CN109824608B - 一种Apabetalone晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种Apabetalone晶型及其制备方法，以衍射角2θ表示在7.2±0.2、9.9±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、16.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.1±0.2度处有特征峰。将所述Apabetalone晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，密封置于干燥器内，控制温度为40℃，湿度为75％RH，进行加速稳定性实验，在5天、10天时取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，结果显示本申请所述的Apabetalone晶型未发生转变，产品稳定性好，易于储存。有利于药物的制剂加工及运输储存，节省储运成本。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种2-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(Apabetalone)晶型及其制备方法。
背景技术
Apabetalone是由加拿大的雷斯韦洛吉克思公司(Resverlogix)研发的一种溴结构域蛋白抑制剂(US8053440B2)，主要用于治疗心血管、2型糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化等疾病。据统计，心血管疾病是当今世界上威胁人类生命最严重的疾病之一，其发病率和死亡率都很高。然而目前治疗心血管疾病类的药物尚不能满足人们的需求，需要不断开发新的药物。而新药Apabetalone能够对BET家族中的BRD4(全称为bromodomain-containingprotein 4，即溴结构域蛋白4)区起到抑制作用，从而调节载脂蛋白A-1的表达和高密度脂蛋白的合成，对心血管疾病具有良好的治疗效果。
Apabetalone(又名RVX208),其化学名称为2-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，其化学结构式为：
固体药物晶型不同，其理化性质会有显著的差异，比如溶解度、溶出速率、稳定性、流动性及机械性能等等，从而会影响到药物产品的质量及其最终药效，所以对于药物晶型的研究意义重大。经国内外专利与文献检索，目前只看到有一篇Apabetalone的晶型专利(WO2018103726)，报道了其9种固体形态，但是这9种固体形态均存在一些问题与缺陷，限制了其生产及应用。其中，CS20为溶剂化合物，不适合药用。CS4需要通过加热CS11获得，加热温度较高(200-220℃)，能耗大，经济效益低，不适合开发。CS7通过气相扩散获得，由于气相扩散速度较慢，所以该过程出晶缓慢，不适合大批量的工业化生产，同样，通过室温缓慢挥发制备的晶型CS9、CS13与CS20由于蒸发速率的限制而使其不利于大批量的工业化生产。晶型CS13、CS8与CS1溶解度较低，影响药物在人体的吸收情况。而CS2与CS11虽然溶解度较高，但是其引湿性较高，稳定性不好，不利于药物的长期存储。在此基础上，本申请人经过大量实验研究，发现了一种溶解度高、稳定性好，且几乎没有引湿性、易于制备、适合开发的Apabetalone晶型，为该药物制剂的制备提供了新的选择，对于该种药物的开发具有重要意义。
发明内容
在现有技术的基础上，本申请人经过大量的实验研究，提供了一种Apabetalone晶型及其制备方法。
本发明提供的一种Apabetalone晶型的晶体，其X-射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在7.2±0.2、9.9±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、16.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.1±0.2度处有特征峰，与专利报道的晶型有显著差别。
本发明所述的Apabetalone热失重分析TGA图，见附图2，在25-250℃范围内没有重量损失，说明得到的Apabetalone为不包含溶剂分子的纯晶型。
本发明所述的Apabetalone晶型差式扫描量热DSC图，见附图3，在217±2℃处出现一特征吸热峰，在218±2℃有一特征放热峰，对应于熔融转晶过程，在232±2℃处有另一尖锐的吸热峰，对应于转晶后的晶型的熔点。
本发明所述的Apabetalone晶型，将其命名为晶型A。
本发明所述的Apabetalone晶型的制备方法，包括下列方法：
本发明的Apabetalone晶型A晶体是采用如下两步法制备的，
(1)将Apabetalone原料加入到水和1,4-二氧六环的混合溶剂中悬浮转晶，所述混合溶剂水和1，4-二氧六环的体积比为1:1，Apabetalone的加入量为0.03-0.05g/ml溶剂，恒温悬浮转晶温度为30-50℃，悬浮时间为12-48h，生成白色固体，过滤产物，干燥得到Apabetalone的1,4-二氧六环溶剂化合物；
(2)将该1，4-二氧六环溶剂化合物加热至130-150℃，加热时间为10-30min，得到所述的晶型A。
所述步骤(1)干燥条件是温度25-40℃，常压条件下干燥6-24h。
本发明所得晶型固体溶解性良好，在SGF(模拟人胃液，根据中国药典配置)中，37℃下24小时溶解度高达0.756mg/ml,高溶解度晶型有利于提高生物利用度，对药物开发具有重要意义。
所得产品稳定性好，易于储存。对所述Apabetalone晶型的稳定性进行考察，将所述Apabetalone晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，密封置于干燥器内，控制温度为40℃，湿度为75％RH，进行加速稳定性实验，在5天、10天时取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱如图4所示，结果显示本申请所述的Apabetalone晶型未发生转变，稳定性较好。
对本发明所得Apabetalone晶型进行引湿性测试，在80％湿度下平衡后(平衡时间为30分钟)仅增重0.59％(如图5)(图中2条线，分别是水蒸气吸附曲线与脱附曲线)，根据引湿性增重的界定标准(中国药典2015年版通则9013药物引湿性试验指导原则)，属于略有引湿性。较低的引湿性能够对抗药物生产或者运输存储过程中由于湿度变化所引起的晶型转化或潮解等问题，有利于药物的制剂加工及运输储存，节省储运成本。
附图说明
图1本发明Apabetalone晶型A的X-射线衍射图。
图2本发明Apabetalone晶型A的热失重TGA图。
图3本发明Apabetalone晶型A的差式扫描量热DSC图。
图4本发明Apabetalone晶型A在40℃/75％RH条件下的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为放置前、放置5天、放置10天的X-射线衍射图对比。
图5本发明Apabetalone晶型A的动态蒸汽吸附DVS图。
具体实施方式
以下为所述Apabetalone晶型A的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下：
X射线粉末衍射仪XRPD
型号：美国Rigaku D/max-2500
方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流100mA，测试角度2-40°，步长8，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。
差式量热扫描仪DSC
型号：梅特勒-托利多公司Mettler Toledo DSC1/500
方法：升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50ml/min。
动态水分吸附仪DVS
型号：美国TA仪器公司VTI-SA+
方法：25℃，每步5％湿度，判断标准小于0.002％下30min。
Apabetalone原料可以选择专利US8053440B2所述化合物产品。
实施例1
将0.06gApabetalone原料置于2ml水和1，4-二氧六环的混合溶剂中(水和1，4-二氧六环各1ml)，在30℃下搅拌，进行悬浮结晶，48h后过滤，得到白色晶体，在25℃条件下干燥12h得到Apabetalone的1,4-二氧六环溶剂化合物。取0.03g得到的1,4-二氧六环溶剂化合物固体，置于真空干燥箱中加热，加热温度为130℃，加热时间为10min，得到白色晶体，即为所述晶型A。晶型A产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在7.2、9.9、12.6、13.3、14.4、16.9、19.8、21.8、24.1度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在217、218及232℃处分别有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述Apabetalone晶型A晶体。所得晶体结晶度高，稳定性良好，加速稳定性测试条件下可稳定存在2周以上，引湿性低，在80％湿度下平衡后仅增重0.59％。
实施例2
将0.08gApabetalone原料置于2ml水和1，4-二氧六环的混合溶剂中(水和1，4-二氧六环各1ml)，在40℃下搅拌，进行悬浮结晶，36h后过滤，得到白色晶体，在40℃条件下干燥6h得到Apabetalone的1，4-二氧六环溶剂化合物。取0.03g得到的1,4-二氧六环溶剂化合物固体，置于真空干燥箱中加热，加热温度为150℃，加热时间为10min，得到白色晶体，即为所述晶型A。晶型A产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在7.1、9.8、12.5、13.2、14.3、16.8、19.7、21.7、24.0度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在217、218及232℃处分别有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述Apabetalone晶型A晶体。所得晶体结晶度高，稳定性良好，加速稳定性测试条件下可稳定存在2周以上，引湿性低，在80％湿度下平衡后仅增重0.59％。
实施例3
将0.1gApabetalone原料置于2ml水和1，4-二氧六环的混合溶剂中(水和1，4-二氧六环各1ml)，在50℃下搅拌，进行悬浮结晶，24h后过滤，得到白色晶体，在25℃条件下干燥24h得到Apabetalone的1，4-二氧六环溶剂化合物。取0.03g得到的1,4-二氧六环溶剂化合物固体，置于真空干燥箱中加热，加热温度为130℃，加热时间为30min，得到白色晶体，即为所述晶型A。晶型A产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在7.0、9.7、12.3、13.0、14.1、16.6、19.5、21.5、23.8度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在217、218及232℃处分别有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述Apabetalone晶型A晶体。所得晶体结晶度高，稳定性良好，加速稳定性测试条件下可稳定存在2周以上，引湿性低，在80％湿度下平衡后仅增重0.60％。
实施例4
将0.06gApabetalone原料置于2ml水和1，4-二氧六环的混合溶剂中(水和1，4-二氧六环各1ml)，在50℃下搅拌，进行悬浮结晶，12h后过滤，得到白色晶体，在30℃条件下干燥12h得到Apabetalone的1，4-二氧六环溶剂化合物。取0.03g得到的1,4-二氧六环溶剂化合物固体，置于真空干燥箱中加热，加热温度为140℃，加热时间为20min，得到白色晶体，即为所述晶型A。晶型A产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在7.2、9.9、12.6、13.3、14.4、16.9、19.8、21.8、24.1度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在217、218及232℃处分别有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述Apabetalone晶型A晶体。所得晶体结晶度高，稳定性良好，加速稳定性测试条件下可稳定存在2周以上，引湿性低，在80％湿度下平衡后仅增重0.59％。
实施例5
将0.08gApabetalone原料置于2ml水和1，4-二氧六环的混合溶剂中(水和1，4-二氧六环各1ml)，在30℃下搅拌，进行悬浮结晶，24h后过滤，得到白色晶体，在40℃条件下干燥6h得到Apabetalone的1，4-二氧六环溶剂化合物。取0.03g得到的1,4-二氧六环溶剂化合物固体，置于真空干燥箱中加热，加热温度为135℃，加热时间为15min，得到白色晶体，即为所述晶型A。晶型A产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在7.2、9.9、12.6、13.3、14.4、16.9、19.8、21.8、24.1度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在217、218及232℃处分别有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述Apabetalone晶型A晶体。所得晶体结晶度高，稳定性良好，加速稳定性测试条件下可稳定存在2周以上，引湿性低，在80％湿度下平衡后仅增重0.58％。
实施例6
将0.07gApabetalone原料置于2ml水和1，4-二氧六环的混合溶剂中(水和1，4-二氧六环各1ml)，在45℃下搅拌，进行悬浮结晶，36h后过滤，得到白色晶体，在30℃条件下干燥24h得到Apabetalone的1，4-二氧六环溶剂化合物。取0.03g得到的1,4-二氧六环溶剂化合物固体，置于真空干燥箱中加热，加热温度为145℃，加热时间为10min，得到白色晶体，即为所述晶型A。晶型A产品的粉末X-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在7.2、9.8、12.5、13.3、14.4、16.9、19.8、21.8、24.0度处有特征峰，与图1一致，DSC图谱在217、218及232℃处分别有特征吸热峰，与图3一致，证实所得产品为所述Apabetalone晶型A晶体。所得晶体结晶度高，稳定性良好，加速稳定性测试条件下可稳定存在2周以上，引湿性低，在80％湿度下平衡后仅增重0.59％。
本发明提出了一种Apabetalone晶型及其制备方法；已通过现场较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (5)
1.一种Apabetalone晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征是，DSC图谱在217±2℃处出现一特征吸热峰，在218±2℃有一特征放热峰，对应于熔融转晶过程，在232±2℃处有另一尖锐的吸热峰，对应于转晶后的晶型的熔点。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征是所述的Apabetalone晶型命名为晶型A。
4.如权利要求1或2所述的Apabetalone晶型的制备方法，采用两步法制备；(1)将Apabetalone原料加入到水和1,4-二氧六环的混合溶剂中悬浮转晶，Apabetalone的加入量为0.03-0.05g/ml溶剂，恒温悬浮转晶温度为30-50℃，悬浮时间为12-48h，生成白色固体，过滤产物，干燥得到Apabetalone的1,4-二氧六环溶剂化合物；混合溶剂水和1，4-二氧六环的体积比为1：1；
(2)将该1，4-二氧六环溶剂化合物加热至130-150℃，加热时间为10-30min，得到所述晶型晶体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是步骤(1)所述干燥条件是温度在25-40℃，常压条件下干燥6-24h。
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