CN111315368A - 化学栓塞剂 - Google Patents

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大卫·依马加瓦
法比奥·图奇
格雷厄姆·比顿
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Bruin Biosciences
University of California
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Abstract

本文描述了化学栓塞疗法，其将外周动脉闭塞的治疗效果与局部施用抗癌剂相结合。颗粒或微球闭塞为肿瘤提供血流的动脉，导致肿瘤缺氧。如本文所述，抗血管生成剂是抗癌药。

Description

化学栓塞剂
背景技术
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域。本文描述了用于治疗受试者中的癌症的化合物、组合物和制剂。本文还描述了使用本文所述的化合物、组合物和制剂治疗癌症，特别是肝癌的方法。
血管化实体瘤在许多器官中显现。例如，肝癌是一种侵袭性疾病，其以肝细胞癌(HCC)或从其他器官(例如结肠、卵巢或胃)转移发生。未经治疗的此类癌症患者的预后很差。手术切除仍然是治疗HCC和结直肠转移的黄金标准。使用射频消融、微波消融、冷冻消融、纳米刀消融、放射栓塞和全身化疗有时可能会原位破坏肝肿瘤。在肾癌或肺癌中发现了其他血管化实体瘤。
除上述治疗方法外，化学栓塞是已经用于治疗血管化实体瘤例如HCC以及其他实体瘤的治疗方法。这一方法涉及两个治疗目的，即通过栓塞作用闭塞向肿瘤供血的脉管系统(肿瘤坏死)，以及通过洗脱附着在栓塞剂上的药物将抗癌药物递送到肿瘤中。已经发现栓塞和药物递送或化学栓塞的组合与单独栓塞相比对癌症的治疗更优。
在化学栓塞方法中，使栓塞颗粒或微球负载有抗癌药以提供化学栓塞剂，然后将其注入肿瘤的血液供应中。这些栓塞颗粒或微球在物理上闭塞了供养肿瘤的血管，并减少或阻止了血液流向肿瘤，从而引起坏死。另外，还发生了抗癌药与栓塞颗粒或微球的分离，并且由于这种分离局限于肿瘤，因此在使药物的全身浓度及其伴随的副作用最小化的同时实现了高浓度的药物。
发明内容
本文披露了包括附着于栓塞颗粒或微球上的带弱电或不带电和/或水溶性差的药剂的化学栓塞剂，其用以治疗实体瘤。在一些实施例中，实体瘤是实体血管化肿瘤。在一些实施例中，实体血管化肿瘤是肝肿瘤。在一些实施例中，实体血管化肿瘤不包括肝肿瘤。
在一方面，提供了用于治疗血管化实体瘤的化学栓塞剂。化学栓塞剂包括栓塞颗粒或微球；包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定或附着于所述栓塞颗粒或微球，并且所述包封剂是脂质体；以及包含在所述包封剂中的治疗剂，所述治疗剂不带电或带弱电或所述治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度，并且所述治疗剂为抗癌剂(为索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼或舒尼替尼)。在一些实施例中，血管化实体瘤是肝癌肿瘤或肾癌肿瘤。
在一些实施例中，治疗剂是索拉非尼。在一些实施例中，治疗剂是瑞戈非尼。在一些实施例中，治疗剂是乐伐替尼。在一些实施例中，治疗剂是替拉扎明。在一些实施例中，治疗剂是舒尼替尼。在一些实施例中，治疗剂是卡博替尼。
在另一方面，提供了一种化学栓塞剂。所述化学栓塞剂包括栓塞颗粒或微球；包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定或附着于所述栓塞颗粒或微球；以及包含在所述包封剂中的治疗方案。
在一些实施例中，治疗剂是不带电的或带弱电的。在一些实施例中，治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度。在一些实施例中，治疗方案包括一种或多种治疗剂。在一些实施例中，一种或多种治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中，抗癌剂带正电。在一些实施例中，抗癌剂带负电。在一些实施例中，抗癌剂选自索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼或舒尼替尼。在一些实施例中，抗癌剂是索拉非尼、瑞戈非尼或乐伐替尼。在一些实施例中，包含包封的治疗剂的包封剂释放或被配置成释放所述治疗剂。在一些实施例中，化学栓塞剂还包括固定或附着于栓塞颗粒或微球的未包封的治疗剂。在一些实施例中，未包封的治疗剂经由可释放机制与化学栓塞剂缔合。在一些实施例中，栓塞颗粒或微球由聚乙烯醇材料构成。在一些实施例中，栓塞颗粒或微球包括以下一种或多种：
Figure BDA0002374443500000031
缩醛化PVA(例如，Contour SETM，美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(BostonScientific,Natick,MA.,USA))、交联丙烯酸水凝胶(例如，EmbospheresTM，美国马萨诸塞州罗克兰生物圈公司(Biosphere,Rockland,MA.,USA))、EmbozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(Boston Scientific,Natick,MA.,USA))、OncozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(Boston Scientific,Natick,MA.,USA))、LC
Figure BDA0002374443500000032
(BTG)、
Figure BDA0002374443500000033
(BTG)、
Figure BDA0002374443500000034
和
Figure BDA0002374443500000035
(麦瑞通医疗公司(MeritMedical))、
Figure BDA0002374443500000036
(泰尔茂株式会社(Terumo))、和
Figure BDA0002374443500000037
(泰尔茂株式会社(Terumo))。在一些实施例中，包封剂是脂质体。
在以上方面或本文披露内容的一些实施例中，脂质体是阳离子脂质体。在一些实施例中，阳离子脂质体包含DOTAP和DOPC的混合物。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括10％-90％DOTAP和10％-90％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括20％-80％DOTAP和20％-80％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括30％-70％DOTAP和30％-70％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括40％-60％DOTAP和40％-60％DOPC。在一些实施例中，阳离子脂质体包含约50％DOTAP和50％DOPC的混合物。
在另一方面，提供了用于治疗肝癌的药物组合物。所述药物组合物包含治疗有效量的本文所披露的任何方面或实施例中的化学栓塞剂。
在又另一方面，披露了一种治疗受试者的癌症的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用如本文任何方面或实施例中所披露的药物组合物。
在一些实施例中，将药学上有效量的化学栓塞剂呈递到血管化受试者癌症的实体瘤的血管中。
在一些实施例中，血管是肝动脉。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，肝癌是肝细胞癌。在一些实施例中，癌症是肾细胞癌。在一些实施例中，将治疗剂以约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在一些实施例中，将治疗剂以约0.1mg/kg体重至约2mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在一些实施例中，将治疗剂以约0.5mg/kg体重至约1.5mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。在一些实施例中，将治疗剂以约1mg/kg体重的剂量的量施用给受试者。
在另一方面，提供了一种制备化学栓塞剂的方法。所述方法包括以下步骤：在第一水性介质中将治疗剂包封在包封剂中，所述治疗剂不带电或带弱电或水溶性差，并在第二水性介质中使具有包封的治疗剂的包封剂与栓塞颗粒或微球接触，以便将包封剂固定在栓塞颗粒或微球上。
在一些实施例中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中，包封剂是脂质体。
在一些方面，描述了制备上述化学栓塞剂的方法。在一些方面，本发明描述了通过将化学栓塞剂呈递给血管化所述实体瘤或半实体瘤的血管来治疗患有包括血管化实体瘤或半实体恶性肿瘤的癌症的受试者的方法。
本文描述和要求保护的化学栓塞剂具有许多属性和实施例，包括但不限于在该发明内容部分中阐述、描述或引用的那些。“发明内容”部分并非旨在包括所有方面，并且本文描述和要求保护的化学栓塞剂不限于该“发明内容”部分中所鉴定的特征或实施例或由其限制，所述特征或实施例包括在内仅是出于说明目的而没有限制作用。在下面的标题为“具体实施方式”的部分中披露了其他实施例。
附图说明
本发明的特征通过结合附图从以下描述和所附权利要求书中将变得更加清楚。应理解，这些附图仅描绘了根据本发明的某些实施例，因此，不应认为是对其范围的限制；通过使用附图，将以附加的特异性和细节来描述本发明。根据所描述的实施例中的一些的设备、系统或方法可以具有多个方面，没有一个方面必须单独地负责所述设备、系统或方法的期望属性。在考虑了该讨论之后，并且特别是在阅读了标题为“具体实施方式”的部分之后，将理解所示出的特征如何用于解释本发明的某些原理。
图1描绘了与栓塞颗粒或微球缔合的脂质体包封的治疗剂。
图2描绘了包封两种不同治疗剂的脂质体，以及脂质体与栓塞颗粒或微球的缔合。
图3描绘了分别包封两种不同治疗剂的脂质体，以及脂质体与栓塞颗粒或微球的缔合。
图4描绘了与栓塞颗粒或微球缔合的环糊精包封的治疗剂。
图5描绘了分别包封两种不同治疗剂的环糊精分子，以及环糊精分子与栓塞颗粒或微球的缔合。
图6描述了与栓塞颗粒或微球缔合的脂质体包封的治疗剂和环糊精包封的治疗剂。
图7描绘了与栓塞颗粒或微球缔合的脂质体包封的治疗剂和未包封的治疗剂。
图8描绘了与栓塞颗粒或微球缔合的脂质体包封的治疗剂和未包封的药剂。
图9描绘了脂质体包封的治疗剂、环糊精包封的药剂和未包封的药剂，它们均与栓塞颗粒或微球缔合。
图10是索拉非尼的化学结构图。
图11是瑞戈非尼的化学结构图。
图12是乐伐替尼的化学结构图。
图13是替拉扎明的化学结构图。
图14是舒尼替尼的化学结构图。
图15是示出了包封在阳离子脂质体中并与
Figure BDA0002374443500000061
结合的索拉非尼的洗脱时间过程的曲线图。
图16是示出了包封在阳离子脂质体中并与
Figure BDA0002374443500000062
结合的瑞戈非尼的洗脱时间过程的曲线图。
图17是用脂质体索拉非尼治疗72小时后的VX2兔肝的照片。
图18是示出了兔VX2药代动力学功效研究中血浆浓度的图。
具体实施方式
本文描述了化学栓塞疗法，其将外周动脉闭塞的治疗效果与局部施用抗癌剂相结合。颗粒或微球闭塞为肿瘤提供血流的动脉，导致肿瘤缺氧。如本文所述，抗癌剂是抗癌药。
1.定义
术语“癌症”是指或描述哺乳动物的生理状况，其特征通常在于细胞生长不受控制和/或过度增殖的活性。“肿瘤”具有一个或多个癌细胞。癌症的实例包括但不限于恶性上皮肿瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric cancer)或胃部癌(stomach cancer)(包括胃肠道癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾脏癌(renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝恶性上皮肿瘤、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。在一些实施例中，可以通过化学栓塞治疗的实体瘤癌症是肉瘤、恶性上皮肿瘤和淋巴瘤。包括血管化实体瘤的实体瘤可以在身体的任何组织或器官中发展，包括肺、乳腺、前列腺、皮肤、肝脏和结肠。在一些实施例中，实体瘤癌症是恶性高血管化肿瘤，包括肝细胞瘤或肝细胞癌(原发性肝癌)和从以下转移(扩散)到肝脏：结肠癌、乳腺癌、类癌肿瘤和其他神经内分泌肿瘤、胰岛细胞瘤、眼部黑色素瘤、肉瘤和/或体内血管原发性肿瘤。
如本文所用，术语“化学栓塞剂”是指具有(a)至少一种治疗剂，(b)至少一种包封剂和(c)栓塞颗粒或微球三者的组合物。在一些实施例中，栓塞颗粒或微球相对于一种或多种包封剂带相反电荷，以允许所述一种或多种包封剂与栓塞颗粒或微球之间的离子相互作用。在一些实施例中，多于一种包封剂包封至少一种治疗剂。在一些实施例中，至少一种治疗剂是不带电或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂。在一些实施例中，至少一种治疗剂是带电和/或可溶于水溶液的抗癌剂。在一些实施例中，至少一种栓塞颗粒或微球和/或栓塞颗粒或微球与至少一种未包封的治疗剂非共价相互作用。在一些实施例中，一种或多种未包封的治疗剂相对于一种或多种包封剂或栓塞颗粒或微球带相反电荷。在一些实施例中，至少一种包封的治疗剂和任何其他包封的治疗剂可从一种或多种包封剂释放。在一些实施例中，一种或多种未包封的治疗剂可从一种或多种栓塞颗粒或微球和所述栓塞颗粒或微球中释放。化学栓塞剂通过本文披露的实施例进一步描述。
如本文所用，术语“栓塞颗粒(embolizing particle)”或“栓塞微球(embolizingmicrosphere)”是指当与生理流体接触时能够溶胀以增大体积的颗粒或微球材料，并且在一些实施例中，是当递送到血管中时能够充分溶胀以全部或部分闭塞受试者中通向血管化肿瘤的血管的在所述颗粒的集合中的颗粒或微球。在一些实施例中，栓塞微球包含聚合物。在一些实施例中，栓塞微球选自磺酸盐改性的聚乙烯醇水凝胶珠、羧基改性的聚乙烯醇-丙烯酸钠珠和磺酸盐改性的N-Fil水凝胶，包括但不限于聚乙烯醇(PVA)的微球(例如，
Figure BDA0002374443500000071
BTG)、缩醛化PVA(例如，Contour SETM，美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(Boston Scientific,Natick,MA.,USA))、交联丙烯酸水凝胶(例如EmbospheresTM，美国马萨诸塞州罗克兰生物圈公司(Biosphere,Rockland,MA.,USA))、EmbozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(Boston Scientific,Natick,MA.,USA))、OncozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(Boston Scientific,Natick,MA.,USA))、LC
Figure BDA0002374443500000081
(BTG)、
Figure BDA0002374443500000082
(BTG)、
Figure BDA0002374443500000083
和
Figure BDA0002374443500000084
(麦瑞通医疗公司(MeritMedical))、
Figure BDA0002374443500000085
(泰尔茂株式会社(Terumo))和
Figure BDA0002374443500000086
(泰尔茂株式会社(Terumo))。微球的直径通常在约50微米至约1000微米的范围内，更通常在约100微米至约300微米的范围内。那些和其他栓塞微球通过以下实施例进一步描述。
如本文所用，术语“包封剂”是指包封至少一种治疗剂的有机部分。至少一种治疗剂是不带电或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂，并且所述有机部分能够释放包封在其中或非共价固定在其上的抗癌剂和任何其他治疗剂。具有净正电荷的包封剂被称为阳离子包封剂，而具有净负电荷的包封剂被称为阴离子包封剂，其中净电荷足以在包封于其中或非共价固定于其上的包封的抗癌剂和任何其他治疗剂的局部释放期间维持与具有相反净电荷的栓塞颗粒或微球的离子相互作用，其程度足以引起所释放的抗癌剂和一种或多种任何其他释放的治疗剂产生的一种或多种所期治疗效果。通过以下方面和实施例进一步描述了包封剂。
在某些方面，包封剂是阴离子包封剂，并且药剂是阴离子脂质体或阴离子环糊精。阴离子脂质体或环糊精在生理pH值下于水溶液中存在时，其净电荷足以与化学栓塞剂的带相反电荷的栓塞颗粒发生离子相互作用，从而使阴离子包封剂与栓塞颗粒或微球保持非共价缔合，至少直到包封剂中包含的一种或多种治疗剂释放到化学栓塞剂所暴露的生理环境中为止。在一些实施例中，环糊精是甲基化的环糊精。在一些实施例中，环糊精的一个或多个羟基官能团被羧酸根、磺酸根或膦酸根官能团官能化。在一些实施例中，所述环糊精选自：α(alpha)-环糊精、β(beta)-环糊精、γ(gamma)-环糊精、2-(羟丙基)-β-环糊精、加标含量4-10的甲基2-(羟丙基)-β-环糊精(由NMR测定(美国西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich,USA))、(2-羟丙基)-γ-环糊精、加标含量1.5-2.1个甲基/1mol的甲基-β-环糊精(美国西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich,USA))、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)或磺丁基醚-γ-环糊精(SBE-γ-CD)、Sang等人,Bull.Korean Chem.Soc.[韩国化学会公报]2013,第34卷,第7期,第2016-2022页(通过引用整体并入本文)中所述的阴离子环糊精、美国专利号US3426011(通过引用整体并入本文)中所述的阴离子环糊精。在一些实施例中，包封剂是包含治疗有效量的治疗剂的药物组合物的组分。
在一些实施例中，包封剂是阳离子包封剂。在一些实施例中，阳离子包封剂包括阳离子脂质体或阳离子环糊精，所述阳离子脂质体或环糊精在生理pH下存在于水溶液中时其净正电荷足以与化学栓塞剂的阴离子栓塞颗粒或微球发生离子相互作用，使阳离子包封剂与阴离子栓塞颗粒或微球保持非共价缔合。在一些实施例中，化学栓塞剂与阴离子栓塞颗粒或微球保持非共价缔合，至少直到包含在包封剂中的一种或多种治疗剂释放到化学栓塞剂所暴露的生理环境中为止。在一些实施例中，通过如本文所述的任何中性环糊精与(2,3-环氧丙基)三甲基氯化铵的反应来制备阳离子环糊精，如Xiao,H.,等人,J ColloidInterface Sci.[胶体与界面科学杂志]2005年3月15日；283(2):406-13(通过引用整体并入本文)中所述。在一些实施例中，阳离子环糊精通过Sang等人,Bull.Korean Chem.Soc.[韩国化学会公报]2013,第34卷,第7期,第2016-2022页(通过引用整体并入本文)中描述的方法来制备。
如本文所用，术语“预防”或“防护”是指全部或部分预防，或改善或控制。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性和预防性或预防措施，或施用怀疑具有治疗潜力的药剂。所述术语包括预防(例如预防性)和姑息性治疗。
如本文所用，术语“药学上有效量”是指在所寻求的组织、系统、动物或人中引起生物或医学反应的活性化合物或药剂的量(所述反应包括缓解或减轻所治疗疾病的症状)和/或足以发挥效用并提供所需治疗终点的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢并且优选地停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减慢并且优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在一定程度上，所述药物可以阻止生长和/或杀死现有的癌细胞，它可以具有抑制细胞作用和/或具有细胞毒性。对于癌症治疗，可以例如通过评估到疾病进展时间和/或确定反应率来测量功效。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指所述物质或组合物必需与包括制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
如本文所用，术语“可释放的”是指化学栓塞剂的包封剂在化学栓塞剂在生理条件下在合适的时间段内暴露于血清时允许包封的治疗剂释放和释放的治疗剂从化学栓塞剂扩散的能力，以由包封剂释放的包封的治疗剂引起期望的治疗效果。在一些实施例中，释放的至少一种包封的治疗剂是抗癌剂，并且至少一种抗癌剂带弱电和/或水溶性差，并且还指化学栓塞剂允许释放的包封的治疗剂和以非共价方式固定于包封剂和/或栓塞颗粒的任何其他治疗剂从化学栓塞剂扩散的能力。
如本文所用，术语“可释放机制”是指一种实体可以与另一实体分离的方式。在一些实施例中，可释放机制是治疗剂与栓塞颗粒或微球之间的键的裂解。在一些实施例中，键裂解是水解不稳定键的水解。水解不稳定键可以是酯、氨基甲酸酯、酸酐、酰胺和硅-氧-碳键。裂解可以在低或高pH、酯酶或酰胺酶下发生。
术语“包封”、“进行包封”和本文所用的类似术语是指治疗剂被包封剂包围，治疗剂为不带电或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂。不受理论的束缚，周围环境将抗癌剂包含在其中的任何其他治疗剂与具有所述包封剂的化学栓塞剂将暴露的生理环境全部或部分隔离，在暴露时，隔离的抗癌剂和其他隔离的治疗剂被释放到所述生理环境中。
如本文所用，术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。术语“受试者”包括可能罹患细胞增殖性障碍或与减少或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)有关的障碍，或者否则将受益于化合物施用的生物体，例如人类和非人类动物。术语“细胞增殖性障碍”包括涉及细胞的不期望或不受控制的增殖的障碍，并且其包括涉及减少或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的障碍。在一些实施例中，细胞增殖性疾病是癌症。“动物”包括哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠；大鼠；兔；豚鼠；犬；猫；绵羊；山羊；牛；马；灵长类动物，例如猴子、黑猩猩、猿以及产前、儿科和成年人类。
如本文所用，术语“治疗剂”是指发挥生物效应的化学化合物，所述生物效应可用于治疗疾病或病症或减轻由所述疾病或病症引起的症状或所述疾病或病症的治疗的不希望的副作用。治疗剂包括本文所述的抗癌剂。
如本文所用，术语“抗癌剂”是指当过度增殖的细胞或附近细胞暴露于所述药剂时，对那些细胞发挥细胞毒性或细胞抑制作用的治疗剂。抗癌剂包括但不限于微管蛋白破坏剂、DNA损伤剂和蛋白激酶抑制剂。在一些实施例中，抗癌剂选自以下一种或多种：去甲基化剂、维甲酸、抗代谢物、抗微管剂、抗血管生成剂、烷化剂、生物反应调节剂、抗肿瘤抗生素、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、和植物化学物质，包括姜黄素、可可碱、茶碱、花色苷(花青素、锦葵色素)、类胡萝卜素(α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-隐黄质、梅毒菌素、玉米黄质、虾青素、番茄红素)、羟基肉桂酸(菊苣酸、香豆素、阿魏酸、东莨菪素)、黄酮(芹菜素、白杨素、木犀草素、黄豆苷元、染料木素)、黄酮醇(加拉金(galalgin)、非瑟酮)、黄烷酮(圣草酚、橙皮素、柚皮素)、花色素类(花青素、花葵素、花翠素、芍药花素、锦葵色素)、异黄酮(染料木素、黄豆苷元、黄豆黄素、芒柄花黄素)、黄烷酮(儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯)、木脂素类(水飞蓟素)、酚酸(辣椒素、鞣花酸、没食子酸、迷迭香酸、单宁酸)有机硫化物(蒜素、谷胱甘肽、吲哚-3-甲醇、萝卜硫素异硫氰酸酯)、植物甾醇(β-谷甾醇)、二苯乙烯类(紫檀芪、白藜芦醇)、叶黄素(虾青素、β-隐黄素)、单宁、皂苷、类固醇、赭朴鞣质(phlobatannin)、萜类化合物(香叶醇(Geranlol)、柠檬烯)、黄酮类化合物(表儿茶素、橙皮苷、异鼠李素、山奈酚、杨梅黄酮、高良姜素、非瑟酮)柚苷、川陈皮素、原花青素、槲皮素、芦丁、橘皮素)、羟基苯甲酸(没食子酸、原儿茶酸、香草酸、丁香酸)、羟基肉桂酸(对香豆酸、咖啡酸、阿魏酸、芥子酸)、糖苷、激素、免疫调节剂、芳香酶抑制剂、糖皮质激素、细胞因子、酶、抗雄激素分子、表观遗传修饰子、伊马替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、Raf265、威罗菲尼、达帕菲尼、康奈非尼、尼洛替尼、厄洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、依维莫司、环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、羟基脲、甲酰四氢叶酸钙、他莫昔芬、氟他米特、门冬酰胺酶、六甲蜜胺、米托坦、盐酸丙卡巴肼、氮芥、巯鸟嘌呤、卡莫司汀、洛莫司汀、蒂清、美法仑、苯丁酸氮芥、链佐星、甲氨蝶呤、长春新碱、博来霉素、长春花碱、长春地辛、更生霉素、柔红霉素、来那度胺、L-天冬酰胺酶、他莫昔芬或抗增殖剂例如雷帕霉素、紫杉醇或抗血管生成剂例如安维汀、或酪氨酸激酶抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、劳氏肉瘤癌基因/断裂点簇集区/Abl(Src-bcr-abl)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、FLT-3、HER-2、STATS、c-Kit、c-Met、ALK、RAS、RAF、突变型B-RAF抑制剂、ETA受体抑制剂、HIF抑制剂、Syk抑制剂、Tie2激酶抑制剂等)、血管破坏剂(例如，普那布林)、细胞周期/检查点抑制剂如polo样激酶(PLK)抑制剂(例如，伏拉塞替)、周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(例如，塞利西利、靛玉红等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，阿霉素、喜树碱、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、拓扑替康、多柔比星、米托蒽醌等)、微管抑制剂(例如，多西他赛、紫杉醇、长春新碱等)、代谢拮抗剂(例如，地西他滨、吉西他滨、氟达拉滨等)端粒酶抑制剂、DNA&RNA复制抑制剂(例如，克拉霉素、阿糖胞苷、米托蒽醌HCl、多柔比星等)二氢叶酸还原酶抑制剂、HDAC抑制剂、Bcl-2和TNF-α抑制剂、PARP抑制剂、MAPK抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂、整合酶和蛋白酶抑制剂、Wnt/Hedgehog/Notch抑制剂、cAMP、脂质信号传导抑制剂(例如，PKC、PIM等)、TGF-β抑制剂、化疗前药、抗氧化剂抑制剂如二乙基二硫代氨基甲酸酯、甲氧基雌二醇、1-丁硫氨酸亚砜亚胺、3-氨基-1,2,4-三唑、拉帕替尼、舒尼替尼、meso-四(3-羟基苯基)氯(m-THPC)、金丝桃素、激素、免疫调节剂、芳香酶抑制剂、糖皮质激素、细胞因子、酶、抗雄激素分子、表观遗传修饰子、尼洛替尼、洛那法尼、达沙替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、阿雷替尼、色瑞替尼、克唑替尼、奥希替尼、阿西替尼、卡博替尼、丙氨酸布立尼布(brivanib alaniate)、依维莫司、以及其组合。在一些实施例中，抗癌剂选自醋酸阿比特龙、Abitrexate(甲氨蝶呤)、Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、Adcetris(本妥昔单抗)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿霉素(盐酸多柔比星)、马来酸阿法替尼、Afinitor(依维莫司)、Akynzeo(奈妥吡坦和盐酸帕罗司琼)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、Alecensa(阿来替尼)、阿来替尼、阿仑单抗、马法兰(盐酸美法仑)、力比泰(培美曲塞二钠)、Aloxi(盐酸帕罗司琼)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿可达(帕米膦酸二钠)、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、Arranon(奈拉滨)、三氧化二砷、Arzerra(奥法木单抗)、菊欧文氏菌天冬酰胺酶、阿替利珠单抗、安维汀(贝伐珠单抗)、阿维鲁单抗、阿西替尼、阿扎胞苷、Becenum(卡莫司汀)、Beleodaq、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、Bexxar(托西莫单抗和碘I131托西莫单抗)、比卡鲁胺、BiCNU(卡莫司汀)、博来霉素、博纳吐单抗、Blincyto(博纳吐单抗)、硼替佐米、Bosulif(博苏替尼)、本妥昔单抗、BuMel、白消安、白舒非(白消安)、卡巴他赛、Cabometyx(卡博替尼-S-苹果酸)、卡博替尼-S-苹果酸、坎帕斯(阿仑单抗)、伊立替康(盐酸伊立替康)、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、Carmubris(卡莫司汀)、卡莫司汀、康士得(比卡鲁胺)、色瑞替尼、Cerubidine(盐酸柔红霉素)希瑞适(重组HPV二价疫苗)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、Clafen、氯法拉滨、Clofarex、科罗拉(氯法拉滨)、卡比替尼、Cometriq(卡博替尼-S-苹果酸)、Cosmegen(更生霉素)、Cotellic(考比替尼)、克唑替尼、Cyfos(异环磷酰胺)、Cyramza(雷莫芦单抗)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、Cytosar-U(阿糖胞苷)、环磷酰胺、达帕菲尼、达卡巴嗪、达克金(地西他滨)、更生霉素、达雷木单抗、Darzalex、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、去纤核苷酸钠、Defitelio(去纤核苷酸钠)、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、盐酸右雷佐生、达妥昔单抗、多西他赛、Doxil(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、Dox-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-Dome(达卡巴嗪)、度伐单抗、Elitek(拉布立酶)、Ellence(盐酸表柔比星)、埃罗妥珠单抗、Eloxatin(奥沙利铂)、艾曲波帕、意美(阿瑞匹坦)、Empliciti(埃罗妥珠单抗)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、爱必妥(西妥昔单抗)、甲磺酸艾瑞布林、Erivedge(维莫德吉)、盐酸厄洛替尼、Erwinaze(菊欧文氏菌天冬酰胺酶)、凡毕复(依托泊苷磷酸盐)、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、Evacet(盐酸多柔比星脂质体)、依维莫司、Evista(盐酸雷洛昔芬)、优维宁(盐酸美法仑)、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶)、法乐通(托瑞米芬)、Farydak(帕比司他)、芙仕得(氟维司群)、Femara(来曲唑)、非格司亭、福达华(氟达拉滨磷酸盐)、氟达拉滨磷酸盐、氟他胺、重氮片(甲氨蝶呤)、Folex PFS(甲氨蝶呤)、Folfiri、Folfiri-贝伐珠单抗、Folfiri-Cebuximab、Folfirinox、Folfox、Folotyn(普拉曲沙)、氟维司群、加德西(重组HPV四价疫苗)、加德西9(重组HPV非价疫苗)、Gazyva(奥滨尤妥珠单抗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、健择(盐酸吉西他滨)、Gilotrif(阿法替尼双马来酸盐)、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、谷卡匹酶、醋酸戈舍瑞林、Halaven(甲磺酸艾瑞布林)、Hemangeol(盐酸普萘洛尔)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、HPV二价疫苗、重组HPV非价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组和美新(盐酸托泊替康)、爱治(羟基尿素)、Ibrance(帕博西尼)、替坦异贝莫单抗、依鲁替尼、Iclusig(盐酸波纳替尼)、Idamycin(盐酸伊达比星)、盐酸伊达比星、艾代拉里斯、Ifex(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、Ifosfamidum(异环磷酰胺)、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、Imbruvica(依鲁替尼)、咪喹莫特、Imlygic(Talimogene Laherparepvec)、Inlyta(阿西替尼)、干扰素a-2b、重组白介素-2(阿地白介素)、Intron A(重组干扰素a-2b)、碘I131托西莫单抗和托西莫单抗、伊匹单抗、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、Istodax(罗米地辛)、伊沙匹隆、柠檬酸伊沙佐米、Ixempra(伊沙匹隆)、Jakafi(芦可替尼磷酸盐)、Jevtana(卡巴他赛)、Kadcyla(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)、Keoxifene(盐酸雷洛昔芬)、Kepivance(帕利夫明)、Keytruda(派姆单抗)、Kyprolis(卡非佐米)、醋酸兰瑞肽、二对甲苯磺酸拉帕替尼、Lartruvo(奥拉单抗)、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼、乐卫玛(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、留可然(苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、Levulan(氨基乙酰丙酸)、Linfolizin(苯丁酸氮芥)、LipoDox(盐酸多柔比星脂质体)、洛莫司汀、Lonsurf(曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶)、Lupron(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot(醋酸亮丙瑞林)、LupronDepot-Ped(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot-3月(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot-4月(醋酸亮丙瑞林)、Lynparza(奥拉帕尼)、Marqibo(硫酸长春新碱脂质体)、Matulane(盐酸丙卡巴肼)、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、Mekinist(曲美替尼)、美法仑、盐酸美法仑、巯嘌呤、美司钠、美司那、Methazolastone(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌、Mitozytrex(丝裂霉素C)、Mozobil(普乐沙福)、Mustargen(盐酸氮芥)、突变霉素(丝裂霉素C)、马利兰(白消安)、Mylosar(阿扎胞苷)、米罗他(吉妥单抗)、纳米颗粒紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、诺维本(酒石酸长春瑞滨)、耐昔妥珠单抗、奈拉滨、Neosar、奈妥吡坦和盐酸帕洛诺司琼、优保津(非格司亭)、多吉美(对甲苯磺酸索拉非尼)、Nilandron(尼鲁米特)、尼洛替尼、尼鲁米特、Ninlaro(柠檬酸伊沙佐米)、纳武单抗、Nolvadex(柠檬酸他莫昔芬)、Nplate(罗米司亭)、奥滨尤妥珠单抗、Odomzo(索尼德吉)、奥法木单抗、奥拉帕尼、奥拉单抗、高三尖杉酯碱、Oncaspar(培门冬酶)、盐酸昂丹司琼、Onivyde(盐酸伊立替康脂质体)、Ontak(地尼白介素)、Opdivo(纳武单抗)、奧希替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、铂尔定、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、佩乐能(聚乙二醇干扰素α-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠、Perjeta(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、顺铂、顺铂-AQ、普乐沙福、泊马度胺、Pomalyst、盐酸帕纳替尼、Portrazza(耐昔妥珠单抗)、普拉曲沙、泼尼松、盐酸丙卡巴肼、Proleukin(阿地白介素)、博力加(地舒单抗)、Promacta(艾曲波帕)、盐酸普萘洛尔、普列威(Sipuleucel-T)、Purinethol(巯嘌呤)、Purixan(巯嘌呤)、镭223二氯化物、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)非价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞戈非尼、瑞复美(来那度胺)、Rheumatrex(甲氨蝶呤)、瑞图宣(利妥昔单抗)、利妥昔单抗、罗拉匹坦盐酸盐、罗米地辛、罗米司亭、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、鲁索替尼磷酸盐、司兰索胸腔内气雾剂(司妥昔单抗)、Sipuleucel-T、Somatuline Depot(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、索拉非尼、甲苯磺酸索拉非尼、施达赛(达沙替尼)、Steritalc、Stivarga(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、Sutent(苹果酸舒尼替尼)、Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Sylvant(司妥昔单抗)、昔诺韦(沙利度胺)、Synribo(高三尖杉酯碱)、Tabloid(硫鸟嘌呤)、Tafinlar(达拉非尼)、泰瑞沙(奥希替尼)、Talimogene Laherparepvec、柠檬酸他莫昔芬、Tarabine PFS(阿糖胞苷)、特罗凯(盐酸厄洛替尼)、Targretin(贝沙罗汀)、达希纳(尼洛替尼)、Taxol(紫杉醇)、泰索帝(多西他赛)、Tecentriq(阿替利珠单抗)、Temodar(替莫唑胺)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、Thalomid(沙利度胺)、噻替哌、替拉扎明、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、驮瑞塞尔(替西罗莫司)、托西莫单抗和碘I131托西莫单抗、Totect(盐酸右雷佐生)、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、Treanda(盐酸苯达莫司汀)、三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶、替西木单抗、Trisenox(三氧化二砷)、泰立沙(二对甲苯磺酸拉帕替尼)、Unituxin(地努图希单抗)、尿苷三乙酸酯、凡德他尼、Varubi(盐酸罗拉吡坦)、Vectibix(帕尼单抗)、Velban(硫酸长春碱)、Velcade(硼替佐米)、Velsar(硫酸长春碱)、维罗非尼、Venclexta(维特克拉)、维特克拉、Viadur(醋酸亮丙瑞林)、维达扎(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、Vincasar PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、维莫德吉、Vistogard(尿苷三乙酸酯)、Voraxaze(谷卡匹酶)、伏立诺他、Votrient(盐酸帕唑帕尼)、Wellcovorin(甲酰四氢叶酸钙)、赛可瑞(克唑替尼)、希罗达(卡培他滨)、XELIRI、XELOX、Xgeva(地舒单抗)、Xofigo(镭223二氯化物)、Xtandi(恩杂鲁胺)、Yervoy(伊匹单抗)、Yondelis(曲贝替定)、Zaltrap(阿柏西普)、Zarxio(非格司亭)、Zelboraf(维罗非尼)、泽瓦林(替坦异贝莫单抗)、Zinecard(盐酸右雷佐生)、阿柏西普、枢复宁(盐酸昂丹司琼)、诺雷德(醋酸戈舍瑞林)、唑来膦酸、Zolinza(伏立诺他)、择泰(唑来膦酸)、Zydelig(艾代拉里斯)、Zykadia(色瑞替尼)、Zytiga(醋酸阿比特龙)以及其组合。
“生理pH”是通常在人体中普遍存在的pH。它大约是7.4。
“肾细胞癌”(RCC)是一种肾癌，其起源于近曲小管的内壁，所述小管是肾脏中运输原尿的非常小的管的一部分。RCC是成年人中最常见的肾癌类型，占约90％-95％的病例。
术语“抗癌剂”还指使用治疗性生物制剂，包括但不限于单克隆抗体、抗体片段(包括scFv)以及大分子量蛋白支架和蛋白构建体。在一些实施例中，治疗性生物制剂或生物产品包括诸如疫苗、血液和血液成分、过敏原、体细胞、基因疗法、组织和重组治疗性蛋白质的产品。在一些实施例中，治疗性生物制剂包括寡核苷酸、siRNA、RNA或DNA适体及其组合。在一些实施例中，寡核苷酸、siRNA或RNA或DNA适体的长度可以是8个碱基对至300个碱基对。在一些实施例中，治疗性生物制剂包括在Cas9蛋白(来自化脓性链球菌的CRISPR相关蛋白9核酸酶(Cas9))存在下的RNA链。在一些实施例中，治疗性生物制剂包括糖、蛋白质或核酸或其组合。在一些实施例中，治疗性生物制剂包括细胞和组织。在一些实施例中，治疗性生物制剂是从多种天然来源(人、动物或微生物)分离的。
如本文所用，术语“带弱电”是指具有杂原子的化合物的电离态，所述杂原子在环境温度和压力下与在pH 7下缓冲的水性介质接触时不能完全或部分电离而在所述化合物内形成带正电或带负电中心；或具有弱碱性官能团，其中基团的共轭酸的pKa为约2至约-2；或具有pKa为约8至约12的弱酸性官能团。不具有在环境温度和压力下与在pH 7下缓冲的水性介质接触时能够至少部分电离的官能团的化合物被认为不带电。化合物的电荷也将取决于存在所述化合物的介质的介电常数。在一些实施例中，所述化合物在选自水、缓冲溶液、林格氏溶液、乙氧基化油、橄榄油、乙醇、二甲基亚砜或其混合物的介质中。
如本文所用，术语“溶于水”、“水溶性”和类似术语是指化合物在生理pH以及环境温度和压力下在水性介质中充当溶质的能力，并且可以通过在与水性介质接触时获得至少部分带正电或带负电中心和/或通过溶剂水分子与化合物溶质的氢键供体/受体官能团之间的极性和/或氢键相互作用来进行。如果在生理pH和环境温度和压力下在水性介质中，溶剂的质量份相对于溶解所需的化合物的质量份在10:1或以下至约30:1的范围内，则认为所述化合物是水溶性的。当比率在约30:1至约100:1的范围内时，则化合物略溶，在约100:1至约1000:1的范围内则微溶，在约1000:1至约10,000:1的范围内则极微溶，超出该范围则几乎不溶。略溶于水的治疗性化合物被认为水溶性差。如果略溶或极微溶，则认为化合物或化合物组合具有低“溶解性”或“水溶性差”。溶解性可以参考水(水溶液)来定义，或者也可以参考其他可能的溶剂来定义。
如本文所用，术语“脂质体”是指以由多个疏水部分之间的范德华相互作用形成的两亲球形或近球形双层为特征的颗粒，每个疏水部分均被极性头基团覆盖并且以交替方式排列，使得一个疏水性部分的极性头基团向外突出到外部水环境，而相邻的疏水性部分的极性头基团向内突出。脂质体可以根据极性头基团的层数(单层和多层囊泡)、大小(小、中或大)和电荷(阴离子、阳离子和中性)进行分类。在一些实施例中，脂质体颗粒包含其他疏水性组分，其各自插入在脂质体颗粒的两个疏水性部分之间，使得任选的疏水性组分嵌入双层内，从而影响双层的流动性。在一些实施例中，脂质体通过将所述药剂包封在其内部以将所述治疗剂与外部水性环境分开来包封带弱电或不带电和/或水溶性差的治疗剂。脂质体颗粒的直径通常为约0.025um至约2.5um，其中疏水性部分为直链或轻度支化的饱和烃。在一些方面，脂质体颗粒包括具有酰基链的饱和磷脂，其长度基于脂质体颗粒的所需直径来选择。在一些实施例中，磷脂选自：大豆磷脂酰胆碱(SPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、卵鞘磷脂(ESM)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰基脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二油酰基磷脂酰丝氨酸(DOPS)、1,2-二油酰基-3-三甲铵-丙烷(DOTAP)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DMPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)(DMPA.Na)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)(DPPA.Na)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)(DOPA.Na)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(钠盐)(DMPG.Na)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(钠盐)(DPPG.Na)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(钠盐)(DOPG.Na)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(DMPS.Na)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(DPPS.Na)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(DOPS.Na)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(戊二酰)(钠盐)(DOPE-戊二酰(Na)2)、1',3'-双[1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸]-sn-甘油(铵盐)(四肉豆蔻酰心磷脂(Na)2)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)(DSPE-mPEG-2000,Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](铵盐)(DSPE-mPEG-5000·Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[马来酰亚胺(聚乙二醇)-2000](铵盐)(DSPE-马来酰亚胺PEG-2000,Na)、1,2-二油酰基-3-三甲铵-丙烷(氯化盐)(DOTAP,Cl)、1,2-二己酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DHPC)以及其混合物和其盐。
术语“非共价”相互作用是指离子键、范德华相互作用、氢键、π-π堆积、偶极-偶极相互作用、偶极-四极相互作用、四极-四极相互作用、多极-多极相互作用或其组合。离子相互作用(或离子键)是一种化学键，其涉及带相反电荷的离子之间的静电吸引，并且是离子化合物中发生的主要相互作用。离子是获得一个或多个电子的原子(称为带负电的阴离子)和失去一个或多个电子的原子(称为带正电的阳离子)。与共价相反，这种电子转移被称为电价。在最简单的情况下，阳离子是金属原子，而阴离子是非金属原子，但是这些离子的性质可能更复杂。简而言之，离子键是电子从金属到非金属的转移，以获得两个原子的全价层。
如本文所用，术语“包装插页”是指通常包含在治疗产品的商业包装中的说明，其包含关于使用此类治疗产品所涉及的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
对治疗“有需要的受试者”是患有肿瘤、实体瘤或癌性实体瘤的动物，优选为人类。
术语“治疗方案”可以包括“治疗剂”或一种或多种“治疗剂”。“治疗剂”是如果以药学上有效量潜在地作为“药物组合物”施用，则在治疗根据本发明的疾病中可能具有特别功效的化合物。
术语“血管化”或“血管化的”是指(组织或结构)具有血管或生成血管。
2.描述和实施例
本文披露了一种化学栓塞剂，其包括三个元素：(a)栓塞颗粒或微球，(b)包封剂和(c)由一种或多种合适的治疗剂组成的治疗方案，所述治疗剂不带电或带弱电和/或水溶性差。栓塞颗粒或微球可以是任何这样的物质组合物，其中这样的颗粒或微球的集合能够闭塞血管或毛细血管，所述闭塞可在暴露于血管或毛细血管中的血液时，通过所述集合的多个颗粒或微球的溶胀而发生。
在一些实施例中，栓塞颗粒或微球由材料聚乙烯醇(PVA)制成。示例性PVA微球是由英国生物相容物公司(Biocompatibles UK Ltd)制造的
Figure BDA0002374443500000201
呈现出带负电的磺酸盐基团，其结合至带正电的包封剂，所述包封剂包封至少一种治疗剂。在一些实施例中，治疗剂是不带电或带弱电的抗癌剂。在一些实施例中，
Figure BDA0002374443500000202
上的带负电的磺酸盐基团既与带正电的包封剂(其包封至少一种治疗剂)又与不被包封剂包封的带正电的治疗剂结合。
另一个示例性的栓塞颗粒或微球包括丙烯酸钠醇共聚物。在一些实施例中，丙烯酸钠醇共聚物是由麦瑞通医疗公司(Merit Medical)(美国犹他州)制造的HepasphereTM微球，其是由乙酸乙烯酯和丙烯酸甲酯的共聚形成的丙烯酸钠醇共聚物颗粒。Hepasphere带负电并且能够结合带正电的治疗性组合物。润湿后，Hepasphere可以膨胀至其干燥大小的四倍。在一些实施例中，栓塞颗粒或微球是非球形官能化的聚乙烯醇珠，包括麦瑞通医疗公司(Merit Medical)(美国犹他州)制造的Bearing nsPVA Embolization ParticlesTM。
在一些实施例中，栓塞颗粒或微球是藻酸钠微球，如美国专利公开号US20120093932中所述，其通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，栓塞颗粒是涂覆有无机全氟化聚合物
Figure BDA0002374443500000211
的水凝胶微球，其被称为OncozeneTM(美国马萨诸塞州纳蒂克波士顿科学公司(Boston Scientific,Natick,MA.,USA))。
在一些实施例中，平均珠直径(通过光散射测量，例如，Wyatt Dawn Heleos II)为50至1000微米。在一些实施例中，平均珠直径为70-150微米、100-300微米、300-500微米或500-700微米、或前述值之间的任何范围。
本发明的化学栓塞剂可用于例如治疗肝癌。肝组织通过门静脉和肝动脉接收氧气和营养物质，后者直接从主动脉流出。正常肝组织主要从门静脉接收血液，而肿瘤组织主要从肝动脉接收血液。因此，当将抗癌药以化学栓塞剂的形式选择性地递送至肝动脉时，肿瘤会选择性地缺乏营养物质，同时将其暴露于抗癌药而不必阻塞门静脉。净效果提高了抗癌药的功效，同时最大程度地减少了对正常肝组织的伤害。
在经导管动脉化学栓塞术(TACE)中，将导管插入腹股沟的股动脉中，并指向肝动脉。到达肝动脉后，注入血管造影剂以获得有关肝肿瘤的位置、大小和血管形成的信息，以决定合适的化学栓塞治疗方案。然后将具有约1mm厚度的细管插入导管中，以递送化学栓塞剂形式的抗癌药。
临床化学栓塞方案包括使用多柔比星或伊立替康包衣的颗粒或微球作为化学栓塞剂。这两种抗癌药由于其碱性胺组分而在生理条件下带正电，并且通过将这些带正电的药物与带负电的栓塞颗粒或微球结合，可制成用于化学栓塞方法的药物包衣的栓塞制品。不幸的是，伊立替康和阿霉素都没有在临床研究中显示出对治疗HCC有效。
一些重要的治疗剂(包括许多其他抗癌剂)仅包含弱碱性或弱酸性官能团，或在生理条件下不带电和/或水溶性差，因此不易负载到具有互补电荷的栓塞颗粒或微球上。这些治疗剂由于缺乏酸性或碱性官能团和/或增溶性官能团而难溶于水，这在制备化学栓塞剂领域提出了巨大的挑战，所述化学栓塞剂取决于与栓塞颗粒或微球在水性环境中的非共价缔合。
索拉非尼是给予不适合TACE的HCC晚期患者的治疗剂。索拉非尼已显示可以延长总存活；但是，这种药物耐受性差，全身施用后产生严重的副作用。在至少5项随机对照试验中尝试在TACE后添加索拉非尼，而徒劳无功。在人类中，尚未用诸如索拉非尼的药剂进行栓塞，因为它们无法负载在市售栓塞材料上。实际上，当前市售的药物洗脱栓塞剂(DEE)需要电荷和水溶性才能负载药物。因此，在TACE中使用的药剂限于可负载在珠子上的药物，而不是实际上对HCC有效的药物。
为了解决这个问题，已经开发了本文披露的方法，其将带弱电或不带电和/或水溶性差的治疗剂负载到栓塞颗粒或微球上以产生用于治疗实体血管化肿瘤的新型化学栓塞剂，所述实体血管化肿瘤可以包括或不包括肝肿瘤。本文还披露了将带电和/或水溶性的治疗剂分别或与负载到栓塞颗粒或微球上的带弱电或不带电和/或水溶性差的治疗剂组合负载到栓塞颗粒或微球上的方法，用于治疗实体血管化肿瘤，所述实体血管化肿瘤可以包括或不包括肝肿瘤。
本文披露了新颖的化学栓塞剂，其包括栓塞颗粒或微球作为治疗剂的载体，这些治疗剂以前未用于化学栓塞中，但是当以游离药物形式施用时显示出对于某些类型的实体血管化肿瘤的合适功效。本发明的方法与任何抗癌剂相容。在一些方面，至少一种治疗剂是不带电或带弱电和/或在水中不溶或难溶，或否则与栓塞颗粒的结合性差的抗癌剂。在一些方面，抗癌剂带电和/或可溶于水溶液。在一些方面，抗癌剂被带正电或带负电的包封剂包封以形成部分或完全负载的包封剂，所述部分或完全负载的包封剂是由所述包封物非共价固定于带相反电荷的栓塞颗粒或微球上而导致的，从而提供化学栓塞剂。
在一些方面，部分或完全负载的包封剂与栓塞颗粒或微球形成非共价相互作用，以提供化学栓塞剂。
在一些方面，化学栓塞剂包括栓塞颗粒或微球。在一些方面，化学栓塞剂包括包封剂。在一些方面，化学栓塞剂包括治疗方案，其包括一种或多种包封的治疗剂(其是不带电荷或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂)，或带电和/或可溶于水溶液的治疗剂或其组合；和包封剂。在一些方面，部分或完全负载的包封剂与栓塞颗粒或微球之间的非共价相互作用是由带电的部分或完全负载的包封剂与带相反电荷的栓塞颗粒或微球之间的离子相互作用引起的。在一些方面，栓塞颗粒或微球通过非共价离子相互作用固定在包封的治疗剂上。在一些方面，部分或完全负载的包封剂与栓塞颗粒或微球之间的非共价相互作用是由部分或完全负载的包封剂与栓塞颗粒或微球之间的氢键作用引起的。在一些方面，化学栓塞剂还包括未包封的治疗剂。在一些方面，未包封的治疗剂通过非共价相互作用固定在栓塞颗粒或微球和/或包封颗粒或微球上。在一些方面，未包封的治疗剂通过选自以下的非共价相互作用而固定在栓塞颗粒或微球剂和/或包封颗粒或微球上：离子键、范德华相互作用、氢键、π-π堆积、偶极-偶极相互作用、偶极-四极相互作用、四极-四极相互作用、多极-多极相互作用或其组合。在一些方面，栓塞颗粒或微球与一种以上类型的包封剂相互作用。在一些方面，一种以上类型的包封剂选自脂质体或环糊精。在一些方面，一种以上类型的包封剂中的每一种包封不同类型的治疗剂。在一些方面，栓塞颗粒或微球包括一种或多种包封剂并且与未包封的治疗剂相互作用，所述未包封的治疗剂可以与包封剂中的治疗剂类型不同。在一些方面，栓塞颗粒或微球包封抗癌剂。在一些方面，所述抗癌剂不带电或带弱电和/或在生理pH下在含水性介质中具有低溶解度。在一些方面，所述抗癌剂带电和/或在生理pH下在含水性介质中具有高溶解度。在一些方面，包封的治疗剂包含至少一种包封的抗癌剂，其可以从化学栓塞剂中释放抗癌剂以及任何其他包封的治疗剂和任何包封剂。
2.1治疗剂
本发明的组合物及其制备的相关方法适用于任何治疗剂，包括小分子药物、生物制剂、肽、抗体、抗体片段(例如，单链可变片段或scFv)和其他药物类别。本发明描述了特别适用于不易与栓塞颗粒或微球缔合的不带电、带弱电和/或水溶性差的抗癌剂的方法。
不受理论的束缚，与治疗剂单独在水中相比，包封剂增加了治疗剂在溶液中的溶解度，同时与栓塞颗粒或微球形成离子缔合复合物。
在一些实施例中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中，抗癌剂是索拉非尼，其由拜耳医疗保健(Bayer Healthcare)(美国)以NexavarTM出售用于治疗HCC，并且是目前唯一被批准用于治疗HCC的癌症药物。索拉非尼是一种联芳基尿素，其IUPAC化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼的分子量为464.8g/mol。索拉非尼的临床使用可包括其甲苯磺酸盐。索拉非尼甲苯磺酸盐的分子式为C21H16C1F3N4O3·C7H8O3S，分子量为637.0g/mol。索拉非尼的水溶性非常差，但在酸性条件下会略有增加。索拉非尼微溶于醇，但完全溶于聚乙二醇400。不受理论的束缚，索拉非尼具有至少两种模式的抗肿瘤活性。索拉非尼是Raf激酶抑制剂。索拉非尼通过抑制RAF的活性来抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号转导途径，从而直接抑制肿瘤细胞生长。索拉非尼还通过抑制新生血管形成和肿瘤发展所涉及的几种酪氨酸激酶受体(包括血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、REGFR-3、血小板衍生的生长因子受体β(PDGFR-β)和原癌基因C-kit)的活性来中断肿瘤的新生血管形成，从而使肿瘤细胞的营养和氧气供应不足，进而间接抑制肿瘤细胞生长。全身应用的索拉非尼已被证明对各种类型的实体瘤有效，包括HCC，肾细胞癌，甲状腺癌，脑、肺和硬纤维肿瘤。索拉非尼的化学结构示出于图10中。
在一些实施例中，抗癌剂是瑞戈非尼。瑞戈非尼由拜耳医疗保健(BayerHealthcare)(美国)以StivargaTM出售。瑞戈非尼的结构类似于索拉非尼，在分子的中心环上有一个额外的氟原子。与索拉非尼一样，瑞戈非尼的水溶性差，但在酸性条件下会增加。瑞戈非尼是多种受体酪氨酸激酶的抑制剂。当全身应用时，已发现瑞戈非尼可有效抵抗各种类型的肿瘤，包括转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤，这是FDA批准的两个适应症。瑞戈非尼的化学结构示出于图11中。
在一些实施例中，抗癌剂是乐伐替尼。乐伐替尼的化学结构示出于图12中。在一些实施例中，抗癌药是替拉扎明。替拉扎明的化学结构示出于图13中。在一些实施例中，抗癌剂是舒尼替尼。舒尼替尼的化学结构示出于图14中。
在一些实施例中，在化学栓塞剂的制备中使用一种以上的抗癌剂时，至少一种抗癌剂是带电的并水溶性的。在一些实施例中，所述抗癌剂是多柔比星(AdriamycinTM)。在一些实施例中，所述抗癌剂是舒尼替尼(SutentTM)。
2.2将治疗化合物负载到化学栓塞剂中
在一些实施例中，在第一步中，将一种或多种治疗剂包封在水溶性的带电的包封剂中。在一些实施例中，至少一种治疗剂是不带电或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂。在一些实施例中，将治疗剂和选择的脂质溶解在脱水乙醇中，并且在搅拌下将所述溶液滴加到10％海藻糖溶液中。将得到的粘性乳液在室温下搅拌5分钟，然后使用200nm聚碳酸酯膜通过手动脂质体挤压机过滤。将所得的单层脂质体溶液冻干过夜，得到白色固体。用去离子水处理固体，得到浓度为5mg/mL的最终治疗剂。倾析出液体溶液，并用脂质体溶液处理
Figure BDA0002374443500000251
(2mL)。通过HPLC/MS随时间测量上清液中治疗剂的浓度。
在一些实施例中，包封剂是脂质体颗粒。将不带电或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂与任何其他待包封的治疗剂一起溶解或悬浮在含有能够形成脂质体的脂质的水性介质溶液中。然后，使用超声或挤压由所述溶液形成脂质体颗粒。
在一些实施例中，当将不带电或带弱电和/或水溶性差的抗癌剂固定在带负电的栓塞颗粒或微球上时，使用阳离子脂质形成脂质体，所述脂质体将用作阳离子包封剂。在一些实施例中，当将抗癌剂固定在带正电的栓塞颗粒上时，使用阴离子脂质形成脂质体，所述脂质体将用作阴离子包封剂。在一些实施例中，带正电的栓塞颗粒是阳离子聚合物颗粒。在一些实施例中，阳离子聚合物颗粒包括缩水甘油基三甲基氯化铵(GTMAC)和聚乙烯醇(例如，Fetehi等人,European Polymer Journal[欧洲聚合物杂志],47,(2011),第997-1004页)。
在一些实施例中，脂质体是阳离子脂质体。阳离子脂质体可包括或不包括DOTAP和DOPC。在一些实施例中，脂质体包括DOTAP(1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷氯化盐)和DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱)的混合物。DOTAP与DOPC的摩尔比可以为约1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、或9:1。在一些实施例中，脂质体混合物可包含30％-70％DOTAP和30％-70％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC以约1:1的比率存在。在一些实施例中，脂质体组合物可包含稳定剂，其包括例如但不限于胆固醇(Al Asmari AK,Ullah Z,Tariq M,Fatani A.Preparation,characterization,and in vivo evaluation of intranasallyadministered liposomal formulation of donepezil.[鼻内施用的多奈哌齐脂质体制剂的制备、表征和体内评估]Drug Des Devel Ther[药物设计开发与治疗]2016 10第205-15页以及Kieler-Ferguson HM,Chan D,Sockolosky J,Finney L,Maxey E,Vogt S,Szoka FCJr4.Encapsulation,controlled release,and antitumor efficacy of cisplatindelivered in liposomes composed of sterol-modified phospholipids.[在由甾醇修饰的磷脂构成的脂质体中递送的顺铂的包封、控制释放和抗肿瘤功效]Eur J Pharm Sci[欧洲药物科学杂志]2017 103第85-93页，均通过引用并入本文)。
在一些实施例中，脂质体是阴离子脂质体。阴离子脂质体可以选自游离脂肪酸和溶血磷脂。在一些实施例中，阴离子脂质体可包括或不包括：胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)、1-硬脂酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)(LPA)、焦磷酸二辛酰甘油(铵盐)(DGPP)、5-(棕榈酰氧基)十八烷酸(5-PAHSA)、9-(棕榈酰氧基)十八烷酸(9-PAHSA)、2-羟基油酸(钠盐)(2-OHOA)、α-霉菌酸、N-油酰基甘氨酸、N-花生四烯酰基甘氨酸和N-棕榈酰基甘氨酸。
在另一实施例中，将环糊精用作包封剂。环糊精已被用作“载体分子”以包封水溶性差的化合物并向这些化合物赋予水溶性。环糊精的空腔是疏水的，可以容纳脂溶性分子，而外缘可以进行化学修饰以结合水溶性基团。空腔的大小决定了可以包封哪些类型的化合物。已经发现，β-环糊精的空腔直径对于激素、维生素和药物发现中经常使用的其他药物样化合物是最合适尺寸。因此，在一些实施例中，在其较宽的边缘上具有阳离子基团的β-环糊精和化学修饰的β-环糊精类似物用于包封不带电或带弱电和/或水溶性差的带负电的药物洗脱珠。
2.3包封剂与栓塞颗粒的缔合
在第二步骤中，将包含包封的治疗剂的包封剂非共价地固定在栓塞颗粒或微球上。在一些实施例中，治疗剂不带电或带弱电和/或水溶性差。在一些实施例中，通过将含药物的脂质体颗粒或其他含药物的包封剂与栓塞颗粒或微球一起孵育足够的时间以使栓塞颗粒的表面被脂质体或其他包封剂浸透来完成固定步骤。在一些实施例中，孵育时间为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约20小时、约30小时、约40小时、约50小时、约60小时、约70小时、约80小时、约90小时、约100小时或上述时间之间的任何时间。包封剂将被吸附到或可逆地结合到栓塞颗粒或微球上。可以在存在或不存在外部搅动的情况下进行孵育。孵育可以在正常或增强的重力条件下进行。可以通过在搅拌过程中离心反应溶液来实现增强的重力条件。在一些实施例中，孵育在室温下进行而不进行搅拌。在一些实施例中，孵育在0℃与80℃之间的温度下进行。在一些实施例中，孵育在15℃至25℃下进行。
图1示出了其中将治疗剂103包封在与栓塞颗粒或微球101缔合的脂质体105中的实施例。
图2示出了其中将治疗剂103和另一种类型的治疗剂104包封在包括治疗剂103和治疗剂104的脂质体106中的实施例。脂质体106与栓塞颗粒或微球101缔合。
图3示出了其中将治疗剂103包封在脂质体105中，将另一种类型的治疗剂107包封在另一种类型的脂质体108中，并且脂质体105、108与栓塞颗粒或微球101缔合的实施例。在一些实施例中，治疗剂103是索拉非尼、瑞戈非尼或乐伐替尼或其组合，另一种类型的治疗剂107是舒尼替尼或多柔比星或其他带电的、水溶性或两者的抗癌剂。
图4示出了其中将治疗剂103包封在与栓塞颗粒或微球101缔合的环糊精109中的实施例。
图5示出了其中将治疗剂103包封在环糊精109中，将另一种类型的治疗剂104包封在另一种类型的环糊精110中，并且两者都与栓塞颗粒或微球101缔合的实施例。
图6示出了其中将治疗剂103包封在脂质体105中，将另一种类型的治疗剂111包封在环糊精112中，并且脂质体105和环糊精112都与栓塞颗粒或微球101缔合的实施例。
图7示出了其中将治疗剂103包封在脂质体105中并且没有将治疗剂113包封并且脂质体105和未包封的治疗剂113都与栓塞颗粒或微球101缔合的实施例。在一些实施例中，治疗剂103是索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼或其组合，治疗剂113是多柔比星或舒尼替尼或另一种带电的、水溶性或其组合的抗癌剂。
图8示出了其中将治疗剂103包封在环糊精109中并且没有将治疗剂113包封并且环糊精109和未包封的治疗剂113都与栓塞颗粒或微球101缔合的实施例。
图9示出了其中将治疗剂103包封在脂质体105中，将另一种类型的治疗剂111包封在环糊精112中，没有将又另一种类型的治疗剂113包封并且脂质体105、环糊精112和未包封的治疗剂113都与栓塞颗粒或微球101缔合的实施例。
化学栓塞剂的优选实施例包括其中栓塞颗粒或微球选自DC
Figure BDA0002374443500000281
缩醛化PVA、交联丙烯酸水凝胶、EmbozeneTM、OncozeneTM、LC
Figure BDA0002374443500000282
和
Figure BDA0002374443500000291
包封剂选自DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括一种或多种治疗剂的组合物。在一些实施例中，治疗剂包括并且可以选自索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼、多柔比星和舒尼替尼。其他实施例可包括本文披露的一种或多种其他治疗剂。
化学栓塞剂的其他优选实施例包括其中栓塞颗粒或微球选自
Figure BDA0002374443500000292
OncozeneTM，包封剂选自DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括一种或多种选自索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼、多柔比星或舒尼替尼的治疗剂的组合物。
在一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000293
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括索拉非尼(NexavarTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000294
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括瑞戈非尼(StivargaTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000295
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括替拉扎明。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000296
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括乐伐替尼。
在一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000297
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括索拉非尼(NexavarTM)和替拉扎明。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000298
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括瑞戈非尼(StivargaTM)和替拉扎明。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000299
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括乐伐替尼和替拉扎明。
在一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括索拉非尼(NexavarTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括瑞戈非尼(StivargaTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括替拉扎明。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括乐伐替尼。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括索拉非尼(NexavarTM)和替拉扎明。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括瑞戈非尼(StivargaTM)和替拉扎明。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括乐伐替尼和替拉扎明。
在其他优选的实施例中，化学栓塞剂由栓塞颗粒、包封剂、包封的治疗剂和带电和/或水溶性治疗剂非共价附着在其上的栓塞颗粒的混合物制备(如图7所示)。在一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是DC
Figure BDA0002374443500000301
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的索拉非尼(NexavarTM)和多柔比星(AdriamycinTM)。
在一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球为
Figure BDA0002374443500000302
包封剂为DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的索拉非尼(NexavarTM)和舒尼替尼(SutentTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000303
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的瑞戈非尼(StivargaTM)和多柔比星(AdriamycinTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000311
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的瑞戈非尼(StivargaTM)和舒尼替尼(SutentTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000312
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的乐伐替尼和多柔比星(AdriamycinTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是
Figure BDA0002374443500000313
包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的乐伐替尼和舒尼替尼(SutentTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的索拉非尼(NexavarTM)和多柔比星(AdriamycinTM)。
在一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的索拉非尼(NexavarTM)和舒尼替尼(SutentTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的瑞戈非尼(StivargaTM)和多柔比星(AdriamycinTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的瑞戈非尼(StivargaTM)和舒尼替尼(SutentTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的乐伐替尼和多柔比星(AdriamycinTM)。
在另一个优选的实施例中，栓塞颗粒或微球是OncozeneTM，包封剂是DOTAP和DOPC，并且治疗方案包括包封的乐伐替尼和舒尼替尼(SutentTM)。
在本文披露的化学栓塞剂的优选实施例中，组合物可以包含0-75％胆固醇。在这些实施例中，脂质体混合物可包含30％-70％DOTAP和30％-70％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC以约1:1的比率存在。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括10％-90％DOTAP和10％-90％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括20％-80％DOTAP和20％-80％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括30％-70％DOTAP和30％-70％DOPC。在一些实施例中，DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括40％-60％DOTAP和40％-60％DOPC。
2.4使用本发明的组合物。
一旦制备，将本文所述的化学栓塞剂用于实体血管化肿瘤的化学栓塞治疗。在一些实施例中，为负载多柔比星的珠子开发的方法可用于选择粒径、选择合适的剂量、治疗时间、施用方法以及相关的程序，例如成像。
在一些实施例中，化学栓塞剂用于治疗任何实体血管化肿瘤。在一些实施例中，包括瑞戈非尼的化学栓塞剂用于治疗HCC、从其他器官转移而来的肝脏肿瘤、转移性结直肠癌或胃肠道间质瘤。在一些实施例中，包括索拉非尼的化学栓塞剂用于治疗HCC、从其他器官转移而来的肝脏肿瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、脑癌、肺癌或硬纤维肿瘤。
在一些实施例中，将化学栓塞剂与示踪珠组合以使得在将珠溶液施用至受试者期间能够进行追踪。在一些实施例中，示踪珠是不透射线的。在一些实施例中，不透射线的示踪珠是LC Bead Lumi(英国BTG)。
2.5组合疗法
在一些实施例中，化学栓塞可以用作唯一治疗或可以与其他治疗选择诸如手术(肿瘤切除)、标准化疗和/或放射疗法组合。在一些实施例中，化学栓塞可以在手术(肿瘤切除)、标准化疗和/或放射疗法之前和/或之后应用。
本发明所述的化学栓塞剂可以作为单独的药剂或与一种或多种其他治疗剂组合施用。在一些实施例中，药物组合没有引起不可接受的副作用。所述组合疗法包括施用单一药物剂量制剂，其以单一药物组合物形式包含本文所述的化学栓塞剂和一种或多种另外的治疗剂；以及施用本文所述的化学栓塞剂和每种呈其自己的单独药物剂量制剂的另外的治疗剂，即呈其自己的单独药物组合物。例如，本文所述的化学栓塞剂和另一种治疗剂可以以单一口服剂量组合物例如片剂或胶包膜施用给患者，或者每种药剂可以以单独的药物组合物施用。示例性治疗剂包括但不限于索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、卡博替尼、纳武单抗、派姆单抗、阿替利珠单抗、度伐单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗或替西木单抗。
在使用分开的药物组合物的情况下，本发明的化学栓塞剂和一种或多种其他另外的治疗剂可以在基本上相同的时间(例如，同时)或在分开的交错时间(例如，顺序地)施用。
术语“标准化疗”通常是指使用特定化疗剂/化学剂治疗癌症。化疗剂是指通常用于治疗癌症的药剂。用于治疗干扰DNA合成的癌症的化疗剂包括，例如，顺铂、卡铂、依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨、多西他赛、和伊立替康和铂基抗癌剂，包括顺铂和卡铂。其他抗癌药物包括丝裂霉素C、酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、伊马替尼；法尼基转移酶抑制剂，包括洛那法尼；雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)的抑制剂，例如依维莫司；PKC的抑制剂；PI3K和AKT。
术语“标准放射疗法”是指使用电离辐射作为癌症治疗的一部分来控制恶性细胞。优选地，电离辐射是X射线或γ射线。将放射疗法与手术、化疗、激素疗法或其组合相结合也是常见的。
在一些实施例中，本文所述的用于治疗癌症的方法包括通过经动脉放射性栓塞术(TARE)共同施用放射性栓塞珠，也称为选择性内部放射疗法(SIRT)，一种其中包含放射性发射离子的玻璃微球通过肝动脉经股动脉插管递送到肿瘤血管的手术。共同施用可以是本文所述的放射性栓塞珠和化学栓塞剂的同时或分开施用。在一些实施例中，放射栓塞珠发射β射线。在一些实施例中，放射性栓塞珠包括选自以下的β射线发射离子：Y-90、Sr-89和Ra-223。在一些实施例中，放射性栓塞珠是TheraSphere Y-90珠(英国ITG)。
2.6剂量
在一些实施例中，所施用的化学栓塞剂的剂量范围为(含)0.1至500mg/ml组合物。在一些实施例中，所施用的化学栓塞剂的剂量范围为(含)10至100mg/ml组合物。在一些实施例中，治疗重复1至5次，并且对于每个剂量，治疗剂的施用量为0.1mg/ml至100mg/ml，优选地10mg/ml至100mg/ml。在一些实施例中，在正常治疗中施用的化学栓塞剂组合物的量在1ml至6ml的范围内。在一些实施例中，每剂施用的化学栓塞剂的总量范围为(含)0.01mg至1000mg。在一些实施例中，每剂施用的化学栓塞剂的总量范围为(含)25mg至250mg。在一些实施例中，每剂施用的化学栓塞剂的量为0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。
在一些实施例中，与包封剂缔合的一种或多种治疗剂的量为0.001mg至0.5mg治疗剂/mg包封剂。在一些实施例中，与包封剂缔合的一种或多种治疗剂的量为4.7229mg治疗剂/201.1mg包封剂。
然而，如本文所讨论的，可以通过化学栓塞剂的局部施用来避免治疗剂施用的不利的全身性副作用。
本文所述的化学栓塞剂的日剂量将必须根据所治疗的受试者、所选择的特定施用途径以及所治疗的癌症的严重性和种类而变化。因此，最佳剂量可以由治疗任何特定受试者的医师确定。此外，临床医生或主治医师将结合个体患者的反应知道如何以及何时开始、中断、调整或终止治疗。对于在本说明书的方法中使用的任何化学栓塞剂，治疗有效剂量可以首先通过细胞培养测定法、动物模型或人受试者的微剂量来估计。
2.7试剂盒
在一些实施例中，本发明描述了具有一种或多种本文所述的化学栓塞剂的制品。
在一些实施例中，本文所述的新型化学栓塞剂用作药物组合物。本文所述的药物组合物可包含至少一种本文所述的化学栓塞剂作为活性成分以及至少一种药学上可接受的(即，无毒的)载体、赋形剂和/或稀释剂。如本文所述的药物组合物可以以已知的方式在常规的固体或液体载体或稀释剂和常规的药物制备的辅助剂中以合适的剂量水平制备。
实例
实例1.索拉非尼的包封和在
Figure BDA0002374443500000351
上的负载
这是通过两步方法完成的：1)通过将索拉非尼包封在外表面带正电的包封剂(阳离子脂质体)中使其具有水溶性，以及2)将如此获得的多个负载的包封剂缔合到微球
Figure BDA0002374443500000352
上。为此，将索拉非尼对甲苯磺酸盐(9.1mg)、DOTAP(1,2-二油酰基-3-三甲铵-丙烷氯化盐，100mg)和DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱，101.1mg)溶解在乙醇(0.5mL)中，并将该溶液在搅拌下滴加到10％海藻糖溶液(9mL)中。将所得的粘性乳液在室温下搅拌5分钟，然后使用200nm聚碳酸酯膜通过手动脂质体挤压机过滤。将所得的单层脂质体溶液冻干过夜，得到白色固体，将其在去离子水(1.82mL)中重构，得到的索拉非尼终浓度为5mg/mL。将
Figure BDA0002374443500000361
(2mL，具有通过光散射测量的平均珠直径为约100-300微米的约200,000个珠)排出尽可能多的液体，并用脂质体溶液处理。通过HPLC/MS随时间测量上清液中索拉非尼的浓度。约46小时后，达到平衡，索拉非尼的负载量似乎为约52％。有可能达到饱和，需要更多的珠子来增加负载。为了进行洗脱实验，将具有
Figure BDA0002374443500000362
的脂质体溶液通过棉袋过滤器，
Figure BDA0002374443500000363
留在过滤器上。使温热至37℃的PBS(1.0M，pH 7.4)以4mL/min通过珠子，持续60分钟。收集四个40mL小瓶，并通过HPLC/MS/MS分析以确定每个样品中索拉非尼的浓度。收集十个3mL小瓶，并通过HPLC/MS/MS分析以建立索拉非尼的药物洗脱动力学。
图15是显示索拉非尼随时间从珠子上洗脱的部分的图。在索拉非尼最初从珠子中较多释放后，在实验过程中随时间释放较少但量不断增加的药物。在最后的洗脱时间点后，约17％的索拉非尼保留在珠子上。最后，将珠子用二氯甲烷洗涤以除去剩余的药物。这些数据表明索拉非尼最初以4-20μM的高浓度释放，然后以较小的增量(0.2μM)释放(表1)。所有这些浓度都接近或远远超过了HCC细胞体外测量的基于细胞的细胞毒性效力(Wilhelm SM,Carter C,Tang L,Wilkie D,McNabola A,Rong H,Chen C,Zhang X,Vincent P,McHugh M,Cao Y,Shujath J,Gawlak S,Eveleigh D,Rowley B,Liu L,Adnane L,Lynch M,AuclairD,Taylor I,Gedrich R,Voznesensky A,Riedl B,Post LE,Bollag G,Trail PA(2004)Cancer Res[癌症研究]64(19):7099-109，所有通过引用全文并入本文)。每天两次给予400mg(推荐的治疗剂量)的索拉非尼的人类药代动力学显示平均t1/2为27.4小时，血浆中Cmax为约11.6μM(Moore M,Hirte HW,Siu L,Oza A,Hotte SJ,Petrenciuc O,Cihon F,Lathia C,Schwartz B(2005)Ann Oncol[肿瘤学年鉴]16(10):1688-94，所有通过引用全文并入本文)。
表1.索拉非尼从珠子的洗脱动力学
Figure BDA0002374443500000371
实例2.瑞戈非尼的包封和在
Figure BDA0002374443500000372
上的负载
这是通过两步方法完成的：1)通过将瑞戈非尼(4.7229mg)包封在外表面带正电的包封剂(阳离子脂质体)中使其具有水溶性，以及2)将如此获得的多个负载的包封剂缔合到微球上。简而言之，将瑞戈非尼(6.9mg)、DOTAP(1,2-二油酰基-3-三甲铵-丙烷氯化盐，100mg)和DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱，101.1mg)溶解在乙醇(0.5mL)中，并将该溶液在搅拌下滴加到10％海藻糖溶液(9mL)中。将所得的粘性乳液在室温下搅拌5分钟，然后使用200nm聚碳酸酯膜通过手动脂质体挤压机过滤。将所得的单层脂质体溶液冻干过夜，得到白色固体，将其在去离子水(1.8mL)中重构，得到的瑞戈非尼终浓度为5mg/mL。将
Figure BDA0002374443500000373
(2mL)排出尽可能多的液体，并用脂质体溶液处理。通过HPLC/MS随时间测量上清液中瑞戈非尼的浓度。约92小时后，达到平衡，瑞戈非尼的负载似乎为约25％。为了进行洗脱实验，将具有
Figure BDA0002374443500000382
的脂质体溶液通过棉袋过滤器，
Figure BDA0002374443500000383
留在过滤器上。使温热至37℃的PBS(1.0M，pH 7.4)以4mL/min通过珠子，持续60分钟。收集四个40mL小瓶，并通过HPLC/MS/MS分析以确定每个样品中索拉非尼的浓度。
结果
表1和2分别显示了在40分钟内从
Figure BDA0002374443500000384
洗脱的索拉非尼和瑞戈非尼的浓度。图15和16分别显示了每个时间点索拉非尼和瑞戈非尼的累积浓度。对于索拉非尼和瑞戈非尼，在最初从珠子较多释放后，释放出较少的药物量，并且似乎在MS/MS方法的定量下限(LLQ)附近达到平衡。经40分钟仅洗脱约2％的索拉非尼，这与先前对多柔比星的观察结果一致，在24小时后，仅洗脱约4％的多柔比星。
表2.瑞戈非尼从珠子的洗脱动力学
Figure BDA0002374443500000381
Figure BDA0002374443500000391
本研究中使用的直径100-300微米的生物相容性PVA水凝胶珠(
Figure BDA0002374443500000392
100-300微米)由BTG/生物相容物公司(Biocompatibles Inc.)生产，并以
Figure BDA0002374443500000393
出售。这些珠溶液的浓度(未稀释)为200,000个珠/2ml溶液。这些生物相容性珠是亲水性的，需要在水性介质中进行操作。珠子已用带负电的磺酸烷基酯基团修饰，以与阳离子包封剂发生离子缔合。据报道，磺酸烷基酯基团的估计pKa值在DMSO中为约1.6，在水性介质中甚至更低。对于使用PVA水凝胶珠作为栓塞微球而没有借助于包装剂制备栓塞剂，将治疗剂成功负载到微球上有两个要求：治疗剂必须在>5mg/mL的浓度下是水溶性的，并且治疗剂必须具有足够的碱性，以允许与聚合物珠上的烷基磺酸酯基团有效形成离子对。索拉非尼大部分不溶于水并且基本上是中性的(据报道的估计pKa为2.03，ChemAxon)。
实例3.替拉扎明的包封和在
Figure BDA0002374443500000397
上的负载
根据实例1和2中所述的类似方案进行替拉扎明的包封和负载。
实例4.包含索拉非尼和替拉扎明的治疗方案。
如实例1和3中所述制备索拉非尼和替拉扎明的包封样品，并分别附着于DC经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。
实例5.包含瑞戈非尼和替拉扎明的治疗方案。
如实例2和3中所述制备瑞戈非尼和替拉扎明的包封样品，并分别附着于DC
Figure BDA0002374443500000395
经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。
实例6：多柔比星在DC
Figure BDA0002374443500000396
上的负载
通过将无菌水添加到盐酸多柔比星粉末小瓶(密歇根州卡拉马祖法玛西亚普强公司(Pharmacia&Upjohn,Kalamazoo,MI))中以产生所需浓度的溶液(对于负载实验，将25mg多柔比星盐溶解于5mL水中。0.043mmol/5mL＝8.6mM溶液)，来制备药物负载溶液。通过注射器吸出1mL体积的珠子，清除尽可能多的液体，然后吸出多柔比星水溶液(5mL，5mg/mL浓度)并与珠子混合。将所述混合物分配到密封的小瓶中，并在不搅拌的情况下使其在室温下负载，并放置一段时间，直到溶液中的红色变少并且珠子变成红色。该时间取决于药物负载溶液浓度和珠子大小。
从残留的未负载药物含量计算药物负载的程度，所述残留的未负载药物含量是通过具有DAD检测器的UV/可见HPLC在220和254nm下(Agilent 1100系列)测定的。25小时后，多柔比星的估计吸收量为约90％，91小时后负载约99％。
实例7：舒尼替尼在DC
Figure BDA0002374443500000401
上的负载
使用类似于实例6的程序将舒尼替尼负载在
Figure BDA0002374443500000404
上。在室温下，舒尼替尼的估计吸收量在6小时后为约99％，在24小时后>99.8％。
实例8.包含索拉非尼和多柔比星的治疗方案。
如实例1和6中所述制备索拉非尼溶液和多柔比星溶液的包封样品，并分别附着于DC
Figure BDA0002374443500000402
经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。索拉非尼负载珠/多柔比星负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例9.包含瑞戈非尼和多柔比星的治疗方案。
如实例2和6中所述制备瑞戈非尼溶液和多柔比星溶液的包封样品，并分别附着于DC
Figure BDA0002374443500000403
经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。瑞戈非尼负载珠/多柔比星负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例10.包含索拉非尼和舒尼替尼的治疗方案。
如实例1和7中所述制备索拉非尼溶液和舒尼替尼溶液的包封样品，并分别附着于DC
Figure BDA0002374443500000411
经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。索拉非尼负载珠/舒尼替尼负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例11.包含瑞戈非尼和舒尼替尼的治疗方案。
如实例2和7中所述制备瑞戈非尼溶液和舒尼替尼溶液的包封样品，并分别附着于
Figure BDA0002374443500000412
经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。瑞戈非尼负载珠/舒尼替尼负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例12.索拉非尼的包封和在Oncozene BeadsTM上的负载
使用Oncozene BeadsTM，根据与实例1中所述类似的方案进行索拉非尼包封和负载。
实例13.瑞戈非尼的包封和在Oncozene BeadsTM上的负载
使用Oncozene BeadsTM，根据与实例2中所述类似的方案进行瑞戈非尼包封和负载。
实例14.替拉扎明的包封和在Oncozene BeadsTM上的负载
使用Oncozene BeadsTM，根据与实例3中所述类似的方案进行替拉扎明包封和负载。
实例15.Oncozene化学栓塞剂包含索拉非尼和替拉扎明的治疗方案。
如实例1和3中所述制备索拉非尼和替拉扎明的包封样品，并分别附着于OncozeneBeadsTM。经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。索拉非尼负载珠/替拉扎明负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例16.Oncozene化学栓塞剂包含瑞戈非尼和替拉扎明的治疗方案。
如实例2和3中所述制备瑞戈非尼和替拉扎明的包封样品，并分别附着于OncozeneBeadsTM。经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。瑞戈非尼负载珠/替拉扎明负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例17：多柔比星在
Figure BDA0002374443500000421
上的负载
使用例如实例6中提供的程序将多柔比星负载到Oncozene BeadsTM上。
实例18：舒尼替尼在
Figure BDA0002374443500000422
上的负载
使用类似于实例17的程序将舒尼替尼负载到Oncozene BeadsTM上。
实例19.OncozeneTM化学栓塞剂包含索拉非尼和多柔比星的治疗方案。
如实例12和17中所述制备索拉非尼溶液和多柔比星溶液的包封样品，并分别附着于Oncozene BeadsTM。经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。索拉非尼负载珠/多柔比星负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例20.OncozeneTM化学栓塞剂包含瑞戈非尼和多柔比星的治疗方案。
如实例13和17中所述制备瑞戈非尼溶液和多柔比星溶液的包封样品，并分别附着于Oncozene BeadsTM。经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。瑞戈非尼负载珠/多柔比星负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例21.OncozeneTM化学栓塞剂包含索拉非尼和舒尼替尼的治疗方案。
如实例12和18中所述制备索拉非尼溶液和舒尼替尼溶液的包封样品，并分别附着于Oncozene BeadsTM。经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。索拉非尼负载珠/舒尼替尼负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例22.OncozeneTM化学栓塞剂包含瑞戈非尼和舒尼替尼的治疗方案。
如实例13和18中所述制备瑞戈非尼溶液和舒尼替尼溶液的包封样品，并分别附着于Oncozene BeadsTM。经由注射器将每个的负载珠合并以获得所需的治疗方案。瑞戈非尼负载珠/舒尼替尼负载珠的比例可以分别为10:1至1:10中任意值。在一些实施例中，负载可以是3:1至1:3或2:1至1:2。
实例23.肝癌的治疗
以下实例披露了用化学栓塞剂治疗肝癌。
将实例1或2的化学栓塞剂施用于肝癌受试者。使用成像用于指导，沿腹股沟中的股动脉将导管插入供应肝肿瘤的血管中。将化学栓塞剂注入导管中。化学栓塞剂调节流向肿瘤部位的血流，并将化学治疗剂直接递送至肿瘤。应用一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二次应用以治疗肿瘤。与索拉非尼或瑞戈非尼的全身应用相比，本文所述的化学栓塞剂的使用导致副作用减少。30天后，与施用化学栓塞剂前一天的肿瘤大小相比，受试者的肝脏肿瘤大小的整个大小减小了20％-80％。与仅用珠子的栓塞相比，本文所述的化学栓塞剂的使用还导致受试者肝脏肿瘤大小的减少增加。
实例24.动物模型和肿瘤植入
以下描述了用化学栓塞剂在动物肿瘤模型中的测试。
测试了实例1的化学栓塞剂在兔肝癌肿瘤模型中的药物释放曲线、栓塞特性和药理功效。
使用体重3.6kg至4.1kg的成年新西兰白兔。繁殖VX2细胞系并将其肌肉内注射到3只供体兔的后肢中。23-25天后，将动物处死，切除肿瘤并用于提供肿瘤细胞以手术植入10只受体兔的肝脏中。将肿瘤悬浮液通过剑突下中线切口接种到左外叶中。所有动物均出现肝脏肿瘤，无手术并发症。
在肝肿瘤植入后15-21天之间，在10只兔(2组，每组5只兔-9和18mg索拉非尼)中，通过手术下切评估股动脉并插入3F血管鞘，然后将2F微型导管推进到肝固有动脉。进行血管造影，将肿瘤可视化为肝脏中高血管染色区域。选择性地从肝总动脉向左肝动脉插入导管。然后在荧光镜可视化下手动注入DEE脂质体索拉非尼，直至达到血管淤滞。TACE后，结扎股动脉。通过注射1.4mg和3.3mg总索拉非尼浓度可达到完全淤滞。动脉内脂质体索拉非尼的剂量少于1mg/kg动物体重。为了全身性索拉非尼水平的药代动力学测量，在将动物安乐死之前在TACE之后的选定时间点(5分钟、1、24和72小时)收集血液样品。处死10分钟内，进行兔尸检并收获肝脏用于组织分析。提取治疗的肿瘤，分成两部分进行分析。此外，还从每只兔获得了两个代表性的2cm3非肿瘤肝实质样品，一个来自左肝叶，一个来自右肝叶(每只动物三个样品，n＝30)。
如图17所示，该索拉非尼递送系统在该兔模型中表现出足以诱导大体肿瘤坏死的效力。在这张照片中，大体肿瘤坏死是很明显的。图18显示了各研究组中索拉非尼的肝组织和血浆浓度。对于图表上的每对条形，读者左侧的条形代表使用1.4mg索拉非尼制剂处理过的兔的平均值，读者右侧的条形代表使用3.3mg索拉非尼制剂处理过的兔的平均值。肝组织的药物水平以ng/g表示，血浆水平以ng/mL表示。高剂量组(3.3mg)在1小时时的索拉非尼血浆峰值浓度为284ng/mL，相当于0.61μM，远低于人类中获得的Cmax。相反，高剂量组的肝脏暴露为约3,000ng/g，是血浆中药物浓度的10倍以上。这些结果证实了我们的假设，并表明TACE利用与DEE可逆地连接的脂质体配制的索拉非尼可在全身逃逸最少的情况下局部递送抗VEGF药剂，并在兔肿瘤模型中具有明显的药物作用。
实例25.兔肝研究
评价了每个提交的肝组织的多个切片。对H&E载玻片在低放大率(20x)下进行以下评估：一般评估、坏死或损害百分比分布(如果存在)、肝细胞质变性和归属区域，然后进行更高的放大率评估(100x和400x)。修剪组织：每个切片均包括正常和异常的肝组织(如果存在)。如果肿瘤非常大，则包括具有相邻肉眼可见的正常肝组织或包膜的肿瘤代表。大体上，从横向和侧向平面检查两个或更多个切片。
关于组织样品的评价的一些注意事项：1)在坏死性肿瘤的包膜下和偶尔的纤维化包膜区域发现了活的肿瘤细胞；2)侵袭性很强的肿瘤，其具有高有丝分裂象和多形细胞；以及3)即使在未患病的叶片中也有严重的肝损害。常在其他叶片上观察到转移。描述结果时使用以下缩写：R：右；L：叶片或左；NT：非肿瘤；T：肿瘤；B：空白；M：内侧，LLT：左叶肿瘤；P：在一些样品管上观察到的字母。
在受试者1，样品RLP中，观察到以下情况：3区肝细胞气球样变性，轻度，弥散；罕见的门脉纤维化病灶伴轻度胆管增生；和罕见的门脉肝炎病灶，混合为嗜异性，轻度。
在受试者1，样品LLT P中，观察到以下情况：肿瘤的凝固性坏死(>90％)和具有可见梗死线的肝组织；在完整和坏死区分开的区域附近可见活的到半活的(semi-viable)肿瘤细胞的斑片区域；在坏死区的动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶；3区肝细胞气球样变性，轻度；以及坏死区附近正常肝组织中的门脉纤维化伴有中度至重度胆管增生。
在受试者1，样品LLNTP中，观察到以下情况：大的病灶性广泛性急性肝坏死，具有清晰的梗死和嗜异性炎症和坏死；多病灶为合并急性肝坏死，在梗死区附近有正常肝组织的桥接模式；主要涉及2区和3区；可见门脉混合性和嗜异性炎症，伴水肿和纤维化；以及在坏死区的动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，病灶。
在受试者2，样品LLNT中，观察到以下情况：多病灶，随机分布的急性肝坏死病灶；门脉纤维化，混合性炎症和轻度胆管增生；在门动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶；以及3区肝细胞气球样变性，中度至重度。
在受试者2，样品LLT中，观察到以下情况：整个肿瘤和相关肝组织近于凝固性坏死；在坏死区的动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶；以及在上层包膜和包膜下区域可见活的肿瘤细胞，病灶。
在受试者2，样品RL中，观察到以下情况：多病灶，大急性肝坏死病灶，具有分界/坏死线；门脉纤维化和混合性炎症，多病灶；在坏死和非坏死区域的门动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶；并可见转移性血管肿瘤病灶，多病灶。
在受试者3，样品RL中，观察到以下情况：多病灶，门脉周围和中间区大小不等的急性肝坏死病灶；门脉纤维化和混合性炎症，多病灶；并在非坏死区域的门动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶。
在受试者3，样品LNT中，观察到以下情况：十个门脉的少量分散的急性肝坏死(少量细胞)小病灶；门脉肝炎，伴有水肿；以及3区肝细胞气球样变性，轻度。
在受试者3，样品LLT中，观察到以下情况：涉及约20％-25％肝脏的活肿瘤；肿瘤和肿瘤小叶中心内的急性坏死病灶；门脉肝炎，伴有纤维化，轻度，多病灶。
在受试者4，样品LLT中，观察到以下情况：肿瘤和相关肝组织的完全坏死；在包膜下区域观察到罕见的活肿瘤细胞病灶；以及坏死区域的门动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶。
在受试者4，样品LLNT中，观察到以下情况：大的病灶性广泛性急性肝坏死区域，具有清晰的梗死和嗜异性炎症和坏死线；多病灶为合并急性肝坏死，在梗死区附近有正常肝组织的桥接模式(2区和3区)；可见门脉混合性和嗜异性炎症，伴水肿和纤维化；以及坏死区域的动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质。
在受试者4，样品RL中，观察到以下情况：在门动脉腔内可见暗色嗜碱性球状物质，伴有血栓形成；以及3区肝细胞气球样变性，轻度。
在受试者5，样品LLT中，观察到以下情况：涉及约80％肝实质侵入肌纤维的活的肿瘤细胞；正常肝实质的门脉血管内有转移性肿瘤，伴门脉纤维化；肿瘤小叶/实质中心内的较大的凝固性坏死区域；以及在正常和肿瘤肝的门脉血管腔内可见暗色嗜碱性球状物质。
在受试者5，样品RL中，观察到以下情况：少量肝门三元体，非嗜异性炎性细胞浸润，轻度。
在受试者5，样品LLNT中，观察到以下情况：涉及约70％肝实质的活的肿瘤细胞；正常肝实质的门脉血管内的转移性肿瘤；肿瘤小叶/实质中心内的凝固性坏死区域；以及在正常和肿瘤肝的门脉血管腔内可见暗色嗜碱性球状物质。
在受试者6，样品LLNTP中，观察到以下情况：似乎是肝细胞的弥漫性死后自溶变化，并伴有核碎裂和核溶解；以及罕见的分散的嗜异性肝坏死小病灶。
在受试者6，样品RLP中，观察到以下情况：混合为嗜异性门脉肝炎，伴有门脉纤维化和各种胆管增生；门脉周围和中间区急性肝坏死，多病灶，伴有嗜异性炎症；以及在门脉血管腔内可见暗色嗜碱性球状物质，伴有血栓形成。
在受试者6，样品LLTP中，观察到以下情况：肿瘤实质和相关肝组织的大量凝固性坏死>90％；在组织外围和切缘处可见活肿瘤细胞；在正常和肿瘤肝的血管腔内可见暗色嗜碱性球状物质；以及扭曲的正常的邻近肝实质，并在窦内伴有发炎。
在受试者7，样品LLT中，观察到以下情况：多病灶大的肿瘤病灶，影响约70％-80％肝实质；溶解性和凝固性坏死区域与肿瘤区域；和门脉纤维化，轻度水肿，罕见胆管增生和淋巴细胞性炎症。
在受试者7，样品LLNT中，观察到以下情况：门脉肝炎，轻度，淋巴浆细胞性，伴有罕见的嗜异性。
在受试者7，样品RL中。观察到以下情况：在少数门脉区域的血管腔内可见暗色嗜碱性球状物质，伴有水肿；门脉肝炎，轻度，多病灶，混合性炎症细胞；肝细胞质液泡变性变化，中度至重度；和很少扩张的中心静脉与腔内血栓。
在受试者8，样品RL中，观察到以下情况：肝细胞质液泡变性变化，轻度至中度，3区-门脉肝炎，轻度，多病灶，多数为淋巴浆细胞性。
在受试者8，样品LLT中，观察到以下情况：多病灶肿瘤病灶，影响约20％肝实质；肿瘤实质内的溶解性和凝固性坏死区域；与肿瘤区域有关的包膜纤维化；和肝细胞质液泡变性变化，中等，3区。
在受试者9，样品LLNTP中，观察到以下情况：在切片的边缘处有肿瘤病灶，伴有结缔组织形成和周围坏死；肿瘤实质内的溶解性和凝固性坏死区域以及周围的活细胞；和肝细胞质液泡变性变化，轻度，3区。
在受试者9，样品LLTP中，观察到以下情况：肿瘤病灶大量消灭肝实质，影响约80％；肿瘤小叶内的溶解性和凝固性坏死区域以及周围的活细胞；和肝细胞质液泡变性变化，轻度，3区。
在受试者9，样品RLP中，观察到以下情况：肝细胞质液泡变性变化，严重，3区。
在受试者10，样品T中，观察到以下情况：组织在福尔马林中似乎没有适当固定(在大体检查中注意到渗出的福尔马林)；在组织学上，肝细胞的严重且弥漫性死后自溶变化；在组织边缘几乎看不到细菌；并没有发现组织学上的肿瘤变化。
在受试者10，样品BNT中，观察到以下情况：肿瘤病灶消灭肝实质，影响约40％肝组织；正常肝细胞的严重且弥漫性死后自溶变化；以及在肝组织中看到许多死后细菌菌落。
在受试者11，样品T中，观察到以下情况：多病灶肿瘤病灶影响约30％肝实质，伴有结缔组织形成；肿瘤小叶内的溶解性和凝固性坏死区域；包膜性和包膜下肿瘤病灶，伴有坏死(可能发生腹腔内转移)；和肝细胞质液泡变性变化，轻度，3区。
在受试者11，样品RL中，观察到以下情况：肝细胞质液泡变性变化，轻度，2和3区。
在受试者12，样品LLNT中，观察到以下情况：在实质和门脉区域的血管腔中观察到少量肿瘤小病灶；和肝细胞质液泡变性变化，中等，3区。
在受试者12，样品RL中，观察到以下情况：多病灶为急性肝坏死合并病灶；肝细胞质液泡变性变化，严重，2和3区；以及门脉区域中可见暗色嗜碱性球状物质，并伴有嗜异性门脉炎症。
在受试者12，样品RLT中，观察到以下情况：大肿瘤涉及30％肝脏，伴有肿瘤完全坏死；在包膜下区域观察到活瘤细胞的薄缘，在正常肝实质中有一个病灶；急性肝坏死，病灶性广泛性(梗死)；以及在肿瘤坏死区内可见暗色嗜碱性球状物质，多病灶。
在受试者12，样品LM中，观察到以下情况：大量，病灶性广泛性，急性，凝固性肝坏死。
在受试者13，样品LLT中，观察到以下情况：大的肿瘤病灶影响约30％肝实质，伴有结缔组织形成；中央肿瘤小叶内的溶解性和凝固性坏死区域；以及在周围正常肝脏的门脉区域中可见暗色嗜碱性球状物质。
在受试者13，样品RL中，观察到以下情况：少量多病灶性嗜异性门脉炎症，轻度至中度。
在受试者13，样品LLNT中，观察到以下情况：少量多病灶性嗜异性门脉炎症，轻度至中度；在少量门脉区域中可见暗色嗜碱性球状物质；和肝细胞质液泡变性变化，轻度，3区。
实例26.含有索拉非尼的脂质体的制备
将1,2-二油酰基-3-三甲铵丙烷(DOTAP)和1,2二油酰基-sn-甘油3-磷酰胆碱(DOPC)(美国阿拉巴马州阿拉巴斯特阿凡提极地脂质公司(Avanti Polar LipidsInc.Alabaster,AL,USA))用于制备阳离子脂质体。脂质体生产是根据文献中所述的标准程序进行的(Chang HI,Cheng MY,Yeh MK(2012)Clinically-Proven Liposome-Based DrugDelivery:Formulation,Characterization and Therapeutic Efficacy.[临床证明的基于脂质体的药物递送：制剂，表征和治疗功效]1:195.doi:10.4172/scientificreports.195和Chang HI,Yeh MK(2012).Clinical development ofliposome-based drugs:formulation,characterization,and therapeutic efficacy.[基于脂质体的药物的临床开发：制剂，表征和治疗功效]Int J Nanomedicine[国际纳米医学杂志]7:49-60，所有通过引用全文并入本文)。为此，将DOTAP、DOPC和索拉非尼以50/45/5的摩尔比溶于乙醇。在搅拌下将浓乙醇溶液注入10％海藻糖溶液中以获得多层脂质体的悬浮液。将它们通过孔径200nm的聚碳酸酯膜挤压，并使用220nm MilliPak过滤器对所得的单分散单层脂质体进行无菌过滤。将脂质体装入玻璃小瓶中并冻干。将冻干的索拉非尼脂质体重悬于水中以进行DEE负载实验。
实例27.释放曲线研究
进行研究以表征索拉非尼制剂的合适释放曲线，以在临床前研究中进行评估。为此，通过注射器吸出1mL珠子并清除上清液。吸出1mL配制的索拉非尼或(5mg/mL)并与珠子混合。将混合物分配到密封的小瓶中，并在不搅拌的情况下在室温下进行负载。在不同时间点取样10μL上清液，并用90μL水稀释，用于HPLC/MS进样。根据初步结果部分和文献中所述的方法进行洗脱实验(Lewis AL,Gonzalez MV,Lloyd AW,Hall B,Tang Y,Willis SL,Leppard SW,Wolfenden LC,Palmer RR,Stratford PW(2006).DC bead:in vitrocharacterization of a drug-delivery device for transarterialchemoembolization.[DC珠子：用于经动脉化学栓塞的药物递送装置的体外表征]J VascInterv Radiol[血管与介入放射学杂志]17(2Pt1):335-42，其通过引用全文并入本文)。
实例28.索拉非尼制剂在HCC细胞中的体外功效评价
评估索拉非尼制剂对HCC细胞的细胞抑制作用水平，以证明其具有体外生物学功效。MTT细胞增殖测定：将HepG2和SMMC7721细胞用于这项研究。将细胞(5×103)在96孔平底平板中培养。将细胞在含有10％FBS和20μL MTS试剂粉(美国威斯康星州麦迪逊普洛麦格公司(Promega,Madison,WI,USA))的100μL DMEM中培养。收获细胞并将其接种在96孔平底平板上，将其在37℃下孵育4小时。孵育1、2、3、4或5天后，测定每个孔在550nM下的吸光度。如前所述，根据国家癌症研究所开发治疗项目的稍加修改的程序对生长抑制活性进行了评估(Boyd,M.R.；Kenneth,D.P(1995).Some practical considerations and applicationsof the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen.[国家癌症研究所体外抗癌药物发现筛选的一些实际考虑和应用]Drug Dev.Res[药物开发研究]34,91-109，其通过引用全文并入本文)。然后将测试药剂以五次连续的10倍稀释(10-8至10-4mol·L-1)添加，并再孵育72小时。还通过将溶剂(DMSO)浓度调整为与工作浓度相同(DMSO的最大浓度为0.25％)来测试其最终抑制活性。孵育72小时后，通过执行MTT测定法(普洛麦格公司(Promega))评估细胞生长速率，所述测定法检测活细胞中的脱氢酶活性。结果表示为IC50，其为抑制50％所需的浓度。使用线性回归分析从剂量反应曲线计算出每种化合物的IC50值。
实例29.索拉非尼在多组兔肿瘤模型中的体内功效评价
在HCC的VX2兔肿瘤模型中测试了索拉非尼制剂的药物释放曲线、栓塞特性和药理功效(Rao PP,Pascale F,Seck A,Auperin A,Drouard-Troalen L,Deschamps F,Teriitheau C,Paci A,Denys A,Bize P,de Baere T(2012).Irinotecan loaded ineluting beads:preclinical assessment in a rabbit VX2 liver tumor model.[洗脱珠中负载的伊立替康：兔VX2肝肿瘤模型的临床前评估]Cardiovasc Intervent Radiol.[心血管介入放射学]35(6):1448-59和Hong K,Khwaja A,Liapi E,Torbenson MS,Georgiades CS,Geschwind JF(2006).New intra-arterial drug delivery system forthe treatment of liver cancer:preclinical assessment in a rabbit model ofliver cancer.[用于治疗肝癌的新型动脉内药物递送系统：兔肝癌模型的临床前评估]Clin Cancer Res.[临床癌症研究]12(8):2563-7，其通过引用全文并入本文)。对治疗的动物进行评估，以验证i)索拉非尼被释放到局部环境中；ii)药物释放局限在肝脏中，且全身暴露量最小；并且iii)索拉非尼/DEE在肿瘤模型中是有效的。所述研究的第1组是具有快速洗脱曲线的DEE；第2组是索拉非尼负载的DEE，其具有缓慢的释放曲线；第3组是多柔比星负载的DEE；第4组是单独的栓塞剂，IA递送索拉非尼；第5组是全身性索拉非尼。每组至少使用3只兔进行研究，将3只兔用作供体，将3只兔用于损耗。共45只兔。
方法：利用已建立的兔肝癌模型(Cardiovasc Intervent Radiol.[心血管介入放射学]35(6):1448-59和Clin Cancer Res.[临床癌症研究]12(8):2563-7)。VX2肿瘤最初建立在成年新西兰兔的后腿中。然后在全身麻醉下在剖腹探查期间收集肿瘤并将其植入两只不同兔的肝左叶中。通过腹部超声在10-14天进行肿瘤发展的确认。一旦肿瘤达到2.5至3.5cm，就可以对其进行治疗。在全身麻醉和透视下，通过股动脉入路对肝左动脉插管。将索拉非尼或多柔比星/DEE珠子递送一个小瓶，或直到获得瘀点为止(以先到者为准)。术后施用止痛丁丙诺啡(0.02-0.05mg/kg)进行止痛。然后对动物进行人道安乐死，并收集血液和组织以定量索拉非尼的水平。
实例30.药物水平的测定。
在栓塞术结束时立即测量索拉非尼或瑞戈非尼的血浆水平。将全血样品收集到乙二胺四乙酸钾试管中并离心。将血浆样品在-20℃下保存，直到通过液相色谱-串联质谱进行分析。处死后使用相同的质谱方法，在每只动物的四个组织样品中进行索拉非尼或瑞戈非尼的测量，以限制采样误差(在右叶中两个，在左叶中两个)。
本说明书中引用的所有专利、专利申请和出版物都通过引用并入本文，其程度如同每个独立的专利申请或出版物被明确地和单独地指出通过引用并入一样。所披露的实施例是为了说明的而不是限制的目的而呈现的。尽管已经参照其描述的实施例描述了化学栓塞剂，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离整个发明的精神和范围的情况下对化学栓塞剂的结构和元素进行修改。
前述描述详述了本文披露的组合物和方法的某些实施例。然而，应理解，不管前述内容在文本中如何详细，都可以以许多方式来实施所述组合物和方法。如上所述，应注意，当描述化学栓塞剂的某些特征或方面时，使用特定术语并不意味着暗示所述术语在本文中被重新定义为限于包括与所述术语相关联的技术的特征或方面的任何特定特征。
本领域技术人员将理解，在不脱离所描述技术的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。这类修改和改变旨在落入实施例的范围内。本领域技术人员还将意识到，一个实施例中包括的部分可以与其他实施例互换；可以与其他所描述的实施例以任何组合包括所描述的实施例的一个或多个部分。例如，可以将文中描述和/或附图中描绘的各种组件中的任一个组合、互换或从其他实施例中排除。上面的描述披露了化学栓塞剂的几种组成、方法和材料。化学栓塞剂可经受组成、方法和材料的改变，以及制造方法和设备的改变。考虑到本发明或本文描述的化学栓塞剂的实施，这样的修改对于本领域技术人员将变得显而易见。因此，无意将化学栓塞剂限于本文所述的特定实施例，而是其涵盖了如所附权利要求书所体现的化学栓塞剂的真实范围和精神内的所有修改和替代形式。申请人保留提交针对所描述的化学栓塞剂的组合和子组合的权利要求的权利，这些组合和子组合被认为是新颖且非显而易见的。在特征、功能、要素和/或特性的其他组合和子组合中体现的化学栓塞剂可通过在本申请或相关申请中通过修改那些权利要求或提出新的权利要求来主张。此类修改的或新的权利要求，无论是针对相同的化学栓塞剂还是不同的化学栓塞剂，以及无论它们与原始权利要求的范围是否不同、更宽、更窄或相等，均应视为在文中所描述的化学栓塞剂的主题之内。

Claims (32)

1.一种用于治疗血管化实体瘤癌症的化学栓塞剂，所述化学栓塞剂包括：
栓塞颗粒或微球；
包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定在所述栓塞颗粒或微球上，并且所述包封剂是脂质体；以及
包含在所述包封剂中的治疗剂，
所述治疗剂不带电或带弱电或所述治疗剂在生理pH下在水性介质中具有低溶解度，并且
所述治疗剂为抗癌剂，所述抗癌剂选自由索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼和舒尼替尼组成的组。
2.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为索拉非尼。
3.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为瑞戈非尼。
4.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为乐伐替尼。
5.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为替拉扎明。
6.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为舒尼替尼。
7.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中所述治疗剂为卡博替尼。
8.如权利要求1所述的化学栓塞剂，其中在生理pH下在水性介质中具有低溶解度并且所述治疗剂不带电或带弱电。
9.一种化学栓塞剂，其包括：
栓塞颗粒或微球；
包封剂，所述包封剂通过离子或其他非共价相互作用固定在所述栓塞颗粒或微球上；以及
包含在所述包封剂中的治疗方案，所述治疗方案不带电或带弱电或者所述治疗方案在生理pH下在水性介质中具有低溶解度。
10.如权利要求9所述的化学栓塞剂，其中所述治疗方案包括一种或多种治疗剂，并且所述一种或多种治疗剂是抗癌剂。
11.如权利要求10所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂带正电。
12.如权利要求10所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂带负电。
13.如权利要求10至12中任一项所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂选自索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、替拉扎明、卡博替尼或舒尼替尼。
14.如权利要求13所述的化学栓塞剂，其中所述抗癌剂是索拉非尼、瑞戈非尼或乐伐替尼。
15.如权利要求9至14中任一项所述的化学栓塞剂，其中将包含所述包封的治疗方案的所述包封剂配置为释放所述治疗方案。
16.如权利要求9至15中任一项所述的化学栓塞剂，其进一步包含固定在所述栓塞颗粒或微球上的未包封的治疗剂。
17.如权利要求16所述的化学栓塞剂，其中所述未包封的治疗剂经由可释放机制与所述化学栓塞剂缔合。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化学栓塞剂，其中所述栓塞颗粒或微球由聚乙烯醇材料构成。
19.如权利要求18所述的化学栓塞剂，其中所述栓塞颗粒或微球包括DC
Figure FDA0002374443490000031
缩醛化PVA、交联丙烯酸水凝胶、EmbozeneTM、OncozeneTM、LC
Figure FDA0002374443490000032
和
Figure FDA0002374443490000033
中的一种或多种。
20.如权利要求9至19中任一项所述的化学栓塞剂，其中所述包封剂是脂质体。
21.如权利要求1和20中任一项所述的化学栓塞剂，其中所述脂质体是阳离子脂质体。
22.如权利要求21所述的化学栓塞剂，其中所述阳离子脂质体包含DOTAP和DOPC的混合物。
23.如权利要求22所述的化学栓塞剂，其中DOTAP和DOPC的相对量范围为并包括10％-90％DOTAP和10％-90％DOPC。
24.一种用于治疗肝癌的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至23中任一项所述的化学栓塞剂。
25.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用如权利要求24所述的药物组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中将药学上有效量的所述化学栓塞剂呈递到血管化受试者癌症的实体瘤的血管中。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述血管是肝动脉。
28.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述肝癌是肝细胞癌。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
31.如权利要求25至30中任一项所述的方法，其中将所述治疗方案内的所述一种或多种治疗剂的量以约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重的剂量施用给所述受试者。
32.一种制备化学栓塞剂的方法，其包括以下步骤：
a)在第一水性介质中将治疗剂包封在包封剂中，所述治疗剂不带电或带弱电或水溶性差；以及
b)在第二水性介质中使具有所述包封的治疗方案的所述包封剂与栓塞颗粒或微球接触，以便将所述包封剂固定在所述栓塞颗粒或微球上。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113648283A (zh) * 2021-07-23 2021-11-16 丽水市中心医院 靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020256722A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Becton, Dickenson And Company Biodegradable drug-eluting embolic particles for delivery of therapeutic agents
AU2018390560B2 (en) 2017-12-18 2024-09-19 C. R. Bard, Inc. Drug-loaded microbead compositions, embolization compositions and associated methods
US11590080B2 (en) * 2017-12-18 2023-02-28 C.R. Bard, Inc. Drug-loaded biodegradable microbead compositions including drug-containing vesicular agents
US20230172856A1 (en) * 2020-05-06 2023-06-08 Nanotech Pharma Inc. Liposome formulations for treatment of cancers and drug resistance of cancers
US20240207256A1 (en) * 2021-05-12 2024-06-27 Neupharma, Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2024129875A1 (en) * 2022-12-15 2024-06-20 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center Combination therapies for treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130324548A1 (en) * 2010-11-29 2013-12-05 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chemoembolization composition comprising anti-angiogenic agents
WO2014092858A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for treatment of cancer

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
KR19990085365A (ko) * 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
JP2002529521A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 ノヴォリティックス インコーポレイテッド 血管閉塞を生成する組成物および方法
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1263325B1 (en) * 2000-03-06 2009-07-01 Boston Scientific Limited Embolic agents visible under ultrasound
US6652883B2 (en) 2000-03-13 2003-11-25 Biocure, Inc. Tissue bulking and coating compositions
JP4871476B2 (ja) 2000-03-13 2012-02-08 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 塞栓組成物
ES2254042T3 (es) * 2000-03-24 2008-03-16 Biosphere Medical, Inc. Microesferas para embolizacion activa.
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7185385B2 (en) 2002-05-07 2007-03-06 Kohler Ed G Lotion applicator device
WO2006013376A2 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Biocompatibles Uk Limited Drug delivery of a cox inhibitor from embolic agents
EP2269580A3 (en) 2004-09-07 2011-11-09 Biocompatibles UK Limited Compositions comprising camptothecins in microspheres
JP5304241B2 (ja) 2005-03-07 2013-10-02 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 癌の処置用のオメガ−カルボキシアリール置換ジフェニルウレアを含む医薬組成物
US9233094B2 (en) * 2005-05-04 2016-01-12 Medigene Ag Method of administering a cationic liposomal preparation
KR100817024B1 (ko) 2006-11-09 2008-03-26 재단법인 목암생명공학연구소 핵산 또는 약물을 간에 특이적으로 전달하는 복합체 및이를 포함하는 약학적 조성물
US20090092675A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions containing multiple polymers and particles made using the compositions
US8246998B2 (en) * 2007-11-01 2012-08-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles
US8481075B2 (en) 2007-12-13 2013-07-09 Beijing Shengyiyao Science & Technology Development Co. Ltd. Preparation and application of biodegradable-material-made microsphere vascular embolus containing liposome-encapsulated cytokines
US20100209512A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Stable Solutions Llc Particle size-structured parenteral dispersions
CN101536986B (zh) 2009-04-16 2011-05-04 北京圣医耀科技发展有限责任公司 含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用
US8287840B2 (en) 2009-07-24 2012-10-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of treating malignant solid tumors using transcatheter arterial chemoembolization (TACE)
CN103054802B (zh) 2011-10-24 2017-10-31 湖北省中医院 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法
EP2638896A1 (en) 2012-03-14 2013-09-18 Bioneer A/S Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
JP5527348B2 (ja) 2012-03-28 2014-06-18 株式会社ツムラ サンショール類の製造方法
EP2861222A4 (en) 2012-06-18 2015-08-05 Androscience Corp COMPOUNDS OF (1E, 6E) -1,7-BIS- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4,4-DISUBSTITUTED HEPA-1,6-DIENE-3,5-DION STRUCTURE, THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY, AND USES THEREOF
CN102764456B (zh) * 2012-07-24 2014-10-15 上海交通大学 血管栓塞剂及其用途、制备方法
US10328095B2 (en) 2013-03-15 2019-06-25 Covidien Lp Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres
GB201308753D0 (en) 2013-05-15 2013-06-26 Stichting Nl Kanker Inst Compounds and their use in therapy
JP6700634B2 (ja) * 2013-09-16 2020-05-27 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 油性組成物
US20170056327A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 The Methodist Hospital Micro/nano composite drug delivery formulations and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130324548A1 (en) * 2010-11-29 2013-12-05 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chemoembolization composition comprising anti-angiogenic agents
WO2014092858A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for treatment of cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FENG DAI等: "liposomal curcumin inhibits hypoxia-induced angiogenesis after transcatheter arterial embolization in VX2 rabbit liver tumors", 《ONCO TARGETS AND THERAPY》 *
KIN Y. TAM 等: "Chemoembolization agents for cancer treatment", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113648283A (zh) * 2021-07-23 2021-11-16 丽水市中心医院 靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用
CN113648283B (zh) * 2021-07-23 2023-11-07 丽水市中心医院 靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用

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