CN101536986B

CN101536986B - 含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用

Info

Publication number: CN101536986B
Application number: CN2009100824496A
Authority: CN
Inventors: 李新建; 洪宏; 鲁格
Original assignee: Beijing Shengyiyao Science & Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Shengyiyao Science & Technology Development Co Ltd; Beijing Shengyiyao Science and Tech Dev Co Ltd
Priority date: 2009-04-16
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2029-04-16
Also published as: EP2420227A4; US20120093932A1; JP2012524031A; CA2758820A1; JP5802193B2; DK2420227T3; CA2758820C; EP2420227B1; WO2010118683A1; CN101536986A; EP2420227A1; HK1167335A1; KR20120022942A

Abstract

本发明公开了一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用，其特征在于：包括载体海藻酸钠和抗肿瘤靶向药物索拉非尼，所述海藻酸钠包裹所述索拉非尼；所述索拉非尼为1重量份，所述海藻酸钠为1-30重量份。本发明的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂使将口服的靶向药物通过改变剂型、改变投药途径的介入栓塞治疗方法，达到介入栓塞治疗目的的同时，使抗肿瘤药物的索拉非尼直接在局部靶区、快速、长效、定点在癌组织中去，具有针对性强、效果显著，在切断肿瘤血供和抑制肿瘤细胞生长的同时，不损伤正常组织，局部靶区药物浓度高而全身用药量少，更好有效保护患者自身的免疫系统，将低毒副作用等优势。

Description

含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用

技术领域

本发明涉及一种含抗肿瘤药物的微球血管栓塞剂及其制备和应用，特别涉及一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用。

背景技术

索拉非尼(Sorafenib)是一种新颖的二芳基尿素，化学名4-{4-〔3-(4-氯-3-三氟基-苯基)-酰脲〕-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子量464.8g/mol。临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。甲苯磺酸索拉非尼盐的分子式：C₂₁H₁₆C₁F₃N₄O₃·C₇H₈O₃S，分子量为637.0g/mol。分子结构式如下：

甲苯磺酸索拉非尼熔点为225-235℃，是无味，介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸性条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400。索拉非尼是拜耳(Bayer)和ONYX公司从1994年开始合作共同研制的一种多靶点的肿瘤靶向治疗药物，是第一个经美国FDA批准用于转移性肾癌治疗的靶向治疗药物。2005年12月美国FDA正式批准索拉非尼用于晚期肾癌的治疗，成为世界上第一个上市的口服多激酶抑制剂。2006年11月底正式在我国上市。

索拉非尼为酪氨酸激酶抑制剂，血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。Ras(GTP结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径，Raf是一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，为Ras下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白(MEK)1和(MEK)2激酶，(MKE)1和(MEK)2又相继使细胞外信号调节激酶(ERK)1和(ERK)2磷酸化及活化，并易位至细胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调节肿瘤的形成和发展。索拉非尼一方面通过抑制RAF的活性而抑制了RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤细胞的生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，REGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和C-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应，间接地抑制肿瘤细胞的生长，具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼主要经肝CYP3A4酶氧化代谢和UGTIA9的葡萄糖醛酸化代谢，其代谢产物已鉴定的有8个，其中5个已在血中测定，主要代谢产物吡啶N氧化物在体外显示与索拉非尼作用相似。该代谢产物占所有代谢产物的9％～16％。单次口服含索拉非尼100mg的溶液14d内77％经粪便排泄，其中原形药物占51％。19％以葡萄糖醛酸化代谢产物经尿排泄。索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验的，临床研究的初步结果表明，索拉非尼对肾癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌和卵巢癌等实体瘤均有一定的抗肿瘤作用。

索拉非尼常见的不良反应包括皮肤发红、皮疹、瘙痒、脱发或斑片性脱发、频繁的腹泻和/或肠蠕动松弛、恶心或呕吐、口腔溃疡、疲劳、食欲缺乏(下降)、高血压、手足综合症等。皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼常见的不良反应，是导致减量或中断治疗的常见原因。口服索拉非尼在治疗过程中最常见的就是出现胃肠道毒副反应。胃肠道反应占95％、腹泻占58％、恶心占30％、呕吐占24％、消化不良食欲减退占47％。

美国FDA公布的用索拉非尼治疗的潜在不良反应包括可能引起胎儿出生缺陷或死亡。男性和女性在用药期间和停药后两周内，都应采取避孕措施。也可见手掌和足底出现发红、疼痛、肿胀或水泡。在用药的最初六周，应每周检测血压。如用药时出现高血压应及时治疗，由于可能引起心脏方面的不良反应，有心脏方面潜在问题者在用药前应告诉医生。

肿瘤发生发展过程中有很多基因和激酶参与靶向治疗已经成为当前最热门的研究领域之一。索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用，是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药，在临床上的成功应用为肿瘤的生物靶向治疗翻开了新的篇章。从作用机制和临床研究结果看，索拉非尼与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长，而非细胞毒效应。临床研究结果已证实索拉非尼对晚期肾细胞癌的二线治疗有明显延长PFS、OS及TTP的作用；如何进一步提高索拉非尼的疗效以及寻找可以预测索拉非尼疗效的标志物无疑是目前临床试验最关注的问题。索拉非尼是一种新型的多激酶抑制剂，不仅能抑制RAF-MEK-ERK通路，还能抑制酪氨酸激酶受体，从而达到抑制肿瘤生长和血管生成的效果。I期临床试验发现口服索拉非尼400mg每日两次完全可以耐受，也显示了一定的疗效，出现最多的毒副反应是腹泻和皮肤损害。II期临床试验分别显示索拉非尼对肝癌和肾癌有一定的抗肿瘤活性。晚期肾癌的III期临床试验证明大部分患者的肿瘤都显著缩小，中位生存期也显著延长。目前还有许多III期临床试验正在进行中，如我国正在开展索拉非尼治疗肝癌的III期临床试验，相信会有更加鼓舞人心的结果，给肿瘤的治疗带来新的希望。但是我们在看到希望的同时，更应该注意到还存在许多问题有待解决，如药物治疗肿瘤存在进入肿瘤组织内部困难等问题，药物难以到达肿瘤组织，低浓度的药物需要进一步的临床试验来解答。

Ghassan等进行的一项关于索拉非尼治疗肝癌的二期研究显示，索拉非尼单药对肝癌有一定疗效。研究者认为尽管索拉非尼单药治疗肝癌的有效率不是很高，但其疗效与联合化疗的效果相近，其作用机制和较小的毒性也支持其与其他抗癌药物联用来进一步提高疗效。该研究是一项针对中晚期不能或不愿进行手术治疗的肝癌的亚太地区，多中心三期临床试验。随着对肝癌发病机制的阐明和新的分子靶向药物的研究，给晚期肝癌患者提供了靶向治疗的机会。肝癌患者大多有肝硬化的疾病基础，其肝功能和体力状况较差，化疗和放疗患者受益很少，分子靶向药物的飞速发展为肝癌的治疗提供了新的选择。总体而言，分子靶向治疗针对性强、毒性小，在晚期肝癌的应用前景很大。这类药物可能是未来治疗肝癌最有潜力和最有希望的方法之一。

原发性肝癌是一种恶性程度极高的肿瘤，手术切除是首选治疗方法，但约70％患者发现时已属于中晚期，病变广泛或已有转移，并多伴有肝硬化，不能手术切除，经导管化疗栓塞术(TACE)是治疗中晚期肝癌的重要方法之一。TACE主要依靠化疗药物及栓塞达到治疗目的。肝癌血供约90％～95％来源于肝动脉，通过肝动脉灌注化疗加栓塞，其目的是阻断肿瘤血供致肿瘤缺血坏死，在此基础上延长高浓度的化疗药物，对肿瘤的局部作用时间，从而提高疗效。并且TACE用于肝癌手术前的治疗，可能使肿瘤组织坏死，吸收及纤维化形成，同时形成较厚的纤维包膜，减少肝癌手术中出血量和防止局部手术操作、挤压造成肿瘤细胞播散机会，且肝脏能使某些药物减活，毒性降低，此优点经周围静脉给药是达不到的。

肿瘤是目前世界上死亡率最高的疾病之一，手术放化疗等临床治疗是清除肿瘤瘤体的有效手段，但手术仅能切除肉眼可见的瘤体，不能切除不可见的亚临床病灶和已通过血路、淋巴路转移或直接浸润到周围正常组织的肿瘤细胞。放疗是局部照射，不能杀灭非照射部位的肿瘤，对一些不敏感的肿瘤细胞也无能为力。化疗是全身治疗的方法，但对肿瘤细胞的选择性抑制不强，对休眠期的肿瘤细胞更无效果。鉴于此，近年来开发了不少治疗肿瘤的新方法、新技术，其中分子靶向治疗已成为现阶段研究的热点和趋势，分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。这种以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术，放化疗三大传统治疗手段具有最彻底的治本功效。但是肿瘤是一个多因素导致的疾病，必须从多方面考虑其治疗机制，定位靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的新技术，可针对多种机制来抑制肿瘤的发生和发展消除肿瘤。

目前国内外还没有将索拉非尼与海藻酸钠做成微球用于局部靶区血管栓塞治疗肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤等实体瘤的报道。

因此，如何充分利用索拉非尼的作用，将其用于肿瘤的治疗就成为该技术领域急需要解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种含索拉非尼海-藻酸钠微球靶向缓释血管栓塞剂。

本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：

一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂，其特征在于：包括天然载体海藻酸钠和抗肿瘤药物索拉非尼，所述海藻酸钠包裹所述索拉非尼；所述索拉非尼与所述海藻酸钠的重量比为1∶1～1∶30。

本发明的另一目的是提供一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法。

本发明的上述目的是通过下述技术方案达到的：

一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下：

(1)载体溶液的配制

按比例将海藻酸钠用生理盐水或注射用水溶解，按1～7重量％浓度配制成溶液，得海藻酸钠载体溶液；

(2)固化液的配制

将乳酸钙或氯化钙称重，用生理盐水或注射用水溶解，配制成1～10重量％浓度的乳酸钙或氯化钙溶液；

(3)药物溶液的配制

用聚乙烯甘油400或二甲基亚砜(DMSO溶液)，将按比例称重的索拉非尼全部溶解，得索拉非尼药物溶液；

(4)载体溶液和药物混合溶液的配制

用高速混合器将步骤(3)所述索拉非尼药物溶液和步骤(1)所述海藻酸钠载体溶液混合，得混合液；

(5)含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球的制备

将步骤(4)所得混合液通过高压静电多头微球发生装置与步骤(2)所述固化液反应得到微球(或微胶珠)。

一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤(5)中所述高压静电多头微球发生装置包括：高压静电发生器、多头电极、微量注射泵、注射器、特制针头、升降台、无菌玻璃收集器。

一种优选技术方案，其特征在于：所述步骤(5)的具体制备过程如下：

①用10～60毫升注射器连接特制针头后，抽吸步骤(4)所得混合液10～60毫升于注射器内；

②将步骤①所述的注射器，固定在微量注射泵上的注射器推杆槽内；

③高压静电发生器的正极接口通过多头电极与2～12个注射器的特制针头相连；高压静电发生器的负极通过多头电极与浸在所述步骤(2)固化液中的2～12个“b形”不锈钢丝圈的延长部相连接；所述特制针头位于无菌玻璃收集器上方，所述无菌玻璃收集器置于升降台上；所述特制针头的下端与所述无菌玻璃收集器中的液面之间的距离为5-20厘米；按下高压静电发生器和微量注射泵的开启电钮，所述含索拉非尼的海藻酸钠混合液滴入无菌玻璃收集器的固化液中，得微球(或微胶珠)，称为湿球。

一种优选技术方案，其特征在于：所述特制针头由不锈钢制成，其端头为平头。

一种优选技术方案，其特征在于：将所得微球(或微胶珠)经过离心或沉淀洗涤处理，储存在保存液中得含索拉非尼的海藻酸纳微球(或微胶珠)，保存期内微球完整，索拉非尼药物不渗出。

一种优选技术方案，其特征在于：所述保存液配制过程如下：

将氯化钙或乳酸钙称重，用注射用水溶解，配制成3～15重量％浓度的溶液，得保存液。

一种优选技术方案，其特征在于：所述储存在保存液中的微球(或微胶珠)的粒径范围为：50～100μm、70～150μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm。

一种优选技术方案，其特征在于：将所得微球或微胶珠，用冷冻干燥(或烘箱干燥)法干燥，得干球，其粒径范围为：20～60μm、30～75μm、50～100μm、70～150μm、80～250μm、150～300μm、250～500μm、300～500μm、500～700μm。

本发明的再一目的是提供一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：

所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂作为治疗肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤等实体瘤药物的应用。

具体应用步骤如下：采用介入放射或介入超声方法，将导管插入靶器官供血动脉，进行动脉造影，根据造影所见，选用上述含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂；尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作；将所述含索拉非尼的海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中保存液弃掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中微球倒入无菌碗内，用50～100ml生理盐水冲洗微球1～3遍，弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞；再次进行动脉造影判定栓塞效果。

如果是干球，使用时提前半小时将微球浸泡在生理盐水中还原成湿球即可使用。

有益效果

本发明的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂，使将靶向药物通过改变剂型、改变投药途径的方法使药物直接在局部靶区、快速、长效、定点在癌组织中去，具有针对性强、效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，毒副作用低，用药量少，病人治疗费用少的优点。

含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂是运用索拉非尼药物通过新技术使药物快速局部靶区，长效缓释，定点在癌细胞周围，减少药物体循环过程，减少药物用量，减少正常细胞损伤，减少毒副作用，提高治疗效果。

目前索拉非尼口服给药存在生物利用度低，所需剂量大，毒副作用大的问题，导致医疗成本高，医生和患者难以接受。组合效应，抗肿瘤药和栓塞剂组合局部定位产生原有两种药同时单用所不能产生的效果。微球中包裹靶向药物索拉非尼，动脉血管栓塞可使局部组织内保持较长时间的药物浓度。作用集中，避免了药物首先经过体循环、肝肾等脏器，而被破坏排泄的首过效应，减少了药物与血浆蛋白结合而失败的几率，延长了药物的作用时间，克服了口服药静脉化疗，单纯灌注药物在肿瘤组织内保留时间短、清除快，药物与肿瘤细胞不能充分接触的缺点，临床药代动力学研究表明，在一定范围内，局部组织抗癌药物浓度提高一倍，杀灭癌细胞的数量可增加10～100倍，使疗效倍增。含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的研究成功，改变着传统的产品投药途径，可让人们享受新型制剂带来的高效、舒适和便捷，是实体瘤治疗中具有不可缺少的作用。

本发明人发现，所述高压静电多头微球发生装置中的2～12个微量注射装置可使制备的微球更均匀、增加产量和同时做不同规格粒径的微球。

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。

具体实施方式

实施例1

1、包裹前的准备工作：

玻璃器皿的处理：将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在260摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；

2、各种试剂的配制：

①抗肿瘤药物索拉非尼药液的配制：

称取10毫克市售索拉非尼，置于上述玻璃器皿内，滴加适量聚乙烯甘油400，直至全部溶解，得索拉非尼溶液20毫升。

②海藻酸钠溶液的配制：

按2重量％的浓度配置海藻酸钠溶液(边搅拌，边加入生理盐水)，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液3升；

③固化液配制：

将氯化钙称重，用生理盐水溶解，配制成3重量％浓度的氯化钙溶液；

④保存液配制：

将氯化钙称重，用注射用水溶解，配制成3重量％浓度的溶液，得保存液；

⑤使用高速混合器将上述索拉非尼溶液20毫升和海藻酸钠溶液3升混合，得含索拉非尼的海藻酸钠混合溶液；

3、含索拉非尼的海藻酸钠微球的制备方法及步骤如下：

①用2个10毫升注射器连接特制针头后，至少151次分别抽吸索拉非尼溶液和海藻酸钠溶液混合液于注射器内；

②将微球制作过程步骤①所述的注射器固定在微量注射泵上的注射器推杆槽内；

③高压静电发生器的正极接口通过多头电极与2个注射器的特制针头相连；高压静电发生器的负极通过多头电极与浸在所述步骤(2)固化液中的2个“b形”不锈钢丝圈的延长部相连接；所述特制针头位于无菌玻璃收集器上方，所述无菌玻璃收集器置于升降台上；所述特制针头的下端与所述无菌玻璃收集器中的液面之间的距离为12厘米；按下高压静电发生器和微量注射泵的开启电钮，所述含索拉非尼的海藻酸钠混合液滴入无菌玻璃收集器的固化液中，得微球(或微胶珠)，称为湿球。所述特制针头由不锈钢制成，其端头为平头。

④洗涤处理：将所得微球(或微胶珠)经过离心或沉淀洗涤处理，储存在3重量％浓度的保存液中，保存期内微球完整，索拉非尼药物不渗出。

⑤所述储存在保存液中的微球(或微胶珠)的粒径范围：70～150μm。

⑥所得索拉非尼海藻酸钠微球，用冷冻干燥法干燥得干球，其粒径范围：30～75μm。

用时提前半小时将微球浸泡在生理盐水中还原成湿球即可使用。

4、用于靶向血管栓塞治疗病人

对于患有肝癌的病人，采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述含索拉非尼海藻酸钠微球缓释血管栓塞剂。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将所述含索拉非尼海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中氯化钙溶液抽掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中微球倒入无菌碗内，用50～100ml生理盐水冲洗微球1～3遍，弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。

实施例2

1、包裹前的准备工作：

2、各种试剂的配制：

①抗肿瘤药物索拉非尼药液的配制：

称取0.62克市售索拉非尼，置于上述玻璃器皿内，滴加适量二甲基亚砜(DMSO溶液)，直至全部溶解，得索拉非尼溶液500毫升。

②海藻酸钠溶液的配制：

按1重量％的浓度配置海藻酸钠溶液(边搅拌，边加入生理盐水)，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液45升；

③固化液配制：

将乳酸钙称重，用生理盐水溶解，配制成1重量％浓度的乳酸钙溶液。

④保存液配制：

将氯化钙称重，用注射用水溶解，配制成8重量％浓度的溶液，得保存液。

⑤使用高速混合器将上述索拉非尼溶液500毫升和海藻酸钠溶液45升混合，得含索拉非尼的海藻酸钠混合溶液；

3、索拉非尼海藻酸钠微球的制备方法及步骤如下：

①用12个60毫升注射器连接特制针头后，至少分63次抽吸索拉非尼溶液和海藻酸钠溶液混合液于注射器内；

②将微球制作过程步骤①所述的注射器杆固定在微量注射泵上的注射器推杆槽内，同时调节好微量注射泵上的参数；

③高压静电发生器的正极接口通过多头电极与12个注射器的特制针头相连；高压静电发生器的负极通过多头电极与浸在所述步骤(2)固化液中的12个“b形”不锈钢丝圈的延长部相连接；所述特制针头位于无菌玻璃收集器上方，所述无菌玻璃收集器置于升降台上；所述特制针头的下端与所述无菌玻璃收集器中的液面之间的距离为5厘米；按下高压静电发生器和微量注射泵的开启电钮，所述含索拉非尼的海藻酸钠混合液滴入无菌玻璃收集器的固化液中，得微球(或微胶珠)，称为湿球。所述特制针头由不锈钢制成，其端头为平头。

④洗涤处理：将所得微球(或微胶珠)经过离心或沉淀洗涤处理，储存在8重量％浓度的保存液中，保存期内微球完整，索拉非尼药物不渗出。

⑤所述储存在保存液中的微球(或微胶珠)的粒径范围：300～500μm。

⑥所得索拉非尼海藻酸钠微球，用冷冻干燥(或烘箱干燥)法得干球，其粒径范围：150～300μm。

4、用于靶向血管栓塞治疗病人

对于患有肾癌的病人，采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述含索拉非尼海藻酸钠微球缓释血管栓塞剂。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将所述含索拉非尼海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中氯化钙溶液抽掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中微球倒入无菌碗内，用50～100ml生理盐水冲洗微球1～3遍，弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。

实施例3

1、包裹前的准备工作：

2、各种试剂的配制：

①抗肿瘤药物索拉非尼药液的配制：

称取6.9毫克市售索拉非尼，置于上述玻璃器皿内，滴加适量二甲基亚砜(DMSO溶液)，直至全部溶解，得索拉非尼溶液30毫升。

②海藻酸钠溶液的配制：

按7重量％的浓度配置海藻酸钠溶液(边搅拌，边加入生理盐水)，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液2000毫升；

③固化液配制：

将乳酸钙称重，用注射用水溶解，配制成10重量％浓度的乳酸钙溶液。

④保存液配制：

将乳酸钙称重，用注射用水溶解，配制成15重量％浓度的溶液，得保存液。

⑤使用高速混合器将上述索拉非尼溶液30毫升和海藻酸钠溶液2000毫升混合，得含索拉非尼的海藻酸钠混合溶液；

3、索拉非尼海藻酸钠微球的制备方法及步骤如下：

①用10个50毫升注射器连接特制针头后，至少分4次抽吸索拉非尼溶液和海藻酸钠溶液混合液于注射器内；

③高压静电发生器的正极接口通过多头电极与10个注射器的特制针头相连；高压静电发生器的负极通过多头电极与浸在所述步骤(2)固化液中的10个“b形”不锈钢丝圈的延长部相连接；所述特制针头位于无菌玻璃收集器上方，所述无菌玻璃收集器置于升降台上；所述特制针头的下端与所述无菌玻璃收集器中的液面之间的距离为5厘米；按下高压静电发生器和微量注射泵的开启电钮，所述含索拉非尼的海藻酸钠混合液滴入无菌玻璃收集器的固化液中，得微球(或微胶珠)，称为湿球。所述特制针头由不锈钢制成，其端头为平头。

④洗涤处理：将所得微球(或微胶珠)经过离心或沉淀洗涤处理，储存在15重量％浓度的保存液中，保存期内微球完整，索拉非尼药物不渗出。

⑤所述储存在保存液中的微球(或微胶珠)的粒径范围：500～700μm。

⑥所得索拉非尼海藻酸钠微球，用烘箱干燥法得干球，其粒径范围：250～500μm。

4、用于靶向血管栓塞治疗病人

对于患有肺癌的病人，采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述含索拉非尼海藻酸钠微球缓释血管栓塞剂。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将所述含索拉非尼海藻酸钠微球(湿球)，用注射器将瓶中氯化钙溶液抽掉，加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中微球倒入无菌碗内，用50～100ml生理盐水冲洗微球1～3遍，弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。

Claims

1.一种含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂，其特征在于：包括药物载体海藻酸钠和抗肿瘤药物索拉非尼，所述海藻酸钠包裹所述索拉非尼；所述索拉非尼和海藻酸钠的重量比为1∶1～1∶30。

2.一种如权利要求1所述含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下：

(1)载体溶液的配制

(2)固化液的配制

(3)药物溶液的配制

用聚乙烯甘油400或二甲基亚砜，将按比例称重的索拉非尼全部溶解，得索拉非尼药物溶液；

(4)载体溶液和药物混合溶液的配制

(5)含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球的制备

将步骤(4)所得混合液通过高压静电多头微球发生装置与步骤(2)所述固化液反应得到微球或微胶珠。

3.根据权利要求2所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中所述高压静电多头微球发生装置包括：高压静电发生器、多头电极、微量注射泵、注射器、特制针头、升降台、无菌玻璃收集器。

4.根据权利要求3所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)的具体制备过程如下：

③高压静电发生器的正极接口通过多头电极与2～12个注射器的特制针头相连；高压静电发生器的负极通过多头电极与浸在所述步骤(2)固化液中的2～12个“b形”不锈钢丝圈的延长部相连接；所述特制针头位于无菌玻璃收集器上方，所述无菌玻璃收集器置于升降台上；所述特制针头的下端与所述无菌玻璃收集器中的液面之间的距离为5-20厘米；按下高压静电发生器和微量注射泵的开启电钮，所述含索拉非尼的海藻酸钠混合液滴入无菌玻璃收集器的固化液中，得微球或微胶珠，称为湿球。

5.根据权利要求4所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述特制针头由不锈钢制成，其端头为平头。

6.根据权利要求5所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：将所得微球或微胶珠经过离心或沉淀洗涤处理，储存在保存液中得含索拉非尼的海藻酸纳微球或微胶珠，保存期内微球完整，索拉非尼药物不渗出。

7.根据权利要求6所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述保存液配制过程如下：将氯化钙或乳酸钙称重，用注射用水溶解，配制成3～15重量％浓度的溶液，得保存液。

8.根据权利要求7所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述储存在保存液中的微球或微胶珠的粒径范围为：50～100μm、70～150μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm。

9.根据权利要求8所述的含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：将所得微球或微胶珠，用冷冻干燥或烘箱干燥法干燥，得干球，其粒径范围为：20～60μm、30～75μm、50～100μm、70～150μm、80～250μm、150～300μm、250～500μm、500～700μm。

10.按权利要求1中所述含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂作为制备治疗肝癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈部肿瘤实体瘤药物的应用。