JP6205373B2 - Ndga誘導体およびソラフェニブを含む組成物、ならびにがんの処置におけるこれらの使用 - Google Patents
Ndga誘導体およびソラフェニブを含む組成物、ならびにがんの処置におけるこれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2012年2月3日に出願された米国特許仮出願第61/594,743号、および2012年3月23日に出願された同第61/614,825号の利益を主張するものであり、参照により、本明細書に全文を記載しているのと同様に全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
M4Nおよびソラフェニブの複合効果の評価。M4Nおよびソラフェニブは、組み合わせて、HCCヒトがん細胞系HepG2の増殖を用量依存的に阻害した(図1)。薬物の組み合わせの細胞毒性活性は、いずれかの薬物単独の活性と比較したとき、劇的に増強された。
用量低減インデックス(DRI)は、相乗作用的組み合わせにおける各薬物について可能となる用量低減が何分の1になるかを決定する。用量低減は、所望の有効性を維持する一方で、毒性の低減をもたらすため、これは重要である。これらの相乗作用の結果として、DRIは、薬物のそれぞれについてかなりの用量の低減を示した。DRIは、M4Nの併行投与によって、HepG2細胞の50%、75%、90%、および95%の増殖を阻害するのに必要とされるソラフェニブの濃度(ED50、ED75、ED90、ED95)を、それぞれ、17,583.1分の1、92,815.6分の1、48,9945.0分の1、および151,9041分の1に減少させることができることを示した(表1)。
ヌードマウスにおけるヒト肝細胞がんの腫瘍外植に対する併用処置の効果:ヒト肝細胞がんの異種移植腫瘍を、M4Nおよびソラフェニブの薬物の組み合わせの有効性の前臨床試験のために、ヌードマウスにおいて確立した。ソラフェニブと合わせた様々なレジメンのM4Nで処置した3群のマウスを、各薬物単独で、またはCPEビヒクルのみで処置したマウスと比較した。処置の5週間後、試験した2つのパラメーターである腫瘍増殖および生存について、対照および単一の薬物群と比較したとき、M4Nおよびソラフェニブの組み合わせは、非常により有効であったことを結果は示した(図5、6)。i.v.、経口、またはこの2つの組み合わせのいずれであろうと、投与経路にかかわらず、処置の4週間後、他の群と比較して、腫瘍増殖は併用処置群において抑止され(図5)、マウスの生存は劇的に増加した(図6)。毎週2回のi.v.投与および毎日の経口投薬からなるさらに3週間の維持療法の後、M4Nおよびソラフェニブの組み合わせで処置されたマウスの100%が生存した一方で、単一処置または対照群マウスは生存し続けなかったことを結果はさらに示した(図6)。マウスの死亡は、対照群および単一薬物処置群における大きな腫瘍の存在を示す写真によって示されるように、腫瘍量の増加によるものであった(図7)。
マウスの死後の組織バイオプシーの組織分析を使用して、腫瘍外植に対する薬物の組み合わせの細胞毒性効果、肺における転移巣が存在することまたは存在しないこと、およびもしあれば、肝臓の細胞診断に対する効果を評価した。処置群のそれぞれからの腫瘍組織の検査は、併用処置群において腫瘍細胞の大規模な減少を明らかにし、これはエオシン染色結合組織の微小線維によって置き換えられた(図8、下のパネル)。単一の薬物で処置されたマウスからの腫瘍組織においては目に見える軽度の腫瘍細胞死のみ(図8、中央のパネル)、および対照マウスからの腫瘍組織においては腫瘍細胞のロバストな集団が存在した。各群におけるマウスからの肺を、腫瘍転移の存在について肉眼的に検査した。転移は対照群および単一薬物処置群において存在したが、薬物の組み合わせで処置されるマウスの群において存在しなかった。これらの結果は、肺組織バイオプシーの組織学的検査によって確認され(図9)、薬物の組み合わせのマウスの肺は、細胞学的に正常および微小転移が存在しないことが観察された。最後に、組み合わせ薬物処置の有害効果は、マウスにおいて観察されなかった。これらの薬物レジメンの安全性のさらなる証拠は、肝毒性の証拠を示さなかった、処置されたマウスからの死後の肝臓バイオプシーの組織学的検査によって確立された(図10)。
他のヒトがんに対する併用処置の有効性。異なる組織からのがんおよびそれどころか同じ組織からのがんでさえ、異なる分子の遺伝的原因を有することが多いが、これらは全て、野放しの増殖調節および過度な刺激を与えられた生存促進性経路という同じ一般的特徴を共有する。さらなる細胞培養および動物試験を行い、これらのそれぞれの増殖停止特性とアポトーシス誘発特性との間の相乗作用によって、異なる組織源からのより広い範囲の腫瘍を処置することにおいて、Sp1依存性転写の包括的阻害剤であるM4N、およびマルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブが、有効であるかを決定した。薬物の組み合わせは、下記のがん細胞系:AsPc−1(膵臓)、MDA−MB468(乳房)、HCT−116(結腸)、FaDu(咽頭)、OSC−19(甲状腺)、LN229(脳の神経膠腫)、SKOV3(卵巣)、786−0(腎臓)およびSW−780(膀胱)からの細胞を相乗作用的に死滅させることにおいて有効であった。組み合わせインデックス(CI)および用量低減インデックス(DRI)データを、細胞系の2つである膵臓がんAsPc−1および乳がんMDA−MB468(図11、12)について示し、これらの2つの細胞系を、外植された腫瘍担持ヌードマウスにおけるさらなる前臨床試験のために選択した。
ヒトHepG2肝細胞がんの細胞について示されたように、さらなる細胞系の両方は、静脈内または経口的に投与したM4Nおよびソラフェニブの薬物の組み合わせによる処置に対して感受性であると判明した。腫瘍増殖(図13、14)は、抑止された(MDA−MB468)か、または逆行(AsPc−1)し、マウスの生存率(図15、16)は、100%ではないが、処置によって増加した。薬物の組み合わせが、いくつかの異なるがんにおいて有効であり、他のより標的化された療法より包括的に作用し得ることをこれらのデータは示す。薬物のこの組み合わせの作用の正確な機序は完全には解明されてこなかったが、これらの動物試験において示された毒性の欠如は、これらの薬剤が、がん特異的に異常に変更される経路に対して活性であることを示唆する。
作用機序。過剰発現された生存促進性経路を標的とすることは、有効な抗がん戦略であることが判明している。キナーゼ阻害剤をしばしば使用して、これらの経路に関与するタンパク質キナーゼカスケードを乱す。M4Nは、Sp1依存性転写を阻害し、それによってサバイビン発現の阻害によって、増殖停止、場合によっては、アポトーシスをもたらすことが示されてきた。M4Nがソラフェニブのアポトーシス誘発効果を促進するように作用するかを決定するために、単独でのまたは組み合わせたM4Nおよびソラフェニブで処置した培養した膵臓がん細胞からのタンパク質を、カスパーゼ活性化について免疫ブロットによって分析した。結果(図17)は、ソラフェニブ処置単独が、プロカスパーゼ9、4および7のレベルの低下をもたらしたことを示し、これはプロカスパーゼ分解によるカスパーゼ活性化を示唆する。M4Nは、単独で使用したとき、カスパーゼ活性化に対してほとんど効果を有さなかったが、ソラフェニブと一緒に投与したとき、2種の薬物はプロカスパーゼ分解を非常に増強した。カスパーゼ7分解についてのより特定の証拠は、カスパーゼ7分解産物を検出する抗体を使用して観察した(図17、パネル4)が、これは併用処置後にのみ増加した。18時間の処置後、薬物も、これらの組み合わせも、カスパーゼ3活性化に対して効果を有さなかった。
Claims (8)
- 相乗作用的有効量の式I:
(式中、R1、R2、R3およびR4は、独立して、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキルもしくはアルコキシ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、窒素含有5員もしくは6員の複素環式環またはサッカライド残基を表し、前記アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、窒素含有5員もしくは6員の複素環式環またはサッカライド残基は、任意に、酸素原子および1〜10個の炭素原子のリンカーによってフェニル環に結合している)のノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)の誘導体であって、テトラ−o−メチルノルジヒドログアイアレチン酸(M4N)およびマルトース−M3Nからなる群より選択される前記誘導体、
ならびに相乗作用的有効量のソラフェニブを含む医薬組成物。 - 被験体における新生物疾患に関する疾患または障害を処置するための薬剤であって、腫瘍ならびに/またはその微小転移およびマクロ転移の量を減少させるのに十分な量で前記被験体に投与される前記薬剤の調製における、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 前記被験体が、ヒト、ネコ、イヌまたはマウスである、請求項2に記載の使用。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍、血液腫瘍であり、または、前記腫瘍ならびに/またはその微小転移およびマクロ転移が、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、肝がん、膠芽細胞腫、卵巣がん、白血病、ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項2または3に記載の使用。
- 被験体における腫瘍ならびに/またはその微小転移およびマクロ転移の増殖を予防または阻害するための薬剤の調製における、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 前記被験体が、ヒト、ネコ、イヌまたはマウスである、請求項5に記載の使用。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍、血液腫瘍であり、または、前記腫瘍ならびに/またはその微小転移およびマクロ転移が、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、肝がん、膠芽細胞腫、卵巣がん、白血病、ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項5または6に記載の使用。
- 前記医薬組成物が、さらなる治療剤を含む、請求項5から7のいずれかに記載の使用。
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