXR; ингибитор обратного захвата желчной кислоты; ингибитор абсорбции холестерина; ингибитор синтеза холестерина; транспортный белок холестериновых эфиров (ТБХЭ), ионообменную смолу; антиоксидант; ингибитор Ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (ингибитор АХАТ); тирфостин; лекарственное средство на основе сульфонилмочевины; бигуанид; ингибитор αглюкозидазы; регулятор аполипопротеина Е; ингибитор редуктазы ГМГ-КоА, микросомальный белок переноса триглицеридов; лекарственное средство, снижающее уровень ЛИНИ; лекарственное средство, повышающее уровень ЛИВИ; усилитель ЛИВИ; регулятор генов аполипопротеина A-IV и/или аполипопротеина или любое сердечно-сосудистое лекарственное средство.
В другом варианте реализации изобретения соединение формулы I и/или формулы II или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат вводят в комбинации с одним или более противовоспалительными средствами. Иротивовоспалительные средства могут включать иммунодепрессанты, ингибиторы TNF, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НИВС), болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРИ) и т.п. Типовые противовоспалительные средства включают, например, преднизон; метилпреднизолон (Medrol®), триамцинолон, метотрексат (Rheumatrex®, Trexall®), гидроксихлорохин (Plaquenil®), сульфасалазин (Azulfidine®), лефлуномид (Arava®), этанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®), адалимумаб (Humira®), ритуксимаб (Rituxan®), абатацепт (Orencia®), интерлейкин-1, анакинру (Kineret™), ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, напроксен, аспирин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мелоксикам, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, кеторолак, этодолак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, диклофенак, оксапрозин, апазон, нимесулид, набуметон, тенидап, этанерцепт, толметин, фенилбутазон, оксифенбутазон, дифлунизал, салсалат, олсалазин или сульфасалазин.
Иримеры
Общие способы.
Если не указано иное, применяли реагенты и растворители, полученные у коммерческих поставщиков. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса получали на спектрометре Bruker AVANCE 300 при 300 МГц, или спектрометре Bruker AVANCE 500 при 500 МГц, или спектрометре Bruker AVANCE 300 при 300 МГц. Спектры приведены в м.д. (δ), а константы взаимодействия, значения J, приведены в герцах (Гц). В качестве внутреннего стандарта для 1Н ядерного магнитного резонанса применяли тетраметилсилан. Масс-спектральные анализы выполняли на масс-спектрометре Waters Aquity UPLC
- 53 035601 в режиме ESI или APCI в соответствующих случаях, масс-спектрометре Agilent 6130A в режиме ESI,
APCI или MultiMode в соответствующих случаях или спектрометре Applied Biosystems API-15OEX в режиме ESI или APCI в соответствующих случаях. Хроматографию на силикагеле, как правило, выполняли на системе Teledyne Isco CombiFlash® Rf 200 или системе Teledyne Isco CombiFlash® Companion.
Сокращения.
КДИ - 1,1'-карбонилдиимидазол;
ДМАП - Ν,Ν-диметиламинопропиламин;
EDC - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
м-ХНБК - 3-хлорнадбензойная кислота;
БСИ - N-бромсукцинимид.
Общая методика А.
Получение 9-бензил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9H-пурин-6-амина (типовое соединение 1).
Пример I
Этап 1. К суспензии 1 (1,50 г, 8,84 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат калия (3,64 г, 26,4 ммоль) и бензилхлорид (1,01 мл, 8,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт (комнатной температуре) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выливали в воду (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Твердое вещество собирали и сушили с получением 2 (1,60 г, 70%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,26 (с, 1H), 7,80 (уш.с, 2Н), 7,38-7,26 (м, 5Н), 5,34 (с, 2Н); ESI m/z 260 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 2 (260 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и ДМФА (4 мл) добавляли 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (335 мг, 1,5 ммоль), карбонат натрия (2,0М в H2O, 1,0 мл, 2,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метиленхлорид/метанол) с последующим растиранием в порошок со смесью EtOAc/гексаны с получением 9-бензил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-uл)-9H-пурин-6-амина (типовое соединение 1) (110 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,29 (с, 1H), 7,36-7,28 (м, 7Н), 5,38 (с, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н); ESI m/z 321 [М + Н]+.
Получение 3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо [4,5-b] пиридин-2(3Н)-она (типовое соединение 2).
Н,( ....
Этап 1. К раствору 4 (500 мг, 2,66 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли КДИ (517 мг, 3,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Твердое вещество собирали и сушили с получением 5 (340 мг, 60%) в виде светло-фиолетового твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 11,58 (уш.с, 1Н), 11,02 (уш.с, 1Н), 7,19 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, J = 8,1 Гц, 1Н).
Этап 2. К раствору 5 (170 мг, 0,79 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и ДМФА (6 мл) добавляли 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (352 мг, 1,58 ммоль), карбонат натрия (2,0М в Н2О, 1,19 мл, 2,37 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (92 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метиленхлорид/метанол) с получением 6 (130 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 11,38 (уш.с, 1Н), 10,90 (уш.с, 1Н), 7,30 (д, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, J= 8,1 Гц, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
- 54 035601
Этап 3. К раствору 6 (100 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат калия (72 мг, 0,52 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (104 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли карбонат калия (72 мг, 0,52 ммоль) и бензилхлорид (0,14 мл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны) получали 6 (130 мг, 71%) в виде бесцветной смолы.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,97 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 7,38-7,27 (м, 6Н), 5,05 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,61 (с, 9Н).
Этап 4. Раствор 7 (130 мг, 0,31 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) и ТФК (2 мл) перемешивали при кт в течение 2 ч. Смесь выпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл), промывали насыщен ным NaHCO3 (50 мл х 2) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением 3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо[4,5b]пиридин-2(3H)-она (типовое соединение 2) (81 мг, 81%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 11,31 (с, 1H), 7,40 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 5 Н), 7,15 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 5,03 (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); ESI m/z 321 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо [4,5-b] пиридин^^^-она (типовое соединение 3).
Этап 1. К раствору 4 (500 мг, 2,66 ммоль) и бензальдегида (282 мг, 2,66 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляли уксусную кислоту (319 мг, 5,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин с последующим добавлением NaBH(OAc)3 (1,69 г, 7,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в порошок со смесью метиленхлорид/EtOAc с по лучением 8 (401 мг, 54%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,34-7.22 (м, 5Н), 6,48 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,40 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,02 (уш.с, 2Н), 5,54 (т, J= 5,7 Гц, 1H), 4,27 (д, J= 5,4 Гц, 2Н).
Этап 2. К раствору 8 (400 мг, 1,44 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли КДИ (514 мг, 3,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-40% этилацетат/гексаны) получали 9 (310 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 11,96 (с, 1H), 7,35-7,27 (м, 6Н), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,02 (с, 2Н).
Этап 3. К раствору 9 (310 мг, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (341 мг, 1,53 ммоль), карбонат натрия (2,0М в Н2О, 1,02 мл, 2,04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (59 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-80% EtOAc/гексаны) и растирания в порошок с EtOAc с получением 1-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (типовое соединение 3) (202 мг, 62%) в виде белого твердого веще ства.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 11,76 (с, 1H), 7,44 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 5Н), 7,11 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 5,05 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н); ESI m/z 321 [М + Н]+.
Общая методика Б.
Получение 4-(3-бензил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 4) и 4-(1-бензил-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 5).
- 55 035601
Этап 1. К раствору 10 (400 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (669 мг, 1,5 ммоль), карбонат натрия (2,0М в H2O, 2,0 мл, 4,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-8% метиленхлорид/метанол) с последующим растиранием в порошок со смесью EtOAc/гексаны с получением 11 (228 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества: ESI m/z 215 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору 11 (220 мг, 1,03 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли карбонат калия (426 мг, 3,09 ммоль) и бензилхлорид (0,12 мл, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением 4-(3-бензил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 4) (34 мг, 11%) в виде не совсем белого твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,99 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 5Н), 5,52 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н); ESI m/z 305 [М + Н]+;
4-(1-бензил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 5) (39 мг, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,46 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,40-7,37 (м, 3Н), 7,34 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,24-7.21 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,16 (с, 3H); ESI m/z 305 [M + H]+.
Получение 3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-она (типовое соединение 6).
Этап 1. К раствору 13 (5,00 г, 22,9 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл), этаноле (100 мл) и воде (5 мл) добавляли порошок железа (6,42 г, 115 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% гексаны/этилацетат) с получением 14 (3,27 г, 76%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,88 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J= 8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,60 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 6,00-5,20 (уш.с, 3Н).
Этап 2. К раствору 14 (1,50 г, 7,98 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,55 г, 9,58 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 17 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2N водный раствор HCl (40 мл). Раствор разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали солевым раствором (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/гексаны) получали 15 (1,08 г, 63%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d..) δ 11,81 (с, 1H), 7,27-7,25 (м, 3Н).
Этап 3. К раствору 15 (150 мг, 0,701 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли бензилбромид (180 мг, 1,05 ммоль) и карбонат калия (193 мг, 1,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение
- 56 035601
ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/гексаны) с получением 16 (195 мг, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 7,41-7,30 (м, 5Н), 7,22 (дд, J= 8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J= 8,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 4,97 (с, 2Н).
Этап 4. К раствору 16 (195 мг, 0,641 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 3,5-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (172 мг, 0,769 ммоль), карбонат калия (177 мг, 1,28 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (37 мг, 0,032 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны). Ее дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением 3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-она (типовое соединение 6) (115 мг, 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 7,47-7,42 (м, 3Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,23 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J= 8,2 Гц, 7,7 Гц, 1H), 5,07 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ESI m/z 321 [М + Н]+.
Общая методика В.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 7), 1-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-7-амина (типовое соединение 8) и ^1-дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 9).
К раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-4-амина 17 (290 мг, 1,27 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли карбонат калия (350 мг, 2,54 ммоль) и бензилхлорид (200 мг, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и фильтровали через слой целлита. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% СН3ОН/СН2С12) с получением 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол4-амина (типовое соединение 7) (109 мг, 27%) в виде не совсем белого твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (с, 1H), 7,37-7,34 (м, 3Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 6,46 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,34 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ESIMS m/z 319 [М + Н]+;
1-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-7-амина (типовое соединение 8) (19 мг, 4,7%) в виде не совсем белого твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1H), 7,43-7,40 (м, 3Н), 7,23 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 7,20-7,17 (м, 2Н), 6,39 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,69 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ESI MS m/z 319 [М + Н]+;
^1-дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 9) (40 мг, 8%) в виде не совсем белого твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,27 (с, 1H), 7,40-7,18 (м, 10Н), 6,62 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 6,57 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 5,97 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,41 (с, 2Н), 4,48 (д, J= 6,0 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н); ESI MS m/z 409 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (типовое соединение 10).
Пример 10
1-Бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он (типовое соединение 10) получали по способу получения примера 3 с получением продукта (158 мг, 47%) в виде белого твер дого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,81 (с, 1H), 7,90 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,44-7,25 (м, 6Н), 5,05 (с, 2Н),
- 57 035601
2,34 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); MM m/z 321 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)хиноксалин-2(1Н)-она (типовое соединение 11).
Этап 1. Раствор 18 (500 мг, 2,3 ммоль), бензиламина (1,2 г, 11,4 ммоль) и пиридина (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% этилацетат/гексаны) с получением 19 (630 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества;
1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,38 (с, 1H), 8,05 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 7,40-7,32 (м, 5Н), 7,01 (д, J= 1,9 Гц, 1H), 6,79 (дд, J= 9,1, 1,9 Гц, 1H), 4,51 (д, J= 5,5 Гц, 2Н).
Этап 2. Смесь 19 (100 мг, 0,33 ммоль), порошка железа (127 мг, 2,28 ммоль), хлорида аммония (27 мг, 0,5 ммоль), воды (0,5 мл) и этанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником при температуре кипения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Растворитель удаляли с получением 20 (90 мг, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,29 (м, 5Н), 6,81-6,77 (м, 2Н), 6,61-6,58 (м, 1H), 4,27 (с, 2Н), 3,41 (с, 1Н); ESI m/z 278 [М + Н]+.
Этап 3. К смеси 20 (100 мг, 0,36 ммоль), триэтиламина (48 мг, 0,47 ммоль), CH2Cl2 (0,5 мл) и ТГФ (1,0 мл) добавляли раствор этилбромацетата (78 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч с последующим нагреванием до 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны) с получением 21 (44 мг, 39%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,24-7,22 (м, 2Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 6,55 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 5,13 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н); ESI m/z 318 [М + Н]+.
Этап 4. Смесь 21 (44 мг, 0,14 ммоль), 3 (47 мг, 0,21 ммоль), K2CO3 (39 мг, 0,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (8 мг, 0,01 ммоль), 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,5 мл) нагревали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали на силикагеле и продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/гексаны) с получением 1-бензил-7-(3,5-диметилизоксазол-4ил)хиноксалин-2(Ш)-она (типовое соединение 11) (16 мг, 34%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,43 (с, 1H), 7,94 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,29-7,27 (м, 1H), 7,21-7,18 (м, 3Н), 7,04 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ESI m/z 332 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2(Ш)-она (типовое соединение 12).
Пример η
Этап 1. К раствору 22 (1,19 г, 5,53 ммоль) и бензальдегида (594 мг, 5,60 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) и CH3CN (50 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли NaBH(OAc)3 (3,52 г, 16,59 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и выпаривали, остаток суспендировали в EtOAc (300 мл), промывали солевым раствором (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гептан) с получением 23 (201 мг, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,75 (д, J= 5,7 Гц, 1H), 7,93 (уш.с, 1H), 7,55 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,38- 58 035601
7,31 (м, 6Н), 6,76 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 6,69 (дд, J= 8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (д, J= 6,0 Гц, 2Н).
Этап 2. К раствору 23 (518 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ВН3-ТГФ (1,0М в ТГФ, 8,50 мл, 8,50 ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Медленно добавляли МеОН (40 мл) с последующим добавлением 2N HCl (40 мл). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли NH4OH (60 мл), смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 3). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% МеОН/метиленхлорид) с получением 24 (372 мг, 75%) в виде бесцветной смолы.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 7,32-7,21 (м, 5Н), 6,98 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,87 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 6,65 (дд, J= 8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,53 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 4,33 (д, J= 5,7 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 1,92 (уш.с, 2Н).
Этап 3. С помощью методики, применяемой для этапа 2 типового соединения 3, начиная с соединения 24 (362 мг, 1,24 ммоль), получали 25 (325 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 7,33-7,31 (м, 3Н), 7,25-7,23 (м, 3Н), 7,09 (д, J= 1,8 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1H), 5,05 (с, 2Н), 4,35 (д, J= 1,5 Гц, 2Н).
Этап 4. С помощью методики, применяемой для этапа 3 типового соединения 3, начиная с соединения 25 (317 мг, 1,00 ммоль), получали типовое соединение 12 (199 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,34-7,21 (м, 7Н), 6,90 (дд, J= 7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н); MM m/z 334 [М + Н]+.
Общая методика Г.
Получение 4-(1-бензил-2-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 13).
Пример 13
Этап 1. К смеси 26 (1,00 г, 5,32 ммоль) и 3 (1,78 г, 7,98 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) и воде (7,5 мл) добавляли карбонат калия (1,47 г, 10,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (307 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (15 г). Суспензию выпаривали досуха, а полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-90% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 27 (939 мг, 70%) в виде желто-зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,45 (т, J = 2,0 Гц, 1H), 6,78 (т, J= 2,0 Гц, 1H), 2,37 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Этап 2. К раствору 27 (300 мг, 1,47 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли бензальдегид (156 мг, 1,47 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (200 мкл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 17 ч добавляли CH2Cl2 (20 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (20 мл, медленно). Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. Суспензию фильтровали и выпаривали. Материал очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат в гексанах) с получением желтого твердого вещества, которое растворяли в метаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (52 мг, 1,35 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительный объем боргидрида натрия (156 мг, 3,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. 2N водный раствор HCl добавляли к смеси до достижения рН 4 (2 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора NaHCO3 для подщелачивания до рН 8 (2 мл). Добавляли воду (10 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3х 100 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 28 (401 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1H), 7,37-7,26 (м, 5Н), 6,58 (с, 1H), 4,38 (с, 2Н), 4,33 (уш.с, 2Н), 3,77 (уш.с, 1H), 2,24 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н).
Этап 3. К 28 (350 мг, 1,19 ммоль) добавляли триэтилортоацетат (3,0 мл, 16,4 ммоль) и сульфаминовую кислоту (1 мг). Смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли метанолом (20 мл) и адсорбировали на силикагеле (10 г). Материал очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат в гексанах, затем 0-5% метанол в CH2Cl2) с получением 4-(1-бензил-2-метил-Ш-имидазо[4,5b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 13, 169 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
- 59 035601
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,32 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 7,36-7,29 (м, 3Н), 7,207,17 (м, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н); ESI m/z 319 [М + Н]+.
Общая методика Д.
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)она (типовое соединение 91) и 4-амино-1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Шбензо[d]имидазол-2(3H)-она (типовое соединение 90).
Этап 1. К раствору 29 (1,00 г, 4,61 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (4 мл) добавляли 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (1,23 г, 5,53 ммоль), карбонат калия (1,27 г, 9,22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (266 мг, 0,231 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны) с получением желтого твердого вещества, которое растворяли в уксусной кислоте (15 мл), добавляли N-бромсукцинимид (753 мг, 4,23 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в горячем МеОН, охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали 10% водным раствором NaHCO3. Смесь разбавляли водой и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением 30 (1,10 г, 87%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,61 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 6,69 (уш.с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н); ESI m/z 312 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 30 (500 мг, 1,60 ммоль) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота добавляли 4хлорбензиламин (1,36 г, 9,62 ммоль), карбонат цезия (1,04 г, 3,02 ммоль), 2-дициклогексилфосфино2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (114 мг, 0,240 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (146 мг, 0,160 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат в гексанах) с получением 31 (290 мг, 49%) в виде красного твердого вещества: ESI m/z 373 [М + Н]+.
Этап 3. К смеси 31 (290 мг, 0,779 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (630 мг, 3,89 ммоль) и ДМАП (кристалл). Реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при 130°C в течение 4 дней. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 91 (144 мг, 46%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,80 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 4Н), 7,24 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 5,15 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ESI m/z 399 [M + H]+.
Этап 4. К раствору типового соединения 91 (70 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли дитионит натрия (183 мг, 1,05 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выпаривали в вакууме. К остатку добавляли 2N HCl и нагревали до кипения с обратным холодильником, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и подщелачивали концентрированным раствором NH4OH, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% гексаны/этилацетат). Его дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 90 (34 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,36-7,28 (м, 4Н), 6,40 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 6,25 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 5,03 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); ESI m/z 369 [М + Н]+.
Общая методика Е.
Получение 4-(1-(циклопропилметил)-2-метил-4-нитро-Ш-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 14) и 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-Шбензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 75).
- 60 035601
Этап 1. Раствор 32 (488 мг, 2,10 ммоль) и 2,4-пентандиона (421 мг, 4,21 ммоль) в абсолютном этаноле (28 мл) и 5N водном растворе HCl (7,8 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь выпаривали досуха и добавляли этилацетат (200 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (250 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (250 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-40% гексаны/этилацетат) с получением 33 (495 мг, 92%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,38 (уш.с, 1 Н), 8,24 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 8,12 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 2,73 (с, 3Н).
Этап 2. К смеси 33 (200 мг, 0,78 ммоль) и 3 (262 мг, 1,17 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл) добавляли карбонат калия (216 мг, 1,56 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (45 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 90°C в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (15 г). Суспензию выпаривали досуха и полученный порошок очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-90% гексаны/этилацетат) с получением 34 ((187 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 2,76 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Этап 3. К раствору 34 (217 мг, 0,797 ммоль), карбоната калия (220 мг, 1,59 ммоль), ацетонитрила (5 мл) и ДМФА (1 мл) добавляли бромметилциклопропан (129 мг, 0,956 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 17 ч. Материал охлаждали до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор NaCl (30 мл). Добавляли этилацетат (100 мл) и слои разделяли. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-90% гексаны/этилацетат) с получением примера 14 (178 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,27 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,38-1,28 (м, 1H), 0,65-0,60 (м, 2Н), 0,51-0,46 (м, 2Н). ESI m/z 327 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору типового соединения 14 (160 мг, 0,51 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор дитионита натрия (446 мг, 2,56 ммоль) в воде (10 мл) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и растворители удаляли в вакууме. Добавляли метанол (20 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Раствор 2N водной HCl (10 мл) добавляли к остатку и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 мин. После выпаривания досуха добавляли метанол (20 мл) и раствор доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл). Добавляли силикагель (10 г) и суспензию выпаривали досуха. Полученный порошок очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид), затем продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 75 (131 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,70 (с, 1H), 6,44 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J= 6,5 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,30-1,19 (м, 1H), 0,62-0,53 (м, 2Н), 0,45-0,40 (м, 2Н). ESI m/z 297 [М + Н]+.
Общая методика Ё.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (типовое соединение 15) и 4-амино-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (типовое соединение 16).
- 61 035601
Этап 1. К раствору 32 (232 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли КДИ (194 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Твердое вещество собирали и сушили с получением 35 (202 мг, 78%) в виде коричнево-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 11,83 (уш.с, 1H), 11,53 (уш.с, 1H), 7,86 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J= 1,8 Гц, 1H).
Этап 2. К раствору 35 (200 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляли карбонат калия (118 мг, 0,85 ммоль) и бензилхлорид (98 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc (этилацетатом) (100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат/гексаны) получали 36 (101 мг, 37%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 12,15 (с, 1H), 7,90 (д, J= 0,9 Гц, 1H), 7,75 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н).
Этап 3. К раствору 36 (100 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (128 мг, 0,57 ммоль), карбонат натрия (2,0М в H2O, 0,43 мл, 0,86 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (34 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 10-50% этилацетат/гексаны) с последующим растиранием в порошок с этилацетатом с получением типового соединения 15 (70 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 12,11 (с, 1H), 7,72 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,42-7,28 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,15 (с, 3H); ESI m/z 365 [M + H]+.
Этап 4. К раствору типового соединения 15 (52 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (4 мл) добавляли Na2S2O4 (149 мг, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, добавляли 2N HCl (1 мл), смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин с последующим охлаждением до кт. Медленно добавляли Na2CO3 для доведения рН до 9. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 70-100% этилацетат/гексаны) с получением типового соединения 16 (30 мг, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,44 (с, 1H), 7,36-7,25 (м, 5Н), 6,28 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н); ESI m/z 335 [М + Н]+.
Общая методика Ж.
Получение 4-(1-бензил-4-бром-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 121).
Этап 1. К раствору 30 (1,09 г, 3,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли дитионит натрия (4,86 г, 28,0 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН/вода (1:1, 150 мл) и твердое ве- 62 035601 щество осаждали посредством удаления некоторого количества МеОН в вакууме. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 37 (440 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,85 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 6,51 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 4,00-3,60 (уш.с, 2Н), 3,603,30 (уш.с, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н); ESI m/z 282 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 37 (4,01 г, 14,2 ммоль) в метаноле (87 мл) добавляли триэтилортоацетат (3,45 г., 21,3 ммоль) и сульфаминовую кислоту (69 мг, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), подщелачивали NaHCO3 и фильтровали. Твердое вещество сушили с получением 38 (4,2 г, 96%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,82 (уш.с, 1H), 7,42 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 2,52 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Этап 3. Смесь 38 (300 мг, 0,980 ммоль), бензилбромида (503 мг, 2,94 ммоль) и карбоната калия (676 мг, 4,90 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали в запаянной трубке при 75°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 121 (276 мг, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,15 (д, J= 7,7 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ESI m/z 396 [М + Н]+.
Получение 4-(1-бензил-4-метокси-2-метил-Ш-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 66).
Смесь примера 121 (80 мг, 0,20 ммоль), NaOCH3 (108 мг, 2,0 ммоль) и CuI (57 мг, 0,30 ммоль) в МеОН (1 мл) и ДМФА (3 мл) продували азотом и нагревали при 100°C в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 40-100% EtOAc/гексаны) с получением типового соединения 66 (386 мг, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,30 (м, 3Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,64 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,32 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н); ESI m/z 348 [М + Н]+.
Общая методика 3.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М-этил-4-нитро-Ш-бензо^]имидазол-2-амина (типовое соединение 18) и 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-М2-этил-Ш-бензо^]имидазол-2,4диамина (типовое соединение 19).
Этап 1. Смесь типового соединения 15 (73 мг, 0,668 ммоль) в POCl3 (3 мл) нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в растворе этиламина в ТГФ (2,0М, 10 мл) и смесь нагревали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 20-60% EtOAc/гексаны) с получением типового соединения 18 (113 мг, 43%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDQ3) δ 7,84 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 3Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,03 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 5,15 (с, 2Н), 4,29 (т, J= 5,4 Гц, 1H), 3,78-3,69 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,27 (т, J= 7,5 Гц, 3Н); ESI m/z 392 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору типового соединения 18 (90 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (4 мл) добавляли Na2S2O4 (240 мг, 1,38 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, добавляли 2N HCl (1 мл), смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин с последующим охлаждением до кт. Медленно добавляли Na2CO3 для доведения рН до 9. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/этилацетат) с получением типового
- 63 035601 соединения 19 (60 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО0) δ 7,34-7,20 (м, 5Н), 6,62 (т, J= 5,4 Гц, 1H), 6,30 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,21 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,19 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,22 (т, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 362 [М + Н]+.
Общая методика И.
Получение метил 1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1 H-бензо [d] имидазол-4-карбоксилата (типовое соединение 20), 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3дигидро-Ш-бензо^]имидазол-4-карбоксамида (типовое соединение 21) и 4-(аминометил)-1-бензил-6(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (типовое соединение 22).
Этап 1. К раствору 39 (2,00 г, 8,70 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (8 мл) добавляли 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (2,13 г, 9,57 ммоль), карбонат калия (2,40 г, 17,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (502 мг, 0,435 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат в гексанах) с получением 40 (1,43 г, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,15 (дд, J= 2,1, 8,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 5,81 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н); ESI m/z 247 [М + Н]+.
Этап 2. К смеси 40 (1,34 г, 5,45 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,07 г, 5,99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривали. Остаток растворяли в МеОН и нейтрализовали до рН 7 с помощью 10% бикарбоната натрия. Смесь разбавляли водой, фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением 41 (1,65 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 6,43 (уш.с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Этап 3. К раствору 41 (500 мг, 1,54 ммоль) в толуоле (40 мл) в атмосфере азота добавляли бензиламин (823 мг, 7,69 ммоль), карбонат цезия (1,00 г, 2,08 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил (110 мг, 0,231 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (141 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат в гексанах) с получением 42 (310 мг, 57%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,25 (м, 6Н), 6,56 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 5,68 (с, 2Н), 4,36 (д, J= 4,4 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,68 (с, 1H), 2,22 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); ESI m/z 352 [М + Н]+.
Этап 4. К смеси 42 (310 мг, 0,883 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (244 мг, 2,12 ммоль) и ДМАП (кристалл). Реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при 80°C в течение 5 дней. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 20 (160 мг, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,07 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,14 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); ВЭЖХ >99%, tR = 15,0 мин; ESI m/z 378 [М + Н]+.
Этап 5. К смеси типового соединения 20 (50 мг, 0,13 ммоль) в формамиде (4 мл) добавляли третбутоксид калия (30 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 3 ч, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол в этилацетате) с получением типового соединения 21 (13 мг, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 64 035601
Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,41 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,00 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 5,13 (с,
2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н); ВЭЖХ 98,3%, tR = 12,3 мин; ESI m/z 363 [М + Н]+.
Этап 6. К раствору типового соединения 21 (40 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (38 мг, 0,99 ммоль). Смесь нагревали до 65°C и добавляли диэтилэфират трехфтористого бора (0,2 мл). Смесь нагревали при 65°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли соляную кислоту (2N, 5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь подщелачивали NaOH (2N, 5 мл), выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% СМА в метиленхлориде) (СМА = хлороформ:метанол:концентрированный гидроксид аммония = 80:18:2). Ее дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 22 (16 мг, 42%) в виде не совсем белого твердого ве щества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,99 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н); ESI m/z 340 [М + Н]+.
Общая методика Й.
1-Бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-Ш-бензо^]имидазол-4-амин (типовое соединение 55).
Смесь примера 121 (250 мг, 0,63 ммоль), BocNH2 (221 мг, 1,89 ммоль), Xantphos (73 мг, 0,126 ммоль), Pd2(dba)3 (58 мг, 0,063 ммоль) и Cs2CO3 (720 мг, 2,21 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) продували азотом и нагревали при 100°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением светло-коричневой пены, которую растворяли в CH2Cl2 (4 мл), добавляли ТФК (2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, выпаривали, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл х 2).
Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% МеОН/EtOAc) получали типовое соединение 55 (146 мг, 88%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,28 (м, 3Н), 7,09-7,08 (м, 2Н), 6,42 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 6,36 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,28 (с, 2Н), 4,42 (уш.с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,17 (с, 3H); ESI m/z 333 [M + H]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-пирроло[3,2-6]пиридин-3-карбонитрила (типовое соединение 88) и 4-(1-бензил-3-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 89).
Пример 89 (2) Вп(. I. КЛ Ο,.ΙΊΙ,Ι Ν.
С. 16 ч
NC
Пример 88
Этап 1. К суспензии 43 (200 мг, 1,0 ммоль) в CH3CN (6 мл) добавляли ClSO2NCO (360 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. После того как смесь охлаждали до кт, добавляли ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь разбавляли 30% i-PrOH в CHCl3 (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырье растворяли в CH3CN (4 мл), добавляли карбонат калия (280 мг, 2,0 ммоль) и бензилхлорид (128 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16
- 65 035601
ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/гексаны) с получением 44 (16 мг, 5%) в виде желтого масла и 45 (12 мг, 4%) в виде не совсем белого твердого вещества; 44: ESI MS m/z 312 [М + Н]+; 45: ESI MS m/z 321
[М + Н]+.
Этап 2. С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 1 общей методики В, к соединению 44 (16 мг, 0,051 ммоль) получали типовое соединение 88 (6 мг, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,41-7,40 (м, 3Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,16 (с, Зн); ESI MS m/z 329 [М + Н]+.
С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 1 общей методики В, к соединению 45 (12 мг, 0,037 ммоль) получали типовое соединение 89 (8 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,38-7,36 (м, 3Н), 7,18-7,16 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,16 (с, Зн); ESI MS m/z 338 [М + Н]+.
Общая методика К.
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Тфенил-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-амина (типовое соединение 23).
Этап 1. К раствору 46 (500 мг, 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (792 мг, 3,56 ммоль), карбонат натрия (538 мг в 2 мл H2O, 5,08 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (294 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали 47 (700 мг, >100%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 11,4 (с, 1H), 7,85 (дд, J= 8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,68 (т, J= 3,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 2,49 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Этап 2. К раствору 47 (700 мг, 2,54 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°C добавляли БСИ (497 мг, 2,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали 48 (660 мг, 89%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 11,8 (с, 1H), 7,92 (д, J= 6,0 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,36 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 2,49 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н); ESI m/z 292 [М + Н]+.
Этап 3. К раствору 48 (250 мг, 0,86 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли NEt3 (130 мг, 1,28 ммоль), ДМАП (12 мг, 0,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (224 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны) получали 49 (210 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDQ3) δ 8,43 (д, J= 5,4 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,34 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 2,64 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 1,69 (с, 9Н).
Этап 4. К раствору 49 (100 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли анилин (71 мг, 0,76 ммоль), карбонат цезия (250 мг, 0,76 ммоль), X-phos (24 мг, 0,05 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (23 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (10 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/гексаны) получали красное масло, которое растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли ТФК (2 мл), смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Смесь выпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл х 2) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 23 (47 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.
- 66 035601
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,1 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J= 2,7 Гц, 1H),
7,43 (с, 1H), 7,25 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J= 7,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J= 7,5 Гц, 2н),
6,60 (т, J= 7,2 Гц, 1H), 2,48 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н); ESI MS m/z 305 [М + Н]+.
Общая методика Л.
Получение 6-(3,5-диметилизоксαзол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-3-метил-1H-пирαзоло[4,3-b]пиридин-4оксида (типовое соединение 24) и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-3-метил-Шпирaзоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-она (типовое соединение 25).
Пример 25
Этап 1. К раствору типового соединения 53 (85 мг, 0,25 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли м-ХНБК (160 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 7 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали 10% раствором Na2S2O3 (10 мл), 2N раствором NaOH (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-70% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 24 (60 мг, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,21 (д, J= 0,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J= 0,9 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,207,14 (м, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ESI MS m/z 353 [M + H]+.
Этап 2. Раствор типового соединения 24 (32 мг, 0,091 ммоль) в Ас2О (3 мл) нагревали при 130°C в течение 2 ч. Смесь выпаривали. Остаток разбавляли 1:1 СН3ОН/Н2О (10 мл) и перемешивали при 80°C в течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 05% метанол/дихлорметан) получали типовое соединение 25 (20 мг, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,0 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,14 (с, 3Н); ESI MS m/z 353 [М + Н]+.
Получение 4-(3-бензил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 26).
Этап 1. К раствору 50 (560 мг, 2,57 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли K2CO3 (887 мг, 6,43 ммоль) и бензилхлорид (484 мг, 2,83 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали и выпаривали с получением 51 (790 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (уш.с, 1H), 8,24 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,46-7,35 (м, 5Н), 6,82 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 4,82 (д, J= 5,7 Гц, 2Н).
Этап 2. К раствору 51 (790 мг, 2,56 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (1,14 г, 5,12 ммоль), карбонат натрия (2,0М в H2O, 3,84 мл, 7,68 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (300 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 8 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и филь- 67 035601 тровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20%
EtOAc/гексаны) с получением 52 (500 мг, 60%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,09 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 8,51 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 5Н), 6,96 (д, J= 8,7 Гц, 1H), 4,85 (д, J= 6,3 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н); ESI m/z 325 [М + Н]+.
Этап 3. К раствору 52 (500 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (12 мл) добавляли Na2S2O4 (1,61 г, 9,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч, добавляли 2N HCl (10 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин с последующим охлаждением до кт. Медленно добавляли Na2CO3 для доведения рН до 9. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), фильтровали и выпаривали с получением 53 (460 мг, 100%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,33-7,18 (м, 5Н), 6,78 (д, J= 7,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J= 7,5 Гц, 1H), 6,29 (т, J= 5,7 Гц, 1H), 4,94 (с, 2Н), 4,60 (д, J= 5,7 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ESI m/z 295 [М + Н]+.
Этап 4. Раствор 53 (150 мг, 0,51 ммоль), триметилортоформиата (81 мг, 0,765 ммоль) и сульфаминовой кислоты (3 мг) в МеОН (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат/гексаны) с получением типового соединения 26 (100 мг, 65%) в виде не совсем белого твердого ве щества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,67 (с, 1H), 8,17 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 7,36-7,27 (м, 5Н), 5,52 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); ESI m/z 305 [М + Н]+.
Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-1Н-бензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 27), 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)А-метил-1Н-бензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 28) и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-АМ-диметил-1Нбензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 29)
Типовое соединение 27 получали по методике, подобной той, что описана в примере 7.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,23 (с, 1H), 7,42 (дд, J= 8,0, 6,0 Гц, 2Н), 7,17 (дд, J= 9,0, 9,0 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,40 (с, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,16 (с, 3H); ESI m/z 337[M + H]+.
К раствору типового соединения 27 (35 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли 37% раствор формальдегида в воде (8,5 мкл) и уксусной кислоте (1 капля). Раствор перемешивали в течение 45 мин, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (66 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-75% этилацетат/метиленхлорид) с получением типового соединения 28 в виде белого твердого вещества (8 мг, 22%) и типового соединения 29 в виде прозрачного твердого вещества (7 мг, 18%).
Типовое соединение 28.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,22 (с, 1H), 7,43 (дд, J= 8,8, 5,5 Гц, 2Н), 7,16 (дд, J= 8,8, 5,5 Гц, 2Н), 6,65 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 6,09 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 5,85 (к, J= 5,0 Гц, 1H), 5,41 (с, 2Н), 2,83 (д, J= 5,5 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ESI m/z 351 [М + Н]+;
пример 29: 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 8,28 (с, 1H), 7,41 (дд, J= 8,5, 5,5 Гц, 2Н), 7,17 (дд, J= 9,0, 9,0 Гц, 2Н), 6,85 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 6,25 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 5,43 (с, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н); ESI m/z 365 [М + Н]+.
Получение 4-(1-бензил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 30).
- 68 035601
Этап 1. К суспензии 3-амино-5-бром-2-нитропиридина (54, 780 мг, 3,58 ммоль) и карбоната калия (2,28 г, 16,5 ммоль) в сухом ацетонитриле (50 мл) добавляли 1-(бромэтил)бензол (1,22 г, 6,60 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 48 ч с последующим добавлением воды (20 мл) и этилацетата (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные фракции сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-40% этилацетат в гексанах) с получением 55 (219 мг, 19%) в виде желтого твердого веще ства.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (д, J= 5,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 6Н), 4,64 (квинтет, J= 6,5 Гц, 1H), 1,67 (д, J = 7,0 Гц, 3Н).
Этап 2. К смеси 55 (261 мг, 0,81 ммоль) и 3 (217 мг, 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (1,5 мл) добавляли карбонат калия (224 мг, 1.62 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (47 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 90°C в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (15 г). Суспензию выпаривали досуха, а полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-50% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 56 (226 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19 (д, J= 4,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,40-7,28 (м, 5Н), 6,89 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,66 (квинтет, J= 5,0 Гц, 1H), 2,10 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,71 (д, J= 7,0 Гц, 3Н).
Этап 3. К раствору 56 (226 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор дитионита натрия (698 мг, 4,01 ммоль) в воде (20 мл) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и растворители удаляли в вакууме. Добавляли метанол (20 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Раствор 2N водной HCl добавляли к остатку и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 мин. После выпаривания досуха добавляли метанол (10 мл) и раствор доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (20 мл). Добавляли силикагель (10 г) и суспензию выпаривали досуха. Полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-70% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 57 (96 мг, 47%) в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,42 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 4Н), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,34 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 4,44 (квинтет, J= 5,0 Гц, 1H), 4,36 (уш.с, 2Н), 3,70 (уш.с, 1H), 2,07 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,58 (д, J= 6,5 Гц, 3Н).
Этап 4. Смесь 57 (47 мг, 0,15 ммоль), триметилортоформиата (2 мл, 18,3 ммоль) и сульфаминовой кислоты (1 мг) нагревали в запаянной трубке при 100°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали, выпаривали и наносили на силикагель и элюировали 0-20% этилацетатом в гексанах. Полученный материал очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 30 (19 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (с, 1H), 8,36 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 5Н), 4,44 (к, J= 7,0 Гц, 1H), 2,29 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,06 (д, J = 7,0 Гц, 3Н). ESI m/z 319 [М + Н]+.
Получение 4-(1-бензил-Ш-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 31), 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридин 5-оксида (пример 32) и 1бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (типовое соединение 33).
Этап 1. К раствору 58 (1,00 г, 5,76 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (4 мл) добавляли 3,5- 69 035601 диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (1,93 г, 8,64 ммоль), карбонат калия (1,59 г, 11,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (333 мг, 0,288 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением 59 (1,42 г, >99%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,26 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,90-6,00 (уш.с, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н); ESI m/z 235 [М + Н]+.
Этап 2. Смесь 59 (710 мг, 3,03 ммоль), бензилбромида (778 мг, 4,55 ммоль) и карбоната калия (836 мг, 6,06 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали в запаянной трубке при 90°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат в гексанах) с получением 60 (303 мг, 30%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,26 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,50-7,10 (м, 5Н), 6,50 (с, 1H), 4,65 (д, J= 4,1 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н); ESI m/z 325 [М + Н]+.
Этап 3. К раствору 60 (300 мг, 0,926 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли дитионит натрия (967 мг, 5,56 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в МеОН и твердое вещество фильтровали, промывали МеОН и фильтрат выпаривали в вакууме. К остатку добавляли 2N HCl и нагревали только до закипания, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и подщелачивали 10% раствором NaHCO3, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол в этилацетате) с получением 61 (150 мг, 55%) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,99 (с, 1H), 7,40-7,28 (м, 5Н), 6,39 (с, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,43 (д, J = 5,4 Гц, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ESI m/z 295 [М + Н]+.
Этап 4. К раствору 61 (150 мг, 0,51 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли триметилортоформиат (81 мг, 0,77 ммоль) и сульфаминовую кислоту (1 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при 90°C на протяжении ночи. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 31 (143 мг, 92%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,00 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,48 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 5Н), 5,58 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н); ESI m/z 305 [M + H]+.
Этап 5. К смеси типового соединения 31 (100 мг, 0,329 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3хлорнадбензойную кислоту (264 мг, 77% с водой, 1,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол в этилацетате) с получением типового соединения 32 (127 мг, >99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,92 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,45-7,25 (м, 5Н), 6,57 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ESI m/z 321 [М + Н]+.
Этап 6. К смеси оксибромида фосфора (268 мг, 0,938 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли пример 32 (100 мг, 0,313 ммоль) в ДМФА (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и нагревали при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и МеОН. Смесь нейтрализовывали до рН 7 посредством добавления 10% бикарбоната натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением 62 (30 мг, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1H), 7,43-7,35 (м, 3Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,03 (с, 1H), 5,38 (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н); ESI m/z 383 [М + Н]+.
Этап 7. К раствору 62 (30 мг, 0,078 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере азота добавляли третбутил карбамат (27 мг, 0,23 ммоль), карбонат цезия (51 мг, 0,16 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил (6 мг, 0,01 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7 мг, 0,008 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол в этилацетате). Ее дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 33 (10 мг, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,42-7,25 (м, 5Н), 6,70 (с, 1H), 5,46 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н); ВЭЖХ 96,9%, tR = 10,1 мин; ESI m/z 320 [М + Н]+.
Получение 4-(1-бензил-3-бром-Ш-пирроло[3,2-6]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 34).
- 70 035601
Этап 1. К раствору 46 (1,0 г, 5,08 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (1,47 г, 6,6 ммоль), карбонат натрия (1,10 г в 8 мл H2O, 10,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (587 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали 63 (850 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 11,4 (с, 1H), 8,30 (т, J= 2,1 Гц, 1H), 7,75 (дд, J = 1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,70 (т, J= 3,0 Гц, 1H), 6,61-6,59 (м, 1H), 2,42 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Этап 2/3. К раствору 63 (500 мг, 2,35 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C добавляли БСИ (500 мг, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырье 64 переносили. К раствору 64 (300 мг, 1,03 ммоль) в ДМФА (1 мл) и CH3CN (10 мл) добавляли карбонат калия (283 мг, 2,06 ммоль) и бензилхлорид (130 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 34 (200 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,33 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,80 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,34-7,24 (м, 5Н), 5,48 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ESI MS m/z 382 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-карбальдегида (Типовое соединение 35).
Этап 1. К смеси 46 (300 мг, 1,5 ммоль) и гексаметилентетрамину (0,32 г, 2,25 ммоль) добавляли АсОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 6 ч и гасили H2O (5 мл). Осадок собирали посредством фильтрования с получением 65 (190 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 12,4 (с, 1H), 10,1 (с, 1H), 8,58 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,18 (д, J= 2,1 Гц, 1H).
Этап 2. К раствору 65 (190 мг, 0,84 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5те1раметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (245 мг, 1,09 ммоль), карбонат натрия (178 мг в 1 мл H2O, 1,68 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (97 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали 66 (135 мг, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 12,5 (с, 1H), 10,2 (с, 1H), 8,51 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 8,49 (д, J= 3,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 2,44 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н); ESI MS m/z 242 [М + Н]+.
Этап 3. К раствору 66 (92 мг, 0,38 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и CH3CN (5 мл) добавляли карбонат калия (105 мг, 0,76 ммоль) и бензилхлорид (58 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
- 71 035601
70°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 35 (72 мг, 57%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,2 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,53 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J= 1,8 Гц,
1H), 7,44-7,30 (м, 5Н), 5,59 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ESI MS m/z 332 [М + Н]+.
Получение 1 -(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-3 -ηλ)-Ν,Νдиметилметанамина (типовое соединение 72).
Пример 35 Пример 72
Раствор типового соединения 35 (54 мг, 0,16 ммоль), диметиламина (0,25 мл, 2М в ТГФ, 0,49 ммоль) и NaBH(OAc)3 (104 мг, 0,49 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан) с получением типового соединения 72 (42 мг, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,34 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,86 (с, 6Н), 2,32 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ESI MS m/z 361 [М + Н]+.
Получение 1-(1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-3 -ил)этанона (типовое соединение 36).
’ Пример 36
Этап 1. К суспензии AlCl3 (313 мг, 2,35 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли 63 (100 мг, 0,47 ммоль) и AcCl (184 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Реакционную смесь осторожно гасили метанолом (10 мл) и доводили до нейтрального рН с помощью твердой Na2CO3. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан) получали 67 (82 мг, 68%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,8 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 2,71 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н); ESI MS m/z 256 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 67 (62 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и CH3CN (5 мл) добавляли карбонат калия (67 мг, 0,48 ммоль) и бензилхлорид (37 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 36 (30 мг, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,45 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 3Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ESI MS m/z 346 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил формиата (типовое соединение 37).
ПрИМер56 Пример 37
Этап 1. Раствор типового соединения 56 (165 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли POCl3 (159 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч и выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 37 (81 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
- 72 035601
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,43-7,41 (м, 3Н), 7,28 (с, 1H), 7,22-7,18 (м,
3Н), 5,31 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н); ESI MS m/z 348 [М + Н]+.
Получение 4-((6-(3,5-диметuлизоксазол-4-uл)-2-метил-1H-имuдазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензамида (типовое соединение 38).
К раствору типового соединения 70 (100 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли 2N гидроксида натрия в воде (1,46 мл, 2,9 ммоль). Смесь нагревали до 85°C в течение 20 мин с последующим охлаждением до комнатной температуры и нейтрализовали 2 мл уксусной кислоты. Смесь подщелачивали (рН 8) с помощью твердого карбоната натрия, разбавляли метиленхлоридом (100 мл), промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат выпаривали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/метиленхлорид) с получением типового соединения 38 виде белого твердого вещества (71 мг, 68%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,35 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,94 (уш.с, 1H), 7,83 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,37 (уш.с, 1H), 7,27 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ESI m/z 362 [М + Н]+.
Получение 4-(1 -бензил-3-нитро-1 H-пирроло [3,2-b]пирuдин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 39).
Этап 1. К раствору 63 (100 мг, 0,47 ммоль) в H2SO4 (0,5 мл) при 0°C добавляли HNO3 (35 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и доводили до нейтрального рН с помощью 6N раствора NaOH. Раствор экстрагировали с помощью CH2Cl2 (30 мл). Органический слой сушили, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан) получали 68 (82 мг, 68%) в виде желтого твер дого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dp δ 12,9 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,58 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 2,45 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н); ESI MS m/z 259 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 68 (82 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и CH3CN (5 мл) добавляли карбонат калия (88 мг, 0,64 ммоль) и бензилхлорид (44 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат/дихлорметан) получали типовое соединение 39 (68 мг, 61%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘и ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,74 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45-7,42 (м, 3Н), 7,27-7,26 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); ESI MS m/z 349 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-Ш-бензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 17).
- 73 035601
Этап 1. Смесь 37 (200 мг, 0,709 ммоль) в тетраэтоксиметане (340 мг, 1,77 ммоль) нагревали при
100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат в гексанах) с получением 69 (177 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,30-7,15 (м, 2Н), 4,57 (к, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,47 (т, J= 7,0 Гц, 3Н); ESI m/z 336 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 69 (250 мг, 0,74 ммоль) в CH3CN (8 мл) и ДМФА (2 мл) добавляли K2CO3 (155 мг, 0,82 ммоль) и бензилхлорид (104 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% EtOAc/гексаны) с получением 70 (200 мг, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества и 71 (87 мг, 27%) в виде бесцветного масла.
70: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,29 (м, 3Н), 7,21-7,18 (м, 3Н), 6,77 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,16 (с, 2Н), 4,75 (к, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,50 (т, J= 7,0 Гц, 3Н);
71: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,37 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,34-7,28 (м, 3Н), 7,18 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,12 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,60 (с, 2Н), 4,63 (к, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,45 (т, J= 7,0 Гц, 3Н).
Этап 3. Смесь 70 (100 мг, 0,235 ммоль), BocNH2 (82 мг, 0,705 ммоль), Xantphos (28 мг, 0,048 ммоль), Pd2(dba)3 (22 мг, 0,024 ммоль) и Cs2CO3 (268 мг, 0,823 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) продували азотом и нагревали при 100°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% EtOAc/гексан) с получением 72 (90 мг, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,74 (уш.с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,32-7,29 (м, 3Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 6,51 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,14 (с, 2Н), 4,64 (к, J= 7,2 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,49 (т, J= 7,2 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н).
Этап 4. Раствор 72 (90 мг, 0,195 ммоль) в ТФК (1 мл) и CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь выпаривали, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл х 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. С помощью хроматографии (силикагель, 40-100% EtOAc/гексаны) получали типовое соединение 17 (51 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,20 (м, 5Н), 6,33 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,30 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,13 (с, 2Н), 4,68 (к, J= 6,9 Гц, 2Н), 4,30 (уш.с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,49 (т, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 363 [М + Н]+.
Получение 4-(1 -бензил-2-этокси-1 H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5- диметилизоксазола (типовое соединение 59).
Пример 59
К смеси 28 (50 мг, 0,17 ммоль) и тетраэтоксиметана (131 мг, 0,68 ммоль) добавляли сульфаминовую кислоту (3 мг, 0,034 ммоль). Затем смесь нагревали до 100°C в течение 8 ч с последующим разбавлением этилацетатом (30 мл), промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением типового соединения 59 (24 мг, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,75 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,38-7,22 (м, 5Н), 7,18 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,99 (с, 2Н), 4,34 (к, J= 7,2 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,42 (т, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 349 [М + Н]+.
Получение 1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -2-метил- Ш-бензо[0] имидазол-4-карбонитрила (типовое соединение 85).
<х сх
Пример 85
Соединение 73 получали по способу, применяемому для этапов 1-3 общей методики И, начиная с 2амино-5-бромбензонитрила. С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 3 общей методики Г, к соединению 73 (30 мг, 0,09 ммоль) получали типовое соединение 85 (10 мг, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 74 035601
Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,63 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,38-7,27 (м, 3Н), 7,197,14 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ESI m/z 343 [М + Н]+.
Общая методика М.
Получение ^(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-бензо^]имидазол-4ил)ацетамида (типовое соединение 111).
Раствор типового соединения 16 (34 мг, 0,10 ммоль), уксусного ангидрида (12 мг, 0,12 ммоль) и iPr2NEt (26 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/EtOAc) с получением типового соединения 111 (28 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО0) δ 10,78 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 7,60-7,46 (м, 5Н), 7,28 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,22 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ESI m/z 377 [М + Н]+.
Общая методика Н.
Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1 -(1-фенилэтил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (типовое соединение 110) и 4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-Ш-бензо^]имидазол^р^-она (типовое соединение 115).
Этап 1. К раствору 30 (1,00 г, 3,21 ммоль) в толуоле (70 мл) в атмосфере азота добавляли бензиламин (1,94 г, 16,0 ммоль), трет-бутоксид калия (539 мг, 4,82 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил (229 мг, 0,482 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (293 мг, 0,321 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетат в гексанах) с получением 74 (700 мг, 62%) в виде красно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7,50 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,70-7,22 (м, 5Н), 6,41 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 6,07 (с, 2Н), 4,48 (к, J= 3,5 Гц, 1H), 3,65 (с, 1H), 2,05 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 1,62 (д, J= 6,6 Гц, 3Н); ESI m/z 353 [М + Н]+.
Этап 2. К смеси 74 (600 мг, 1,70 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,76 мг, 17,0 ммоль) и ДМАП (кристалл). Реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при 120°C в течение 2 дней. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 110 (420 мг, 65%) в виде оранжевого твердого веще ства.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,38 (т, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,31 (т, J= 7,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 5,88 (к, J= 7,1 Гц, 1H), 2,20 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,91 (д, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 377 [М - Н]+.
Этап 3. К раствору типового соединения 110 (100 мг, 0,265 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли дитионит натрия (276 мг, 1,59 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выпаривали в вакууме. К остатку добавляли 2N HCl и нагревали только до закипания, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и подщелачивали концентрированным раствором NH4OH, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% гексаны/этилацетат). Его дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 115 (49 мг, 53%) в виде не совсем белого твердого вещества.
II ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,42-7,32 (м, 4Н), 7,26 (т, J= 6,9 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,78 (к, J= 7,2 Гц, 1H), 2,17 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,86 (д, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 349 [М + Н]+
Общая методика О.
Получение 4-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо [4,5-b] пиридин-2-ил)морфолина (типовое соединение 114).
- 75 035601
Смесь типового соединения 10 (90 мг, 0,28 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (1 мл) нагревали до 110°C в течение 5 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Смесь выпаривали, растворяли метиленхлоридом (75 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в 2,0М раствора морфолина в тетрагидрофуране (5,6 мл, 11,2 ммоль) и смесь нагревали до 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью этилэтилацетат/гексаны с получением типового соединения 114 (62 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 3Н), 7,15 (д, J= 6,5 Гц, 2Н), 7,06 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 5,26 (с, 2Н), 3,83 (т, J= 4,5 Гц, 4Н), 3,50 (т, J= 4,5 Гц, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н); ESI m/z 390 [М + Н]+.
Общая методика П.
Получение 1-(3,4-дихлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)она (типовое соединение 101).
Пример 101
Соединение 75 получали в соответствии с общей методикой Г, этапы 1-2.
К раствору 75 (218 мг, 0,60 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (117 мг, 0,72 ммоль) и смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (70 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением типового соединения 101 (155 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 11,83 (с, 1H), 7,92 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,35 (дд, J= 8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,05 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н); ESI m/z 389 [М + Н]+.
Общая методика Р.
Получение (S)-3,5-диметил-4-(2-метил-4-нитро-1-(1 -фенилэтил)-1 H-бензо [d] имидазол-6-ил)изоксазола (типовое соединение 125) и ^)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1-(1-фенилэтил)-Шбензо^]имидазол-4-амина (типовое соединение 143).
Соединение 76 получали по способу этапа 1 общей методики Н, начиная с ^)-1-фенилэтанамина.
Этап 1. С помощью методики, применяемой для этапа 1 общей методики Е, начиная с соединения 76 (140 мг, 0,40 ммоль), получали типовое соединение 125 (108 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 7,87 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 6Н), 6,11 (к, J= 7,2 Гц, 1H), 2,74 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,94 (д, J= 6,9 Гц, 3Н); ESI MS m/z 377 [М + Н]+.
Этап 2. С помощью методики, применяемой в этапе 3 общей методики Н, начиная с типового соединения 125 (80 мг, 0,21 ммоль), получают типовое соединение 143 (53 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 7,39-7,26 (м, 5Н), 6,23 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,14 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,86 (к, J= 7,2 Гц, 1H), 5,26 (с, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,86 (д, J= 6,9 Гц, 3Н); ESI MS m/z 347 [М + Н]+.
- 76 035601
Общая методика С.
Получение 4-(1-бензил-2-(пиридин-3-илокси)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 236).
Пример 10 Пример 236
Смесь типового соединения 10 (100 мг, 0,31 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (1 мл) нагревали до 110°C в течение 5 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Смесь выпаривали, растворяли метиленхлоридом (75 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в К,К-диметилформамиде (2,5 мл), добавляли 3-гидроксипиридин (109 мг, 1,15 ммоль) и карбонат калия (175 мг, 1,27 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч с последующим разбавлением этилацетатом (75 мл), промывали солевым раствором (2x25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением типового соединения 236 (58 мг, 47%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 8,74 (д, J= 2,7 Гц, 1H), 8,57 (дд, J= 4,5, 0,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,59 (дд, J= 8,4, 4,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J= 6,9 Гц, 2Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 5,53 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н); ESI m/z 398 [М + Н]+.
Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы’-этил-4-нитро-1-(1-фенилэтил)-Ш-бензо^]имидазол-2амина (типовое соединение 127) и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-и-этил-1-(1-фенилэтил)-Шбензо^]имидазол-2,4-диамина (типовое соединение 134).
\о Х<>, XII,
Примерно Пример и? Пример ш
Этап 1. К типовому соединению 110 (200 мг, 0,529 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора(У) (2 мл, 21,5 ммоль) и ^и-диметилформамид (одну каплю). Реакционную смесь нагревали при 90°C на протяжении ночи. Смесь выпаривали, остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли этиламин (10 мл, 1М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при 70°C в течение 2 дней. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 127 (40 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,70 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,45-7,30 (м, 5Н), 6,72 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,86 (к, J= 7,0 Гц, 1H), 3,72 (к, J= 7,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,90 (д, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,36 (т, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 406 [М -Н]+.
Этап 2. К раствору типового соединения 127 (35 мг, 0,086 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли дитионит натрия (90 мг, 0,52 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выпаривали в вакууме. К остатку добавляли 2N HCl и нагревали только до закипания, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и подщелачивали концентрированным раствором NH4OH, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% гексаны/этилацетат). Его дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 134 (15 мг, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,40-7,25 (м, 5Н), 6,31 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,92 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,72 (к, J= 6,9 Гц, 1H), 3,53 (к, J= 7,2 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,86 (д, J = 7,0 Гц, 3Н), 1,33 (т, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 376 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)она (типовое соединение 150) и 4-амино-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-Шбензо^имидазол^рЩ-она (типовое соединение 162).
- 77 035601
Этап 1. Смесь типового соединения 15 (73 мг, 0,20 ммоль), CH3I (85 мг, 0,60 ммоль) и K2CO3 (110 мг, 0,8 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в порошок со смесью EtOAc/гексаны с получением типового соединения 150 (65 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 5Н), 6,84 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,15 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); ESI m/z 379 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору типового соединения 150 (57 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (4 мл) добавляли Na2S2O4 (153 мг, 0,90 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, добавляли 2N HCl (1 мл), смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения до кт медленно добавляли Na2CO3 для доведения рН до 9. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/этилацетат) с получением типового соединения 162 (60 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,36-7,24 (м, 5Н), 6,40 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,39 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 5,08 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); ESI m/z 349 [М + Н]+. ВЭЖХ >99%.
Получение 4-(1-бензил-2-метил-4-(метилсульфонил)-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 168).
Пример 121 Пример 168
Смесь типового соединения 121 (100 мг, 0,25 ммоль), метансульфината натрия (39 мг, 0,38 ммоль), CuI (5 мг, 0,025 ммоль), L-пролина (6 мг, 0,05 ммоль) и NaOH (2 мг, 0,05 ммоль) в ДМСО (3 мл) нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 50-100% EtOAc/гексаны) с получением типового соединения 168 (13 мг, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,75 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, 3Н), 7,24 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,117,08 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ESI m/z 396 [М + Н]+. ВЭЖХ 92,3%.
Получение 4-(1-бензил-2,7-диметил-1Н-имидазо [4,5-b] пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 181).
Пример 181
Этап 1. К раствору 77 (4,4 г, 16,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (4,4 г, 19,8 ммоль), Na2CO3 (2,0М в Н2О, 25 мл, 50,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (959 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали солевым
- 78 035601 раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат выпаривали с последующим очищением с помощью хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат/гексаны) с получением 78 (2,64 г, 57%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 7,71 (с, 1H), 6,32 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н).
Этап 2. Смесь 78 (1,3 г, 4,61 ммоль), бензиламина (2,51 мл, 23,05 ммоль), X-phos (658 мг, 1,38 ммоль), Pd2(dba)3 (632 мг, 0,69 ммоль) и трет-BuOK (774 мг, 6,92 ммоль) в толуоле (50 мл) продували азотом в течение 10 мин с последующим нагреванием при 90°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением 79 (125 мг, 9%) в виде коричневой смолы.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 7,38 (с, 1H), 7,31-7,22 (м, 5Н), 5,68 (с, 2Н), 4,28 (т, J= 7,5 Гц, 1H), 4,01 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н).
Этап 3. К раствору 79 (80 мг, 0,26 ммоль) в триэтилортоацетате (2 мл) добавляли АсОН (0,2 мл). Смесь нагревали до 120°C в течение 2 ч. Смесь выпаривали, остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл х 2). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% МеОН/этилацетат) с получением типового соединения 181 (39 мг, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (с, 1H), 7,37-7,31 (м, 3Н), 6,95-6,92 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н); ESI m/z 333 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (типовое соединение 180).
Пример 180
Смесь 79 (31 мг, 0,10 ммоль) и КДИ (33 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали до 120°C в течение 16 ч. Смесь выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 50-100% этилацетат/гексаны) с получением типового соединения 180 (10 мг, 30%) в виде не совсем белого твердого ве щества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 11,89 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,38-7,24 (м, 3Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н); ESI m/z 335 [М + Н]+.
Получение 3,5-диметил-4-(2-метил-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)изоксазола (типовое соединение 108).
Этап 1. К суспензии 27 (660 мг, 3,23 ммоль) в ацетонитриле (33 мл) добавляли (1-бромэтил)бензол (658 мг, 3,55 ммоль) и карбонат калия (893 мг, 6,46 ммоль). Смесь нагревали до 60°C в течение 16 ч с последующим охлаждением, разбавляли метиленхлоридом (120 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением 57 (256 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,36 (д, J= 1,5 Гц, 2Н), 7,30 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 6,15 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,82 (с, 2Н), 5,40 (д, J= 5,5 Гц, 1H), 4,51-4,45 (м, 1H), 2,05 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н), 1,48 (д, J= 7,0 Гц, 3Н).
Этап 2. К раствору 57 (41 мг, 0,13 ммоль) в триэтилортоацетате (0,24 мл, 1,33 ммоль) добавляли уксусную кислоту (20 мкл, 0,36 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч с последующим добавлением одной капли концентрированной HCl. Смесь нагревали до 100°C в течение 10 мин. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия, разбавляли метиленхлоридом (45 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-3% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью метиленхлорид/гексаны с получением типового соединения 108 (11 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,27 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 4Н), 7,337,30 (м, 1H), 6,01 (к, J= 7,0 Гц, 1H), 2,70 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,93 (д, J= 7,0 Гц, 3Н); ESI m/z 333 [М + Н]+.
- 79 035601
Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она (типовое соединение 112) и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-№этил-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина (типовое соединение 113).
Этап 1. К суспензии 57 (250 мг, 0,81 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (158 мг, 0,97 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин с последующим нагреванием до 100°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью метиленхлорид/гексаны с получением типового соединения 112 (258 мг, 95%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 11,78 (с, 1H), 7,87 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J= 7,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,72 (к, J= 7,0 Гц, 1H), 2,26 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,84 (д, J= 7,0 Гц, 3Н); ESI m/z 335 [М + Н]+.
Этап 2. Смесь типового соединения 112 (100 мг, 0,30 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (1 мл) нагревали до 110°C в течение 5 ч с и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривали, разбавляли метиленхлоридом (75 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в 2,0М раствора этиламина в тетрагидрофуране (6,0 мл, 12,0 ммоль) и смесь нагревали до 75°C в течение 7 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью этилэтилацетат/гексаны с получением типового соединения 113 (52 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,90 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,40-7,28 (м, 6Н), 6,81 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,84 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,83 (д, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,27 (т, J= 7,0 Гц, 3Н); ESI m/z 362 [М + Н]+.
Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она (энантиомер А) (типовое соединение 218) и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3H)-она (энантиомер Б) (типовое соединение 219).
Типовое соединение 112 (87 мг) разделяли с помощью СЖХ, хиральной ВЭЖХ (Chiralpak AS-H, 30 мм х 250 мм, подвижная фаза 30% EtOH в СО2 (0,2% Et2NH), 120 бар, скорость потока 80 мл/мин) с получением типового соединения 218 (энантиомер А) (41 мг, 46%) и типового соединения 219 (энантиомер Б) (41 мг, 46%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Типовое соединение 218 (энантиомер А): 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 11.77 (с, 1H), 7,87 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,37 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J= 7,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,72 (к, J= 7,5 Гц, 1H), 2,26 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,84 (д, J= 7,5 Гц, 3Н); ESI m/z 335 [М + Н]+; ВЭЖХ (Chiralcel OD, 4,6 мм х 250 мм, 10% EtOH в гептане, 1 мл/мин) >99%, tR = 9,4 мин.
Типовое соединение 219 (энантиомер Б): 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 11.78 (с, 1H), 7,87 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J= 7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,72 (к, J= 7,5 Гц, 1H), 2,26 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,84 (д, J= 7,5 Гц, 3Н); ESI m/z 335 [М + Н]+; ВЭЖХ (Chiralcel OD, 4,6 мм х 250 мм, 10% EtOH в гептане, 1 мл/мин) >99%, tR = 10,9 мин.
Получение 3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-этил-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она (типовое соединение 122).
- 80 035601
Этап 1. К раствору 20 (214 мг, 0,77 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (150 мг, 0,93 ммоль) и смесь нагревали до 100°C в течение 15 ч. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат/гексаны) с получением 80 (142 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-di) δ 11,13 (с, 1H), 7,35-7,25 (м, 6Н), 7,12 (дд, J= 8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 5,01 (с, 2Н).
Этап 2. К раствору 80 (100 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (110 мг, 0,49 ммоль), карбонат калия (91 мг, 0,66 ммоль) и воду (1 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,016 ммоль) и нагревали смесь до 90°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью этилацетат/гексаны с получением 81 (55 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d..) δ 11,07 (с, 1H), 7,40-7,23 (м, 5Н), 7,06 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,95 (дд, J= 7,8, 1,5 Гц, 1H), 5,03 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н); ESI m/z 320 [М + Н]+.
Этап 3. К раствору 81 (36 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли карбонат калия (109 мг, 0,79 ммоль) и иодэтан (80 мг, 0,56 ммоль) с последующим нагреванием смеси до 40°C в течение 48 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (75 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью этилацетат/гексаны с получением типового соединения 122 (14 мг, 37%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 7,37 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, J= 7,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 7,26 (т, J= 7,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,03 (дд, J= 8,0, 1,5 Гц, 1H), 5,08 (с, 2Н), 3,94 (к, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,26 (т, J= 7,0 Гц, 3Н); ESI m/z 348 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-^-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-Ш-бензо[б]имидазол-4,6-диамина (типовое соединение 142).
Этап 1. К суспензии 33 (790 мг, 3,09 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли бензилхлорид (703 мг, 5,55 ммоль) и карбонат калия (1,07 г, 7,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 16 ч с последующим выпариванием, и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны) с получением 82 (813 мг, 76%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 8,33 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 3Н), 7,13 (д, J = 6,6 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н).
Этап 2. К раствору 82 (150 мг, 0,43 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 83 (73 мг, 0,65 ммоль), карбонат цезия (282 мг, 0,87 ммоль) и XPhos (41 мг, 0,087 ммоль). Раствор продували азотом в течение 5 мин с последующим добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40 мг, 0,043 ммоль) и нагревали до 110°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-7% метанол/метиленхлорид) с получением 84 (80 мг, 49%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 7,59 (с, 1H), 7,34-7,28 (м, 4Н), 7,06 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 6,76 (д, J= 2,5 Гц, 1H), 5,44 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н).
Этап 3. К раствору 84 (78 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор дитионита
- 81 035601 натрия (215 мг, 1,24 ммоль) в воде (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли 2N HCl (1 мл), смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. Смесь подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением типового соединения 142 (38 мг, 53%) в виде красно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 7,31 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, J= 7,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1H), 5,73 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,60 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,18 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н); ESI m/z 348 [М + Н]+.
Общая методика Т.
Получение 1-бензил-2-метил-6-(5-метилизоксαзол-4-ил)-1H-бензо[d]имидαзол-4-амина (типовое соединение 201).
2. Na,S4b. ТГФ . 1Ы>
. . - . Пример 201
К раствору 82 (100 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли пинаколиновый эфир 5метилизоксазол-4-бороновой кислоты (91 мг, 0,43 ммоль), карбонат натрия (80 мг, 0,58 ммоль), воду (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (70 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% этилацетат/метиленхлорид) до желтого твердого вещества, которое растворяли в ТГФ (4 мл), добавляли раствор дитионита натрия (159 мг, 0,91 ммоль) в воде (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли 2N HCl (1 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. Смесь подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом (40 мл х 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-8% метанол/метиленхлорид) и растирали в порошок со смесью этилацетат/гексаны с получением типового соединения 201 (12 мг, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,69 (д, J= 0,6 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 3Н), 7,15 (д, J= 6,9 Гц, 2Н), 6,78 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,47 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,40 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н); ESI m/z 319 [М+Н]+.
Получение №(1-бензил-2-метил-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазол-4-амина (типовое соединение 155).
Этап 1. К суспензии 2,3-диамино-5-бромпиридина 26 (1,5 г, 7,98 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) добавляли бензальдегид (931 мг, 8,78 ммоль) и уксусную кислоту (40 капель). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим промыванием насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (50 мл) и медленно добавляли борогидрид натрия (815 мг, 21,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с получением 85 (1,12 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 7,35-7,34 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 6,54 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,78 (с, 2Н), 5,73 (т, J= 5,5 Гц, 1H), 4,30 (д, J= 5,5 Гц, 2Н).
Этап 2. К суспензии 85 (970 мг, 3,49 ммоль) в триэтилортоацетате (5,66 г, 37,9 ммоль) добавляли уксусную кислоту (539 мкл, 9,42 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 40 мин. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (8 мл), разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-8% метанол/метиленхлорид) с получением 86 (305 мг, 30%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,41 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J= 7,0 Гц, 2Н),
- 82 035601
7,30 (т, J= 7,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н).
Этап 3. К раствору 86 (80 мг, 0,26 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 83 (44 мг, 0,40 ммоль), карбонат цезия (173 мг, 0,53 ммоль) и XPhos (25 мг, 0,053 ммоль). Раствор продували азотом в течение 5 мин с последующим добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (24 мг, 0,026 ммоль). Смесь нагревали до 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл), фильтровали через слой целита и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью метиленхлорид/гексаны с получением типового соединения 155 (40 мг, 45%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф;) δ 7,88 (д, J= 2,5 Гц, 1H), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,27 (т, J= 7,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 6,71 (д, J= 2,5 Гц, 1H), 5,38 (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н); ESI m/z 334 [М+Н]+.
Получение 1-бензил-2-метил-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (типовое соединение 206).
1,4-диоксан. 112О. 100 '(.' Пример 206
К раствору 86 (100 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-1,2,3-триазол (138 мг, 0,66 ммоль), K2CO3 (137 мг, 0,99 ммоль), воду (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (70 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-8% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок со смесью метиленхлорид/гексаны с получением типового соединения 206 (14 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 8,54 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,35 (т, J= 7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, J= 7,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н); ESI m/z 305 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-2-метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-5-ил)-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридина (типовое соединение 154).
' ' Пример 154
1-Бензил-2-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-Ь]пиридин (типовое соединение 154) получали по способу, подобному тому, что применяли для получения типового соединения 206 в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 8,48 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J= 7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, J= 7,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 6,46 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 5,57 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н); ESI m/z 304 [М + Н]+.
Получение 4-(1 -бензил-2-циклопропил-1 H-имидазо [4,5-b] пиридин-6-ил)-3,5 - диметилизоксазола (типовое соединение 138).
о
Пример 138
К раствору диамина 28 (100 мг, 0,340 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли циклопропанкарбоксальдегид (29 мг, 0,408 ммоль) и уксусную кислоту (0,67 мл). Смесь нагревали при 110°C в течение 24 ч. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с по- 83 035601 мощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) с получением типового соединения
138 (68 мг, 58%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,29 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,307,28 (м, 3Н), 5,67 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37-2,35 (м, 1H), 2,20 (с, 3Н), 1,13-1,11 (м, 4Н); ESI m/z 345 [М + Н]+. ВЭЖХ >99%.
Получение 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-Ш-бензо^]имидазол2(311)-он;1 (типовое соединение 145), 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-этил-4нитро-Ш-бензо^]имидазол-2-амина (типовое соединение 159), 4-амино-1-(циклопропилметил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (типовое соединение 161) и 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы2-этил-Ш-бензо^]имидазол-2,4-диамина (типовое соединение 160).
Этап 1. К смеси 32 (1,50 г, 6,46 ммоль) и 3 (2,16 г, 9,70 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (4 мл) добавляли карбонат калия (1,79 г, 12,9 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (373 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 90°C в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (20 г). Суспензию выпаривали досуха, а полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-50% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 87 (585 мг, 36%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 6,01 (уш.с, 2Н), 3,52 (уш.с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
Этап 2. К раствору 87 (250 мг, 1,01 ммоль), каталитическому количеству ДМАП и 1,4-диоксану (4 мл) в трубке под давлением добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (327 мг, 2,01 ммоль). Трубку запаивали и нагревали до 80°C в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (10 г). Суспензию выпаривали досуха, а полученный порошок наносили на силикагель (40 г) и элюировали 0-70% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 88 (167 мг, 60%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 2,43 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Этап 3. К раствору 88 (309 мг, 1,13 ммоль), карбоната калия (312 мг, 2,25 ммоль), ацетонитрила (5 мл) и ДМФА (2 мл) в трубке под давлением добавляли (бромметил)циклопропан (183 мг, 1,35 ммоль) и реакционную смесь запаивали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Материал охлаждали до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор NaCl (30 мл). Добавляли этилацетат (100 мл) и слои разделяли. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2x100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали. Полученное масло в CH2Cl2 (10 мл) наносили на силикагель (80 г) и элюировали 0-40% этилацетатом в гексанах. Затем чистый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в Н2О, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением Типового соединения 145 (88 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,82 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 3,87 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,30-1,18 (м, 1H), 0,60-0,52 (м, 2Н), 0,47-0,43 (м, 2Н). ESI m/z 329 [М + Н]+. ВЭЖХ >99%.
- 84 035601
Этап 4. Раствор типового соединения 145 (171 мг, 0,521 ммоль) в оксихлориде фосфора(У) (4 мл) помещали в запаянную трубку и нагревали при 110°C в течение 8 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и сушили объединенные экстракты над Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали. Затем добавляли ТГФ (5 мл) и 2,0М раствора этиламина в ТГФ, и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток разбавляли CH2Cl2 (5 мл). Полученный раствор наносили на силикагель (40 г) и элюировали 0-80% этилацетатом в гексанах. Затем чистый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 159 (105 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,78 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,03 (д, J= 6,5 Гц, 2Н), 3,67 (к, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,33 (т, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,30-1,18 (м, 1H), 0,60-0,52 (м, 2Н), 0,47-0,41 (м, 2Н). ESI m/z 356 [М + Н]+. ВЭЖХ >99%.
Этап 5. К раствору типового соединения 145 (59 мг, 0,215 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор дитионита натрия (225 мг, 1,29 ммоль) в воде (10 мл) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и растворители удаляли в вакууме. Добавляли метанол (20 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Раствор 2N водной HCl (10 мл) добавляли к остатку и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 мин. После выпаривания досуха добавляли метанол (10 мл) и раствор доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Добавляли силикагель (10 г) и суспензию выпаривали досуха. Полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-4% метанолом в метиленхлориде. Затем чистый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в Н2О, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 161 (32 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,49 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,42 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 3,75 (д, J= 6,5 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,28-1,18 (м, 1H), 0,56-0,48 (м, 2Н), 0,44-0,39 (м, 2Н). ESI m/z 299 [М + Н]+. ВЭЖХ 97,4%.
Этап 6. К раствору типового соединения 159 (90 мг, 0,253 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор дитионита натрия (265 мг, 1,52 ммоль) в воде (10 мл) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и растворители удаляли в вакууме. Добавляли метанол (20 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Раствор 2N водной HCl (10 мл) добавляли к остатку и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 мин. После выпаривания досуха добавляли метанол (10 мл) и раствор доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Добавляли силикагель (10 г) и суспензию выпаривали досуха. Полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-4% метанолом в метиленхлориде. Затем чистый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 160 (61 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,49 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 3,88 (д, J= 6,5 Гц, 2Н), 3,48 (к, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,28-1,18 (м, 1H), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,40-0,35 (м, 2Н). ESI m/z 326 [М + Н]+. ВЭЖХ >99%.
Получение 4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-гидроксибензил)-Ш-бензо^]имидазол2(3И)-она (типовое соединение 129).
Пример 104 Пример 129
К раствору типового соединения 104 (54 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли трибромид бора (0,45 мл, 1М в дихлорметане, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, обрабатывали метанолом и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле, подщелачивали гидроксидом аммония, выпаривали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол в этилацетате). Его дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, с получением типового соединения 129 (31 мг, 59%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,17 (д, J= 8,6 Гц, 2Н), 6,72 (д, J= 8,6 Гц, 2Н), 6,39 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 6,26 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 4,94 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); ВЭЖХ >99%, tR = 11,0 мин; ESI m/z 351 [М + Н]+.
- 85 035601
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-Ш-бензо[д]имидазол-4-ола (типовое соединение 173).
Этап 1. К раствору 89 (5,00 г, 32,5 ммоль) и триэтиламина (9,04 мл, 65,0 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (150 мл) добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (5,86 г, 39,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением 90 (8,59 г, 98%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (дд, J= 1,3, 8,9 Гц, 1H), 6,89 (дд, J= 1,2, 7,6 Гц, 1H), 6,53 (дд, J= 8,8, 7,6 Гц, 1H), 6,45-6,15 (уш.с, 2Н), 1,03 (с, 9Н), 0,28 (с, 6Н).
Этап 2. К раствору 90 (8,59 г, 32,1 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавляли Nбромсукцинимид (6,28 г, 35,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием. Остаток растворяли в метаноле и подщелачивали 5% водным раствором бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 91 (8,56 г, 76%) в виде оранжевого твердого ве щества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,91 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 6,50-6,12 (уш.с, 2Н), 1,03 (с, 9Н), 0,30 (с, 6Н).
Этап 3. К раствору 91 (5,00 г, 14,4 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли платиновый катализатор на углеродном носителе (1,00 г, 5% Pt на углеродном носителе). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали, промывали МеОН и фильтрат выпаривали с получением 92 (5,65 г, >99%) в виде темно-коричневого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,51 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 3,50-2,50 (уш.с, 4Н), 1,01 (с, 9Н), 0,24 (с, 6Н); ESI m/z 317 [М + Н]+.
Этап 4. К раствору 92 (2,00 г, 6,31 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли триэтилорто ацетат (3,07 г, 18,9 ммоль) и сульфаминовую кислоту (1 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при температуре 80°C на протяжении ночи. Смесь выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением 93 (2,07 г, 96%) в виде светло-красного твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,61 (с, 3Н), 1,03 (с, 9Н), 0,28 (с, 6Н); ESI m/z 341 [М + Н]+.
Этап 5. Смесь 93 (200 мг, 0,587 ммоль), бензилбромида (150 мг, 0,880 ммоль) и бикарбоната калия (113 мг, 0,822 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при 45°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат в гексанах) с получением 94 (303 мг, 30%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,26 (м, 3Н), 7,01 (д, J= 8,2 Гц, 2Н), 6,97 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 5,22 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н), 0,30 (с, 6Н); ESI m/z 431 [М + Н]+.
Этап 6. К раствору 94 (75 мг, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) добавляли 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (58 мг, 0,26 ммоль), бикарбонат калия (70 мг, 0,70 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,0087 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением 95 (53 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,33 (т, J= 6,3 Гц, 2Н), 7,27 (т, J= 5,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J= 7,1 Гц, 2Н), 6,89 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 6,58 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 5,45 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н), 0,30 (с, 6Н); ВЭЖХ >99%, tR = 16,4 мин; ESI m/z 448 [М + Н]+.
Этап 7. Смесь 95 (48 мг, 0,11 ммоль) и карбоната калия (30 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в запаянной трубке при 80°C на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнат- 86 035601 ной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% метанол в этилацетате). Ее дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в Н2О, с получением типового соединения 173 (32 мг, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 9,84 (с, 1H), 7,33 (т, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,26 (т, J= 7,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J= 7,1 Гц, 2Н), 6,86 (д, J = 1,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 5,42 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ESI m/z 334 [M + H]+.
Получение 4-амино-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-тиона (типовое соединение 177).
Пример 16 Пример 177
Смесь типового соединения 16 (34 мг, 0,10 ммоль) и реагента Лавессона (202 мг, 0,5 ммоль) нагревали до 180°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Смесь выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-40% EtOAc/гексаны) с последующей хроматографией (C18, 10-70% CH3CN/вода) с получением типового соединения 177 (13 мг, 37%) в виде не совсем белого твердого ве щества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,56 (с, 1H), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 3Н), 6,44 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,44 (с, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н); ESI m/z 351 [М + Н]+. ВЭЖХ 98,6%.
Получение 1 -бензил-3 -метил-6-( 1 -метил-1 ^пиразол^ -ил)-4-нитро-1 H-бензо ^имидазол^^^-она (типовое соединение 198) и 4-амино-1-бензил-3-метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-5-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2(3Ы)-она (типовое соединение 199).
<н> Пример ns Пример
Соединение 96 получали по способу, подобному тому, что применяли для получения типового соединения 15, с применением 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
Этап 1. Смесь 96 (70 мг, 0,20 ммоль), CH3I (85 мг, 0,60 ммоль) и K2CO3 (110 мг, 0,8 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 20-70% этилацетат/гексаны) с получением типового соединения 198 (50 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 5Н), 7,02 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,27 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 5,16 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н); ESI m/z 364 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору типового соединения 198 (45 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (4 мл) добавляли Na2S2O4 (129 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, добавляли 2N HCl (1 мл), смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин с последующим охлаждением до кт. Медленно добавляли Na2CO3 для доведения рН до 9. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (50 мл), фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/этилацетат) с получением типового соединения 199 (37 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,39 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,35-7,24 (м, 5Н), 6,56 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,54 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,20 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 5,15 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н); ESI m/z 334 [М+Н]+.
Получение 4-(1-бензил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5диметилизоксазола (типовое соединение 220).
К раствору 28 (100 мг, 0,34 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (65 мг, 0,51 ммоль) в CH2Cl2 добавляли EDC (131 мг, 0,68 ммоль), i-Pr2NEt (132 мг, 1,02 ммоль) и ДМАП (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали
- 87 035601 солевым раствором (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в АсОН (2 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь выпаривали, остаток растворяли в EtOAc (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-10% МеОН/EtOAc) с получением типового соединения 220 (47 мг, 36%) в виде светло коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,41 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 3Н), 7,24 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,087,05 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,12 (дд, J= 11,7, 1,8 Гц, 2Н), 3,52 (тд, J= 11,7, 1,8 Гц, 2Н), 3,20-3,12 (м, 1H), 2,36-2,23 (м, 5Н), 2,14 (с, 3Н), 1,83-1,78 (м, 2Н); ESI m/z 389 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамид (типовое соединение 221).
2S Пример 221
Смесь 28 (300 мг, 1,02 ммоль) и метил 2,2,2-триметоксиацетата (1,5 мл) нагревали до 120°C в течение 16 ч. Смесь очищали с помощью хроматографии (силикагель, 20-80% EtOAc/гексаны) с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в CHsNH/TFO (2 М) (3 мл) и нагревали до 80°С в течение 16 ч. Смесь выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии (С18, 10-70% СН3СН/вода) с получением типового соединения 221 (45 мг, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,31 (к, J = 4,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,36-7,24 (м, 5Н), 5,54 (с, 2Н), 3,00 (д, J= 4,8 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н); ESI m/z 362 [М + Н]+.
Получение 1 -бензил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-1 Н-имидазо[4,5 -Ь]пиридин-2(3 Н)-она (типовое соединение 171).
Этап 1. К раствору 85 (1,14 г, 4,09 ммоль) в 1,4-диоксане (41 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (796 мг, 4,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат/гексаны) получали 97 (1,03 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 11,89 (с, 1H), 8,00 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,30-7,26 (м, 1H), 5,02 (с, 2Н).
Этап 2. К раствору 97 (334 мг, 1,09 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) добавляли пинаколиновый эфир 1-метил-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (457 мг, 2,20 ммоль), карбонат натрия (1,0М в H2O, 3,29 мл, 3,29 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (127 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°С в течение 32 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом (80 мл), промывали солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/метиленхлорид) с последующим растиранием в порошок с EtOAc с получением типового соединения 171 (173 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО0 δ 11,87 (с, 1H), 8,04 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J= 1,5, 1H), 7,46 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,34 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, J= 7,0 Гц, 1H), 6,37 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 5,06 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н); ESI m/z 306 [М + Н]+.
Получение №(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-ил)ацетамида (типовое соединение 99).
- 88 035601
К раствору типового соединения 39 (100 мг, 0,29 ммоль) в EtOH (3 мл) и АсОН (1 мл) добавляли порошок железа (162 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Ее фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% метанол/дихлорметан) получали типовое соединение 99 (28 мг, 27%) в виде красного твердого ве щества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,2 (с, 1H), 8,32 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,97 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 5Н), 5,45 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); ESI MS m/z 361 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-амина (типовое соединение 100).
К раствору типового соединения 39 (100 мг, 0,29 ммоль) в EtOH (3 мл) и H2SO4 (0,5 мл) добавляли порошок железа (162 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Ее разбавляли EtOH (20 мл), доводили до рН 7 с помощью 6N водного раствора NaOH. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. После очистки с помощью хроматографии (силикагель, 0-5% мета нол/дихлорметан) получали типовое соединение 100 (12 мг, 13%) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,18 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 5Н), 7,06 (с, 1H), 5,30 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ESI MS m/z 319 [М + Н]+.
Получение 4-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-2(Ш)-она (типовое соединение 156).
Этап 1. 4-Бром-2-фтор-1-нитробензол (1,00 г, 4,54 ммоль), этил 2-(бензиламино)ацетат (0,87 г, 4,5 ммоль) и карбонат калия (0,78 г, 5,7 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (11 мл) нагревали при 85°C в течение 10 ч с последующим перемешиванием при кт в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и солевым раствором с последующим промыванием метиленхлоридом. Полученный водный слой фильтровали с получением 99 в виде оранжевого твердого вещества (1,28 г, 72%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,57 (д, J= 8,6 Гц, 1H), 7,37-7,21 (м, 6Н), 6,97 (дд, J= 8,7, 2,0 Гц, 1H), 4,52 (с, 2Н), 3,40 (с, 2Н).
Этап 2. К раствору 99 (1,28 г, 3,51 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) при кт добавляли железо (470 мг, 8,4 ммоль) и полученную суспензию нагревали до 90°C в течение 2,25 ч. Смесь охлаждали до кт и фильтровали через слой целита, промывая метиленхлоридом. Фильтрат выпаривали в вакууме и полученное масло распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат/метиленхлорид) с получением 100 в виде белого твердого вещества (430 мг,
- 89 035601 выход 39%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,74 (уш.с, 1H), 7,39-7,26 (м, 5Н), 6,89-6,85 (м, 2Н), 6,62 (д, J= 8,0 Гц,
2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н).
Этап 3. С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 1 типового соединения 7, к соединению 100 получали типовое соединение 156 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,58 (с, 1H), 7,38-7,34 (м, 4Н), 7,30-7,23 (м, 1H), 6,87 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 6,65 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 4,46 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н); ESI m/z 334 [М+Н]+.
Получение 4-бензил-6-(1-метил-Ш-пиразол-5-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-2(Ш)-она (типовое соединение 166).
С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 1 типового соединения 7, к соединению 100 получали типовое соединение 166 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 10,62 (с, 1H), 7,37-7,33 (м, 5Н), 7,29-7,25 (м, 1H), 6,90 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 6,80 (дд, J= 7,9, 1,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 6,18 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 4,49 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н); ESI m/z 319 [М + Н]+.
Получение ^)-4-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-3,4-дигидрохиноксалин-2(Ш)-она (типовое соединение 174).
Этап 1. 4-Бром-2-фтор-1-нитробензол (0,50 г, 2,3 ммоль), (К')-метил 2-(бензиламино)пропаноат (0,55 г, 2,3 ммоль) и карбонат калия (0,47 г, 3,4 ммоль) в этаноле (8 мл) и воде (6 мл) нагревали при 85°C в течение 10 ч с последующим перемешиванием при кт в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до ~4 с помощью 6N водного раствора HCl и полученную суспензию повторно фильтровали с получением 101 в виде вязкого оранжевого твердого вещества (не взвешивали; применяли непосредственно на следующем этапе).
Этап 2. С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 2 типового соединения 156, к соединению 101 получали соединение 102 в виде белого твердого вещества (430 мг, выход 39%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,57 (уш.с, 1H), 7,39-7,25 (м, 5Н), 6,87-6,66 (м, 3Н), 4,60 (д, J= 15,5 Гц, 1H), 4,29 (д, J= 15,2 Гц, 1H), 3,85 (к, J= 6,9 Гц, 1H), 1,08 (д, J= 6,7 Гц, 3Н).
Этап 3. С применением методики, подобной той, что применяли для этапа 3 типового соединения 156, к соединению 102 получали типовое соединение 174 в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,53 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,88 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 6,66 (дд, J= 7,9, 1,7 Гц, 1H), 6,42 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,54 (д, J= 15,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J= 15,7 Гц, 1H), 3,98 (к, J= 6,7 Гц, 1H), 2,11 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,12 (д, J= 6,7 Гц, 3Н); ESI m/z 348 [М + Н]+.
Получение 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)она (типовое соединение 118) и 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-№этил-Шимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина (типовое соединение 131).
- 90 035601
Этап 1. К перемешанному раствору 26 (2,00 г, 10,6 ммоль) в сухом CH2Cl2 (50 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,61 мл, 10,8 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегид (0,81 мл, 12,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждали до 0°C. Осторожно добавляли боргидрид натрия (1,21 г, 31,8 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при температуре среды в течение 15 ч добавляли насыщенный водный NaHCO3 (20 мл) с целью подщелачивания, а затем смесь экстрагировали CH2Cl2 (2x100 мл). Объединенные слои метиленхлорида сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали до коричневого остатка. Остаток разбавляли CH2Cl2 (20 мл), раствор наносили на силикагель (120 г) и элюировали 0-70% этилацетатом в гексанах с получением 103 (330 мг, 13%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,17 (уш.с, 2Н), 3,39 (уш.с, 1H), 2,90 (д, J= 5,0 Гц, 1H), 2,89 (д, J= 5,0 Гц, 1H), 1,19-1,07 (м, 1H), 0,63-0,56 (м, 2Н), 0,27-0,22 (м, 2Н).
Этап 2. К смеси 103 (300 мг, 1,24 ммоль) и 3 (415 мг, 1,86 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли карбонат калия (343 мг, 2,48 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (76 мг, 0,062 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при температуре 90°C в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (10 г). Суспензию выпаривали досуха, а полученный порошок наносили на силикагель (80 г) и элюировали 0-80% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 104 (312 мг, 97%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,61 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,27 (уш.с, 2Н), 3,39 (уш.с, 1H), 2,92 (т, J= 6,0 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,18-1,09 (м, 1H), 0,63-0,56 (м, 2Н), 0,28-0,22 (м, 2Н).
Этап 3. К раствору 104 (310 мг, 1,20 ммоль), каталитическому количеству ДМАП и 1,4-диоксану (4 мл) в трубке под давлением добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (390 мг, 2,40 ммоль). Трубку запаивали и нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель (10 г). Суспензию выпаривали досуха, а полученный порошок наносили на силикагель (40 г) и элюировали 0-80% этилацетатом в гексанах. Чистый продукт выпаривали с получением 1(циkлоnропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (275 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. Затем 50 мг образец очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris C18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 118 (37 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 3,81 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,31-1,20 (м, 1H), 0,60-0,53 (м, 2Н), 0,44-0,38 (м, 2Н); ESI m/z 285 [М + Н]+.
Этап 4. Раствор типового соединения 118 (220 мг, 0,774 ммоль) в оксихлориде фосфора(У) (3 мл) помещали в запаянную трубку и нагревали при 110°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и сушили объединенные экстракты над Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали. Затем добавляли ТГФ (5 мл) и 2,0М раствора этиламина в ТГФ (6 мл, 12,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток разбавляли CH2Cl2 (5 мл). Полученный раствор наносили на силикагель (40 г) и элюировали 0-80% этилацетатом в гексанах. Затем чистый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 131 (91 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 7,93 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 3,98 (д, J= 6,5 Гц, 2Н), 3,57 (к, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,30 (т, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,29-1,19 (м, 1H), 0,59-0,52 (м, 2Н), 0,45-0,39 (м, 2Н); ESI m/z 312 [М + Н]+.
Получение 4-(1-(циклогексилметил)-2-метил-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 191), 4-(1-(циkлопентилметил)-2-метил-1H-имиgазо[4,5-Ь]пириgин-6-ил)3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 192) и 4-(1-(циклобутилметил)-2-метил-Ш-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 193).
- 91 035601
Этап 1. Смесь 2,3-диамино-5-бромпиридина (10,0 г, 0,053 моль), циклогексанкарбоксальдегида (6,08 г, 0,054 моль) и ледяной уксусной кислоты (3,05 мл) в сухом CH2Cl2 (250 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Частями добавляли боргидрид натрия (6,06 г, 0,159 моль) в течение 20 мин и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный NaHCO3 до тех пор, пока смесь не достигала рН 8 (70 мл), и водный слой экстрагировали CH2Cl2(100 мл). Объединенные слои CH2Cl2 объединяли, промывали водой (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Коричневое твердое вещество растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли силикагель (40 г). Суспензию выпаривали досуха и материал очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексан, затем 0-10% EtOAc/CH2Cl2) с получением 105а (1,30 г, 9%) в виде буросерого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,11 (уш.с, 2Н), 3,28 (уш.с, 1H), 2,88 (д, J= 5,0 Гц, 2Н), 1,88-1,64 (м, 4Н), 1,70-1,52 (м, 1H), 1,38-1,15 (м, 4Н), 1,10-0,96 (м, 2Н).
105б получали, начиная с циклопентанкарбальдегида (выход 14%; буро-серое твердое вещество).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,14 (уш.с, 2Н), 3,28 (уш.с, 1H), 2,99-2,93 (м, 2Н), 2,23-2,11 (м, 1H), 1,88-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 4Н), 1,32-1,23 (м, 2Н).
105в получали, начиная с циклобутанкарбальдегида (выход 15%; буро-серое твердое вещество).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J= 2,0 Гц, 1Н), 4,12 (уш.с, 2Н), 3,14 (уш.с, 1H), 3,09-3,02 (м, 2Н), 2,67-2,52 (м, 1H), 2,18-2,11 (м, 2Н), 2,07-1,86 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 2Н).
Этап 2. К смеси 105а (500 мг, 1,76 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)изоксазола (589 мг, 2,64 ммоль), карбоната калия (487 мг, 3,52 ммоль), воды (4 мл) и 1,4-диоксана (16 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и смесь нагревали до 90°C в течение 17 ч. Двухфазную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и добавляли силикагель. После выпаривания досуха материал очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-80% EtOAc/гексан) с получением 106а (551 мг, 99%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,47 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,62 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 4,25 (уш.с, 2Н), 3,34 (уш.с, 1H), 2,92 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,88-1,67 (м, 4Н), 1,67-1,56 (м, 1H), 1,33-1,19 (м, 4Н), 1,10-0,96 (м, 2Н).
106б получали, начиная с 105б (выход 96%; буро-серое твердое вещество).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,47 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,64 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,25 (уш,с, 2Н), 3,28 (уш,с, 1H), 2,99 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 2,38 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 1H), 1,90-1,81 (м, 2Н), 1,72-1,55 (м, 4Н), 1,38-1,22 (м, 2Н).
106в получали, начиная с 105в (выход 95%; буро-серое твердое вещество).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,65 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 6,64 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,26 (уш,с, 2Н), 3,18 (уш,с, 1H), 3,09 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 2,67-2,58 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 2Н), 2,02-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 2Н).
Этап 3. Раствор 106а (100 мг, 0,33 ммоль), триэтилортоацетата (5 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,10 мл) нагревали в запаянной трубке в течение 24 ч при 80°C. Смесь выпаривали досуха и добавляли метанол (10 мл), насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) и силикагель (10 г). После выпаривания досуха полученный порошок наносили на силикагель и элюировали 0-5% метанолом в метиленхлориде. Затем чистый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 191 (56 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,95-1,82 (м, 1H), 1,76-1,50 (м, 5Н), 1,29-1,07 (м, 5Н); ESI m/z 325 [М+Н]+.
Начиная с 106б, получали типовое соединение 192 (31 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J= 8,0 Гц, 2Н),
- 92 035601
2,71 (с, 3Н), 2,49-2,38 (м, 1H), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,80-1,68 (м, 4Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,40-1,27 (м,
2Н); ESI m/z 311 [М + Н]+.
Начиная с 106в, получали типовое соединение 193 (33 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,33 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,92-2,80 (м, 1H), 2,70 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,96-1,81 (м, 4Н); ESI m/z 297 [М+Н]+.
Получение 1-(циклоnентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]nиридин-2(3H)она (типовое соединение 202) и 1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо[4,5b]пиридин-2(3H)-она (типовое соединение 203).
Раствор 106б (1,30 г, 4,54 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (1,47 г) и ^^диметиламинопиридина (5 мг) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли силикагель (10 г) и метанол (20 мл) и суспензию выпаривали до сухого порошка. Этот материал наносили на силикагель (80 г) и элюировали 0-90% этилацетатом в гексанах с получением 1,08 г (76%) типового соединения 202 в виде желтого твердого вещества. Затем 100 мг образец продукта очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 202 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 3,86 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,52-2,38 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,78-1,68 (м, 4Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 1,41-1,30 (м, 2Н); ESI m/z 313 [М + Н]+.
Начиная с 106в, синтезировали типовое соединение 203 (выход 76%, белое твердое вещество) с помощью методики, подобной той, что применяли для типового соединения 202.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 3,94 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,86-2,77 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,94-1,80 (м, 4Н); ESI m/z 299 [М + Н]+.
Получение 4-(1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-имидазо [4,5-b] пиридин-2ил)морфолина (типовое соединение 208) и 4-(2-(азетидин-1-ил)-1-(циклопентилметил)-Ш-имидазо[4,5b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 209).
Раствор типового соединения 202 (175 мг, 0,56 ммоль) и оксихлорида фосфора^) (4 мл) нагревали до 110°C в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) и этилацетат (20 мл). Этилацетатный слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали до темно-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли морфолин (732 мг, 8,40 ммоль). Перемешанный раствор нагревали до 70°C в течение 17 ч. К охлажденной смеси добавляли силикагель (5 г) и метанол (20 мл) и суспензию выпаривали до сухого порошка. Этот материал наносили на силикагель (40 г) и элюировали 0-3% метанолом в метиленхлориде с получением 143 мг (67%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Затем образец продукта очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением типового соединения 208 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,17 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,81 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,87 (т, J= 5,0 Гц, 4Н), 3,41 (т, J= 5,0 Гц, 4Н), 2,58-2,49 (м, 1H), 2,43 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,62-1,50 (м, 4Н), 1,30-1,19 (м, 2Н). ESI m/z 382 [М + Н]+.
Типовое соединение 209 синтезировали с применением методики, подобной той, что применяли для типового соединения 208; собирали типовое соединение 209 в виде белого твердого вещества (166 мг, 84%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,59 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 4,42-4,37 (м, 4Н), 4,01 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 2,57-2,44 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,76-1,51 (м, 6Н), 1,32-1,22 (м,
- 93 035601
2Н). ESI m/z352[M + H]+.
Получение 4-(1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо [4,5-b] пиридин-2ил)морфолина (пример 210) и 4-(2-(азетидин-1-ил)-1-(циклобутилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 211).
Примеры 210 и 211 с помощью методики, подобной той, что применяли для примера 208.
Пример 210 собирали в виде белого твердого вещества (176 мг, выход 82%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J= 1,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,24 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,88 (т, J= 5,0 Гц, 4Н), 3,41 (т, J= 5,0 Гц, 4Н), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,43 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,90-1,76 (м, 4Н). ESI m/z 368 [М + Н]+.
Пример 211 собирали в виде белого твердого вещества (180 мг, выход 91%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,38 (м, 4Н), 4,10 (д, J= 7,0 Гц, 2Н), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,57-2,48 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,78 (м, 4Н). ESI m/z 338 [М + Н]+.
Получение 1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина (пример 222).
Раствор примера 202 (175 мг, 0,56 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (4 мл) нагревали до 110°C в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) и этилацетат (20 мл). Этилацетатный слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат выпаривали до темно-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в пропионитриле (5 мл) и добавляли 4-аминотетрагидропиран (283 мг, 28,0 ммоль). Перемешанный раствор нагревали до 180°C в микроволновом реакторе в течение 6 ч. К охлажденной смеси добавляли силикагель (10 г) и метанол (20 мл), и суспензию выпаривали до сухого порошка. Этот материал наносили на силикагель (40 г) и элюировали 0-3% метанолом в метиленхлориде с получением желтого твердого вещества. Затем материал очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O, а чистые фракции замораживали и лиофилизировали с получением примера 222 (70 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,17-4,05 (м, 1H), 4,05 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,57 (т, J= 11,75 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,08-2,00 (м, 2Н), 1,78-1,64 (м, 6Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,38-1,25 (м, 2Н). ESI m/z 396 [М + Н]+.
Получение 1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина (типовое соединение 223).
Типовое соединение 223 синтезировали с помощью методики, подобной той, что применяли для типового соединения 222. Типовое соединение 223 собирали в виде белого твердого вещества (45 мг, выход 20%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 4,17-4,05 (м, 1H), 4,10 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 4,03-3,97 (м, 2Н), 3,56 (т, J= 11,75 Гц, 2Н), 2,86-2,78 (м, 1H), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,081,92 (м, 8Н), 1,75-1,64 (м, 2Н). ESI m/z 382 [М + Н]+.
Получение 4-(1-бензил-7-метокси-2-(трифторметил)-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (типовое соединение 241).
- 94 035601
Этап 1. К раствору 107 (136 мг, 0,627 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (137 мг, 0,627 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат/гексаны) с получением не совсем белого твердого вещества, которое растворяли в CH2Cl2 (3 мл), добавляли бензальдегид в CH2Cl2 (2 мл) с последующим добавлением АсОН (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и добавляли NaBH(OAc)3 (283 мг, 1,34 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат/гексаны) с получением 108 (97 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,43 (с, 1H), 7,32-7,26 (м, 4Н), 7,23-7,00 (м, 1H), 6,95 (с, 2Н), 4,87 (т, J= 6,9 Гц, 1H), 4,31 (д, J= 6,9 Гц, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н).
Этап 2. К раствору 108 (135 мг, 0,332 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТФК (0,51 мл, 6,63 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выпаривали с получением 109 (114 мг, 90%): ESI m/z 385 [М + Н]+.
Этап 3. С помощью методики, применяемой в этапе 1 общей методики Б, начиная с соединения 109 (114 мг, 0,296 ммоль), получали типовое соединение 241 (45 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОА) δ 7,72 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 4Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); ESI m/z 402 [М + Н]+.
Получение 1 -бензил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1 H-бензо^] имидазол-2-карбоксимидамида (типовое соединение 243) и 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-карбоксамида (типовое соединение 244).
Этап 1. К раствору 20 (3,00 г, 10,8 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и воде (6 мл) добавляли 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (2,90 г, 13,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (624 мг, 0,54 ммоль) и карбонат калия (2,98 г, 21,6 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат в гексанах) с получением 110 (3,18 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,38 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,34 (т, J= 7,3 Гц, 2Н), 7,28 (т, J= 7,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,55 (дд, J= 1,8, 7,7 Гц, 1H), 6,43 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 4,35 (с, 2Н), 3,88 (с, 1H), 3,42 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н); ESI m/z 294 [М + Н]+.
Этап 1. К раствору 110 (100 мг, 0,34 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли метил 2,2,2трихлорацетимидат (66 мг, 0,38 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением воды. Образовавшийся осадок
- 95 035601 собирали посредством фильтрования, осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме при 40°C с получением 111 (110 мг, 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 7,93 (дд, J= 0,4, 8,4 Гц, 1H), 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,19-7,11 (м, 3Н), 5,96 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); ESI m/z 422 [М + Н]+.
Этап 2. К раствору 111 (100 мг, 0,238 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли концентрированный гидроксид аммония (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120 °С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0100% этилацетат в гексанах, затем 20% метанол в этилацетате) с последующей обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Polaris С18, элюируемой 10-90% CH3CN в H2O с получением типового соединения 243 (21 мг, 25%) и типового соединения 244 (29 мг, 35%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Типовое соединение 243: 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСС-ФО δ 7,77 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33-7,19 (м, 6Н), 6,58 (с, 2Н), 6,27 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); ESI m/z 346 [М + Н]+;
Типовое соединение 244: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСС-ФО δ 8,38 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,82 (д, J= 8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J= 1,0 Гц, 1H), 7,33-7,28 (м, 5Н), 7,27-7,22 (м, 1H), 6,02 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н); ESI m/z 347 [М + Н]+.
Получение 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-№-(пиридин-3-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2амина (типовое соединение 248).
Этап 1. Раствор 81 (500 мг, 1,57 ммоль) и оксихлорида фосфора (V) (2 мл) нагревали до 100°C в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) и этилацетат (20 мл). Этилацетатный слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-30% этилацетат в гексанах) с получением 112 (415 мг, 78%) в виде светло-коричневого масла: ESI m/z 338 [М + Н]+.
Этап 2. Смесь 112 (20 мг, 0,06 ммоль), пиридин-3-амина (28 мг, 0,30 ммоль) и п-ТыОН-Н2О (22 мг, 0,12 ммоль) в НМП нагревали при 190°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Смесь выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гексанах) с получением типового соединения 248 в виде светло-коричневого масла: ESI m/z 396 [М + Н]+.
Получение 3-(1-бензил-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (типовое соединение 249).
Этап 1. Раствор 113 (1,20 г, 4,51 ммоль) и моногидрата гидразина (3,27 мл, 67,65 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до кт, осадок собирали посредством фильтрования, осадок на фильтре сушили с получением 114 (1,02 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 9,74 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 5Н), 5,54 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н).
Этап 2. Суспензию 114 (500 мг, 1,88 ммоль) и этилизоцианат (160 мг, 2,26 ммоль) в ТГФ перемешивали при кт в течение 5 ч. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали этилацетатом и сушили с получением 115 (610 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 10,09 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,81-7,79 (м, 2Н), 7,72 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,38-7,28 (м, 5Н), 6,47 (т, J= 5,4 Гц, 1H), 5,55 (с, 2Н), 3,09-3,00 (м, 2Н), 1,00 (т, J= 7,2 Гц, 3Н).
Этап 3. Суспензию 115 (337 мг, 1,0 ммоль) в 3N NaOH (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь доводили до рН 8 с помощью 2N HCl с последующим экстрагированием CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в порошок со смесью EtOAc/CH2Cl2 с получением типового соединения 249 в виде не совсем белого твердого вещества.
- 96 035601 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 11,85 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,81-7,76 (м, 2Н), 7,43 (дд, J= 8,1, 1,5 Гц,
1H), 7,35-7,28 (м, 5Н), 5,58 (с, 2Н), 3,63 (к, J= 7,2, Гц 2Н), 0,98 (т, J= 7,2 Гц, 3Н); ESI m/z 320 [М + Н]+.
Таблица 2
Типовые соединения
Типовое соединение Химическое наименование Структура Общая методика Характеристика Чистота ВЭЖХ (%)
1 9-бензил-2(3,5диметилизокс азол-4-ил)9Н-пурин-6амин nh2 Alt Ст А А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 8,29 (с, 1Н), 7,36-7,28 (м, 7Н), 5,38 (с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН); ESI m/z 321 [М + Н]+. 96,6
2 3 -бензил-5 (3,5диметилизокс азол-4-ил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он О /к 2!Д г и к Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6)5 11,31 (с, 1Н), 7,40 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (м, 5 Н), 7,15 (д, J — 7,8 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН); ESI m/z 321 [М + Н]+. >99
3 1 -бензил-5 (3,5диметилизокс азол-4-ил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он J3 н L и И3с· ° Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 11,76 (с, 1Н), 7,44 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), 7,11 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН); ESI m/z 321 [М + Н]+. >99
4 4-(3-бензилЗНимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Ж А Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,62 (с, 1Н), 8,36 (уш.с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,45 (с, 5Н), 5,96 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 305 [Μ + Н]+. >99
5 4-(1-бензил1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол сн3 РА Ах // nA АА Н3С X- Ал? 3 U N Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,62 (с, 1Н), 8,36 (уш.с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,45 (с, 5Н), 5,96 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 305 [Μ + Н]+. >99
6 3 -бензил-5 (3,5диметилизокс азол-4ил)бензо[с!]ок сазол-2(ЗН)он АА_н3с AAA' Η3Ο Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,47-7,42 (м, ЗН), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,23 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J = 8,2 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 321 [М + Н]+ >99
7 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[б]имида зол-4-амин СА L Η2Ν / Н3С В Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 7,95 (с, 1Н), 7,37-7,34 (м, ЗН), 7,237,20 (м, 2Н), 6,46 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 6,40 (д,1 = 1,2Гц,1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,16(с, ЗН); ESI MS m/z319 [М + Н]+ >99
- 97 035601
8 1 -бензил-5 (3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[4]имида зол-7-амин ΝΗ? j н3с N в Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,15 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м, ЗН), 7,23 (д 1=1,2Гц, 1Н), 7,20-7,17 (м,2Н), 6,39 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,27 (с, 3H);ESI MS m/z 319 [Μ + Η]+ 95,2
9 Ν,Ι-дибензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[4]имида зо л-4 -амин ч HN Н3С н3С с? в Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-de) δ 8,27 (с, 1Н), 7,40-7,18 (м, ЮН), 6,62 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 6,57 (т, 1 = 6,0Гц, 1Н), 5,97 (д, J = 1,2Гц,1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,48 (д, J = 6,0 Гд2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,94 (с, ЗН); ESI MS m/z 409 [Μ + Η]+. >99
10 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он -Ч\ 00 ,0 к / Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 11,81 (с, 1Н), 7,90 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,44-7,25 (м, 6Η), 5,05 (с, 2Η), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ММ m/z 321 [М + Н]+. >99
11 1-бензил-7(3,5диметилизокс азол-4ил)хиноксали н-2(1Н)-он СЦ 0, U. JI IA ch, N' Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,43 (с, 1Н), 7,94 (дД = 8,2Гц, 1Н), 7,357,32 (м, 2Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, ЗН), 7,04 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН); ESI m/z 332 [М + Н]+. >99
12 1 -бензил-7 (3,5диметилизокс азол-4-ил)-3,4дигидрохиназ олин-2(1Н)-он Ό Д w * й Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОde) δ 7,34-7,21 (м,7Н), 6,90 (дд J = 7,5,1,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, J = 1,0 Гд 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,89 (с, 3H);MMm/z 334[М + Н]+. >99
13 4-(1-бензил-2метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол χτ Я/ /=0 000 н3с U ДЛСНз Г Я ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,32 (д J = 1,0 Гд 1Н), 7,78 (д, J= 1,0 Гд 1Н), 7,36-7,29 (м, ЗН), 7,20-7,17 (м, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН); ESI m/z 319[М + Н]+. >99
14 4-(1(циклопропил мети л)-2метил-4нитро-1Нбензо[4]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол НзСЧ=м \^yy00 'ΛΛ/ CH, 00 Е Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03 (д J = 1,5 Гд 1Н), 7,93 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 4,27 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,381,28 (м, 1Н), 0,65-0,60 (м, 2Н), 0,51-0,46 (м, 2Н). ESI m/z 327 [М + Н]+ 97,3
15 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1Нбензо[4]имид азол-2(ЗН)-он Р0СНз H3c^lXlZ 0° T + H Ё Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,11 (с, 1Н), 7,72 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 365 [М + Н]+. 98,5
16 4-амино-1бензил-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)1Нбензо[4]имид азол-2(ЗН)-он Нз V η T nh2 Ё Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,44 (с, 1Н), 7,36-7,25 (м, 5Н), 6,28 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН); ESI m/z 335 [М + Н]+. 98,6
17 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2этокси-Шбензо[4]имид азол-4-амин Я0СНз X) N Ji 0N0 H3c JC jj 0O\ 3 \_сн3 nh2 Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,35-7,20 (м, 5Н), 6,33 (д, J= 1,5 Гц, Ш), 6,30 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,68 (к, J = 6,9 Гц, 2Н), 4,30 (уш.с, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,49 (t,J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 363 [Μ + Н]+. 99
18 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Хэтил-4 -нитро 1Нбензо[4]имид азол-2-амин 0 JI 3 Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,84 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, ЗН), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,03 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,29 (т, J = 5,4 Гц, 1Н), 3,78-3,69 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,27 (t,J = 7,5 Гц, ЗН); ESI m/z 392 [Μ + Н]+. 99
19 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)Ы2-этил-1Нбензо[4]имид азол-2,4диамин °0СНз 0Г> 0 00 nh2 3 Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,34-7,20 (м, 5Н), 6,62 (т, J = 5,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,21 (д,1= 1,5 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,22 (t,J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 362 [Μ + Н]+. 96,8
20 метил 1бензил-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2оксо-2,3дигидро-Шбензо[4]имид азол-4карбоксилат ^00 НзС0^ 11 T CH3 и Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, 5Η), 7,07 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН); ESI m/z 378 [М + Н]+. >99
- 98 035601
21 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2оксо-2,3дигидро-1Нбензо[<1]имида зол-4карбоксамид н3с ζΓ jC Y° 1 Η ΙΙ,Ν^Α) И Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,41 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,00 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН); ESI m/z 363 [Μ + Н]+. 98,3
22 4(аминометил)1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он Ο~Λ Н’САЧО Η τ ®νη2 и Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,99 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН); ESI m/z 349 [Μ + Н]+. 93,9
23 5-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыфенил-Шпирроло[3,2Ь] пиридин-3 амин Η \ J1 ην-~_Ζ \ к Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 11,1 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (д1 = 2,7 Гц 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,25 (д, J = 8,4 Гц 1Н), 7,09 (д, J = 8,4 Гц 1Н), 7,07 (д, J = 7,2 Гц 1Н), 6,85 (д, J = 7,5 Гц 2Н), 6,60(тД = 7,2Гц 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН); ESI MS m/z 305 [Μ + Η]+. >99
24 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)3 -метил- 1Нпиразоло[4,3Ь] пиридин 4оксид nych-3 н3Г ст сн3 л Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,21 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 7,83 (д J = 0,9 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Η), 7,20-7,14 (м, 2Η), 5,59 (с, 2Η), 2,69 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН); ESI MS m/z 353 [М + Н]+. >99
25 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)3 -метил- 1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин- 5(4Н)-он сГ н/ 1 А? (А Λ н СН3 л Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,0 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,367,31 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН); ESI MS m/z 353 [Μ + Η]+. 96,2
26 4-(3-бензилЗНимидазо[4,5Ь] пиридин-5 ил)-3,5диметилизокс азол τ О J Y/Y Ν ΐί!3 'Va Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,67 (с, 1Н), 8,17 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 5Η), 5,52 (с, 2Η), 2,54 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН); ESI m/z 305 [Μ + Н]+. 98
________
27 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)1Нбензо[с!]имида зол-4-амин у=тСНз r-YYY1 НзГ νη2 в Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,23 (с, 1Н), 7,42 (дд, J = 8,0,6,0 Гц 2Н), 7,17 (дд J = 9,0, 9,0 Гц, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,40 (с, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,16 (с, 3H);ESI m/z 337 [М + Н]+. >99
28 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)N-метил-ШбснзоЩ| имида зол-4-амин H3Vk H3C'NH Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЛе) δ 8.22 (с. 1Н), 7,43 (дд, J = 8,8,5,5 Гц 2Н), 7,16 (m,J = 8,8,5,5 Гц 2Н), 6,65 (д, J= 1,0 Гц 1Н), 6,09(д, J= 1,0 Гц, 1Н), 5,85 (ц J = 5,0 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 2,83 (д, J = 5,5 Гц, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 351 [М + Н]+ >99
29 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)Ν,Ν-диметил- 1Н6cH3o|d| имида зол-4-амин N^/CH3 η,ΓΥι » h3c'N'ch3 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц ДМСО-de) δ 8,28 (с, 1Н), 7,41 (дд, J = 8,5,5,5 Гц 2Н), 7,17 (дц J = 9,0, 9,0 Гц2Н), 6,85 (д, J= 1,0 Гц 1Н), 6,25 (д, J = 1,0 Гц 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,35 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН); ESI m/z 365 [М + Н]+ 98,1
30 3,5-диметил4-(1-(1фенилэтил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол H3c YY J ch3 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (с, 1Н), 8,36 (д J = 2,0 Гц 1Н), 7,65 (д, J = 2,5 Гц Ш), 7,40-7,30 (м, 5Н), 4,44 (к, J = 7,0 Гц 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,06 (д J = 7,0 Гц ЗН). ESI m/z 319 [М + Н]+. 98,6
31 4-(1-бензил1Нимидазо[4,5с]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол PACHj ν Ύ /v H=c ί JU Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,00 (д J = 1,0 Гц 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,48 (д J= 1,0 Гц 1Н), 7,407,30 (м, 5Н), 5,58 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН); ESI m/z 305 [М + Н]+. 98,6
32 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5с]пиридин 5оксид V=z \ / b yjj J.CH’ Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,92 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 6,57 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 321 [М + Н]+. 98,7
33 1-бензил-6(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин о-^СНз H3C N nh2 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1Н), 7,42-7,25 (м, 5Н), 6,70 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН); ESI m/z 320[М + Н]+. 96,9
- 99 035601
34 4-( 1-бензил-3бром-1Нпирроло[3,2Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол ъ, АН, 0'1 А+ Н3С X X/ Ν Д Вг Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,33 (д J = 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,80 (д J = 2,0 Гд 1Н), 7,347,24 (м, 5Н), 5,48 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI MS m/z 382 [Μ + Η]+. >99
35 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3карбальдегид у К ό Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 10,2 (с, 1Н), 8,73(с, 1Н), 8,53 (д J = 1,8 Гц, 1H), 8,11 (д J = 1,8 Гц, 1H), 7,44-7,30 (м, 5H), 5,59 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,21 (с, 3H);ESIMS m/z332[M + H]+ >99
36 1-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3ил)этанон НзС^ч XX JI A CH, У Ν [hcA> Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,59 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,45 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, ЗН), 7,217,18 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI MS m/z 346 [Μ + Η]+. >99
37 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-5ил формиат НзС^о A_JL сн3 N O Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц. CDC13) δ 9,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,43-7,41 (м, ЗН), 7,28 (с, 1Н), 7,22-7,18 (м, ЗН), 5,31 (с, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,10 (с, 3H);ESIMS m/z 348 [Μ + Н]+. >99
38 4-((6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-1ил)метил)бенз амид о H3CVN Д J 'сн Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,35 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,99 (д J = 2,1 Гд 1Н), 7,94 (уш.с, 1Н), 7,83 (д J = 8,4 Гд 2Н), 7,37 (уш.с, 1Н), 7,27 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI m/z 362[М + Н]+. >99
39 4-( 1 -бензил-3 нитро-1Нпирроло[3,2Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол 1 ό = Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,74 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,457,42 (м, ЗН), 7,27-7,26 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, 3H);ESIMS wz.349|M + H|~. >99
40 3,5-диметил4-(3-(4(трифтормети л)бензил)-ЗНимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол F F Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,33 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,00 (д J = 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 4 = 8,1Гд2Н), 7,45 (дД = 8,1 Гд 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН); ММ m/z 373 [М + Н]+ 98,3
41 3,5-диметил4-(1-(4(трифтормети л)бензил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол 1 £ 0 \VU Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,49 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,66 (д J = 8,1 Гд2Н), 7,347,30 (м, ЗН), 5,50 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ММ m/z 373 [М + Н]+ 98,9
42 4-(3-(4хлорбензил)ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5диметилизокс азол Μ Λ I 0 Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,32 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,98 (д J = 2,ll Гц, 1Н), 7,377,27 (м, 4Н), 5,48 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН); ММ m/z 339 [М + Н]+. >99
43 4-(1-(4хлорбензил)- 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол C1 ΧΖΧ <2 СН3 Ν IM Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,47 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,37 (д J = 8,7 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1 = 2,1Гд 1Н), 7,16 (д, J = 8,7Гд2Н), 5,39 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН),2,18(с, ЗН); ММ m/z 339 [М + Н]+ >99
44 4-(3-(4фторбензил)ЗНимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Μ ωΑ ,0 I 'Ζ Б Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,33 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,98 (д1 = 2,1Гд 1Н), 7,387,33 (м, 2Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,30 (с, 3H);MMm/z 323 [М + Н]+ >99
45 4-(1-(4фторбснзил)- 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол FYV н’суо Γ ν 3 Б Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з)б8,47(д1 = 2,1 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,34 (д J = 2,1 Гд 1Н), 7,247,19 (м,2Н), 7,09 (t,J = 8,7 Гд 2Н), 5,38 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН); ММ m/z 323 [М + Н]+ 98,4
46 3,5-диметил4-(3(пиридин-2илметил)-ЗНимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол н3с_o Б Ή ЯМР (300 МГд CDCI3) δ 8,62-8,59 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,31 (д, J = 2,1 Гд 1Н), 7,98 (д,1 = 2,1 Гд 1Н), 7,71-7,65 (м, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН); ММ m/z 306 [М + Н]+ 95,5
47 3,5-диметил4-(1(пиридин-2илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол Cl hV Б Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,62-8,59 (м, 1Н), 8,46 (д J = 2,1 Гд 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,727,66 (м,1Н), 7,59 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,13 (д J = 7,8 Гд 1Н), 5,51 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,22 (с, 3H);MMm/z 306[М + Н]+ 98,3
- 100 035601
48 4-(1-(4фторбензил)- 1Нпирроло[3,2Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол „ сн3 AA-f ργ /А Ν1 W н3 с L XX N А: с применением 6-бром-1Япирроло[3,2/) | пиридина в качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,26 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J = 0,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (д,1 = 3,3 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,70 (дд, 1 = 0,6,3,3 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,19 (с, 3H);ESIMS m/z 322 [Μ + Н]+. 97,6
49 4-(1-(4фторбензил)- 1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол ,CH3 АА-Ч PY V // n Tf N /W yyyN H3C А: с применением 6-бром-1Япирроло[2,3/? | пиридина в качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, ЗН), 7,04-6,98 (м, 2Η), 6,55 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН); ESI MS m/z 322 [Μ + Η]+. >99
50 4-(5-(4фторбензил)- 5Нпирроло[2,3Ь]пиразин-3ил)-3,5диметилизокс азол PVCH3 А: с применением 3-бром-5Япирроло[2,36]пиразина в качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1Η), 7,91 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,087,02 (м, 2H), 6,72 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН); ESI MS m/z 323 [М + Н]+. >99
51 4-(1-(4фторбензил)- 1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол °vCH! XA H3C ζ Χχ N А: с применением 6-бром-1Япиразоло[4,3/? | пиридина в качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,50 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,28 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 8,05 (дд, J= 1,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН); ESI MS m/z 323[М + Н]+. 98,5
52 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)- 1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-4амин C2>=n A ,^Χ^^ΑΑ 2 H3C А: с применением 6-бром-1Япирроло[2,3й]пиридин-4аминав качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,29-7,24 (м, ЗН), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,55 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,33 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН); ESI MS m/z 337 [Μ + Hf. >99
53 4-(1-(4фторбензил)3 -метил- 1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол CH3 AA-f .“X a) ACH3 А: с применением 6-бром-Зметил-1Япиразоло[4,3/? | пиридина в качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,45 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 2H), 5,61 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН); ESI MS m/z 337 [М + Н]+. 96,7
54 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Ниндазол-4амин хт ch3 AV оA rAJ и/ T 11X nh2 Б: с применением 6-бром-1Ниндазол-4аминав качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,13 (д, J = 0,6 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 5Н), 6,70 (с, 1Н), 6,11 (д, J = 1,2Гц,1Н), 5,97 (с, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН); ESI MS m/z 319[М + Н]+. >99
55 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[4]имида зо л-4 -амин n. A W h3c L JL /Аснз nh2 Й 1нямр(5оомгдсос13) δ 7,34-7,28 (м,ЗН), 7,097,08 (м,2Н), 6,42 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 6,36 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,42 (уш.с, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 333 [М + Н]+. 99
56 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь]пиридин5(4Н)-он NV CH3 VV H3C A JLzZ Cr N H Л Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,15 (дД= 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J = 3,5 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,34-7,32 (м,5Н), 6,75 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,20 (с, 3H);ESIMS m/z 320 [Μ + Н]+. >99
57 3-((5-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3ил)амино)бенз онитрил /A H3C zT vX nZ vU®, H К Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 11,5 (с, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,36-7,25 (м, 2Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 7,01-6,99 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН); ESI MS m/z 330 [Μ + Η]+. >99
58 4-(1-(4фторбензил)2-метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол «/= ry H3C ζ ХкХСНз г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,34 (д, J = 1,8Гц, 1Н), 7,99 UJ = 2,1 Гц, 1H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,22-7,15 (м, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 337 [М + Н]+. 98,9
59 4-(1-бензил-2эτoκcи-lHимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол J? 2Д о—Т о г° 0 у Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 67,75UJ= 1,2 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м,5Н), 7,18 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,34 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,42 (т, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 349 [Μ + Н]+. >99
60 4-((6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нимидазо[4,5Ь] пиридин-1 ил)метил)-3,5диметилизокс азол НзС'№>1ч,чо У==/ 1 ’^Х^Х \ СН3 ΊζΑο НзС n^n 3 г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,35 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН); ESI m/z 338 [М + Н]+. >99
- 101 035601
61 4-(1-(2,4дихлорбензил )-2-метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол С1 ci-fi H3VN Н}С~(у 1 J СН3 Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,36 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,88 (дД = 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд,1 = 8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1 = 8,4Гц, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН); ESI m/z 387 [Μ + Н]+. >99
62 4-(1-(4метоксибензи л)-2-метил- 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол 0 01°'сн= Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,33 UJ = 1,8 Гц, Ш), 7,98 (д J = 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (д1 = 8,7Гц,2Н), 5,46 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 349 [Μ + Н]+. >99
63 4-(1(циклопропил мети л)-2метил-Шимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол H’CAi-X J CH3 Ν 'ν'' J Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,31 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,05 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 4,17 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,31-1,18 (м, 1Н), 0,54-0,48 (м, 2Н), 0,460,41 (м, 2Н); ESI m/z 283 [Μ + Н]+. 97,4
64 N-( 1-бснзил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-Шбензо[4]имида зол-4ил)ацетамид /°—<СЫз ΙΙ/’γΝΙΙ Й Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,59 (уш.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,387,31 (м, ЗН), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,76 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI m/z 375 [Μ + Н]+. 97,4
65 N-( 1-бснзил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с1] имида зол-4ил)этансульфо намид O0 Нзс0 НзС—JL A ch, UN, / CH3 d Й Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,71 (уш.с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 4Н), 7,12-7,09 (м, 2Н), 6,79 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,21 (к, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,42 (т, J = 7,5 Гц, ЗН); APCI m/z 425 [М + Н]+. 95,7
66 4-(1-бензил-4метокси-2метил-Шбензо[4]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол £ < so A γδ Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 7,35-7,30 (м, ЗН), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,64(д,1= 1,2 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН); ESI m/z 348 [Μ + Н]+. 93,7
67 7-амино-3бензил-5-(3,5диметилизокс азол-4ил)бензо[4]ок сазол-2(ЗН)он nh2 7 j0C°>° N СП, Ё Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,43-7,30 (м, 5Н), 6,40 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,39 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН); ESI m/z 336 [М + Н]+. 97,6
68 3,5-диметил4-(2-метил-1(пиридин-3илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол H3cCXVCH3 Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,58 (д1 = 1,8 Гц, 1Н), 8,51(дд, J = 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,35 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,60 (дт, J = 8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (ддд J = 7,8,4,8, 0,6 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI m/z 320 [Μ + Н]+ 96,5
69 3,5-диметил4-(2-метил-1(тиофен-2илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол 'n Д 0 Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,34 (д, J = 2,1Гц,1Н), 8,11 (д1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J = 5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд J = 3,l, 1,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд J = 5,1, 3,3 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН); ESI m/z 325 [М + Н]+. >99
70 4-((6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нимидазо[4,5Ь] пиридин-1ил)метил)бенз онитрил _ .CH3 AV^ 3 Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,36 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,98 (с, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI m/z 344 [Μ + Н]+. 98,3
71 4-(1-бензил1Нпирроло[3,2Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол λτ ,CH3 AA A rO нзс Z JL0 N Б: с применением 6-бром-1Япирроло[3,2й] пиридина в качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,36 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,36-7,32 (м, ЗН), 7,167,13 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI MS m/z 304 [Μ + Η]+. >99
72 1-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3 - πτ)-Ν,Νдиметилметан амин Ay НзСх—о ^===/ \ J[ N XX___U JJ CH, H3C, / ^N N— H3C Л Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 8,34 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 4H), 7,217,18 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 4,50 (с, 2Н), 2,86 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI MS m/z 361 [М + Н]+. 98,3
- 102 035601
73 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-4амин ΖΛ НзС\-о VAJ снз nh2 Б: c применением 6-бром-1Япирроло[2,30|пиридин-4аминав качестве исходного материала Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б/е) 5 7,31-7,20 (м, 6Н), 6,56 (д, J =3,6 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,32 (с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН); ESI MS m/z 319 [Μ + Η]+; >99
74 3,5-диметил4-(2-метил-1(пиридин-4илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол Ok H3VN НзСАА J A n^n Г Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,53 (дд, J = 3,0, 1,5 Гц, 2Н), 8,36 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН); ESI m/z 320 [М + Н]+. 98,9
75 1- (циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-Шбензо[с1] имида зо л-4 -амин Ob nh2 Е Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 6,70 (с, 1Н), 6,44 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 4,08 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,30-1,19 (м, 1Н), 0,62-0,53 (м, 2Н), 0,45-0,40 (м, 2Н). ESI m/z 297 [Μ + Н]+. >99
76 3,5-диметил4-(2-метил-1((5метилтиофен2-ил)метил)- 1Н- имидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)изоксазол rv ΗΆ c sO^A° нзсч Ύ J % n'V 3 Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5 8,34 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,09 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,04 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,66 (дд, J = 2,1, 1,2 Гц, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,34 (д, J = 0,6 Гц, ЗН), 2,27 (с, ЗН); ESI m/z 339 [М + Н]+. 98,1
77 4-(1-((5хлортиофен-2ил)метил)-2метил-Шимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол rv ΗΆ Cl Г Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5 8,35 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,12 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН); ESI m/z 359 [Μ + Н]+. 96,3
78 5-((6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-Шимидазо[4,5Ь]пиридин-1ил)метил)тио фен-2карбонигрил rt ΗΆ Н3СЧ Д J 'CHj Г Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) 5 8,36 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 7,31(д, J = 4,0 Гц, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН); ESI m/z 350 [М + Н]+. >99
79 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)- 1Нимидазо[4,5Ь] пиридин 4оксид F~ZV Η,ίγο CH, N N+ Л Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5 8,28 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,00 (с, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН); ESI MS m/z 339 [Μ + Η]+ >99
80 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)- 1Нимидазо[4,5Ь] пиридин-5ил ацетат Z k s’ > • IX Л: с применением Примера 59 в качестве исходного материала Я ЯМР (300 МГц, CDCh) 5 8,34 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI MS m/z 381 [М + Н]+ >99
81 1-бензил-6(1,4-диметил1Н-пиразол-5ил)-2-метил-4- нитро-1Нбензо[с!]имида зол Xi -N нзс—4 II ,J CH3 οΑ- Е Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5 8,04 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 4Н), 7,23-7,21 (м, 2Н), 5,6 (с, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН); ESI m/z 362 [Μ + нг. 99
82 1-бензил-6(1,4-диметил1Н-пиразол-5ил)-2-метил1Нбензо[с!]имида зо л-4 -амин __ VO H3°—Il J CH3 nh2 Е Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,36-7,27 (м, 4Η), 7,20-7,17 (м, 2Η), 6,62 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 6,30 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН); ESI m/z 332 [М + Н]+. 98,4
83 4-(1-(4хлорбензил)2-метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол A Г Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,34 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 353 [М + Н]+. >99
84 4-((6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-Шимидазо[4,5Ь]пиридин-1ил)метил)фен ол § о О VZ “n Zo JX о Г Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,45 (с, 1Н), 8,31 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1 = 8,5Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 335 [М + Н]+. >99
- 103 035601
85 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с!]имида зол-4карбонитрил л JT ?ν Н’С%ХД % ί Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,63 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (м, ЗН), 7,19-7,14 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 343 [Μ + Н]+. >99
86 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2оксо-2,3дигидро-1Нбензо[с1]имида зол-4карбонитрил X A . Ν Η τ ill Ν И: с применением 2-амино-5бромбензони трилав качестве исходного материала Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,38-7,25 (м, 6Н), 7,10 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН); ESI m/z 345 [Μ + Н]+. >99
87 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2морфолино1Нбензо[с!]имида зо л-4 -амин ХУ Τζν ч /4 1 J ' νη2 3 Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,35-7,27 (м, ЗН), 7,18-7,15 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,23 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,29 (уш.с, 2Н), 3,83 (т, J = 4,5 Гц, 4Н), 3,25 (уш.с, 4Н), 2,27 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН); ESI m/z 404 [Μ + Н]+. >99
88 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3карбонитрил \—Ο C=Z \ JT Ν XX X ' ρ Ν III Ν Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,55 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,41-7,40 (м, ЗН), 7,20-7,15 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI MS m/z 329 [Μ + Η]+. >99
89 4-( 1-бензил-3хлор-1Нпирроло[3,2Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Χ~ν, \-° V=/\ jf Ν XXX X C1 Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,49 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,38-7,36 (м, ЗН), 7,18-7,16 (м, 2Η), 5,36 (с, 2Η), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI MS m/z 338 [М + Н]+. >99
90 4-амино-1-(4хлорбензил)6-(3,5- диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он \-0 Aip νη2 Д Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,36-7,28 (м, 4Н), 6,40 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 6,25 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ВЭЖХ >99%, tR = 13,4 мин; ESI m/z 369 [Μ + Н]+. >99
91 1-(4хлорбензил)6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1Нбензо[с!]имид азол-2(ЗН)-он С1УУ νθ c=z AQ' д Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,80 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 4Н), 7,24 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ВЭЖХ 98,7%, 1R = 16,5 мин; ESI m/z 399 [Μ + Н]+. 98,7
92 4-(1-бензил1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол ХУ Ννί J ' Ν А Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,55 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 8,27 (дд, J = 1,8 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (м, 5Н), 5,72 (с, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН); ESI m/z 305 [Μ + Н]+. 98,7
93 4-(1-(4хлорбензил)- 1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Χλ >0 Ύ J ' Ν А Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,48 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 374 [Μ + Н]+. 98,8
94 1-бензил-2мeτил-6-(lметил-1Нпиразол-5ил)-1Нбензо[с!]имид азол-4-амин Χ==/\ -чТУ \ N\j^ νη2 Т Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,39 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,33 (t,J = 7,0 Гц, 2Н), 7,26 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 6,76 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,22 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН); ESI m/z 318 [Μ + Н]+. >99
95 4-(1-(3,4дихлорбензил )-2-метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол С1 С1/У_ \=Ν —XX' Г Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,35 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,13 (дд, J = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 387 [Μ + Н]+. >99
96 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1-(1фенилэтил)- 1Нбензо[с!]имид азол-4-амин ХУ/ Ч/Ч Ул —χ^χ \ νη2 Й Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,39-7,28 (м, 5Н), 6,24 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,86 (к, J = 6,9 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,86 (д, J = 6,9 Гц, ЗН); ESI m/z 347 [Μ + Н]+. >99
- 104 035601
97 2-(азетидин1-ил)-1бензил-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)- 1Нбензо[4]имид азол-4-амин ΥΥ Υ/Ν VY nh2 3 Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-аб) δ 7,34-7,17 (м, 5Н), 6,38 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,08 (т, J = 7,5 Гц, 4Н), 2,34-2,24 (м, 5Н), 2,12 (с, ЗН); ESI m/z 374 [М + Н]+. 98,8
98 3,5-диметил4-(1-(тиофен3-илметил)1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин-6ил)изоксазол S'-η У YAn V J ' N A Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,48 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,97 (дд, J = 5,0 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН); ESI m/z 311 [М + Н]+. >99
99 М-(1-бснзил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3ил)ацетамид v~° Y/\ J n γΧΝΤ ' °^N[l Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 10,2 (с, 1Н), 8,32 (д, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,97 (д, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 5Н), 5,45 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ESI MS m/z 361 [М + Н]+. 96,7
100 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)1Нпирроло[3,2Ь] пиридин-3амин YY V° Υ/λ IT Ν CX j \ P N H2N Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,18 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (м, 5Н), 7,06 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI MS m/z 319 [М + Н]+. 84,2
101 1-(3,4дихлорбензил )-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)1Нимидазо[4,5Ь] пиридин 2(ЗН)-он п Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,83 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1 = 8,5,2,0 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН); ESI m/z 389 [Μ + Н]+. >99
102 1-(4хлорбензил)6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)1Н-индазол4-амин nh2 в Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,14 (д, J = 0,8 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,12 (д, 1 = 1,1 Гц, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН); ESI m/z 353 [Μ + Н]+. >99
103 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4метоксибензи л)-4-нитро1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он )=( '° Y о Д Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,78 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,23 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 395 [М + Н]+. >99
104 4-амино-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4метоксибензи л)-1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он o'V—- Yyi Y Д ХН ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,26 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 6,39 (д, 1 = 1,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1 = 1,4 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН);ВЭЖХ 93,0%, tR= 12,2 мин; ESI m/z 365 [М + Н]+. 93,0
105 1-(4хлорбензил)6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он о о п Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,81 (с, 1Н), 7,91 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 4Н), 5,04 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 355 [М + Н]+. >99
106 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(тиофен-2илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин- 2(ЗН)-он Cs Y° ' J! zN °=< X J \ Η N п Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,77 (с, 1Н), 7,91 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1 = 5,0,1,0 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1 = 3,5,1,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1 = 5,0, 3,5 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI m/z 327 [М + Н]+, 98,6
107 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Мэтил-lHимидазо[4,5Ь] пиридин-2амин Y p ΣΥ о О ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,95 (д,1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, ЗН), 5,30 (с, 2Н), 3,514,53 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,23 (т, 1 = 7,0 Гц, ЗН); ESI m/z 348 [Μ + Н]+. >99
108 3,5-диметил4-(2-метил-1(Iфенилэтил)1Нимидазо[4,5Ь] пиридин-6ил)изоксазол Ογ ν Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,27 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, 4Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 6,01 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,93 (д, I = 7,0 Гц, ЗН); ESI m/z 333 [М + Н]+. 97,7
- 105 035601
109 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы2(тетрагидро2Н-пиран-4ил)-1Нбензо[с!]имида зол-2,4диамин 3 Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ 7,34-7,21 (м, 5Н), 6,48 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 6,29 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,21 (д,1= 1,5 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,89 (дд, J = 11,4, 2,7 Гц, 2Н), 3,42 (td, J= 11,4, 2,7 Гц, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН); 1,98 (дд, J= 12,3, 2,7 Гц, 2Н), 1,62-1,49 (м, 2Н), ESI m/z 418 [М + Н]+. >99
НО 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1-(1фенилэтил)- 1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он V° A=z\ IT А н (Αύγ H Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, J — 7,7 Гц, 2Н), 7,38 (т, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,31 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 6,88 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 5,88 (к, J = 7,1 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,91 (д, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 377 [Μ - Н]+. >99
111 М-(1-бснзил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2оксо-2,3дигидро-1Нбензо[с!]имида зол-4ил)ацетамид °=< XXj\ н Т iin·^ M Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ 10,78 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 7,607,46 (м, 5Н), 7,28 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, J — 1,2 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН); ESI m/z 377 [Μ + Н]+. 98,8
112 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(1фенилэтил)- 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он ,ί'* Χχ А Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ 11,78 (с, 1Н), 7,87 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,72 (к, J = 7,0 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,84 (д, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI m/z 335 [Μ + Н]+. >99
113 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Мэтил-1-(1фенилэтил)- 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин 0% Ao Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,90 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,28 (м, 6Н), 6,81 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,84 (к, J = 7,0 Гц, 1Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,83 (д, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,27 (т, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI m/z 362 [Μ + Н]+. >99
114 4-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)морфолин Op a 0 Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,24 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (м, ЗН), 7,15 (д,1 = 6,5 Гц, 2Н), 7,06 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,83 (т, J = 4,5 Гц, 4Н), 3,50 (т, J = 4,5 Гц, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН); ESI m/z 390 [Μ + Н]+. >99
115 4-амино-6(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1-(1фенилэтил)1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он A-° jT .N °A X J \ η T nh2 Н Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,42-7,32 (м, 4Н), 7,26 (т, J = 6,9 Гц, 1Н) 6,35 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,78 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,86 (д, 1 = 7,2Гц, ЗН); ESI m/z 349[М + Н]+. >99
116 4-(1(циклобутилм етил)-2метил-4нитро-1Нбензо[с!]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол Е Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,09 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 4,37 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,80-2,75 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,95-1,90 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 4Н); ESI m/z 341 [М + Н]+. >99
117 4-(1(циклопентил метил)-2метил-4нитро-1Нбензо[с!]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол CX-p χ -% X J \ N-^A O' O’ Е Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ16) δ 8,06 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 4,29 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,37 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 1,71-1,58 (м, 4Н), 1,57-1,47 (м, 2Н), 1,33-1,27 (м, 2Н); ESI m/z 355 [М + Н]+. >99
118 1(циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он Αν V° IX °x x J \ Й N Нет общей методики Я ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д,1 = 1,5 Гц, 1Н), 3,81 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,31-1,20 (м, 1Н), 0,60-0,53 (м, 2Н), 0,44-0,38 (м, 2Н). ESI m/z 285 [Μ + Н]+. >99
119 КГ-(1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2(этиламино)1Нбензо[с!]имида зол-4ил)ацетамид χχ PC М Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 9,37(0,1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,35-7,20 (м, 5Н), 6,93 (т, J = 5,4 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,23 (т, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 404 [Μ + Н]+. 99,0
- 106 035601
120 Я-(1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2этокси-Шбснзо|с!|имида зол-4ил)ацетамид A JT ---' N О S—Ο Μ Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 9,64(с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,37-7,27 (м, 5Н), 7,11 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,65 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,43 (т, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 405 [М + Н]+. >99
121 4-(1-бензил-4бром-2-метил1Нбензо[б]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол Λ —X и Br γ-Ο ж Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,15 (д, J = 7,7 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 396 [М + Н]+. >99
122 З-бензил-5(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1этил-Шбензо[б]имида зол-2(ЗН)-он Ο φ Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 7,37 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,94 (к, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,26 (т, J = 7,0 Гц, ЗН); ESI m/z 348 [Μ + Н]+. 94,6
123 442(азетидин-1ил)-1-бензил- Шимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол < О Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,07 (с, Ш), 7,43-7,37 (м, ЗН), 7,13 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,49 (т, J = 7,0 Гц, 4Н), 2,54 (квин, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН); ESI m/z 360 [Μ + Н]+. >99
124 1-((5хлортиофен-2ил)метил)-6- (3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин- 2(ЗН)-он Clx к Η σ П Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6)б 11,81 (с, Ш), 7,92 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 6,99 (с, J = 4,0 Гц, Ш), 5,17 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 361 [М + Н]+. >99
125 (S)-3,5диметил-4-(2метил-4нитро-1-(1фенилэтил)1Нбензо[б]имида зол-6ил)изоксазол Λ ζ —X Ν-*' Ο' 'ΝΌ- ν— ο Un Р Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 7,87 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, 6Н), 6,11 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,94 (д, J = 6,9 Гц, ЗН); ESI MS m/z 377 [Μ + Η]+. >99
126 127 128 129 130 (R)-3,5диметил-4-(2метил-4нитро-1-(1фенилэтил)1Нбензо[б]имида зол-6ил)изоксазол 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыэтил-4-нитро- 141фенилэтил)1Нбензо[б]имида зол-2-амин 4-(1-бензил-2ЭТИЛ-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол 4-амино-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4гидроксибенз ил)-1Нбснзо|с!|имида зол-2(ЗН)-он N-(2(азетидин-1ил)-1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[б]имида зол-4ил)ацетамид —и Ν'4 о hnU\ jl ---/ Ν'4 О Т+з Ν <4 Η ν+ό- Μο. •nA I? νη2 ]Γ?ν }Γ?ν Р Нет общей методики Г Нет общей методики М Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-бб) δ 7,87 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, 6Н), 6,11 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,94 (д, J = 6,9 Гц, ЗН); ESI MS m/z 377 [Μ + Η]+. Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD)57,70(ftJ=l,5 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (м, 5Н), 6,72 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,86 (к, J = 7,0 Гц, 1Н), 3,72 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,90 (д, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,36 (т, J = 7,2 Гц,ЗН); ESI in/z406 |М + Н|+. Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,42 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (м, ЗН), 7,30 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,10-7,09 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 3,08 (к, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,51(t,J = 7,5 Гц, ЗН); ESI m/z 333 [М + Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,17 (д, J = 8,6 Гц, 2Н), 6,72 (д, J = 8,6 Гц, 2Н), 6,39 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 6,26 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ESI m/z 351 [М + Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 7,69 (с, 1Н), 7,36-7,16 (м, 6Н), 6,92 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,18 (т, J = 7,5 Гц, 4Н), 2,35-2,27 (м, 5Н), 2,15 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 416 [М + Н]+. 98,3 96,3 >99 >99 98,2
131 1(циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыэтил-lHимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин 1 / у Нет общей методики ^ямр/боомгщсоаз) δ 7,93 (д,.1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 3,98 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,57 (к, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,30 (т, 1 = 7,0Гц, ЗН), 1,29-1,19 (м, 1Н), 0,59-0,52 (м, 2Н), 0,45-0,39 (м, 2Н). ESI m/z 312[М + Н]+. >99
- 107 035601
132 1(циклобутилм етил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с!]имида зол-4-амин Ε Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) 66,70 (д, J= 1,5 Гц 1Н), 6,43 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 4,18(д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,85-2,79 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,06-1,98 (м, 2Н), 1,94-1,82 (м, 4Н); ESIm/z311 [М + Н]+. 98,5
133 1(циклопентил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с!]имида зо л-4 -амин —XX) ' nh2 Ε Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,69 (д, 1=1,5 Гц 1Н), 6,44 (д, J= 1,5 Гц 1Н), 4,10 (д, J = 7,5 Гц 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,502,40 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,64-1,55 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 2Н); ESI m/z 325 [М + Н]+. >99
134 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы2этил-1-(1фенилэтил)- 1Нбензо[с!]имида зол-2,4диамин W) J ν ™-<\ 1 J \ nh2 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц CD3OD) δ 7,40-7,25 (м, 5Н), 6,31 (д, J = 1,5 Гц 1Н), 5,92 (д, J= 1,5 Гц 1Н), 5,72 (к, J = 6,9 Гц 1Н), 3,53 (к, J = 7,2 Гц 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,86 (д, J = 7,0 Гц ЗН), 1,33 (т, J = 7,2 Гц ЗН); ESI m/z 376 [Μ + Н]+ >99
135 4-(1-бензил-4нитро-2(пирролидин1-ил)-1Нбензо[с!]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол V—/ oA 3 Ή ЯМР (300 МГц ДМСО-б6)67,74(д,1 = 1,5 Гц 1Н), 7,55 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, ЗН), 7,15-7,12 (м, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 3,69 (т, J = 6,9 Гц 4Н) 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,92-1,88 (м,4Н); ESI m/z 418[М + Н]+. 96,8
136 4-(1-бензил-2(4метилпипераз ин-1-ил)-4нигро-1Нбензо[<1]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол 1 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6)б7,82(д,1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (д J = 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, ЗН), 7,22-7,19 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 3,40 (т, J = 4,8Гц4Н), 2,45 (t,J = 4,5 Гц 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН); ESI m/z 447 [М + Н]+. 98,5
137 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(2метоксиэтил)4-нигро-1Нбензо[б]имида зол-2-амин 1 A 3 Ή ЯМР (300 МГц ДМСО-66) 67,84 (т, J = 5,1 Гц 1Н), 7,67 (д, J= 1,5 Гц 1Н), 7,44 (д, J= 1,5 Гц 1Н), 7,36-7,25 (м, 5Н), 5,41 (с, 2Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 422 [Μ + Н]+ 97,4
138 4-(1-бензил-2циκлoπpoπил1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6)68,29(д,1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,95 (д J = 2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, ЗН), 5,67 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,37-2,35 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,13-1,11 (м,4Н); ESI m/z 345 [М + Н]+. >99
139 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы2(2-метокси этил)-1Нбензо[с!]имида зол-2,4диамин όΧ ο 1 3 Ή ЯМР (300 МГц ДМСО-йб) δ 7,33-7,20 (м, 5Н), 6,76 (т, J = 5,1 Гц 1Н) 6,32 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 6,21 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 3,56 (с, 4Н), 3,28 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН); ESI m/z 392 [М + Н]+. 97,5
140 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2(пирролидин1-ил)-1Нбензо[с!]имида зо л-4 -амин V° 1 νη2 3 Ή ЯМР (300 МГц ДМСО-66) δ 7,34-7,24 (м, ЗН), 7,18-7,15 (м, 2Н), 6,35 (д, J = 1,5 Гц 1Н), 6,28 (д, J = 1,2 Гц 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,47 (т, J = 6,9 Гц 4Н), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,88-1,84 (м, 4Н); ESI m/z 388 [М + Н]+. >99
141 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2(4метилпипераз ин-1-ил)-1Нбензо[с!]имида зо л-4 -амин A 1 3 Ή ЯМР (300 МГц ДМСО-аб) δ 7,34-7,20 (м, 5Н), 6,35 (д, J = 1,5 Гц 1Н), 6,29 (д, J = 1,2 Гц 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,14 (т, 1 = 4,8Гц4Н) 2,50 (т, J = 4,5 Гц, 4Н), 2,27 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,10 (с ЗН); ESI m/z 417 [М + Н]+. 97,8
142 1-бензил-Ы6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с!]имида зол-4,6диамин Ν—Ο —А А νη2 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц ДМСО-аб) 67,31 (т, J = 7,5 Гц,2Н), 7,25 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1 = 7,5Гц 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,73 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,60 (д, J = 2,0 Гц 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН); ESI m/z 348 [Μ + Н]+. >99
143 (S)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1-(1фенилэтил)- 1Нбензо[с!]имида зо л-4 -амин νη2 Р Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,39-7,26 (м, 5Н), 6,23 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,14 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 5,86 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,86 (д, J = 6,9 Гц, ЗН); ESI MS m/z 347 [Μ + Η]+. >99
- 108 035601
144 (R)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1-(1фенилэтил)1Нбензо[с!]имида зол-4-амин > | Υν —4- ,о P Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,39-7,26 (м, 5Н), 6,23 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,14 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,86 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,86 (д, J = 6,9 Гц, ЗН); ESI MS m/z 347 [Μ + Η]+. >99
145 1(циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он <>γ ХУ \ Н Т θ'Υ)~ Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,82 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,30-1,18 (м, 1Н), 0,60-0,52 (м, 2Н), 0,47-0,43 (м, 2Н). ESI m/z 329 [Μ + Н]+. >99
146 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыметил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин XL \-Оч γχγϊ О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,96 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, J= 1,0 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (уш.с, 1Н), 7,35-7,31 (м,2Н), 7,28-7,23 (м, ЗН), 5,29 (с, 2Н), 3,00 (д, J = 4,6 Гц, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 334 [Μ + Н]+ >99
147 Ν,Ι-дибензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1Нбензо[с!]имида зол-2-амин γ°„ θνχγ О' О' 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,25 (T,J = 5,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,39-7,22 (м, ЮН), 5,44 (с, 2Н), 4,77 (д, J = 5,7 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,16 (с, 3H);ESI m/z 454 [Μ + Н]+. 97,9
148 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-N(пиридин-3илметил)-1Нбензо[с!]имида зол-2-амин YV. v° /гл 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,65 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,47 (дд, J = 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,30 (т, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,81 (дт, J = 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,387,21 (м, 6Н), 5,42 (с, 2Н), 4,76 (д, J= 5,7 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 455 [М + Н]+. 98,5
149 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыметил-4нитро-1Нбензо[с!]имида зол-2-амин Υ=ζ λ 1Γ ν ΗΝ-<\ Ίΐ J \ / (Υα)- 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,68-7,66 (м, 2Н), 7,45 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), 5,37 (с, 2Н), 3,06 (д, J = 4,8 Гц, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 378 [Μ + Н]+. >99
150 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-3метил-4нитро-1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он XU νθ. Υ=ζ λ ΙΥν °γ УУ \ ‘ οΥ- Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,48 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (м, 5Н), 6,84 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН); ESI m/z 379 [Μ + Н]+. >99
151 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы2метил-1Нбензо[с!]имида зол-2,4диамин Υ=/\ T ?Ν J J \ νη2 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,33-7,20 (м, 5Н), 6,63 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 2,94 (д, J = 4,5 Гц, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ESI m/z 348 [Μ + Н]+. >99
152 N2,lдибензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[с!]имида зол-2,4диамин θγγγ νη2 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,37-7,22 (м, НН), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 4,65 (д, J = 5,7 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ESI m/z 424 [Μ + Н]+. >99
153 Ν,Ι-дибензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин γΥ'· О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,44 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,24 (м, ЮН), 5,37 (с, 2Н), 4,68 (д, J = 5,9 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z410[M + H]+. >99
154 1-бензил-2метил-6-(1метил-1Нпиразол-5-ил)1Нимидазо[4,5- Ь]пиридин XL U/\ JpN -41Y 4 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,48 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 6,46 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН); ESI m/z 304 [Μ + Н]+. 99,0
155 Ы-(1-бензил2-метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол-4-амин N-0 ex X —X J N jY Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,88 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, ЗН), 7,27 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 6,71 (д,1 = 2,5 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН); ESI m/z 334 [М + Н]+. >99
- 109 035601
156 4-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-3,4дигидрохинок салин-2(1Н)он ΧΝΧΧΓ\ н Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,58 (с, 1Н), 7,38-7,34 (м, 4Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 6,87 (д 1 = 7,9Гд 1Н), 6,65 (д, J = 7.9 Гц. 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН); ESI m/z 334 [М + Н]+. >99
157 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы2(пиридин-3илметил)-1Нбензо[с!]имида зол-2,4диамин XX \-° // νη2 3 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,62 (д, J = 1,5Гц,1Н), 8,44 (дд, J = 4,8,1,5 Гд 1Н), 7,78 (дг, J = 7,8,1,8 Гд 1Н), 7,357,20 (м,7Н), 6,35 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,22 (д J = 1,5 Гд 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,64 (д1 = 5,7 Гд 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ESI m/z 425 [М + Н]+. 97,9
158 4-(1-бензил-4фтор-2-метил1Нбензо[с1] имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол ХХ_ \-° —Χ^Χ ' F Ρ Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,38-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,03 (дд, J= 11,7, 1,2 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН); ESI MS m/z 336 [Μ + Η]+. >99
159 1(циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыэтил-4-нитро1Нбензо[с1] имида зол-2-амин —™ХХХ ' ο>Νχο- Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 7,78 (д J = 1,5 Гд 1Н), 7,44 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 4,03 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,67 (к, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,33 (t,J = 7,0 Гд ЗН), 1,30-1,18 (м,1Н), 0,60-0,52 (м, 2Н), 0,470,41 (м, 2Н). ESI m/z 356 [М + Н]+. >99
160 1(циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы2ЭТИЛ-1Нбензо[а]имида зол-2,4диамин Η,Ν4 J J \ νη2 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,49 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 6,37 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 3,88 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,48 (к, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,30 (t,J = 7,5 Гд ЗН), 1,28-1,18 (м,1Н), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,400,35 (м, 2Н). ESI m/z 326 [М + Н]+. >99
161 4-амино-1(циклопропил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[а]имида зол-2(ЗН)-он Λν -ο η Τ νη2 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,49 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,42 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 3,75 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,28-1,18 (м, 1Н), 0,56-0,48 (м, 2Н), 0,44-0,39 (м, 2Н). ESI m/z 299 [Μ + Н]+. 97,4
162 4-амино-1бензил-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-3метил-1Нбензо[а]имида зол-2(ЗН)-он ΧΧ_ \=ν °=( XX \ 1 νη2 Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,36-7,24 (м, 5Н), 6,40 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 6,39 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,12 (с, 3H);ESI m/z 349 [Μ + Н]+. >99
163 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4фтор-1Нбензо[а]имида зол-2(ЗН)-он XX— γ-θ XJ χ η Τ F И Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-аб) δ 11,7 (с, 1Н), 7,39-7,27 (м, 5Н), 6,96 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI MS m/z 338 [М + Н]+. 90,3
164 Ы-(1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-3метил-2-оксо2,3-дигидро1Нбензо[а]имида зол-4ил)ацетамид 1 ιιν^. М Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 9,77 (с, 1Н), 7,41-7,24 (м, 5Н), 7,03 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН); ESI m/z 391 [М + Н]+. >99
165 4-(1-бензил-2(4метилпипераз ин-1-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол XlS' О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,17 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 3,35-3,32 (м, 4Н), 2,46-2,44 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 403 [Μ + Н]+. >99
166 4-бензил-6-(1метил-1Нпиразол-5-ил)3,4дигидрохинок салин-2(1Н)он Dl χ Γ Ύ τ Η Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 10,62 (с, 1Н), 7,37-7,33 (м, 5Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 6,90 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J = 7,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,70 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 6,18 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН); ESI m/z 319 [М + Н]+. >99
- 110 035601
167 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-КГ(2метоксиэтил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин XV \-° HN Ч Д J \ V NAr —О 0 Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,40 (д, J = 2,0 Гд 1Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, ЗН), 5,32 (с, 2Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 378 [Μ + Н]+. >99
168 4-(1-бензил-2метил-4(метилсульфо нил)-1Нбензо[с!]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол χχ νθ. аа г > —ΖΧι ' °=Ч о' Нет общей методики ^ямр/зоомгщсоаз) δ7,75 (д, J= 1,5Гд 1Н), 7,37-7,33 (м, ЗН), 7,24 (д J = 1,5 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 396[М + Н]+. 92,3
169 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(пиридин-4илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин N у_/ О Ή ЯМР (300 МГд ДМСО-аб) δ 8,50-8,46 (м, 2Н), 8,08 (т, J = 5,9 Гц 1Н). 7,97(д,1 = 2,0Гц,1Н), 7,51 (д, 1 = 2,0Гц, 1Н), 7,40-7,25 (м, 7Н), 5,40 (с, 2Н), 4,69 (д, J = 5,9 Гд 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 411 [М + Н]+. 98,0
170 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-КГ(тетрагидро2Н-пиран-4ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин Il J \ О Ή ЯМР (300 МГд ДМСО-аб) δ 7,96 (д, J = 2,0 Гд 1Н), 7,39 (д,1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,22 (м, 6Н), 5,35 (с, 2Н), 4,14-3,98 (м, 1Н), 3,95-3,86 (м, 2Н), 3,50-3,38 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,68-1,50 (м, 2Н); ESI m/z 404 [Μ + Н]+. >99
171 1-бензил-6-(1метил-1Нпиразол-5-ил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он V/\ Jan /'AAV 0=< J J \ Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,87 (с, 1Н), 8,04 UJ= 1,5 Гд 1Н), 7,57 (д1= 1,5,1Н), 7,46 (д, J = 2,0 Гд 1Н), 7,38 (д, J = 7,5 Гд2Н), 7,34 (t,J = 7,5 Гд2Н), 7,27 (t,J = 7,0 Гд 1Н), 6,37 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН); ESI m/z 306 [Μ + Н]+. >99
172 (S)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1-(1фенилэтил)- 1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он A w q \ / -Ά p z. н Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-аб) δ 12,1 (с, 1Н), 7,68 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,45-7,29 (м, 5Н), 7,13 (д, 1=1,2Гц, 1Н), 5,79 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,88 (д, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI MS m/z 379 [М + Н]+. >99
173 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-Шбензо[с!]имида зол-4-ол XV_ A-° V/\ X —X ' OH Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 9,84 (с, 1Н), 7,33 (t,J = 7,6 Гд2Н), 7,26 (t,J = 7,3 Гд 1Н), 7,18 (д, J = 7,1 Гд2Н), 6,86 (д, J= 1,3 Гд 1Н), 6,47 (д, J= 1,3 Гд 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 334 [М + Н]+. >99
174 (И)-4-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-3метил-3,4дигидро хинок салин-2(1Н)он Oa a^ X .Xj’ X X J \ H Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГд ДМСО-аб) δ 10,53 (с, 1Н), 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 6,88 (д, J = 7,9 Гд 1Н), 6,66 (дд1 = 7,9,1,7 Гд 1Н), 6,42 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 4,54 (д, J= 15,6 Гд 1Н), 4,37 (д, J= 15,7 Гд 1Н), 3,98 (k,J = 6,7 Гд 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН), 1,12 (д, J = 6,7 Гд ЗН); ESI m/z 348 [Μ + Н]+. 98,7
175 4-(1-бензил-6(1 -метил- 1Нпиразол-5-ил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)морфолин Op 6 О Ή ЯМР (500 МГд ДМСО-аб) δ 8,33 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 7,74 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 7,46 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 7,34 (т, J = 7,5 Гд 2Н) 7,27 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 7,0 Гд 2Н), 6,38 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,72 (t,J = 4,5 Гц, 4Н), 3,34 (т, J = 4,5 Гц, 4Н); ESI m/z 375 [М + Н]+. 95,6
176 1-бензил-6-(1метил-1Нпиразол-5-ил)N(тетрагидро2Н-пиран-4ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин X\ V/λ Xn /Αύ N' HN A\ J J \ W О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 8,10 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (t,J = 7,0 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (м, 4Н), 6,32 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,114,04 (м, 1Н), 3,91 (дд, J = 10,0, 2,0 Гц, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,44 (тд, J = 12,0, 2,0 Гц,2Н), 1,96 (дд, J = 12,5, 2,0 Гц, 2Н), 1,60 (вд, J=12,0, 4,0 Гц, 2Н); ESI m/z 389 [М + Н]+. >99
177 4-амино-1бензил-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)тион X~V-a=n sxxj ' h nh2 Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 12,56 (с, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, ЗН), 6,44 (д 1=1,2Гд 1Н), 6,39 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 5,44 (с, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН); ESI m/z 351 [М + Н]+. 98,6
- 111 035601
178 (8)-4-амино-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(iфенилэтил)1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он 0/Λ Г ν м XX \ η Τ νη2 Η Я ЯМР (300 МГц, дмсо-аб) δ ю,5 (с, 1Н), 7,41-7,26 (м, 5Н), 6,24 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,97 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,65 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,79 (д, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI MS m/z 349 [Μ + Η]+. >99
179 (К)-4-амино6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(1фенилэтил)1Нбензо[с!]имида зол-2(ЗН)-он XL/ \-° °ч ΥX \ η Τ νη2 Η Ή ЯМР (300 МГц, дмсо-аб) δ io,5 (с, 1Н), 7,41-7,26 (м, 5Н), 6,24 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,97 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,65 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,79 (д, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI MS m/z 349 [Μ + Η]+. >99
180 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-7метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он . χ», \==Λλ I Т/ /Г Д ' й ν Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 11,89 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,387,24 (м, ЗН), 7,17-7,14 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН); ESI m/z 335 [М + Н]+. 94,3
181 4-(1-бензил2,7-диметил1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,23 (с, 1Н), 7,37-7,31 (м, ЗН), 6,956,92 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,23 (С, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН); ESI m/z 333 [М + Н]+. 98,7
182 4-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с!]имида зол-4ил)морфолин </ \__ ο —Ч Д J \ Ο Й Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,31-7,29 (м, ЗН), 7,07-7,04 (м, 2Н), 6,61 (д,1= 1,2 Гц, 1Н), 6,42 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,00 (t,J = 4,5 Гц, 4Н), 3,58 (т, J = 4,5 Гц, 4Н), 2,58 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН); ESI m/z 403 [М + Н]+. >99
183 1-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[с1]имида зол-4ил)азетидин- 2-он 0 Ν— χχ όγ Й Ή ЯМР (300 МГц. CDC13) δ 7,75 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (м, ЗН), 7,07-7,05 (м, 2Н), 6,72 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,32 (t,J = 4,5 Гц, 2Н), 3,22 (t,J = 4,5 Гц, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН); ESI m/z 387 [М + Н]+. >99
184 1-бензил-2метил-6(1,3,5триметил-1Нпиразол-4-ил)1Нбензо[с!]имида зол-4-амин 0ХХ \ νη2 Т Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,35-7,16 (м, 5Н), 6,40 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 6,23 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН); ESI MS m/z 346 [Μ + Η]+. >99
185 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-М(пиридин-3илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин О Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,60 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (дд, J = 4,7 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,088,01 (м, 1Н), 7,97 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,48 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,20 (м, 6Н), 5,36 (с, 2Н), 4,69 (д, J = 5,8 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 411 [М + Н]+. >99
186 4-(4-бром-2метил-1фенэтил-1Нбснзо|с!|имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол Ж Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)б7,51(с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,257,17 (м, ЗН), 7,10 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 4,45 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,03 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН); ESI m/z 410 [М + Н]+. >99
187 4-(4-бром-2метил-1-(3фенилпропил) -1Нбснзо|с!|имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол \__ —XXх' Br ж Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,49 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (t,J = 7,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,17 (t,J = 7,0 Гц, 1Н), 4,25 (t,J = 7,5 Гц, 2Н), 2,65 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,06-2,00 (м, 2Н); ESI m/z 424 [М + Н]+. 98,6
188 4-(7-бром-2метил-1-(3фенилпропил) -1Нбснзо|с!|имида зол-5-ил)-3,5диметилизокс азол —Ji ' Г Br θ'-7 ж Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 7,53 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 4Н), 7,20 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 4,43 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,76 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,11-2,04 (м, 2Н); ESI m/z 424 [Μ + Н]+. 99,0
- 112 035601
189 4-(4-бром-2метил-1-(2феноксиэтил)1Нбензо[б]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол Вг Ж Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 7,63 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,24 (тд, J = 7,0, 2,0 Гц, 2Н), 6,90 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,66 (т, J = 5,0 Гц, 2Н), 4,30 (т, J = 5,0 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН); ESI m/z 426 [Μ + Н]+. >99
190 4-(7-бром-2мeτил-l-(2феноксиэтил)- 1Нбензо[с1] имида зол-5-ил)-3,5диметилизокс азол —ζι ΖΖ ' 1—1 Br θ-° ж Я ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 7,55 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,94-6,89 (м, ЗН), 4,89 (т, J = 5,0 Гц, 2Н), 4,40 (т, J = 5,0 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН); ESI m/z 426 [Μ + Н]+. >99
191 4-(1(циклогексил метил)-2метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Ζο ο Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 4,14 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,76-1,50 (м, 5Н), 1,291,07 (м, 5Н). ESI m/z 325 [М + Н]+. >99
192 4-(1(циклопентил метил)-2метил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол ΖΖΖ ο Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 4,26 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,49-2,38 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,80-1,68 (м, 4Н), 1,661,57 (м, 2Н), 1,40-1,27 (м, 2Н). ESI m/z 311 [Μ + Н]+. ВЭЖХ 98,5%. 98,5
193 4-(1(циклобутилм етил)-2метил-Шимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол 1 0 Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 4,33 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,92-2,80 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,96-1,81 (м, 4Н). ESI m/z 297 [Μ + Н]+. 97,9
194 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-М(пиридин-2илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин AV V-ч Αχ Γ Ν О Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 8,56-8,51 (м, 1Н), 8,11 (т, J = 6,2 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1 = 2,0Гц, 1Н), 7,72 (тд, J = 7,7 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1 = 2,0Гд 1Н), 7,38-7,25 (м, 7Н), 5,40 (с, 2Н), 4,75 (д, J = 5,9 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 411 [М + Н]+. >99
195 4-(1-бензил-2(пирролидин1-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол \-0 QzZCO О Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 8,04 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д J = 2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,22 (м, ЗН), 7,16-7,09 (м, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,61 (м, 4Н), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,91-1,86 (м, 4Н); ESI m/z 374[М + Н]+. >99
196 2-((1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь] пиридин-2 ил)амино)этан ол X V» A1 J \ Α Ν ЭГ но О Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-бб) δ 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (т, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,38 (д J = 2,0 Гц, 1Н), 7,36-7,22 (м, 5Н), 5,32 (с, 2Н), 4,87 (т, J = 5,4 Гц, 1Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 364 [Μ + Н]+. >99
197 1-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[б]имида зол-4ил)азетидин3-ол -ч Д J \ ^ОН Й Ή ЯМР (300 МГц. CDC13) δ 7,36-7,24 (м, ЗН), 7,18-7,15 (м, 2Н), 6,73 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,95 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 5,54 (д, J = 6,6 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,58-4,53 (м, 1Н), 4,37 (дд, J = 8,7,6,3 Гц, 2Н), 3,78 (дд, J = 8,7, 5,4 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН); ESI m/z 389 [М + Н]+. 94,1
198 1-бензил-3метил-6-(1метил-1Нпиразол-5-ил)4-нигро-1Нбензо[б]имида зол-2(ЗН)-он А /ΆτΝ' о=< Д J ' / -Nt О' Нет общей методики Яямр/зоомгщсоаз) δ 7,66 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (м, 5Н), 7,02 (д J = 1,5 Гц, 1Н), 6,27 (д, J = 1,2 Гц. 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН); ESI m/z 364 [Μ + Н]+. >99
199 4-амино-1бензил-3метил-6-(1метил-1Нпиразол-5-ил)1Нбензо[б]имида зол-2(ЗН)-он г-ъ А/Х Jln /ЧА/ о=( J J ' / nh2 Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГд ДМСО-бб) δ 7,39 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,24 (м, 5Н), 6,56 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 6,54 (д,1= 1,5 Гд 1Н), 6,20 (д, J= 1,8 Гд 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН); ESI m/z 334 [Μ + Н]+. >99
- 113 035601
200 (4-бром-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-2метил-1Нбензо[б]имида зол-1ил)(фенил)мет анон Ал -------' Br ж Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 7,83 (дд,1 = 8,0,1,5 Гд 2Н), 7,78 (т, J = 7,5Гд1Н), 7,62 (t,J = 7,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 6,63 (дД = 1,5 Гд 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН); ESI m/z 410 [М + Н]+. 96,1
201 1-бензил-2метил-6-(5метилизоксазо л-4-ил)-1Нбензо[б]имида зо л-4 -амин XV-, r=N nh2 τ Ή ЯМР (300 МГд ДМСО-66) δ 8,69 (д,1 = 0,6 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, ЗН), 7,15 (д, J = 6,9 Гд 2Н), 6,78 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 6,47 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН); ESI m/z 319 [М + Н]+. 99,0
202 1(циклопентил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он О JU Ф Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГд CD3OD) δ 7,90 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 7,47 (д, J = 2,0 Гд 1Н), 3,86 (д, J = 7,5 Гд 2Н), 2,52-2,38 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,781,68 (м, 4Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 1,41-1,30 (м,2Н). ESI m/z 313 [М + Н]+. >99
203 1(циклобутилм етил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он Г Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) 57,89 (д J= 1,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 3,94 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,86-2,77 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,94-1,80 (м, 4Н). ESI m/z 299 [Μ + Н]+. >99
204 Ы-(1-бензил3 -мети л-6 -(1метил-1Нпиразол-5-ил)2-оксо-2,3дигидро-1Нбензо[б]имида зол-4ил)ацетамид CX n <X 1 J \ О н Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 9,81 (с, 1Н), 7,43 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (м, 5Н), 7,20 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 6,29 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН); ESI m/z 376 [Μ + Н]+. >99
205 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(4метоксибензи л)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин οχ Н3С О Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,43 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (м, 7Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,60 (д, J = 5,7 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 440 [Μ + Н]+. >99
________
206 1-бензил-2мeτил-6-(lметил-1Н1,2,3-триазол5-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин XV ΑΛλ Γν Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 8,54 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,35 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 4,07 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН); ESI m/z 305 [Μ + Н]+. 98,6
207 4-((1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)амино)цик логексанол я Ο. ЭР Αχ ο О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 7,94 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (м, ЗН), 7,27-7,21 (м, ЗН), 7,08 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,57 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,01 (уш.д, 11,0 Гц, 2Н), 1,88 (уш.д, 11,5 Гц, 2Н), 1,44-1,35 (м, 2Н), 1,341,26 (м, 2Н); ESI m/z 418 [М + Н]+. >99
208 4-(1(циклопентил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)морфолин фу w Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГд CD3OD)68,17(ftJ=l,5 Гд 1Н), 7,81 (д, J = 2,0 Гд 1Н), 4,14 (д, J = 7,5 Гд 2Н), 3,87 (t,J = 5,0 Гд4Н), 3,41 (t,J = 5,0 Гд4Н), 2,58-2,49 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,62-1,50 (м, 4Н), 1,30-1,19 (м,2Н). ESI m/z 382[М + Н]+. 98,5
209 4-(2(азетидин-1ил)-1(циклопентил метил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол ο Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00 (д, J = 1,5 Гд 1Н), 7,59 (д, J= 1,5 Гд 1Н), 4,424,37 (м, 4Н), 4,01 (д, J = 8,0 Гд 2Н), 2,57-2,44 (м, 2Н), 2,502,41 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,76-1,51 (м, 6Н), 1,32-1,22 (м, 2Н). ESI m/z 352 [М + Н]+. >99
210 4-(1(циклобутилм етил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)морфолин ο Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 4,24 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,88 (т, J = 5,0 Гц, 4Н), 3,41 (т, J = 5,0 Гц, 4Н), 2,93-2,82 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,90-1,76 (м, 4Н). ESI m/z 368 [Μ + Н]+. >99
- 114 035601
211 4-(2(азетидин-1ил)-1(циклобутилм етил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол А ЫХЛ Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 4,38 (м, 4Н), 4,10 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,572,48 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,78 (м, 4Н). ESI m/z 338 [М + Н]+. >99
212 М-(1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ηπ)-Ν2,Ν2диметилэтан1,2-диамин Αν \-° -ν йХУ' У/ О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) 57,95 (д, J= 1,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,22 (д, J = 7,1 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 3,69 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,71 (уш.с, 2Н), 2,35 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 391 [М + Н]+. >99
213 4-(1-бензил-2(пиперазин-1ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол Уч ГУ ™ n4 ji j \ О Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,24 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, ЗН), 7,18-7,15 (м,2Н), 7,00 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,51-3,48 (м, 4Н), 3,14-3,11 (м,4Н), 2,30 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,08 (уш.с, 1Н); ESI m/z 389[М + Н]+. 97,1
214 1-бснзил-Мциклопентил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин /==z~\ ζ'ν ΗΝ-<\ Д Τ \ 6 Ν Ν О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,34 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, J = 7,3 Гц, 1Н), 7,23 (д,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,18 (д,1 = 7,0 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,39 (пентет, J = 6,5 Гц, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,15-2,00 (м, 2Н), 1,95-1,30 (м, 6Н); ESI m/z 388 [М +Н]+. >99
215 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(2морфолиноэт ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин άα О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, ЗН), 7,29 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,68 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,63 (т, J = 4,6 Гц, 4Н), 2,66 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 2,50 (т, J = 4,2 Гц, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 433 [М + Н]+. >99
216 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин N-V О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)б7,93(дД = 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,28-7,24 (м, ЗН), 7,16 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 320 [М + Н]+. 98,6
217 3-(((1-бензил6-(3,5- диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)амино)мет ил)бензонитр ил ΝΖ О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб)б8,03(тД = 6,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,75 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (тд, J = 7,0,1,5 Гц, 2Н), 7,28 (тг, J = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,72 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,16 (с, 3H);ESI m/z 435 [М + Н]+. >99
218 (R)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(1фенилэтил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин- 2(ЗН)-он ο Χ.-Χ ο Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 11,77 (с, 1Н), 7,87 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,37 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,72 (к, J = 7,5 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,84 (д, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI m/z 335 [Μ + Н]+; ВЭЖХ (Chiralcel OD, 4,6 мм х 250 мм, 10% EtOH в гептане, 1 мл/мин) >99%, 1R = 9,4 мин. 99,0
219 (S)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1- (1фенилэтил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он 0-Г Γ. Αίρ Η Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-С16) δ 11,78 (с, 1Н), 7,87 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,72 (к, J = 7,5 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,84 (д, J = 7,5 Гц, ЗН); ESI m/z 335 [Μ + Н]+; ВЭЖХ (Chiralcel OD, 4,6 мм х 250 мм, 10% EtOH в гептане, 1 мл/мин) >99%, tR = 10,9 мин. >99
- 115 035601
220 4-(1-бензил-2(тетрагидро2Н-пиран-4ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол 2.9 Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,41 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, ЗН), 7,24 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,12 (дд, J = 11,7, 1,8 Гц, 2Н), 3,52 (тд, J= 11,7, 1,8 Гц, 2Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,362,23 (м, 5Н), 2,14 (с, ЗН), 1,83-1,78 (м, 2Н); ESI m/z 389 [М + Н]+. 95,8
221 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ыметил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2карбоксамид YV \^N v==/\ L Yh n n Нет общей методики Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,31 (к, J = 4,5 Гц, 1Н), 8,27 (дД = 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,36-7,24 (м, 5Н), 5,54 (с, 2Н), 3,00 (д, 1 = 4,8Гц, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН); ESI m/z 362 [Μ + Н]+. >99
222 1- (циклопентил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(тетрагидро2Н-пиран-4ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин __ о J о Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) 57,94 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 4,174,05 (м, 1Н), 4,05 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,57 (t,J= 11,75 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,082,00 (м, 2Н), 1,78-1,64 (м, 6Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,38-1,25 (м, 2Н). ESI m/z 396 [М + Н]+. 98,0
223 1(циклобутилм етил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(тетрагидро2Н-пиран-4ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин 0 ' Нет общей методики Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 4,17-4,05 (м, 1Н), 4,10 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,03-3,97 (м, 2Н), 3,56 (t,J= 11,75 Гц, 2Н), 2,86-2,78 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,08-1,92 (м, 8Н), 1,75-1,64 (м, 2Н). ESI m/z 382 [М + Н]+. 96,4
224 М-(1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)циклогекса н-1,4-диамин J О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м,2Н), 7,217,19 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 4,104,00 (м, 1Н), 3,022,97 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,93-1,71 (м, 6Н), 1,60-1,49 (м, 2Н); ESI m/z 417 [М + Н]+. 95,7
225 1-бензил-Ы(циклогексил метил)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин Ob Yb О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,79-1,60 (м,6Н), 1,30-1,10 (м, ЗН), 0,99-0,89 (м, 2Н); ESI m/z 416 [Μ + Н]+. >99
226 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-М(3метоксипропи л)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин 0% >Nb 0 J ' /° О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 3,60 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,45 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,94 (квин, J = 6,5 Гц, 2Н); ESI m/z 392 [М + Н]+. >99
227 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-М(оксетан-3ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин / p Д J \ 2 N N o-4 О Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,24 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 5,245,17 (м, 1Н), 5,03 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 4,71 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН); ESI m/z 376 [Μ + Н]+. >99
228 6-(3,5диметилизокс азол4-ил)-1(4фторбензил)- 1Нимидазо[4,5Ь]пиридин2(ЗН)-он F'YY-~, v-° wo h 1N п Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 11,82 (с, 1Н), 7,91 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 339 [М + Н]+. >99
229 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-М(пиразин-2илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин Y b z-N HnY N=/ О Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ 9,13 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,70 (д, J = 5,5, 1Н), 8,16 (т, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 6Н), 5,42 (с, 2Н), 4,74 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 412 [М + Н]+. >99
- 116 035601
230 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы((тетрагидро2Н-пиран-4ил)метил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин АА о VJ А/ 0 ΉΉΜΡ^ΟΟΜΓιι, ДМСО-аб)07,95(д,1 =2,0 Гц, 1Η), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,32 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (м, ЗН), 5,32 (с, 2Н), 3,84 (дд1 = 11,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,34 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,25 (тд, J = 11,0,2,0 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,971,90 (м, 1Н), 1,57 (д, J = 12,0 Гц, 2Н), 1,20 (вд, J = 12,0, 4,0 Гц, 2Н); ESI m/z 418[М + Н]+. >99
231 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(2-(4метилпипераз ин-1-ил)этил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин А А А/ 0 Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,38-7,26 (м, 4Н), 7,22 (д, J = 7,1 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 3,67 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 2,68 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 2,80-2,20 (уширенный пик, 8Н), 2,33 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 446 [М + Н]+. >99
232 6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1(4фторбензил)N-метил-Шимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин уо, л-А 0 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,96 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, ЗН), 7,20-7,14 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,99 (д, J = 4,5 Гц, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 352 [М + Н]+. >99
233 1-(4хлорбензил)6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-КГметил-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин c'Ah А ΑΪΤ1 Н.С ' V ’ 0 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16)67.97(д.1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,44 (д J = 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д1 = 8,4Гц,2Н), 7,33 (к, J = 4,2 Гц, 1Н), 7,25 (д J = 8,7Гц,2Н), 5,28 (с, 2Н), 2,99 (д, J = 4,8 Гц, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН); ESI m/z 368 [Μ + Н]+. >99
234 1-бснзил-Мциклогексил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин JL J ' 0 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОч16)б7,94(д,1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (м, ЗН), 7,27-7,22 (м, ЗН), 7,10 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,00 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,811,71 (м, 2Н), 1,64 (д, J = 11,7 Гц, 1Н), 1,42-1,30 (м, 4Н), 1,23-1,14 (м, 1Н); ESI m/z 402 [М + Н]+. >99
235 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(1метилпиперид ин-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин 0~v Ха А/ ηνχ XX \ A N N N—' / 0 Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 7,95 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, ЗН), 7,16 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,853,73 (м, 1Н), 2,78 (д, J = 10,5 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,04-1,93 (м, 4Н), 1,67-1,54 (м, 2Н); ESI m/z 417 [М + Н]+. 97,0
236 4-(1-бензил-2(пиридин-3илокси)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол C Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 8,74 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 8,57(дд, J = 4,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (м,2Н), 7,59 (дд, J = 8,4, 4,5 Гц, 1Н), 7,47 (д,1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,42-7,30 (м, ЗН), 5,53 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); ESI m/z 398[М + Н]+. 98,0
237 1-((1-бензил6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)амино)-2метилпропан2-ол 0V „ I HN A J J \ HO 0 Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 4Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,20 (с, 6Н); ESI m/z 392 [М + Н]+. >99
238 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(2(пирролидин1-ил)этил)1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин Os V ’ГАЛ * снз /--' N Ν σ 0 Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 4Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 3,70 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 2,81 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 2,702,55 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,891,76 (м, 4Н); ESI m/z 417 [М + Н]+. 98,1
239 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-КГ(2(пиперидин-1ил)этил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин 0 Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD)67,95(AJ=1,5 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 4Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 5,31(c,2H),3,69(t,J = 6,5 Гц, 2Н), 2,66 (t,J = 6,5 Гц, 2Н), 2,60-2,40 (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,66-1,57 (м, 4Н), 1,52-1,42 (м, 2Н); ESI m/z 431 [М + Н]+. >99
- 117 035601
240 (R)-6-(3,5диметилизокс азол-4-ил)-4нитро-1-(1фенилэтил)1Нбензо[4]имида зол-2(ЗН)-он ν=/ΛΗ JI Ν н Т О-Жо. H Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 12,1 (с, 1Н), 7,68 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,45-7,29 (м, 5Н), 7,13 (д, 1=1,2Гц, 1Н), 5,79 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,88 (д, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI MS m/z379 [M + H]+. 98,1
241 4-(1-бензил-7метокси-2(трифтормети л)-1Нбензо[4]имида зол-6-ил)-3,5диметилизокс азол шч Нет общей методики Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 4Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН); ESI m/z 402 [Μ + Н]+. 95,6
242 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(тиазол-2илметил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин ΑΧ ν° А=/\ j 'Ν ΗΝ—1 Τ \ Π S О Л ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J = 3,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, J = 3,3 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 6Н), 5,37 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 417 [М + Н]+. >99
243 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[4]имида зол-2карбоксимида МИД А у. ax X ji ' h2n Нет общей методики Л ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,77 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,33-7,19 (м, 6Н), 6,58 (с, 2Н), 6,27 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); ESI m/z 346 [Μ + Н]+. >99
244 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нбензо[4]имида зол-2карбоксамид О, у 1 1' ,N ZX X ' h2n Нет общей методики Л ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,38 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 5Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН); ESI m/z 347 [Μ + Н]+. >99
245 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы((1метилпиперид ин-4ил)метил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2амин XX —N W A/ О Л ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 7,94 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,32 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (м, ЗН), 5,31 (с, 2Н), 3,32 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,842,72 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,16 (уш.с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,98-1,71 (м, 2Н), 1,69-1,61 (м, ЗН), 1,23-1,15 (м, 2Н); ESI m/z 431 [М + Н]+. >99
________
246 1-(1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-2ил)азетидин- 3-ол A H A о Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,74 (с, 1Н), 7,41 (д,1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,36-7,23 (м, ЗН), 7,18 (с, 1Н), 5,20 (д, J = 3,3 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,12 (д, J = 3,3 Гц, 1Н), 3,89 (кд, J = 12,0, 3,3 Гц, 2Н), 3,45 (кд, J = 14,4, 3,3 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); ESI m/z 376 [Μ + Н]+. >99
247 4-(1-бензил-2(пиридин-4илокси)-1Нимидазо[4,5Ь]пиридин-6ил)-3,5диметилизокс азол θ~<\ Д J \ A N N с Л ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,54 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J = 6,0, 2,0 Гц, 2Н), 7,327,27 (м, ЗН), 7,12 (дд, J = 8,0, 1,0 Гц, 2Н), 6,26 (дд, J = 6,0, 2,0 Гц, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН); ESI m/z 398 [М + Н]+. >99
248 1-бензил-6(3,5диметилизокс азол-4-ил)-Ы(пиридин-3ил)-1Нбензо[4]имида зол-2-амин A Нет общей методики ESI m/z 396 [М + Н]+. -
249 3-(1-бензил1Нбензо[4]имида зол-6-ил)-4этил-1Н-1,2,4триазол5(4Н)-он ¥ 9’ V \ / NH n Нет общей методики Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 11,85 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,817,76 (м, 2Н), 7,43 (дд, J = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,357,28 (м, 5Н), 5,58 (с, 2Н), 3,63 (к, J = 7,2, Гц 2Н), 0,98 (т, J = 7,2 Гц, ЗН); ESI m/z 320 [Μ + Н]+. -
Пример 1. Ингибирование связывания тетраацетилированных гистонов Н4 отдельными бромодоменами BET.
Белки клонировали и сверхэкспрессировали с N-концевой меткой 6xHis, затем очищали с помощью никель-аффинной хроматографии с последующим проведением эксклюзионной хроматографии. Вкратце, клетки E.coli BL21(DE3) трансформировали рекомбинантным экспрессионным вектором, кодирующим очищенные с помощью никель-аффинной хроматографии меченые с N-конца бромодомены из Brd2, Brd3, Brd4. Клеточные культуры инкубировали при 37°С при встряхивании до соответствующей плотности и индуцировали с применением ИПТГ на протяжении ночи. Супернатант лизированных клеток наносили на колонку Ni-IDA для очистки. Элюированный белок объединяли, выпаривали и дополнительно
- 118 035601 очищали с помощью эксклюзионной хроматографии. Фракции, представляющие мономерный белок, объединяли, выпаривали, делили на аликвоты и замораживали при -80°C для применения в последующих экспериментах.
Связывание тетраацетилированных гистонов Н4 и бромодоменов BET подтверждали методом резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). His-меченые с Nконца бромодомены (200 нм) и биотинилированный пептид тетраацетилированного гистона Н4 (25-50 нМ, Millipore) инкубировали в присутствии меченного криптатом европия стрептавидина (Cisbio Cat. #610SAKLB) и XL665-меченого моноклонального антитела к His (Cisbio Cat. #61HISXLB) в белом 96луночном микротитрационном планшете (Greiner). Для анализов ингибирования к этим реакционным смесям в конечной концентрации ДМСО, составляющей 0,2%, добавляли серийно разведенное исследуемое соединение. Конечные концентрации буферного раствора составляли 30 мМ ГЭПЭС рН 7,4, 30 мМ NaCl, 0,3 мМ CHAPS, 20 мМ фосфата рН 7,0, 320 мМ KF, 0,08% БСА. После 2-часовой инкубации при комнатной температуре измеряли флуоресценцию методом FRET при 665 и 620 нм с помощью сканирующего спектрофотометра для прочтения планшетов SynergyH4 (Biotek). Иллюстративные результаты с первым бромодоменом из Brd4 показаны ниже. Связывающая ингибиторная активность была показана снижением флуоресценции 665 нм по отношению к 620 нм. Значения IC50 определяли из кривой зависимости доза-эффект.
Соединения со значением IC50, составляющим меньше или равно 0,3 мкм, считали высокоактивными (+++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 0,3-3 мкм, считали очень активными (++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 3-30 мкм, считали активными (+).
Таблица 3
Ингибирование связывания тетраацетилированных гистонов Н4 с бромодоменами 1 Brd4 (BRD4(1)) при измерении методом FRET
Типовое соединение FRET активность BRD4(1) Типовое соединение FRET активность BRD4(1) Типовое соединение FRET активность BRD4(1) Типовое соединение FRET активность BRD4(1)
1 ++ 2 +++ 3 ++ 4 ++
5 +++ 6 ++ 7 +++ 8 +++
9 + 10 +++ 11 +++ 12 +++
13 +++ 14 +++ 15 +++ 16 +++
17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++
21 +++ 22 ++ 23 ++ 24 +++
25 + 26 ++ 27 +++ 28 +++
29 +++ 30 +++ 31 ++ 32 Неактивный
33 +++ 34 +++ 35 +++ 36 +++
37 ++ 38 +++ 39 +++ 40 ++
41 +++ 42 ++ 43 +++ 44 ++
45 +++ 46 ++ 47 + 48 +++
49 + 50 +++ 51 +++ 52 ++
53 +++ 54 +++ 55 +++ 56 ++
57 + 58 +++ 59 ++ 60 ++
61 +++ 62 +++ 63 ++ 64 +++
65 +++ 66 +++ 67 +++ 68 +++
69 +++ 70 +++ 71 +++ 72 ++
73 ++ 74 ++ 75 +++ 76 ++
77 +++ 78 +++ 79 Неактивный 80 ++
81 ++ 82 ++ 83 +++ 84 +++
85 +++ 86 +++ 87 +++ 88 +++
89 +++ 90 +++ 91 +++ 92 +++
93 +++ 94 +++ 95 +++ 96 +++
97 +++ 98 ++ 99 +++ 100 +++
101 ++ 102 +++ 103 +++ 104 +++
105 +++ 106 +++ 107 +++ 108 +++
109 +++ 110 +++ 111 +++ 112 +++
113 +++ 114 +++ 115 +++ 116 +++
117 +++ 118 +++ 119 +++ 120 +++
121 +++ 122 +++ 123 +++ 124 +++
125 +++ 126 +++ 127 +++ 128 +++
129 +++ 130 +++ 131 +++ 132 +++
133 +++ 134 +++ 135 +++ 136 +++
137 +++ 138 +++ 139 +++ 140 +++
141 +++ 142 ++ 143 +++ 144 +++
145 +++ 146 +++ 147 +++ 148 +++
149 +++ 150 +++ 151 +++ 152 +++
153 +++ 154 +++ 155 +++ 156 +++
157 +++ 158 +++ 159 +++ 160 +++
161 +++ 162 +++ 163 +++ 164 +++
165 +++ 166 ++ 167 +++ 168 +++
169 +++ 170 +++ 171 ++ 172 +++
173 +++ 174 +++ 175 ++ 176 ++
177 ++ 178 +++ 179 +++ 180 +++
181 +++ 182 +++ 183 +++ 184 +
- 119 035601
185 +++ 186 +++
189 ++ 190 ++
193 +-Н- 194 -Н-+
197 +++ 198 +++
201 +++ 202 +++
205 +++ 206 +++
209 +++ 210 +++
213 +-Н- 214 -Н-+
217 +++ 218 +++
221 +++ 222 +++
225 +++ 226 +++
229 +++ 230 +++
233 +++ 234 +++
237 +++ 238 +++
241 ++ - -
187 ++ 188 +
191 +++ 192 +++
195 +++ 196 +++
199 +++ 200 ++
203 +++ 204 ++
207 +++ 208 +++
211 +++ 212 +++
215 +++ 216 +++
219 ++ 220 +++
223 +++ 224 +++
227 +++ 228 +++
231 +++ 232 +++
235 +++ 236 +++
239 +++ 240 +++
- - - -
Пример 2. Ингибирование экспрессии с-myc в раковых клеточных линиях.
Клетки MV4-11 (CRL-9591) высевали при плотности, составляющей 2,5х104 клеток на лунку, в 96луночные планшеты с U-образным дном и обрабатывали увеличивающимися концентрациями исследуемого соединения или ДМСО (0,1%) в среде IMDM, содержащей 10% ФБС и пенициллин/стрептомицин, и инкубировали в течение 3 ч при 37°С. Для каждой концентрации применяли лунки в трех повторностях. Клетки осаждали посредством центрифугирования и собирали с помощью набора мРНК Catcher PLUS в соответствии с инструкциями изготовителя. Затем выделенную элюированную мРНК применяли в одностадийной количественной ПЦР в реальном времени с применением компонентов одностадийного набора РНК UltraSense™ (Life Technologies) наряду с праймерами-зондами Applied Biosystems TaqMan® для cMYC и циклофилина. Планшеты для ПЦР в реальном времени запускали на аппарате для ПЦР в реальном времени VIa™7 (Applied Biosystems), данные анализировали с приведением значений Ct для cMYC к внутреннему контрольному образцу, до определения кратной экспрессии каждого образца, по отношению к контрольному образцу.
Соединения со значением IC50, составляющим меньше или равно 0,3 мкм, считали высокоактивными (+++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 0,3-3 мкм, считали очень активными (++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 3-30 мкм, считали активными (+).
Таблица 4
Ингибирование активности с-myc в клетках AML MV4-11 человека
Типовое соединение активность с-тус Типовое соединение активность с-тус Типовое соединение активность с-тус Типовое соединение активность с-тус
1 Неактивный 2 + 3 + 4 ++
5 ++ 6 ++ 7 ++ 8 ++
9 + 10 ++ 11 Неактивный 12 ++
13 ++ 14 ++ 15 ++ 16 +++
17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 Неактивный
22 ++ 23 Неактивный 24 + 26 +
27 ++ 28 ++ 29 ++ 30 ++
31 Неактивный 33 ++ 34 ++ 35 ++
36 ++ 37 + 38 + 39 ++
40 Неактивный 41 Неактивный 42 + 43 Неактивный
44 + 45 ++ 46 + 47 Неактивный
48 ++ 49 + 50 + 51 ++
52 + 53 Неактивный 54 ++ 55 +++
56 Неактивный 58 ++ 60 + 61 ++
62 ++ 63 + 64 +++ 65 ++
66 ++ 67 +++ 68 ++ 69 ++
70 Неактивный 71 ++ 72 + 73 +
74 + 75 ++ 76 ++ 77 ++
78 + 79 Неактивный 80 Неактивный 81 +
82 ++ 83 ++ 84 ++ 85 +++
86 ++ 87 +++ 88 ++ 89 ++
90 +++ 91 ++ 92 ++ 93 +
94 ++ 95 ++ 96 +++ 97 +++
98 ++ 99 ++ 100 ++ 102 +++
103 ++ 104 ++ 105 ++ 106 ++
108 ++ 109 +++ 110 ++ 111 +++
112 +++ 113 +++ 114 ++ 115 +++
116 +++ 117 +++ 118 ++ 119 +++
120 ++ 121 +++ 122 ++ 123 +++
124 ++ 125 +++ 126 +++ 127 +++
128 ++ 129 +++ 130 ++ 131 ++
132 ++ 133 +++ 134 +++ 138 +++
139 +++ 140 +++ 141 +++ 142 ++
143 +++ 144 +++ 145 + 146 +++
148 ++ 149 +++ 150 Неактивный 151 +++
152 +++ 153 +++ 154 Неактивный 155 +
156 ++ 157 +++ 158 ++ 159 +++
160 ++ 161 Неактивный 163 ++ 165 ++
167 +++ 168 ++ 169 +++ 170 +++
171 ++ 172 +++ 173 +++ 174 ++
176 ++ 177 +++ 178 +++ 179 +++
180 ++ 181 +++ 182 ++ 183 ++
185 +++ 186 + 191 +++ 192 ++
193 ++ 194 +++ 195 +++ 196 +++
197 +++ 198 + 199 ++ 200 Неактивный
201 ++ 202 ++ 203 + 205 ++
206 Неактивный 208 +++ 209 ++ 210 ++
211 ++ 212 ++ 213 ++ 214 +++
215 +++ 216 ++ 217 +++ 218 ++
219 ++ 220 + 221 ++ 222 +++
223 +++ - - - - - -
- 120 035601
Пример 3. Ингибирование пролиферации клеток в раковых клеточных линиях.
Клетки MV4-11: в 96-луночные планшеты высевали 5x104 клеток на лунку экспоненциально растущих клеток AML MV-4-11 (CRL-9591) человека и сразу же обрабатывали двукратными разведениями исследуемых соединений в диапазоне от 30 до 0,2 мкМ. Для каждой концентрации применяли лунки в трех повторностях, а также только среду и три контрольные лунки с ДМСО. Клетки и соединения инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 72 ч перед добавлением 20 мкл CellTiter Aqueous One Solution (Promega) в каждую лунку и инкубировали при 37°С, 5% CO2 в течение еще 3-4 ч. Спектр поглощения снимали на спектрофотометре при 490 нм и после корректировки по пустой лунке рассчитывали процент пролиферации по сравнению с клетками, обработанными ДМСО, IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.
Соединения со значением IC50, составляющим меньше или равно 0,3 мкм, считали высокоактивными (+++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 0,3-3 мкм, считали очень активными (++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 3-30 мкм, считали активными (+).
Таблица 5
Ингибирование пролиферации клеток в клетках AML MV-4-11 человека
Типовое соединение Активность пролиферации клеток Типовое соединение Активность пролиферации клеток Типовое соединение Активность пролиферации клеток Типовое соединение Активность пролиферации клеток
1 Неактивный 2 ++ 3 + 4 +
5 ++ 6 ++ 7 +++ 8 ++
9 + 10 ++ 11 Неактивный 12 ++
13 ++ 14 + 15 ++ 16 +++
17 ++ 18 +++ 19 +++ 20 Неактивный
21 ++ 22 ++ 23 + 24 Неактивный
25 Неактивный 26 ++ 27 ++ 28 ++
29 ++ 30 ++ 31 + 33 +
34 ++ 35 ++ 36 ++ 37 Неактивный
38 Неактивный 39 ++ 40 Неактивный 41 ++
42 + 43 ++ 44 + 45 ++
46 + 47 Неактивный 48 + 49 +
50 + 51 ++ 52 ++ 53 Неактивный
54 ++ 55 +++ 57 + 58 ++
59 Неактивный 60 Неактивный 61 + 62 ++
64 ++ 65 ++ 66 ++ 67 ++
68 + 69 ++ 70 + 71 ++
72 + 73 + 74 + 75 ++
76 + 77 ++ 78 + 79 Неактивный
80 Неактивный 81 + 82 + 83 ++
84 ++ 86 + 87 +++ 88 ++
89 ++ 90 ++ 91 + 92 ++
93 + 94 ++ 95 ++ 96 +++
97 +++ 98 ++ 99 ++ 100 ++
102 ++ 103 ++ 104 ++ 105 ++
106 ++ 107 ++ 108 ++ 109 +++
110 ++ 111 +++ 112 ++ 113 +++
114 ++ 115 +++ 116 +++ 117 +++
118 ++ 119 +++ 120 ++ 121 +++
122 +++ 123 ++ 124 ++ 125 ++
126 ++ 127 +++ 128 ++ 129 ++
130 ++ 131 ++ 132 ++ 133 ++
134 +++ 135 ++ 136 ++ 137 +++
138 ++ 139 +++ 140 +++ 141 +++
142 + 143 +++ 144 +++ 145 +
146 +++ 148 ++ 149 ++ 150 Неактивный
151 +++ 152 ++ 153 +++ 154 +
155 Неактивный 156 ++ 157 +++ 158 ++
159 ++ 160 ++ 161 ++ 162 +++
163 ++ 165 ++ 167 +++ 168 ++
169 +++ 170 +++ 171 ++ 172 ++
173 ++ 174 ++ 176 ++ 177 +++
178 ++ 179 +++ 180 ++ 181 ++
182 ++ 183 + 185 +++ 186 Неактивный
191 ++ 192 ++ 193 ++ 194 +++
195 +++ 196 ++ 197 +++ 198 +
199 ++ 200 Неактивный 201 ++ 202 ++
203 + 205 ++ 206 + 207 +++
208 ++ 209 +++ 210 ++ 211 +++
212 ++ 213 ++ 214 +++ 215 ++
216 +++ 217 ++ 218 + 219 ++
220 ++ 221 ++ 222 +++ 223 ++
Пример 4. Ингибирование транскрипции мРНК hIL-6.
В этом примере выполняли количественную оценку мРНК hIL-6 в клетках культуры тканей для измерения ингибирования транскрипции hIL-6 при лечении соединением по данному изобретению.
В этом примере выполняли количественную оценку мРНК hIL-6 в клетках культуры тканей для измерения ингибирования транскрипции hIL-6 при лечении соединением по данному изобретению.
Клетки (CRL-1593.2) лейкемической моноцитарной лимфомы человека U937 высевали при плотности, составляющей 3,2x104 клеток на лунку, в 96-луночный планшет в 100 мкл RPMI-1640, содержащей 10% ФБС и пенициллин/стрептомицин, и дифференцировали в макрофаги в течение 3 дней в 60 нг/мл
- 121 035601
ФМА (форбол-13-миристат-12-ацетат) при 37°С в 5% СО2 перед добавлением соединения. Клетки предварительно обрабатывали в течение 1 ч увеличивающимися концентрациями исследуемого соединения в 0,1% ДМСО до стимуляции 1 мкг/мл липополисахарида из Escherichia coli. Для каждой концентрации применяли лунки в трех повторностях. Перед тем как клетки собирали, клетки инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 3 ч. Во время сбора удаляли среду и промывали клетки в 200 мкл PBS. Клетки собирали с помощью набора мРНК Catcher PLUS в соответствии с инструкциями изготовителя. Затем элюированную мРНК применяли в одностадийной количественной ПЦР в реальном времени с применением компонентов одностадийного набора РНК UltraSense™ (Life Technologies) наряду с праймерами-зондами Applied Biosystems TaqMan® для hIL-6 и циклофилина. Планшеты для ПЦР в реальном времени запускали на аппарате для ПЦР в реальном времени VIa™7 (Applied Biosystems), данные анализировали с приведением значений Ct для hIL-6 к внутреннему контрольному образцу до определения кратной экспрессии каждого образца по отношению к контрольному образцу.
Соединения со значением IC50, составляющим меньше или равно 0,3 мкм, считали высокоактивными (+++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 0,3-3 мкм, считали очень активными (++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 3-30 мкм, считали активными (+).
Таблица 6
Ингибирование транскрипции мРНК hIL-6
Типовое соединение активность IL-6 Типовое соединение активность IL-6 Типовое соединение активность IL-6 Типовое соединение активность IL-6
1 ++ 2 ++ 3 + 4 ++
5 ++ 6 ++ 7 +++ 8 ++
9 + 10 +++ 11 ++ 12 ++
13 +++ 14 ++ 15 ++ 16 +++
17 ++ 18 ++ 19 +++ 20 Неактивный
21 +++ 22 ++ 23 ++ 24 ++
25 Неактивный 26 ++ 27 ++ 28 ++
29 ++ 30 ++ 31 ++ 33 ++
34 ++ 35 ++ 36 ++ 37 +
38 + 39 ++ 40 + 41 +
42 + 43 ++ 44 ++ 45 ++
46 + 47 Неактивный 48 ++ 49 +
50 ++ 51 ++ 52 ++ 53 ++
54 ++ 55 +++ 56 + 58 ++
59 Неактивный 60 ++ 61 ++ 62 ++
63 ++ 64 +++ 65 ++ 66 ++
67 +++ 68 ++ 69 ++ 70 ++
71 ++ 72 + 73 ++ 74 ++
75 ++ 76 ++ 77 ++ 78 ++
79 Неактивный 80 Неактивный 81 ++ 82 ++
83 ++ 84 ++ 85 ++ 86 ++
87 +++ 88 +++ 89 ++ 91 ++
92 ++ 93 ++ 94 ++ 95 ++
96 +++ 97 +++ 98 ++ 99 ++
100 ++ 102 +++ 103 ++ 105 ++
106 ++ 108 +++ 109 +++ 111 +++
112 ++ 113 +++ 114 ++ 115 +++
116 ++ 117 +++ 118 ++ 119 +++
121 ++ 122 ++ 123 +++ 127 +++
129 +++ 131 ++ 132 +++ 133 +++
135 +++ 136 ++ 137 +++ 140 +++
141 +++ 143 +++ 144 +++ 146 +++
148 +++ 149 +++ 150 ++ 151 +++
152 +++ 153 +++ 154 + 155 ++
156 ++ 157 +++ 158 ++ 162 +++
164 +++ 207 +++ 208 +++ 209 +++
211 +++ 214 +++ 215 +++ 216 +++
217 +++ 218 ++ 220 ++ 221 ++
223 ++ - - - - - -
Пример 5. Ингибирование транскрипции мРНК IL-17.
В этом примере выполняли количественную оценку мРНК hIL-17 в мононуклеарных клетках периферической крови человека для измерения ингибирования транскрипции hIL-17 при лечении соединением по данному изобретению.
Мононуклеарные клетки периферической крови человека высевали (2,0 х105 клеток на лунку) в 96луночный планшет в 45 мкл OpTimizer T Cell expansion media (среда для разрастания Т-клеток), содержащей 20 нг/мл IL-2 и пенициллин/стрептомицин. Клетки обрабатывали исследуемым соединением (45 мкл при концентрации 2х) с последующим инкубированием клеток при 37°С в течение 1 ч перед добавлением 10х имеющегося в наличии антитела ОКТ3 при концентрации 10 мкг/мл в среде. Перед тем как клетки собирали клетки инкубировали при 37°С в течение 6 ч. В момент сбора клетки центрифугировали (800 об/мин, 5 мин). Отработанную среду удаляли и добавляли лизирующий раствор (70 мкл) к клеткам в каждой лунке и инкубировали в течение 5-10 мин при комнатной температуре для обеспечения возможности полного клеточного лизиса и разрыва. Затем получали мРНК с помощью планшета мРНК Catcher PLUS plate (Invitrogen) в соответствии с входящей в комплект инструкцией. После последней промывки отсасывали максимально возможное количество промывочного буфера, не давая возможности осушить лунки. Затем в каждую лунку добавляли элюирующий буфер (Е3, 70 мкл). После чего мРНК элюировали
- 122 035601 посредством инкубирования планшета мРНК Catcher PLUS с элюирующим буфером в течение 5 мин при
68°С с последующим немедленным помещением планшета на лед.
Затем выделенную элюированную мРНК применяли в одностадийной количественной ОТ-ПЦР с применением компонентов набора Ultra Sense наряду со смесями праймер-зонд Applied Biosystems. Данные ПЦР в реальном времени анализировали с приведением значений Ct для hIL-17 к внутреннему контрольному образцу до определения кратной индукции каждого неизвестного образца по отношению к контрольному образцу.
Соединения со значением IC50, составляющим меньше или равно 0,3 мкм, считали высокоактивными (+++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 0,3-3 мкм, считали очень активными (++); соединения со значением IC50, находящимся в пределах 3-30 мкм, считали активными (+).
Таблица 7
Ингибирование транскрипции мРНК hIL-17
Типовое соединение активность IL-17 Типовое соединение активность IL-17 Типовое соединение активность IL-17 Типовое соединение активность IL-17
5 ++ 7 +++ 8 ++ 10 +++
13 ++ 16 ++ 18 ++ 19 +++
30 ++ 45 ++ 51 ++ 53 +
55 +++ 64 +++ 105 ++ 106 +4-
112 +++ - - - - - -
Пример 6. Ингибирование транскрипции мРНК hVCAM.
В этом примере выполняют количественную оценку мРНК hVCAM в клетках культуры тканей для измерения ингибирования транскрипции hVCAM при лечении соединением по данному изобретению.
Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (ЭКПВЧ) высевают в 96-луночный планшет (4,0x103 клеток/лунку) в 100 мкл среды EGM и инкубируют в течение 24 ч перед добавлением являющегося объектом исследования соединения. Клетки предварительно обрабатывают исследуемым соединением в течение 1 ч перед стимуляцией фактором некроза опухоли-α. Перед тем как клетки собирают, клетки инкубируют в течение еще 24 ч. Во время сбора отработанную среду удаляют из ЭКПВЧ и промывают в 200 мкл PBS. Затем добавляют лизирующий раствор (70 мкл) к клеткам в каждой лунке и инкубируют в течение ~5-10 мин при комнатной температуре для обеспечения возможности полного клеточного лизиса и разрыва. Затем получают мРНК с помощью планшета мРНК Catcher PLUS plate (Invitrogen), в соответствии с входящей в комплект инструкцией. После последней промывки отсасывают максимально возможное количество промывочного буфера, не давая возможности осушить лунки. Затем в каждую лунку добавляют элюирующий буфер (Е3, 70 мкл). После чего мРНК элюируют посредством инкубирования планшета мРНК Catcher PLUS с элюирующим буфером в течение 5 мин при 68°С с последующим немедленным помещением планшета на лед.
Затем выделенную элюированную мРНК применяют в одностадийной количественной ПЦР в реальном времени с применением компонентов набора Ultra Sense наряду со смесями праймер-зонд Applied Biosystems. Данные ПЦР в реальном времени анализируют с приведением значений Ct для hVCAM к внутреннему контрольному образцу до определения кратной индукции каждого неизвестного образца по отношению к контрольному образцу.
Пример 7. Ингибирование транскрипции мРНК hMCP-1.
В этом примере выполняют количественную оценку мРНК hMCP-1 в мононуклеарных клетках периферической крови человека для измерения ингибирования транскрипции hMCP-1 при лечении соединением по данному изобретению.
Мононуклеарные клетки периферической крови человека высевают (1,0x105 клеток на лунку) в 96луночный планшет в 45 мкл RPMI-1640, содержащей 10% ФБС и пенициллин/стрептомицин. Клетки обрабатывают исследуемым соединением (45 мкл при концентрации 2x) с последующим инкубированием клеток при 37°С в течение 3 ч перед тем как клетки собирают. В момент сбора клетки переносят в планшеты с V-образным дном и центрифугируют (800 об/мин, 5 мин). Отработанную среду удаляют и добавляют лизирующий раствор (70 мкл) к клеткам в каждой лунке и инкубируют в течение 5-10 мин при комнатной температуре для обеспечения возможности полного клеточного лизиса и разрыва. Затем получают мРНК с помощью планшета MPHKCatcher PLUS plate (Invitrogen) в соответствии с входящей в комплект инструкцией. После последней промывки отсасывают максимально возможное количество промывочного буфера, не давая возможности осушить лунки. Затем в каждую лунку добавляют элюирующий буфер (Е3, 70 мкл). После чего мРНК элюируют посредством инкубирования планшета мРНК Catcher PLUS с элюирующим буфером в течение 5 мин при 68°С с последующим немедленным помещением планшета на лед.
Затем выделенную элюированную мРНК применяют в одностадийной количественной ПЦР в реальном времени с применением компонентов набора Ultra Sense наряду со смесями праймер-зонд Applied Biosystems. Данные ПЦР в реальном времени анализируют с приведением значений Ct для hMCP-1 к внутреннему контрольному образцу до определения кратной индукции каждого неизвестного образца по отношению к контрольному образцу.
- 123 035601
Пример 8. Повышающая регуляция транскрипции мРНК hApoA-1.
В этом примере выполняли количественную оценку мРНК АроА-I в клетках культуры тканей для измерения повышающей регуляции транскрипции АроА-I при лечении соединением по данному изобретению.
Клетки Huh7 (2,5x105 на лунку) высевали в 96-луночный планшет с применением 100 мкл DMEM на лунку (DMEM компании Gibco, дополненной пенициллином/стрептомицином и 10% ФБС), за 24 ч до добавления являющегося объектом исследования соединения. Через 48 ч обработки отработанную среду удаляли из клеток Huh-7 и помещали на лед (для немедленного применения) или при -80°C (для будущего применения) с LDH cytotoxicity assay Kit II от Abeam. Оставшиеся в планшете клетки промывали 100 мкл PBS.
Затем добавляли 85 мкл лизирующего раствора в каждую лунку и инкубировали в течение 5-10 мин при комнатной температуре для обеспечения возможности полного клеточного лизиса и разрыва. Затем получали мРНК с помощью планшета мРНК Catcher PLUS plate от Life Technologies в соответствии с входящей в комплект инструкцией. После последней промывки отсасывали максимально возможное количество промывочного буфера, не давая возможности осушить лунки. Затем в каждую лунку добавляли элюирующий буфер (Е3, 80 мкл). Затем мРНК элюировали посредством инкубирования планшета мРНК Catcher PLUS с элюирующим буфером в течение 5 мин при 68°С, а затем в течение 1 мин при 4°С. Планшеты Catcher с элюированной мРНК держали на льду для применения или хранили при -80°C.
Затем выделенную элюированную мРНК применяли в одностадийной ПЦР в реальном времени с применением компонентов набора Ultra Sense наряду со смесями праймер-зонд Life Technologies. Данные ПНР в реальном времени анализировали с помощью значений Ct для определения кратной индукции каждого неизвестного образца по отношению к контрольному образцу (т.е. по отношению к контрольному образцу для каждой независимой концентрации ДМСО).
Соединения со значением ЕС170, составляющим меньше или равно 0,3 мкм, считали высокоактивными (+++); соединения со значением ЕС170, находящимся в пределах 0,3-3 мкм, считали очень активными (++); соединения со значением ЕС™, находящимся в пределах 3-30 мкм, считали активными (+).
Таблица 8
Повышающая регуляция транскрипции мРНК hApoA-1
Типовое соединение активность АроА-1
7 +++
Пример 9. Эффективность in vivo в ксенотрансплантатной модели острого миелоидного лейкоза у линии бестимусной голой мыши с применением клеток MV4-11.
Клетки MV4-11 (АТСС) выращивают в стандартных условиях культивирования клеток и вводят самкам мышей линии (NCr) nu/nu fisol в возрасте 6-7 недель в количестве 5x106 клеток/животное в 100 мкл PBS + 100 мкл Matrigel в нижнюю левую боковую часть живота. Приблизительно через 18 дней после введения клеток MV4-11 мышей распределяют по группам случайным образом в зависимости от объема опухоли (ДхШхВ)/2) в среднем ~120 мм3. Мышам перорально вводят соединение в дозировке, составляющей 75 мг/кг, два раза в день и 120 мг/кг два раза в день, в композиции ЕА006 с рассчитанной по весу дозировкой, составляющей 10 мл/кг. Измерения опухоли выполняют с помощью электронных микроштангенциркулей и массу тела измеряют через день, начиная с периода дозирования. Сравнивают средние объемы опухолей, процентное ингибирование развития опухоли (TGI) и % изменения массы тела с контрольными животными, получающими носитель. Средние значения, статистический анализ и сравнение между группами рассчитывают с помощью t-критерия Стьюдента в Excel.
Таблица 9
Эффективность in vivo в ксенотрансплантатной модели острого миелоидного лейкоза у линии бестимусной голой мыши
Типовое соединение активность in vivo
Пример 7 Активная
Пример 10. Эффективность in vivo в ксенотрансплантатной модели острого миелоидного лейкоза у линии бестимусной голой мыши с применением клеток OCI-3 AML.
Клетки OCI-3 AML (DMSZ) выращивали в стандартных условиях культивирования клеток и вводили самкам мышей линии (NCr) nu/nu fisol в возрасте 6-7 недель в количестве 10x106 клеток/животное в 100 мкл PBS + 100 мкл Matrigel в нижнюю левую боковую часть живота. Приблизительно через 18-21 день после введения клеток OCI-3 AML мышей распределяли по группам случайным образом в зависимости от объема опухоли (ДхШхВ)/2) в среднем ~100-300 мм3. Мышам перорально вводили соединение в дозировке, составляющей 30 мг/кг два раза в день, в рамках непрерывного режима дозирования и в дозировке, составляющей 2,5-45 мг/кг один раз в день, в рамках режима дозирования 5 дней и 2 дня перерыв в композиции ЕА006 с рассчитанной по весу дозировкой, составляющей 10 мл/кг. Измерения опухоли выполняли с помощью электронных микроштангенциркулей и массу тела измеряли через день, начиная с периода дозирования. Сравнивали средние объемы опухолей, процентное ингибирование развития
- 124 035601 опухоли (TGI) и % изменения массы тела с контрольными животными, получающими носитель. Средние значения, статистический анализ и сравнение между группами рассчитывали с помощью t-критерия
Стьюдента в Excel.
Пример 11. Оценка поражения цели.
Клетки MV4-11 (АТСС) выращивают в стандартных условиях культивирования клеток и вводят самкам мышей линии (NCr) nu/nu fisol в возрасте 6-7 недель в количестве 5x106 клеток/животное в 100 мкл PBS + 100 мкл Matrigel в нижнюю левую боковую часть живота. Приблизительно через 28 дней после введения клеток MV4-11 мышей распределяют по группам случайным образом в зависимости от объема опухоли (ДхШхВ)/2) в среднем ~500 мм3. Мышам перорально вводят соединение в композиции ЕА006 с рассчитанной по весу дозировкой, составляющей 10 мл/кг, и опухоли собирают спустя 6 ч после введения дозы для Bcl2 и анализа экспрессии гена с-myc в виде ФД биомаркеров.
Пример 12. Эффективность in vivo в анализе модели эндотоксикоза мыши.
Полулетальные дозы эндотоксина (бактериальный липополисахарид E.coli) вводят животным для получения генерализованной воспалительной реакции, которая контролируется увеличением секретируемых цитокинов. Соединения вводят мышам С57/В16 перорально при Т = 4 ч в дозировке, составляющей 75 мг/кг, с целью оценки ингибирования в цитокинах IL-6 и IL-17, и МСР-1 спустя 3 ч после внутрибрюшинного введения липополисахарида (ЛПС) при Т = 0 ч в дозировке, составляющей 0,5 мг/кг.
Пример 13. Эффективность in vivo в модели коллаген-индуцированного артрита крыс.
Коллаген-индуцированный артрит крыс представляет собой экспериментальную модель полиартрита, которая широко применяется в доклинических испытаниях ряда противоревматических средств. После введения коллагена эта модель образует заметное полиартикулярное воспаление, существенное разрушение хряща в сочетании с образованием паннуса, а также от легкой до умеренной резорбцией костной ткани и периостальным разрастанием костной ткани. В этой модели коллаген вводят самкам крыс линии Льюиса на 1 и 7 день исследования и добавляют соединения с 11 дня по 17 день. Исследуемые соединения оценивают с целью оценки потенциала к ингибированию воспаления (в том числе отека лап), разрушения хряща и резорбции костной ткани у страдающих артритом крыс с применением модели, в которой лечение проводят после того, как заболевание было установлено.
Пример 14. Эффективность in vivo в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) PC.
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) представляет собой опосредованное Тклетками аутоиммунное заболевание ЦНС, которое имеет ряд общих клинических и гистопатологических признаков с рассеянным склерозом человека (PC). ЭАЭ представляет собой наиболее широко применяемую животную модель PC. Было показано, что Т-клетки как линии Th1, так и Th17 индуцируют ЭАЭ. Цитокины IL-23, IL-6 и IL-17, которые либо являются критическими для дифференцировки Th1 и Th17, либо продуцируются этими Т-клетками, играют крайне важную и незаменимую роль в развитии ЭАЭ. Таким образом, лекарственные средства, направленные на производство этих цитокинов, с большой вероятностью способны обладать терапевтическим потенциалом в лечении PC.
Соединения формулы I или I а вводили мышам ЭАЭ в дозировке, составляющей от 50 до 125 мг/кг два раза в день, с начала иммунизации с целью оценки противовоспалительной активности. В этой модели ЭАЭ индуцируют посредством иммунизации MOG35-55/CFA и введения коклюшного токсина самкам мышей С57В1/6.
Таблица 10
Эффективность in vivo в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) PC
Типовое соединение активность in vivo
Пример 7 Активная
Пример 15. Воздействие ex vivo на функцию Т-клеток из культур спленоцитов и лимфоцитов, стимулированных внешней стимуляцией MOG.
Мышей иммунизировали MOG/CFA и одновременно лечили соединением в течение 11 дней по схеме два раза в день. Собирали паховый лимфатический узел и селезенку, культуры создавали для лимфоцитов и спленоцитов и стимулировали внешним антигеном (MOG) в течение 72 ч. Супернатанты из этих культур анализировали на цитокины Th1, Th2 и Th17 с помощью анализа методом Cytometric Bead Array.
Пример 16. Эффективность in vivo в ксенотрансплантатной модели множественной миеломы у линии бестимусной голой мыши с применением клеток MM1.s.
Клетки MM1.s (ATCC) выращивают в стандартных условиях культивирования клеток и вводят самкам мышей линии (NCr) nu/nu fisol в возрасте 6-7 недель в количестве 10x106 клеток/животное в 100 мкл PBS + 100 мкл Matrigel в нижнюю левую боковую часть живота. Приблизительно через 21 день после введения клеток MM1.s мышей распределяют по группам случайным образом в зависимости от объема опухоли (ДхШхВ)/2) в среднем ~120 мм3. Мышам перорально вводят соединение в дозировке, составляющей 75 мг/кг, два раза в день, в композиции ЕА006 с рассчитанной по весу дозировкой, составляющей 10 мл/кг. Измерения опухоли выполняют с помощью электронных микроштангенциркулей и массу
- 125 035601 тела измеряют через день, начиная с периода дозирования. Сравнивают средние объемы опухолей, процентное ингибирование развития опухоли (TGI) и % изменения массы тела с контрольными животными, получающими носитель. Средние значения, статистический анализ и сравнение между группами рассчитывают с помощью t-критерия Стьюдента в Excel.
Другие варианты реализации данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из рассмотрения описания и практического осуществления данного изобретения, описанного в данном документе. Подразумевается, что данное описание и примеры следует считать лишь типовыми, а реальный объем и сущность данного изобретения указаны в следующей формуле изобретения.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы II б' или формулы II г'
    Формула Пб’ Формула Пг’ или его фармацевтически приемлемая соль, при этом кольца А и В могут быть необязательно замещены по меньшей мере одной Z группой, причем каждая из по меньшей мере одной Z группы независимо выбрана из дейтерия, -NH2, амино, гетероцикла(С4С6), содержащего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, карбоцикла(С4-С6), галогена, -CN, -ОН, -CF3, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1С6);
    X выбран из -NH-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -С(О)-, -С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2С(О)-, -СН2СН2С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2- и -C(O)SCH2-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием, гидрокси, метилом, галогеном, -CF3 или кетоном(С1-С4), и где S может быть окислена до сульфоксида или сульфона;
    R4 выбран из 3-7-членных карбоциклов и гетероциклов, необязательно замещенных дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, -CN, -N3, кетоном(С1-С4), АО)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), тиоалкилом(С1-С4), карбоксилом и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -ОМе, -SMe, оксо и/или тиооксо, где 3-7-членные гетероциклы в R4 содержат один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
    D1 выбран из следующих 5-членных моноциклических гетероциклов:
    которые необязательно замещены дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, CN, -N3, кетоном(С1-С4), АО)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), -тиоалкилом(С1-С4), -СООН и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
  2. 2. Соединение по п. 1, выбранное из соединения формулы II б r4
    Формула Пб” или его фармацевтически приемлемая соль, где Z выбран из водорода, дейтерия, -NH2, амино, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6) и алкокси(С1-С6).
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R4 выбран из 3-7-членного карбоцикла, необязательно замещенного дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, -CN, -N3, кетоном(С1-С4), АО)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), тиоалкилом(С1-С4), карбоксилом и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R4 выбран из циклоалкила(С3-С6) и фе-
    - 126 035601 нильного кольца, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), галогена, -CF3, CN и -тиоалкила(С1-С4), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогена, амида, -CF3, CN, -N3, кетона(С1-С4), ^(О)алкила(С1-С4), -SO2 алкила(С1-С4), тиоалкила(С1-С4), карбоксила и/или сложного эфира, каждая из которых может быть необязательно замещена F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
  6. 6. Соединение по п.4 или 5, отличающееся тем, что алкил(С1-С4) выбран из метила, этила, пропила, изопропила и бутила; алкокси(С1-С4) выбран из метокси, этокси и изопропокси; галоген выбран из F и Cl; и тиоалкил(С1-С4) выбран из -SMe, -SEt, -SPr и -SBu.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что D1 представляет собой
    необязательно замещенный дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, CN, -N3, кетоном(С1-С4), ^(О)алкилом(СгС4), -SO2 алкилом(С1-С4), -тиоалкилом(С1-С4), -СООН и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, оксо и/или тиооксо.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что D1 выбирают из
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что D1 представляет собой
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что X выбирают из -CH2-, -СН(СН3)-, -СН(ОН)-, -NH- и -СН2СН2-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дей- терием или галогеном.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что X выбирают из -CH2-, -СН(СН3)- и -NH-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием или галогеном.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что X выбирают из -CH2- и -СН(СН3)-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием или галогеном.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что -X-R4 выбирают из -СН2арила.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что бициклическое кольцо А-В выбирают из формулы II б
    Формула Пб” где Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(Сг С6), алкокси(С1-С6) и карбоксила;
    D1 представляет собой
    X выбирают из -СН2- и -СН(СН3)-; и
    R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), галогена, -CF3, CN и -тиоалкила(С1С4), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
  15. 15. Соединение формулы II а' или формулы II в'
    - 127 035601
    Формула Па ” ’ Формула Пв ’ ” или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Z выбирают из водорода, дейтерия, -NH2, амино, алкила(С1-С6), тиоалкила(С1-С6), алкенила(С1-С6), алкокси(С1-С6) и карбоксила;
    D1 представляет собой
    0N । Т о
    X выбирают из -СН2- и -СН(СН3)-; и
    R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из дейтерия, алкила(С1-С4), алкокси(С1-С4), галогена, -CF3, CN и -тиоалкила(С1С4), где каждый алкил, алкокси и тиоалкил может быть необязательно замещен F, Cl или Br.
  16. 16. Соединение по п.14 или 15, отличающееся тем, что R4 представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одной или более из следующих групп: алкилом(С1-С4), выбранным из метила, этила, пропила, изопропила и бутила; алкокси(С1-С4), выбранным из метокси, этокси и изопропокси; галогеном, выбранным из F и Cl; и тиоалкилом(С1-С4), выбранным из -SMe, -SEt, -SPr и -SBu.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Z выбирают из водорода и амино.
  18. 18. Соединение формулы II б
    R4 х Z0AJ В J 00 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    X выбран из -NH-, -CH2-, -СН2СН2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -С(О)-, -С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2С(О)-, -СН2СН2С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2- и -C(O)SCH2-, где один или более атомов водорода могут быть независимо замещены дейтерием, гидрокси, метилом, галогеном, -CF3 или кетоном(С1-С4), и где S может быть окислена до сульфоксида или сульфона;
    R4 выбран из 3-7-членных карбоциклов и гетероциклов, необязательно замещенных дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, -CN, -N3, кетоном(С1-С4), ^(О)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), тиоалкилом(С1-С4), карбоксилом и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -ОМе, -SMe, оксо и/или тиооксо, где 3-7-членные гетероциклы в R4 содержат один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
    D1 выбран из следующих 5-членных моноциклических гетероциклов:
    которые необязательно замещены дейтерием, алкилом(С1-С4), алкокси(С1-С4), амино, галогеном, амидом, -CF3, CN, -N3, кетоном(С1-С4), ^(О)алкилом(С1-С4), -SO2 алкилом(С1-С4), -тиоалкилом(С1-С4), -СООН и/или сложным эфиром, каждый из которых может быть необязательно замещен F, Cl, Br, -ОН, -NH2, -NHMe, -ОМе, -SMe, оксо и/или тиооксо; и
    Z выбран из
    - 128 035601
  19. 19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что Z выбран из
  20. 20. Соединение, выбранное из
    9-бензил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9Н-пурин-6-амина;
    3 -бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    - 129 035601
    1-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она;
    4-(3-бензил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-бензил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    3-бензил-5-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)бензоЩ|оксазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    1 -бензил-5 -(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо Щ|имидазол-7 -амина;
    N, 1 -дибензил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-4-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она;
    1-бензил-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)хиноксалин-2(1Н)-она;
    1 -бензил-7 -(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-она;
    4-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1 -(циклопропилметил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензо [d] имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она;
    4-амино-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-1Н-бензо^]имидазол-4-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-этил-4-нитро-1Н-бензо^]имидазол-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы2-этил-1Н-бензо^]имидазол-2,4-диамина;
    метил 1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-4-карбоксилата;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-4-карбоксамида;
    4-(аминометил)-1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо Щ|имидазол-2(3Н)-она;
    5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-фенил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-амина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин 4-оксида;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5(4Н)-она;
    4-(3-бензил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-1Н-бензоЩимидазол-4-амина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-Ы-метил-1Н-бензо^]имидазол-4-амина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-Ы,№диметил-1Н-бензо^]имидазол-4-амина;
    3,5-диметил-4-( 1-(1 -фенилэтил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    4-(1-бензил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-оксида;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина;
    4-(1 -бензил-3 -бром-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-3 -карбальдегида;
    1-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-3 -ил)этанона;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил формиата;
    4-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)бензамида;
    4-(1-бензил-3-нитро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    3,5-диметил-4-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    3,5-диметил-4-(1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    4-(3-(4-хлорбензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(3-(4-фторбензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(4-фторбензил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    3,5-диметил-4-(3 -(пиридин-2-илметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    3,5-диметил-4-( 1 -(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    4-(1-(4-фторбензил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(4-фторбензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(5-(4-фторбензил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-3-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(4-фторбензил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина;
    4-(1-(4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩимидазол-4-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-она;
    3 -((5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-3 -ил)амино)бензонитрила;
    4-(1-(4-фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-бензил-2-этокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)-3,5диметилизоксазола;
    4-(1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    - 130 035601
    4-(1-(циклопропилметил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    Н-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-ил)ацетамида;
    Н-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-ил)этансуль(|юнамида;
    4-(1 -бензил-4-метокси-2-метил-1Н-бензо |d| имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    7-амино-3-бензил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоЩ|оксазол-2(3Н)-она;
    3,5-диметил-4-(2-метил-1 -(пиридин-3 -илметил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    3,5-диметил-4-(2-метил-1-(тиофен-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    4-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)бензонитрила;
    4-(1 -бензил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-3-ил)-КН-диметилметанамина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина;
    3,5-диметил-4-(2-метил-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    3,5-диметил-4-(2-метил-1-((5-метилтиофен-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)изоксазола;
    4-(1-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    5-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)тиофен-2-карбонитрила;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-4-оксида;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил ацетата;
    1-бензил-6-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензоЩ|имидазола;
    1-бензил-6-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    4-(1 -(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)фенола;
    Гбензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-карбонитрила;
    Гбензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2.3-дигидро-1Н-бензоЩ|имидазол-4-карбонитрила;
    Гбензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-мор((юлино-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    1 -бензил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1Н-пирроло |3,2-b| пиридин-3 -карбонитрила;
    4-(1 -бензил-3 -хлор-1Н-пирроло [3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-амино-1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    4-(1 -бензил-1Н-пиразоло [4,3-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1 -(4-хлорбензил)-1Н-пиразоло [4,3-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-2-метил-6-(Гметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    4-(1-(3,4-дихлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-бензоЩимидазол-4-амина;
    2-(азетидин-1-ил)-Гбензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    3,5-диметил-4-( 1 -(тиофен-3 -илметил)-1Н-пиразоло [4,3-b]пиридин-6-ил)изоксазола;
    N-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло [3,2-Ь|пиридин-3 -ил)ацетамида;
    1 -бензил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1Н-пирроло |3,2-b| пиридин-3 -амина;
    1-(3,4-дихлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-индазол-4-амина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-4-нитро-1Н-бензоЩимидазол-2(3Н)-она;
    4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-бензоЩимидазол-2(3Н)-она;
    1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-этил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    3,5-диметил-4-(2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)изоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Ш-бензоЩимидазол-2,4диамина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Н-бензо Щ|имидазол-2(3Н)-она;
    №(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)ацетамида;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-этил-1-(1 -фенилэтил)-1Н-имидазо |4,5-Ь|пиридин-2-амина;
    4-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)морфолина;
    4-амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-бензоЩимидазол-2(3Н)-она;
    4-(1 -(циклобутилметил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензо Щ|имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(циклопентилметил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензоЩимидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    N-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(этиламино)-1Н-бензо Щ|имидазол-4-ил)ацетамида;
    - 131 035601
    Ж(1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-1Н-бензоЩ|имидазол-4-ил)ацетамида;
    4-(1-бензил-4-бром-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    3 -бензил-5 -(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -этил-1Н-бензо Щ|имидазол-2(3Н)-она;
    4-(2-(азетидин-1-ил)-1 -бензил-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она;
    (А)-3.5-диметил-4-(2-метил-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Н-бензо Щ|имидазол-6-ил)изоксазола;
    (Р)-3.5-диметил-4-(2-метил-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Н-бензо Щ|имидазол-6-ил)изоксазола;
    6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-Жэтил-4-нитро-1 -(1 -фенилэтил)-1Н-бензо Щ|имидазол-2-амина;
    4-(1-бензил-2-этил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-амино-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-гидроксибензил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    Ж(2-(азетидин-1-ил)-1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-ил)ацетамида;
    1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-этил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-4-амина;
    1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-4-амина;
    6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-Н2-этил-1-(1 -фенилэтил)-1Н-бензо Щ|имидазол-2.4-диамина;
    4-(1-бензил-4-нитро-2-(пирролидин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нитро-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-Ж(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-бензоЩ|имидазол-2-амина;
    4-(1-бензил-2-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-№-(2-метоксиэтил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2.4-диамина;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(пирролидин-1-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    1-бензил-Ж>-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4.6-диамина;
    (А)-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1-(1-(|)енилэтил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    (R)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-амина;
    1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    К1-дибензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1Н-бензоЩ|имидазол-2-амина;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-Ж(пиридин-3-илметил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2амина;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-Жметил-4-нитро-1Н-бензоЩ|имидазол-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-4-нитро-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-№-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-2.4-диамина;
    N2.1 -дибензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо Щ|имидазол-2.4-диамина;
    N,1-дибензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    1-бензил-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина;
    N-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазол-4-амина;
    4-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-№-(пиридин-3-илметил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2.4диамина;
    4-(1-бензил-4-фтор-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-этил-4-нитро-1Н-бензо[d]имидазол-2амина;
    1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N2-этил-1Н-бензо[d]имидазол-2,4-диамина;
    4-амино-1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она;
    4-амино-1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(()тор-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    N-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4ил)ацетамида;
    4-(1 -бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-бензил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3.4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    4-(1 -бензил-2-метил-4-(метилсульфонил)-1Н-бензо Щ|имидазол-6-ил)-3.5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин2-амина;
    1-бензил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    (S)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1-(1-фенилэтил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-ола;
    (Р)-4-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-3.4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она;
    - 132 035601
    4-(1-бензил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)морфолина;
    1-бензил-6-(Гметил-1Н-пиразол-5-ил)^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4.5-Ь|пиридин-2амина;
    4-амино-1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-тиона;
    (Ъ)-4-амино-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-(|)енилэтил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    (Р)-4-амино-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-(|)енилэтил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она;
    4-(1-бензил-2,7-диметил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-бензил-6-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-4-ил)мор(|юлина;
    1-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил- 1Н-бензо Щ|имидазол-4-ил)азетидин-2-она;
    1-бензил-2-метил-6-(1.3.5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2амина;
    4-(4-бром-2-метил-1 -фенэтил-Ш-бензо [d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(4-бром-2-метил-1 -(3 -фенилпропил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(7-бром-2-метил-1 -(3 -фенилпропил)-1Н-бензо [d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(4-бром-2-метил-1-(2-феноксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(7-бром-2-метил-1-(2-феноксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(циклогексилметил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(циклопентилметил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(циклобутилметил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2амина;
    4-(1 -бензил-2-(пирролидин-1 -ил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    2-(( 1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-2-ил)амино)этанола;
    1-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил- 1Н-бензо Щ|имидазол-4-ил)азетидин-3 -ола;
    1 -бензил-3 -метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-нитро-1Н-бензо Щ|имидазол-2(3Н)-она;
    4-амино-1-бензил-3 -метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо Щ|имидазол-2(3Н)-она;
    (4-бром-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)(фенил)метанона;
    1-бензил-2-метил-6-(5-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-4-амина;
    1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    N-(1 -бензил-3 -метил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо Щ|имидазол-4ил)ацетамида;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    1-бензил-2-метил-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина;
    4-((1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)амино)циклогексанола;
    4-(1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)морфолина;
    4-(2-(азетидин-1-ил)-1-(циклопентилметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    4-(1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)морфолина;
    4-(2-(азетидин-1-ил)-1-(циклобутилметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    N1-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-N2,N2-диметилэтан1,2-диамина;
    4-(1 -бензил-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-N-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    3-(((1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)амино)метил)бензонитрила;
    (R)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    (S)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3Н)-она;
    4-(1-бензил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-карбоксамида;
    1-(циклопентилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо [4.5-b| пиридин-2 -амина;
    1-(циклобутилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо [4.5-b| пиридин-2 -амина;
    N1-(1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)циклогексан-1,4диамина;
    - 133 035601
    1-бензил-Н-(цик.тогексилметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь|пиридин-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь|пиридин-2-амина;
    1-бензил-6-С3.5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазо[4.5-Ь|пиридин-2-амина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-(4-фторбензил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-(пиразин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь|пиридин-2амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-амина;
    6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Г(4-(|)торбензил)-Н-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь|пиридин-2-амина;
    1-(4-хлорбензил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь|пиридин-2-амина;
    1-бензил-N-циклогексил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2амина;
    4-(1-бензил-2-(пиридин-3-илокси)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-((1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2амина;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2амина;
    (Р)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-нитро-1-(1-(()енилэтил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2(3Н)-она;
    4-(1 -бензил-7-метокси-2-(трифторметил)-1Н-бензо Щ|имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина;
    Гбензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2-карбоксимидамида;
    Гбензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2-карбоксамида;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь|пиридин-2-амина;
    1-(1 -бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-2-ил)азетидин-3 -ола;
    4-(1-бензил-2-(пиридин-4-илокси)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола;
    1-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Н-(пиридин-3-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2-амина;
    3-(1 -бензил-1Н-бензо Щ|имидазол-6-ил)-4-этил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она и их фармацевтически приемлемых солей.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-20, отличающееся тем, что соединение представляет собой (+)стереоизомер, как определено оптическим вращением.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-20, отличающееся тем, что соединение представляет собой (-)стереоизомер, как определено оптическим вращением.
  23. 23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-22 или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  24. 24. Способ ингибирования функции белка BET, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или фармацевтически приемлемой соли.
  25. 25. Способ лечения (а) аутоиммунного или воспалительного заболевания, связанного с белками BET;
    (b) заболевания или расстройства, на которое положительно влияет повышающая регуляция или транскрипция АроА-1 и экспрессия белка;
    (c) метаболического заболевания или расстройства;
    (d) рака, связанного с вирусом; и/или (e) ВИЧ;
    включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или фармацевтически приемлемой соли.
  26. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что (а) аутоиммунное или воспалительное заболевание выбирают из острого рассеянного энцефаломиелита, агаммаглобулинемии, аллергии, анкилозирующего спондилита, анти-ГБМ/анти-БМК нефрита, антифосфолипидного синдрома, аутоиммунной апластической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, аутоиммунного миокардита, аутоиммунного панкреатита, аутоиммунной ретинопатии, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, болезни Бехчета, буллезного пемфигоида, болезни Кастлемана, глютеновой болезни, синдрома Черджа-Стросс, болезни Крона, синдрома Когана, сухого кератоконъюнктивита, эссенциальной криоглобулинемии смешанного типа, дерматомиозита, болезни Девика, энцефалита, эозинофильного эзофагита, эозинофильного фасциита, узловатой эритемы, гигантоклеточного артериита, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), болезни Грейвса, синдрома Гийена-Барре, тиреоидита Хашимото, гемолитиче-
    - 134 035601 ской анемии, пурпуры Геноха-Шенлейна, идиопатического фиброза легких, IgA-нефропатии, миозита с включенными тельцами, диабета I типа, интерстициального цистита, болезни Кавасаки, лейкоцитокластического васкулита, красного плоского лишая, волчанки (СКВ), микроскопического полиангиита, рассеянного склероза, тяжелой миастении, миозита, неврита зрительного нерва, пемфигуса, POEMSсиндрома, узелкового полиартериита, первичного билиарного цирроза, псориаза, псориатического артрита, гангренозной пиодермии, рецидивирующего полихондрита, ревматоидного артрита, саркоидоза, склеродермии, синдрома Шегрена, артериита Такаясу, поперечного миелита, неспецифического язвенного колита, увеита и витилиго;
    (b) заболевание или расстройство, на которое положительно влияет повышающая регуляция или транскрипция АроА-1 и экспрессия белка, выбирают из сердечно-сосудистого заболевания, дислипидемии, атеросклероза, гиперхолестеролемии, метаболического синдрома и болезни Альцгеймера;
    (c) метаболическое заболевание или расстройство выбирают из связанного с ожирением воспаления, диабета II типа и резистентности к инсулину;
    (d) вирус выбирают из вируса Эпштейна-Барр (EBV), вируса гепатита В (HBV), вируса гепатита С (HCV), ассоциированного с саркомой Капоши вируса (KSHV), вируса папилломы человека ВПЧ (HPV), полиомавируса клеток Меркеля и цитомегаловируса человека ЦМВ (CMV).
  27. 27. Способ лечения острого или хронического неаутоиммунного воспалительного заболевания, характеризующегося нарушением регуляции IL-6 и/или IL-17, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли.
  28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что острое или хроническое неаутоиммунное воспалительное заболевание выбирают из синусита, пневмонии, остеомиелита, гастрита, энтерита, гингивита, аппендицита, синдрома раздраженного кишечника, отторжения ткани трансплантата, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), септического шока, остеоартрита, острой подагры, острого повреждения легких, острой почечной недостаточности, ожогов, реакции Герксхаймера и синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), связанного с вирусными инфекциями.
  29. 29. Способ лечения ревматоидного артрита (РА) или рассеянного склероза (PC), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли.
  30. 30. Способ лечения рака (a) связанного со сверхэкспрессией, транслокацией, амплификацией или перестройкой онкобелков семейства myc, которые являются чувствительными к ингибированию BET;
    (b) связанного со сверхэкспрессией, транслокацией, амплификацией или перестройкой белков BET;
    (c) зависящего от pTEFb (Cdk9/циклин Т) и белков BET в части регуляции онкогенов;
    (d) связанного с повышающей регуляцией чувствительных к BET генов CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB и hTERT; и/или (e) чувствительного к воздействию ингибирования BET;
    включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли.
  31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что (a) рак, связанный со сверхэкспрессией, транслокацией, амплификацией или перестройкой онкобелков семейства myc, которые являются чувствительными к ингибированию BET, выбран из острого Вклеточного лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной лимфомы, множественной миеломы, первичного плазмоклеточного лейкоза, атипичного карциноида легкого, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака желудочнокишечного тракта, глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, медуллобластомы, узловой меланомы, поверхностно-распространяющейся меланомы, нейробластомы, плоскоклеточной карциномы пищевода, остеосаркомы, рака яичников, рака предстательной железы, светлоклеточной карциномы почек, ретинобластомы, рабдомиосаркомы и мелкоклеточной карциномы легкого;
    (b) рак, связанный со сверхэкспрессией, транслокацией, амплификацией или перестройкой белков BET, выбирают из NUT-срединной карциномы, В-клеточной лимфомы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака пищевода, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и рака толстой кишки;
    (c) рак, который зависит от pTEFb (Cdk9/циклин Т) и белков BET в части регуляции онкогенов, выбран из хронического лимфоцитарного лейкоза и множественной миеломы, фолликулярной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы с фенотипом зародышевого центра, лимфомы Беркитта, лимфомы Ходжкина, фолликулярных лимфом и активированной, анапластической крупноклеточной лимфомы, нейробластомы и первичной нейроэктодермальной опухоли, рабдомиосаркомы, рака предстательной железы и рака молочной железы;
    (d) рак, связанный с повышающей регуляцией чувствительных к BET генов CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB и hTERT, выбран из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки, глиобластомы, аденокистозной карциномы, Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, злокачественной глиомы, рака мочевого пузыря, медуллобластомы, рака щитовидной железы, меланомы, множественной
    - 135 035601 миеломы, аденокарциномы Баррета, гепатомы, рака предстательной железы, промиелоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, мантийноклеточной лимфомы, диффузной Вкрупноклеточной лимфомы, мелкоклеточного рака (МРЛ) легкого и карциномы почки;
    (e) рак, который является чувствительным к воздействию ингибирования BET, выбран из NUTсрединной карциномы (NMC), острого миелоидного лейкоза ОМЛ (AML), острого В-клеточного лимфобластного лейкоза (B-ALL), лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, меланомы, недифференцированного лейкоза, множественной миеломы, промиелоцитарного лейкоза ПМЛ (PML), неходжкинской лимфомы, нейробластомы, медуллобластомы, карциномы легкого НМРЛ, МРЛ (NSCLC, SCLC) и карциномы толстой кишки.
  32. 32. Способ лечения доброкачественного пролиферативного или фиброзного заболевания, выбранного из группы, состоящей из доброкачественных опухолей мягких тканей, опухолей костей, опухолей головного и спинного мозга, опухолей века и глазницы, гранулемы, липомы, менингиомы, множественной эндокринной неоплазии, носовых полипов, опухолей гипофиза, пролактиномы, доброкачественной внутричерепной гипертензии, себорейного кератоза, полипов желудка, узловых зобов, кистозных новообразований поджелудочной железы, гемангиом, узелков на голосовых связках, полипов и кист, болезни Кастлемана, хронической пилонидальной болезни, дерматофибромы, волосяной кисты, пиогенной гранулемы, синдрома юношеского полипоза, идиопатического фиброза легких, фиброза почек, послеоперационной структуры, келоидного образования, склеродермии и фиброза миокарда, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли.
  33. 33. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, биполярного расстройства, шизофрении, синдрома РубинштейнаТэйби и эпилепсии, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемой соли.
  34. 34. Способ мужской контрацепции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли.
  35. 35. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для изготовления лекарственного средства для использования в способе лечения по любому из пп.24-34.
  36. 36. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в лечении заболевания или состояния, связанного с белками BET, посредством ингибирования функции белка BET.
  37. 37. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в способе лечения аутоиммунного нарушения, воспалительного заболевания или рака, связанного с белками BET.
EA201592143A 2013-06-21 2014-06-20 Бициклические ингибиторы бромодомена EA035601B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361837841P 2013-06-21 2013-06-21
PCT/US2014/043423 WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2014-06-20 Novel bicyclic bromodomain inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592143A1 EA201592143A1 (ru) 2016-07-29
EA035601B1 true EA035601B1 (ru) 2020-07-14

Family

ID=52144263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592143A EA035601B1 (ru) 2013-06-21 2014-06-20 Бициклические ингибиторы бромодомена

Country Status (23)

Country Link
US (5) US9663520B2 (ru)
EP (2) EP3010503B1 (ru)
JP (4) JP6461121B2 (ru)
KR (1) KR102307566B1 (ru)
CN (2) CN105407888B (ru)
AU (2) AU2014284616B2 (ru)
BR (1) BR112015031073B1 (ru)
CA (2) CA3190653A1 (ru)
DK (1) DK3010503T3 (ru)
EA (1) EA035601B1 (ru)
ES (1) ES2806135T3 (ru)
HK (2) HK1216722A1 (ru)
HR (1) HRP20200854T1 (ru)
HU (1) HUE049469T2 (ru)
IL (1) IL242844B (ru)
MX (1) MX365864B (ru)
NZ (2) NZ714669A (ru)
PL (1) PL3010503T3 (ru)
PT (1) PT3010503T (ru)
SG (2) SG10201710705UA (ru)
SI (1) SI3010503T1 (ru)
WO (1) WO2015002754A2 (ru)
ZA (2) ZA201600272B (ru)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102000770B1 (ko) 2011-12-01 2019-07-16 케모센트릭스, 인크. Ｃｃｒ(4) 길항제로서의 치환된 아닐린
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
KR102355670B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Bet 단백질 저해제로서의 삼환식 복소환
TWI530499B (zh) * 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
JP6461121B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤
ES2661437T3 (es) 2013-06-21 2018-04-02 Zenith Epigenetics Corp. Nuevos compuestos bicíclicos sustituidos como inhibidores de bromodominio
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015015318A2 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
ME03763B (me) 2014-04-23 2021-04-20 Incyte Corp 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-oni i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-oni kao inhibitori bet proteina
EP3194406B8 (en) 2014-09-15 2021-03-31 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
ES2774177T3 (es) * 2014-09-15 2020-07-17 Plexxikon Inc Compuestos heterocíclicos y usos de estos
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
US20190055235A1 (en) * 2014-12-17 2019-02-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2016097863A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Zenith Epigenetics Corp. Inhibitors of bromodomains
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
GB201506660D0 (en) * 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
EP3304080A1 (en) * 2015-05-28 2018-04-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for stratification of melanoma patients by determination of oxygen consumption, ppargc1a, ppargc1b and mitf levels
WO2016210262A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024408A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP6912039B2 (ja) 2015-08-12 2021-07-28 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105198871A (zh) * 2015-11-06 2015-12-30 中国药科大学 一类喹喔啉酮类化合物及其制备方法和用途
SG11201804098TA (en) 2015-11-20 2018-06-28 Forma Therapeutics Inc Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
CA3007168A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
BR112018013063A2 (pt) * 2015-12-24 2018-12-11 Celgene Quanticel Res Inc combinação terapêutica inibidora de bromodomínio e proteína extra-terminal
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN107349193A (zh) * 2016-05-10 2017-11-17 北京市神经外科研究所 蛋白功能抑制剂dapt在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途
PE20190623A1 (es) 2016-06-20 2019-04-26 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
US10034861B2 (en) * 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
EP3502099B1 (en) * 2016-08-22 2020-12-09 Medshine Discovery Inc. Cyclic compound acting as pde4 inhibitor
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
EP3532059B1 (en) 2016-10-27 2022-01-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy
WO2018097976A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of a compound that modulates the activity of bromodomain-containing proteins
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
EP3548033B1 (en) 2016-11-28 2024-04-10 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CN108314680A (zh) * 2017-01-16 2018-07-24 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018134254A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2018148745A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) * 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11028058B2 (en) 2017-07-18 2021-06-08 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
CA3070073A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
MA50250A (fr) 2017-09-15 2020-07-22 Forma Therapeutics Inc Compositions de tétrahydroimidazo quinoléine utilisées en tant qu'inhibiteurs de cbp/p300
CN111712242B (zh) 2017-09-25 2023-11-24 凯莫森特里克斯股份有限公司 使用趋化因子受体2(ccr2)拮抗剂和pd-1/pd-l1抑制剂的联合治疗
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
AU2018351059B2 (en) 2017-10-19 2022-05-12 Teijin Pharma Limited Benzimidazole derivatives and their uses
IL275478B1 (en) 2017-12-20 2024-02-01 Betta Pharmaceuticals Co Ltd A preparation that functions as a bromodomain protein inhibitor, and the composition
MA50423A (fr) * 2018-01-08 2020-08-26 Chemocentryx Inc Procédés de traitement de tumeurs solides au moyen d'antagonistes du ccr2
CA3089414A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Company, Ltd. Crystal form of 1h-imidazo[4,5-b]pyridine-2(3h)-one compound and preparation process therefor
CN110092782B (zh) * 2018-01-30 2022-10-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用
WO2019193516A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine and pyrimidines and their use as glun2b receptor modulators
JP7359847B2 (ja) 2018-05-30 2023-10-11 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーター
CA3105099A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting creb binding protein (cbp)
TW202035401A (zh) * 2018-09-13 2020-10-01 加拿大商增你智表觀遺傳學公司 Bet 抑制劑之固體形式
TW202023552A (zh) * 2018-09-13 2020-07-01 加拿大商增你智表觀遺傳學公司 用於治療雌激素受體陽性乳癌之組合療法
TW202024078A (zh) * 2018-09-13 2020-07-01 加拿大商增你智表觀遺傳學公司 Bet溴結構域(bromodomain)抑制劑之固體形式之製備方法
TWI816881B (zh) * 2018-09-13 2023-10-01 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 用於治療三陰性乳癌之組合療法
TWI816880B (zh) * 2018-09-13 2023-10-01 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 治療前列腺癌之組合療法
JP2022509534A (ja) 2018-10-30 2022-01-20 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CN113939291A (zh) 2019-01-18 2022-01-14 诺维逊生物股份有限公司 1,8-萘啶酮化合物及其用途
BR112021013936A2 (pt) 2019-01-18 2021-09-21 Nuvation Bio Inc. Compostos heterocíclicos como antagonistas de adenosina
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
EP3983413A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators
CN113993583A (zh) * 2019-06-14 2022-01-28 詹森药业有限公司 取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的用途
MX2021015508A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina y su uso como moduladores del receptor glun2b.
MA56183A (fr) * 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolo-pyridines hétéroaromatiques substituées et leur utilisation en tant que modulateurs du récepteur glun2b
EP3983072A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Pyrazine carbamates and their use as glun2b receptor modulators
CA3142996A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo-pyridine amides and their use as glun2b receptor modulators
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
EP3997070A4 (en) 2019-07-02 2023-07-26 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS BET INHIBITORS
US20220372001A1 (en) * 2019-07-04 2022-11-24 Medshine Discovery Inc. Crystal form of benzimidazole-2-one compound, solvate thereof, crystal form of solvate thereof, and preparation method thereof
AU2020350211B2 (en) * 2019-09-20 2023-08-17 Novartis Ag MLL1 inhibitors and anti-cancer agents
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
CN111358787B (zh) * 2020-03-26 2021-03-02 四川大学华西医院 一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用
CN111499644B (zh) * 2020-04-24 2021-07-20 苏州大学 咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
CN112266386B (zh) * 2020-10-20 2022-03-25 中山大学 一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用
CN113121531B (zh) * 2021-04-20 2023-06-13 上海药明康德新药开发有限公司 N杂吲哚类化合物、其合成方法和医药上的用途
CN113234078A (zh) * 2021-04-22 2021-08-10 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 一种7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的合成方法
TW202327594A (zh) 2021-09-23 2023-07-16 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 用ｂｅｔ溴結構域抑制劑和ｐａｒｐ抑制劑的組合治療預選患者群體的三陰性乳腺癌的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110136834A1 (en) * 2005-02-04 2011-06-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
US20120208814A1 (en) * 2009-11-05 2012-08-16 Emmanuel Hubert Demont Thetrahydroquinolines Derivatives As Bromodomain Inhibitors

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508258A1 (de) 1985-03-08 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5125961A (en) 1991-08-12 1992-06-30 Monsanto Company Substituted pyridine compounds
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2195107A1 (en) 1994-08-02 1996-02-15 Richard Alexander Jelley Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
WO1996033194A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex
JP2000072675A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CN1177831C (zh) 1998-12-04 2004-12-01 神经研究公司 作为离子通道调节剂的新的苯并咪唑啉酮一、苯并噁唑酮一或苯并噻唑啉酮衍生物
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1263754A1 (en) 2000-02-01 2002-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20120028912A1 (en) 2000-02-22 2012-02-02 J.David Gladstone Institute Methods of modulating bromodomains
CA2424768A1 (en) 2000-10-27 2002-09-06 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones, and their use as fungicides and insecticides
WO2002057267A1 (en) 2000-12-01 2002-07-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1, a2a, and a3 receptor and uses thereof
US7148237B2 (en) 2001-03-01 2006-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity
DE60207390T2 (de) 2001-03-09 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
US7105522B2 (en) 2001-03-15 2006-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. HIV inhibiting pyrazinone derivatives
UY27224A1 (es) 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA03008690A (es) 2001-03-28 2003-12-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores novedosos de tirosina cinasa.
EP1475408B1 (en) 2002-02-15 2011-04-06 Bridgestone Corporation Rubber composition and pneumatic tire made therefrom
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AR043063A1 (es) 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
AR042956A1 (es) * 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
EP1651198A2 (en) 2003-08-08 2006-05-03 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
WO2005080380A1 (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2005075432A1 (ja) 2004-02-06 2005-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用
JP4627315B2 (ja) 2004-03-23 2011-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
AU2005249527B2 (en) 2004-06-01 2011-08-04 University Of Virginia Patent Foundation Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
CA2578075A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
EP1838296B1 (en) 2004-10-20 2012-08-08 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
EP1863771B1 (en) 2005-03-14 2012-11-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2006119400A2 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-trianzin-6-ones, and their use as fungicides
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
RU2008112691A (ru) 2005-10-03 2009-10-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение
JP2009515997A (ja) * 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
CN101321525B (zh) 2005-12-01 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为l-cpt1抑制剂的杂芳基取代的哌啶衍生物
CN101384593A (zh) 2006-02-17 2009-03-11 辉瑞有限公司 用作tlr7调节剂的3-脱氮嘌呤衍生物
BRPI0707945A2 (pt) 2006-02-17 2011-05-17 Pfizer Ltd derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
AR060237A1 (es) 2006-04-03 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compuesto de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como moduladores del receptor de dopamina d3, su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones psicoticas y composicion farmaceutica que lo comprende.
CA2700988A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
PL2094662T3 (pl) 2006-12-14 2012-09-28 Astellas Pharma Inc Związki oparte na policyklicznych kwasach użyteczne jako antagoniści rCRTH2 oraz jako środki przeciwalergiczne
SG144809A1 (en) 2007-01-11 2008-08-28 Millipore U K Ltd Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands
JP5236664B2 (ja) 2007-02-01 2013-07-17 レスバーロジックス コーポレイション 心血管疾患を予防および治療するための化合物
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CA2691857A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Jorge Alonso A regioselective copper catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009054790A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5
US8269009B2 (en) 2007-12-07 2012-09-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating liquid tumors
WO2009079001A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine h4 receptor
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009158258A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal dihydro oxo six-membered azinyl isoxazolines
MX2011001872A (es) 2008-08-18 2011-05-23 Univ Yale Moduladores de mif.
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
PL2370413T3 (pl) 2008-12-08 2016-01-29 Arena Pharm Inc Modulatory receptora prostacykliny (PGI2) użyteczne w leczeniu zaburzeń z nimi związanych
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
AU2010222848A1 (en) 2009-03-09 2011-10-20 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
NZ595747A (en) 2009-03-18 2015-06-26 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
DK2421533T3 (en) 2009-04-22 2019-01-07 Resverlogix Corp Hitherto unknown anti-inflammatory agents
EP2427456B1 (en) 2009-05-05 2020-02-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2496582B1 (en) 2009-11-05 2016-01-27 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
ES2652304T3 (es) 2009-11-05 2018-02-01 Glaxosmithkline Llc Compuesto de benzodiacepina novedoso
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
EP2390250B1 (en) 2009-11-20 2015-08-12 Sk Chemicals Co., Ltd. Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, manufacturing method thereof, and pharmaceutical composition containing same
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
KR101165996B1 (ko) 2010-04-23 2012-07-18 주식회사 녹십자 프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
BR112012029005A2 (pt) 2010-05-14 2016-07-26 Dana Farber Cancer Inst Inc composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
US8933096B2 (en) 2010-06-09 2015-01-13 Rugers, The State University of New Jersey Antimicrobial agents
WO2011159926A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
EP2603079B1 (en) 2010-08-12 2018-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
KR101242572B1 (ko) 2010-10-12 2013-03-19 한국화학연구원 5-환 헤테로 아릴로 치환된 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
GB201018147D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Method of treatment
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
CN102731409A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物，其药物组合物、制备方法及用途
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN103945848B (zh) 2011-11-01 2016-09-07 雷斯韦洛吉克斯公司 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂
BR112014013150A2 (pt) * 2011-12-01 2017-06-13 Chemocentryx Inc benzimidazoles e benzopirazoles substituídas como antagonistas de ccr(4)
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
JP5989229B2 (ja) 2012-04-20 2016-09-07 アッヴィ・インコーポレイテッド イソインドロン誘導体
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TR201807207T4 (tr) * 2012-06-11 2018-06-21 Ucb Biopharma Sprl Tnf-alfa modüle edici benzimidazol bileşikleri.
US20140073634A1 (en) 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
CN104780764A (zh) 2012-09-05 2015-07-15 拜尔农作物科学股份公司 取代的2-酰氨基苯并咪唑、2-酰氨基苯并噁唑和2-酰氨基苯并噻唑或其盐作为活性物质对抗非生物植物胁迫的用途
US20150246888A1 (en) 2012-09-11 2015-09-03 Michael Johnson Enoyl reductase inhibitors with antibacterial activity
EP2920183B1 (en) 2012-11-14 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014095775A1 (de) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
US20150376196A1 (en) 2013-02-22 2015-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines
CA2901799A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
WO2014134267A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
AU2014249025A1 (en) 2013-03-11 2015-09-17 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EP2970285B1 (en) 2013-03-11 2019-04-17 AbbVie Inc. Fused tetracyclic bromodomain inhibitors
AU2014248647A1 (en) 2013-03-12 2015-10-01 Abbvie Inc. Pyrrole amide inhibitors
MX2015011984A (es) 2013-03-12 2015-12-15 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominio de dihidro-pirrolopiridinona.
AU2014230816B9 (en) 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
CN105407894A (zh) 2013-03-14 2016-03-16 康威基内有限公司 用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物
SG11201506245QA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
US20160039842A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Epigenetix, Inc. Oxazolo[5,4-c]quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
PL2970265T3 (pl) * 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
KR102355670B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Bet 단백질 저해제로서의 삼환식 복소환
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6453845B2 (ja) 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体
JP6370368B2 (ja) 2013-03-27 2018-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害剤としてのインドリノン類似体
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP2792355A1 (en) 2013-04-17 2014-10-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
MX366623B (es) 2013-04-26 2019-07-16 Beigene Ltd 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)indolina-2-onas sustituidas.
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
EA029312B1 (ru) 2013-05-27 2018-03-30 Новартис Аг Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
CA2915419A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenyl-2,3-benzodiazepines
JP6461121B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤
ES2661437T3 (es) 2013-06-21 2018-04-02 Zenith Epigenetics Corp. Nuevos compuestos bicíclicos sustituidos como inhibidores de bromodominio
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US20160272635A1 (en) 2013-07-23 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones as dual inhibitors of bet proteins and polo-like kinases
US9975896B2 (en) 2013-07-25 2018-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
WO2015015318A2 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
HUE053645T2 (hu) 2013-11-18 2021-07-28 Forma Therapeutics Inc Tetrahidrokinolin kompozíciók mint BET bromodomén inhibitorok
US9422281B2 (en) 2013-11-18 2016-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
US20190055235A1 (en) 2014-12-17 2019-02-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2016097863A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Zenith Epigenetics Corp. Inhibitors of bromodomains

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110136834A1 (en) * 2005-02-04 2011-06-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
US20120208814A1 (en) * 2009-11-05 2012-08-16 Emmanuel Hubert Demont Thetrahydroquinolines Derivatives As Bromodomain Inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAY et al. The design and synthesis of 5- and 6-isoxazolylbenzimidazoles as selective inhibitors of the BET bromodomains, Med. Chem. Commun., 2013, Vol. 4, pp. 140-144, abstract; pg. 140, Col. 1, para 1; pg. 142, Scheme 4, Compound 20; Table 3, Compound 19a *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019038839A (ja) 2019-03-14
AU2014284616A2 (en) 2016-06-09
EP3010503A2 (en) 2016-04-27
US20170216301A1 (en) 2017-08-03
SG10201710705UA (en) 2018-02-27
JP6731463B2 (ja) 2020-07-29
JP2016523259A (ja) 2016-08-08
US9663520B2 (en) 2017-05-30
CA2915838A1 (en) 2015-01-08
US20180161337A1 (en) 2018-06-14
WO2015002754A2 (en) 2015-01-08
HK1216722A1 (zh) 2016-12-02
JP6461121B2 (ja) 2019-01-30
BR112015031073B1 (pt) 2022-11-29
US10010556B2 (en) 2018-07-03
CN105407888B (zh) 2019-05-21
ZA201600272B (en) 2018-07-25
CN109939113A (zh) 2019-06-28
US11446306B2 (en) 2022-09-20
HUE049469T2 (hu) 2020-09-28
EP3010503A4 (en) 2017-03-08
AU2019201212B2 (en) 2020-11-26
NZ714669A (en) 2021-07-30
JP6828131B2 (ja) 2021-02-10
AU2014284616B2 (en) 2019-02-28
JP2020073521A (ja) 2020-05-14
MX365864B (es) 2019-06-18
PT3010503T (pt) 2020-06-16
US10772892B2 (en) 2020-09-15
AU2014284616A1 (en) 2015-12-24
AU2019201212A1 (en) 2019-03-14
AU2019201212C1 (en) 2021-03-04
EP3674300A1 (en) 2020-07-01
EA201592143A1 (ru) 2016-07-29
PL3010503T3 (pl) 2020-08-24
ES2806135T3 (es) 2021-02-16
EP3674300B1 (en) 2022-10-12
KR20160023684A (ko) 2016-03-03
SG11201510409QA (en) 2016-01-28
HRP20200854T1 (hr) 2020-08-21
JP2021073231A (ja) 2021-05-13
NZ754629A (en) 2021-07-30
MX2015017045A (es) 2016-08-03
KR102307566B1 (ko) 2021-10-05
SI3010503T1 (sl) 2020-07-31
ZA201800854B (en) 2019-07-31
US20210177855A1 (en) 2021-06-17
CN105407888A (zh) 2016-03-16
CN109939113B (zh) 2022-02-15
CA3190653A1 (en) 2015-01-08
CA2915838C (en) 2023-04-18
BR112015031073A2 (pt) 2017-07-25
IL242844B (en) 2020-10-29
DK3010503T3 (da) 2020-05-25
WO2015002754A3 (en) 2015-03-12
US20160159801A1 (en) 2016-06-09
US10363257B2 (en) 2019-07-30
JP7037679B2 (ja) 2022-03-16
EP3010503B1 (en) 2020-03-11
HK1222335A1 (zh) 2017-06-30
US20190358237A1 (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11446306B2 (en) Bicyclic bromodomain inhibitors
US10166215B2 (en) Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors