TW202140019A - 以bet溴結構域抑制劑及二肽基肽酶4抑制劑之組合治療及/或預防主要不良心血管事件（mace）的方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (dipeptidyl peptidase 4；DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物之組合來治療及/或預防主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular event：MACE)的方法，其中式I之變數如本文所定義。
Description
本發明係關於藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物之組合來治療及/或預防主要不良心血管事件(MACE) (包括非致命心肌梗塞、心血管死亡、中風及心血管疾病(CVD)事件住院)的方法。
儘管使用包括迅速冠狀動脈血管重建、雙重抗血小板療法及密集的脂質降低療法之現代循證療法，但主要不良心血管事件(MACE)在急性冠狀動脈症候群(ACS)之後仍高頻復發。患有2型糖尿病(T2DM)之患者具有特定高風險且表示ACS病例之約三分之一(Cannon等人, 2015；Schwartz等人, 2013；Schwartz等人, 2018)。二肽基肽酶4或DPP-4抑制劑為抑制酶DPP-4之一類經口糖尿病藥物。此等療法藉由抑制腸促胰島素、升糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)之降解來起作用，且因此可經由多種作用潛在地影響葡萄糖調節(Thornberry及Gallwitz. 2009)。DPP-4抑制治療在已確立心血管疾病、糖尿病、慢性腎病及ACS之患者中已顯示心血管相關病症風險的非劣風險(Rosenstock等人, 2019；Green等人, 2015；Scirica等人, 2013；White等人, 2013)。然而，DPP-4抑制劑未顯示在患有近期ACS之患者中降低MACE，且對此群體保持實質性殘餘風險。最佳地，DPP-4抑制劑已在評估其心血管安全性之臨床試驗中顯示對MACE具有中性作用。舉例而言，SAVOR-TIMI-53及EXAMINE表明沙格列汀(saxagliptin)及阿格列汀(alogliptin)對心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風之3點MACE綜合結果的中性作用。類似地，在評定西格列汀(sitagliptin)之安全性的TECOS試驗中，發現對於用於3點[風險比(HR) 0.99；95%信賴區間(CI) 0.89-1.10)及4點(HR 0.98；95% CI 0.89-1.08)MACE綜合結果二者而言DPP-4抑制劑不劣於安慰劑(Karagiannis等人, 2015)。
阿帕貝龍(apabetalone) (RVX-208或RVX000222)為選擇性結合至BET蛋白之第二溴結構域(例如BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)以防止BET蛋白易位且藉此抑制驅動慢性疾病之基因轉錄的第一類溴結構域及額外終端(BET)抑制劑(BETi)。最近完成的臨床3期試驗(BETonMACE；NCT02586155)評估阿帕貝龍(RVX-208)在患有低HDL膽固醇(男性低於40 mg/dL及女性低於45 mg/dL)及近期ACS(前7至90天)之2型糖尿病患者中對MACE的作用。所有患者均接受高強度或最大耐受斯他汀(statin)治療。該研究招募2,425名患者及全分析集(FAS)群體，自該群體評估MACE結果，該群體由2,418名患者組成。總共169名患者接受RVX-208及DPP-4抑制劑；總計167名接受DPP-4抑制劑，但無RVX-208；總計1,043名接受RVX-208，但無DPP-4抑制劑；總計1,039位既不接受RVX-208亦不接受DPP-4抑制劑。
出人意料地，如實例2中所詳述，我們發現相較於僅用任一療法治療，用RVX-208及DPP-4抑制劑之組合治療之患者顯示心血管相關病症及心血管疾病(CVD)事件明顯減少，如藉由MACE減少所量測。如上文所論述，無DPP-4抑制劑已顯示可減少MACE。實例2中論述之結果一致地表明，如同DPP-4抑制劑，阿帕貝龍本身並不降低風險比或具有MACE事件(作為事件非致命心肌梗塞、心血管死亡、中風及視情況心血管疾病住院之單一複合終點)及具體MACE事件心肌梗塞、心血管死亡及心血管疾病住院的患者的數目(參見圖 2 、 5 、 8 及 11
)。然而，當阿帕貝龍與DPP-4抑制劑組合時，相較於阿帕貝龍單一療法或DPP-4抑制劑單一療法，具有整體MACE事件或具體個別MACE事件之患者的數目出乎意料地且持續地減少至達到統計顯著性的程度(例如至少約30%且至多約80%；參見圖 1 、 3 、 4 、 6 、 7 、 9 、 10 、 12 、 13 及 15
)。
因此，本發明提供之技術方案包括藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防主要不良心血管事件(MACE) (包括非致命心肌梗塞、心血管死亡、中風及因CVD事件住院)的方法。
式I化合物先前已描述於美國專利8,053,440中，該美國專利以引用之方式併入本文中。式I化合物包括：
式I
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物，
其中：
R1
及R3
係各自獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、鹵素及氫；
R2
係選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、鹵素及氫；
R5
及R7
係各自獨立地選自烷基、烷氧基、胺基、鹵素及氫；
R6
係選自胺基、醯胺、烷基、氫、羥基、哌𠯤基及烷氧基；
W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及
對於W-(R4
)p
，W為C，p為1且R4
為H，或W為N且p為0。
阿帕貝龍(RVX-208或RVX000222)為式I之代表性實例。
在一些實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物來預防心血管死亡的方法。
在一些實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防因CVD事件住院的方法。
在一些實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防非致命心肌梗塞的方法。
在一些實施例中，式I化合物與DPP-4抑制劑同時投與。在一些實施例中，式I化合物與DPP-4抑制劑依次投與。在一些實施例中，式I化合物與DPP-4抑制劑一起以單一醫藥組合物投與。在一些實施例中，式I化合物及DPP-4抑制劑作為單獨組合物投與。
在一些實施例中，式Ia化合物係選自：
式Ia
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物，
其中：
R1
及R3
係各自獨立地選自烷氧基、烷基及氫；
R2
係選自烷氧基、烷基及氫；
R5
及R7
係各自獨立地選自烷基、烷氧基及氫；
R6
係選自烷基、羥基及烷氧基；
W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及
對於W-(R4
)p
，W為C，p為1且R4
為H，或W為N且p為0。
在一些實施例中，式I化合物為2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(RVX-208或RVX000222)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，DPP-4抑制劑為西他列汀、沙格列汀、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alopgliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、果格列汀(gosogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、替格列汀(teneligliptin)或度格列汀(dutogliptin)。
在一些實施例中，MACE終點狹義定義為心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞或中風之單一複合終點。
在一些實施例中，MACE終點廣義定義為心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞、因CVD事件住院或中風之單一複合終點。在一個實施例中，CVD為充血性心臟衰竭。在一個實施例中，因心血管疾病事件住院為因充血性心臟衰竭住院。
本申請案主張2020年1月8日申請之美國臨時專利申請案第62/958,474號的優先權，該申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。定義
「視情況存在之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括事件或情況發生之例子及其不發生之例子。舉例而言，「視情況經取代之芳基」涵蓋下文所定義之「芳基」及「經取代之芳基」。熟習此項技術者將理解，對於含有一或多個取代基之任何基團，該等基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
如本文所用，術語「水合物」係指將化學計量或非化學計量之水併入晶體結構中的晶體形式。
如本文所用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如具有2至8個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為(C2
-C8
)烯基。例示性烯基包括(但不限於)：乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2丙基2-丁烯基及4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指連接至氧之烷基(-O-烷基-)。「烷氧基」亦包括連接至氧之烯基(「烯基氧基」)或連接至氧之炔基(「炔基氧基」)。例示性烷氧基包括(但不限於)：具有1至8個碳原子之烷基、烯基或炔基，在本文中稱為(C1
-C8
)烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基及乙氧基。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為(C1
-C8
)烷基。例示性烷基包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
如本文所用，術語「醯胺」係指形式NRa
C(O)(Rb
)或C(O)NRb
Rc
，其中Ra
、Rb
及Rc
係各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烴基、鹵烷基、雜芳基、雜環基及氫。醯胺可經由碳、氮、Rb
或Rc
連接至另一基團。醯胺亦可為環狀的，例如Rb
與Rc
可結合形成3員至8員環，諸如5員或6員環。術語「醯胺」涵蓋諸如以下之基團：磺醯胺、脲、脲基、胺基甲酸酯、胺基甲酸及其環狀形式。術語「醯胺」亦涵蓋連接至羧基之醯胺基(例如醯胺-COOH或鹽，諸如醯胺-COONa)、連接至羧基之胺基(例如胺基-COOH或鹽，諸如胺基-COONa)。
如本文所用，術語「胺」或「胺基」係指形式NRd
Re
或N(Rd
)Re
，其中Rd
及Re
係獨立地選自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、環烴基、鹵烷基、雜芳基、雜環及氫。胺基可經由氮連接至母分子基團。胺基亦可為環狀的，例如Rd
與Re
中之任何兩者可結合在一起或與N結合形成3員至12員環(例如𠰌啉基或哌啶基)。術語胺基亦包括任何胺基之對應的四級銨鹽。例示性胺基包括烷基胺基，其中Rd
或Re
中之至少一者為烷基。在一些實施例中，Rd
及Re
各自可視情況經羥基、鹵素、烷氧基、酯或胺基取代。
如本文所用，術語「芳基」係指單碳環、雙碳環或其他多碳環芳環系統。芳基可視情況稠合至選自芳基、環烴基及雜環基之一或多個環。本發明之芳基可經選自以下之基團取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基(sulfide)、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。例示性芳基包括(但不限於)：苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基及萘基，以及苯并稠合之碳環部分，諸如5,6,7,8-四氫萘基。例示性芳基亦包括(但不限於)：單環芳環系統，其中環包含6個碳原子，在本文中稱為「(C6
)芳基」。
如本文所用，術語「芳基烷基」係指具有至少一個芳基取代基之烷基(例如，芳基-烷基)。例示性芳基烷基包括(但不限於)：具有單環芳環系統之芳基烷基，其中環包含6個碳原子，在本文中稱為「(C6
)芳基烷基」。
如本文所用，術語「胺基甲酸酯」係指形式Rg
OC(O)N(Rh
)、Rg
OC(O)N(Rh
)Ri
或OC(O)NRh
Ri
，其中Rg
、Rh
及Ri
係各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烴基、鹵烷基、雜芳基、雜環基及氫。例示性胺基甲酸酯包括(但不限於)：胺基甲酸芳基酯或胺基甲酸雜芳基酯(例如其中Rg
、Rh
及Ri
中之至少一者係獨立地選自芳基或雜芳基，諸如吡啶、嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤)。
如本文所用，術語「碳環」係指芳基或環烴基。
如本文所用，術語「羧基」係指COOH或其對應羧酸鹽(例如，COONa)。術語羧基亦包括「羧基羰基」，例如連接至羰基的羧基，例如C(O)-COOH或鹽，諸如C(O)-COONa。
如本文所用，術語「環烷氧基」係指連接至氧之環烴基。
如本文所用，術語「環烴基」係指具有3至12個碳的飽和或不飽和之環狀、雙環或橋接雙環烴基，或本文所稱衍生自環烷烴之具有3至8個碳之「(C3
-C8
)環烷基」。例示性環烴基包括(但不限於)：環己烷、環己烯、環戊烷及環戊烯。環烴基可經以下之基團取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。環烴基可稠合至其他飽和或不飽和環烴基、芳基或雜環基。
如本文所用，術語「二羧酸」係指含有至少兩個羧酸基團之基團，諸如飽和及不飽和的烴二羧酸及其鹽。例示性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可經以下之基團取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、氫、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。二羧酸包括(但不限於)：丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、順丁烯二酸、鄰苯二甲酸、天冬胺酸、麩胺酸、丙二酸、反丁烯二酸、(+)/(-)-蘋果酸、(+)/(-)酒石酸、間苯二甲酸及對苯二甲酸。二羧酸進一步包括其羧酸衍生物，諸如酸酐、醯亞胺、醯肼(例如丁二酸酐及丁二醯亞胺)。
術語「酯」係指結構C(O)O-、C(O)O-Rj
、Rk
C(O)O-Rj
或Rk
C(O)O-，其中O不結合至氫，且Rj
及Rk
可獨立地選自：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、環烴基、醚、鹵烷基、雜芳基及雜環基。Rk
可為氫，但Rj
不能為氫。酯可為環狀的，例如碳原子與Rj
、氧原子與Rk
，或Rj
與Rk
可結合形成3員至12員環。例示性酯包括(但不限於)烷基酯，其中Rj
或Rk
中之至少一者為烷基，諸如O-C(O)-烷基、C(O)-O-烷基及烷基C(O)-O-烷基。例示性酯亦包括芳基或雜芳基酯，例如其中Rj
及Rk
中之至少一者為雜芳基，諸如吡啶、嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤，諸如菸鹼酸酯。例示性酯亦包括具有結構Rk
C(O)O-之反向酯，其中氧結合至母分子。例示性反向酯包括丁二酸酯、D-精胺酸酯、L-精胺酸酯、L-離胺酸酯及D-離胺酸酯。酯亦包括羧酸酐及酸鹵化物。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。「鹵烷基」亦涵蓋經一或多個鹵素原子取代之烯基或炔基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至3個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環、雙環或多環芳環系統。雜芳基可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。雜芳基亦可稠合至非芳環。雜芳基之說明性實例包括(但不限於)：吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡唑基、三𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基及(1,2,4)-三唑基、吡𠯤基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異㗁唑基及㗁唑基。例示性雜芳基包括(但不限於)單環芳環，其中環包含2至5個碳原子及1至3個雜原子，在本文中稱為「(C2
-C5
)雜芳基」。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」或「雜環的(heterocyclic)」係指飽和或不飽和的3員、4員、5員、6員或7員環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。雜環可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。雜環亦包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜環中之任一者稠合至獨立地選自芳基、環烴基及雜環之一個或兩個環。例示性雜環包括：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、生物素基、㖕啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異㗁唑啶基、異㗁唑基、𠰌啉基、㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡𠯤基、吡唑基、吡唑啉基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹諾啉基(quinoxaloyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代𠰌啉基、硫代哌喃基及三唑基。
如本文所用，術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」係指-OH。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指連接至烷基之羥基。
如本文所用，術語「羥基芳基」係指連接至芳基之羥基。
如本文所用，術語「酮」係指結構C(O)-Rn
(諸如乙醯基、C(O)CH3
)或Rn -
C(O)-Ro
。酮可經由Rn
或Ro
連接至另一基團。Rn
及Ro
可為烷基、烯基、炔基、環烴基、雜環基或芳基，或Rn
及Ro
可結合形成3員至12員環。
如本文所用，術語「苯基」係指6員碳環芳環。苯基亦可稠合至環己烷或環戊烷環。苯基可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。
如本文所用，術語「硫代烷基」係指連接至硫之烷基(S-烷基)。
「烷基」、「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「胺基」及「醯胺」基團可視情況經至少一個選自以下之基團取代或間雜有該(等)基團或由其分支：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、環烴基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺、硫酮、脲基及N。取代基可經分支化形成經取代或未經取代之雜環或環烴基。
如本文所用，視情況經取代之取代基上的適合之取代係指不會取消本發明化合物或適用於製備其之中間物的合成或醫藥效用的基團。適合取代之實例包括(但不限於)：C1
-C8
烷基、C2
-C8
烯基或炔基；C6
芳基、5員或6員雜芳基；C3
-C7
環烴基；C1
-C8
烷氧基；C6
芳氧基；CN；OH；側氧基；鹵基、羧基；胺基，諸如NH(C1
-C8
烷基)、N(C1
-C8
烷基)2
、NH((C6
)芳基)或N((C6
)芳基)2
；甲醯基；酮，諸如CO(C1
-C8
烷基)、-CO((C6
烷基)酯，諸如CO2
(C1
-C8
烷基)及CO2
(C6
芳基)。熟習此項技術者可基於本發明化合物之穩定性及藥理學及合成活性容易地選擇適合之取代。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之組合物」係指一種包含至少一種與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的如本文所揭示之化合物的組合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗層、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之使用在此項技術中眾所周知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強治療功能之其他活性化合物。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之組合物」係指一種包含至少一種與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的如本文所揭示之化合物的組合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之前藥」表示本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無異常毒性、刺激性、過敏反應，滿足合理之利益/風險比，且對其預定用途有效；以及本發明化合物之兩性離子形式(在可能的情況下)。論述提供於Higuchi等人, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series
, 第14卷，及Roche, E.B.編,Bioreversible Carriers in Drug Design
, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，其均以全文引用之方式併入本文中。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可存在於本發明組合物中所用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在本質上為鹼性之本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種之鹽。可用以製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。包括胺基部分之本發明組合物中所包括之化合物可與各種胺基酸以及上文所提及之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本質上呈酸性的本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，尤其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。
另外，若本文中所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。
式I或Ia化合物可含有一或多個對掌性中心及/或雙鍵，且因此以立體異構體，諸如幾何異構體、對映異構體或非對映異構體之形式存在。術語「立體異構體」當在本文中使用時由所有幾何異構體、對映異構體或非對映異構體組成。視圍繞立體生成碳原子之取代基的組態而定，此等化合物可由符號「R」或「S」表示。本發明涵蓋此等化合物之各種立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。在命名法中，對映異構體或非對映異構體之混合物可指定為「(±)」，但熟習此項技術者將認識到，結構可隱含地指代對掌性中心。
用於本發明方法之化合物之個別立體異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始材料開始以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析法將所得非對映異構體混合物分離，及自助劑釋放光學純產物；(2)採用光活性解析劑形成鹽；或(3)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。可藉由熟知方法使立體異構混合物解析為其組成的立體異構體，該等方法諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物結晶為對掌性鹽複合物或使化合物在對掌性溶劑中結晶。立體異構體亦可自立體異構性純中間物、試劑及催化劑開始藉由熟知的非對稱合成方法來獲得。
幾何異構體亦可存在於式I或Ia化合物中。本發明涵蓋由取代基圍繞碳-碳雙鍵排列或取代基圍繞碳環排列產生的各種幾何異構體及其混合物。圍繞碳-碳雙鍵之取代基指定為處於「Z」或「E」組態中，其中術語「Z」及「E」根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E」與「Z」異構體二者。
圍繞碳-碳雙鍵之取代基可替代地稱作「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵相同側上之取代基，且「反式」表示雙鍵相對側上之取代基。圍繞碳環之取代基之排列指定為「順式」或「反式」。術語「順式」表示環平面相同側上之取代基，術語「反式」表示環平面相對側上之取代基。取代基設置在環平面之相同及相對側上的化合物之混合物指定為「順式/反式」。
本文所揭示之式I化合物可以互變異構體之形式存在且兩種互變異構形式意欲包涵於本發明之範疇內，即使僅描繪一種互變異構結構。
如本文所用，術語「二肽基肽酶4抑制劑」或「DPP-4抑制劑」係指具有抑制酶二肽基肽酶4 (DPP-4)之活性的物質，諸如小分子有機化學化合物(≤ 1 kDa)或大生物分子，諸如肽(例如可溶性肽)、蛋白質(例如抗體)、核酸(例如siRNA)或組合前述中之任何兩者或更多者的結合物。DPP-4抑制劑之非限制性實例包括西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、依格列汀、果格列汀、吉格列汀、替格列汀或度格列汀或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「治療(treatment或treating)」係指改善疾病或病症，或其至少一個可辨別之症狀。在另一個實施例中，「治療(treatment或treating)」係指改善患者未必能辨別之至少一個可量測的物理參數。在又另一個實施例中，「治療(treatment或treating)」係指在身體上(例如使可辯別之症狀穩定)、在生理上(例如使身體參數穩定)或在兩方面均減少疾病或病症之進展。在又另一個實施例中，「治療(treatment或treating)」係指延緩疾病或病症之發作或進展。舉例而言，治療膽固醇病症可包含降低血液膽固醇含量。
如本文所用，「預防(prevention/preventing)」係指降低招致指定疾病或病症或指定疾病或病症之症狀的風險。
術語「狹義定義之MACE」定義為心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞或中風之單一複合終點。
術語「廣義定義之MACE」定義為心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞、因CVD事件住院或中風之單一複合終點。
如本文所用，「心血管疾病事件」或「CVD事件」為心血管相關病症之身體表現，且包括諸如中風、非致命心肌梗塞、心血管死亡及因CVD事件及充血性心臟衰竭住院之事件。如本文所用，「因CVD事件住院」定義為在隨機化之前，由於不穩定絞痛症、漸進性阻塞性冠狀動脈疾病之症狀、任何時間之緊急血管重建程序或在指示事件之後≥30天的緊急血管重建程序而住院。在一些實施例中，「因CVD事件住院」包括因心血管相關病症(包括充血性心臟衰竭)之身體表現住院。在一個實施例中，因CVD事件住院為因充血性心臟衰竭住院。
如本文所用，「心臟血管相關病症」包括：心血管死亡、非致命心肌梗塞、中風、因CVD事件住院，該等事件包括不穩定絞痛症、漸進性阻塞性冠狀動脈疾病之症狀、任何時間之緊急血管重建程序或在指示事件之後≥30天的緊急血管重建程序及充血性心臟衰竭。
如本文所用，「近期急性冠狀動脈症候群」或「近期ACS」係指與到心臟之血流量突然降低相關的病況或一系列病況，其發生在用至少一種選自如本文所定義之斯他汀(高強度斯他汀治療或最大耐受斯他汀治療)、阿帕貝龍及DPP-4抑制劑的物質治療個體之前的7至90天的個體中。一種此類病況為心臟病發作或心肌梗塞，此時細胞死亡導致心臟組織受損或破壞。另一種此類病況為到心臟之血流量突然降低不引起細胞死亡但改變心臟如何工作，且為高風險心臟病發作的病徵。通常突然開始之ACS之病徵及症狀包括(但不限於)：胸痛(絞痛)或不適，通常描述為隱痛、壓力、緊繃或燃燒；疼痛自胸部擴散至肩部、臂、上腹、背部、頸部或下顎；噁心或嘔吐；消化不良；呼吸短促(呼吸困難)；突然過度出汗(發汗)；頭昏眼花、眩暈或昏厥；異常或無法解釋的疲勞；及感覺不安或憂慮。本發明之例示性實施例
在一個實施例中，本發明提供藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物之組合來治療及/或預防主要不良心血管事件(MACE) (包括非致命心肌梗塞、CV死亡、中風及因CVD事件住院)的方法，其中：
式I
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物，
其中：
R1
及R3
係各自獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、鹵素及氫；
R2
係選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、鹵素及氫；
R5
及R7
係各自獨立地選自烷基、烷氧基、胺基、鹵素及氫；
R6
係選自胺基、醯胺、烷基、氫、羥基、哌𠯤基及烷氧基；
W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及
對於W-(R4
)p
，W為C，p為1且R4
為H，或W為N且p為0。
在一個實施例中，式I化合物為2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(RVX-208或RVX000222)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，DPP-4抑制劑係選自西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、維格列汀、阿拉格列汀、曲格列汀、奧格列汀、依格列汀、果格列汀、吉格列汀、替格列汀或度格列汀。
在一個實施例中，MACE終點狹義定義為心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞或中風之單一複合終點。
在一個實施例中，MACE終點廣義定義為心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞、因CVD事件住院或中風之單一複合終點。
在一個實施例中，藉由向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式Ia化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物之組合來治療及/或預防MACE之任何個別不良事件組成部分(包括心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞、因CVD事件住院或中風)的方法，其中：
式Ia
R1
及R3
係各自獨立地選自烷氧基、烷基及氫；
R2
係選自烷氧基、烷基及氫；
R5
及R7
係各自獨立地選自烷基、烷氧基、胺基、鹵素及氫；
R6
係選自烷基、羥基及烷氧基；
W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及
對於W-(R4
)p
，W為C，p為1且R4
為H，或W為N且p為0。
在一個實施例中，式I化合物與DPP-4抑制劑同時投與。
在一個實施例中，式I化合物與DPP-4抑制劑依次投與。
在一個實施例中，式I化合物與DPP-4抑制劑係呈單一醫藥組合物投與。
在一個實施例中，式I化合物及DPP-4抑制劑係呈單獨組合物投與。
在一個實施例中，每天給予有需要之個體200 mg之2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或等當量之其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，每天兩次給予有需要之個體100 mg之2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或等當量之其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，個體為人類。
在一個實施例中，個體為患有2型糖尿病及低HDL膽固醇(男性低於40 mg/dL及女性低於45 mg/dL)及近期急性冠狀動脈症候群(ACS)之人類。
在一個實施例中，個體為患有2型糖尿病之人類。
在一個實施例中，個體為患有低HDL膽固醇(亦即男性低於40 mg/dL及女性低於45 mg/dL)之人類。
在一個實施例中，個體為患有近期ACS之人類。
在一個實施例中，個體為正進行斯他汀療法之人類。在一個實施例中，個體為正進行高強度或最大耐受斯他汀療法之人類。在一個實施例中，高強度斯他汀治療或療法係指至少20 mg、或至少40 mg、或20至80 mg、或20至40 mg、或40至80 mg的日劑量。在一個實施例中，最大耐受斯他汀治療或療法係指至少40 mg、或40 mg至80 mg、或80 mg的日劑量。在一個實施例中，個體正進行羅素他汀(rosuvastatin)療法。在一個實施例中，個體正進行阿托伐他汀(atorvastatin)療法。參考文獻
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實例1：臨床開發
以最近完成的臨床3期試驗(BETonMACE；NCT02586155)中評估阿帕貝龍(RVX-208)在患有低HDL膽固醇(男性低於40 mg/dL及女性低於45 mg/dL)及近期急性冠狀動脈症候群(ACS)之2型糖尿病患者中對MACE的作用。所有患者接受高強度斯他汀治療，其為每日20至40 mg或最大日劑量為40 mg之羅素他汀或每日40至80 mg或最大日劑量為80 mg之阿托伐他汀。
在前7至90天患有ACS，患有2型糖尿病及低HDL膽固醇(男性≤40 mg/dl，女性≤45 mg/dl)接受用阿托伐他汀或羅素他汀的密集或最大耐受療法之患者(n = 2425)以雙盲方式分配以每日兩次經口接受阿帕貝龍100 mg或匹配安慰劑。基線特徵包括女性性別(25%)、作為指示ACS事件之心肌梗塞(74%)、指示ACS之冠狀動脈血管重建(76%)、用雙重抗血小板療法(87%)及腎素-血管收縮素系統抑制劑(91%)治療、每分升65 mg之中值LDL膽固醇及中值HbA1c 7.3%。主要功效量度為第一次出現心血管死亡、非致命心肌梗塞或中風之時間。假設包括安慰劑組中的主要事件率為每年7%及中位隨訪時間為1.5年。隨訪患者直至發生至少250個主要終點事件，提供80%能力以使用阿帕貝龍來偵測主要終點之30%降低。實例 2 ：事後分析
在BETonMACE臨床研究中，接受指定斯他汀療法(阿托伐他汀及羅素他汀)及其他準則規定之治療的總共N=336名患者(阿帕貝龍治療組中之N=169且安慰劑治療組中之N=167)除RVX-208之外投與DPP-4抑制劑(選自阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、替格列汀及維格列汀)。隨機分組並在第一事件發生日期之前接受至少一個劑量DPP-4抑制劑治療的患者在確認事件發生時經審查為MACE事件。在第一事件發生日期之後接受至少一個劑量DPP-4抑制劑治療的彼等患者經審查為非MACE事件且最後接觸日期用作審查日期。對於在研究期間未接受DPP-4抑制劑治療之所有患者，使用隨機化日期及確認事件之日期或所審查個體之最後接觸日期來計算第一事件之時間。
使用雙側對數秩檢定(LRT)比較阿帕貝龍及安慰劑組內終點之分佈，其中α=0.05顯著性水準。累積發病率展示為針對事件率之1-KM(卡普蘭一梅爾(Kaplan-Meier))估量。狹義定義之 MACE
圖 1 至 3
各自比較兩組患者(測試組及對照組)之間的狹義定義之MACE(亦即作為多個主要終點之單一複合終點，定義為心血管死亡、非致命心肌梗塞或中風)的累積發病率，患者描述如下：
i.接受DPP-4抑制劑治療之患者：投與阿帕貝龍(測試)或安慰劑(對照)(圖 1
)；
ii.未接受DPP-4抑制劑治療之患者：投與阿帕貝龍(測試)或安慰劑(對照)(圖 2
)；及
iii.接受阿帕貝龍治療之患者：投與DPP-4抑制劑(測試)或不投與DPP-4抑制劑(對照)(圖 3
)。
在圖 1
中，在患者用DPP-4抑制劑治療且接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，總共存在36個主要終點：阿帕貝龍組中10個(5.9%)及安慰劑組中26個(15.6%)，表示在18個月時阿帕貝龍組中之卡普蘭一梅爾估計事件率為4.8%且安慰劑組中為11.8%。此意謂在18個月時，僅用DPP-4抑制劑治療之患者具有為11.8%的所估計之狹義定義之MACE事件率，但當用阿帕貝龍及DPP-4抑制劑組合治療患者時，所估計之狹義定義之MACE事件率減少了接近60%，為4.8%。如圖 1
中所描繪，相較於僅用DPP-4抑制劑治療，組合阿帕貝龍與DPP-4抑制劑尤其藉由在任何給定時間具有狹義定義的MACE事件之患者數目減少了62%(風險比[HR]，0.38；95%CI，0.20-0.74；P=0.004)使狹義定義之MACE之複合終點顯著減少。
在圖 2
中，在患者不用DPP-4抑制劑治療且接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，總共存在228個主要終點：阿帕貝龍組中114個(10.9%)及安慰劑組中114個(11.0%)，表示在18個月時阿帕貝龍組中之卡普蘭一梅爾估計事件率為8.0%且安慰劑組中為8.3%。此意謂在18個月時，僅用阿帕貝龍治療之患者具有為10.9%的所估計之狹義定義之MACE事件率，而未用阿帕貝龍或DPP-4抑制劑治療之患者具有為11.0%的所估計之狹義定義之MACE事件率。如圖 2
中所描繪，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法並未減少狹義定義之MACE的複合終點(風險比[HR]，0.99；95%CI，0.77-1.29；P=0.96)。
如圖 3
中所描繪，當相較於僅用阿帕貝龍治療之患者時，用阿帕貝龍與DPP-4抑制劑組合治療之患者展現對於狹義定義之MACE的複合終點之0.59之顯著風險比(95%CI，0.36-0.97；P=0.04)。此意謂相較於僅用阿帕貝龍治療，阿帕貝龍與DPP-4抑制劑之組合使在任何給定時間具有狹義定義的MACE事件之患者數目減少了41%。
總之，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法均未減少在任何給定時間具有狹義定義之MACE事件的患者之數目(參見圖 2
)。另外，如在本發明之背景下所建立，DPP-4抑制劑尚未顯示在降低MACE方面具有任何作用。因此，出人意料的是，阿帕貝龍及DPP-4抑制劑之組合療法(各自作為單一療法無效)導致在任何給定時間具有狹義定義之MACE事件的患者數目的任何減少，更不用說相較於DPP-4抑制劑單一療法顯著減少62%，或相較於阿帕貝龍單一療法顯著減少59%。廣義定義之 MACE
圖 4 至 6
各自比較相同兩組患者之間的廣義定義之MACE之累積發病率(亦即作為定義為心血管死亡、非致命心肌梗塞、中風或因心血管疾病(CVD)住院的多個主要終點之單一複合終點)，如上文針對圖 1 至 3
所述。
在圖 4
中，在患者用DPP-4抑制劑治療且接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於僅用DPP-4抑制劑治療，組合阿帕貝龍與DPP-4抑制劑尤其藉由在任何給定時間具有廣義定義之MACE事件的患者數目減少了56%(風險比[HR]，0.44；95%CI，0.23-0.82，P=0.01)使廣義定義之MACE的複合終點減少(具有趨勢統計顯著性)。
在圖 5
中，在患者未用DPP-4抑制劑治療但接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法並未減少廣義定義之MACE的複合終點(風險比[HR]，1.00；95%CI，0.79-1.28；P=0.99)。
如圖 6
中所描繪，當相較於僅用阿帕貝龍治療之患者時，用阿帕貝龍與DPP-4抑制劑組合治療之患者展現對於廣義定義之MACE的複合終點之0.61之顯著風險比(95%CI，0.38-0.97；P=0.04)。此意謂相較於僅用阿帕貝龍治療，阿帕貝龍與DPP-4抑制劑之組合使在任何給定時間具有廣義定義的MACE事件之患者的數目減少了39%。
總之，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法均未減少在任何給定時間具有廣義定義之MACE事件的患者之數目(參見圖 5
)。另外，如在本發明之背景下所建立，DPP-4抑制劑尚未顯示在降低MACE方面具有任何作用。因此，出人意料的是，阿帕貝龍及DPP-4抑制劑之組合療法(各自作為單一療法無效)導致在任何給定時間具有廣義定義之MACE事件的患者之數目的任何減少，更不用說相較於DPP-4抑制劑單一療法顯著減少56%，或相較於阿帕貝龍單一療法顯著減少39%。非致命心肌梗塞
圖 7 至 9
各自比較相同兩組患者之間的非致命心肌梗塞之累積發病率，如上文針對圖 1 至 3
所述。
在圖 7
中，在患者用DPP-4抑制劑治療且接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於僅用DPP-4抑制劑治療，組合阿帕貝龍與DPP-4抑制劑尤其藉由在任何給定時間具有非致命心肌梗塞事件的患者數目減少了58%(風險比[HR]，0.42；95%CI，0.20-0.89，P=0.02)使非致命心肌梗塞的終點顯著減少。
在圖 8
中，在患者未用DPP-4抑制劑治療但接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法並未減少非致命心肌梗塞的終點(風險比[HR]，0.99；95%CI，0.71-1.39；P=0.96)。
如圖 9
中所描繪，當相較於僅用阿帕貝龍治療之患者時，用阿帕貝龍與DPP-4抑制劑組合治療之患者展現對於非致命心肌梗塞的終點之0.72之風險比(95%CI，0.38-1.06；P=0.31)。此意謂相較於僅用阿帕貝龍治療，阿帕貝龍與DPP-4抑制劑之組合使在任何給定時間具有非致命心肌梗塞事件之患者的數目減少了28%。
總之，相較於不治療，阿帕貝龍單一療法均未減少在任何給定時間具有非致命心肌梗塞事件的患者之數目(參見圖 8
)。另外，如在本發明之背景下所建立，DPP-4抑制劑尚未顯示在降低MACE方面具有任何作用。因此，出人意料的是，阿帕貝龍及DPP-4抑制劑之組合療法(各自作為單一療法無效)導致在任何給定時間具有非致命心肌梗塞事件的患者之數目的任何減少，更不用說相較於DPP-4抑制劑單一療法顯著減少58%，或相較於阿帕貝龍單一療法減少28%。心血管死亡
圖 10 至 12
各自比較相同兩組患者之間的心血管死亡之累積發病率，如上文針對圖 1 至 3
所述。
在圖 10
中，在患者用DPP-4抑制劑治療且接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於僅用DPP-4抑制劑治療，組合阿帕貝龍與DPP-4抑制劑尤其藉由具有心血管死亡事件的患者數目在任何給定時間減少了77%(風險比[HR]，0.23；95%CI，0.05-1.02，P=0.05)使心血管死亡的終點顯著減少。
在圖 11
中，在患者未用DPP-4抑制劑治療但接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法並未減少心血管死亡的終點(風險比[HR]，0.97；95%CI，0.64-1.47；P=0.89)。
如圖 12
中所描繪，當相較於僅用阿帕貝龍治療之患者時，用阿帕貝龍與DPP-4抑制劑組合治療之患者展現對於心血管死亡的終點之0.37之顯著風險比(95%CI，0.16-0.85；P=0.02)。此意謂相較於僅用阿帕貝龍治療，阿帕貝龍與DPP-4抑制劑之組合使在任何給定時間具有心血管死亡事件之患者數目減少了63%。
總之，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法均未減少在任何給定時間具有心血管死亡事件的患者之數目(參見圖 11
)。另外，如在本發明之背景下所建立，DPP-4抑制劑尚未顯示在降低MACE方面具有任何作用。因此，出人意料的是，阿帕貝龍及DPP-4抑制劑之組合療法(各自作為單一療法無效)導致在任何給定時間具有心血管死亡事件的患者之數目的任何減少，更不用說相較於DPP-4抑制劑單一療法顯著減少77%，或相較於阿帕貝龍單一療法顯著減少63%。充血性心臟衰竭住院
圖 13 至 15
各自比較相同兩組患者之間的因充血性心臟衰竭住院之累積發病率，如上文針對圖 1 至 3
所述。
在圖 13
中，在患者用DPP-4抑制劑治療且接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於僅用DPP-4抑制劑治療，組合阿帕貝龍與DPP-4抑制劑尤其藉由在任何給定時間具有因充血性心臟衰竭事件住院的患者數目減少了80%(風險比[HR]，0.20；95%CI，0.05-0.75，P=0.02)使因充血性心臟衰竭住院的終點顯著減少。
在圖 14
中，在患者未用DPP-4抑制劑治療但接受阿帕貝龍或安慰劑的情況下，可發現，相較於未治療，阿帕貝龍單一療法尤其藉由在任何給定時間具有因充血性心臟衰竭事件住院之患者的數目減少了27%(風險比[HR]，0.73；95%CI、0.46-1.19；P=0.20)使因充血性心臟衰竭住院之終點減少。
如圖 15
中所描繪，當相較於僅用阿帕貝龍治療之患者時，用阿帕貝龍與DPP-4抑制劑組合治療之患者展現對於因充血性心臟衰竭住院的終點之0.41之風險比(95%CI，0.14-1.19；P=0.10)。此意謂相較於僅用阿帕貝龍治療，阿帕貝龍與DPP-4抑制劑之組合使在任何給定時間具有因充血性心臟衰竭事件住院之患者數目減少了59%。
總之，相較於僅接受安慰劑之患者，阿帕貝龍單一療法能夠將在任何給定時間具有因充血性心臟衰竭事件住院之患者數目減少了27% (參見圖 14
)。另外，如在本發明之背景下所建立，DPP-4抑制劑尚未顯示在降低MACE方面具有任何作用。因此，出人意料的是，阿帕貝龍及DPP-4抑制劑之組合療法(後者作為單一療法無效)導致在任何給定時間具有因充血性心臟衰竭住院的患者數目相較於DPP-4抑制劑單一療法顯著減少80%，或相較於阿帕貝龍單一療法顯著減少59%。
圖 1
描繪相對於投與安慰劑及DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的狹義定義之MACE之累積發病率的比較。
圖 2
描繪相對於投與安慰劑但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者中的狹義定義之MACE之累積發病率的比較。
圖 3
描繪相對於投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的狹義定義之MACE之累積發病率的比較。
圖 4
描繪相對於投與安慰劑及DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的廣義定義之MACE之累積發病率的比較。
圖 5
描繪相對於投與安慰劑但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者中的廣義定義之MACE之累積發病率的比較。
圖 6
描繪相對於投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的廣義定義之MACE之累積發病率的比較。
圖 7
描繪相對於投與安慰劑及DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的非致死心肌梗塞之累積發病率的比較。
圖 8
描繪相對於投與安慰劑但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者中的非致死心肌梗塞之累積發病率的比較。
圖 9
描繪相對於投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的非致死心肌梗塞之累積發病率的比較。
圖 10
描繪相對於投與安慰劑及DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的CV死亡之累積發病率的比較。
圖 11
描繪相對於投與安慰劑但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者中的CV死亡之累積發病率的比較。
圖 12
描繪相對於投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的CV死亡之累積發病率的比較。
圖 13
描繪相對於投與安慰劑及DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的充血性心臟衰竭住院之累積發病率的比較。
圖 14
描繪相對於投與安慰劑但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者中的充血性心臟衰竭事件住院之累積發病率的比較。
圖 15
描繪相對於投與RVX-208但無DPP-4抑制劑之患者，投與RVX-208及DPP-4抑制劑之患者中的充血性心臟衰竭事件住院之累積發病率的比較。
Claims (14)
- 一種用於治療及/或預防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event；MACE)之方法，其包含向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (dipeptidyl peptidase 4；DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中：式I R1 及R3 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、鹵素及氫； R2 係選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、鹵素及氫； R5 及R7 係各自獨立地選自烷基、烷氧基、胺基、鹵素及氫； R6 係選自胺基、醯胺、烷基、氫、羥基、哌𠯤基及烷氧基； W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及 對於W-(R4 )p ，W為C，p為1且R4 為H，或W為N且p為0。
- 一種用於治療及/或預防MACE之任何個別不良事件組成部分之方法，其包含向有需要之個體投與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑及式I化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中：式I R1 及R3 係各自獨立地選自烷氧基、烷基、胺基、鹵素及氫； R2 係選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、鹵素及氫； R5 及R7 係各自獨立地選自烷基、烷氧基、胺基、鹵素及氫； R6 係選自胺基、醯胺、烷基、氫、羥基、哌𠯤基及烷氧基； W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及 對於W-(R4 )p ，W為C，p為1且R4 為H，或W為N且p為0。
- 如請求項1或請求項2之方法，其中該式I化合物係選自式Ia化合物：式Ia 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物， 其中： R1 及R3 係各自獨立地選自烷氧基、烷基及氫； R2 係選自烷氧基、烷基及氫； R5 及R7 係各自獨立地選自烷基、烷氧基及氫； R6 係選自烷基、羥基及烷氧基； W係選自C及N，其中若W為N，則p為0或1，且若W為C，則p為1；及 對於W-(R4 )p ，W為C，p為1且R4 為H，或W為N且p為0。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式I或Ia化合物為2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(RVX-208或RVX000222)或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至4中任一請求項之方法，其包含向有需要之個體投與日劑量為200 mg之2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或等當量之其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項5之方法，其中向有需要之個體每天兩次投與100 mg之2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或等當量之其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至6中任一請求項之方法，其中該DPP-4抑制劑係選自阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、替格列汀(teneligliptin)及維格列汀(vildagliptin)。
- 如請求項1至7中任一請求項之方法，其中該個體為人類。
- 如請求項1至8中任一請求項之方法，其中該個體為患有2型糖尿病及低HDL膽固醇(男性低於40 mg/dL及女性低於45 mg/dL)及近期急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome；ACS)之人類。
- 如請求項1至9中任一請求項之方法，其中該個體正進行斯他汀(statin)療法。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該MACE係選自非致命心肌梗塞、心血管死亡、中風及因心血管疾病事件住院。
- 如請求項11之方法，其中該心血管疾病事件為充血性心臟衰竭。
- 如請求項11之方法，其中該因心血管疾病事件住院為因充血性心臟衰竭住院。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該MACE係選自非致命心肌梗塞、心血管死亡及中風。
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