JP6849804B2 - ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
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Description
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS2を見出した。
(2)本発明の結晶形CS2は、SGF(模擬胃液)、FeSSIF(摂食状態の模擬腸液)において、いずれも良好な溶解性を有し、特にSGFにおいて、結晶形CS2の24時間後の溶解度が0.61mg/mLにも達した。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS8を見出した。
(2)本発明の結晶形CS8は長期安定性に優れ、25℃/60%RHの条件下で少なくとも2週間安定して保存でき、長期保存しやすい。結晶形CS8は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
(3)本発明の結晶形CS8は吸湿性が低く、80%相対湿度での重量増加が0.34%であり、低吸湿性に該当する。製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS13を見出した。
(2)本発明の結晶形CS13は、SGF、FeSSIFのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS20を見出した。
(2)本発明の結晶形CS20は長期安定性に優れ、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で少なくとも2週間安定して保存できる。結晶形CS20は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
(3)本発明の結晶形CS20は、SGF、FeSSIFのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
良溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Apabetaloneの結晶形CS1を得る析出工程とを含む。
40〜60℃で、Apabetalone原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−20〜5℃に降下させ、固体を析出させることで、Apabetaloneの結晶形CS1を得る析出工程とを含む。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS1を見出した。
(2)本発明の結晶形CS1は長期安定性及び機械的安定性に優れ、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で少なくとも10ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形CS1は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形CS1は、手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形CS1は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
(3)本発明の結晶形CS1は実質的に吸湿性無しで、80%相対湿度での重量増加が僅か0.13%であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
(4)本発明の結晶形CS1は良好な溶出速度を有する。製剤開発において、結晶形CS1は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
ハロゲン化炭化水素溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Apabetaloneの結晶形CS7を得る析出工程と、
を含むApabetaloneの結晶形CS7の製造方法を提供する。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS7を見出した。
(2)本発明の結晶形CS7は安定性に優れ、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で少なくとも4週間安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形CS7は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Apabetaloneの結晶形CS9を得る析出工程とを含む、Apabetaloneの結晶形CS9の製造方法を提供する。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS9を見出した。
(2)本発明の結晶形CS9は安定性に優れ、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で少なくとも10ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形CS9は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
(3)本発明の結晶形CS9は実質的に吸湿性無しで、80%相対湿度の条件下における重量増加が僅か0.18%であり、そして吸湿性試験前と試験後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
アルコール系溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Apabetaloneの結晶形CS11を得る析出工程とを含む。
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの1種でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させ、Apabetalone結晶形CS11を得る析出工程とを含む。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS11を見出した。
(2)本発明の結晶形CS11は安定性に優れ、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で少なくとも6週間安定して保存できる。結晶形CS11は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
(3)本発明の結晶形CS11は溶解性に優れ、特にSGFにおける1時間後の溶解度が0.71mg/mLにも達し、FeSSIFにおける1時間後、4時間後、24時間後の溶解度がいずれも0.26mg/mLを超えた。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
(1)いままでApabetaloneの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形CS4を見出した。
(2)本発明の結晶形CS4は長期安定性及び機械的安定性に優れ、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で少なくとも10ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形CS4は良好な安定性により、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形CS4は手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形CS4は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
(3)本発明の結晶形CS4は実質的に吸湿性無しで、80%相対湿度の条件下における重量増加が僅か0.12%であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
前記「室温」は正確な温度値ではなく、10〜30℃の温度範囲を意味する;
前記「揮発」は当業界の通常の方法で実施し、例えば緩速揮発では、容器を密封フィルムで密封し、孔を開け、静置して揮発させ、急速揮発では、容器を開放状態で置いて揮発させる;
前記「撹拌」は当業界の通常の方法で実施し、例えば磁気撹拌又は機械撹拌が挙げられ、撹拌速度を50〜1800rpmとし、好ましくは300〜900rpmとする;
前記「冷却」は当業界の通常の方法で実施し、例えば「緩速冷却」と「急速冷却」が挙げられ、「緩速冷却」は通常0.1℃/分で実施し、「急速冷却」は通常、高温状態の試料を10秒以内に低温条件下に速やかに移すことを指す。
XRPD:粉末X線回折
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
DSC:示差走査熱量測定
TGA:熱重量分析
1HNMR:水素核磁気共鳴スペクトル
RH:相対湿度
X線回折条件:Cu、Kα
Kα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426
Kα2/Kα1強度比:0.50
電圧:45千ボルト(kV)
電流:40ミリアンペア(mA)
走査範囲:3.0〜40.0度
示差走査熱量測定(DSC)データは、TA Instruments Q200 MDSCにより測定したものである。機器制御ソフトウェアはThermal Advantageであり、解析ソフトウェアはUniversal Analysisである。
走査速度:10℃/min
パージガス:窒素ガス
走査速度:10℃/min
パージガス:窒素ガス
温度:25℃
キャリアガス、流量:N2、200ml/分
単位時間あたりの質量変化:0.002%/分
相対湿度の範囲:0%RH−95%RH
1.カラム:Waters Xbridge C18 150×4.6mm,5μm
2.移動相:A:0.1%のトリフルオロ酢酸水溶液
B:0.1%のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
以下の実施例に使用するApabetalone原料は中国特許CN101641339Bに記載の方法で作製したものである。
<結晶形CS2の作製>
特定量のApabetalone原料を量り取って、T1温度で表1.1に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過した後、緩速又は急速でT2まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
得られたApabetalone結晶形CS2の試料をそれぞれSGF(模擬胃液)、pH5.0FeSSIF(摂食状態の模擬腸液)で飽和溶液とし、1時間、24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS2の溶解度データを表1.3に示す。
<結晶形CS8の作製>
特定質量のApabetalone原料を量り取って、T1温度で表2.1に示す特定体積の溶媒に加え、ろ過した後、緩速又は急速でT2まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
<Apabetalone結晶形CS8の安定性試験>
Apabetalone結晶形CS8の試料を25℃/60%RH恒温恒湿槽内に開放状態で2週間保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。結果を図2Dに示す(上から順に、結晶形CS8の保存前XRPDパターン、25℃/60%RH条件下で2週間保存後のXRPDパターンである)。
Apabetalone結晶形CS8は25℃/60%RHで2週間保存した結果、結晶形及び純度に明らかな変化は見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS8が良好な安定性を有することが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS8の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS8の溶解度データを表2.3に示す。
本発明のApabetalone結晶形CS8を約10mg取って、動的水分吸着装置により吸湿性を分析した。実験結果を表2.4に示す。Apabetalone結晶形CS8の吸湿性実験のDVSパターンは図2Eのとおりである。
潮解性:十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性:吸湿による重量増加が15%以上である。
吸湿性有り:吸湿による重量増加が15%未満で、2%以上である。
低吸湿性:吸湿による重量増加が2%未満で、0.2%以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し:吸湿による重量増加が0.2%未満である。
<結晶形CS13の作製>
特定質量のApabetalone原料を量り取って、表3.1に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、ポリマーを添加しない状態又はポリマーを添加した状態で、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
得られたApabetalone結晶形CS13の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS13の溶解度データを表3.3に示す。
<結晶形CS20の作製>
特定質量のApabetalone原料を量り取って、表4.1に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
Apabetalone結晶形CS20の試料を25℃/60%RH及び40℃/75%RHの恒温恒湿槽内に開放状態で2週間保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。結果を図4Eに示す(上から順に、結晶形CS20の保存前のXRPDパターン、25℃/60%RH条件下で2週間保存後、40℃/75%RH条件下で2週間保存後のXRPDパターンである)。Apabetalone結晶形CS20は、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで2週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS20が良好な安定性を有することが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS20の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS20の溶解度データを表4.3に示す。
<結晶形CS1の製造方法1>
Apabetaloneの結晶形CS1の製造方法は、
下記表5.1中の良溶媒で約10mgのApabetalone原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を下記表5.1に示す貧溶媒に滴下するか、又は貧溶媒を前記溶液に滴下し、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Apabetalone結晶形CS1を得る析出工程とを含む。
Apabetaloneの結晶形CS1の製造方法2は、
50℃で、Apabetalone原料を下記表5.3に示す溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
−20〜5℃に急速冷却又は緩速冷却させ、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて、Apabetalone結晶形CS1を得る析出工程とを含む。
Apabetalone結晶形CS1の試料を2つ用意して、それぞれ25℃/60%RHと40℃/75%RHの恒温恒湿槽内に開放状態で10ヶ月保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。結果を図5E(上から順に、Apabetalone結晶形CS1の参照のXRPDパターン、25℃/60%RH及び40℃/75%RH条件下で10ヶ月保存後のXRPDパターン)及び表5.5に示す。
Apabetalone結晶形CS1は25℃/60%RH、40℃/75%RHで10ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS1は安定性に優れ、結晶形の純度が高いことが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS1の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS1の溶解度データを表5.6に示す。
本発明のApabetalone結晶形CS1を約10mg取って動的水分吸着(DVS)装置により吸湿性を分析した。実験結果を表5.7に示す。Apabetalone結晶形CS1の吸湿性実験のDVSパターンは図5Fのとおりである。
本発明のApabetalone結晶形CS1試料を乳鉢に入れて手動で5分磨砕し、固体のXRPDを測定した。結果を図5Hに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のApabetalone結晶形CS1は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適する。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
下記の表に示す含有量の原薬、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び2mgのステアリン酸マグネシウムを量り取り、2分混合した。手動式打錠機により、直径20mmの丸型を用いて、圧力5kNで打錠した。手動で20メッシュスクリーンに通し、2mgのステアリン酸マグネシウムを加え、1分混合した。上記混合物を1#カプセルシェルに入れた。35ccのHDPE(高密度ポリエチレン)瓶で包装し(1瓶に1粒入れ)、それぞれの瓶に1gの乾燥剤を入れ、シール機でシールした。製剤の組成(200mgにつき)を表5.8に示す。試験した結果、結晶形CS1は製剤において安定して存在できる。
溶出媒体:0.1mol/LのHCl
溶出方法:スラリー法
媒体の体積:900mL
回転数:75rpm
媒体の温度:37℃
結晶形CS1の溶出速度の結果を図5Iに示す。その結果によれば、結晶形CS1は溶出速度が早く、20minでの溶出量が90%以上にも達した。製剤開発において、薬物は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
<結晶形CS7の製造>
Apabetalone結晶形CS7の製造方法は、
1mLのクロロホルムで5.3mgのApabetalone原料を溶解させた後、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を3mLガラス瓶に入れ、前記溶液を含むガラス瓶を開放状態で、5mLのメチルイソブチルケトンを含む20mLのガラス瓶内に置き、固体が析出するまで、室温で一定の時間で密封し、遠心分離により固体を収集して乾燥させることで、Apabetalone結晶形CS7を得る析出工程とを含む。結晶形CS7のXRPDは図6A、表6.1のとおりである。
Apabetalone結晶形CS7の試料を3つ用意して、それぞれ25℃/60%RH、40℃/75%RHの恒温恒湿槽内に開放状態で4週間、80℃の条件下で1日間保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。結果を図6Dに示す(上から順に、Apabetalone結晶形CS7の保存前のXRPDパターン、25℃/60%RH条件下で4週間保存後のXRPDパターン、40℃/75%RH条件下で4週間保存後のXRPDパターン、80℃条件下で1日間保存後のXRPDである)。
Apabetalone結晶形CS7は25℃/60%RH、40℃/75%RHで4週間、80℃の条件下で1日間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS7は良好な安定性を有することが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS7の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS7の溶解度データを表6.2に示す。
本発明のApabetalone結晶形CS7を約10mg取って動的水分吸着(DVS)装置により吸湿性を分析した。実験結果を表6.3に示す。
<結晶形CS9の製造>
Apabetalone結晶形CS9の製造方法は、
下記表7.1に示す溶媒で約10mgのApabetalone原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Apabetalone結晶形CS9を得る析出工程とを含む。
Apabetalone結晶形CS9の試料を2つ用意して、それぞれ25℃/60%RH及び40℃/75%RHの恒温恒湿槽内に開放状態で10ヶ月保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。結果を図7Dに示す(上から順に、Apabetalone結晶形CS9の参照のXRPDパターン、25℃/60%RH及び40℃/75%RH条件下で10ヶ月保存後のXRPDパターンである)。
Apabetalone結晶形CS9は、25℃/60%RH、40℃/75%RHで10ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS9が良好な安定性を有することが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS9の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS9の溶解度データを表7.3に示す。
本発明のApabetalone結晶形CS9を約10mg取って動的水分吸着(DVS)装置により吸湿性を分析した。実験結果を表7.4に示す。Apabetalone結晶形CS9の吸湿性実験のDVSパターンは図7Eのとおりである。吸湿性試験後に測定した結晶形CS9のXRPDパターンは図7Fのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形CS9は湿度安定性に優れることが分かった。
<結晶形CS11の製造方法1>
Apabetalone結晶形CS11の製造方法は、
1.7mLのメタノールで約10mgのApabetalone原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を3mLの水に加えるか、又は3mLの水を前記溶液に加え、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Apabetalone結晶形CS11を得る析出工程とを含む。
Apabetalone結晶形CS11の製造方法2は、
下記表8.3中の溶媒で約10mgのApabetalone原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Apabetalone結晶形CS11を得る析出工程とを含む。
前記Apabetalone結晶形CS11の製造方法の反応条件、溶媒の組成及添加量を表8.3に示す。XRPD分析した結果、試料8−c〜8−fはいずれも結晶形CS11であった。そのうちの試料8−dのXRPDは図8D、表8.4のとおりである。
Apabetalone結晶形CS11の試料を2つ用意して、それぞれ25℃/60%RH及び40℃/75%RHの恒温恒湿槽内に開放状態で6週間保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。結果を図8Eに示す(上から順に、Apabetalone結晶形CS11の保存前のXRPDパターン、25℃/60%RH及び40℃/75%RH条件下で6週間保存後のXRPDパターンである)。
Apabetalone結晶形CS11は、25℃/60%RH、40℃/75%RHで6週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS11が良好な安定性を有することが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS11の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS11の溶解度データを表8.5に示す。
<結晶形CS4の製造>
Apabetalone結晶形CS11を220℃に加熱することで、Apabetalone結晶形CS4を得た。
Apabetalone結晶形CS4試料を2つ用意して、それぞれ25℃/60%RH及び40℃/75%RHの恒温恒湿槽内に開放状態で10ヶ月保存した後、サンプリングしてXRPD及び純度を測定した。その結果を図9D(上から順に、Apabetalone結晶形CS4の保存前のXRPDパターン、25℃/60%RH及び40℃/75%RH条件下で10ヶ月保存後のXRPDパターン)及び表9.2に示す。
Apabetalone結晶形CS4は、25℃/60%RH、40℃/75%RHで10ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Apabetalone結晶形CS4は安定性に優れることが分かった。
得られたApabetalone結晶形CS4の試料をそれぞれSGF、pH5.0のFeSSIFで飽和溶液とし、1時間、4時間及び24時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のApabetalone結晶形CS4の溶解度データを表9.3に示す。結果によれば、結晶形CS4は良好な溶解性を有する。
本発明のApabetalone結晶形CS4を約10mg取って動的水分吸着(DVS)装置により吸湿性を分析した。実験結果を表9.4に示す。Apabetalone結晶形CS4の吸湿性実験のDVSパターンは図9Eのとおりである。
本発明のApabetalone結晶形CS4試料を乳鉢に入れて手動で5分磨砕し、固体のXRPDを測定した。結果を図9Gに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のApabetalone結晶形CS4は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適することが分かった。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
Claims (35)
- 6.1°±0.2°、12.3°±0.2°、26.1°±0.2°、26.8°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS1。
- 16.4°±0.2°、18.5°±0.2°、23.2°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶CS1。
- 13.0°±0.2°、14.1°±0.2°、17.1°±0.2°、24.5°±0.2°の2θ値のうちの1箇所以上に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶CS1。
- 良溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Apabetaloneの結晶CS1を得る析出工程とを備える方法1であって、
前記良溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドのうちの1種又は2種以上の組み合わせを含み、前記貧溶媒が、n−ヘプタン、メチルtert−ブチルエーテル、トルエン、水、アセトニトリルのうちの1種又は2種以上の組み合わせを含む方法1、または、
40〜60℃で、Apabetalone原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−20〜5℃に降下させ、固体を析出させることで、Apabetaloneの結晶CS1を得る析出工程とを備える方法2であって、
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフランとメチルtert−ブチルエーテルとの混合溶媒、酢酸エチルとアセトンとの混合溶媒、アセトニトリルとN,N−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒のうちの1種を含み、前記テトラヒドロフランとメチルtert−ブチルエーテルとの体積比は2:1であり、前記酢酸エチルとアセトンとの体積比は1:1であり、前記アセトニトリルとN,N−ジメチルホルムアミドとの体積比は9:1である方法2、
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の結晶CS1の製造方法。 - 11.5°±0.2°、6.6°±0.2°、8.8°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS2。
- 5.1°±0.2°、15.3°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項5に記載の結晶CS2。
- Apabetalone原料をアルコール系、アルコール系とエーテル系との混合溶媒、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素との混合溶媒のうちの1種に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Apabetaloneの結晶CS2を得ることを含み、前記アルコール系はメタノールを含み、前記エーテル系は2−メチルテトラヒドロフランを含み、前記芳香族炭化水素はトルエンを含み、前記ケトン系はメチルイソブチルケトンを含み、前記加熱温度は50〜100℃であり、前記晶析温度は−20〜5℃であることを特徴とする、請求項5に記載の結晶CS2の製造方法。
- 23.9°±0.2°、13.5°±0.2°、7.8°±0.2°、22.5°±0.2°、11.4°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS8。
- 25.9°±0.2°、13.1°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項8に記載の結晶CS8。
- 28.1°±0.2°、20.2°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項8に記載の結晶CS8。
- Apabetalone原料をハロゲン化炭化水素、又はハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Apabetaloneの結晶CS8を得ることを含み、前記ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンを含み、前記アルコール系はイソプロパノールを含み、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は4:1であり、前記加熱温度は40〜60℃であり、前記晶析温度は−20〜5℃であることを特徴とする、請求項8に記載の結晶CS8の製造方法。
- 5.1°±0.2°、12.5°±0.2°、17.1°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS13。
- 6.4°±0.2°、8.5°±0.2°、25.7°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項12に記載の結晶CS13。
- 7.8°±0.2°、16.0°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項12に記載の結晶CS13。
- Apabetalone原料をエーテル系と水との混合溶媒、又は、ケトン系と水との混合溶媒に加え、溶解させ、ろ過した後、固体が析出するまで、室温下に置いて揮発させることで、Apabetaloneの結晶CS13を得ることを含み、前記エーテル系はテトラヒドロフランを含み、前記ケトン系はアセトンを含み、前記エーテル系と水との体積比は4:1であり、前記ケトン系と水との体積比は9:1であることを特徴とする、請求項12に記載の結晶CS13の製造方法。
- 8.4°±0.2°、18.9°±0.2°、13.5°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS20。
- 11.3°±0.2°、9.4°±0.2°、5.6°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項16に記載の結晶CS20。
- 26.3°±0.2°、20.1°±0.2°、20.6°±0.2°、24.4°±0.2°の2θ値のうちの1箇所以上に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項16に記載の結晶CS20。
- Apabetalone原料をニトリル系と酢酸との混合溶媒、又は、エステル系と酢酸との混合溶媒に加え、ろ過した後、固体が析出するまで、室温下に置いて揮発させることで、Apabetaloneの結晶CS20を得ることを含み、前記ニトリル系はアセトニトリルを含み、前記エステル系は酢酸エチルを含み、前記ニトリル系と酢酸との体積比は9:1であり、前記エステル系と酢酸との体積比は4:1であることを特徴とする、請求項16に記載の結晶CS20の製造方法。
- 5.9°±0.2°、6.7°±0.2°、10.7°±0.2°、12.5°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS7。
- 8.4°±0.2°、16.9°±0.2、13.3°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項20に記載の結晶CS7。
- 16.0°±0.2°、25.1°±0.2°、15.0°±0.2°、21.8°±0.2°の2θ値のうちの1箇所以上に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項20に記載の結晶CS7。
- ハロゲン化炭化水素でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Apabetaloneの結晶CS7を得る析出工程とを備え、
前記析出工程が、溶解工程の前記溶液を第1の反応器に入れ、固体が析出するまで、第1の反応器を開放状態でケトン系溶媒を含む第2の反応器内に置くことで、Apabetaloneの結晶CS7を得ることを含み、前記ハロゲン化炭化水素はクロロホルムを含み、前記ケトン系はメチルイソブチルケトンを含むことを特徴とする、請求項20に記載の結晶CS7の製造方法。 - 7.3°±0.2°、9.9°±0.2°、17.0°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS9。
- 13.4°±0.2°、3.9°±0.2°、12.8°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項24に記載の結晶CS9。
- 12.1°±0.2°、24.9°±0.2°、22.5°±0.2°、24.2°±0.2°の2θ値のうちの1箇所以上に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項24に記載の結晶CS9。
- エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Apabetaloneの結晶CS9を得る析出工程とを含み、前記エーテル系はテトラヒドロフランを含み、前記アルコール系はイソプロパノールを含み、前記ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンとトリクロロメタンを含み、前記エーテル系とアルコール系との体積比は1:1であり、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系の体積比は4:1であることを特徴とする、請求項24に記載の結晶CS9の製造方法。 - 7.8°±0.2°、8.8°±0.2°、9.7°±0.2°、13.6°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS11。
- 4.4°±0.2°、16.9°±0.2°、21.6°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項28に記載の結晶CS11。
- 13.0°±0.2°、15.3°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項28に記載の結晶CS11。
- アルコール系溶媒でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Apabetaloneの結晶CS11を得る析出工程とを備え、前記アルコール系はメタノールを含む方法1、又は、
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの1種でApabetalone原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させることで、Apabetaloneの結晶CS11を得る析出工程とを備え、前記アルコール系はメタノールを含み、前記ケトン系はアセトン及びメチルイソブチルケトンを含み、前記アルコール系とケトン系との体積比は1:1〜2:1であり、前記アルコール系と芳香族炭化水素系との体積比は4:1である方法2、
を含むことを特徴とする請求項28に記載の結晶CS11の製造方法。 - 9.1°±0.2°、14.5°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Apabetaloneの結晶CS4。
- 10.3°±0.2°、25.0°±0.2°、26.3°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項32に記載の結晶CS4。
- 10.8°±0.2°、11.6°±0.2°、19.5°±0.2°の2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項32に記載の結晶CS4。
- Apabetaloneの結晶CS11を200〜220℃に加熱することで、Apabetaloneの結晶CS4を得ることを含むことを特徴とする、請求項32に記載の結晶CS4の製造方法。
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