JP5236664B2 - 心血管疾患を予防および治療するための化合物 - Google Patents

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Description

本願の開示は、アポリポタンパク質A-I(ApoA-I)の発現を制御するのに有用な化合物、ならびにそのコレステロールまたは脂質関連障害、例えばアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患および関連病状を治療および予防するための使用に関する。
疫学的データは、高比重リポタンパク質コレステロール(HDL-C)の血中濃度と臨床的に重要なアテローム性動脈硬化症の発症率の逆相関関係を示す。血清HDL-C濃度の各1 mg/dLの増加は心血管系の危険性の2〜3%の減少と関連し、LDL-Cの1%の減少は、冠動脈性心疾患(CHD)の危険性を2%減少させる(Gordon et al.(1997) Am. J. Med. 62、707-714)。実験的証拠は、さらに心血管疾患に対するHDL-Cの防御作用を裏付ける。例えば、低HDL-Cの対象においてゲムフィブロジルの投与はHDL-C濃度の6%の増加と、対応するCHDの危険性の22%の減少をもたらす(Rubins et al.(1999) N. Engl. J. Med. 341、410-418)。ApoA-I発現の減少による低HDL-Cと関連する遺伝子疾患の観察もCHDの危険性の上昇と低HDL-Cの関連を示唆する。
HDL-Cは、コレステロールが末梢組織から補充され、肝臓に輸送される逆コレステロール輸送(RCT)を介して抗動脈硬化作用を示すようである。さらに、HDL-Cは抗炎症作用と抗酸化作用も示し、繊維素溶解も促進する。HDL-C粒子は、動脈血のマクロファージによるコレステロールの取り込みを促進するための最初の重要な工程であるLDLの酸化を防ぐ。HDL-Cは、アポリポタンパク質A-I(ApoA-I)とアポリポタンパク質A-II(ApoA-II)の両方を含むものと、ApoA-Iを含みApoA-IIを含まないものの2種類の主な形で存在する(Schultz et al.(1993) Nature 365、762-764)。HDL-Cの心保護効果は、もっぱらではないがほとんどApo-Iに起因しうる。
臨床および実験データは、Apo-Iの産生が血中HDL-Cの重要な決定因子であることを示唆する。例えば、家族性高アルファリポタンパク質血症(ApoA-Iの上昇)の患者は、アテローム性動脈硬化症から保護されるようであるが、ApoA-I欠乏(低アルファリポタンパク質血症)の患者は心血管疾患の促進を示す。さらに、ApoA-Iの産生を増加させる種々の実験操作は、アテローム生成の減少と関連する。例えば、ヒトApoA-Iはトランスジェニック動物モデルで保護的であり(Shah et al.(1998) Circulation 97、780-785；Rubin et al.(1991) Nature 353、265-267)、ApoA-IMilanoによる処置は、アテローム硬化性病変を予防し、ヒト患者のアテローム硬化性プラークの退縮をもたらす(Nissen et al.(2003) JAMA 290、2292-2300)。さらなる研究は、ApoA-Iが逆コレステロール輸送の増強、酸化ストレスの軽減、パラオキソナーゼ活性の増加、抗凝固活性の増加、および抗炎症活性の増加に役割を果たすことを示す(Andersson(1997) Curr. Opin. Lipidol. 8、225-228)。したがって、ApoA-Iは、治療的介入の魅力的標的である。
ApoA-Iの血漿濃度を増加する現在利用可能な治療薬、例えば組換えApoA-IまたはApoA-Iを模倣するペプチドは、例えば保存時の安定性、活性生成物の送達、およびin vivo半減期に関して潜在的欠点がある。すなわち、内因性ApoA-Iの産生を上方調節する小分子化合物、例えばApoA-I発現の上方調節因子は、心血管疾患の新たな治療薬として非常に魅力的であろう。そのような小分子化合物はWO 2006/045096に記載されている。
本発明の化合物は、WO 2006/045096に記載の化合物からの大きな改善を示す。特に、本発明の化合物は、WO 2006/045096に記載のほとんどの活性化合物、例えば2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンより1桁以上強力である。
Figure 0005236664
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン
本発明は、アポリポタンパク質A-I(ApoA-I)の発現を調節するのに有用な非天然化合物、ならびにそのコレステロール関連疾患および脂質関連疾患、例えばアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患および関連病状の治療および予防における使用を含む。
本発明の方法は、治療的有効量の下記の式IIの化合物ならびにその医薬的に許容される塩または水和物をそれ必要とする哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む：
Figure 0005236664
式II
［式中、
Xは、CR11、NおよびNR11から選ばれる；
Yは、CO、CS、およびSO2から選ばれる；
R11は、水素、非置換アルキル(好ましくはC1-3アルキル)、非置換アルケニル(好ましくはC1-3アルケニル)、および非置換アルキニル(好ましくはC1-3アルキニル)から選ばれる；
R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシ(好ましくはメトキシ)、アルキル、アミノ、ハロゲン(好ましくはクロリド)、および水素から選ばれる；
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミド、アミノ、ハロゲン(好ましくはブロミドまたはクロリド)、および水素から選ばれる；
R6およびR8は、それぞれ独立してアルコキシ、アルキル(好ましくはメチル)、アミノ、ハロゲン(好ましくはクロリドおよびフロリド)、および水素から選ばれる；
R5およびR9は、それぞれ独立してハロゲン(好ましくはクロリド)、および水素から選ばれる；
R7は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミド、アミノ、エーテル、水素、およびヒドロキシルから選ばれる；
R10は、水素およびアルキル(好ましくはメチル)から選ばれるか；またはR1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、およびR11から選ばれる2個の隣り合った置換基が結合してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルから選ばれる基を形成する；
各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNであるときはpは0または1であり、WがCであるときはpは1である；
W-(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、R4はHであるか、またはWがNであり、pが0である；
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して単結合および二重結合から選ばれる；ここでZ1またはZ2の少なくとも1つは二重結合である。］。
本発明は、さらに式IIの範囲内にあるある化合物およびその医薬的に許容される塩または水和物、および治療的有効量の該化合物をそれを必要とする哺乳動物(例えばヒト)に投与する方法が含まれる：
ここで、
Xは、NおよびCHから選ばれる；
YはCOである；
R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシおよび水素から選ばれる；
R2は、アルコキシ、アルキル、および水素から選ばれる；
R6およびR8は、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、クロリド、および水素から選ばれる；
R5およびR9はそれぞれ水素である；
R7は、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ(好ましくは置換エトキシ基)、およびヘテロサイクリルで置換されたアルキルから選ばれる；
R10は水素であるか；または
R6、R7、およびR8から選ばれる2つの隣り合った置換基が結合してヘテロサイクリルを形成する；
各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNであるとき、pは0または1であり、WがCであるとき、pは1である；
W-(R10)pについて、WはNであり、pは1である；
W-(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、R4はHであるか、またはWがNであり、pが0である；
Z1は二重結合であり、Z2およびZ3はそれぞれ単結合である；
ただし、R2がアルコキシおよび水素から選ばれるときはR1およびR3の少なくとも1つはアルコキシである；
ただし、R7がヒドロキシルおよびアルコキシから選ばれるときは、R6およびR8の少なくとも1つは独立してアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる；
ただし、R7がアミノであるときXはNである；
ただし、W-(R7)pについて、WがNであり、pが0であるときはR6およびR8の少なくとも1つはクロリドである。
本発明のある態様において、R7は、下記式IIIで示される群から選ばれるアルコキシまたはアミノである：
Figure 0005236664
式III
［式中、
Aは、OおよびNから選ばれる；
nは、0、1、2、3、4および5から選ばれる；
Bは、-C(O)N(Rh)2、-S(O)2N(Rh)2-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-から選ばれる；ここで、各Rhは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、および水素から選ばれる；
R20は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、および水素から選ばれる。]。
別の態様において、AがOであり、Bが-C(O)NH-であるときは、R20は不飽和シクロアルキルではない。
ある態様において、本発明の方法、化合物、および組成物は、ApoA-IまたはHDLの上昇からの恩恵をうける疾患、およびApoA-Iおよび/またはHDL-Cの低下、脂質パラメーター異常、または高コレステロールを示す脂質パラメーターを特徴とする疾患の予防または治療に有用である。本発明の方法、化合物、および組成物は、ApoA-Iの発現を増加させるのに用いることができる。ApoA-Iの発現を増加させるとは、限定されるものではないが、ApoA-I遺伝子の発現を転写的に調節し、ApoA-Iタンパク質の産生(合成および分泌)レベルに影響を及ぼすことをいうことがある。ApoA-Iレベルの増加は、HDL-Cレベルの増加および/またはHDL-C粒子の機能性の増加をもたらしうる。すなわち、本発明の方法、化合物、および組成物は、さらに、コレステロールレベルを低下させるのに用いることができよう。したがって、本発明の方法、化合物、および組成物は、心血管疾患および関連病状、特にコレステロールまたは脂質関連障害、例えばアテローム性動脈硬化症の治療および予防に用いることができる。
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)(10、30、および60 mg/kg体重)を1日2回、7日間強制経口投与したhApoA-Iトランスジェニックマウスにおける血漿ApoA-I濃度を示す。 2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)(10および30 mg/kg体重)を1日2回、7日間強制経口投与したhApoA-Iトランスジェニックマウスにおける血漿HDLコレステロール濃度を示す。 2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)(10、30、および60 mg/kg体重)を1日2回、3日間腹腔内投与した野生型C57BL/6マウスにおける血漿ApoA-I濃度を示す。 2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)(10、30、および60 mg/kg体重)を1日2回、3日間強制経口投与した野生型C57/Blマウスの血漿HDLコレステロール濃度を示す。 2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)(30 mg/kg体重)を1日2回、7日間強制経口投与したhApoA-Iトランスジェニックマウスにおける血漿ApoA-I濃度およびApoA-I mRNAの組織濃度を示す。
(詳細な説明)
定 義
本明細書で用いている用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、-CHOを表す。
本明細書で用いている用語「アルケニル」は、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば炭素数2〜22、2〜8、または2〜6の直鎖または分岐鎖基(本明細書ではそれぞれ(C2-C22)アルケニル、(C2-C8)アルケニル、および(C2-C6)アルケニルという)を表す。典型的なアルケニル基には、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「アルコキシ」は、酸素と結合したアルキル基(-O-アルキル)を表す。「アルコキシ」基は、酸素と結合したアルケニル基(「アルケニルオキシ」)または酸素と結合したアルキニル基(「アルキニルオキシ」)も含む。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、炭素数1〜22、1〜8、または1〜6のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基(本明細書ではそれぞれ(C1-C22)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ、および(C1-C6)アルコキシという)が含まれる。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「アルキル」は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば炭素数1〜22、1〜8、または1〜6の直鎖または分岐鎖基(本明細書ではそれぞれ(C1-C22)アルキル、(C1-C8)アルキル、および(C1-C6)アルキルという)を表す。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「アルキニル」は、少なくとも1の炭素-炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば炭素数2〜22、2〜8、または2〜6の直鎖または分岐鎖基(本明細書ではそれぞれ(C2-C22)アルキニル、(C2-C8)アルキニル、および(C2-C6)アルキニルという)を表す。典型的なアルキニル基には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、および4-ブチル-2-ヘキシニルなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「アミド」は、構造-NRaC(O)(Rb)または-C(O)NRbRc(ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、水素から選ばれる。)を表す。アミドは、炭素、窒素、Rb、またはRcを介して別の基と結合することができる。アミドは環状であってよく、例えばRbとRcが結合して3〜12員環、例えば3〜10員環または5〜6員環を形成しうる。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびその環状形のような基を含む。用語「アミド」は、カルボキシ基などと結合したアミド基、例えば-アミド-COOHまたは塩(例えば-アミド-COONaなど)、カルボキシ基などと結合したアミノ基、-アミノ-COOHまたは塩(例えば-アミノ-COONaなど)を含む。
本明細書で用いている用語「アミン」または「アミノ」は、構造-NRdReまたは-N(Rd)Re(ここで、RdおよびReは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、水素から選ばれる)を表す。アミノは、窒素を介して親分子基と結合することができる。アミノは環状であってもよく、例えばあらゆる2個のRdおよびReが一緒にまたはNと結合して、3〜12員環など、モルホリノまたはピペリジニルを形成することができよう。用語アミノには、あらゆるアミノ基の対応する第4級アンモニウム塩も含まれる。典型的なアミノ基には、RdまたはReの少なくとも1つがアルキル基であるアルキルアミノ基が含まれる。
本明細書で用いている用語「アリール」は、モノ-、ビ-、または他の多-炭素環式、芳香族環系を表す。アリール基は、所望によりアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルから選ばれる1またはそれ以上の環と融合することができる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選ばれる基で置換することができる。典型的なアリール基には、限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、およびベンゾ融合炭素環式部分、例えば5,6,7,8-テトラヒドロナフチルが含まれる。典型的なアリール基には、限定されるものではないが、6個の炭素原子を含む単環式芳香族環系(本明細書では「(C6)アリール」という)も含まれる。
本明細書で用いている用語「アリールアルキル」は、少なくとも1のアリール置換基などを有するアルキル基、-アリール-アルキルを表す。典型的なアリールアルキル基には、限定されるものではないが、6個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールアルキル(本明細書では「(C6)アリールアルキル」という)が含まれる。
本明細書で用いている用語「アリールオキシ」は、酸素原子と結合したアリール基を表す。典型的なアリールオキシ基には、限定されるものではないが、6個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールオキシ(本明細書では「(C6)アリールオキシ」という)が含まれる。
本明細書で用いている用語「アリールチオ」は、硫黄原子と結合したアリール基を表す。典型的なアリールチオ基には、限定されるものではないが、6個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールチオ(本明細書では「(C6)アリールチオ」という)が含まれる。
本明細書で用いている用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基などと結合したアリール基、-S(O)2-アリール-を表す。典型的なアリールスルホニル基には、限定されるものではないが、6個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールスルホニル(本明細書では「(C6)アリールスルホニル」という)が含まれる。
本明細書で用いている用語「ベンジル」は、基-CH2-フェニルを表す。
本明細書で用いている用語「二環式アリール」は、別の芳香族または非芳香族炭素環または複素環と融合したアリール基を表す。典型的な二環式アリール基には、限定されるものではないが、ナフチルまたはその部分還元形、例えばジ-、テトラ-、またはヘキサヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で用いている用語「二環式ヘテロアリール」は、別の芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環と融合したヘテロアリール基を表す。典型的な二環式ヘテロアリールには、限定されるものではないが、1または両方の環がヘテロ原子を含む5,6または6,6-融合系が含まれる。用語「二環式ヘテロアリール」は、1または両方の環が環ヘテロ原子を含む融合芳香族系の還元もしくは部分還元形も含む。該環系は、独立して酸素、窒素、または硫黄から選ばれる3個以下のヘテロ原子を含みうる。該二環式系は、所望により、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選ばれる1またはそれ以上の基で置換されうる。典型的な二環式ヘテロアリールには、限定されるものではないが、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリジニル、およびベンゾフラニルが含まれる。
本明細書で用いている用語「カルバメート」は、構造-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-、または-OC(O)NRhRi(ここで、Rg、Rh、およびRiは、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、水素から選ばれる。)を表す。典型的なカルバメートには、限定されるものではないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメートなど(ここで、Rg、Rh、およびRiの少なくとも1つは独立してアリールまたはヘテロアリール、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選ばれる)が含まれる。
本明細書で用いている用語「カルボニル」は-C(O)-を表す。
本明細書で用いている用語「カルボキシ」は、-COOHまたはその対応するカルボキシレート塩など、-COONaなどを表す。用語カルボキシには、「カルボキシカルボニル」、例えばカルボニル基などと結合したカルボキシ基、例えば-C(O)-COOHまたは塩、例えば-C(O)-COONaなども含まれる。
本明細書で用いている用語「シアノ」は-CNを表す。
本明細書で用いている用語「シクロアルコキシ」は、酸素と結合したシクロアルキルを表す。
本明細書で用いている用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンから誘導された炭素数3〜12または3〜8の飽和もしくは不飽和環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基(本明細書では「(C3-C8)シクロアルキル」という)を表す。典型的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンが含まれる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されうる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル(飽和もしくは不飽和)、アリールまたはヘテロサイクリル基と融合することができる。
本明細書で用いている用語「ジカルボン酸」は、少なくとも2つのカルボン酸基を含む基、例えば飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩を表す。典型的なジカルボン酸には、アルキルジカルボン酸が含まれる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されうる。ジカルボン酸には、限定されるものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、(+)/(-)-リンゴ酸、(+)/(-)-酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が含まれる。ジカルボン酸には、さらにそのカルボン酸誘導体、例えば無水物、イミド、ヒドラジドなど、例えば、コハク酸無水物、スクシンイミドなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「エステル」は、構造-C(O)O-、-C(O)O-Rj-、-RkC(O)O-Rj-、または-RkC(O)O-(ここで、Oは水素と結合しておらず、RjおよびRkは、独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルから選ばれる。Rkは水素でありうるが、Rjは水素でありえない。エステルは環状であることがあり、例えば炭素原子とRj、酸素原子とRk、またはRjとRkが結合して3〜12員環を形成することがある。典型的なエステルには、限定されるものではないが、アルキルエステル(ここで、RjまたはRkのすくなくとも1つはアルキルである)、例えば-O-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル-、-アルキル-C(O)-O-アルキル-などが含まれる。典型的なエステルには、アリールもしくはヘテロアリールエステルなど(ここで、RjまたはRkの少なくとも1つは、ヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジン、例えば、ニコチン酸エステルも含まれる。典型的なエステルには、構造-RkC(O)O-(ここで、酸素は親分子と結合している)を有するリバースエステルも含まれる。典型的なリバースエステルには、スクシネート、D-アルギニネート、L-アルギニネート、L-リシネート、およびD-リシネートが含まれる。エステルには、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物も含まれる。
用語「エーテル」は、構造-RlO-Rm-(ここで、RlおよびRmは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、またはエーテルでありうる)を表す。エーテルは、RlまたはRmを介して親分子基と結合することができる。典型的なエーテルには、限定されるものではないが、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基が含まれる。エーテルには、RlおよびRmの1または両方がエーテルであるポリエーテルなども含まれる。
本明細書で用いている用語「ハロ」または「ハロゲン」または「Hal」は、F、Cl、Br、またはIを表す。
本明細書で用いている用語「ハロアルキル」は、1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す。「ハロアルキル」は、1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基も含む。
本明細書で用いている用語「ヘテロアリール」は、1またはそれ以上のヘテロ原子、例えば1〜3個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含むモノ-、ビ-、または多-環式芳香族環系を表す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む1またはそれ以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリールは非芳香族環とも融合しうる。ヘテロアリール基の具体例には、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-および(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキサゾリル、およびオキサゾリルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、限定されるものではないが、2〜5個の炭素原子と1〜3個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環(本明細書では「(C2-C5)ヘテロアリール」という)が含まれる。
本明細書で用いている用語「ヘテロサイクル(複素環)」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロサイクリック」は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選ばれる1、2、または3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和3-、4-、5-、6-または7員環を表す。複素環は、芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族でありうる。複素環は、以下のものを含む1またはそれ以上の置換基で置換されうる：アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトン。複素環は、上記複素環のいずれかが独立してアリール、シクロアルキル、および複素環から選ばれる1または2個の環と融合している二環式、三環式、四環式基も含む。典型的な複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが含まれる。
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は-OHを表す。
本明細書で用いている用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基と結合したヒドロキシを表す。
本明細書で用いている用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基と結合したヒドロキシを表す。
本明細書で用いている用語「ケトン」は、構造-C(O)-Rn(例えば、アセチル、-C(O)CH3)、または-Rn-C(O)-Ro-を表す。ケトンは、RnまたはRoを介して別の基と結合することができる。RnまたはRoは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはアリールでありうるか、またはRnまたはRoが結合して3〜12員環を形成しうる。
本明細書で用いている用語「モノエステル」は、カルボン酸の1つがエステルとして官能化されており、他のカルボン酸が遊離カルボン酸またはカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体を表す。モノエステルの例には、限定されるものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、およびマレイン酸のモノエステルが含まれる。
本明細書で用いている用語「ニトロ」は-NO2を表す。
用語「パーフルオロアルコキシ」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基を表す。
本明細書で用いている用語「パーフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を表す。典型的なパーフルオロアルキル基には、限定されるものではないが、C1-5パーフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「パーフルオロシクロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を表す。
本明細書で用いている用語「フェニル」は、6員の炭素環式芳香族環を表す。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と融合することもできる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む1またはそれ以上の置換基で置換されうる。
本明細書で用いている用語「ホスフェート」は、構造-OP(O)O2-、-RxOP(O)O2-、-OP(O)O2Ry-、または-RxOP(O)O2Ry-(ここで、RxおよびRyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、水素でありうる)を表す。
本明細書で用いている用語「スルフィド」は、構造-RzS-(ここで、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルでありうる)を表す。スルフィドは、3〜12員環を形成する環状であってよい。本明細書で用いている用語「アルキルスルフィド」は、硫黄原子と結合したアルキル基を表す。
本明細書で用いている用語「スルフィニル」は、構造-S(O)O-、-RpS(O)O-、-RpS(O)ORq-、または-S(O)ORq-(ここで、RpおよびRqは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシルでありうる)を表す。典型的なスルフィニル基には、限定されるものではないが、アルキルスルフィニル(ここで、RpまたはRqの少なくとも1つはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである)が含まれる。
本明細書で用いている用語「スルホンアミド」は、構造-(Rr)-N-S(O)2-Rs-または-Rt(Rr)-N-S(O)2-Rs(ここで、Rt、Rr、およびRsは、例えば水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルでありうる)を表す。典型的なスルホンアミドには、アルキルスルホンアミド(例えば、Rsがアルキルである)、アリールスルホンアミド(例えば、Rsがアリールである)、シクロアルキルスルホンアミド(例えば、Rsがシクロアルキルである)、およびヘテロサイクリルスルホンアミド(例えば、Rsがヘテロサイクリルである)などが含まれる。
本明細書で用いている用語「スルホネート」は、-OSO3 -を表す。スルホネートには、塩、例えば、-OSO3Na、-OSO3Kなど、および酸、-OSO3Hが含まれる。
本明細書で用いている用語「スルホン酸」は、-SO3H-およびそれに対応する塩など-SO3K-、-SO3Na-が含まれる。
本明細書で用いている用語「スルホニル」は、構造-RuSO2-(ここで、Ruは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルなど、例えばアルキルスルホニルでありうる)を表す。本明細書で用いている用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基と結合したアルキル基を表す。「アルキルスルホニル」基は所望によりアルケニルまたはアルキニル基を含みうる。
用語「チオケトン」は、構造-Rv-C(S)-Rwを表す。ケトンは、RvまたはRwを介して別の基と結合しうる。RvまたはRwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはアリールでありうるか、またはRvまたはRwは結合して3〜12員環を形成しうる。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」、および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびNから選ばれる少なくとも1つの基で置換されるか、中断されるか、または分岐しうる。該置換基は、分岐して置換または非置換のヘテロ環またはシクロアルキルを形成してよい。
本明細書で用いている「適切な置換基」は、本発明化合物またはその製造に有用な中間体の合成的もしくは医薬的有用性を無効にしない基を表す。適切な置換基の例には、限定されるものではないが、C1-22、C1-8、およびC1-6アルキル、アルケニルまたはアルキニル；C1-6アリール、C2-5ヘテロアリール；C3-7シクロアルキル；C1-22、C1-8、およびC1-6アルコキシ；C6アリールオキシ；-CN；OH；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば、-NH(C1-22、C1-8、またはC1-6アルキル)、-N(C1-22、C1-8、およびC1-6アルキル)2、-NH((C6)アリール)、または-N((C6)アリール)2；ホルミル；ケトン、例えば、-CO(C1-22、C1-8、およびC1-6アルキル)、-CO((C6アリール)エステル、例えば、-CO2(C1-22、C1-8、およびC1-6アルキル)および-CO2(C6アリール)が含まれる。当業者は、本発明化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づいて適切な置換基を容易に選ぶことができる。
本明細書で用いている用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的投与に適合性のあらゆるおよびすべての溶媒、分散媒質、コーティング、等張化剤、および吸収遅延剤などを表す。医薬的活性物質のためのそのような媒質および物質の使用は当該分野でよく知られている。
該組成物は、補助的、付加的、または増強的治療作用をもたらす他の活性化合物も含みうる。
本明細書で用いている用語「医薬的に許容される組成物」は、1またはそれ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に記載の少なくとも1の化合物を含む組成物を表す。
本明細書で用いている用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、正常な医薬的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適した、妥当な利益/リスク比で釣り合っており、目的とする使用に有効な、可能であれば本発明化合物の両性イオン形の、本発明化合物のプロドラッグを表す。考察は、Higuchi et al.、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、ACS Symposium Series、Vol. 14、およびRoche、E.B.編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されている(これらの内容は本明細書の一部を構成する)。
用語「医薬的に許容される塩」は、本発明組成物に用いる化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩を表す。本来塩基性の本発明組成物に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と種々の塩を形成することができる。該塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するのに用いうる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、限定されるものではないが、以下のものを含む医薬的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである：硫酸塩、クエン酸塩、マテート(matate)、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、アイオダイド、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)塩。アミノ部分を含む本発明組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成しうる。本来酸性である本発明組成物に含まれる化合物は種々の医薬的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が含まれる。
開示した化合物は、1またはそれ以上のキラル中心および/または二重結合を含むことがあり、したがって、立体異性体、例えば幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在しうる。本明細書で用いている用語「立体異性体」は、すべての幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーからなる。これら化合物は、立体炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「R」または「S」で表すことができる。本発明には、これら化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、用語「(±)」で表すことがあるが、当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を表すことがあると認識するだろう。
本発明化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から合成的に製造するか、あるいはラセミ混合物を製造し、次いで当業者によく知られた分割法により製造することができる。これらの分割法は、(1)エナンチオマー混合物のキラル助剤との結合、次いで得られるジアステレオマー混合物の、光学的に純粋な精製物の助剤からの再結晶、クロマトグラフィー、および単体分離による分離、(2)光学活性分割剤を用いる塩形成、または(3)キラルクロマトグラフィーカラムを用いる光学エナンチオマー混合物の直接分離により例示される。立体異性体混合物は、よく知られた方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、該化合物をキラル塩錯体として結晶化、または該化合物をキラル溶媒中で結晶化によりその成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、よく知られた不斉合成法により立体的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
幾何学異性体は本発明化合物中にも存在しうる。本発明は、炭素-炭素二重結合周辺の置換基の配置、または炭素環周辺の置換基配置から生じる種々の幾何学異性体およびその混合物を含む。炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「Z」または「E」配置であると示される(ここで、用語「Z」および「E」はIUPAC標準に従って用いる)。特記しない限り、二重結合を示す構造は、E異性体とZ異性体の両方を含む。
あるいはまた、炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「cis(シス)」または「trans(トランス)」ということもできる(ここで、「cis」は、二重結合の同じ側に置換基が存在し、「trans」は、二重結合の反対側に置換基が存在する。)。炭素環周辺の置換基の配置は、「cis」または「trans」で示される。本明細書で用いている用語「cis」は、環の面の同じ側に置換基が存在し、用語「trans」は、環の面の反対側に置換基が存在する。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方にある化合物の混合物は「cis/trans」で示す。
本発明の態様
本明細書は、治療的有効量の下記式IIの化合物、および医薬的に許容される塩および水和物を投与することを含む哺乳動物(例えばヒト)におけるApoA-Iの発現を増加させる方法を開示する：
Figure 0005236664
式II
［式中、
Xは、CR11、NおよびNR11から選ばれる；
Yは、CO、CS、およびSO2から選ばれる；
R11は、水素、非置換アルキル(好ましくはC1-3アルキル)、非置換アルケニル(好ましくはC1-3アルケニル)、および非置換アルキニル(好ましくはC1-3アルキニル)から選ばれる；
R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシ(好ましくはメトキシ)、アルキル、アミノ、ハロゲン(好ましくはクロリド)、および水素から選ばれる；
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミド、アミノ、ハロゲン(好ましくはブロミドまたはクロリド)、および水素から選ばれる；
R6およびR8は、それぞれ独立してアルコキシ、アルキル(好ましくはメチル)、アミノ、ハロゲン(好ましくはクロリドおよびフロリド)、および水素から選ばれる；
R5およびR9は、それぞれ独立してハロゲン(好ましくはクロリド)、および水素から選ばれる；
R7は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミド、アミノ、エーテル、水素、およびヒドロキシルから選ばれる；
R10は、水素およびアルキル(好ましくはメチル)から選ばれるか；またはR1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、およびR11から選ばれる2個の隣り合った置換基が結合してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルから選ばれる基を形成する；
各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNであるときはpは0または1であり、WがCであるときはpは1である；
W-(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、R4はHであるか、またはWがNであり、pが0である；
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して単結合および二重結合から選ばれる；ここでZ1またはZ2の少なくとも1つは二重結合である。］。
別の態様には、治療的有効量の下記式IIの化合物、および医薬的に許容される塩および水和物を投与することを含む哺乳動物(例えばヒト)におけるApoA-Iの発現を増加させる方法も含まれる：
Figure 0005236664
式II
[式中、
Xは、NおよびCHから選ばれる；
YはCOである；
R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシおよび水素から選ばれる；
R2は、アルコキシ、アルキル、および水素から選ばれる；
R6およびR8は、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、クロリド、および水素から選ばれる；
R5およびR9はそれぞれ水素である；
R7は、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ(好ましくは置換エトキシ基)、およびヘテロサイクリルで置換されたアルキルから選ばれる；
R10は水素であるか；または
R6、R7、およびR8から選ばれる2つの隣り合った置換基が結合してヘテロサイクリルを形成する；
各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNであるとき、pは0または1であり、WがCであるとき、pは1である；
W-(R10)pについて、WはNであり、pは1である；
W-(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、R4はHであるか、またはWがNであり、pが0である；
Z1は二重結合であり、Z2およびZ3はそれぞれ単結合である；
ただし、R2がアルコキシおよび水素から選ばれるときはR1およびR3の少なくとも1つはアルコキシである；
ただし、R7がヒドロキシルおよびアルコキシから選ばれるときは、R6およびR8の少なくとも1つは独立してアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる；
ただし、R7がアミノであるときXはNである；
ただし、W-(R7)pについて、WがNであり、pが0であるときはR6およびR8の少なくとも1つはクロリドである。]。
以下に本発明に含まれる具体的な典型的態様を挙げる。
1. 治療的有効量の下記式IIの化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和物を投与することを含む哺乳動物(例えばヒト)におけるApoA-Iの発現を増加させる方法：
Figure 0005236664
式II
［式中、
Xは、NおよびCHから選ばれる；
YはCOである；
R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシおよび水素から選ばれる；
R2は、アルコキシ、アルキル、および水素から選ばれる；
R6およびR8は、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、クロリド、および水素から選ばれる；
R5およびR9はそれぞれ水素である；
R7は、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ(好ましくは置換エトキシ基)、およびヘテロサイクリルで置換されたアルキルから選ばれる；
R10は水素である；または
R6、R7、およびR8から選ばれる2個の隣り合った置換基が結合してヘテロサイクリルを形成する；
各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNのときはpは0または1であり、WがCであるときはpは1である；
W-(R10)pについて、WはNであり、pは1である；
W-(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、R4はHであるか、またはWはNであり、pは0である；
Z1は二重結合であり、Z2およびZ3はそれぞれ単結合である；
ただし、R2がアルコキシおよび水素から選ばれるときはR1およびR3の少なくとも1つはアルコキシである；
ただし、R7がヒドロキシルおよびアルコキシから選ばれるときは、R6およびR8の少なくとも1つは独立してアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる；
ただし、R7がアミノであるときはXはNである；
ただし、W-(R7)pについて、WがNであり、pが0であるときは、R6およびR8の少なくとも1つはクロリドである。]。
2. W-(R5)pがC-(R5)1であり、R6およびR8の少なくとも1つがアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる態様1の方法。
3. R6およびR8がそれぞれ水素であり、W-(R7)pがC-(R7)1である態様1の方法。
4. R6、R7、およびR8がそれぞれ水素ではない態様1の方法。
5. XがCHであり；
W-(R10)pについて、WがNであり、R10が水素であり；
YがCOであり；
R1およびR3がそれぞれ独立してアルコキシであり；
R6およびR8がそれぞれ独立してアルキルであり；
R7がヒドロキシルである
態様1の方法。
6. XがNであり；
W-(R10)pについて、WがNであり、R10が水素であり；
YがCOであり；
R1およびR3がそれぞれ独立してアルコキシであり；
R6およびR8がそれぞれ独立してアルキルであり；
R7がヒドロキシルで置換されたアルコキシである
態様1の方法。
7. R7がジエチルアミノ、またはカルボキシレート基で置換されたアルコキシではない態様1の方法。
8. R7がヒドロキシルおよびアルコキシから選ばれる態様1の方法。
9. 式IIの化合物が3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例1)である態様1の方法。
10. 式IIの化合物が7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例6)である態様1の方法。
11. 式IIの化合物が2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)である態様1の方法。
12. 式IIの化合物が以下から選ばれる態様1の方法：
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例1)；
3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例2)；
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン(実施例3)；
2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例4)；
3-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例5)；
7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例6)；
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)；
3-(3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例8)；
2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例9)；
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例10)；
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例11)；
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例12)；
2-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例13)；
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(実施例14)；
2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例15)；
5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例16)；
2-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例17)；
N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(実施例18)；
2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例18)；および
4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例20)。
13. R7が、下記式IIIで示される群から選ばれるアルコキシまたはアミノである：
Figure 0005236664
式III
［式中、
Aは、OおよびNから選ばれる；
nは、0、1、2、3、4および5から選ばれる；
Bは、-C(O)N(Rh)2、-S(O)2N(Rh)2-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-から選ばれる；ここで、各Rhは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、および水素から選ばれる；
R20は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、および水素から選ばれる。]。
別の態様において、AがOであり、Bが-C(O)NH-であるときは、R20は不飽和シクロアルキルではない。
14. 式IIの化合物が以下から選ばれる態様13の方法：
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(実施例19)；
N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(実施例21)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(実施例22)；
4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例23)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド(実施例24)；
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル プロピルカルバメート(実施例25)；
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル メチルカルバメート(実施例26)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド(実施例27)；
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル シクロヘキシルカルバメート(実施例28)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例29)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(実施例30)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンズアミド(実施例31)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド(実施例32)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド(実施例33)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド(実施例34)；
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-メチル尿素(実施例35)；
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素(実施例36)；
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-フェニル尿素(実施例37)；および
3-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-1,1-ジメチル尿素(実施例38)。
15. 治療的有効量の式IIの化合物を、医薬的に許容される組成物中の医薬的に許容される担体と共に投与する態様1の方法。
16. さらに、心血管関連障害、コレステロールまたは脂質関連障害を治療または予防することを含む態様1の方法。
17. 下記式IIで示される化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和物：
Figure 0005236664
式II
［式中、
Xは、NおよびCHから選ばれる；
YはCOである；
R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシおよび水素から選ばれる；
R2は、アルコキシ、アルキル、および水素から選ばれる；
R6およびR8は、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、クロリド、および水素から選ばれる；
R5およびR9はそれぞれ水素である；
R7は、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ(好ましくは置換エトキシ基)、およびヘテロサイクリルで置換されたアルキルから選ばれる；
R10は水素である；または
R6、R7、およびR8から選ばれる2個の隣り合った置換基が結合してヘテロサイクリルを形成する；
各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNのときはpは0または1であり、WがCであるときはpは1である；
W-(R10)pについて、WはNであり、pは1である；
W-(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、R4はHであるか、またはWはNであり、pは0である；
Z1は二重結合であり、Z2およびZ3はそれぞれ単結合である；
ただし、R2がアルコキシおよび水素から選ばれるときはR1およびR3の少なくとも1つはアルコキシである；
ただし、R7がヒドロキシルおよびアルコキシから選ばれるときは、R6およびR8の少なくとも1つは独立してアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる；
ただし、R7がアミノであるときはXはNである；
ただし、W-(R7)pについて、WがNであり、pが0であるときは、R6およびR8の少なくとも1つはクロリドである。]。
18. 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例1)である態様17記載の化合物。
19. 7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例6)である態様17記載の化合物。
20. 2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)である態様17記載の化合物。
21. 式IIの化合物が以下から選ばれる態様17の化合物：
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例1)；
3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例2)；
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン(実施例3)；
2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例4)；
3-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例5)；
7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(実施例6)；
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例7)；
3-(3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(実施例8)；
2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例9)；
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例10)；
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例11)；
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例12)；
2-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例13)；
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(実施例14)；
2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例15)；
5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例16)；
2-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例17)；
N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(実施例18)；
2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例18)；および
4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例20)。
22. R7が式IIIで示される基から選ばれるアルコキシまたはアミノである態様17の化合物：
Figure 0005236664
式III
[式中、
Aは、OおよびNから選ばれる；
nは、0、1、2、3、4および5から選ばれる；
Bは、-C(O)N(Rh)2-、-S(O)2N(Rh)2-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-から選ばれる。
ここで、各Rhは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、および水素から選ばれる；および
R20は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、および水素から選ばれる。]。
別の態様において、AがOであり、Bが-C(O)NH-であるときは、R20は不飽和シクロアルキルではない。
23. 式IIの化合物が以下から選ばれる態様22の化合物：
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(実施例19)；
N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(実施例21)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(実施例22)；
4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例23)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド(実施例24)；
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル プロピルカルバメート(実施例25)；
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル メチルカルバメート(実施例26)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド(実施例27)；
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル シクロヘキシルカルバメート(実施例28)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例29)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(実施例30)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンズアミド(実施例31)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド(実施例32)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド(実施例33)；
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド(実施例34)；
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-メチル尿素(実施例35)；
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素(実施例36)；
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-フェニル尿素(実施例37)；および
3-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-1,1-ジメチル尿素(実施例38)。
24. 態様17の化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
25. 治療的有効量の態様17の化合物を投与することを含む心血管、コレステロールまたは脂質関連障害の治療方法。
26. 治療的有効量の態様17の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるApoA-Iの発現を増加させる方法。
27. 治療的有効量の、6,8-ジメトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-1,1-ジオキシドおよび3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシ-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オンから選ばれる化合物を投与することを含む哺乳動物(例えばヒト)におけるApoA-Iの発現を増加させる方法。
28. 6,8-ジメトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-1,1-ジオキシドおよび3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシ-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オンから選ばれる化合物。
医薬製剤および治療方法
本発明は、1またはそれ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物も提供する。これら製剤には、経口、直腸、局所、バッカル、および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)投与に適したものが含まれるが、あらゆる特定の場合において最も適した投与の形は、治療すべき病状の程度と重症度、ならびに用いる特定の化合物の性質に依存するだろう。
経口投与に適した製剤は、それぞれ予め決定した量の化合物を粉末または顆粒として含む分離した単位、例えばカプセル剤、カシェー剤、ローゼンジー剤、または錠剤で、もしくは水性または非水性液中の溶液剤またはサスペンジョン剤として、または油中水もしくは水中油エマルジョン剤として存在しうる。示したように、そのような製剤は、活性化合物と担体または賦形剤(1またはそれ以上の補助成分を構成しうる)を結合させる工程を含むあらゆる適切な薬学的方法により製造することができる。担体は製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容されなければならず、レシピエントに有害であってはならない。担体は固体もしくは液体またはその両方であってよく、約0.05%〜約95%重量の活性化合物を含みうる単位用量製剤、例えば錠剤として該化合物とともに製剤化することができよう。他の化合物を含む他の薬理学的活性物質も存在しうる。本発明の製剤は、本質的に該成分を混合することからなるあらゆるよく知られた薬学技術により製造することができよう。
固体組成物については、常套的無毒性固体担体には、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどが含まれる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば本明細書に記載の活性化合物および所望により医薬的アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのような賦形剤に溶解または分散などさせることにより溶液またはサスペンジョンを形成することができる。一般的には、適切な製剤は、活性化合物を液体もしくは微細固体担体またはその両方と均質および密に混合し、次いで、必要であれば生成物を成形することにより製造することができる。例えば、錠剤は、該化合物の粉末または顆粒を、所望により1またはそれ以上の補助成分と圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形、例えば所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤/分散剤と混合した粉末または顆粒の該化合物を、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を適切な機械で成型することにより製造することができる。
バッカル(舌下)投与に適した製剤には、香味基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に化合物を含むローゼンジー剤、および不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア中に化合物を含むトローチが含まれる。
非経口投与に適した本発明の製剤は、目的とするレシピエントの血液とほぼ等張の、該化合物の無菌水性製剤を含む。この製剤は静脈内に投与されるが、投与は皮下、筋肉内、または皮内注射でも有効かもしれない。そのような製剤は、該化合物と水を混合し、得られた溶液を血液と等張にし、滅菌することにより好都合に製造することができよう。本発明の注射可能な組成物は、約0.1〜約5%w/wの活性化合物を含みうる。
直腸投与に適した製剤は単位用量坐剤として存在する。これは、該化合物を1またはそれ以上の常套的固体担体、例えばココアバターと混合し、次いで得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚に局所適用するのに適した製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形をとりうる。用いることができる担体および賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの2またはそれ以上の組み合わせが含まれる。活性化合物は、一般的に、組成物の約0.1%〜約15%w/w、例えば約0.5〜約2%の濃度で存在する。
投与する活性化合物の量は、治療する対象、対象の体重、投与方法、および処方する医師の判断に依存するかもしれない。例えば、投与スケジュールには、約1μg〜約1000 mgの認められた用量でカプセル化した化合物の連日または半連日投与が含まれよう。別の態様において、1用量のカプセル化化合物の間欠投与(例えば1月1回、または1年1回)を用いることができる。カプセル化は、作用部位への接近を促し、理論的に相乗効果を生じる活性成分の同時投与を可能にする。標準的投与計画に従って、医師は最適用量を容易に決定し、容易に投与を変更してそのような用量を達成することができるだろう。
治療的有効量の、本明細書に記載の化合物または組成物は、該化合物の治療的有効性により測定することができる。しかしながら、該用量は患者の要求、治療すべき病状の重症度、および用いる化合物に応じて変化しうる。ある態様において、開示した化合物の治療的有効量は、最大血漿中濃度を達成するのに十分である。例えば動物試験により決定される予備用量およびヒトへの投与のための用量のスケーリングは、当該分野で許容される実務に従って実施される。
毒性および治療効果は、LD50(ポピュレーションの50%に致死的な用量)およびED50(ポピュレーションの50%に対して治療的に有効な用量)を決定するための細胞培養または実験動物を用いる標準的な医薬的方法により決定することができる。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数であり、比LD50/ED50で表すことができる。大きな治療指数を有する組成物が好ましい。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータをヒトに用いる用量範囲の構築に用いることができる。ある動物モデルで達成された治療的有効量をヒトを含む別の動物に用いるために当業者で知られた変換係数を用いて変換することができよう(例えばFreireich et al.、Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244(1966)および等価表面面積用量係数(Equivalent Surface Area Dosage Factorsに関する表1を参照のこと)。
表１
Figure 0005236664
そのような化合物の用量は、好ましくは毒性がほとんどまたは全くないED50を含む血中濃度の範囲内にある。用量は、用いる剤形および用いる投与経路に応じてこの範囲内で変化しうる。一般的には、治療的有効量は、対象の年齢、状態、および性別、ならびに対象の病状の重症度により変化しうる。用量は医師が決定し、必要に応じて観察される治療効果に適合するように調整することができる。
ある態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。その他の治療薬は、本発明化合物の単独投与に比べて付加的または相乗的価値を提供することができる。治療薬には、例えばスタチン；PPARアゴニストなど、チアゾリジンジオンまたはフィブレート；ナイアシン；RVX、FXR、またはLXRアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；イオン交換樹脂；抗酸化剤；AcylCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤(ACAT阻害剤)；チロホスチン；スルホニル尿素ベースの薬剤；ビグアニド；アルファグルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質E調節剤；HMG-CoA還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質；LDL下降(lowing)薬；HDL上昇(raising)薬；HDL増強剤；アポリポタンパク質A-IVおよび/またはアポリポタンパク質遺伝子の調節因子；またはあらゆる血管薬が含まれうる。
ある態様において、心血管疾患、コレステロール-または脂質関連障害を治療または予防する方法には、治療的有効量の、開示した化合物を哺乳動物(例えばヒト)に投与することが含まれる。開示した化合物は、開示した化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物として投与することができる。
本明細書で用いている用語「心血管疾患」は、心臓および循環系の疾患および障害を表す。コレステロールまたは脂質関連障害を含む典型的な心血管疾患には、限定されるものではないが、急性冠(動脈)症候群、狭心症(アンギナ)、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、鬱血性心不全、先天性心疾患、冠心疾患、冠動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症、家族性複合高脂質血症、低アルファリポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血性再還流傷害、虚血性心疾患、心筋虚血、代謝症候群、多発梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再還流傷害、再狭窄、腎臓動脈アテローム性動脈硬化症、リウマチ性心疾患、脳梗塞、血栓性障害、一過性虚血性発作、およびアルツハイマー疾患に関連するリポタンパク質異常、肥満、糖尿病、X症候群、インポテンス、多発性硬化症、パーキンソン病、および炎症性疾患が含まれる。
ある態様では、脂質代謝を変化させるのに有効な量の本発明組成物を患者に投与することを含む、患者の血中HDL/LDLまたはApoA-I/ApoB比を増加させるように患者の脂質代謝を変化させる方法を提供する。
ある態様では、哺乳動物中のApoA-IおよびHDL結合タンパク質濃度を上昇させるのに有効な量の、開示した化合物または組成物を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の血中のApoA-I結合分子、例えばHDLの濃度を上昇させる方法を提供する。
ある態様において、「治療(処置)」または「治療(処置)する」とは、疾患または障害、またはその少なくとも1の認識できる症状を軽減することをいう。別の態様において、「治療」または「治療する」は、必ずしも患者が認識できるものではないが少なくとも1の測定可能な身体的パラメーターの軽減を表す。さらに別の態様において、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の進行を物理的(例えば認識できる症状の安定化)もしくは生理学的(例えば身体的パラメーターの安定化)に、または物理的および生理学的に阻害することを表す。さらに別の態様において、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅らせることを表す。例えば、コレステロール障害の治療には血中コレステロール濃度の低下が含まれうる。
ある態様では、コレステロール-または脂質-関連障害を含む心血管疾患に対する予防的手段として患者、例えばヒトに投与するための化合物を提供する。本明細書で用いている「予防」または「予防する」とは、特定疾患または障害になるリスクを減らすことをいう。さらなる局面は、新たな動脈硬化病変を発現させることを含む、哺乳動物の動脈硬化病変の発現を予防する方法を提供する。別の局面において、本発明は動脈硬化病変を退行させる方法を提供する。
別の態様において、本発明の組成物は、コレステロール-または脂質-関連障害、例えば家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、異リポタンパク質血症(dyslipoproteinemia)、またはアルツハイマー病、を含む心血管疾患に対する遺伝的素因を有する患者、例えばヒトに対する予防的手段として投与される。
別の態様において、本発明の組成物は、コレステロール-または脂質-関連障害を含む心血管疾患に対する非遺伝的素因を有する患者に対する予防的手段として投与される。そのような非遺伝的素因の例には、限定されるものではないが、しばしば再狭窄をもたらす心臓バイパス手術および経皮経管的冠血管形成術；加速形のアテローム性動脈硬化症；しばしば多嚢胞卵巣疾患をもたらす女性の糖尿病；およびしばしばインポテンスをもたらす心血管疾患が含まれる。
血管形成術および心臓切開術、例えば冠動脈バイパス手術では、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症を治療する必要があるかもしれない。これら外科手術は、侵襲的外科装置および/またはインプラントを用いる必要があり、再狭窄や血栓症の高いリスクを伴う。したがって、本発明の化合物は、心血管疾患の治療に用いる侵襲的方法に関連する再狭窄および血栓症のリスクを減らすために外科装置(例えばカテーテル)およびインプラント(例えばステント)のコーティングとして用いることができる。
別の態様において、本発明組成物は、ある疾患または障害を予防するために、別の治療と共に(例えば、糖尿病治療中の多嚢胞卵巣疾患の予防；心血管疾患治療中のインポテンスの予防)用いることができる。
本明細書に記載の「糖尿病」と関連する疾患および病状とは、限定されるものではないが、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、インスリン耐性、グルコース代謝不全、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、勃起機能障害、月経前症候群、血管再狭窄、潰瘍性大腸炎、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、代謝性アシドーシス、関節炎、骨粗鬆症、および耐糖能異常を含む絶対的または相対的インスリン欠乏により生じる慢性代謝障害をいう。
化合物の製造
下記の一般式Aで示される本発明の典型的な化合物：
Figure 0005236664
A
[式中、
Raは、限定されるものではないが、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エーテル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、水素およびヒドロキシルを含む群から選ばれうる；Rbは、限定されるものではないが、アルキルおよび水素を含む群から選ばれうる；Xは、例えばCRc、NおよびNRc(ここで、Rcは、置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、および水素を表す。)から選ばれうる；Yは、例えば、CO、CS、およびSO2から選ばれうる；Z3は、単結合または二重結合でありうる。]は、下記の典型的反応式に示すように容易に利用可能な出発物質から合成することができよう。これら記載は非限定的例であると理解すべきである。
Figure 0005236664
反応式1は、縮合、次いでアミド 1およびアルデヒド 2の酸化によりキナゾリンオン 3を得ることができることを示す。縮合は、種々の条件下、例えば、ジメチルアセトアミド中のNaHSO3およびp-TsOH、K2CO3存在下のI2、および触媒的トリフルオロ酢酸処理、次いでDDQ酸化で生じうる。
Figure 0005236664
反応式2
反応式2に示すように、n-BuLi存在下、アミド4とニトリル5を縮合してイソキノリンオン 6を得ることができる。
Figure 0005236664
反応式3
反応式3はベンゾチアジン-1,1-ジオキシド 9の合成方法を示す。スルホンアミド 7とカルボン酸 8をアミド結合し、次いでn-BuLiで処理して9を得ることができる。
実施例
本明細書で用いている略号は、以下の化合物、試薬、および置換基を示す：
酢酸（ＡｃＯＨ）；２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ヨードメタン（ＭｅＩ）；リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；メトキシメチル（ＭＯＭ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）； Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；１日２回（ＢＩＤ）、１日１回（ＱＤ）。
Figure 0005236664
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン
CH2Cl2(50 mL)中の2-メチル-4,6-ジメトキシ安息香酸(2.61 g、13.1 mmol) のサスペンジョンに塩化オキサリル(3.38 g、26.6 mmol)を加え、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。固形物を、冷却しながらCH2Cl2(10 mL)およびメチルアミン(1.24 g、39.9 mmol)に溶解し、次いで室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで粗生成物をCH2Cl2中の5% メタノールを用いてクロマトグラフィーで精製し、アミド(2.27 g、82%)を得た。THF(50 mL)中の上記アミド(2.27 g、10.9 mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(9.98 mL、25.0 mmol、ヘキサン中の2.5 M溶液)を窒素下、冷却して温度を20℃以下に維持しながら徐々に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで-50℃に冷却し、THF(10 mL)中の4-O-TBDMS-3,5-ジメチル ベンゾニトリル(2.97 g、11.39 mmol)の溶液を素速く加え、冷却バスを除去し、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液を冷却しながら加え、次いで層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して3.9 gの粗生成物混合物を得た。エタノール(20 mL)中の粗生成物(3.9 g)のサスペンジョンを濃HCl(2 mL)で80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を除去した。固形物を水で溶解し、NaHCO3で中和し、次いでCH2Cl2で抽出した。生成物をクロマトグラフィーで精製して2つの生成物：3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(128 mg、5%)および3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(340 mg、9%)を得た。3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オンの選択データ：MS(ES) m/z: 326.00；MP 226-227℃。
Figure 0005236664
3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン
DMF(100 mL)中の3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ ベンゾニトリル(1.0 g、6.79 mmol)の溶液に、NaH(1.065 g、26.63 mmol)および(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(1.95 g、8.15 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下室温で10日間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、1.9 gのB環構成単位(収率92%)を得た。
n-ブチルリチウム(2.84 mL、7.1 mmol、ヘキサン中の2.5M溶液)を、窒素下、冷却(氷塩浴)し、20℃以下の温度に維持しながらTHF(30 mL)中の2,4-ジメトキシ-6-メチルベンズアミド(650 mg、3.1 mmol)の溶液に徐々に加えた。添加終了後、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで-50℃に冷却し、THF(10 mL)中の4-(2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ) エトキシ)-3,5-ジメチルベンゾニトリル(上記B環構成単位)(996 mg、3.26 mmol)の溶液に急速に加えた。冷却バスを除去し、反応混合物を室温に温め、次いで室温で16時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を冷却しながら加え、次いで層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して1.2 gの粗生成物を得た。
上記粗生成物(1.2 g)をエタノール(10 mL)および濃HCl(2 mL)で80℃、1時間処理した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解し、次いでNaHCO3で中和した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(100 mg、11%)を得た。選択データ：MP 193-195℃。
Figure 0005236664
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン
酢酸中の臭化水素(13 mL、33 wt%)を、2-メチル安息香酸(4.08 g、30 mmol)、パラホルムアルデヒド(2.50 g、83.0 mmol)、およびo-リン酸(7 mL、85%)の混合物に加えた。反応混合物を115℃で15時間撹拌した。それを室温に冷却し、氷冷水に注いだ。白色沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチル(300 mL)で抽出した。有機層を水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して6.84 gの白色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。上記化合物(6.8 g)を無水ジクロロメタン(150 mL)に溶解した。塩化オキサリル(7.8 mL)を滴加した。添加終了後、無水DMFを3滴加えた。活発な反応が生じ、一夜撹拌し続けた。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去し、残渣を真空乾燥して7.02 gの褐色液状物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。上記化合物(7.02 g、28.36 mmol)を無水THF(60 mL)に溶解し、0℃に冷却した。N-メチルアミン(THF中2.0 M、19 mL、38.03 mmol)の溶液を窒素下で滴加した。0℃で15分間撹拌し続けた。氷浴を除去し、室温で3時間撹拌し続けた。白色沈殿物が形成された。水(100 mL)を加え、混合物を酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50 mL)、飽和NaHCO3溶液(2×50 mL)、水(50 mL)、およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して5.64 gの5-ブロモメチル-2,N-ジメチルベンズアミドを白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。無水THF中の上記化合物(2.42 g、10 mmol)の溶液に、窒素下、室温でモルホリン(1.92 g、22 mmol)を加えた。白色沈殿物が形成された。一夜撹拌し続けた。水(100 mL)を加え、混合物を酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去して無色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル230〜400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の0〜5%メタノール)、目的とするベンズアミド中間体を得た(収量0.50 g、20%)。N-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液、4.1 mL、6.6 mmol)を窒素下、-10℃で10分間かけて無水THF(4 mL)中のベンズアミド(0.5 g、2.0 mmol)の溶液に滴加した。0℃で1時間撹拌を続けた。反応混合物を-50℃に冷却した。無水THF(3 mL)中の4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,5-ジメチルベンゾニトリル(0.653 g、2.5 mmol)の溶液を急速に加えた。冷却バスを除去し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間撹拌を続けた。水性塩化アンモニウム溶液(5 mL)、次いで酢酸エチル(50 mL)を加えた。有機層を分離し、水(5 mL)で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して1.23 gの淡黄色粘着性物質を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。上記化合物(1.2 g)を10 mL無水エタノールに溶解した。濃HCl(1 mL)を加え、混合物を15分間還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をメタノールアンモニアで塩基性化し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230〜400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の0〜5% メタノール)で精製し、白色固体の3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-モルホリン-4-イルメチル-2H-イソキノリン-1-オン(35 mg)(遊離塩基)を得た。CH2Cl2(5 mL)およびMeOH(1 mL)中の上記化合物(35 mg)の溶液に、窒素下でエーテル中の塩酸(0.5 mL、1.0 M)を滴加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次いで真空乾燥して、黄色固体の3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン(36 mg、93%)の塩酸塩を得た。選択データ：MP 281-283℃ (塩酸塩)。
Figure 0005236664
2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
5Lの3首フラスコ中のエーテル(5.0L)中3,5-ジメトキシアニリン(199 g、1.30 mol)の溶液を0℃に冷却した。HClガス(227 g)を該溶液に45分間通気した(bubbled)。10℃で45分間後、混合物をろ過し、酢酸イソプロピル(4 L)で洗浄し、次いで45℃で一夜、高真空乾燥し、白色固体の塩酸塩(242.3 g、98%)を得た。還流冷却器を取り付けた3首フラスコ中の上記塩酸塩(20 g、0.105 mol)および塩化オキサリル(33 mL)の混合物を撹拌しながら2時間加熱し(外部温度170℃)、次いで塩化オキサリルを反応混合物から蒸留した。フラスコを0℃冷却しメタノール(40 mL)を加えた。反応混合物を45分間加熱還流し、熱いうちにろ過し、メタノール(80 mL)で洗浄して、黄緑色固体の4,6-ジメトキシイサチン(17.2 g、79%)を得た。水性NaOH(40%、1.5 L)中の該イサチン(162 g、0.78 mol)の加熱溶液(外部温度70℃)に、H2O2(35%、405 mL)を2時間かけて徐々に加えた。H2O2の各部分を加えた後、内部反応温度(初期64℃)を上げた(最高温度80℃)。添加終了後、発泡反応混合物を70℃でさらに2時間撹拌し、次いで室温に冷却しながら一夜撹拌した。混合物を70℃に加熱した。さらにH2O2(75 mL)を加え、反応が完結するまで混合物を70℃でさらに2時間撹拌した。10℃(浴温度)に冷却し、次いで水性Na2S2O3(150 mL、飽和)を加えた。反応混合物を40℃以上に温めることなく、混合物をHCl(37%、1.6 L)でpH 8に、次いで(氷)酢酸(75 mL)でpH 6とした。反応混合物をろ過し、次いで水(4 L)で洗浄して黄褐色固体の予期されたアミノ酸を得た(83.7 g、55%)。無水THF(4.2 L)中の該アミノ酸(82.7 g、0.42 mol)の溶液にEDCI(89.2 g、0.48 mol)、HOBT(65 g、0.48 mol)、およびNMM(51.3 mL)を加え、次いで混合物を室温で3時間撹拌した。水性NH3(83 mL、50%)を加え、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。水(1.25 L)を加え、混合物をDCM(2×250 mL)で抽出した。次に、混合抽出物を水(2×500 mL)で洗浄した。濃縮し、エーテル(550 mL)でスラリーを形成し、ろ過し、次いで高真空乾燥して褐色固体の2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(46.7 g、57%)を得た。
2-アミノ-4,6-ジメトキシ-ベンズアミド(1.06 g、5.4 mmol)、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.810 g、5.4 mmol)、K2CO3(0.747 g、5.4 mmol)およびI2(1.645 g、6.5 mmol)をDMF(20 mL)中で混合し、反応混合物を80℃で12時間加熱した。次いで、室温に冷却し、砕いた氷に注いだ。固体を回収し、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.9 g、51%)を得た。選択データ：MP 291-293℃。
Figure 0005236664
3-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン
エタノール(50 mL)中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(2.00 g、13.5 mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(8.85 g、81.5 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.5 g、54 mmol)および水(5 mL)を加えた。反応混合物を24時間還流温度で撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄した。該固体を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して白色固体の4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルベンゾニトリル(2.9 g、97%)を得た。
無水DMF(20 mL)中の4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルベンゾニトリル(2.90 g、13.2 mmol)の溶液にイミダゾール(2.7 g、40 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.19 g、14.6 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下室温で3日間撹拌した。水(200 mL)を加え、混合物を酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を水(2×100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロポキシ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル(2.24 g、54%)を得た。n-ブチルリチウム(6.2 mL、6.6 mmol、ヘキサン中1.6 M溶液)を、窒素下-10℃で無水THF(10 mL)中の2,4-ジメトキシ-6-N-ジメチルベンズアミド(0.9 g、4.3 mmol)の溶液に10分間かけて滴加した。0℃で1時間撹拌を続けた。反応混合物を-50℃に冷却した。無水THF(5 mL)中の4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロポキシ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル(1.58 g、4.73 mmol)の溶液を急速に加えた。冷却バスを除去し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間撹拌を続けた。水性塩化アンモニウム溶液(10 mL)、次いで酢酸エチル(100 mL)を加えた。有機層を分離し、水(10 mL)で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル230〜400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の0〜5%メタノール)、白色固体の3-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルプロポキシ]-3,5-ジメチルフェニル}-6,8-ジメトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(0.82 g、37%)を得た。
上記化合物(0.42 g、0.82 mmol)を無水THF(20 mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(4.1 mL、THF中1.0 M溶液)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間、次いで70℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。飽和水性塩化アンモニウム(30 mL)を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル230〜400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の0〜4%メタノール)、白色固体の3-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(0.15 g、46%)を得た。選択データ：MS(ES) m/z: 397.98；MP 252-254℃で分解。
Figure 0005236664
7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
マロン酸(20 g、192 mmol)、2,4,6-トリクロロフェノール(72 g、365 mmol)およびオキシ塩化リン(38 mL、403.2 mmol)の混合物を12時間還流温度で撹拌した。反応混合物を70℃に冷却し、氷水に注いだ。ろ過して固体を回収し、水で洗浄し、次いで乾燥してマロン酸ビス-(2,4,6-トリクロロ-フェニル) エステル(85 g、95%)を得た。ブロモベンゼン(100 mL)中の、マロン酸ビス-(2,4,6-トリクロロ-フェニル) エステル(85 g、184 mmol)およびエチル 3-アミノクロトネート(26.08 g、201.9 mmol)の溶液を50分間還流温度で撹拌した。反応混合物を50℃に冷却し、次いでEtOAc(260 mL)で希釈した。固体をろ過して回収し、水で洗浄し、次いで乾燥して4,6-ジヒドロキシ-2-メチルニコチン酸エチルエステル(31 g、86%)を得た。オキシ塩化リン(60 mL、629 mmol)中の4,6-ジヒドロキシ-2-メチルニコチン酸エチルエステル(31 g、157 mmol)の溶液を1.5時間還流温度で撹拌した。余分なオキシ塩化リンを除去し、反応混合物を氷水に注いだ。固体をろ過して除去した。ろ液をジクロロメタン(3×100 mL)で抽出し、次いで濃縮した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、4,6-ジクロロ-2-メチルニコチン酸エチルエステル(16.9 g、46%)を得た。MeOH(60 mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルニコチン酸エチルエステル(16.9 g、71.3 mmol)の溶液をナトリウムメトキシド(58 mL、256.68 mmol)と混合し、次いで12時間還流温度で撹拌した。HOAc(50 mL)を加えて反応を止めた。混合物を水(200 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100 mL)で抽出し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2、ヘキサン/EtOAc = 6:1)、4,6-ジメトキシ-2-メチルニコチン酸メチルエステル(10 g、67%)を得た。4,6-ジメトキシ-2-メチルニコチン酸メチルエステル(2.6 g、12.3 mmol)、水(40 mL)中水酸化リチウム(1.06 g、44.08 mmol)、MeOH(30 mL)、およびTHF(20 mL)の溶液を4時間還流温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥した。残渣をHCl(濃、20 mL)と混合し、再度高真空で濃縮し、乾燥して粗4,6-ジメトキシ-2-メチルニコチン酸(定量的収率)を得た。ジクロロメタン(50 mL)およびTHF(50 mL)中の4,6-ジメトキシ-2-メチルニコチン酸(2.5 g、12.0 mmol)の溶液に室温で塩化オキサリル(2.57 mL、29.4 mmol)およびDMF(3滴)を加えた。反応混合物を室温で0.5h時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮、乾燥し、粗4,6-ジメトキシ-2-メチルニコチン酸クロリドHCl塩(2.8 g、定量的)。ジクロロメタン(100 mL)中の4,6-ジメトキシ-2-メチルニコチン酸クロリド HCl塩(4.8 g、23.5 mmol)の溶液を室温でビーカーの水酸化アンモニウム(200 mL)に注いだ。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでジクロロメタン(3×100 mL)で抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、淡黄色固体の4,6-ジメトキシ-2-メチル-ニコチンアミド(2.4 g、52%)を得た。DMF(20 mL)中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(2.00 g、13.59 mmol)の溶液を室温で水素化ナトリウム(0.706 g、17.6 mmol)と混合し、0.5時間撹拌した。臭化ベンジル(1.62 mL、13.59 mmol)を加え、次いで反応混合物を24時間室温で撹拌した。水(200 mL)を加えて反応を止め、EtOAc(3×100 mL)で抽出し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(3.25 g、100%)を得た。THF(120 mL)中の4,6-ジメトキシ-2-メチル-ニコチンアミド(1 g、5.1 mmol)の溶液に、-20℃でn-BuLi(9.6 mL、15.3 mmol)を加えた。反応物を-20〜0℃で2.5時間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(1.21 g、5.1 mmol)を加え、冷却バスを除去し、次いで、反応物を徐々に室温に温めた。室温で20時間撹拌した後、水(100 mL)を加えて反応を止め、ジクロロメタン(3×100 mL)で抽出し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらにカラムで精製し(SiO2、ヘキサン/EtOAc/MeOH = 3:2:1)、7-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2,4-ジメトキシ-[1,6]ナフチリジン-5-イルアミン(0.4 g、19%)および7-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2,4-ジメトキシ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン(0.34 g、16%)を得た。DMF(100 mL)およびMeOH(100 mL)中の7-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2,4-ジメトキシ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン(0.34 g、0.82 mmol)の溶液をパラジウム/炭素(0.1 g)と混合し、2時間水素化(50 psi)した。混合物をCelite-padでろ過した。ろ液を高真空で濃縮し、7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2,4-ジメトキシ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン(0.23 g、88%)を得た。MeOH(20 mL)およびDCM(20 mL)中の7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2,4-ジメトキシ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン(0.23 g、0.7 mmol)の溶液をエーテル(7 mL、7 mmol)中のHClと混合し、0.5時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、固体残渣を得た。該固体をDCMですすぎ、ろ過して回収し、次いでDCMで洗浄して淡黄色固体の7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(0.15 g、59%)のHCl塩を得た。選択データ：MS(ES) m/z: 327.06；MP >324℃で分解(HCl塩)。
Figure 0005236664
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(0.60 g、3.06 mmol)および4-[2-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)エトキシ]-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(0.856 g、2.78 mmol)の溶液を70℃で1時間撹拌した。ヨウ素(0.846 g、3.33 mmol)および炭酸カリウム(0.384 g、2.78 mmol)を加え、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を、氷に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(444 mg、39%)を得た。選択データ：229-231℃。
あるいはまた、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンは以下の方法により合成することができる。還流冷却器およびマグネチックスターラーを取り付けた2L乾燥丸底フラスコにエタノール(350 mL)中の3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(26.9 g、0.179 mol)を入れた。2-クロロエタノール(87.6 g、1.074 mol)およびK2CO3(99 g、0.716 mol)を加え、反応混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して45 gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル230〜400メッシュ；溶離剤としてヘキサン中の50%酢酸エチル)、33.3 g(95%)の生成物を得た。N,N-ジメチルアセトアミド(300 mL)中の2-アミノ-4,6-ジメトキシ-ベンズアミド(33.45 g、0.170 mol)および4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(33.3 g、0.170 mol)の溶液に、NaHSO3(33.3 g、0.187 mol)およびp-TSA(3.2 g、17.1 mmol)を加え、反応混合物を150℃で14時間加熱した。反応物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、室温で30分間撹拌した。分離した固体をろ過し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル230-400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の5%メタノール)、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(33 g、52%)を得た。
Figure 0005236664
3-(3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン
化合物3-[4-(2-クロロ-エトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-6,8-ジメトキシ-イソクロメン-1-オン(298 mg、0.767 mmol)をDMSO(5 mL)に溶解し、N-メチルピペラジン(388 mg、3.83 mmol)およびEt3N(392 mg、3.83 mmol)を加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を残し、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。収量は60 mg(17%)であった。化合物3-[3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6,8-ジメトキシ-イソクロメン-1-オン(60 mg、0.13 mmol)およびNH3(エタノール中、2.0M溶液、20 mL)をスチールボンベ中で混合し、次いで130℃に16時間加熱した。溶媒を除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。次に、化合物を、オフホワイト固体の3-(3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オンの塩酸塩に変換した(40 mg、62%)。選択データ：MS(ES) m/z: 452.1；MP 195-198℃(HCl塩)。
Figure 0005236664
2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンについて記載の方法を用い、2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンを2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミドおよび4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドから合成した。白色固体の2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(90 mg、36%)を単離した。選択データ：MS(m/z): 329.06；MP 294-296℃。
Figure 0005236664
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンについて記載の方法を用い、2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンを2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミドおよび4-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ベンズアルデヒドから合成した。黄色固体の2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(120 mg、41%)を単離した。選択データ：MS(m/z): 386.15；MP 249-251℃。
Figure 0005236664
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンを、2-アミノ-4,5-ジメトキシ-ベンズアミドおよび4-(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンズアルデヒドから5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンについて記載の方法を用いて合成した。黄色固体の2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(72 mg、24%)を単離した。選択データ：MS(m/z): 386.15；MP 268-270℃。
Figure 0005236664
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンを、2-アミノ-4,5-ジメトキシベンズアミドおよび2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒドから5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンについて記載の方法を用いて合成した。淡黄色固体の2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(180 mg、69%)を単離した。選択データ：MS(m/z): 341.03；MP 316.4-318.2℃。
Figure 0005236664
2-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
THF(30 mL)中の4-ブロモエチル-安息香酸エチルエステル(4.0 g、16.46 mmol)の溶液に、N-エチルピペラジン(3.76 g、32.92 mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して4.61 gの粗4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸エチルエステル(収率100%)を得た。LAH(0.792 g、20.86 mmol)を3首乾燥フラスコに取り、THF(60 mL)を冷却しながら加えた。THF(10 mL)中の4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸エチルエステル(4.61 g、16.69 mmol)の溶液を冷却しながら徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、10% NaOH溶液を加え、次いで水を加えた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、2.78 gの粗(4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-メタノール(収率78%)を得た。-78℃に冷却した無水CH2Cl2(100 mL)を含む3首フラスコに、塩化オキサリル(1.8 g、14.25 mmol)およびDMSO(1.85 g、23.76 mmol)を加え、次いで混合物を-78℃で15分間撹拌した。CH2Cl2(10 mL)中の(4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-メタノール(2.78 g、11.88 mmol)の溶液を-78℃で加え、-78℃℃で1時間撹拌した。次に、Et3N(4.8 g、47.52 mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を室温にした。水を加え、有機層を分離した。水性層をCH2Cl2で抽出した。混合有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。次に、溶媒を除去して粗4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(2.5 g、91%)を得た。
N,N-ジメチルアセトアミド(10 mL)中の、2-アミノ-4,6-ジメトキシ-ベンズアミド(150 mg、0.76 mmol)および4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(177 mg、0.76 mmol)の溶液に、NaHSO3(150 mg、0.84 mmol)およびp-TSA(319 mg、1.68 mmol)を加え、反応混合物を150℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をNaHCO3で中和した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(87 mg、27 %)を得、これを塩酸塩に変換した。選択データ：MS(ES) m/z: 409.11；MP 278-280℃(分解)。
Figure 0005236664
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
N,N-ジメチルアセトアミド(25 mL)中の2-アミノ-4、6-ジメトキシ-ニコチンアミド(1.07 g、5.42 mmol)および4-[2-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)エトキシ]-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(1.67 g、5.42 mmol)の溶液に、NaHSO3(1.06 g、5.97 mmol)およびp-TSA(1.14 g、5.97 mmol)を加え、反応混合物を150℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、水に注ぎ入れた。固体を回収し3.25 gの粗生成物を得た。THF(50 mL)中の粗生成物(3.25 g、6.70 mmol)の溶液に、TBAF(3.5 g、13.4 mmol)を0℃で加え、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水で減衰させた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル230-400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の2%メタノール)、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(132 mg、6%)を得た。選択データ：MS(ES) m/z: 371.99；MP 255-256℃。
Figure 0005236664
2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オンについて記載した方法に従い、2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミドおよび2-クロロ-6-メチルイソニコチノイルクロリドから、白色固体の2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(収率75%)を得た。選択データ：1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 10.95(s、1H)、7.90(s、2H)、6.74(d、J = 2.33Hz、1H)、6.51(d、J = 2.32Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、2.29(s、3H)；MS(APCI) m/z 332 [M+H]+。
Figure 0005236664
5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
0〜5℃に冷却したCH2Cl2(2.77 mL)中の4-メトキシ-3,5-ジメチル安息香酸(0.100 g、0.555 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(67.8 μL、0.777 mmol)を加え、次いでDMF(4.3 μL、0.056 mmol)を滴加した。混合物を50分間撹拌し、揮発物を真空下で除去し、次いで粗酸塩化物をさらに精製することなく速やかに用いた。
THF(2.02 mL)中の2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(0.0990 g、0.555 mmol)およびピリジン(44.9 μL、0.555 mmol)の混合物に、THF(925 μL)中の酸クロリド(上記粗残渣)の溶液を滴加した。16時間後、混合物をEtOAc(300 mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl(3×75 mL)、飽和水性NaHCO3(3×75 mL)、およびブライン(75 mL)で洗浄した。不溶性の黄色固体をろ過して単離し、アミド(0.150 g、83%)を得た。アミド(0.148 g、0.413 mmol)と2M NaOH(7.00 mL)の混合物を85℃で19時間加熱し、次いで5℃に冷却し、ジオキサン中の4M HClで中和した。白色固体をろ過し、アセトンですすいで5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.144 g、100%)を得た。選択データ：1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 11.00(s、1H)、7.90(s、2H)、6.74(d、J = 2.33Hz、1H)、6.51(d、J = 2.32Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、3.72(s、3H)、2.29(s、6H)；MS(APCI) m/z 341 [M+H]+。
Figure 0005236664
2-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
0〜5℃に冷却したCH2Cl2(25.6 mL)中の3,5-ジメチル-4-ニトロ安息香酸(1.00 g、5.12 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.626 mL、7.17 mmol)を加え、次いでDMF(39.8 μL)を滴加した。混合物を2時間撹拌し、揮発物を真空下で除去し、粗酸クロリドをさらに精製すること無く速やかに用いた。THF(18.6 mL)中の2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(0.913 g、4.65 mmol)およびピリジン(414 μL、5.12 mmol)の混合物に、THF(8.53 mL)中の酸クロリド(上記粗残渣)の溶液を滴加した。16時間後、混合物をEtOAc(500 mL)で希釈し、飽和水性NH4Cl(3×100 mL)、飽和水性NaHCO3(3×100 mL)、およびブライン(100 mL)で洗浄した。不溶性の黄色固体をろ過して単離し、アミド(1.51 g、87%)を得た。アミド(1.50 g、4.03 mmol)および2M 水性NaOH(25.0 mL)の混合物を、85℃で17時間加熱し、次いでTHF(50 mL)を加え、25時間還流温度で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、混合物を5℃に冷却し、ジオキサン中の4M HClで中和した。30分間撹拌した後、白色固体をろ過し、MeCN/H2Oから凍結乾燥して環化混合物(1.36 g、95%)を得た。環化化合物(0.200 g、0.563 mmol)、Na2S2O4(0.980 g、5.63 mmol)、水(5.00 mL)およびMeOH(15.0 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、次いでEtOAc(200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×100 mL)およびブライン(75 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで揮発物を真空下で除去して黄色固体の2-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.062 g、34%)を得た。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.45(s、1H)、7.78(s、2H)、6.66(d、J = 2.25Hz、1H)、6.42(d、J = 2.24Hz、1H)、5.26(s、2H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、2.14(s、6H)；MS(APCI) m/z 326 [M+H]+。
Figure 0005236664
 N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(左)
および
2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(右)
DMF(40.0 mL)中の3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.600 g、4.00 mmol)、N-(2-ブロモエチル)-フタリミド(1.22 g、4.80 mmol)、K2CO3(0.829 g、6.00 mmol)、NaI(3.00 g、20.0 mmol)の混合物を80℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(200 mL)で希釈し、次いで1M NaOH(2×100 mL)、1M HCl(2×100 mL)、ブライン(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(40 g、ヘキサン/EtOAc)クロマトグラフィーにかけて黄色固体の予期したエーテル(0.300 g、23%)を得た。DMA(11.3 mL)中の、上記エーテル(0.293 g、0.907 mmol)、2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(0.178 g、0.907 mmol)、NaHSO3(94%、0.100 g、0.907 mmol)、およびp-TsOHH2O(0.0173 g、0.0907 mmol)の混合物を1.5時間還流温度で撹拌し、次いで室温で冷却した。混合物をEtOAc(250 mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(3×75 mL)およびブライン(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(40 g、CH2Cl2/CH3OH)クロマトグラフィーにかけて淡黄色固体の予期した生成物(0.075 g、17%)を得た。THF(25.0 mL)中の上記化合物(0.213 g、0.426 mmol)および2M メチルアミンの混合物を室温で17時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて白色固体の化合物N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(0.0493 g、22%)および化合物2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.0360 g、23%)を得た。N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミドの選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.80(s、1H)、8.51(t、J = 5.57Hz、1H)、8.18(q、J = 4.57Hz、1H)、7.89(s、2H)、7.53-7.42(m、4H)、6.74(d、J = 2.31Hz、1H)、6.52(d、J = 2.29Hz、1H)、3.96-3.80(m、8H)、3.61(q、J = 5.73Hz、2H)、2.71(d、J = 4.62Hz、3H)、2.32(s、6H)；MS(APCI) m/z 531 [M+H]+。2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンの選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 7.90(s、2H)、6.74(d、J = 2.31Hz、1H)、6.51(d、J = 2.32Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、3.77(t、J = 5.76Hz、2H)、2.91(t、J = 5.75Hz、2H)、2.30(s、6H)；MS(APCI) m/z 370 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2(812 μL)中の、2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.060 g、0.162 mmol)、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.044 mg、0.211 mmol)、およびトリエチルアミン(29.4 μL、0.211 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、MeCN/H2Oから凍結乾燥して白色固体のN-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.046 g、53%)を得た。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.81(s、1H)、7.88(s、2H)、7.83-7.73(m、3H)、7.17-7.07(m、2H)、6.73(d、J = 2.31Hz、1H)、6.52(d、J = 2.29Hz、1H)、3.91-3.75(m、11H)、3.12(q、J = 5.75Hz、2H)、2.24(s、6H)；MS(APCI) m/z 540 [M+H]+。
Figure 0005236664
4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-
2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミドについて記載した方法に従い、化合物4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼン-スルホンアミドを2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率51%で得、MeCN/H2Oから凍結乾燥した後に白色固体として単離した。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.8(s、1H)、8.1(s、1H)、7.9-7.6(m、6H)、6.75(1H)、6.5(1H)、3.9-3.7(m、8H)、3.15(m、2H)、2.2(s、6H)；MS(APCI) m/z 544 [M+H]+。
Figure 0005236664
N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド
DMF(40.0 mL)中の、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.600 g、4.00 mmol)、N-(2-ブロモエチル)-フタリミド(1.22 g、4.80 mmol)、K2CO3(0.829 g、6.00 mmol)、NaI(3.00 g、20.0 mmol)の混合物を80℃で2.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(200 mL)で希釈し、1M NaOH(2×100 mL)、1M HCl(2×100 mL)、ブライン(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(40 g、ヘキサン/EtOAc)クロマトグラフィーにかけて黄色固体の予期したエーテル(0.300 g、23%)を得た。DMA(11.3 mL)中の上記エーテル(0.293 g、0.907 mmol)、2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(0.178 g、0.907 mmol)、NaHSO3(94%、0.100 g、0.907 mmol)、およびp-TsOHH2O(0.0173 g、0.0907 mmol)の混合物を、1.5時間還流温度で撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(250 mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(3×75 mL)およびブライン(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(40 g、CH2Cl2/CH3OH)にかけて淡黄色固体の予期した生成物(0.075 g、17%)を得た。THF(25.0 mL)中の、上記化合物(0.213 g、0.426 mmol)および2M メチルアミンの混合物を室温で17時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて白色固体の化合物N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド(0.0493 g、22%)および化合物2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.0360 g、23%)を得た。N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミドの選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.80(s、1H)、8.51(t、J = 5.57Hz、1H)、8.18(q、J = 4.57Hz、1H)、7.89(s、2H)、7.53-7.42(m、4H)、6.74(d、J = 2.31Hz、1H)、6.52(d、J = 2.29Hz、1H)、3.96-3.80(m、8H)、3.61(q、J = 5.73Hz、2H)、2.71(d、J = 4.62Hz、3H)、2.32(s、6H)；MS(APCI) m/z 531 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2(812 μL)中の2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.060 g、0.162 mmol)、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.044 mg、0.211 mmol)、およびトリエチルアミン(29.4 μL、0.211 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、MeCN/H2Oから凍結乾燥した後に白色固体のN-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.046 g、53%)を得た。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.81(s、1H)、7.88(s、2H)、7.83-7.73(m、3H)、7.17-7.07(m、2H)、6.73(d、J = 2.31Hz、1H)、6.52(d、J = 2.29Hz、1H)、3.91-3.75(m、11H)、3.12(q、J = 5.75Hz、2H)、2.24(s、6H)；MS(APCI) m/z 540 [M+H]+。
Figure 0005236664
4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミドについて記載した方法に従い、化合物4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼン-スルホンアミドを、2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率51%で得、MeCN/H2Oから凍結乾燥した後に白色固体として単離した。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.8(s、1H)、8.1(s、1H)、7.9-7.6(m、6H)、6.75(1H)、6.5(1H)、3.9-3.7(m、8H)、3.15(m、2H)、2.2(s、6H)；MS(APCI) m/z 544 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミドについて記載した方法に従い、化合物N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミドを2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率42%で得、MeCN/H2Oから凍結乾燥して白色固体を単離した。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.82(s、1H)、7.90(s、2H)、7.33(t、J = 5.94Hz、1H)、6.74(d、J = 2.31Hz、1H)、6.52(d、J = 2.30Hz、1H)、3.92-3.81(m、8H)、3.41-3.34(m、2H)、2.97(s、3H)、2.32(s、6H)；MS(APCI) m/z 448 [M+H]+。
Figure 0005236664
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチルプロピルカルバメート
THF(4.0 mL)中の、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.070 g、0.19 mmol)、プロピルイソシアネート(0.088 mL、0.94 mmol)、およびTEA(0.14 g、1.1 mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、THFで洗浄し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(50 mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(50 mL)で洗浄し、乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてオフホワイト固体の2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチルプロピルカルバメート(0.035 g、41%)を得た。選択データ：1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.82(s、1H)、7.90(s、2H)、7.23(t、J = 5.27Hz、1H)、6.74(d、J = 2.32Hz、1H)、6.52(d、J = 2.31Hz、1H)、4.27(t、J = 4.29Hz、2H)、3.99(t、J = 4.29Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.84(s、3H)、3.02-2.86(m、2H)、2.29(s、6H)、1.50-1.30(m、2H)、0.84(t、J = 7.33Hz、3H)；MS(APCI) m/z 456 [M+H]+。
Figure 0005236664
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチルメチルカルバメート
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチルプロピルカルバメートについて記載した方法に従い、化合物2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチルメチルカルバメートを2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率11%で得、オフホワイト固体として単離した。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.82(s、1H)、7.90(s、2H)、7.08(m、1H)、6.74(d、J = 2.29Hz、1H)、6.52(d、J = 2.27Hz、1H)、4.27(t、J = 4.55Hz、2H)、3.99(t、J = 4.55Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.84(s、3H)、2.60(d、J = 4.57Hz、3H)、2.29(s、6H)；MS(APCI) m/z 428 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド
CH2Cl2(4.0 mL)中の、化合物2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.060 g、0.16 mmol)、p-トルオイルクロリド(0.028 mL、0.21 mmol)、およびPS-DIEA(0.057 g、0.21 mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をろ過し、CH2Cl2で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてオフホワイト固体のN-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド(0.037 g、51%)を得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.80-11.00(s、1H)、8.69(t、J = 5.43Hz、1H)、7.88(s、2H)、7.79(d、J = 8.19Hz、2H)、7.28(d、J = 8.00Hz、2H)、6.73(d、J = 2.31Hz、1H)、6.51(d、J = 2.31Hz、1H)、3.94(t、J = 5.59Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.84(s、3H)、3.72-3.60(m、2H)、2.36(s、3H)、2.27(s、6H)；MS(APCI) m/z 488 [M+H]+。
Figure 0005236664
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチルシクロヘキシルカルバメート
THF(1.00 mL)中の、4-(6,8-ジメトキシイソキノリン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノール(0.100 g、0.270 mmol)、シクロヘキシルイソシアネート(172 μL、1.35 mmol)、およびEt3N(263 μL、1.89 mmol)の混合物を4時間還流温度で撹拌し、次いでEtOAc(200 mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(3 × 75 mL)およびブライン(75 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(12 g、CH2Cl2/CH3OH)クロマトグラフィーにかけ、生成物をMeCN/H2Oから凍結乾燥して白色固体の2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチルシクロヘキシルカルバメート(0.0981 g、73%)を得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ 11.82(s、1H)、7.90(s、2H)、7.24-7.05(m、1H)、6.73(d、J = 2.30Hz、1H)、6.52(d、J = 2.31Hz、1H)、4.30-4.22(m、1H)、4.03-3.95(m、1H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、2.29(s、6H)、1.82-1.46(m、5H)、1.18(m、5H)；MS(APCI) m/z 496 [M+H]+。
参考例A
Figure 0005236664
4-(2-(4-(6,8-ジメトキシイソキノリン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)モルホリン
無水THF(20 mL)中の4-(6,8-ジメトキシイソキノリン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノール(0.309 g、1.0 mol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.52 g、2.0 mmol)、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.262 g、2.0 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.387 g、3.0 mmol)を加えた。この撹拌溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(0.348 g、2.0 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチル(100 mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の3-[3,5-ジメチル-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-6,8-ジメトキシイソキノリン(0.54 g)を得た。
1:1エーテル-CH2Cl2(10 mL)中の上記化合物(0.54 g、純粋ではない)の溶液に、エーテル(2 mL)中の塩化水素の1.0M溶液を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル中の10%メタノールでトリチュレートして黄色固体の4-(2-(4-(6,8-ジメトキシイソキノリン-3-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)モルホリン(0.323 g、2工程で70%)を得た。選択データ：MS(ES) m/z：423.1；MP 239-240℃(HCl塩)。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
参考例Aで記載した方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率41%で得、オフホワイト固体として単離した。MS(APCI) m/z 510 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
参考例Aで記載した方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率50%で得、オフホワイト固体として単離した。MS(APCI) m/z 524 [M+H]+。
参考例B
Figure 0005236664
5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)中の2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミド(0.15 g、0.764 mmol)の溶液に、2-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.082 g、0.764 mmol)、亜硫酸水素ナトリウム(58.5%、0.15 g、0.84 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸(15 mg、0.0764 mmol)を加えた。反応混合物を150℃で一夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。水(40 mL)を加え、反応混合物をジクロロメタン(2×50 mL)で抽出した。混合有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル230〜400メッシュ；溶離剤としてCH2Cl2中の1%メタノール)、白色固体の5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.077 g、36%)を得た。5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを対応する塩酸塩に変換した。選択データ：MS(m/z): 284.0；MP 215-217℃(塩酸塩)。
参考例C
Figure 0005236664
5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを、2-アミノ-4,6-ジメトキシベンズアミドおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから参考例Bについて記載の方法を用いて合成した。白色固体の5,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(105 mg、48%)を単離した。選択データ：MS(m/z): 284.0；MP 257-259℃(塩酸塩)。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンズアミド
参考例Cに記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率46%で得、白色固体として単離した。MS(APCI) m/z 526 [M+Na]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド
実施例27に記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率40%で得、白色固体として単離した。MS(APCI) m/z 412 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド
実施例27に記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率66%で得、白色固体として単離した。MS(APCI) m/z 474 [M+H]+。
Figure 0005236664
N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド
実施例27に記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率59%で得、白色固体として単離した。MS(APCI) m/z 440 [M+H]+。
Figure 0005236664
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-メチル尿素
THF(4.0 mL)中の、化合物2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.10 g、0.27 mmol)、メチルイソシアネート(0.020 g、0.35 mmol)、およびEt3N(0.034 g、0.35 mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をろ過し、CH2Cl2で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて白色固体の標記化合物を得た(0.082 g、71%)。MS(APCI) m/z 449 [M+Na]+。
Figure 0005236664
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素
実施例35に記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率57%で得、白色固体として単離した。MS(APCI) m/z 541 [M+Na]+。
Figure 0005236664
1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-フェニル尿素
実施例35に記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率59%で得、淡黄色固体として単離した。MS(APCI) m/z 489 [M+H]+。
Figure 0005236664
3-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-1,1-ジメチル尿素
実施例35に記載の方法に従い、標記化合物を2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンから収率59%で得、白色固体として単離した。MS(APCI) m/z 441 [M+H]+。
Figure 0005236664
6,8-ジメトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-1,1-ジオキシド
3首丸底フラスコに窒素下で3,5-ジメトキシトルエン(6.088 g、40 mmol)およびシクロヘキサン(28 mL)を加えた。炭酸ジメチル(30.3 g、336 mmol)を加え、反応混合物を60℃に加熱した。過剰のクロロスルホン酸を15分間かけて加えた。発生したHClガスを、チューブを固体の水酸化ナトリウムに挿入して除去した。加え終わったら、反応混合物を70〜72℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体をろ過し、炭酸ジメチル/シクロヘキサン(1:1、20 mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、純粋な物質を得た(6.13 g、66%)。アセトン(40 mL)中の、スルホン酸(上記からの生成物、4.65 g、20 mmol)およびトリエチルアミン(2.03 g、2.79 mL)の混合物に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(塩化シアヌル、3.69 g、20 mmol)を加えた。反応混合物を20時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶液をセライトパッドに通し、真空下で蒸発させて固体を得、これをろ過し、ヘキサンで洗浄した。生成物および水酸化シアヌルの塩、およびトリエチルアミン(7.58 g)の混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
冷却器(アセトン-ドライアイスで冷却)を取り付けた3首丸底フラスコに上記工程からの混合物(7.58 g)およびアセトン(100 mL)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、次いでアンモニアガスを該溶液に0.5時間通気した。反応混合物を一夜放置してアンモニアガスを徐々に蒸発させ、次いで溶媒を蒸発させた。水を加え、生成物をDCMで抽出した。溶媒を乾燥および蒸発させて固体および濃い液体の混合物を得た。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して純粋なスルホンアミドを得た(3.23 g、70%)。
丸底フラスコに3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸(2.99 g、18 mmol)を加えた。無水DMF(20 mL)、次いで水素化ナトリウム(1.8 g、45 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。p-メトキシベンジルクロリド(6.20 g、39.6 mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した(〜20時間)。反応混合物を、水に注ぎ入れ、1N HClで酸性化し、次いで1時間撹拌した。沈殿した組成物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄して純粋なB環構成単位を得た(6.93 g、95%)。
B環構成単位(6.93 g、17.1 mmol)を、メタノール(50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物に溶解した。水(20 mL)中の水酸化カリウム(1.25 g、22.2 mmol)を加えた。反応混合物を70℃で24時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。水を加え、反応混合物を1N HCl(pH4〜5)で酸性化した。固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。収量は4.61g(94%)であった。生成物(1.932 g、6.75 mmol)および上記のスルホンアミド(1.04 g、4.5 mmol)を窒素下で3首丸底フラスコにとった。ジクロロメタン(100 mL)を撹拌しながら加えた。この撹拌混合物にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI. HCl、1.36 g、7.09 mmol)、次いでN,N-ジメチルアミノピリジン(2.06 g、16.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで1N HCl、2.5% NaOH、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをヘキサン中の20〜50% 酢酸エチルおよびジクロロメタン中の5%メタノールを溶離剤に用いるシリカゲル(100 g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。分画30〜66を混合して純粋な物質を得た(1.35 g、60%)。上記工程で得られた化合物(0.105 g、0.21 mmol)を窒素下でテトラヒドロフランに溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウムを加え、反応混合物を徐々に室温に温め、一夜(〜14時間)撹拌した。TLCは不完全な変換を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で減衰させ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをヘキサン中の20〜50%酢酸エチルを溶離剤に用いるシリカゲル(15 g)クロマトグラフィーにより精製した。生成物は十分に純粋ではなかったので、ヘキサン中の0.5%メタノールを用いる別のカラムを用い、最後にプレパラティブTLCを用いて物質を精製した。上記工程から得た化合物(0.277 g)を窒素下でトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、次いで反応混合物を4日間還流した(浴温度80℃)。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣を0.25N NaOH(20 mL)に溶解し、酢酸で酸性化した。この時点で固体が沈殿した。固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、次いで乾燥した。1バッチから0.005 gの純粋な物質が単離された。別のバッチから0.060 gの化合物が単離されたが十分に純粋ではなかった。この化合物をさらにプレパラティブHPLCで精製し、純粋な6,8-ジメトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-1,1-ジオキシド(0.010 g)を得た。選択データ：MP 246.6-247.4℃。
Figure 0005236664
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシ-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン
乾燥THF(350 mL)中のアセト酢酸メチル(69.67 g、0.6 mol)を-5℃に冷却し、鉱油中の水素化ナトリウム(24.5 g、60%)を-5〜0℃で30分間かけて加えた。乾燥THF(80 mL)中のジケテン(50.4 g)を5℃で20分間かけて滴加した。得られた溶液を-5℃で20分間かけて滴加した。得られた溶液を-5℃で1.0時間撹拌し、次いでこれを室温に温め、一夜撹拌した。酢酸(35 mL)を加え、THF溶媒を除去した。水(200 mL)および酢酸エチル(300 mL)を残渣に加え、HCl溶液を加えてpHを5.0に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム精製および再結晶して化合物A(26.6 g、24.3%)を得た。
鉱油中の水素化ナトリウム(11.2 g、0.279 mol、60%)をDMF(150 mL)中の化合物A(24.8 g、0.136 mol)に加えた。反応物を-30℃に冷却し、ヨウ化メチル(21.3 mL、0.341 mol)を加え、次いで反応物を一夜室温に保った。ヨウ化ナトリウムをろ過し、次いでDMFを除去した。残渣を水(100 mL)と混合し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物B(11.40 g、39.9%)を得た。乾燥CCl4(90 mL)中の化合物B(11.4 g、0.054モル)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(10.6 g、0.0596 mol)を加えた。混合物を一夜還流し、CCl4溶媒を除去した。水(100 mL)を残渣に加えた。しばらく撹拌し、次いで固体をろ過し、次いで水、酢酸エチル(10 mL)およびヘキサン(30 mL)で洗浄して化合物(13.1 g、83.9%)を得た。化合物C(12.5 g、0.043 mol)、クロロメチルメチルエーテル(81.0 g)および無水塩化亜鉛(7.0 g、0.051 mol)を一夜室温に保った。クロロメチルメチルエーテルを除去し、残渣を水と混合し、重炭酸ナトリウムでpHを7.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー後に化合物D(7.39 g、50.6%)を得た。化合物D(7.39 g、0.022 mol)、モルホリン(7.62 g、0.088 mol)、および無水THF(20 mL)の溶液を一夜室温に保った。溶媒を蒸発させた。水および酢酸エチルを残渣に加え、次いで重炭酸ナトリウムでpHを9.0に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー後に化合物E(5.4 g、63.8%)を得た。水素添加反応を、THF(100 mL)およびトリエチルアミン(3.9 mL)中の化合物E(5.4 g、0.014 mol)に、10% Pd/C(2.6 g)を触媒に用い、50 psiで2日間行った。触媒をろ過し、有機層をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物F(3.20 g、74.4%)を得た。化合物F(3.20 g、0.0103 mol)をエタノール(30 mL)に溶解し、次いで水(20 mL)中の水酸化カリウム(2.31 g、0.041 mol)を加え、反応混合物を一夜100℃に加熱した。溶媒を除去し、pHを6.0に調整し、次いで水を除去した。残渣をさらに高真空下で乾燥し、次いで化合物をエタノールで抽出して化合物G(2.95 g、99%)を得た。化合物G(1.80 g、6.1 mmol)を塩化チオニル(3 mL、0.0411 mol)と1時間還流し、次いで過剰の塩化チオニルを除去し、残渣を高真空下で乾燥した。無水THF(20 mL)を加え、反応混合物中にアンモニアガスを2時間通気した。THFを除去し、pHを8.0〜9.0に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して化合物H(1.30 g、72.4%)を得た。
鉱油中のNaH(1.14 g、0.0285 mol、60%)を無水DMF(20 mL)中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(4.0 g、0.027 mol)に加え、次いで臭化ベンジル(3.27 mL、0.027 mol)を加えた。反応物を一夜室温に保った。反応混合物を水に注ぎ入れ、次いで固体をろ過し、次いでヘキサンで洗浄して化合物I(5.7 g、89%)を得た。化合物Iをさらに精製することなく次の工程に用いた。BuLi(1.60 M、10.2 mL)を-10℃で無水THF(25 mL)中の化合物H(0.8 g、2.72 mmol)に滴加した。反応混合物を1時間0℃に保ち、次いで冷却バスを除去した。反応混合物を45分間撹拌した。無水THF(5 mL)中の化合物I(0.65 g、2.72 mmol)を-10℃で滴加し、反応をさらに45分間続けた。水(20 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物J(0.180 g、12.8%)を得た。メタノール(80 mL)中の化合物J(180 mg)を10% Pd/Cを触媒に用いて50 psiで3時間水素添加した。触媒および溶媒を除去し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシ-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン(28 mg、18.8%)を得た。選択データ：MS(m/z): 424.21；MP 158-161℃。
ApoA-I mRNAの定量
本実施例では、組織培養細胞中のApoA-I mRNAを定量することにより本発明化合物で処理した時のApoA-Iの転写上方調節を測定した。
興味がある化合物を添加する24時間前に、24ウェルプレートに、〜400μLの0.5%(v/v)FBS添加MEM中のHepG2細胞(〜2×105/ウェル)を入れた。回収時に、HepG2細胞から使用済みの培地を除去し、ApoA-IおよびアルブミンELISA用に氷上(速やかに使用するため)または-80℃(将来使用するため)に置いた。プレートのウェル中に残った細胞を200μL PBSですすいだ。緩く結合した細胞が除去されるのを避けるためPBSを注意深く除去した。
PBSを除去したら、85μLの細胞溶解溶液を各ウェルの細胞に加え、室温で5〜10分間インキュベーションして細胞を完全に溶解および剥離させた。次に、mRNAを、Invitrogenの「mRNA Catcher PLUSプレート」を供給業者のプロトコールに従って用いて調製した。最後の洗浄後、できるだけ多くの洗浄用緩衝液をウェルを乾燥させることなく吸引した。次に、溶出用緩衝液(E3、80μL)を各ウェルに加えた。次に、mRNA Catcher PLUSプレートを溶出用緩衝液と68℃で5分間インキュベーションしてmRNAを抽出し、次いで速やかに氷上に置いた。
次に、溶出した単離mRNAを、Ultra Sense KitのコンポーネントとApplied Biosystemsプライマー-プローブ混合物を用いる一段階リアルタイム室温PCR反応に用いた。リアルタイムPCRデータをCt値を用いて分析し、コントロールに対する(すなわち、各独立したDMSO濃度のコントロールに対する)各未知試料のホールドインダクション(誘導率)を決定した。
活性化合物は、100μMと等しいかまたはそれ以下の濃度でApoA-I mRNAの>15%の増加をもたらすものである。
Figure 0005236664
Figure 0005236664
ApoA-I mRNAおよびタンパク質の誘導
本実施例では、組織培養細胞由来のApoA-I mRNAおよび分泌タンパク質を定量した。該アッセイを用いて、本発明の化合物を含む興味が持たれる化合物(被検化合物)の有効性を測定することができる。
被検化合物を添加する24時間前に、24ウェルプレートに、〜400μLの0.5%(v/v)FBS添加MEM中のHepG2細胞および初代ヒト肝細胞(BD Gentest、ロット107)(〜2×105/ウェル)を入れた。被検化合物をDMSOに0.05%(v/v)に溶解した。次に、DMSO中の化合物のストック溶液の適切な量を、望む濃度となるよう適切な量の0.5%(v/v) FBS添加MEMに(例えば、1μLの化合物ストックを1mLの0.5%(v/v)FBS添加MEMに)加えた。
化合物を細胞に添加する直前に、増殖用培地を吸引し、300μLの0.5%(v/v) FBS添加新鮮MEMと交換し、次いで300μLの0.5%(v/v) FBS添加MEM中の被検化合物を添加し、総容量600μLで望む最終化合物濃度を達成した。希釈剤(DMSO)の最終濃度は0.05%(v/v)であった。
細胞を望む時間インキュベーションした。次に、細胞同様、培地を回収した。ApoA-I mRNAを実施例39に記載のごとく測定した。分泌されたApoA-Iを下記のごとくApoA-I ELISAを用いて測定した。
ApoA-I ELISA
本実施例では、組織培養細胞から培地中に分泌されたApoA-Iを定量し、種々の小分子化合物、例えば本発明の化合物で処理した細胞からの内因性ApoA-Iタンパク質分泌の誘導を評価した。
回収時に、HepG2細胞培養または初代細胞培養から使用済み培地を除去し、1.5mLマイクロヒュージチューブ中に-80℃で保存した。
ヒトApoA-I ELISAについては、ELISAプレートをコーティング緩衝液で〜2μg/mLに希釈した〜100μL/ウェルのヒトApoA-I捕捉抗体で〜1時間室温でコートした。次に、プレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄した。次に、プレートを、室温で少なくとも〜30分間、〜200μL/ウェルのヒトApoA-Iブロッキング緩衝液でブロックした。
標準曲線を作製するのに用いる試料を、48時間DMSOで処理したHepG2または初代細胞由来の使用済み培地(0.5%(v/v) FBS添加MEM)から作製した。培地の連続2倍希釈を、0.5%(v/v) FBS添加MEMで調製した。被検化合物で処理した培養由来の未知試料も0.5%(v/v) FBS添加MEMで希釈した。プレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄した。標準曲線用試料および未知試料(100μL/well)をトリプリケートでプレートに加え、室温で1.5時間インキュベーションした。
プレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄した。PBSで1：1000に希釈したヒトApoA-I検出抗体を加え(100μL/well)、プレートを室温で1時間インキュベーションした。プレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄した。
PBSで1：2000に希釈したヤギ抗ウサギIgG H & L鎖特異的パーオキシダーゼコンジュゲートを加え(100μL/ウェル)、次いでプレートを遮光下室温で40分間インキュベーションした。プレートを洗浄用緩衝液で6回洗浄した。
TMB液体基質を加え(100μL/ウェル)、プレートを発色中、底部がスズ箔のシェーカーでインキュベーションした。十分な「青」色になったら、停止溶液(50μL/ウェル、1M H2SO4)を加え、プレートシェーカー上で完全に混合した。気泡を除去し、450nmの吸光度をMolecular Devices SpectraMax 190プレートリーダーおよびヒトApoA-I ELISA Softmaxソフトウェアを用いて測定した。
Figure 0005236664
Figure 0005236664
In vivoでの有効性
in vitroで観察された本発明化合物の有効性がin vivoモデルでも観察されるか否かを試験するため、複数コピーのヒトApoA-I遺伝子を保持するトランスジェニックマウス(Bisaha et al.(1995) J. Biol. Chem. 34、19979-88)または野生型動物(C57BL/6(ストック番号000664) Jackson Laboratory(Bar Harbor、ME))を本発明化合物に曝露した。トランスジェニックマウスでは、このマウスの外来性ヒトApoA-I遺伝子は、それ自身のプロモーターの制御下でヒトApoA-Iタンパク質を該マウスに発現させることができる。
7〜8週齢の雄マウスを1ケージ(10"x20"x8"、アスペンチップ床)に5匹収容し、齧歯類用餌ペレット[Purina 5001]および水を自由に与えた。1週間の順化期間後、動物を尾の番号付けにより個別に確認し、体重を測定した。マウスを後眼窩静脈叢から前採血し、100μLの血液を5μLの0.5 mM EDTAを含む1.5 mL Eppendorfチューブに回収し、氷上で冷却した。全血を14000 rpm [TOMY微量高速冷却遠心器NTX-150] で4℃、10分間遠心して血漿を得、-80℃で凍結した。マウスを平均体重25gに基づき群分けした。
前採血の翌日にマウスに20ゲージ、11/2"湾曲ディスポーザブル給餌針(Popper & Sons)を用いて強制経口投与またはi.p.投与で投薬し、B.I.D.の時は、マウスに朝と午後(8amおよび5pm)に強制投与し、Q.D.の時は、マウスに朝(8am)に強制投与した。化合物は毎日ビークルを用いて調製した。剖検する1日前に、マウスの体重を測定し、一夜絶食させた。投薬最終日の投薬2時間後にマウスをCO2吸入により屠殺し、心臓穿刺により血液を得た(0.7〜1.0 mL)。血漿を回収し、-80℃で凍結した。試料を、ELISAでApoA-Iを、HPLC(Superose 6 10/30カラム(Amersham社)およびオートサンプラーProstar 410を取り付けたPolaris 200(Varian社))でHDL-Cをアッセイした。剖検中、肝臓、ならびに十二指腸および空腸由来の腸細胞を回収し、冷PBSで洗浄し、化合物およびmRNAレベル(Q-PCRによる)をさらに分析するために-80℃℃で凍結した。
実験A 水に対して1% DMSO、2.5% Tween-80、10% PEG-300 QS中の2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(10、30および60 mg/kg体重、mpk)を、hApoA-Iトランスジェニックマウスに経口強制投与により7日間、BID投与した。血漿のApoA-I(図1)およびHDLコレステロール(図2)をアッセイした。
実験B 水に対して1% DMSO、2.5% Tween-80、10% PEG-300 QS中の2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(10、30および60 mg/kg体重)を野生型C57BL/6マウスにi.p.投与により3日日間毎日BID投与した。血漿のApoA-I(図3)およびHDLコレステロール(図4)を分析した。
実験C 水に対して1% DMSO、2.5% Tween-80、10% PEG-300 QS中の2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(30 mg/kg体重)をhApoA-Iトランスジェニックマウスに経口強制投与により7日間毎日、BID投与した。血漿のApoA-Iを分析し、組織のmRNAを分析した(図5)。
これらの結果は、本発明化合物が、in vivoでApoA-Iの転写を増加させ、野生型およびhApoA-Iトランスジェニックマウスの血漿ApoA-I濃度および血中HDL-C濃度を上昇させることを示す。これらの結果は、本発明化合物がマウス中のヒトApoA-Iトランス遺伝子を活性化させ、血中ApoA-Iの増加をもたらすことを示す。
本明細書に記載のすべての参考文献は本明細書の一部を構成する。本発明の他の態様は、本明細書ならびに本明細書に開示した本発明の実施を考慮して当業者に明らかであろう。明細書および実施例は単に例示を意図するものであって、本発明の真の範囲と精神は以下の特許請求の範囲に記載している。

Claims (30)

  1. 哺乳動物におけるApoA-Iの発現を増加させるための医薬を製造するための治療的有効量の下記式IIの化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和物の使用：
    Figure 0005236664
    式II
    ［式中、
    Xは、NおよびCHから選ばれる；
    R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシおよび水素から選ばれる；
    R2は、アルコキシ、アルキル、および水素から選ばれる；
    R6およびR8は、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、クロリド、および水素から選ばれる；
    R 4 およびR5は水素である；
    R7は、
    ヘテロサイクリルで置換されているかまたは置換されていないアミノ、
    ヒドロキシル、
    ヘテロサイクリルで置換されているかまたは置換されていないアルコキシ、および
    ヘテロサイクリルで置換されているかまたは置換されていないアルキル
    から選ばれる；または
    R6、R7、およびR8から選ばれる2個の隣り合った置換基が結合してヘテロサイクリルを形成する；
    各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNのときはpは0であり、WがCであるときはpは1である；
    ただし、R2がアルコキシまたは水素から選ばれるときはR1およびR3の少なくとも1つはアルコキシである；
    ただし、R7がヒドロキシルまたはアルコキシから選ばれるときは、R6およびR8の少なくとも1つは独立してアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる；
    ただし、R7がアミノであるときはXはNである；
    ただし、W-(R7)pについて、WがNであり、pが0であるときは、R6およびR8の少なくとも1つはクロリドである。]。
  2. R6およびR8の少なくとも1つがアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる請求項1記載の使用。
  3. R6およびR8がそれぞれ水素であり、W-(R7)pがC-(R7)1である請求項1記載の使用。
  4. R6およびR8の両方が水素ではない請求項1記載の使用。
  5. XがCHであり；
    R1およびR3がアルコキシであり；
    R6およびR8がアルキルであり；
    R7がヒドロキシルである
    請求項1記載の使用。
  6. XがNであり；
    R1およびR3がアルコキシであり；
    R6およびR8がアルキルであり；
    R7がヒドロキシルで置換されたアルコキシである
    請求項1記載の使用。
  7. R7がジエチルアミノ、またはカルボキシレート基で置換されたアルコキシではない請求項1記載の使用。
  8. R7がヒドロキシル、アミノ、およびアルコキシから選ばれる請求項1記載の使用。
  9. 哺乳動物におけるApoA-Iの発現を増加させるための医薬を製造するための治療的有効量の以下から選ばれる化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和物の使用：
    3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン；
    2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    3-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン；
    2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    3-(3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
    2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド；
    2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド；
    2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル プロピルカルバメート；
    2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル メチルカルバメート；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド；
    2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル シクロヘキシルカルバメート；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンズアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド；
    1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-メチル尿素；
    1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素；
    1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-フェニル尿素；および
    3-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-1,1-ジメチル尿素。
  10. 化合物が3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン、7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン、および2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物から選ばれる請求項9記載の使用。
  11. 治療的有効量の式IIの化合物が医薬的に許容される組成物中の医薬的に許容される担体と共に投与される請求項1記載の使用。
  12. さらに心血管関連障害、コレステロール関連障害、または脂質関連障害を治療または予防することを含む請求項1記載の使用。
  13. 下記式IIで示される化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和物：
    Figure 0005236664

    式II
    ［式中、
    Xは、Nである；
    R1およびR3は、それぞれ独立してアルコキシおよび水素から選ばれる；
    R2は、アルコキシ、アルキル、および水素から選ばれる；
    R6およびR8は、それぞれ独立してアルキル、アルコキシ、クロリド、および水素から選ばれる；
    R 4 およびR5は水素である；
    R7は、
    ヘテロサイクリルで置換されているかまたは置換されていないアミノ、
    ヒドロキシル、
    ヘテロサイクリルで置換されているかまたは置換されていないアルコキシ、および
    ヘテロサイクリルで置換されているかまたは置換されていないアルキル
    から選ばれる；または
    R6、R7、およびR8から選ばれる2個の隣り合った置換基が結合してヘテロサイクリルを形成する；
    各Wは、独立してCおよびNから選ばれる；ここで、WがNのときはpは0であり、WがCであるときはpは1である；
    ただし、R2がアルコキシまたは水素から選ばれるときはR1およびR3の少なくとも1つはアルコキシである；
    ただし、R7がヒドロキシルまたはアルコキシから選ばれるときは、R6およびR8の少なくとも1つは独立してアルキル、アルコキシ、およびクロリドから選ばれる；
    ただし、R7がアミノであるときはXはNである；
    ただし、W-(R7)pについて、WがNであり、pが0であるときは、R6およびR8の少なくとも1つはクロリドである。]。
  14. 以下から選ばれる化合物：
    3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-7-(モルホリノメチル)イソキノリン-1(2H)-オン；
    2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン；
    2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    3-(3,5-ジメチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン；
    2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン；
    2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    5,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン；
    2-(4-アミノ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    N1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-N2-メチルフタルアミド；
    2-(4-(2-アミノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン；
    4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド；
    4-クロロ-N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド；
    2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル プロピルカルバメート；
    2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-フェノキシ)エチル メチルカルバメート；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンズアミド；
    2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル シクロヘキシルカルバメート；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-4-メトキシベンズアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド；
    N-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド；
    1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-メチル尿素；
    1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素；
    1-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-3-フェニル尿素；および
    3-(2-(4-(5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル)-1,1-ジメチル尿素。
  15. 3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6,8-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン、7-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-2,4-ジメトキシ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン、および2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン、およびその医薬的に許容される塩または水和物から選ばれる請求項14記載の化合物。
  16. 請求項13〜15のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 心血管関連障害、コレステロール関連障害、または脂質関連障害を治療するための医薬を製造するための治療的有効量の請求項13〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
  18. 哺乳動物におけるApoA-Iの発現を増加させるための医薬を製造するための治療的有効量の請求項13〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. R7がヘテロサイクルで置換されたアルコキシである請求項1記載の使用。
  20. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が置換されているかまたは置換されていない請求項19記載の使用。
  21. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が5員および6員のアミンから選ばれる請求項19または20記載の使用。
  22. R7のアルコキシ上のヘテロサイクリックアミン置換基が1〜2個の窒素原子を含む請求項21記載の使用。
  23. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジン-2-オニル、およびピロリニルからなる群から選ばれる請求項19〜21のいずれかに記載の使用。
  24. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、からなる群から選ばれる請求項23記載の使用。
  25. R7がヘテロサイクルで置換されたアルコキシである請求項13記載の化合物。
  26. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が置換されているかまたは置換されていない請求項25記載の化合物。
  27. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が5員および6員のアミンから選ばれる請求項25または26記載の化合物。
  28. R7のアルコキシ上のヘテロサイクリックアミン置換基が1〜2個の窒素原子を含む請求項27記載の化合物。
  29. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジン-2-オニル、およびピロリニルからなる群から選ばれる請求項25〜27のいずれかに記載の化合物。
  30. R7のアルコキシ上のヘテロサイクル置換基が、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、からなる群から選ばれる請求項29記載の化合物。
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