KR20230004595A - 유방암 치료제 - Google Patents

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KR20230004595A
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사요 후쿠시마
사토시 가와노
사오리 미야노
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 길항제의 투여에 대한 내성을 갖게 된 유방암 치료를 위한 치료제로서, 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 치료제가 제공된다.

Description

유방암 치료제
본 발명은 FGFR 억제 활성을 갖는 모노시클릭 피리딘 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 유방암 치료제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 유방암 치료제에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I로 표시되는 화합물 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드는 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1, 2 및 3에 대한 억제제로 알려져 있으며, 위암, 폐암, 방광암 및 자궁내막암에 대하여 세포 성장 억제 효과가 있는 것으로 보고되었다(특허문헌 1). 상기 화합물은 또한 담관암(특허문헌 2), 유방암(특허문헌 3) 및 간세포암(특허문헌 4)에 대해 높은 치료 효과가 있는 것으로 보고되었다. 화합물의 공지된 약리학적으로 허용되는 염은 숙신산 염 및 말레산 염을 포함한다(특허문헌 5).
팔보시클립 및 아베마시클립과 같은 사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제는 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 유방암의 치료에 사용된다(비특허문헌 1). 타목시펜 및 풀베스트란트와 같은 에스트로겐 수용체 길항제는 에스트로겐 수용체-양성 유방암의 치료에도 사용된다(비특허문헌 2).
유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 인간 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)의 발현에 따라 분류되고, 환부에 절제 수술과 함께 각 유형에 맞는 약물 요법이 시행된다.
에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 유형은 환자에서 유방암의 큰 부분을 구성한다. 이러한 유형의 유방암 환자에게 팔보시클립과 풀베스트란트를 투여하면 풀베스트란트 단독 투여에 비해 전체 반응률(ORR)이 유의하게 개선되는 것으로 보고되었다(비특허문헌 3). 그러나, 팔보시클립과 풀베스트란트의 지속적인 투여는 내성을 일으켜 효과를 상실하는 것으로 보고되었다(비특허문헌 4).
[특허문헌 1] 미국 특허출원 공개 제2014-0235614호 [특허문헌 2] 미국 특허출원 공개 제2018-0015079호 [특허문헌 3] 미국 특허출원 공개 제2018-0303817호 [특허문헌 4] 국제 특허 공개 제WO2019/189241호 [특허문헌 5] 미국 특허출원 공개 제2017-0217935호
[비특허문헌 1] Bottcher et al., Acta Oncologica, 2019, 58(2), 147-153. [비특허문헌 2] Howell et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22(9), 1605-1613. [비특허문헌 3] Seki et al., In vivo, 2019, 33, 2037-2044. [비특허문헌 4] Nayar et al., Nature Genetics, 2019, 51, 207-216.
본 발명의 목적은 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제의 투여에 내성을 갖게 된 유방암 치료제를 제공하는 것이다.
이러한 상황을 감안하여 많은 연구를 수행한 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 길항제의 투여에 내성을 갖게 된 유방암에 대해 높은 치료 효과를 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [24]를 제공한다.
[1]
사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암 치료를 위한 치료제로서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 치료제.
[화학식 I]
Figure pct00002
[2] 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는, CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제를 함유하는 유방암 치료를 위한 치료제.
[화학식 I]
Figure pct00003
[3] CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제와 조합하여 투여되는, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 유방암 치료를 위한 치료제.
[화학식 I]
Figure pct00004
[4] 상기 [2] 또는 [3]에 있어서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제의 투여 후에 투여되는, 치료제.
[화학식 I]
Figure pct00005
[5] CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암 치료를 위한 조성물로서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물.
[6] 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는, CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제를 함유하는 유방암 치료를 위한 조성물.
[7] CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제와 조합하여 투여되는, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 유방암 치료를 위한 조성물.
[8] 상기 [6] 또는 [7]에 있어서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제의 투여 후에 투여되는, 조성물.
[9] CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암의 치료 방법으로서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[10] 유방암 치료 방법으로서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[11] 상기 [10]에 있어서, CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제를 투여한 후, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
[12] CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
[13] CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암 치료를 위한 치료제의 제조를 위한, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
[14] 약리학적으로 허용되는 염이 1.5 숙시네이트인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[15] 유방암이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게된 유방암인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[16] 유방암이 에스트로겐 수용체-양성인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[17] 유방암이 인간 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)-음성인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[18] CDK4/6 억제제가 팔보시클립, 아베마시클립 및 리보시클립으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[19] CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[20] 에스트로겐 수용체 길항제가 타목시펜, 풀베스트란트 및 메피티오스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[21] 에스트로겐 수용체 길항제가 풀베스트란트인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[22] 유방암이 국소 진행성 유방암, 전이성 유방암, 재발성 유방암 또는 절제 불가능한 유방암인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[23] 유방암이 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)를 발현하는, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
[24] FGFR이 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3인, 상기 언급된 치료제, 조성물, 치료 방법, 화합물 또는 용도.
화학식 I로 표시되는 화합물은 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 길항제의 투여에 대하여 내성을 갖게 된 유방암에 대한 종양 부피 감소 효과를 잠재적으로 나타낼 수 있다.
도 1은 약물 투여 개시 후 상이한 군의 평균 종양 부피의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 약물 투여 개시 후 상이한 군의 평균 종양 부피의 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염은 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 "약리학적으로 허용되는 염"은 예를 들어 무기산의 염, 유기산의 염 또는 산성 아미노산의 염을 지칭한다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 바람직한 예는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다.
바람직한 약리학적으로 허용되는 염은 숙신산 염 또는 말레산 염이고, 숙신산 염이 보다 바람직하다. 1.5 숙신산 염이 특히 바람직하다(이하, 화학식 I로 표시되는 화합물의 1.5 숙신산 염을 화합물 A로 기재함).
본 발명의 유방암 치료제는 정제, 과립제, 미립제, 분말제 또는 캡슐제와 같은 고체 제형, 또는 액체 약물, 젤리 또는 시럽의 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 유방암 치료제는 또한 주사제, 좌제, 연고제 또는 습포제의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 유방암 치료제는 일본 약전 17판에 기재된 방법으로 제형화될 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 용량은 증상의 중증도, 환자의 연령, 성별, 체중 및 감수성, 투여 방법, 투여 기간, 투여간격 및 의약 제형의 유형에 따라 적절히 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인(체중 60 kg)에 대한 경구 투여의 경우 1일 0.5 mg 내지 5 g, 바람직하게는 1 mg 내지 1 g, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg일 것이다. 1일 1 내지 3회 투여될 수 있다.
본원에서 "사이클린-의존성 키나아제 4/6(CDK4/6) 억제제"는 암 세포에서 활성화되고 조절되지 않은 세포 분열을 촉진하는 효소인 CDK4 및 CDK6의 활성을 억제하는 약물이다.
CDK4/6 억제제의 바람직한 예는 팔보시클립, 아베마시클립 및 리보시클립을 포함한다. 이들 중 팔보시클립이 가장 바람직하다.
예를 들어 일반 성인에게 팔보시클립을 사용하면, CDK4/6 억제제의 용량 및 투여 방법은 연속 3주 동안 1일 1회 125 mg을 경구 투여한 후 1주 동안 중단할 수 있다. 그런 다음 이 투여 주기를 반복할 수 있다.
CDK4/6 억제제가 일반 성인에게 사용되는 리보시클립인 경우, 연속 3주 동안 1일 1회 600 mg을 경구 투여한 후 1주 동안 중단할 수 있다. 그런 다음 이 투여 주기를 반복할 수 있다.
CDK4/6 억제제가 일반 성인에게 사용되는 아베마시클립인 경우, 1회 150 mg을 1일 2회 경구 투여할 수 있다.
본원에 사용된 "에스트로겐 수용체 길항제"는 유방암 세포에서 발현되는 에스트로겐 수용체에 결합하는 약물이다. 이 메커니즘은 에스트로겐 수용체와 에스트로겐 간의 결합을 억제하여 유방암 세포의 증식을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
에스트로겐 수용체 길항제의 바람직한 예는 타목시펜, 풀베스트란트 및 메피티오스탄을 포함하고, 풀베스트란트가 가장 바람직하다.
예를 들어 풀베스트란트를 사용하면, 에스트로겐 수용체 길항제의 투여량 및 투여 방법은 개시 시, 2주 후 및 4주 후, 그리고 그 후 4주마다 각 투여량에 대해 500 mg을 근육내 투여할 수 있다.
에스트로겐 수용체 길항제가 타목시펜인 경우, 1일 20 내지 40 mg으로 경구 투여할 수 있다.
에스트로겐 수용체 길항제가 메피티오스탄인 경우, 1일 20 mg을 2회로 나누어 경구 투여할 수 있다.
에스트로겐 합성을 억제하는 아로마타제 억제제가 또한 에스트로겐 수용체 길항제 대신에 사용될 수 있다. 아로마타제 억제제의 바람직한 예는 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄을 포함한다.
본원에 사용된 "유방암"은 유선(유관 또는 소엽)에서 발달하는 양성 또는 악성 종양을 의미한다. 이 정의에는 국소 진행성 유방암, 전이성 유방암, 재발성 유방암 및 절제 불가능한 유방암이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "내성"은 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제로 유방암 환자를 치료하는 동안 약물 효과의 약화 또는 손실을 의미한다.
본원에서 사용된 문구 "화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제의 투여 후에 투여된다"는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제의 투여에 대하여 내성을 갖게 된 후에 단독으로 투여된다는 것을 의미한다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다.
실시예 1 인간 유방암 환자 유래 종양(OD-BRE-0438)에 대한 팔보시클립 및 풀베스트란트 투여 후 화합물 A의 성장 억제 효과
NOD-SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcscid/J, 암컷, Charles River Japan)를 사용하여 군당 5 내지 6마리의 마우스를 사용하여 팔보시클립 및 풀베스트란트 투여 기간 종료 후 화합물 A 투여의 항종양 효과를 평가하였다.
OD-BRE-0438은 Oncodesign Co.에서 설립한 에스트로겐 수용체-양성 유방암 환자의 종양주이다. 종양 슬라이스를 마우스 피부 아래에 이식하고 계대 배양하였다. 마우스에서 절제된 종양을 약 4 mm 정사각형으로 절단하고, 각 마우스의 오른쪽 옆구리 피부 아래에 투관침(trocar)(φ3.5 mm)을 사용하여 이식하였다.
99.5% 에탄올(FujiFilm-Wako)을 사용하여 β-에스트라디올(FujiFilm-Wako)의 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 그런 다음 공급용 멸균수를 사용하여 최종 농도 2.5 μg/mL로 조정하였다. 마우스는 종양 이식일부터 시험이 끝날 때까지 음식에 자유롭게 접근할 수 있었다.
종양의 장경 및 단경은 전자식 디지털 캘리퍼스(Mitsutoyo Corp. 제조 Digimatic™ 캘리퍼스)를 사용하여 측정하였다. 종양 부피는 하기 식에 의해 계산하였다.
종양 부피(mm3) = 장경(mm) × 단경(mm) × 단경(mm) / 2
상업적으로 입수 가능한 팔보시클립 이세티오네이트(Selleck Chemicals)를 50 mM 소듐 락테이트 완충액(pH 4.0)을 사용하여 10 mg/mL 농도로 조정하였다. 상업적으로 입수 가능한 풀베스트란트 제형(상품명: Faslodex 근육주사제 250 mg, AstraZeneca)을 바로 사용하였다.
팔보시클립 및 풀베스트란트 투여는 종양 이식 후 26일째부터 시작하였다. 팔보시클립은 100 mg/kg(10 mL/kg)의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구 투여되었다. 풀베스트란트는 26일과 33일째에 250 mg/kg(5 mL/kg)의 용량으로 피하 주사되었다.
40일째에, 평균 종양 부피가 각 군에서 거의 동일하도록 마우스를 군으로 나누었다. 대조군은 6마리의 마우스로 이루어졌고, 화합물 A 투여군은 5마리로 이루어졌으며 다양한 용량을 투여하였다.
화합물 A를 2.5 mg/mL의 농도로 정제수에 용해시켰다. 화합물 A를 14일 동안 1일 1회 25 mg/kg(10 mL/kg) 또는 50 mg/kg(20 mL/kg)의 용량으로 각 군의 마우스에 경구 투여하였다. 대조군은 미처리하였다.
각 마우스의 종양 부피 및 체중은 화합물 A 투여 개시 후 3일, 7일, 10일 및 14일째에 측정하였다. 각 군의 평균 종양 부피의 변화는 표 1 및 도 1에 나타냈다.
Figure pct00006
참고예 1 인간 유방암 환자 유래 종양(OD-BRE-0438)에 대한 화합물 A의 성장 억제 효과
NOD-SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcscid/J, 암컷, Charles River Japan)를 사용하여 군당 6마리의 마우스를 사용하여 화합물 A 투여의 항종양 효과를 평가하였다.
종양 슬라이스를 마우스 피부 아래에 이식하고 계대 배양하였다. 마우스에서 절제된 종양을 약 4 mm 정사각형으로 절단하고, 항종양 효과를 평가하기 위해 각 마우스의 오른쪽 옆구리 피부 아래에 투관침(φ3.5 mm)을 사용하여 이식하였다.
99.5% 에탄올(FujiFilm-Wako)을 사용하여 β-에스트라디올(FujiFilm-Wako)의 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 그런 다음 공급용 멸균수를 사용하여 최종 농도 2.5 μg/mL로 조정하였다. 마우스는 종양 이식일부터 시험이 끝날 때까지 음식에 자유롭게 접근할 수 있었다.
화합물 A를 2.5 mg/mL의 농도로 정제수에 용해시켰다. 종양 이식 후 32일째에, 평균 종양 부피가 각 군에서 거의 동일하도록 마우스를 군으로 나누었다. 종양 부피는 실시예 1과 동일한 방법으로 계산하였다.
화합물 A를 14일 동안 1일 1회 50 mg/kg(20 mL/kg)의 용량으로 각 군의 마우스에 경구 투여하였다. 대조군은 미처리하였다.
각 마우스의 종양 부피 및 체중은 화합물 A 투여 개시 후 3일, 7일, 10일 및 14일째에 측정하였다. 각 군의 평균 종양 부피의 변화는 표 2 및 도 2에 나타냈다.
Figure pct00007

Claims (15)

  1. 사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암 치료를 위한 치료제로서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 치료제.
    [화학식 I]
    Figure pct00008
  2. 사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제를 함유하는 유방암 치료를 위한 치료제로서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 치료제.
    [화학식 I]
    Figure pct00009
  3. 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 유방암 치료를 위한 치료제로서, 사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제와 조합하여 투여되는 치료제.
    [화학식 I]
    Figure pct00010
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카르복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제의 투여 후 투여되는, 치료제.
    [화학식 I]
    Figure pct00011
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 CDK4/6 억제제 및 에스트로겐 수용체 길항제에 대하여 내성을 갖게 된 유방암인, 치료제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염은 1.5 숙시네이트인, 치료제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 에스트로겐 수용체-양성인, 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 인간 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)-음성인, 치료제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 팔보시클립, 아베마시클립 및 리보시클립으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 치료제.
  10. 제9항에 있어서, CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 치료제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 타목시펜, 풀베스트란트 및 메피티오스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 치료제.
  12. 제11항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제가 풀베스트란트인, 치료제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 국소 진행성 유방암, 전이성 유방암, 재발성 유방암 또는 절제 불가능한 유방암인, 치료제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)를 발현하는, 치료제.
  15. 제14항에 있어서, FGFR이 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3인, 치료제.
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