KR20220124736A - Bet 브로모도메인 억제제 및 디펩티딜 펩티다아제 4 억제제의 조합을 이용해 주요 심혈관 이상 반응(mace)을 치료 및/또는 예방하는 방법 - Google Patents

Bet 브로모도메인 억제제 및 디펩티딜 펩티다아제 4 억제제의 조합을 이용해 주요 심혈관 이상 반응(mace)을 치료 및/또는 예방하는 방법 Download PDF

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Abstract

디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 의해 주요 심혈관 이상 반응(MACE)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 여기에서 화학식 (I)의 변수는 본원에 정의된다:
Figure pct00008

화학식 I.

Description

BET 브로모도메인 억제제 및 디펩티딜 펩티다아제 4 억제제의 조합을 이용해 주요 심혈관 이상 반응(MACE)을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 출원은 2020년 1월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/958,474호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시는 본원에 참조로서 통합된다.
본 개시는, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 주요 심혈관 이상반응(MACE)(비치명성 심근경색증, 심혈관 사망, 뇌졸중, 및 심혈관 질환 반응(CVD)으로 인한 입원을 포함함)을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
즉각적인 관상동맥 재개통술, 이중 항혈소판 요법, 집중 지질 저하 요법을 포함하는 현대적인 증거 기반 요법의 사용에도 불구하고, 급성 관상동맥 증후군(ACS) 후 주요 심혈관 이상반응(MACE)은 높은 빈도로 재발한다. 제2형 당뇨병(T2DM) 환자는 특히 고위험군이며, ACS 사례의 약 1/3을 대표한다(Cannon 등, 2015; Schwartz 등, 2013; Schwartz 등, 2018). 디펩티딜 펩티다아제 4 또는 DPP-4 억제제는 효소 DPP-4를 억제하는 경구용 당뇨병 약물의 부류이다. 이들 요법은 인크레틴, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 및 포도당-의존성 인슐리노트로픽 펩티드(GIP)의 분해를 억제함으로써 기능하기 때문에, 다수의 효과를 통해 포도당 조절에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다(Thornberry 및 Gallwitz, 2009). DPP-4 억제 치료는 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 질환 및 ACS가 확립된 환자에서 심혈관 관련 장애 위험의 열등하지 않은 위험도를 나타냈다(Rosenstock 등, 2019; Green 등, 2015; Scirica 등, 2013; White 등, 2013). 그러나, DPP-4 억제제는 최근의 ACS 환자에서 MACE를 감소시키는 것으로 나타나지 않았으며, 이 모집단에 대한 실질적인 잔여 위험이 남아 있다. 기껏해야, DPP-4 억제제는 심혈관 안전성을 평가한 임상시험에서 MACE에 중립적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어, SAVOR-TIMI-53과 EXAMINE은 심혈관 사망, 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중의 3-포인트 MACE 복합 결과에 대한 삭사글립틴 및 알로글립틴의 중립적인 효과를 시사했다. 유사하게, 시타글립틴의 안전성을 평가한 TECOS 임상시험에서, DPP-4 억제제는 3-포인트[위험비(HR) 0.99; 95% 신뢰 구간(CI) 0.89-1.10) 및 4-포인트(HR 0.98; 95% CI 0.89-1.08) MACE 복합 결과 둘 모두에 대해 위약보다 열등하지 않은 것으로 밝혀졌다(Karagiannis 등, 2015).
아파베탈론(RVX-208 또는 RVX000222)은 BET 단백질의 제2 브로모도메인(예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)에 선택적으로 결합하여 BET 단백질의 전좌를 방지하고 이에 의해 만성 질환을 유도하는 전사 유전자를 억제하는, 제1 동종 브로모도메인 및 엑스트라-말단(BET)-억제제(BET)이다. 최근에 완료된 3상 임상시험(BETonMACE; NCT02586155)은 저 HDL 콜레스테롤(남성의 경우 40 mg/dL 미만, 여성의 경우 45 mg/dL 미만) 및 최근의 ACS(7 내지 90일 진행)를 가진 제2형 당뇨병 환자에서의 아파베탈론(RVX-208)의 MACE에 대한 효과를 평가하였다. 모든 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 치료를 받았다. 이 연구는 2,425명의 환자를 등록시켰으며, 전체 분석군(FAS) 모집단은 2,418명의 환자로 구성되었으며, 이로부터 MACE 결과를 평가하였다. 총 169명의 환자가 RVX-208 및 DPP-4 억제제 둘 모두를 투여받았고; 총 167명은 DPP-4 억제제를 투여받았으나, RVX-208은 투여받지 않았고; 총 1,043명은 RVX-208을 투여받았으나, DPP-4 억제제는 투여받지 않았고; 총 1,039명은 RVX-208 또는 DPP-4 억제제를 투여받지 않았다.
놀랍게도, 실시예 2에 상세히 기술된 바와 같이, RVX-208 및 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자들은, 두 가지 치료 중 하나만을 단독으로 사용한 치료와 비교하여, MACE 감소로 측정했을 때, 심혈관 관련 장애 및 심혈관 질환(CVD) 반응의 현저한 감소를 나타냈음을 발견하였다. 전술한 바와 같이, DPP-4 억제제는 MACE를 감소시키는 것으로 나타나지 않았다. 실시예 2에서 논의된 결과는, DPP-4 억제제와 마찬가지로, 아파베탈론 자체는 위험비 또는 (비치명성 심근경색증, 심혈관계 사망, 뇌졸중 및 선택적으로 심혈관 질환으로 인한 입원 이벤트의 단일 복합 평가변수로서의) MACE 반응 및 특정 MACE 반응 심근 경색, 심혈관 사망, 및 심혈관 질환으로 인한 입원을 갖는 환자의 수를 감소시키지 않는다는 것을 일관되게 입증한다(도 2, 5, 8, 및 11 참조). 그러나, 아파베탈론을 DPP-4 억제제와 조합했을 경우, MACE 반응을 전체로서 또는 특정 개별 MACE 반응으로 갖는 환자의 수는 아파베탈론 단독 요법 또는 DPP-4 억제제 단독 요법과 비교하여, 통계적 유의성에 도달한 정도(예를 들어, 적어도 약 30% 내지 약 80%; 도 1, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 및 15 참조)까지 예상치 못하게 그리고 일관되게 감소하였다.
따라서, 본 개시에 의해 제공되는 기술적 해결책은, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 주요 심혈관 이상 반응(MACE)(비치명성 심근경색, 심혈관 사망, 뇌졸중 및 CVD 반응으로 인한 입원을 포함함)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 제8,053,440호에 이전에 기술된 바 있다. 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00001
화학식 I
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물,
식 중,
R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 할로겐, 및 수소로부터 선택되고;
R5 및 R7은 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 아미노, 아미드, 알킬, 수소, 히드록실, 피페라지닐, 및 알콕시로부터 선택되고;
W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0이다.
아파베탈론(RVX-208 또는 RVX000222)은 화학식 I의 대표적인 예이다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 심혈관 사망을 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, CVD 반응으로 인한 입원을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 비치명성 심근경색을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DPP-4 억제제와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DPP-4 억제제와 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DPP-4 억제제와 함께 단일 약학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DPP-4 억제제는 별도의 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00002
화학식 Ia
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물,
식 중,
R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 알콕시, 알킬 및 수소로부터 선택되고;
R5 및 R7은 알킬, 알콕시 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 알킬, 히드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(RVX-208 또는 RVX000222) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, DPP-4 억제제는 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로피글립틴, 빌다글립틴, 아나글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 제미글립틴, 테넬리글립틴, 또는 두토글립틴이다.
일부 구현예에서, MACE 평가변수는 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색, 또는 뇌졸중의 단일 복합 평가변수로서 협의의 범위에서 정의된다.
일부 구현예에서, MACE 평가변수는 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색, CVD 반응으로 인한 입원, 또는 뇌졸중의 단일 복합 평가변수로서 광의의 범위에서 정의된다. 일 구현예에서, CVD는 울혈성 심부전이다. 일 구현예에서, 심혈관 질환 반응으로 입원은 울혈성 심부전으로 인한 입원이다.
도 1은 DPP-4 억제제와 함께 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 협의로 정의된 MACE의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 2는 DPP-4 억제제 없이 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자에서의 협의로 정의된 MACE의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 3은 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 협의로 정의된 MACE의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 4는 DPP-4 억제제와 함께 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 광의로 정의된 MACE의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 5는 DPP-4 억제제 없이 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자에서의 광의로 정의된 MACE의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 6은 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 광의로 정의된 MACE의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 7은 DPP-4 억제제와 함께 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 비치명성 심근경색증의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 8은 DPP-4 억제제 없이 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자에서의 비치명성 심근경색증의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 9는 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 비치명성 심근경색증의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 10은 DPP-4 억제제와 함께 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 CV 사망의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 11은 DPP-4 억제제 없이 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자에서의 CV 사망의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 12는 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 CV 사망의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 13은 DPP-4 억제제와 함께 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 울혈성 심부전으로 인한 입원의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 14는 DPP-4 억제제 없이 위약을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 울혈성 심부전 반응으로 인한 입원의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
도 15는 DPP-4 억제제 없이 RVX-208을 투여한 환자 대비 DPP-4 억제제와 함께 RVX-208을 투여한 환자에서의 울혈성 심부전 반응으로 인한 입원의 누적 발생률의 비교를 도시한다.
정의
"선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속하여 설명된 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 없으며, 그 설명은 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아래에 정의된 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고, 종합적으로 실현 불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물이 해당 결정 구조 내에 혼입되는 결정 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 본원에서 (C2-C8) 알케닐로 지칭되는, 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 기와 같은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐기는, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2 프로필 2-부테닐, 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬기(O-알킬)를 지칭한다. "알콕시"기는 또한 산소에 부착된 알케닐기("알케닐옥시") 또는 산소에 부착된 알키닐기("알키닐옥시")를 포함한다. 예시적인 알콕시기는. 본원에서 (C1-C8) 알콕시로 지칭되는, 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시 기는, 메톡시 및 에톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 본원에서 (C1-C8) 알킬로 지칭되는, 1 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형기와 같은 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3 메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3 메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4 메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-메틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 NRaC(O)(Rb) 또는 C(O)NRbRc의 형태를 지칭하며, 여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, 또는 Rc를 통해 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 고리형일 수 있으며, 예를 들어, Rb 및 Rc는 결합되어 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "아미드"는 설폰아미드, 우레아, 우레이도, 카르바메이트, 카르밤산, 및 이의 고리형 버전과 같은 기를 포함한다. 용어 "아미드"는 또한 카르복시기에 부착된 아미드기, 예를 들어, 아미드-COOH, 또는 아미드-COONa와 같은 염, 카르복시기에 부착된 아미노기(예를 들어, 아미노-COOH 또는 아미노-COONa와 같은 염)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는, NRdRe 또는 N(Rd)Re 의 형태를 지칭하며, 여기에서 Rd 및 Re는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 아미노는 질소를 통해 부모 분자기에 부착될 수 있다. 아미노는 또한 고리형일 수 있으며, 예를 들어, Rd 및 Re 중 임의의 2개는 함께 또는 N과 결합되어 3- 내지 12-원 고리(예를 들어, 모르폴리노 또는 피페리디닐)를 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노기의 상응하는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예시적인 아미노기는 알킬아미노기를 포함하며, 여기에서 Rd 및 Re 중 적어도 하나는 알킬기이다. 일부 구현예에서, Rd 및 Re는 각각 히드록실, 할로겐, 알콕시, 에스테르, 또는 아미노로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 단환, 이환, 또는 다른 다환 카르보시클릭, 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기는 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리에 선택적으로 융합될 수 있다. 본 개시의 아릴기는, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴기는, 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아즈레닐, 및 나프틸 뿐만 아니라 벤조-융합 카르보시클릭 모이어티, 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 아릴기는 또한 단환 방향족 고리 시스템을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 고리는 본원에서 "(C6) 아릴"로 지칭되는 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴 치환기를 갖는 알킬기(예를 들어, 아릴-알킬)를 지칭한다. 예시적인 아릴알킬기는 단환 방향족 고리 시스템을 갖는 아릴알킬을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 고리는 본원에서 "(C6) 아릴알킬"로 지칭되는 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르바메이트"는 RgOC(O)N(Rh), RgOC(O)N(Rh)Ri, 또는 OC(O)NRhRi의 형태를 지칭하며, 여기에서 Rg, Rh 및 Ri는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택된다. 예시적인 카르바메이트는 아릴카르바메이트 또는 헤테로아릴 카르바메이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다(예를 들어, Rg, Rh 및 Ri 중 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 독립적으로 선택됨).
본원에서 사용되는 용어 "카르보고리"는 아릴기 또는 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 COOH 또는 이의 상응하는 카르복실레이트 염(예를 들어, COONa)을 지칭한다. 용어 카르복시는 또한 "카르복시카르보닐", 예를 들어, 카르보닐기에 부착된 카르복시기, 예를 들어, C(O)-COOH 또는 염, 예컨대 C(O)-COONa를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 시클로알칸으로부터 유래된, 본원에서 "(C3-C8)시클로알킬"로 지칭되며, 3 내지 12개의 탄소, 또는 3 내지 8개의 탄소의 포화 또는 불포화 고리형, 이환형, 또는 가교형 이환 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄, 및 시클로펜텐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬기는, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 시클로알킬기는 다른 시클로알킬 포화 또는 불포화, 아릴, 또는 헤테로시클릴기에 융합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "디카르복시산"은 포화 및 불포화 탄화수소 디카르복시산 및 이의 염과 같은, 적어도 2개의 카르복시산 기를 함유하는 기를 지칭한다. 예시적인 디카르복시산은 알킬 디카르복시산을 포함한다. 디카르복시산은, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 디카르복시산은, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세바산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-) 타르타르산, 이소프탈산, 및 테레프탈산를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 디카르복시산은, 무수물, 이미드, 히드라지드와 같은 이의 카르복시산 유도체(예를 들어, 숙신산 무수물 및 숙신이미드)를 추가로 포함한다.
용어 "에스테르"는, C(O)O-, C(O)ORj, RkC(O)O-Rj, 또는 RkC(O)O-의 구조를 지칭하며, 여기에서 O는 수소에 결합되지 않으며, Rj 및 Rk는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. Rk는 수소일 수 있지만, Rj는 수소일 수 없다. 에스테르는 고리형일 수 있으며, 예를 들어, 탄소 원자 및 Rj, 산소 원자 및 Rk, 또는 Rj 및 Rk는 3- 내지 12-원 고리를 형성하기 위해 결합될 수 있다. 예시적인 에스테르는 알킬 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 Rj 및 Rk 중 적어도 하나는 알킬, 예컨대 O-C(O) 알킬, C(O)-O-알킬, 및 알킬 C(O)-O-알킬이다. 예시적인 에스테르는 또한 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르를 포함하며, 예를 들어, 여기에서 Rj 및 Rk 중 적어도 하나는 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진과 같은 헤테로아릴기, 예컨대 니코티네이트 에스테르이다. 예시적인 에스테르는 또한 RkC(O)O-의 구조를 갖는 역(reverse) 에스테르를 포함하며, 여기에서 산소는 모 분자에 결합된다. 예시적인 역 에스테르는 숙신산염, D-아르기니네이트, L-아기니네이트, L-리시네이트 및 D-리시네이트를 포함한다. 에스테르는 또한 카르복시산 무수물 및 산 할로겐화물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. "할로알킬"은 또한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐기 또는 알키닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 3개의 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 함유하는 단환, 이환, 또는 다환, 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는, 피리디닐, 피리다지닌, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴, 및 올사졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로아릴기는 단환 방향족 고리를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 고리는 본원에서 "(C2-C5) 헤테로아릴"로 지칭되는 2 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로고리", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로고리는 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로고리는, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로고리는 또한, 전술한 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 아릴, 시클로알킬 및 헤테로고리로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리에 융합되는, 이환, 삼환 및 사환 기를 포함한다. 예시적인 헤테로고리는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 벤즈옥사졸릴, 비오티닐, 신놀리닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티엔일, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라진일, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다진일, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티엔일, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 및 트리아졸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 알킬기에 부착된 히드록시를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시아릴"은 아릴기에 부착된 히드록시를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "케톤"은 C(O)-Rn(예컨대, 아세틸, C(O)CH3) 또는 Rn-C(O)-Ro의 구조를 지칭한다. 케톤은 Rn 또는 Ro를 통해 다른 기에 부착될 수 있다. Rn 및 Ro는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴일 수 있거나, Rn 및 Ro는 3- 내지 12-원 고리를 형성하기 위해 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "페닐"은 6-원 카르보시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 페닐기는 또한 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합될 수 있다. 페닐은, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 황에 부착된 알킬기(S-알킬)를 지칭한다.
"알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시", "아미노" 및 "아미드"기는, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르보닐, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되거나, 중단되거나, 분지화될 수 있다. 치환기는 분지화되어 치환되거나 미치환된 헤테로고리 또는 시클로알킬을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 선택적으로 치환된 치환기에 대한 적절한 치환은, 본 개시의 화합물 또는 이의 제조에 유용한 중간체의 합성 또는 약학적 유용성을 무효화하지 않는 기를 지칭한다. 적절한 치환의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 알키닐; C6 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴; C3￢C7 시클로알킬; C1-C8 알콕시; C6 아릴옥시; CN; OH; 옥소; 할로, 카로복시; 아미노, 예컨대 NH(C1-C8 알킬), N(C1-C8 알킬)2, NH((C6)아릴), 또는 N((C6)아릴)2; 포르밀; 케톤, 예컨대 CO(C1-C8 알킬), -CO((C6 아릴) 에스테르, 예컨대 CO2(C1-C8 알킬) 및 CO2(C6 아릴). 당업자는 본 개시의 화합물의 안정성과 약리학적 및 합성 활성에 기초하여 적절한 치환을 용이하게 선택할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적 투여와 양립 가능한 임의의 모든 용매, 분산액 배지, 코팅, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 배지 및 제제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 조성물은 또한, 보충적, 추가적, 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 전구약물"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합하며, 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라, 가능한 경우, 화학식 I의 화합물의 쌍성이온 형태를 나타낸다. 이에 대한 논의는, Higuchi 등, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, 및 Roche, E.B. 편집, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되어 있으며, 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 본 조성물에 사용되는 화합물 중에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본 조성물에 포함된 화합물은 본질적으로 염기성이며, 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 광범위한 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 비독성 산 부가염을 형성하는 산, 즉, 설페이트, 시트레이트, 마테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙신산염, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염이다. 본 조성물 중에 포함되는 화합물은 전술한 산 이외에, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 아미노 모이어티를 포함한다. 본 조성물에 포함된, 자연에서 산성인 화합물은 다양한 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 첨가 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 첨가 염은, 염기 화합물로부터 산 첨가 염을 제조하기 위한 종래의 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비독성이며 약학적으로 허용 가능한 첨가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용될 경우, 용어 "입체이성질체"는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로 구성된다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환기의 구성에 따라 "R" 또는 "S"라는 기호로 지정될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 이의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당업자는 어떠한 구조가 암시적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 개별 입체이성질체는, 비대칭 또는 입체형성 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조에 이어서 당업자에게 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은, (1) 거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피로 부분 입체이성질체의 생성된 혼합물을 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 분리, (2) 광학적으로 활성인 용해제를 사용하는 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상의 광학 거울상 이성질체의 혼합물의 직접 분리로 예시된다. 입체 이성질체 혼합물은 또한, 키랄-상(phase) 가스 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액상 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서의 화합물 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물 결정화와 같은 공지된 방법으로 이들의 성분 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 입체이성질체는 또한 공지된 비대칭 합성 방법을 사용하여 입체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 수득될 수 있다.
기하학적 이성질체는 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 중에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열, 또는 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열에 기인하는 다양한 기하학적 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 구성으로 표시되며, 여기에서 "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 나타내는 구조는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기에서 "시스"는 이중 결합의 동일한 면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대 면 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정된다. 용어 "시스"는 고리 평면의 동일한 면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 동일한 면 및 반대 면 둘 모두에 배치되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 단지 하나의 호변이성질체 구조만이 도시되어 있지만, 호변이성질체 형태의 둘 모두가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "디펩티딜 펩티다아제 4 억제제" 또는 "DPP-4 억제제"는, 소분자 유기 화학 화합물(≤ 1 kDa), 또는 펩티드(예를 들어, 가용성 펩티드), 단백질(예를 들어, 항체), 핵산(예를 들어, siRNA)와 같은 대 바이오분자, 또는 전술한 것 중 임의의 2개 이상을 조합하는 접합체와 같은, 효소 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4)를 억제하는 활성을 갖는 물질을 지칭한다. DPP-4 억제제의 비제한적인 예는, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로피글립틴, 빌다글립틴, 아나글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 제미글립틴, 테넬리글립틴, 또는 두토글립틴, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본원에서 사용되는, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 완화를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은, 반드시 환자가 식별할 수 있는 것은 아닌, 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 완화를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 감소시키는 것을 의미하며, 물리적으로는, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화, 생리학적으로는, 예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 모두를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 콜레스테롤 장애를 치료하는 단계는 혈중 콜레스테롤 수준을 감소시키는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는, "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질환 또는 장애 또는 주어진 질환 또는 장애의 증상을 획득하는 위험의 감소를 지칭한다.
용어 "협의로 정의된 MACE"는 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색 또는 뇌졸중의 단일 복합 평가변수로 정의된다.
용어 "광의로 정의된 MACE"는 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색, CVD 반응으로 인한 입원 또는 뇌졸중의 단일 복합 평가변수로 정의된다.
본원에서 사용되는, "심혈관 질환 반응" 또는 "CVD 반응"은 심혈관 관련 장애의 신체적 발현이며, 뇌졸중, 비치명성 심근경색, 심혈관 사망, 및 CVD 반응 및 울혈성 심부전으로 인한 입원과 같은 이벤트를 포함한다. 본원에서 사용되는, "CVD 반응으로 인한 입원"은 무작위 배정 전의 지표 이벤트 후 30일차 이후의, 불안정 협심증, 진행성 폐쇄성 관상동맥 질환의 증상, 임의의 시점에서의 응급 혈관재개통술로 인한 입원으로 정의된다. 일부 구현예에서, "CVD 반응으로 인한 입원"은 울혈성 심부전을 포함하는 심혈관 관련 장애의 신체적 발현으로 인한 입원을 포함한다. 일 구현예에서, CVD 반응으로 입원은 울혈성 심부전으로 인한 입원이다.
본원에서 사용되는, "심혈관 관련 장애"는, 심혈관 사망, 비치명성 심근경색, 뇌졸중, 지표 이벤트 후 30일차 이후의, 불안정 협심증, 진행성 폐쇄성 관상동맥 질환의 증상, 임의의 시점에서의 응급 혈관재개통술을 포함하는 CVD 반응으로 인한 입원, 및 울혈성 심부전을 포함한다.
본원에서 사용되는, "최근의 급성 관상동맥 증후군" 또는 "최근의 ACS"는 대상체가 스타틴(고강도 스타틴 치료 또는 최대 내약성 스타틴 치료), 아파베탈론, 및 본원에서 정의된 DPP-4 억제제로부터 선택되는 적어도 하나의 물질로 치료 받기 전 7 내지 90일차에 대상체에서 발생하는 심장으로의 갑작스럽고 감소된 혈류와 연관된 병태 또는 병태의 범위를 지칭한다. 이러한 병태 중 하나는, 세포 사멸로 인해 심장 조직이 손상되거나 파괴되는 경우의 심장마비 또는 심근경색이다. 이러한 병태의 또 다른 하나는, 심장으로의 갑작스럽고 감소된 혈류가 세포 사멸을 야기하지 않지만, 심장이 기능하는 방식을 변화시키는 경우이고, 이는 심장마비의 고위험 징후이다. ACS의 징후 및 증상은 대개 갑작스럽게 시작되며, 이는, 통증, 압박감, 긴장감 또는 작열감으로 표현되는 흉통(협심증) 또는 불편함; 가슴에서 어깨, 팔, 상복부, 등, 목 또는 턱까지 퍼지는 통증; 메스꺼움 또는 구토; 소화불량; 호흡곤란(호흡곤란증); 갑작스럽고, 심한 발한(발한증); 어지럼증, 현기증, 또는 기절; 비정상적이거나 설명되지 않는 피로; 불편 또는 불안한 감정을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 예시적인 구현예
일 구현예에서, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 비치명성 심근경색증, CV 사망, 뇌졸중, 및 CVD 반응으로 인한 입원을 포함하는 주요 심혈관 이상 반응(MACE)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하되,
Figure pct00003
화학식 I
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물,
식 중,
R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 할로겐, 및 수소로부터 선택되고;
R5 및 R7은 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 아미노, 아미드, 알킬, 수소, 히드록실, 피페라지닐, 및 알콕시로부터 선택되고;
W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(RVX-208 또는 RVX000222), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구현예에서, DPP-4 억제제는, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로피글립틴, 빌다글립틴, 아나글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 제미글립틴, 테넬리글립틴, 또는 두토글립틴으로부터 선택된다.
일 구현예에서, MACE 평가변수는 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색, 또는 뇌졸중의 단일 복합 평가변수로서 협의의 범위에서 정의된다.
일 구현예에서, MACE 평가변수는 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색, CVD 반응으로 인한 입원, 또는 뇌졸중의 단일 복합 평가변수로서 광의의 범위에서 정의된다.
일 구현예에서, 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 심혈관(CV) 사망, 비치명성 심근경색증, CVD 반응으로 인한 입원, 또는 뇌졸증을 포함하는 임의의 개별 MACE 요소를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하되,
Figure pct00004
화학식 Ia
R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 알콕시, 알킬 및 수소로부터 선택되고;
R5 및 R7은 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 알킬, 히드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DPP-4 억제제와 동시에 투여된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DPP-4 억제제와 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DPP-4 억제제와 함께 단일 약학적 조성물로 투여된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DPP-4 억제제는 별도의 조성물로서 투여된다.
일 구현예에서, 200 mg의 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량을 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 투여한다.
일 구현예에서, 100 mg의 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량을 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 2회 투여한다.
일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 제2형 당뇨병 및 저 HDL 콜레스테롤(남성의 경우 40 mg/dL 미만, 여성의 경우 45 mg/dL 미만) 및 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 앓는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 제2형 당뇨병을 앓는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 저 HDL 콜레스테롤(즉, 남성의 경우 40 mg/dL 미만, 여성의 경우 45 mg/dL 미만)을 갖는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 최근의 ACS를 갖는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 스타틴 요법을 받는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 받는 인간이다. 일 구현예에서, 고강도 스타틴 치료 또는 요법은 적어도 20 mg, 또는 적어도 40 mg, 또는 20 내지 80 mg, 또는 20 내지 40 mg, 또는 40 내지 80 mg의 일일 투여량을 지칭한다. 일 구현예에서, 최대 내약성 스타틴 치료 또는 요법은 적어도 40 mg, 또는 40 mg 내지 80 mg, 또는 80 mg의 일일 투여량을 지칭한다. 일 구현예에서, 대상체는 로수바스타틴 요법을 받는다. 일 구현예에서, 대상체는 아토르바스타틴 요법을 받는다.
참고 문헌
Cannon, C. P., Blazing, M. A., Giugliano, R. P. 등, (2015) Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 372(25), 2387-97.
Schwartz, G. G., Olsson, A. G. & Barter, P. J. (2013) Dalcetrapib in patients with an acute coronary syndrome. N Engl J Med, 368(9), 869-70.
Schwartz, G. G., Steg, P. G., Szarek, M. 등, (2018) Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med, 379(22), 2097-107.
Thornberry, N. A., 및 Gallwitz, B. (2009) Mechanism of action of inhibitors of dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 23(4), 479-86.
Rosenstock, J., Perkovic, V., Johansen, O. E. 등, (2019) Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults with Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk. JAMA, 321(1), 69-79.
Green, J. B., Bethel, M. A., Armstrong, P. W. 등, (2015) Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 373, 232-42.
Scirica, B. M., Bhatt, D. L., Braunwald, E. 등, (2013) Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 369, 1317-26.
White, W. B., Cannon, C. P., Heller, S. R. 등, (2013) Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 369, 1327-35.
Karagiannis, T., Bekiari, E., Boura, P. 등, (2015) Cardiovascular Risk with DPP-4 Inhibitors: Latest Evidence and Clinical Implications. Ther Adv Drug Saf, 7(2), 36-38.
실시예
실시예 1: 임상 개발
최근에 완료된 3상 임상시험(BETonMACE; NCT02586155)에서, 저 HDL 콜레스테롤(남성의 경우 40 mg/dL 미만, 여성의 경우 45 mg/dL 미만) 및 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 가진 제2형 당뇨병 환자에서의 아파베탈론(RVX-208)의 MACE에 대한 효과를 평가하였다. 모든 환자는 고강도 스타틴 치료를 받았으며, 이는 로수바스타틴의 경우 매일 20 내지 40 mg 또는 매일 최대 40 mg의 투여량, 또는 아토르바스타틴의 경우 매일 40 내지 80 mg 또는 매일 최대 80 mg의 투여량이었다.
아토르바스타틴 또는 로수바스타틴으로 고강도 또는 최대 내약성 요법을 받고, 이전 7 내지 90일 동안 ACS를 갖고, 제2형 당뇨병 및 저 HDL 콜레스테롤(남성의 경우 ≤ 40 mg/dl, 여성의 경우 ≤ 45 mg/dl)을 갖는 환자(n = 2425)를 이중 맹검 방식으로 배정하여, 아파베탈론 100 mg을 1일 2회 경구 투여하거나 이에 상응하는 위약을 투여하였다. 베이스라인 특성은, 여성 성별(25%), 지표 ACS 반응으로서 심근경색(74%), 지표 ACS에 대한 관상동맥 혈관재개통술(76%), 이중 항혈소판 요법(87%) 및 레닌-안지오텐신 시스템 억제제(91%) 치료, 데시리터 당 LDL 콜레스테롤 중앙값 65 mg, 및 HbA1c 중앙값 7.3%를 포함한다. 일차 효능 척도는 심혈관 사망, 비치명성 심근경색 또는 뇌졸중의 첫 번째 발생까지의 시간이다. 가정은 위약군에서의 연간 7%의 일차 이벤트 발생률 및 1.5년의 추적관찰 중앙값을 포함한다. 적어도 250건의 일차 평가변수 이벤트가 발생할 때까지 환자를 추적 관찰하여, 아파베탈론을 사용했을 때의 일차 평가변수의 30% 감소를 검출할 80%의 검정력을 제공하였다.
실시예 2: 사후 분석
BETonMACE 임상시험에서, 특정 스타틴 요법(아토르바스타틴 및 로수바스타틴) 및 다른 가이드라인-정의 치료와 함께, RVX-208에 추가하여 DPP-4 억제제(알로글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테넬리글립틴 및 빌다글립틴으로부터 선택됨)를 총 N = 336명의 환자(아파베탈론 치료군 N = 169, 위약 치료군 N = 167)에게 투여하였다. 무작위 배정되어 첫 번째 이벤트 발생일 전에 적어도 1회 투여량의 DPP-4 억제제 치료를 받은 환자는, 확인된 이벤트 날짜의 MACE 이벤트로 인해 중도 중단되었다. 첫 번째 이벤트 발생일 이후 적어도 1회 투여량의 DPP-4 억제제 치료를 받은 환자들은 비-MACE 이벤트로 인해 중도 중단되었고, 마지막 연락일을 중도 중단일로 사용하였다. 연구 기간 동안 DPP-4 억제제 치료를 받지 않은 모든 환자의 경우, 첫 번째 이벤트까지의 시간을 무작위 배정일 및 확인된 이벤트 날짜, 또는 중도 중단된 대상체의 경우 마지막 연락일을 사용하여 계산하였다.
알파 = 0.05의 유의 수준을 갖는 양측 로그 순위 검정(LRT)을 사용하여, 아파베탈론 및 위약군 내 평가변수의 분포를 비교하였다. 누적 발생률은 이벤트 발생률에 대한 1-KM(케플란-마이어(Kaplan-Meier)) 추정치로 표시된다.
협의로 정의된 MACE
도 1 내지 도 3은 각각 다음과 같이 설명되는 2개의 환자군, 즉 시험군과 대조군 사이의 협의로 정의된 MACE의 누적 발생률을 (즉, 심혈관 사망, 비치명성 심근경색 또는 뇌졸중으로 정의된 다수의 일차 평가변수의 단일 복합 평가변수로서) 비교한다:
i. DPP-4 억제제 치료를 받는 환자: 아파베탈론(시험군) 또는 위약(대조군)과 함께 투여됨(도 1);
ii. DPP-4 억제제 치료를 받지 않는 환자: 아파베탈론(시험군) 또는 위약(대조군)과 함께 투여됨(도 2); 및
iii. 아파베탈론 치료를 받는 환자: DPP-4 억제제와 함께 투여됨(시험군), 또는 DPP-4 억제제와 함께 투여되지 않음(대조군)(도 3).
도 1에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받고, 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 총 36개의 일차 평가변수가 있었다: 아파베탈론군에서 10명(5.9%), 및 위약군에서 26명(15.6%), 이는, 18개월차에서의 아파베탈론군에서 4.8%, 및 위약군에서 11.8%의 케플란-마이어 추정 이벤트 발생율을 나타냄. 이는 18개월차에, DPP-4 억제제 단독으로 치료한 환자는 11.8%의 협의로 정의된 MACE 이벤트 추정 발생률을 갖지만, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자는 거의 60%가 감소된 4.8%의 협의로 정의된 MACE 이벤트 추정 발생률을 갖는다는 것을 의미한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 아파베탈론과 DPP-4 억제제를 조합하는 것은, DPP-4 억제제 단독 치료와 비교하여, 구체적으로는 임의의 주어진 시간에 협의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 62%만큼 감소시킴으로써, 협의로 정의된 MACE의 복합 평가변수를 유의미하게 감소시켰다(위험비[HR], 0.38; 95%CI, 0.20-0.74; P = 0.004).
도 2에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받지 않고, 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 총 228개의 일차 평가변수가 있었다: 아파베탈론군에서 114명(10.9%), 및 위약군에서 114명(11.0%), 이는, 18개월차에서의 아파베탈론군에서 8.0%, 및 위약군에서 8.3%의 케플란-마이어 추정 이벤트 발생율을 나타냄. 이는 18개월차에, 아파베탈론 단독으로 치료한 환자는 10.9%의 협의로 정의된 MACE 이벤트 추정 발생률을 갖는 반면, 아파베탈론 또는 DPP-4 억제제로 치료받지 않은 환자는 11.0%의 협의로 정의된 MACE 이벤트 추정 발생률을 갖는다는 것을 의미한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교하여 협의로 정의된 MACE의 복합 평가변수를 감소시키지 않았다(위험비[HR], 0.99; 95%CI, 0.77-1.29; P = 0.96).
도 3에 도시된 바와 같이, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자는, 아파베탈론 단독으로 치료한 환자와 비교했을 때, 협의로 정의된 MACE의 복합 평가변수에 대해 0.59의 유의미한 위험비(95%CI, 0.36-0.97; P = 0.04)를 나타냈다. 이는 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합이 아파베탈론 단독 치료와 비교했을 때, 임의의 주어진 시간에 협의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 41%만큼 감소시켰다는 것을 의미한다.
결론적으로, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교하여 임의의 주어진 시간에 협의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키지 않았다(도 2 참조). 또한, 본 개시의 배경에서 확립된 바와 같이, DPP-4 억제제는 MACE를 감소시키는 데 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 각각 단일 요법으로서는 효과가 없는, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합 요법이 임의의 주어진 시간에 협의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키거나, DPP-4 억제제 단독 요법과 비교하여, 62%의 유의미한 감소, 또는 아파베탈론 단독 요법과 비교하여 59%의 유의미한 감소를 초래한다는 것은 예상하지 못한 것이었다.
광의로 정의된 MACE
도 4 내지 도 6은 각각 광의로 정의된 MACE의 누적 발생률을(즉, 심혈관 사망, 비치명성 심근경색, 뇌졸중, 또는 심혈관 질환(CVD)으로 인한 입원으로 정의된 다수의 일차 평가변수의 단일 복합 평가변수로서), 도 1 내지 도 3에 대해 전술한 바와 같은 동일한 2개의 환자군 사이에서 비교한다.
도 4에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받고, 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합은 DPP-4 억제제 단독 치료와 비교시, 구체적으로는 임의의 주어진 시간에 광의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 56%만큼 감소시킴으로써, 광의로 정의된 MACE의 복합 평가변수를 감소시킨다는 것을 알 수 있다(추세 통계적 유의성을 가짐)(위험비[HR], 0.44; 95%CI, 0.23-0.82; P = 0.01).
도 5에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받지 않았지만 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교시, 광의로 정의된 MACE의 복합 평가변수를 감소시키지 않음을 알 수 있다(위험비[HR], 1.00; 95%CI, 0.79-1.28; P = 0.99).
도 6에 도시된 바와 같이, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자는, 아파베탈론 단독으로 치료한 환자와 비교했을 때, 광의로 정의된 MACE의 복합 평가변수에 대해 0.61의 유의미한 위험비(95%CI, 0.38-0.97; P = 0.04)를 나타냈다. 이는 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합이 아파베탈론 단독 치료와 비교했을 때, 임의의 주어진 시간에 광의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 39%만큼 감소시켰다는 것을 의미한다.
결론적으로, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교하여 임의의 주어진 시간에 광의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키지 않았다(도 5 참조). 또한, 본 개시의 배경에서 확립된 바와 같이, DPP-4 억제제는 MACE를 감소시키는 데 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 각각 단일 요법으로서는 효과가 없는, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합 요법이 임의의 주어진 시간에 광의로 정의된 MACE 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키거나, DPP-4 억제제 단독 요법과 비교하여, 56%의 유의미한 감소, 또는 아파베탈론 단독 요법과 비교하여 39%의 유의미한 감소를 초래한다는 것은 예상하지 못한 것이었다.
비치명성 심근경색
도 7 내지 도 9는 각각 비치명성 심근경색의 누적 발생률을, 도 1 내지 도 3에 대해 전술한 바와 같은 동일한 2개의 환자군 사이에서 비교한다.
도 7에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받고, 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합은 DPP-4 억제제 단독 치료와 비교시, 구체적으로는 임의의 주어진 시간에 비치명성 심근경색 이벤트를 갖는 환자의 수를 58%만큼 감소시킴으로써, 비치명성 심근경색의 평가변수를 유의미하게 감소시킨다는 것을 알 수 있다(위험비[HR], 0.42; 95%CI, 0.20-0.89; P = 0.02).
도 8에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받지 않았지만 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교시, 비치명성 심근경색의 평가변수를 감소시키지 않음을 알 수 있다(위험비[HR], 0.99; 95%CI, 0.71-1.39; P = 0.96).
도 9에 도시된 바와 같이, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자는, 아파베탈론 단독으로 치료한 환자와 비교했을 때, 비치명성 심근경색의 평가변수에 대해 0.72의 위험비(95%CI, 0.38-1.06; P = 0.31)를 나타냈다. 이는 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합이 아파베탈론 단독 치료와 비교했을 때, 임의의 주어진 시간에 비치명성 심근경색 이벤트를 갖는 환자의 수를 28%만큼 감소시켰다는 것을 의미한다.
결론적으로, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교하여 임의의 주어진 시간에 비치명성 심근경색 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키지 않았다(도 8 참조). 또한, 본 개시의 배경에서 확립된 바와 같이, DPP-4 억제제는 MACE를 감소시키는 데 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 각각 단일 요법으로서는 효과가 없는, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합 요법이 임의의 주어진 시간에 비치명성 심근경색 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키거나, DPP-4 억제제 단독 요법과 비교하여, 58%의 유의미한 감소, 또는 아파베탈론 단독 요법과 비교하여 28%의 유의미한 감소를 초래한다는 것은 예상하지 못한 것이었다.
심혈관 사망
도 10 내지 도 12는 각각 심혈관 사망의 누적 발생률을, 도 1 내지 도 3에 대해 전술한 바와 같은 동일한 2개의 환자군 사이에서 비교한다.
도 10에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받고, 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합은 DPP-4 억제제 단독 치료와 비교시, 구체적으로는 임의의 주어진 시간에 심혈관 사망 이벤트를 갖는 환자의 수를 77%만큼 감소시킴으로써, 심혈관 사망의 평가변수를 유의미하게 감소시킨다는 것을 알 수 있다(위험비[HR], 0.23; 95%CI, 0.05-1.02; P = 0.05).
도 11에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받지 않았지만 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교시, 심혈관 사망의 평가변수를 감소시키지 않음을 알 수 있다(위험비[HR], 0.97; 95%CI, 0.64-1.47; P = 0.89).
도 12에 도시된 바와 같이, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자는, 아파베탈론 단독으로 치료한 환자와 비교했을 때, 심혈관 사망의 평가변수에 대해 0.37의 유의미한 위험비(95%CI, 0.16-0.85; P = 0.02)를 나타냈다. 이는 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합이 아파베탈론 단독 치료와 비교했을 때, 임의의 주어진 시간에 심혈관 사망 이벤트를 갖는 환자의 수를 63%만큼 감소시켰다는 것을 의미한다.
결론적으로, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교하여 임의의 주어진 시간에 심혈관 사망 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키지 않았다(도 11 참조). 또한, 본 개시의 배경에서 확립된 바와 같이, DPP-4 억제제는 MACE를 감소시키는 데 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 각각 단일 요법으로서는 효과가 없는, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합 요법이 임의의 주어진 시간에 심혈관 사망 이벤트를 갖는 환자의 수를 감소시키거나, DPP-4 억제제 단독 요법과 비교하여, 77%의 유의미한 감소, 또는 아파베탈론 단독 요법과 비교하여 63%의 유의미한 감소를 초래한다는 것은 예상하지 못한 것이었다.
울혈성 심부전으로 인한 입원
도 13 내지 도 15는 각각 울혈성 심부전으로 인한 입원의 누적 발생률을, 도 1 내지 도 3에 대해 전술한 바와 같은 동일한 2개의 환자군 사이에서 비교한다.
도 13에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받고, 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합은 DPP-4 억제제 단독 치료와 비교시, 구체적으로는 임의의 주어진 시간에 울혈성 심부전으로 인한 입원 이벤트를 갖는 환자의 수를 80%만큼 감소시킴으로써, 울혈성 심부전으로 인한 입원의 평가변수를 유의미하게 감소시킨다는 것을 알 수 있다(위험비[HR], 0.20; 95%CI, 0.05-0.75; P = 0.02).
도 14에서, 환자가 DPP-4 억제제로 치료받지 않았지만 아파베탈론 또는 위약을 투여받은 경우, 아파베탈론 단독 요법은 미치료와 비교시, 구체적으로는 임의의 주어진 시간에 울혈성 심부전으로 인한 입원 이벤트를 갖는 환자의 수를 27%만큼 감소시킴으로써, 울혈성 심부전으로 인한 입원의 평가변수를 감소시킨다는 것을 알 수 있다(위험비[HR], 0.73; 95%CI, 0.46-1.19; P = 0.20).
도 15에 도시된 바와 같이, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합으로 치료한 환자는, 아파베탈론 단독으로 치료한 환자와 비교했을 때, 울혈성 심부전으로 인한 입원의 평가변수에 대해 0.41의 위험비(95%CI, 0.14-1.19; P = 0.10)를 나타냈다. 이는 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합이 아파베탈론 단독 치료와 비교했을 때, 임의의 주어진 시간에 울혈성 심부전으로 인한 입원 이벤트를 갖는 환자의 수를 59%만큼 감소시켰다는 것을 의미한다.
결론적으로, 아파베탈론 단독 요법은 위약을 단독으로 투여받은 환자와 비교하여 임의의 주어진 시점에 울혈성 심부전으로 인한 입원 이벤트를 갖는 환자의 수를 27%만큼 감소시킬 수 있었다(도 14 참조). 또한, 본 개시의 배경에서 확립된 바와 같이, DPP-4 억제제는 MACE를 감소시키는 데 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 나타났다. 따라서, DPP-4 억제제가 단독 요법으로서 효과가 없는 경우, 아파베탈론과 DPP-4 억제제의 조합 요법이 임의의 주어진 시간에 울혈성 심부전으로 인한 입원을 갖는 환자의 수를 DPP-4 억제제 단독 요법과 비교하여 80% 감소시키거나, 아파베탈론 단독 요법과 비교하여 59%의 감소를 초래한다는 것은 예상하지 못한 것이었다.

Claims (14)

  1. 주요 심혈관 이상 반응(MACE)을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    Figure pct00005

    화학식 I
    R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 할로겐, 및 수소로부터 선택되고;
    R5 및 R7은 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 아미노, 아미드, 알킬, 수소, 히드록실, 피페라지닐, 및 알콕시로부터 선택되고;
    W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
    W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0인, 방법.
  2. MACE의 임의의 개별 요소를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4) 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    Figure pct00006

    화학식 I
    R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 할로겐, 및 수소로부터 선택되고;
    R5 및 R7은 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 아미노, 아미드, 알킬, 수소, 히드록실, 피페라지닐, 및 알콕시로부터 선택되고;
    W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
    W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은, 화학식 Ia의 화합물:
    Figure pct00007

    화학식 Ia
    또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물로부터 선택되고,
    식 중,
    R1 및 R3은 알콕시, 알킬, 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 알콕시, 알킬 및 수소로부터 선택되고;
    R5 및 R7은 알킬, 알콕시 및 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 알킬, 히드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
    W는 C 및 N으로부터 선택되고, 여기에서 W가 N인 경우 p는 0 또는 1이고, W가 C인 경우 p는 1이고;
    W-(R4)에 대해, W는 C이고, p는 1이고, R4는 H이거나, W는 N이고, p는 0인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(RVX-208 또는 RVX000222), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg 투여량의 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량을 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 투여하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 100 mg의 2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량을 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 2회 투여하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-4 억제제는 알로글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테넬리글립틴 및 빌다글립틴으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 제2형 당뇨병 및 저 HDL 콜레스테롤(남성의 경우 40 mg/dL 미만, 여성의 경우 45 mg/dL 미만) 및 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 앓는 인간인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 스타틴 요법을 받고 있는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, MACE는 비치명성 심근경색, 심혈관 사망, 뇌졸중, 및 심혈관 질환 반응으로 인한 입원으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 심혈관 질환 반응은 울혈성 심부전인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 심혈관 질환 반응으로 인한 입원은 울혈성 심부전으로 인한 입원인, 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, MACE는 비치명성 심근경색, 심혈관 사망, 및 뇌졸중으로부터 선택되는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5236664B2 (ja) * 2007-02-01 2013-07-17 レスバーロジックス コーポレイション 心血管疾患を予防および治療するための化合物
KR20110135411A (ko) * 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
US9034883B2 (en) * 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EA201690283A1 (ru) * 2013-08-21 2016-07-29 Ресверлоджикс Корп. Композиции и терапевтические способы для ускоренного регресса бляшки
WO2015025226A2 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression
JP2017528431A (ja) * 2014-07-17 2017-09-28 ジェローム シェンターク， 器官再生のための内因性回腸ブレーキホルモン経路の活性化、並びに関連する組成物、治療方法、診断、及び制御システム
US20190031774A1 (en) * 2017-06-09 2019-01-31 Sanofi Biotechnology Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor
CN109824608B (zh) * 2019-03-15 2022-06-21 深圳晶泰科技有限公司 一种Apabetalone晶型及其制备方法

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