ES2887148T3 - Agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares - Google Patents

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Abstract

Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de cáncer de vías biliares que comprende 5-((2-(4-(1-(2- hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares que comprende un derivado de piridina monocíclico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora de FGFR.
Antecedentes
El compuesto representado por la fórmula (I) se conoce como 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida. Se ha notificado que el compuesto representado por la fórmula (I) tiene una actividad inhibidora sobre los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1 ,2 y 3 y tiene una actividad supresora del crecimiento celular en cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer de endometrio (Literatura de patentes 1).
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El cáncer de vías biliares tiene una incidencia baja, pero es reconocido como un tumor de mal pronóstico. El principal procedimiento terapéutico contra el cáncer de vías biliares es la extirpación quirúrgica de la vía biliar, pero en muchos casos las células cancerosas no pueden eliminarse por completo. En dicho caso, se lleva a cabo una administración combinada de gemcitabina y cisplatino después de la cirugía (Literatura no de patentes 1).
Listado de citas
Literatura de patentes
Literatura de patentes 1: documento US 2014-235614
Literatura no de patentes
Literatura no de patentes 1: Celina Ang, "Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma", Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 30, páginas 1116-1122, 2015.
Sumario de la invención
Problema técnico
Sin embargo, no puede obtenerse una actividad terapéutica suficiente con los agentes terapéuticos contra el cáncer de vías biliares descritos hasta la fecha.
Solución al problema
En vista de dicha situación, los presentes inventores han realizado intensos estudios y, como resultado, han descubierto que el compuesto representado por la fórmula (I) es eficaz para el tratamiento del cáncer de vías biliares y han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona lo siguiente [1] a [12]:
[1] Un agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares que comprende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) o una
Figure imgf000003_0001
[2] El agente terapéutico según [1], en el que el cáncer de vías biliares es un cáncer de vías biliares intrahepáticas.
[3] Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de vías biliares que comprende 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1-carboxamida representada por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo.
[4] La composición farmacéutica según [3], en la que el cáncer de vías biliares es un cáncer de vías biliares intrahepáticas.
[5] Un procedimiento para tratar el cáncer de vías biliares, que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacológicamente eficaz de 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[6] El procedimiento según [5], en el que se ha confirmado que el paciente tiene un gen que codifica una proteína de fusión de FGFR 2 antes de la administración.
[7] El procedimiento según [6], en el que el gen que codifica la proteína de fusión de FGFR 2 es FGFR2-AHCYL1, FGFR2-BICC1 tipo 1, FGFR2-BICC1 tipo 2, FGFR2-TXLNA o FGFR2-KCTD1.
[8] El procedimiento según uno cualquiera de [5] a [7], en el que el cáncer de vías biliares es cáncer de vías biliares intrahepáticas.
[9] 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para el tratamiento del cáncer de vías biliares.
[10] El compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según [9], en el que el cáncer de vías biliares es cáncer de vías biliares intrahepáticas.
[11 ] Uso de 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la preparación de un agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares.
[12] El uso según [11 ], en el que el cáncer de vías biliares es un cáncer de vías biliares intrahepáticas.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, se puede proporcionar el agente terapéutico que puede ser eficaz para el tratamiento del cáncer de vías biliares.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1 ] La figura 1 es un diagrama esquemático que ilustra las estructuras de los genes de FGFR2-BICC1 tipo 1 y tipo 2.
[Figura 2] La figura 2 es un diagrama que muestra los resultados del análisis de inmunotransferencia Western de proteínas obtenidas mediante cultivo de la línea celular de fibroblastos de ratón NIH3T3 transfectada con varios genes de fusión de FGFR2.
[Figura 3] La figura 3 es un diagrama que muestra los resultados del análisis de inmunotransferencia Western de proteínas obtenidas mediante cultivo de la línea celular NIH3T3 transfectada con genes de fusión de FGFR2. [Figura 4] La figura 4 es un diagrama que muestra los resultados del análisis de proteínas obtenidas mediante cultivo de la línea celular NIH3T3 transfectada con varios genes de fusión de FGFR2.
[Figura 5] La figura 5 es un diagrama que muestra la actividad de inhibidores de FGFR sobre la capacidad de crecimiento de la línea celular NIH3T3 transfectada con genes de fusión de FGFR2.
[Figura 6] La figura 6 es un gráfico que muestra la actividad de inhibidores de FGFR sobre la capacidad de crecimiento de la línea celular NIH3T3 transfectada con genes de fusión de FGFR2.
[Figura 7] La figura 7 es un diagrama que muestra la actividad de inhibidores de FGFR sobre la capacidad de crecimiento de la línea celular NIH3T3 transfectada con genes de fusión de FGFR2.
Descripción de formas de realización
Una forma de realización de la presente invención es un agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares que comprende 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)ox.i)-6-(2-metox.ietox.i)-N-metil-1 H-indol-1 -
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En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables pueden incluir sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos o sales con aminoácidos ácidos.
Los ejemplos adecuados de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico.
Los ejemplos adecuados de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico y ácido benzoico, y sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido ptoluenosulfónico.
Los ejemplos adecuados de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico. Una sal farmacológicamente aceptable preferida es un succinato o un maleato, y una sal más preferida es un succinato. Como sal farmacológicamente aceptable, es particularmente preferida una sal que contenga ácido succínico 1,5 veces en masa más que el compuesto representado por la fórmula (I) (succinato 1,5).
El compuesto representado por la fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables del mismo según la presente invención se pueden producir mediante el proceso descrito en la literatura de patentes 1.
En la presente memoria descriptiva, el término "vías biliares" se usa como sinónimo de "conductos biliares". Es decir, cáncer de vías biliares se refiere a cáncer de vías biliares intrahepáticas, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de conducto cístico, cáncer de vesícula biliar o cáncer de papila duodenal. El cáncer de vías biliares también incluye estos cánceres metastatizados a sitios distintos de las vías biliares. El agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención es particularmente eficaz contra el cáncer de vías biliares intrahepáticas.
El agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención puede presentarse en forma de una preparación para administración oral, por ejemplo, una preparación sólida tal como un comprimido, un gránulo, un gránulo fino, un polvo o una cápsula, o una solución, una jalea o un jarabe. El agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención también puede estar en forma de una preparación para administración parenteral tal como una inyección, un supositorio, un ungüento o una cataplasma.
Cuando se prepara la preparación para la administración oral, se puede añadir un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante y un colorante según sea apropiado al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación tal como un comprimido, un gránulo, un polvo y una cápsula también pueden recubrirse según sea apropiado.
Cuando se prepara una inyección (por ejemplo, para administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea o administración intraperitoneal) puede añadirse un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un ajustador del pH, un tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un antioxidante, un conservante (un agente antiséptico) o un agente isotonizante según sea apropiado al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y después la inyección puede prepararse mediante el procedimiento convencional. La inyección también se puede liofilizar para proporcionar una preparación liofilizada que se disuelve antes de su uso.
Cuando se prepara una preparación externa, se puede añadir un material base al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se puede añadir después al mismo el vehículo farmacéuticamente aceptable mencionado anteriormente, tal como un conservante, un estabilizante, un agente de ajuste del pH, un antioxidante o un colorante según sea apropiado, y posteriormente, por ejemplo, se puede preparar una preparación transdérmica (tal como una pomada o un parche), gotas para los ojos, una preparación nasal o un supositorio mediante el procedimiento convencional.
Los ejemplos de materiales base que se pueden usar incluyen varios materiales que se usan habitualmente en productos farmacéuticos, productos parafarmacéuticos, cosméticos y similares.
El agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención se puede preparar con el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según el procedimiento descrito en la farmacopea japonesa, 16a edición.
La dosificación del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de la gravedad de los síntomas, la edad, el sexo, el peso corporal y la sensibilidad diferencial del paciente, el procedimiento de administración, el tiempo de administración, el intervalo de administración, el tipo de preparación farmacéutica y similares. El agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención, cuando se administra por vía oral, se puede administrar de modo que la dosis del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo sea de 100 gg a 10 g por día, preferentemente 500 gg a 10 g por día, de forma más preferida de 1 mg a 5 g por día para un adulto (peso corporal: 60 kg). El agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención se puede administrar en 1 a 3 porciones divididas al día.
Según la presente invención, se puede proporcionar un procedimiento para tratar el cáncer de vías biliares, que comprende administrar a un paciente el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere que el sujeto previsto para la administración sea un paciente con cáncer de vías biliares, es aún más preferido que el sujeto sea un paciente con cáncer de vías biliares intrahepáticas, y es particularmente preferido que el sujeto sea un paciente con cáncer de vías biliares que tiene un gen que codifica una proteína de fusión de FGFR2 (gen de fusión de FGFR2).
El gen de fusión de FGFR2 se refiere a un gen en el que se fusionan el FGFR2 y otro gen en particular, y los ejemplos del gen de fusión de FGFR2 incluyen FGFR2-BICC1 tipo 1, FGFR2-BICC1 tipo 2 (SEQ ID NO: 5), FGFR2-TXLNA (SEQ ID NO: 1), FGFR2-AHCYL1, FGFR2-CCDC6, FGFR2-KCTD1 (SEQ ID NO: 3), FGFR2-MGEA5, FGFR2-TACC3, FGFR2-PPHLN1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-CCAR1, FGFR2-NOL4 y FGFR2-PARK2. En el presente documento, tal como se muestra en la figura 1, FGFR2-BICC1 tipo 1 se refiere a un gen que tiene FGFR2 fusionado al extremo terminal 5' de la secuencia KHKH del gen BICC1, mientras que FGFR2-BICC1 tipo 2 se refiere a un gen que tiene FGFR2 fusionado al extremo terminal 5' de la región SAM (motivo a estéril) del gen BICC1. FGFR2-BICC1 tipo 1 codifica un péptido que consta de 1574 aminoácidos, mientras que FGFR2-BICC1 tipo 2 codifica un péptido que consta de 835 aminoácidos (SEQ ID NO: 6). BICC1 tipo 1 también se denominó BICC1 hasta que se descubrió BICC1 tipo 2.
Como paciente con cáncer de vías biliares, se prefiere el paciente que tiene FGFR2-AHCYL1, FGFR2-BICC1 tipo 1, FGFR2-BICC1 tipo 2, FGFR2-TXLNA o FGFR2-KCTD1, el paciente que tiene FGFR2-BICC1 tipo 2, FGFR2-TXLNA o FGFR2-KCTD1 es más preferido, y el paciente que tiene FGFR2-BICC1 tipo 2 es particularmente preferido.
Antes de administrar el agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares de la presente invención, se puede diagnosticar si el sujeto al que se le va a realizar la administración tiene el gen de fusión de FGFR2. El procedimiento para diagnosticar la presencia o ausencia del gen de fusión de FGFR2 puede ser un diagnóstico genético de uso común.
Ejemplos
La presente invención se describirá con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo de producción 1: Producción de succinato 1,5 de 5-((2-(4-( 1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-
Figure imgf000006_0001
Se pesaron 2,93 g de 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida en un matraz con forma de berenjena, se añadieron 60 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C mientras se agitaba en un baño de aceite para disolverla. Se añadió ácido succínico (1,23 g), después se detuvo el calentamiento del baño de aceite, y la mezcla de reacción se enfrió lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y se agitó adicionalmente a 5 °C durante una hora. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el Compuesto A (3,70 g).
Espectro de 1H RMN (600MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,96-2,10 (4H, m), 2,52 (6H, s), 2,93 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,22 (3H, s), 3,56 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,61 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 5,8, 2,3 Hz), 7,37 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 5,8 Hz).
Espectro de 13C-RMN. (100MHz, estado sólido) 5 (ppm): 27,1,28,3, 29,7, 34,8, 38,0, 41,3, 54,0, 57,3, 59,7, 60,9, 72,1, 72,5, 103,3, 104,2, 108,5, 116,9, 126,9, 128,6, 134,5, 136,7, 140,7, 149,4, 151,3, 155,1, 169,5, 170,1, 175,6, 179,9, 183,7.
Construcción de los genes de fusión de FGFR2
Se prepararon ADNc de tres tipos de genes de fusión de FGFR2 (FGFR2-BICC1 tipo 2 (SEQ ID NO: 5), FGFR2-TXLNA (SEQ ID NO: 1), FGFR2-KCTD1 (SEQ ID NO: 3)) a partir de tejidos cancerosos de un paciente con cáncer de vías biliares, respectivamente. Se ligó una etiqueta de epítopo FLAG que codifica una secuencia de nucleótidos al extremo N-terminal del ADNc resultante de cada gen de fusión de FGFR2 según el marco de lectura de traducción, y se clonó en un vector de retrovirus pMXs para construir un retrovirus. En el presente documento, el gen de fusión de FGFR2 ligado anteriormente también se denomina "gen de fusión de FGFR2 de tipo silvestre". La secuencia de péptidos de la etiqueta de epítopo FLAG es H2N-DYKDDDDK-COOH (peso molecular: 1.012 Da).
En el presente documento, las secuencias de polinucleótidos de cada ADNc de FGFR2, TXLNA y KCTD1 corresponden a las SEQ ID NO: 7, 9 y 11, respectivamente, y las secuencias de los péptidos codificados por FGFR2, TXLNA y KCTD1 corresponden a las SeQ ID NO: 8, 10 y 12, respectivamente.
A continuación, se construyó un retrovirus que tiene el gen de fusión de FGFR2 de tipo silvestre en el que se mutaron adicionalmente dos aminoácidos en la región que codifica la cinasa FGFR2. La mutación significa que la tirosina que es un resto en la posición 568 se reemplazó por fenilalanina (Y568F) y la tirosina que es un residuo en la posición 569 se reemplazó por fenilalanina (Y569F). En el presente documento, el gen obtenido sometiendo el gen de fusión de FGFR2 de tipo silvestre a la mutación mencionada anteriormente también se denomina "gen de fusión de FGFR2 mutante KD".
Con cada uno de estos retrovirus se infectó una célula MH3T3 de la línea celular de fibroblastos inmortalizada de ratón para transfectar el gen de fusión de FGFR2 de tipo silvestre o el gen de fusión de FGFR2 mutante KD en la célula, para obtener una línea celular que exprese de forma estable la proteína codificada por cada gen de fusión.
Clonación de ADNc:
Vector pMXs (CellBiolabs), línea celular de empaquetamiento de retrovirus Plat-E (CellBiolabs)
Ejemplo de ensayo 1: Análisis de inmunotransferencia
En primer lugar, el gen de fusión de FGFR2 de tipo silvestre o el gen de fusión de FGFR2 mutante KD se transfectó en la línea celular de fibroblastos de ratón NIH3T3 utilizando el retrovirus, y la línea celular obtenida se cultivó en un medio de cultivo líquido. La línea celular cultivada se sometió a privación de suero y después se trató con un medio de cultivo que contenía un inhibidor de FGFR antes de extraer las proteínas totales. En el presente documento, la proteína codificada por FGFR2-BICC1 tipo 2, la proteína codificada por FGFR2-TXLNA y la proteína codificada por FGFR2-KCTD1 se muestran en las SEQ ID NO: 6, 2 y 4, respectivamente.
Para las proteínas totales obtenidas, la señal cadena abajo del gen de fusión se analizó mediante análisis de inmunotransferencia Western utilizando varios anticuerpos.
Aparato:
Kit de inmunodetección quimioluminiscente WesternBreeze (Lifetechnologies): Inhibidores de FGFR: BGJ398 (S2183, Selleck Chemicals), almacenado en solución de DMSO 10 mM, PD173074 (S1264, Selleck Chemicals), almacenado en solución de DMSO 10 mM, Compuesto A (almacenado en solución de DMSO 20 mM)
Anticuerpos:
FLAG (N° de ref. 635691, Clontech Laboratories, Inc.)
fosfo-FGFR-Y653/654 (N° de ref. 3476, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
fosfo-AKT1-S473 (N° de ref. 4060, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
AKT-pan (N° de ref. 4691, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
fosfo-STAT3-Y705 (N° de ref. 9145, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
STAT3 (N° de ref. 610189, Becton Dickinson and Company)
fosfo-MAPK-T202/Y204 (N° de ref. 9106, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
MAPK (N° de ref. 4695, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
beta-actina (N° de ref. A5441, Sigma-Aldrich Co. LLC).
Matriz de anticuerpos:
Matriz de anticuerpos de señalización PathScan RTK (lectura quimioluminiscente) (N° de ref. 7982, Cell Signaling Technology Japan, K.K.)
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 2. Tal como se muestra en la figura 2, se descubrió que la fosforilación del gen MAPK (activación del gen MAPK) tenía lugar dependiendo de la actividad de cinasa de FGFR2. Es decir, la célula NIH3T3 transfectada con el gen de fusión de FGFR2 tenía capacidad de crecimiento independiente del anclaje. En la figura 2, "silvestre" significa el gen de fusión de FGFR2 de tipo silvestre y "KD" significa el gen de fusión de FGFR2 mutante KD.
A continuación, la línea celular NIH3T3 transfectada con el gen de fusión de FGFR2 se sometió a análisis de inmunotransferencia Western después de añadir el inhibidor de FGFR a la línea celular (concentración final del inhibidor de FGFR: 0,2 pM o 0,5 pM) y extraer las proteínas totales de forma similar.
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 3. Tal como se muestra en la figura 3, mediante el tratamiento con el inhibidor de FGFR, se suprimió la fosforilación de FGFR y se suprimió significativamente la fosforilación de MAPK. En la figura 3, "BG" se refiere a BGJ398, "PD" se refiere a PD173074 y "E9" se refiere al Compuesto A. Específicamente, por ejemplo, "BG-0,2" significa que se añadió BGJ398 de modo que la concentración final fuera 0,2 pM.
Además, las proteínas totales se extrajeron de forma similar de la línea celular NIH3T3 no transfectada con el gen de fusión de FGFR2 y de la línea celular NIH3T3 transfectada con FGFR2-BICC1 tipo 2, FGFR2-TXLNA o FGFR2-KCTD1. Se utilizaron 90 gg de las proteínas totales extraídas para analizar la proteína expresada con la matriz PathScan (R).
Tal como se muestra en la figura 4, se detectaron Akt fosforilado (pAkt-S473), MAPK fosforilado (pMAPK-T202/Y204) y proteína ribosómica S6 fosforilada (pS6-S235/236).
Ejemplo de ensayo 2 : Ensayo de formación de colonias
Utilizando el aparato siguiente, se evaluó la actividad de los inhibidores de FGFR sobre la capacidad de transformación del polipéptido de fusión de FGFR2. Es decir, la línea celular NIH3T3 transfectada con el gen de fusión de FGFR2 se sembró en un medio de cultivo de agar blando (concentración de agar en el medio de cultivo: 4 mg/ml), y se añadió un inhibidor de FGFR al medio de cultivo (concentración final del inhibidor de FGFR: 0,2 gM), y se evaluó la capacidad de formación de colonias independiente del anclaje.
Aparato:
Kit de ensayo de transformación celular CytoSelect de 96 pocillos (CBA-130, CellBiolabs)
Inhibidores de FGFR: BGJ398 (S2183, Selleck Chemicals), almacenado en solución de DMSO 10 mM, PD173074 (S1264, Selleck Chemicals), almacenado en solución de DMSO 10 mM, Compuesto A (almacenado en solución de DMSO 20 mM)
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 5 y la figura 6. Tal como se muestra en la figura 5 y la figura 6, entre los genes de fusión de FGFR2 el crecimiento independiente del anclaje de las células NIH3T3 transfectadas con FGFR2-TXLNA y FGFR2-KCTD1 se suprimió significativamente mediante la adición del inhibidor de FGFR. Por otra parte, el crecimiento independiente del anclaje de la célula NIH3T3 transfectada con FGFR2-BICC1 tipo 2 se suprimió poco cuando se usó BGJ398 o PD173074 como inhibidor de FGFR, mientras que se suprimió significativamente cuando se usó el Compuesto A como inhibidor de FGFR. En la figura 5 y la figura 6, "BG" se refiere a BGJ398, "PD" se refiere a PD173074 y "E9" se refiere al Compuesto A.
Tal como se muestra en la figura 7, cuando se aumentó BGJ398 o PD173074 de forma que la concentración final fuera de 1,0 gM, se suprimió el crecimiento independiente del anclaje. En la figura 7, "BG" se refiere a BGJ398 y "PD" se refiere a PD173074.
Ejemplo de ensayo 3: Cálculo de valores de CI50 mediante un ensayo de formación de colonias
Se cultivaron varias líneas celulares NIH3T3 transfectadas con el gen de fusión de FGFR2 y se mantuvieron con medio de cultivo D-MEM (Wako Pure Chemical Industries) que contenía FBS al 10% y penicilina/estreptomicina (Wako Pure Chemical Industries) en una incubadora con el 5% de CO2 (37 °C). Se añadieron 50 gl de medio D-MEM (SIGMA) (que contenía FBS al 10% y penicilina/estreptomicina) que contenía medio de cultivo de agar al 0,66% (DIFCO Agar Noble, Japan Becton Dickinson) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Sumitomo Bakelite). La suspensión celular preparada para que el número de células fuera 4 x 104 células/ml (preparada de forma que el número de células que expresan FGFR2-TXLNA fuera 8 x 104 células/ml) se mezcló con una solución de medio de agar al 0,66% en cantidades iguales, y las capas de 50 gl cada una de la mezcla resultante se apilaron y se fijaron mediante enfriamiento a 4 °C durante aproximadamente 30 minutos. Después de devolver la placa a temperatura ambiente, se apilaron más capas de 50 gl cada una de una solución de medio de agar al 0,66%. Se añadieron a cada pocillo 50 gl de Compuesto A diluido con medio de cultivo DMEM que contenía FBS al 10% y se cultivaron en una incubadora con el 5% de CO2 (37 °C) durante 14 días. Se añadieron 10 gl de kit de citometría (Cell Counting Kit-8, DOJINDO LABORATORIES) a cada pocillo y se cultivaron en una incubadora con el 5% de CO2 (37 °C) durante 1 a 2 horas para que se desarrollara el color. Se midió la absorbancia a 450 nm con un lector de etiquetas múltiples (ARVO, PerkinElmer, Inc.). Se determinó la absorbancia en presencia del Compuesto A asumiendo que la absorbancia en ausencia del Compuesto A era del 100% y la absorbancia del pocillo desprovisto de células era del 0%. Se determinó la concentración de Compuesto A necesaria para inhibir el crecimiento celular en un 50% (valor de CI50) y se muestra en la tabla 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000008_0001
Ejemplo de ensayo 4: Actividad antitumoral en ratones modelo trasplantados subcutáneamente
(1) Preparación de ratones modelo trasplantados subcutáneamente
La línea celular NIH3T3 transfectada con cada gen de fusión de FGFR2 (FGFR2-BICC1 tipo 2, FGFR2-KCTD1, FGFR2-TXLNA) se cultivó en medio de cultivo DMEM que contenía FBS al 10% y penicilina/ estreptomicina.
Se añadió D-PBS (-) (Wako Pure Chemical Industries) al medio de cultivo obtenido de modo que el número de células fuera 1 x 107células/ml para preparar cada suspensión celular.
Se trasplantaron 100 pl de cada una de estas suspensiones celulares por vía subcutánea en la región del flanco derecho de ratones atímicos de 7 semanas de edad (cepa: BALB/cAJcl-nu/nu, hembra, CLEA Japan, Inc.) para preparar ratones modelo de trasplante FGFR2-BICC1 tipo 2, ratones modelo de trasplante FGFR2-KCTD1 y ratones modelo de trasplante FGFR2-TXLNA. Seis días después del trasplante, se midieron la anchura y la longitud del tumor con un calibre digital (denominación comercial: Digimatic™ Caliper, Mitutoyo Corporation). El volumen del tumor se calculó basándose en la anchura y la longitud del tumor mediante la fórmula de cálculo siguiente.
Volumen del tumor (mm3) = longitud (mm) x anchura (mm) x anchura (mm)/2 (2) Preparación de solución del compuesto A
El compuesto A se disolvió en agua para inyección y se almacenó a 4 °C bajo protección de la luz hasta justo antes de la administración. La solución se preparó de modo que la dosis de Compuesto A fuera de 6,25, 12,5, 25 y 50 mg/kg al administrarlo a un ratón a una dosis de 20 ml/kg.
(3) Administración de solución de fármaco
Basándose en el volumen del tumor el primer día de administración, los ratones se agruparon de modo que los valores medios del volumen del tumor de los grupos fueran casi iguales entre sí. El número de ratones por grupo fue 5. La solución del Compuesto A se administró en continuo por vía oral a los ratones del grupo de administración de Compuesto A una vez al día a una dosis de 20 ml/kg. Por otra parte, se administró de forma similar solo el disolvente (agua para inyección) a los ratones del grupo de control. La administración se llevó a cabo a ratones modelo de trasplante FGFR2-BlCC1 tipo 2 o FGFR2-KCTD1 durante 7 días y a ratones modelo de trasplante FGFR2-TXLNA durante 11 días.
El primer día y el último día de la administración se midió el peso corporal de cada ratón en el grupo de control y el grupo de administración de Compuesto A. Se calculó la relación entre el peso corporal del último día y el peso corporal del primer día (peso corporal relativo: RBW). Cuando el RBW del grupo de administración de Compuesto A/el RBW del grupo de control era de 0,9 o superior, la dosis se consideró segura. La dosis correspondiente fue de 6,25, 12,5, 25 y 50 mg/kg.
El volumen tumoral también se midió el último día de administración. Se calculó el porcentaje del volumen tumoral de los ratones del grupo de administración de Compuesto A con respecto al volumen tumoral de los ratones del grupo de control (T/C) (%).
Los resultados de T/C (%) en cada uno de los ratones modelo de trasplante se muestran en la tabla 2 a la tabla 4.
[Tabla 2]
Figure imgf000009_0001

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de cáncer de vías biliares que comprende 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Figure imgf000049_0001
2. El agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer de vías biliares es un cáncer de vías biliares intrahepáticas.
3. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer de vías biliares, que comprende 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1-carboxamida representada por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo.
Figure imgf000049_0002
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que el cáncer de vías biliares es un cáncer de vías biliares intrahepáticas.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3 o 4, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. 5-((2-(4-(1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1 H-indol-1 -carboxamida representada por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del cáncer de vías biliares.
Figure imgf000049_0003
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 6, en el que el cáncer de vías biliares es cáncer de vías biliares intrahepáticas.
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