WO2021210636A1 - 乳がん治療剤 - Google Patents

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恭子 西端
沙世 福島
河野　智
沙里 宮野
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for breast cancer containing a monocyclic pyridine derivative having an FGFR inhibitory action or a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, 5-((2- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidine-4-yl) benzamide) pyridin-4-yl) oxy) -6- (2-methoxyethoxy) -N -For breast cancer therapeutic agents comprising methyl-1H-indole-1-carboxamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Patent Document 2 It has been reported that the above compounds have a high therapeutic effect on bile duct cancer (Patent Document 2), breast cancer (Patent Document 3) and hepatocellular carcinoma (Patent Document 4). Succinate and maleate are known as pharmacologically acceptable salts of the above compounds (Patent Document 5).
  • Palbociclib, abemaciclib, and the like which are cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4 / 6) inhibitors, are used for the treatment of estrogen receptor-positive and HER2-negative breast cancers (Non-Patent Document 1). Further, estrogen receptor antagonists such as tamoxifen and fulvestrant are used for the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer (Non-Patent Document 2).
  • Breast cancer is classified according to the presence or absence of estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor type 2 (Human epidermal growth factor receptor Type2; HER2). Is being done.
  • Non-Patent Document 3 it is known that if palbociclib and fulvestrant are continuously administered, tolerance develops and no effect is exhibited (Non-Patent Document 4).
  • Bottcher et al. Acta Oncologica, 2019, 58 (2), 147-153. Howell et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (9), 1605-1613. Seki et al., In vivo, 2019, 33, 2037-2044. Nayar et al., Nature Genetics, 2019, 51, 207-216.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for breast cancer that has developed resistance to administration of a CDK4 / 6 inhibitor and an estrogen receptor antagonist.
  • the present inventors have conducted diligent studies, and as a result, the compound represented by the above formula (I) is resistant to the administration of a CDK4 / 6 inhibitor and an estrogen antagonist against breast cancer.
  • the present invention has been completed by finding that it exhibits a high therapeutic effect.
  • the present invention provides the following [1] to [24].
  • CDK4 / 6 inhibitors and estrogen receptor antagonists including -methoxyethoxy) -N-methyl-1H-indole-1-carboxamide or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • a therapeutic agent for breast cancer that has developed resistance.
  • a composition for treating breast cancer which comprises.
  • a composition for treating breast cancer which comprises.
  • the therapeutic agent, composition, therapeutic method, compound or use according to the above, wherein the breast cancer is negative for human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2).
  • HER2 human epidermal growth factor receptor type 2
  • the estrogen receptor antagonist is at least one selected from the group consisting of tamoxifen, fulvestrant and mepitiostane.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • the compound represented by the formula (I) may exert a tumor volume reduction effect on breast cancer that has developed resistance to the administration of a CDK4 / 6 inhibitor and an estrogen antagonist.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by the method described in Patent Document 1.
  • the pharmacologically acceptable salt includes, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartrate acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. And salt can be mentioned.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the preferred pharmacologically acceptable salt is succinate or maleate, and the more preferred salt is succinate.
  • 1.5 succinate is preferable (hereinafter, 1.5 succinate of the compound represented by the formula (I) is referred to as compound A).
  • the breast cancer therapeutic agent of the present invention can be orally administered in the form of solid preparations such as tablets, granules, fine granules, powders and capsules, or liquids, jellies and syrups.
  • the breast cancer therapeutic agent of the present invention may be administered parenterally in the form of an injection, a suppository, an ointment, a poultice, or the like.
  • the breast cancer therapeutic agent of the present invention can be formulated by the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is determined by the degree of symptoms, age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, pharmaceutical preparation. It can be appropriately selected according to the type and the like. Usually, when orally administered to an adult (body weight 60 kg), the daily dose is 0.5 mg to 5 g, preferably 1 mg to 1 g, and more preferably 1 mg to 500 mg. This can be administered in 1 to 3 divided doses daily.
  • cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4 / 6) inhibitors are agents that inhibit the activities of CDK4 and CDK6, which are enzymes that are activated in cancer cells and promote disordered cell division. means.
  • CDK4 / 6 inhibitor Preferable examples of the CDK4 / 6 inhibitor include palbociclib, abemaciclib, ribociclib and the like. Palbociclib is preferred.
  • the dose and method of administration of the CDK4 / 6 inhibitor is, for example, in the case of palbociclib, 125 mg is orally administered once a day to an adult for 3 consecutive weeks, and then the drug is withdrawn for 1 week. With this as one cycle, administration is repeated.
  • the CDK4 / 6 inhibitor is ribociclib
  • the usual adult dosage is 600 mg given orally once daily for 3 consecutive weeks, followed by a 1-week rest period. With this as one cycle, administration is repeated.
  • the usual adult dosage is 150 mg given orally twice daily.
  • the estrogen receptor antagonist means an agent that binds to the estrogen receptor expressed in breast cancer cells. By such a mechanism, the binding between the estrogen receptor and estrogen can be inhibited, and the growth of breast cancer cells can be suppressed.
  • estrogen receptor antagonist examples include tamoxifen, fulvestrant, mepitiostane and the like. Fulvestrant is preferred.
  • the dose and method of administration of the estrogen receptor antagonist is, for example, in the case of fulvestrant, 500 mg is intramuscularly administered once every 4 weeks after the first 2 weeks and 4 weeks.
  • estrogen receptor antagonist is tamoxifen, administer 20-40 mg orally per day.
  • estrogen receptor antagonist When the estrogen receptor antagonist is mepitiostane, 20 mg per day is orally administered in two divided doses.
  • an aromatase inhibitor that inhibits estrogen synthesis may be used instead of the estrogen receptor antagonist.
  • the aromatase inhibitor include anastrozole, letrozole, exemestane and the like.
  • breast cancer means a benign or malignant tumor that develops in the mammary gland (duct, lobules). This includes locally advanced breast cancer, metastatic breast cancer, recurrent breast cancer or unresectable breast cancer.
  • Tolerance means that the effects of these agents diminish or disappear while the breast cancer patient continues to receive the CDK4 / 6 inhibitor and the estrogen receptor antagonist.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered after administration of the CDK4 / 6 inhibitor and the estrogen receptor antagonist
  • CDK4 /. 6 It means that the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered alone after developing resistance to the administration of the inhibitor and the estrogen receptor antagonist.
  • Example 1 Growth inhibitory effect of compound A after administration of palbociclib and fulvestrant on tumors derived from human breast cancer patients (OD-BRE-0438) NOD-SCID mice (NOD.CB17-Prkdcscid / J, NOD.CB17-Prkdcscid / J, 5-6 patients in each group) Female, Nippon Charles River Co., Ltd.) was used to evaluate the antitumor effect of compound A after the end of the palbociclib and fulvestrant administration period.
  • OD-BRE-0438 is a tumor derived from an estrogen receptor-positive breast cancer patient established by Oncodesign. The above tumor pieces were transplanted subcutaneously into mice and passaged. The tumor excised from the mouse was cut into pieces of about 4 mm square and transplanted to the subcutaneous part of the right flank of each mouse using Tracal ( ⁇ 3.5 mm).
  • ⁇ -estradiol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was prepared in a 1 mg / mL solution with 99.5% ethanol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Then, the final concentration was adjusted to 2.5 ⁇ g / mL with sterilized water for water supply. Mice were allowed to ingest this freely from the day of tumor transplantation to the end of the study.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm) / 2
  • parvocyclibuicethionate As the parvocyclibuicethionate (Selleck Chemicals), a commercially available drug substance prepared with a 50 mM sodium lactate buffer (pH 4.0) at a concentration of 10 mg / mL was used. As fulvestrant (trade name: Fesolodex intramuscular injection 250 mg, AstraZeneca Co., Ltd.), a commercially available preparation was used as it was.
  • palbociclib and fulvestrant were started 26 days after tumor transplantation.
  • Palbociclib was orally administered at a dose of 100 mg / kg (10 mL / kg) once daily for 14 days.
  • Fulvestrant was also injected subcutaneously on days 26 and 33 at a dose of 250 mg / kg (5 mL / kg).
  • mice On the 40th day, mice were grouped so that the average tumor volume of each group was almost the same.
  • Compound A was dissolved in purified water to a concentration of 2.5 mg / mL. Mice in each group were orally administered Compound A at a dose of 25 mg / kg (10 mL / kg) or 50 mg / kg (20 mL / kg) once daily for 14 days. The control group was untreated.
  • Tumor volume and body weight of each mouse were measured on days 3, 7, 10 and 14 days after the start of administration of Compound A.
  • the changes in the average tumor volume of each group are shown in Table 1 and FIG.
  • Tumor pieces were transplanted subcutaneously into mice and subcultured.
  • the tumor excised from the mouse was cut into pieces of about 4 mm square and transplanted to the subcutaneous part of the right flank of each mouse using Tracal ( ⁇ 3.5 mm), which was donated to the evaluation of antitumor effect.
  • ⁇ -estradiol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was prepared in a 1 mg / mL solution with 99.5% ethanol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Then, the final concentration was adjusted to 2.5 ⁇ g / mL with sterilized water for water supply. Mice were allowed to ingest this freely from the day of tumor transplantation to the end of the study.
  • Compound A was dissolved in purified water to a concentration of 2.5 mg / mL. On the 32nd day after tumor transplantation, mice were grouped so that the average tumor volume of each group was almost the same. The tumor volume was calculated by the same method as in Example 1.
  • mice in each group were orally administered compound A at a dose of 50 mg / kg (20 mL / kg) once a day for 14 days.
  • the control group was untreated.
  • Tumor volume and body weight of each mouse were measured on days 3, 7, 10 and 14 days after the start of administration of Compound A.
  • the changes in the average tumor volume of each group are shown in Table 2 and FIG.

Abstract

５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン拮抗剤投与に対する耐性を生じた乳がん治療剤の提供。

Description

乳がん治療剤
　本発明は、ＦＧＦＲ阻害作用を有する単環ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤に関する。より詳細には、５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドは、線維芽細胞増殖因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＧＦＲ）１、２および３に対する阻害剤として知られ、胃がん、肺がん、膀胱がんおよび子宮内膜がんの細胞増殖抑制作用を有することが報告されている（特許文献１）。上記化合物は、胆管がん（特許文献２）、乳がん（特許文献３）及び肝細胞がん（特許文献４）に対して高い治療効果を示すことが報告されている。上記化合物の薬理学的に許容される塩として、コハク酸塩およびマレイン酸塩が知られている（特許文献５）。
　サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤であるパルボシクリブ、アベマシクリブ等は、エストロゲン受容体陽性およびＨＥＲ２陰性の乳がんの治療に使用されている（非特許文献１）。
　また、エストロゲン受容体拮抗剤であるタモキシフェン、フルベストラント、等は、エストロゲン受容体陽性の乳がんの治療に使用されている（非特許文献２）。
　乳がんはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびヒト上皮成長因子受容体タイプ２（Ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｔｙｐｅ２；ＨＥＲ２）の発現の有無によって分類され、患部の摘出手術とともに、それぞれのタイプに応じた薬物療法が行われている。
　乳がん患者の中でも、エストロゲン受容体陽性およびＨＥＲ２陰性のタイプが多数を占めている。このタイプの乳がん患者に対して、パルボシクリブおよびフルベストラントを投与したところ、フルベストラントを単独投与した場合と比較して、有意に全奏効率（ＯＲＲ）が改善したことが報告されている（非特許文献３）。しかしながら、パルボシクリブおよびフルベストラントの投与を続けていると、耐性を生じ、効果を示さなくなることが知られている（非特許文献４）。
米国特許出願公開第２０１４－０２３５６１４号明細書 米国特許出願公開第２０１８－００１５０７９号明細書 米国特許出願公開第２０１８－０３０３８１７号明細書 国際公開第２０１９／１８９２４１号 米国特許出願公開第２０１７－０２１７９３５号明細書
Bottcher et al., Acta Oncologica, 2019, 58(2), 147-153. Howell et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22(9), 1605-1613. Seki et al., In vivo, 2019, 33, 2037-2044. Nayar et al., Nature Genetics, 2019, 51, 207-216.
　本発明の課題は、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤投与に対する耐性を生じた乳がんの治療剤を提供することである。
　このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、上記式（Ｉ）で表される化合物が、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン拮抗剤投与に対する耐性を生じた乳がんに対して、高い治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の［１］～［２４］を提供する。
［１］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がん治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［２］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤を含む、乳がん治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［３］ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［４］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩が、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤の投与後に投与される、［２］または［３］に記載の治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［５］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がん治療用組成物。
［６］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤を含む、乳がん治療用組成物。
［７］ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療用組成物。
［８］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩が、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤の投与後に投与される、［６］または［７］に記載の組成物。
［９］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がんの治療方法。
［１０］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤を、それらを必要とする患者に投与することを含む、乳がんの治療方法。
［１１］式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤の投与後に、それを必要とする患者に投与することを含む、［１０］に記載の治療方法。
［１２］ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩。
［１３］ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がん治療剤の製造ための、式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
［１４］薬理学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［１５］乳がんがＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がんである、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［１６］乳がんがエストロゲン受容体陽性である、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［１７］乳がんがヒト上皮成長因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）陰性である、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［１８］ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、アベマシクリブおよびリボシクリブからなる群から選ばれる１種以上である、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［１９］ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［２０］エストロゲン受容体拮抗剤がタモキシフェン、フルベストラントおよびメピチオスタンからなる群から選ばれる１種以上である、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［２１］エストロゲン受容体拮抗剤がフルベストラントである、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［２２］乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん、再発乳がんまたは切除不能な乳がんである、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［２３］乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現しているものである、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
［２４］ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３である、上記記載の治療剤、組成物、治療方法、化合物または使用。
　式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン拮抗剤投与に対する耐性を生じた乳がんに対して腫瘍体積の縮小効果を奏する可能性がある。
薬物投与開始後の各群の平均腫瘍体積の推移を示したグラフである。 薬物投与開始後の各群の平均腫瘍体積の推移を示したグラフである。
　本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。
　本明細書において、薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、または酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げることができる。
　有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩を挙げることができる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩を挙げることができる。
　好ましい薬理学的に許容される塩は、コハク酸塩またはマレイン酸塩であり、より好ましい塩はコハク酸塩である。特に１．５コハク酸塩が好ましい（以下、式（Ｉ）で表される化合物の１．５コハク酸塩を化合物Ａと表記する）。
　本発明の乳がん治療剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。また、本発明の乳がん治療剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。
　本発明の乳がん治療剤は、第十七改正日本薬局方に記載された方法で製剤化することができる。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり０．５ｍｇ～５ｇ、好ましくは１ｍｇ～１ｇ、さらに好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇである。これを１日１～３回に分けて投与することができる。
　本明細書において、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とは、がん細胞中で活性化して無秩序な細胞分裂を促進する酵素であるＣＤＫ４およびＣＤＫ６の活性を阻害する薬剤を意味する。
　ＣＤＫ４／６阻害剤の好適な例としては、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ等を挙げることができる。好ましくはパルボシクリブである。
　ＣＤＫ４／６阻害剤の投与量および投与方法は、例えばパルボシクリブの場合には、通常成人に対して、１日あたり１回１２５ｍｇを３週間連続して経口投与し、その後１週間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。
　ＣＤＫ４／６阻害剤がリボシクリブの場合には、通常成人に対して、１日あたり１回６００ｍｇを３週間連続して経口投与し、その後１週間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。
　ＣＤＫ４／６阻害剤がアベマシクリブの場合には、通常成人に対して、１回１５０ｍｇを１日に２回、経口投与する。
　本明細書において、エストロゲン受容体拮抗剤とは、乳がん細胞中に発現したエストロゲン受容体と結合する薬剤を意味する。このような機序により、エストロゲン受容体とエストロゲンの結合を阻害し、乳がん細胞の増殖を抑制することができる。
　エストロゲン受容体拮抗剤の好適な例としては、タモキシフェン、フルベストラント、メピチオスタン等を挙げることができる。好ましくはフルベストラントである。
　エストロゲン受容体拮抗剤の投与量および投与方法は、例えばフルベストラントの場合には、初回、２週間後、４週間後、その後４週間ごとに、１回５００ｍｇを筋肉内投与する。
　エストロゲン受容体拮抗剤がタモキシフェンの場合には、１日あたり２０～４０ｍｇを経口投与する。
　エストロゲン受容体拮抗剤がメピチオスタンの場合には、１日あたり２０ｍｇを２回に分けて経口投与する。
　また、エストロゲン受容体拮抗剤の替わりに、エストロゲンの合成を阻害するアロマターゼ阻害剤を使用してもよい。アロマターゼ阻害剤の好適な例としては、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン等を挙げることができる。
　本明細書において乳がんとは、乳腺（乳管、小葉）に発生した良性または悪性の腫瘍を意味する。この中には局所進行乳がん、転移乳がん、再発乳がんまたは切除不能な乳がんも含まれる。
　本明細書において耐性とは、乳がん患者にＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤投与を継続している間に、これらの薬剤の効果が減弱または消失することを意味する。
　本明細書において、「式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤の投与後に投与される」とは、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤の投与に対して耐性を生じた後に、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を単独投与することを意味する。
　以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１　ヒト乳がん患者由来腫瘍（ＯＤ－ＢＲＥ－０４３８）に対するパルボシクリブおよびフルベストラント投与後の化合物Ａによる増殖抑制作用
　各群５－６例のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズ・リバー株式会社）を使用して、パルボシクリブおよびフルベストラント投与期間終了後に、化合物Ａを投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。
　ＯＤ－ＢＲＥ－０４３８はＯｎｃｏｄｅｓｉｇｎ社によって樹立されたエストロゲン受容体陽性乳がん患者由来腫瘍である。マウス皮下に上記腫瘍片を移植し、継代を行った。マウスから摘出した上記腫瘍を約４ｍｍ角に細断しトラカール（Φ３．５ｍｍ）を用いて、各マウスの右脇腹皮下部に移植した。
　βエストラジオール（富士フイルム和光純薬株式会社）を９９．５％エタノール（富士フイルム和光純薬株式会社）で、１ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。その後、給水用滅菌水で、最終濃度２．５μｇ／ｍＬに調製した。これを腫瘍移植日から試験終了まで、マウスに自由摂取させた。
　腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
　腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　パルボシクリブイセチオン酸塩（Ｓｅｌｌｅｃｋ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）としては、市販の原薬を５０ｍＭの乳酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）で１０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製したものを使用した。フルベストラント（商品名：フェソロデックス筋注２５０ｍｇ、アストラゼネカ株式会社）としては、市販の製剤をそのまま使用した。
　腫瘍移植後２６日から、パルボシクリブおよびフルベストラントの投与を開始した。パルボシクリブを１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の用量で、１日１回、１４日間経口投与した。また、フルベストラントを２５０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の用量で第２６日および第３３日に皮下注射した。
　第４０日に、各群の腫瘍体積平均値がほぼ同じとなるように、マウスの群分けを行った。対照群は６例、化合物Ａ投与群は各用量５例とした。
　化合物Ａを２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。
　各群のマウスに、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）または５０ｍｇ／ｋｇ（２０ｍＬ／ｋｇ）の用量で、１日１回、１４日間、経口投与した。対照群は無処置とした。
　化合物Ａの投与開始後３、７、１０および１４日目に、各マウスの腫瘍体積および体重を測定した。各群の平均腫瘍体積の推移を表１および図１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
参考例１　ヒト乳がん患者由来腫瘍（ＯＤ－ＢＲＥ－０４３８）に対する化合物Ａによる増殖抑制作用
　各群６例のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズ・リバー株式会社）を使用して、化合物Ａを投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。
　マウス皮下に腫瘍片を移植し、継代を行った。マウスから摘出した上記腫瘍を約４ｍｍ角に細断しトラカール（Φ３．５ｍｍ）を用いて、各マウスの右脇腹皮下部に移植し、抗腫瘍効果評価に供与した。
　βエストラジオール（富士フイルム和光純薬株式会社）を９９．５％エタノール（富士フイルム和光純薬株式会社）で、１ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。その後、給水用滅菌水で、最終濃度２．５μｇ／ｍＬに調製した。これを腫瘍移植日から試験終了まで、マウスに自由摂取させた。
　化合物Ａを２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。
　腫瘍移植後３２日に、各群の腫瘍体積平均値がほぼ同じとなるように、マウスの群分けを行った。なお、実施例１と同様の方法で腫瘍体積を算出した。
　各群のマウスに、化合物Ａを５０ｍｇ／ｋｇ（２０ｍＬ／ｋｇ）の用量で、１日１回、１４日間、経口投与した。対照群は無処置とした。
　化合物Ａの投与開始後３、７、１０および１４日目に、各マウスの腫瘍体積および体重を測定した。各群の平均腫瘍体積の推移を表２および図２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がん治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤を含む、乳がん治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む、乳がん治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　式（Ｉ）で表される５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドまたはその薬理学的に許容される塩が、ＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤の投与後に投与される、請求項２または３に記載の治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  5. 　乳がんがＣＤＫ４／６阻害剤およびエストロゲン受容体拮抗剤に対する耐性を生じた乳がんである、請求項２～４のいずれか一項に記載の治療剤。
  6. 　薬理学的に許容される塩が１．５コハク酸塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療剤。
  7. 　乳がんがエストロゲン受容体陽性である、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療剤。
  8. 　乳がんがヒト上皮成長因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）陰性である、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療剤。
  9. 　ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、アベマシクリブおよびリボシクリブからなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～８のいずれか一項に記載の治療剤。
  10. 　ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、請求項９に記載の治療剤。
  11. 　エストロゲン受容体拮抗剤がタモキシフェン、フルベストラントおよびメピチオスタンからなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療剤。
  12. 　エストロゲン受容体拮抗剤がフルベストラントである、請求項１１に記載の治療剤。
  13. 　乳がんが局所進行乳がん、転移乳がん、再発乳がんまたは切除不能な乳がんである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の治療剤。
  14. 　乳がんが線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を発現しているものである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の治療剤。
  15. 　ＦＧＦＲがＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３である、請求項１４に記載の治療剤。
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