WO2016175092A1 - 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

肝細胞癌の予防又は治療のための医薬 Download PDF

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惣治 仁科
啓輔 日野
守兄 後藤
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株式会社 三和化学研究所
学校法人 川崎学園
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating hepatocellular carcinoma, comprising a pyrazolopyrimidine derivative as an active ingredient.
  • Hepatocellular carcinoma is one of the malignant tumors that occur in the liver, and is a primary liver cancer in which liver cells become cancerous.
  • Examples of the cause of hepatocellular carcinoma include hepatitis C, hepatitis B, NASH, alcoholic hepatitis and the like.
  • CD26 is a membrane protein having various functions such as immunoregulatory action, but also acts as an extracellular peptidase and is also called dipeptidyl peptidase 4 (DPP4).
  • DPP4 dipeptidyl peptidase 4
  • CD26 has been reported to be expressed in various cancer cells. In recent years, it has been pointed out that overexpression of CD26 protein affects the growth and invasion of various malignant tumors (Non-Patent Documents 1, 2, and 3). However, there are no literature reports on the effects of CD26 on the growth of hepatocellular carcinoma (HCC).
  • HCC hepatocellular carcinoma
  • hepatocellular carcinoma treatment includes, for example, surgical hepatectomy, percutaneous local therapy (percutaneous ethanol injection therapy, percutaneous radiofrequency ablation, etc.), embolization of the feeding artery, and ischemic necrosis of the tumor Hepatic artery embolization therapy, hepatic arterial infusion chemotherapy that injects anticancer drugs into the hepatic artery, hepatic artery chemoembolization therapy that embolizes the feeding artery and administers anticancer drugs, systemic chemotherapy that administers anticancer drugs orally or intravenously Etc. are done.
  • Anticancer agents include alkylating agents (cyclophosphamide), antimetabolites (fluorouracil, tegafur / uracil combination agents), antibiotics (mitomycin C, doxorubicin, epirubicin, mitoxantrone), platinum preparations (cisplatin), etc. Used alone or in combination. However, these anticancer agents are not always satisfactory as therapeutic agents for hepatocellular carcinoma, and new therapeutic agents for hepatocellular carcinoma are desired.
  • peptide compounds, peptidyl ketones, aminoketone derivatives, etc. which are DPP-IV inhibitors
  • DPP-IV inhibitory compounds may be useful for treating tumor metastasis growth. It has been reported (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 the fused imidazole derivatives (Patent Document 2), 1,3-dihydro-imidazole fused ring compounds (Patent Document 3), pyrrolidine and thiazolidine DPP-IV inhibitory compounds
  • Patent Document 4 the fused imidazole derivatives
  • Patent Document 3 1,3-dihydro-imidazole fused ring compounds
  • pyrrolidine and thiazolidine DPP-IV inhibitory compounds Patent Document 4
  • N- [2-( ⁇ 2-[(2S) -2-cyanopyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl ⁇ amino which is a compound according to the present invention described in WO2004 / 067509 (Patent Document 5).
  • ) -2-Methylpropyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6-carboxamide (generic name: anagliptin) and its surrounding compounds are known as compounds having DPP-IV inhibitory action It is not known at all about what kind of cancer this has, and its effectiveness against hepatocellular carcinoma is also unknown.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a new medicine used for the prevention or treatment of hepatocellular carcinoma.
  • pyrazolopyrimidine derivatives which are DPPIV inhibitors, are useful for the prevention or treatment of hepatocellular carcinoma. It came to complete.
  • a pharmaceutical used for the prevention or treatment of hepatocellular carcinoma comprising a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R1, R2, R3, and R4 each represent a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, or a C1-3 alkyl group.
  • the active ingredient is N- [2-( ⁇ 2-[(2S) -2-cyanopyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl ⁇ amino) -2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine-6-carboxamide or a salt thereof according to ⁇ 1>.
  • the active ingredient is N- [2-( ⁇ 2-[(2S) -2-cyanopyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl ⁇ amino) -2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo [1,
  • the medicament of the present invention can be used for prevention or treatment of hepatocellular carcinoma.
  • Photograph of tumor of each individual in each group on the 21st day after administration The time course of the tumor volume (mean value ⁇ standard deviation) of each group after the start of administration is shown.
  • the medicament used for the prevention or treatment of hepatocellular carcinoma of the present invention contains a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • N- [2-( ⁇ 2-[(2S) -cyanopyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl ⁇ amino) -2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6 -Carboxamide (generic name: anagliptin) is preferred.
  • These compounds are those described in Patent Document 5 (WO2004 / 067509), and can be produced by the production method of the compound of Example 1 or the production method of the compound of Example 2.
  • R1, R2, R3, and R4 each represent a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, or a C1-3 alkyl group.
  • the salt is preferably a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, toluenesulfonic acid salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include a salt with arginine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the medicament of the present invention is effective against hepatocellular carcinoma. That is, the medicament of the present invention has a use as a medicament for the prevention or treatment of hepatocellular carcinoma.
  • Hepatocellular carcinoma is one of the malignant tumors that occur in the liver, and is a primary liver cancer in which liver cells become cancerous.
  • the causes of hepatocellular carcinoma include hepatitis B, hepatitis C, NASH, alcoholic hepatitis, etc., but most of them are caused by hepatitis B or C.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof varies depending on the symptoms, age, sex, administration method, dosage form, etc. It is preferable to administer 1 to 400 mg in a range of ⁇ 1000 mg, preferably once or several times a day, continuously every day.
  • the medicament of the present invention may be administered orally, for example, as a tablet, capsule, powder, granule, solution, or syrup, or parenterally as an injection or eardrop, etc., by a conventional pharmaceutical technique. Can do.
  • pharmacologically acceptable excipients for formulation such as starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystalline cellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, phosphoric acid Calcium, magnesium stearate, and / or gum arabic can be used, and if necessary, a lubricant, a binder, a disintegrant, a coating agent, and / or a coloring agent can be blended.
  • a stabilizer, a dissolution aid, a suspending agent, an emulsifier, a buffering agent, and / or a preservative can be used.
  • the medicament of the present invention further includes an alkylating agent (cyclophosphamide), an antimetabolite, which is an existing drug for hepatocellular carcinoma.
  • an alkylating agent cyclophosphamide
  • an antimetabolite which is an existing drug for hepatocellular carcinoma.
  • One or more selected from the group consisting of fluorouracil, tegafur / uracil combination drug
  • antibiotics mitomycin C, doxorubicin, epirubicin, mitoxantrone
  • platinum preparation cisplatin
  • the pharmaceutical form of the present invention in combination with an existing drug includes a form of a single preparation (so-called combination drug) containing both the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof and both components of the existing drug, A form for separately administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and a form of a combination kit preparation containing the existing drug and the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof in a single package Is mentioned.
  • the dose of the existing drug for hepatocellular carcinoma varies depending on the drug, and it is preferable to administer it according to the usual usage and dosage prescribed for each drug.
  • Test Example 1 Examination of antitumor effect using nude mouse xenograft (test method) Six-week-old nude mice (BALBc-nu / nu, male) were transplanted subcutaneously with 2 ⁇ 10 6 hepatocellular carcinoma strain Huh-7. To confirm the engraftment / proliferation of the transplanted cells, the tumor size was measured with calipers, and when the tumor volume reached 100 to 150 mm 2 , the cells were divided into the following 3 groups (5 per group): . (1) Control group: MF solid feed was given for 21 days.
  • Anagliptin low-dose group A solid feed in which anagliptin was mixed with an MF feed was given for 21 days at 100 mg / kg / day.
  • Anagliptin high-dose group A solid feed in which anagliptin was mixed with MF feed was given for 21 days at 300 mg / kg / day. Tumor volume was measured every 3 days from the start of administration and the time course of tumor volume was evaluated. In addition, 21 days after the start of administration, the mice were euthanized and tumors were collected, and the tumors were macroscopically observed.
  • FIG. 1 A photograph of the tumor of each individual in each group 21 days after the start of administration is shown in FIG. 1, and the time course of the tumor volume (mean value ⁇ standard deviation) of each group is shown in FIG.
  • the anagliptin-administered group showed an effect of suppressing the tumor size of the transplanted hepatocellular carcinoma, and in particular, the high-dose group showed a statistically significant effect. . Therefore, it was found that anagliptin is useful as a preventive or therapeutic agent for hepatocellular carcinoma.

Abstract

本発明が解決しようとする課題は、肝細胞癌の予防又は治療のための医薬を提供する。本発明は、下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）で表わされる化合物又はその塩を有効成分として含有する、肝細胞癌の予防又は治療に用いる医薬である。中でも、化合物としては、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド（一般名：アナグリプチン）が好ましい。

Description

肝細胞癌の予防又は治療のための医薬
　本発明は、ピラゾロピリミジン誘導体を有効成分とする、肝細胞癌の予防又は治療のための医薬に関するものである。
　肝細胞癌とは、肝臓に発生する悪性腫瘍の一つで、肝臓の細胞が癌化する原発性の肝癌である。肝細胞癌の発生原因としては、C型肝炎、B型肝炎、NASH、アルコール性肝炎等が挙げられる。
　CD26は免疫調節作用等の多様な機能を有した膜タンパクであるが、細胞外ペプチダーゼとしても作用し、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)とも言われている。CD26は様々な癌細胞における発現が報告されている。近年、CD26蛋白の過剰発現は、様々な悪性腫瘍の増殖・浸潤に影響を及ぼすことが指摘されている（非特許文献１、２、３）。しかし、肝細胞癌(HCC)の増殖に対するCD26の影響については文献的報告がされていない。
　現在、肝細胞癌の治療としては、例えば、外科的肝切除、経皮的局所療法（経皮的エタノール注入療法や、経皮的ラジオ波焼灼療法等）、栄養動脈を塞栓し腫瘍を阻血壊死に陥らせる肝動脈塞栓療法、肝動脈に抗癌剤を注入する肝動注化学療法、栄養動脈を塞栓するとともに抗癌剤を投与する肝動脈化学塞栓療法、経口または経静脈的に抗癌剤を投与する全身化学療法などが行われている。抗癌剤としては、アルキル化剤（シクロホスファミド）、代謝拮抗剤（フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤）、抗生物質（マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン）、白金製剤（シスプラチン）等が、単独又は併用で用いられている。しかしながら、これらの抗癌剤が肝細胞癌の治療薬として必ずしも満足されているとは言えず、新たな肝細胞癌治療薬が望まれている。
　DPP-IV阻害作用を有する化合物の癌に対する予防又は治療効果については、例えば、DPP-IV阻害剤である、ペプチド化合物、ペプチジルケトン、及びアミノケトン誘導体等が腫瘍転移増殖の治療に有用であることが報告されている（特許文献１）。一方、縮合イミダゾール誘導体（特許文献２）、１，３－ジヒドロ－イミダゾール縮合環化合物（特許文献３）、ピロリジン及びチアゾリジンDPP-IV阻害化合物（特許文献４）については、癌に対する有効性について報告されているが、データに基づく具体的な開示は一切ない。
　ところで、WO2004/067509（特許文献５）に記載された本発明にかかる化合物であるＮ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝アミノ）－２－メチルプロピル]－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（一般名：アナグリプチン）及びその周辺の化合物は、DPP-IV阻害作用を有する化合物として知られているが、このものがどのような癌に対しどのような影響を及ぼすかについてはまったく知られておらず、更に肝細胞癌に対する有効性についても知られていない。
特表2004521149公報 国際公開第2003/104229号公報 国際公開第2004/050656号公報 特表2008-538574公報 国際公開第2004/067509号公報
Oncol Lett. 20159(2):542-550 Clin Cancer Res. 2012 Mar 1;18(5):1447-56 J Andorol 2000 21(2):220-6
　本発明が解決しようとする課題は、肝細胞癌の予防又は治療に用いる新たな医薬を提供することにある。
　本発明の発明者らは、上記の課題を解決すべく研究を行った結果、DPPIV阻害薬である下記ピラゾロピリミジン誘導体が、肝細胞癌の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、次の通りである。
＜１＞　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する、肝細胞癌の予防又は治療に用いる医薬。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
＜２＞　前記有効成分が、N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその塩である、＜１＞に記載の医薬。
＜３＞　前記有効成分がN-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド（アナグリプチン）である、＜１＞に記載の医薬。
　本発明の医薬は、肝細胞癌の予防又は治療に用いることができる。
投与開始21日目の各群各個体の腫瘍の写真。 投与開始後の各群の腫瘍体積（平均値±標準偏差）の経時的推移を示す。
　以下に、本発明を更に詳細に説明する。本発明の肝細胞癌の予防又は治療に用いる医薬は、以下の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を有効成分として含有する。中でも、N-[2-({2-[(2S)-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド（一般名：アナグリプチン（anagliptin））が好ましい。これらの化合物は、特許文献５（WO2004/067509）記載の化合物であり、その実施例１の化合物の製造法又は実施例２の化合物の製造法等により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
　塩を形成する場合、該塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸塩等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　本発明の医薬は肝細胞癌に対して有効である。すなわち、本発明の医薬は、肝細胞癌の予防又は治療のための医薬としての用途を有している。肝細胞癌とは、肝臓に発生する悪性腫瘍の一つで、肝臓の細胞が癌化する原発性の肝癌である。肝細胞癌の原因としては、B型肝炎、C型肝炎、NASH、アルコール性肝炎等が挙げられるが、ほとんどはB型あるいはC型肝炎を背景に発生する。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の投与量は、症状、年齢、性別、投与法、剤形等により異なるが、通常の場合には、成人に対し本発明化合物として１日当たり0.1～1000mgの範囲内、好ましくは1～400mgを１日当たり１回又は数回に分けて連日投与するのが好ましい。
　本発明の医薬は、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、若しくはシロップ剤として経口的に、又は注射剤若しくは点耳剤等として非経口的に投与することができる。
　製剤化については、固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば、澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及び／又はアラビアゴム等を用いることができ、必要であれば、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、及び／又は着色剤等を配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、及び／又は保存剤等を用いることができる。
　本発明の医薬には、その有効成分たる一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩に加えて、さらに、肝細胞癌の既存薬であるアルキル化剤（シクロホスファミド）、代謝拮抗剤（フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤）、抗生物質（マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン）、及び白金製剤（シスプラチン）からなる群より選ばれる１種以上を組み合わせることができる。これら既存薬は、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩と同時に投与してもよく、また、別のタイミングで投与してもよい。
　既存薬と組み合わせた本発明の医薬の形態としては、一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩と既存薬の両成分を共に含有する単一製剤（いわゆる配合剤）の形態、既存薬と一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を別々に投与するための形態、及び、既存薬と一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を単一包装中に含む組み合わせキット製剤の形態が挙げられる。
　肝細胞癌の既存薬の投与量は、薬物によって異なり、それぞれの薬剤で規定されている通常の用法および用量に従って投与するのが好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１：nude mouse xenograftを用いた抗腫瘍効果の検討
（試験方法）
　６週齢のnude mouse（BALBc-nu/nu，雄性）に肝細胞癌株Huh-7を2×106個皮下移植した。移植した細胞の生着・増殖を確認するために、腫瘍サイズをノギスで計測し、腫瘍の体積が100～150mm2となった時点で、以下の3群（1群5匹）に群分けした。
（１）対照群：MF固型飼料を21日間与えた。
（２）アナグリプチン低用量群：アナグリプチンをMF飼料に混合した固形飼料を100mg/kg/日となるように21日間与えた。
（３）アナグリプチン高用量群：アナグリプチンをMF飼料に混合した固形飼料を300mg/kg/日となるように21日間与えた。
　投与開始から3日毎に腫瘍体積を計測し、腫瘍体積の経時的推移を評価した。また、投与開始21日後にマウスを安楽死させて腫瘍を採取し、腫瘍の肉眼的観察等を行った。
（結果）
　投与開始21日後の各群の各個体の腫瘍の写真を図１に、各群の腫瘍体積（平均値±標準偏差）の経時的推移を図２に示した。このように、アナグリプチンの投与群では、無投与群と比較して、移植された肝細胞癌の腫瘍サイズを抑制する効果が見られ、特に高用量群では、統計的に有意な効果を示した。従って、アナグリプチンは、肝細胞癌の予防又は治療剤として有用であることがわかった。

Claims (3)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する、肝細胞癌の予防又は治療に用いる医薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
  2. 　前記有効成分がN-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその塩である、請求項１に記載の医薬。
  3. 　前記有効成分がN-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド（アナグリプチン）である、請求項１記載の医薬。
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