JP7055820B2 - 化学塞栓療法剤 - Google Patents

化学塞栓療法剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7055820B2
JP7055820B2 JP2019565460A JP2019565460A JP7055820B2 JP 7055820 B2 JP7055820 B2 JP 7055820B2 JP 2019565460 A JP2019565460 A JP 2019565460A JP 2019565460 A JP2019565460 A JP 2019565460A JP 7055820 B2 JP7055820 B2 JP 7055820B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
agent
cancer
therapy
particles
sorafenib
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019565460A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020521773A (ja
Inventor
ナ，ジェームス
イマガワ，デイビッド
トゥッチ，ファビオ
ビートン，グラハム
ラブラ，サティーシュ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
Original Assignee
University of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California filed Critical University of California
Publication of JP2020521773A publication Critical patent/JP2020521773A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7055820B2 publication Critical patent/JP7055820B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

背景
本開示の分野
本開示は、がん治療の分野に関する。対象におけるがんに対処するための化合物、組成物、及び製剤が本明細書に記載される。さらに、がん、具体的には肝がんを、本明細書に記載の化合物、組成物、及び製剤を用いて治療する方法が本明細書に記載される。
血管新生化固形腫瘍は、多くの臓器において出現する。例えば、肝がんは、肝細胞がん（ＨＣＣ）として、又は他の臓器、例えば、結腸、卵巣若しくは胃からの転移として生じる侵襲性疾病である。未処置であると、かかるがんを有する患者の予後は不良である。外科的切除は、ＨＣＣと結腸直腸転移の双方を治療するためのゴールドスタンダードであり続ける。肝腫瘍の原位置での破壊は、時として、高周波切除、マイクロ波切除、凍結融解壊死治療、ナノナイフ切除、放射線塞栓療法、及び全身化学療法剤を用いることにより可能である。他の血管新生化固形腫瘍は、腎がん又は肺がんにて見出される。
上記治療方法に加えて、化学塞栓療法は、血管新生化固形腫瘍、例えばＨＣＣ、並びに他の固形腫瘍を治療するために利用されている治療方法である。この方法は、血液を腫瘍に供給する脈管構造の塞栓形成効果を介した閉鎖（腫瘍壊死）と、塞栓療法剤に結合された薬物材料の溶出を介しての抗がん薬の腫瘍への送達という２つの治療目的を含む。塞栓形成と薬物送達との組み合わせ、即ち化学塞栓療法は、塞栓形成単独を用いるがんの治療と比較してそれよりも優れることが見出されている。
化学塞栓療法では、塞栓形成粒子又は微粒子は、化学塞栓療法剤を提供するため、抗がん薬が負荷され、次に腫瘍の血液供給に供される。これらの塞栓形成粒子又は微粒子は、腫瘍に供給する１本以上の血管を物理的に閉塞させ、腫瘍への血液の流れを減少又は停止させ、壊死を誘導する。加えて、抗がん薬の塞栓形成粒子又は微粒子からの分離もまた生じ、かかる分離が腫瘍に局在化されることから、薬剤の高濃度が達成される一方、薬剤の全身濃度及びそれに伴う副作用が最小化される。
概要
固形腫瘍の治療用の塞栓形成粒子若しくは微粒子に付着された弱荷電性若しくは非荷電性及び／又は弱水溶性の作用剤を含む化学塞栓療法剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、血管新生化固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、血管新生化固形腫瘍は、肝腫瘍である。いくつかの実施形態では、血管新生化固形腫瘍は、肝腫瘍を含まない。
一態様では、血管新生化固形腫瘍の治療用の化学塞栓療法剤が提供される。化学塞栓療法剤は、塞栓形成粒子若しくは微粒子、カプセル封入剤（イオン若しくは他の非共有結合性相互作用を通じての塞栓形成粒子若しくは微粒子に添加若しくは付着されたカプセル封入剤）、及びリポソームであるカプセル封入剤、並びにカプセル封入剤中に含有される治療薬、非荷電性若しくは弱荷電性である治療薬又は生理学的ｐＨの水性培地中で低溶解度を有する治療薬、及びソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、チラパザミン、カボザンチニブ、若しくはスニチニブといった抗がん剤である治療薬を含む。いくつかの実施形態では、血管新生化固形腫瘍は、肝がん腫瘍又は腎がん腫瘍である。
いくつかの実施形態では、治療薬は、ソラフェニブである。いくつかの実施形態では、治療薬は、レゴラフェニブである。いくつかの実施形態では、治療薬は、レンバチニブである。いくつかの実施形態では、治療薬は、チラパザミンである。いくつかの実施形態では、治療薬は、スニチニブである。いくつかの実施形態では、治療薬は、カボザンチニブである。
別の態様では、化学塞栓療法剤が提供される。化学塞栓療法剤は、塞栓形成粒子若しくは微粒子、カプセル封入剤、即ちイオン性又は他の非共有結合性相互作用を通じて塞栓形成粒子又は微粒子に添加若しくは付着されたカプセル封入剤、及びカプセル封入剤中に含有される治療レジメンを含む。
いくつかの実施形態では、治療薬は、非荷電性又は弱荷電性である。いくつかの実施形態では、治療薬は、生理学的ｐＨでの水性培地中で低溶解度を有する。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、１つ以上の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、正に荷電している。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、負に荷電している。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、チラパザミン、カボザンチニブ、又はスニチニブから選択される。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、又はレンバチニブである。いくつかの実施形態では、カプセル封入された治療薬を含有するカプセル封入剤は、治療薬を放出する、又は放出するように設計される。いくつかの実施形態では、化学塞栓療法剤は、塞栓形成粒子若しくは微粒子に添加若しくは付着されたカプセル封入されていない治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、カプセル封入されていない治療薬は、遊離可能な機構を介して化学塞栓療法剤に会合される。いくつかの実施形態では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、ポリビニルアルコール材料からなる。いくつかの実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）、アセタール化ＰＶＡ（例えば、Contour SE（商標）、Boston Scientific, Natick, MA., USA）、架橋されたアクリルハイドロゲル（例えば、Embospheres（商標）、Biosphere, Rockland, MA., USA）、Embozene（商標）（Boston Scientific, Natick, MA., USA）、Oncozene（商標）（Boston Scientific, Natick, MA., USA）、LC Beads（登録商標）(BTG)、TheraSphere（登録商標）(BTG)、HepaSphere（登録商標）及びQuadraSphere（登録商標）（Merit Medical）、LifePearl（登録商標）(Terumo)、及びHydroPearl（登録商標）(Terumo)の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、カプセル封入剤は、リポソームである。
上記態様又は本明細書中の開示のいくつかの実施形態では、リポソームは、カチオン性リポソームである。いくつかの実施形態では、カチオン性リポソームは、ＤＯＴＡＰとＤＯＰＣの混合物を含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、１０～９０％のＤＯＴＡＰ及び１０～９０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、２０～８０％のＤＯＴＡＰ及び２０～８０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、３０～７０％のＤＯＴＡＰ及び３０～７０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、４０～６０％のＤＯＴＡＰ及び４０～６０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、カチオン性リポソームは、約５０％のＤＯＴＡＰと５０％のＤＯＰＣの混合物を含む。
別の態様では、肝がんを治療するための医薬組成物が提供される。医薬組成物は、本明細書で開示される態様又は実施形態のいずれかの化学塞栓療法剤を治療有効量で含む。
別の態様では、対象におけるがんを治療する方法が開示される。方法は、それを必要とする対象に本明細書中の態様又は実施形態のいずれかに開示されるような医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、医薬的有効量の化学塞栓療法剤が、対象のがんの固形腫瘍を血管新生化する血管に送られる。
いくつかの実施形態では、血管は、肝動脈である。いくつかの実施形態では、がんは、肝がんである。いくつかの実施形態では、肝がんは、肝細胞がんである。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、該量の治療薬は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、該量の治療薬は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、該量の治療薬は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、該量の治療薬は、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で対象に投与される。
別の態様では、化学塞栓療法剤を調製する方法が提供される。方法は、第１の水性培地中で治療薬をカプセル封入剤中にカプセル封入するステップと、第２の水性培地中でカプセル封入された治療薬を有するカプセル封入剤を塞栓形成粒子若しくは微粒子と接触させることで、カプセル封入剤を塞栓形成粒子若しくは微粒子に添加するステップと、を含み、ここで治療薬は、非荷電性若しくは弱荷電性又は弱水溶性である。
いくつかの実施形態では、治療薬は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、カプセル封入剤は、リポソームである。
いくつかの態様では、上記化学塞栓療法剤を調製する方法が記載される。いくつかの態様では、本開示は、固形又は半固形腫瘍を血管新生化する血管に化学塞栓療法剤を提示することにより、血管新生化固形又は半固形悪性腫瘍を含むがんを有する対象を治療する方法を説明する。
本明細書中で記載及び主張される化学塞栓療法剤は、限定はされないが、この概要において示される、又は記載される、又は参照されるものを含む、多くの属性及び実施形態を有する。「概要」セクションは、すべてを含むことが意図されず、また本明細書中で記載及び主張される化学塞栓療法剤は、あくまで例示目的で含まれ、限定目的で含まれない、この「概要」セクションに、又はそこで同定された特徴若しくは実施形態により限定されない。追加的な実施形態が、以下の「特定の発明の実施形態の詳細な説明」という表題のセクションにおいて開示される。
図面の簡単な説明
本開示の特徴は、貼付の図面と併せて解釈して、以下の説明及び貼付の特許請求の範囲からより十分に明白となるであろう。これらの図面が、あくまで本開示に従う特定の実施形態を表し、それ故、その範囲を限定するように考えられるべきでなく；本開示が貼付の図面の使用を通じてさらに具体的且つ詳細に記述されることになることは理解されるであろう。記述される実施形態のいずれかに従う装置、システム又は方法は、いくつかの態様を有する可能性があり、それらの一つが、装置、システム又は方法の望ましい属性に必ずしも単独で関与するわけではない。この検討事項の考察後、また特に「特定の発明の実施形態の詳細な説明」という表題のセクションを読了後、例示される特徴が本開示の特定の原則を説明するのにいかに役立つかを理解するであろう。
図１は、リポソームにカプセル封入された治療薬が塞栓形成粒子若しくは微粒子と会合していることを表す。 図２は、リポソームにカプセル封入する２つの異なる治療薬、及びリポソームと塞栓形成粒子若しくは微粒子との会合を表す。 図３は、リポソームに別々にカプセル封入する２つの異なる治療薬、及びリポソームと塞栓形成粒子若しくは微粒子との会合を表す。 図４は、シクロデキストリンにカプセル封入された治療薬が塞栓形成粒子若しくは微粒子と会合していることを表す。 図５は、シクロデキストリン分子に別々にカプセル封入する２つの異なる治療薬、及びシクロデキストリン分子と塞栓形成粒子若しくは微粒子との会合を表す。 図６は、リポソームにカプセル封入された治療薬とシクロデキストリンにカプセル封入された治療薬の双方が塞栓形成粒子若しくは微粒子と会合していることを表す。 図７は、リポソームにカプセル封入された治療薬とカプセル封入されていない治療薬の双方が塞栓形成粒子若しくは微粒子と会合していることを表す。 図８は、リポソームにカプセル封入された治療薬とカプセル封入されていない薬剤の双方が塞栓形成粒子若しくは微粒子と会合していることを表す。 図９は、リポソームにカプセル封入された治療薬、シクロデキストリンにカプセル封入された薬剤、及びカプセル封入されていない薬剤のすべてが塞栓形成粒子若しくは微粒子と会合していることを表す。 図１０は、ソラフェニブの化学構造の図面である。 図１１は、レゴラフェニブの化学構造の図面である。 図１２は、レンバチニブの化学構造の図面である。 図１３は、チラパザミンの化学構造の図面である。 図１４は、スニチニブの化学構造の図面である。 図１５は、カチオン性リポソーム中にカプセル封入され、且つDC Beads（登録商標）に結合されたソラフェニブの溶出の時間経過特性を示すグラフである。 図１６は、カチオン性リポソーム中にカプセル封入され、且つDC Beads（登録商標）に結合されたレゴラフェニブの溶出の時間経過特性を示すグラフである。 図１７は、リポソームのソラフェニブでの処置後７２時間目のＶＸ２ウサギ肝臓の写真である。 図１８は、ウサギＶＸ２の薬物動態有効性試験における血漿濃度を示すグラフである。
特定の発明の実施形態の詳細な説明
末梢動脈閉塞の治療効果を抗がん剤の局所投与と組み合わせる化学塞栓療法が本明細書に記載される。粒子若しくは微粒子は、血流を腫瘍に提供する動脈を閉塞させ、腫瘍酸素欠乏をもたらす。抗がん剤は、本明細書に記載される通りの抗がん薬である。
１．定義
用語「がん」は、典型的には非制御細胞増殖及び／又は高増殖性活性によって特徴づけられる、哺乳類における生理学的状態を指す、又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を有する。がんの例として、限定はされないが、がん、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。かかるがんのより特定の例として、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮扁平上皮細胞がん）、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃（gastric）若しくは胃（stomach）がん、例えば、胃腸がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん、唾液腺がん、腎（kidney）又は腎（renal）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、ならびに頭頚部がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、化学塞栓療法により治療されてもよい固形腫瘍がんが、肉腫、がん及びリンパ腫である。血管新生化固形腫瘍を含む固形腫瘍は、身体の任意の組織又は臓器、例えば、肺、乳房、前立腺、皮膚、肝臓及び結腸において発現しうる。いくつかの実施形態では、固形腫瘍がんは、過剰血管新生化悪性腫瘍、例えば、肝腫瘍又は肝細胞がん（原発性肝がん）や大腸がん、乳がん、カルチノイド腫瘍及び他の神経内分泌腫瘍から肝臓への転移（伝播）、膵臓の膵島腫瘍、眼内黒色腫、肉腫、並びに／又は身体における血管原発性腫瘍である。
用語「化学塞栓療法剤」は、本明細書で用いられるとき、（ａ）少なくとも１つの治療薬、（ｂ）少なくとも１つのカプセル封入剤、及び（ｃ）塞栓形成粒子若しくは微粒子を有する三者組成物（tripartite composition）を指す。いくつかの実施形態では、カプセル封入剤と塞栓形成粒子若しくは微粒子との間のイオン相互作用を可能にするため、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、カプセル封入剤に対して逆帯電される。いくつかの実施形態では、２つ以上のカプセル封入剤は、少なくとも１つの治療薬をカプセル封入する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療薬は、非荷電性若しくは弱荷電性であり且つ／又は弱水溶性を有する抗がん剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療薬は、荷電性であり且つ／又は水溶液に可溶性である抗がん剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塞栓形成粒子若しくは微粒子及び／又は塞栓形成粒子若しくは微粒子は、少なくとも１つのカプセル封入されていない治療薬と非共有結合的に相互作用する。いくつかの実施形態では、カプセル封入されていない治療薬は、カプセル封入剤又は塞栓形成粒子若しくは微粒子に対して逆帯電される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのカプセル封入された治療薬及び任意の他のカプセル封入された治療薬は、カプセル封入剤から放出可能である。いくつかの実施形態では、カプセル封入されていない治療薬は、塞栓形成粒子若しくは微粒子及び塞栓形成粒子若しくは微粒子から放出可能である。化学塞栓療法剤は、本明細書で開示される実施形態により、さらに説明される。
用語「塞栓形成粒子」又は「塞栓形成微粒子」は、本明細書で用いられるとき、体積を増加させるため、生理学的体液と接触されるときに腫脹可能な微粒子若しくは微粒子材料を指し、いくつかの実施形態では、かかる粒子の収集物中で、血管に送達されるとき、対象における血管新生化腫瘍への血管を全体的又は部分的に閉塞するための十分な腫脹が可能である粒子若しくは微粒子である。いくつかの実施形態では、塞栓形成微粒子は、ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、塞栓形成微粒子は、スルホン酸塩修飾ポリビニルアルコールハイドロゲルビーズ、カルボキシル修飾ポリビニルアルコール－ｃｏ－アクリル酸ナトリウムビーズ、及びスルホン酸塩修飾Ｎ－Ｆｉｌハイドロゲル、例えば限定はされないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の微粒子（例えば、DC Beads（登録商標）、BTG）、アセタール化ＰＶＡ（例えば、Contour SE（商標）、Boston Scientific, Natick, MA., USA）、架橋されたアクリルハイドロゲル（例えば、Embospheres（商標），Biosphere, Rockland, MA., USA）、Embozene（商標）（Boston Scientific, Natick, MA., USA）、Oncozene（商標）（Boston Scientific, Natick, MA., USA）、LC Beads（登録商標）(BTG)、TheraSphere（登録商標）(BTG)、HepaSphere（登録商標）及びQuadraSphere（登録商標）（Merit Medical）、LifePearl（登録商標）(Terumo)、及びHydroPearl（登録商標）(Terumo)から選択される。微粒子は、直径が、典型的には約５０ミクロン～約１０００ミクロンの範囲であり、より典型的には約１００ミクロン～約３００ミクロンの範囲内である。それらや他の塞栓形成微粒子は、以下の実施形態により、さらに説明される。
用語「カプセル封入剤」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つの治療薬をカプセル封入する有機部分を指す。少なくとも１つの治療薬は、非荷電性若しくは弱荷電性であり且つ／又は弱水溶性を有する抗がん剤であり、また有機部分は、抗がん剤、及びその中にカプセル封入された若しくはそれに対して非共有結合的に添加された任意の他の治療薬を放出可能である。正味正電荷を有するカプセル封入剤は、カチオン性カプセル封入剤と称され、正味負電荷を有するカプセル封入剤は、アニオン性カプセル封入剤と称され、ここで正味電荷は、カプセル封入された抗がん剤及びその中にカプセル封入された若しくはそれに対して非共有結合的に添加された任意の他の治療薬の、放出された抗がん剤及び任意の他の放出された治療薬からの所望される治療効果を誘発するのに十分な程度までの局在化放出の間、逆の正味電荷の塞栓形成粒子若しくは微粒子とのイオン相互作用を維持するのに十分である。カプセル封入剤は、以下の態様及び実施形態により、さらに説明される。
いくつかの態様では、カプセル封入剤は、アニオン性カプセル封入剤であり、しかもその薬剤は、アニオン性リポソーム又はアニオン性シクロデキストリンである。アニオン性リポソーム又はシクロデキストリンは、生理学的ｐＨでの水溶液中に存在するとき、アニオン性カプセル封入剤が、少なくともカプセル封入剤中に含有される治療薬が化学塞栓療法剤の曝露対象である生理学的環境に放出されるまで、塞栓形成粒子若しくは微粒子と非共有結合的に会合された状態を維持するように、化学塞栓療法剤の逆帯電された塞栓形成粒子とのイオン相互作用にとって十分な正味電荷を有する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、メチル化シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンのヒドロキシル官能基の１つ以上は、カルボン酸、スルホン酸、又はホスホン酸官能基で官能化される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、α（アルファ）－シクロデキストリン、β（ベータ）－シクロデキストリン、γ（ガンマ）－シクロデキストリン、２－（ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、ラベリングの範囲が（ＮＭＲ(Sigma Aldrich, USA)により測定された）４～１０の２－（ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンメチル、（２－ヒドロキシプロピル）－γ－シクロデキストリン、ラベリングの範囲が１．５～２．１のメチル／１モル(Sigma Aldrich, USA)のメチル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン(SBE-β-CD)又はスルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン(SBE-γ-CD)、Sang et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2013, Vol. 34, No. 7, pages 2016-2022（その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載のアニオン性シクロデキストリン、米国特許第３４２６０１１号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載のアニオン性シクロデキストリン、から選択される。いくつかの実施形態では、カプセル封入剤は、治療有効量の治療薬を含む医薬組成物の一成分である。
いくつかの実施形態では、カプセル封入剤は、カチオン性カプセル封入剤である。いくつかの実施形態では、カチオン性カプセル封入剤は、カチオン性リポソーム又はカチオン性シクロデキストリンを含み、且つカチオン性リポソーム又はシクロデキストリンは、生理学的ｐＨでの水溶液中に存在するとき、カチオン性カプセル封入剤が、アニオン性塞栓形成粒子若しくは微粒子と非共有結合的に会合された状態を維持するように、化学塞栓療法剤のアニオン性塞栓形成粒子若しくは微粒子とのイオン相互作用にとって十分な正味正電荷を有する。いくつかの実施形態では、化学塞栓療法剤は、少なくともカプセル封入剤中に含有される治療薬が化学塞栓療法剤の曝露対象である生理学的環境に放出されるまで、アニオン性塞栓形成粒子若しくは微粒子と非共有結合的に会合された状態を維持する。いくつかの実施形態では、カチオン性シクロデキストリンは、Xiao, H., et al., J Colloid Interface Sci. 2005 Mar 15;283(2):406-13（その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載の通り、本明細書に記載の中性シクロデキストリンのいずれかと（２，３－エポキシプロピル）トリメチルアンモニウムクロリドとの反応により調製される。いくつかの実施形態では、カチオン性シクロデキストリンは、Sang et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2013, Vol. 34, No. 7, pages 2016-2022（その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載の手順により調製される。
用語「予防する」又は「保護する」は、本明細書で用いられるとき、全体的若しくは部分的に予防すること、又は寛解させること、又は制御することを意味する。
用語「治療する」は、本明細書で用いられるとき、治療的処置と予防的処置の双方、又は予防対策、又は治療的可能性を有することが疑われる薬剤を投与することを指す。用語は、予防的（preventative）（例えば予防的（prophylactic））処置及び対症療法を含む。
用語「医薬的有効量」は、本明細書で用いられるとき、治療中の疾患の症状の軽減若しくは緩和を含む、探索中の組織、系、動物、若しくはヒトにおける生物学的、若しくは医薬的応答を誘発する、活性化合物、若しくは医薬品の量、及び／又は有用性を有し、且つ所望される治療エンドポイントを提供するのに十分な量を意味する。がんの症例では、治療的有効量の薬剤は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；がん細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する（即ち、ある程度遅延させる、また好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅延させる、また好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害する；及び／又はがんに関連する１若しくは複数の症状をある程度軽減することがある。薬剤が増殖を阻止する、且つ／又は既存のがん細胞を殺滅することがある程度まで、それは細胞分裂停止性及び／又は細胞傷害性であってもよい。がん治療においては、有効性は、例えば疾患進行までの時間を評価し、且つ／又は奏効率を判定することにより測定可能である。
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書で用いられるとき、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれにより治療中の哺乳動物と化学的且つ／又は毒物学的に適合可能でなければならないことを意味する。
用語「放出可能」は、本明細書で用いられるとき、化学塞栓療法剤が、カプセル封入剤から放出されるカプセル封入された治療薬から所望される治療効果を誘発するのに適した期間にわたって生理学的条件下で血清に曝露されるときの、化学塞栓療法剤のカプセル封入剤の、カプセル封入された治療薬の放出及び放出された治療薬の化学塞栓療法剤からの拡散を可能にする能力を指す。いくつかの実施形態では、放出される少なくとも１つのカプセル封入された治療薬は、抗がん剤であり、ここで少なくとも１つの抗がん剤は、弱荷電性であり、且つ／又は弱水溶性を有し、用語「放出可能」は、化学塞栓療法剤の、放出されたカプセル封入された治療薬並びにカプセル封入剤及び／若しくは塞栓形成粒子に非共有結合的に添加された任意の他の治療薬の化学塞栓療法剤からの拡散を可能にする能力をさらに指す。
用語「放出可能機構」は、本明細書で用いられるとき、ある実体が別の実体から解離されてもよいような手段を指す。いくつかの実施形態では、放出可能機構は、治療薬と塞栓形成粒子若しくは微粒子との間の結合の切断である。いくつかの実施形態では、結合切断は、加水分解的に不安定な結合の加水分解である。加水分解的に不安定な結合は、エステル、カルバメート、無水物、アミド、及びシリコン－酸素－炭素結合でありうる。切断は、低若しくは高ｐＨ、エステラーゼ、又はアミダーゼから生じうる。
用語「カプセル封入」、「カプセル封入する」及び類似用語は、本明細書で用いられるとき、非荷電性若しくは弱荷電性であり且つ／又は弱水溶性を有する抗がん剤である治療薬のカプセル封入剤による包囲を指す。理論によって拘束されない限り、全体的又は部分的包囲により、その中に含有される抗がん剤及び任意の他の治療薬が、そのカプセル封入剤を有する化学塞栓療法剤の曝露対象である生理学的環境から隔離され、曝露時、隔離された抗がん及び他の隔離された治療薬は、その生理学的環境に放出される。
用語「対象」は、本明細書で用いられるとき、治療、観察又は実験の対象である動物を指す。用語「対象」は、細胞増殖性障害又は低減された若しくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）に関連する障害を患うことが可能な生物、又はその他として、化合物の投与から利益を得ることができた生物、例えばヒト及び非ヒト動物を含む。用語「細胞増殖性障害」は、細胞の望まれない若しくは制御されない増殖を含む障害を含み、また低減された若しくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）を含む障害を含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患は、がんである。「動物」は、哺乳類を含む。「哺乳動物」として、限定はされないが、マウス；ラット；ウサギ；モルモット；イヌ；ネコ；ヒツジ；ヤギ；雌ウシ；ウマ；霊長類、例えば、サル、チンパンジー、類人猿、及び出生前、小児、及び成人ヒトが挙げられる。
用語「治療薬」は、本明細書で用いられるとき、疾患若しくは状態の治療、又は疾患若しくは状態によって引き起こされる症状、若しくは疾患若しくは状態の治療の望まれない副作用からの症状の軽減にとって有用な生物学的効果を発揮する化合物を指す。治療薬は、本明細書に記載のような抗がん剤を含む。
用語「抗がん剤」は、本明細書で用いられるとき、高増殖性細胞に対して、それらの細胞又は近傍細胞が同剤に曝露されるときに細胞傷害又は細胞分裂停止効果を発揮する治療薬を指す。抗がん剤として、限定はされないが、チューブリン破壊剤、ＤＮＡ傷害剤及びタンパク質キナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、脱メチル化剤、レチノイド、代謝拮抗薬、微小管阻害剤、抗血管新生剤、アルキル化剤、生物学的応答モディファイヤー、抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、及び植物性化学物質、例えば、クルクミン、テオブロミン、テオフィリン、アントシアニン（シアニジン、マルビジン）、カロチノイド（αカロチン、βカロチン、βクリプトキサンチン、ルエチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、リコピン）、ヒドロキシケイ皮酸（チコリ酸、クマリン、フェルラ酸、スコポレチン）、フラボン（アピゲニン、クリシン、ルテオリン、ダイゼイン、ゲニステイン）、フラボノール（ガラルジン、フィセチン）、フラバノン（エリオジクチオール、ヘスペレチン、ナリンゲニン）、アントシアニジン（シアニジン、ペラルゴニジン、デルフィニジン、ペオニジン、マルビジン）、イソフラボノイド（ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン、ホルモノネチン）、フラバノール（カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピカテキン、没食子酸エピガロカテキン）、リグナン（シリマリン）、フェノール酸（カプサイシン、エラグ酸、没食子酸、ロスマリン酸、タンニン酸） オルガノスルフィド（アリシン、グルタチオン、インドール－３－カルビノール、イソチオシアネートスルフォラファン）、植物ステロール（β－シトステロール）、スチルベン（プテロスチルベン、レスベラトロール）、キサントフィル（アスタキサンチン、β－クリプトキサンチン）、タンニン、サポニン、ステロイド、フロバタンニン、テルペノイド（ゲラニオール、リモネン）、フラボノイド（エピカテキン、ヘスペリジン、イソラムネチン、ケンフェロール、ミリセチン、ガランギン、フィセチン） ナリンギン、ノビレチン、プロアントシアニジン、ケルセチン、ルチン、タンゲレチン）、ヒドロキシ安息香酸（没食子酸、プロトカテク酸、バニリン酸、シリング酸）、ヒドロキシケイ皮酸（ｐ－クマル酸、コーヒー酸、フェルラ酸、シナピン酸）、グリコシド、ホルモン、免疫調節薬、アロマターゼ阻害剤、グルココルチコステロイド、サイトカイン、酵素、抗アンドロゲン分子、エピジェネティックモディファイヤー、イマチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エベロリムス、シクロホスファミド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン、塩酸プロカルバジン、メクロレタミン、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、テモゾロミド、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、レナリドミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、タモキシフェン若しくは抗増殖性薬剤、例えばラパマイシン、パクリタキセル若しくは抗血管新生剤、例えばアバスチン、又はチロシンキナーゼの阻害剤、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、ラウス肉腫癌遺伝子／限界点クラスター領域／Ａｂｌ（Ｓｒｃ－ｂｃｒ－ａｂｌ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）、ＦＬＴ－３、ＨＥＲ－２、ＳＴＡＴＳ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｍｅｔ、ＡＬＫ、ＲＡＳ、ＲＡＦ、突然変異体Ｂ－ＲＡＦ阻害剤、ＥＴＡ受容体阻害剤、ＨＩＦ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤など）、血管破壊剤（例えばプリナブリン）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤のような細胞周期／チェックポイント阻害剤（例えばボラセルチブ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（例えば、セリチクリブ、インディルビンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アドリアマイシン、カンプトテシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ミトキサントロンなど）、微小管阻害剤、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチンなど）、代謝拮抗薬（例えば、デシタビン、ゲムシタビン、フルダラビンなど） テロメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ及びＲＮＡ複製阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、シタラビン、ミトキサントロンＨＣｌ、ドキソルビシンなど）、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｌ－２及びＴＮＦ－α阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤、インテグラーゼ及びプロテアーゼ阻害剤、Ｗｎｔ／Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｎｏｔｃｈ阻害剤、ｃＡＭＰ、脂質シグナル伝達阻害剤（例えば、ＰＫＣ、ＰＩＭなど）、ＴＧＦ－β阻害剤、化学療法プロドラッグ、抗酸化剤阻害剤、例えば、ジエチルジチオカルバメート、メトキシエストラジオール、１－ブチオニンスルホキシミン、３－アミノ－１，２，４－トリアゾール、ラパチニブ、スニチニブ、メソ－テトラ（３－ヒドロキシフェニル）クロリン（ｍ－ＴＨＰＣ）、ヒペリシン、ホルモン、免疫調節薬、アロマターゼ阻害剤、グルココルチコステロイド、サイトカイン、酵素、抗アンドロゲン分子、エピジェネティックモディファイヤー、ニロチニブ、ロナファーニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、ブリバニブアラニナート、エベロリムス、及びそれらの組み合わせの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、アビラテロン酢酸塩、Abitrexate（メトトレキサート）、Abitrexate（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、アドトラスツズマブエムタンシン、Adriamycin（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタント・パロノセトロン塩酸塩）、Aldara（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、Alkeran（メルファラン塩酸塩）、Alimta（ペメトレキセド二ナトリウム）、Aloxi（パロノセトロン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、Amboclorin（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、Aredia（パミドロン酸二ナトリウム）、Arimidex（アナストロゾール）、Aromasin（エキセメスタン）、Arranon（ネララビン）、三酸化ヒ素、Arzerra（オファツムマブ）、アスパラギナーゼ黒脚病菌（Asparaginase Erwinia chrysanthemi）、アテゾリズマブ、アバスチン（ベバシズマブ）、アベルマブ、アキシチニブ、アザシチジン、Becenum（カルムスチン）、Beleodaq、Belinostat、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、Bexxar（トシツモマブ・ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、BiCNU（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、Blincyto（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、Bosulif（ボスチニブ）、ブレンツキシマブベドチン、BuMel、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、Cabometyx（カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩）、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩、Campath（アレムツズマブ）、Camptosar（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、Carmubris（カルムスチン）、カルムスチン、Casodex（ビカルタミド）、セリチニブ、Cerubidin（ダウノルビシン塩酸塩）、Cervarix、（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、Clafen、クロファラビン、Clofarex、Clolar（クロファラビン）、コビメチニブ、Cometriq（カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩）、Cosmegen（ダクチノマイシン）、Cotellic（コビメチニブ）、クリゾチニブ、Cyfos（イホスファミド）、Cyramza（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサールＵ（Cytosar-U）（シタラビン）、シトキサン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコジェン（Dacogen）（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、Darzalex、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デファイテリオ（デフィブロチドナトリウム）、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、DepoCyt（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、Doxil（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Dox-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-Dome（ダカルバジン）、デュルバルマブ、Elitek（ラスブリカーゼ）、Ellence（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、Eloxatin（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、Emend（アプレピタント）、Empliciti（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、Erbitux（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、Erivedge（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、Erwinaze（アスパラギナーゼ黒脚病菌（Asparaginase Erwinia chrysanthemi））、Etopophos（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、Evacet（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、Evomela（メルファラン塩酸塩）、エキセメスタン、5-FU（フルオロウラシル）、ファレストン（トレミフェン）、Farydak（パノビノスタット）、Faslodex（フルベストラント）、Femara（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルタミド、Folex（メトトレキサート）、Folex PFS（メトトレキサート）、Folfiri、Folfiri-ベバシズマブ、Folfiri-セツキシマブ、Folfirinox、Folfox、Folotyn（プララトレキサート）、フルベストラント、Gardasil（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、Gardasil 9（組換えＨＰＶ９価ワクチン）、Gazyva（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン－シスプラチン、Gemzar（ゲムシタビン塩酸塩）、Gilotrif（アファチニブジマレイン酸塩）、Gleevec（メシル酸イマチニブ）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、Hemangeol（プロプラノロール塩酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ九価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、Hydrea（ヒドロキシ尿素）、Ibrance（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、Iclusig（ポナチニブ塩酸塩）、Idamycin（イダルビシン塩酸塩）、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Ifex（イホスファミド）、イホスファミド、Ifosfamidum（イホスファミド）、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、メシル酸イマチニブ、Imbruvica（イブルチニブ）、イミキモド、Imlygic（タリモジーン・ラハーパレプベック）、Inlyta（アキシチニブ）、インターフェロンα－２ｂ、組換えインターロイキン－２（アルデスロイキン）、Intron A（組換えインターフェロンα－２ｂ）、ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、Iressa（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、Istodax（ロミデプシン）、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸塩、Ixempra（イクサベピロン）、Jakafi（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、Kadcyla（アドトラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、Kepivance（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、カイプロリス（カルフィル
ゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ二トシル酸塩、Lartruvo（オララツマブ）、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、Leukeran（クロラムブシル）、リュープロリド酢酸塩、Levulan（アミノレブリン酸）、Linfolizin（クロラムブシル）、LipoDox（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン・チピラシル塩酸塩）、リュープロン（リュープロリド酢酸塩）、リュープロンデポー（リュープロリド酢酸塩）、Lupron Depot-Ped（リュープロリド酢酸塩）、Lupron Depot-3 Month（リュープロリド酢酸塩）、Lupron Depot-4 Month（リュープロリド酢酸塩）、Lynparza（オラパリブ）、Marqibo（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、Matulane（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール酢酸塩、メキニスト（トラメチニブ）、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メスナ、Mesnex、Methazolastone（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ、Mexate（メトトレキサート）、Mexate-AQ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、Mitozytrex（マイトマイシンＣ）、Mozobil（プレリキサホル）、Mustargen（メクロレタミン塩酸塩）、Mutamycin（マイトマイシンＣ）、Myleran（ブスルファン）、Mylosar（アザシチジン）、Mylotarg（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、Neosar、ネツピタント・パロノセトロン塩酸塩、Neupogen（フィルグラスチム）、Nexavar（ソラフェニブトシル酸塩）、ニランドロン（Nilandron）（ニルタミド）、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラロ（Ninlaro）（イキサゾミブクエン酸塩）、ニボルマブ、Nolvadex（タモキシフェンクエン酸塩）、Nplate（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、Odomzo（ソニデギブ）、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、Oncaspar（ペグアスパルガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、Onivyde（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、Ontak（デニロイキンジフチトクス）、オプジーボ（ニボルマブ）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、Paraplatin、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、PEG-Intron（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、Platinol、Platinol-AQ、プレリキサホル、ポマリドミド、Pomalyst、ポナチニブ塩酸塩、Portrazza（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Proleukin（アルデスロイキン）、Prolia（デノスマブ）、Promacta（エルトロンボパグオラミン）、プロプラノロール塩酸塩、Provenge（シプロイセルＴ）、Purinethol（メルカプトプリン）、Purixan（メルカプトプリン）、塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Revlimid（レナリドミド）、Rheumatrex（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、Rubidomycin（ダウノルビシン塩酸塩）、ルキソリチニブリン酸塩、スクレロゾル胸膜内エアロゾル（シルツキシマブ）、シプロイセルＴ、Somatuline Depot（ランレオチド酢酸塩）、ソニデギブ、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、Sprycel（ダサチニブ）、Steritalc、Stivarga（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、Sutent（スニチニブリンゴ酸塩）、Sylatron（ペグインターフェロンα－２ｂ）、Sylvant（シルツキシマブ）、Synovir（サリドマイド）、Synribo（オマセタキシンメペスクシナート）、Tabloid（チオグアニン）、Tafinlar（ダブラフェニブ）、Tagrisso（オシメルチニブ）、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、Tarabine PFS（シタラビン）、Tarceva（エルロチニブ塩酸塩）、Targretin（ベキサロテン）、Tasigna（ニロチニブ）、Taxol（パクリタキセル）、Taxotere（ドセタキセル）、テセントリク（アテゾリズマブ）、Temodar（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、Thalomid（サリドマイド）、チオテパ、チラパザミン、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、Torisel（テムシロリムス）、トシツモマブ・ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ、Totect（デクスラゾキサン塩酸塩）、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩、トレメリムマブ、Trisenox（三酸化ヒ素）、Tykerb（ラパチニブ二トシル酸塩）、Unituxin（ジヌツキシマブ）、ウリジントリアセテート、バンデタニブ、Varubi（ロラピタント塩酸塩）、Vectibix（パニツムマブ）、Velban（ビンブラスチン硫酸塩）、Velcade（ボルテゾミブ）、Velsar（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、Venclexta（ベネトクラクス）、ベネトクラクス、Viadur（リュープロリド酢酸塩）、Vidaza（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、Vincasar PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、Vistogard（ウリジントリアセテート）、Voraxaze（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、Votrient（パゾパニブ塩酸塩）、Wellcovorin（ロイコボリンカルシウム）、Xalkori（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、XELIRI、XELOX、Xgeva（デノスマブ）、Xofigo（塩化ラジウム２２３）、Xtandi（エンザルタミド）、Yervoy（イピリムマブ）、Yondelis（トラベクテジン）、Zaltrap（Ziv-アフリベルセプト）、Zarxio（フィルグラスチム）、Zelboraf（ベムラフェニブ）、Zevalin（イブリツモマブチウキセタン）、Zinecard（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ziv-アフリベルセプト、Zofran（オンダンセトロン塩酸塩）、Zoladex（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、Zolinza（ボリノスタット）、Zometa（ゾレドロン酸）、Zydelig（イデラリシブ）、Zykadia（セリチニブ）、Zytiga（アビラテロン酢酸塩）、及びそれらの組み合わせから選択される。
「生理学的ｐＨ」は、ヒト身体内で通常一般的なｐＨである。それは約７．４である。
「腎細胞がん」（ＲＣＣ）は、一次尿を輸送する腎臓における非常に小さい管の一部である近位曲尿細管の裏層に起こる腎がんである。ＲＣＣは、症例の約９０～９５％に関与する、成人における最も一般的なタイプの腎がんである。
用語「抗がん剤」はまた、限定はされないが、モノクローナル抗体、抗体断片（ｓｃＦｖを含む）、並びに高分子量タンパク質のスキャフォールド及びタンパク質構築物を含む、治療用生物製剤の使用を指す。いくつかの実施形態では、治療用生物製剤又は生物学的製品は、ワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン性物質（allergenics）、体細胞、遺伝子療法薬、組織、及び組換え治療タンパク質などの製品を含む。いくつかの実施形態では、治療用生物製剤は、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡ又はＤＮＡアプタマー、及びそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、又はＲＮＡ又はＤＮＡアプタマーは、８塩基対～３００塩基対の長さでありうる。いくつかの実施形態では、治療用生物製剤は、Ｃａｓ９タンパク質（化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）由来のＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９ヌクレアーゼ（Ｃａｓ９））の存在下でＲＮＡ鎖を含む。いくつかの実施形態では、治療用生物製剤は、糖、タンパク質、若しくは核酸、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、治療用生物製剤は、細胞及び組織を含む。いくつかの実施形態では、治療用生物製剤は、種々の天然供給源－ヒト、動物、又は微生物から単離される。
用語「弱荷電性」は、本明細書で用いられるとき、完全若しくは部分的にイオン化可能でないヘテロ原子を有する化合物が、ｐＨ７、環境温度及び圧力で緩衝化された水性媒体と接触状態にあるとき、その化合物内部に正若しくは負電荷中心を形成するようなイオン化状態を指す、又は該基のコンジュゲート酸のｐＫａが約２～約－２である場合の弱塩基性官能基を有する、若しくは約８～約１２のｐＫａを有する弱酸性官能基を有する。ｐＨ７、環境温度及び圧力で緩衝化された水性媒体と接触状態にあるとき、少なくとも部分的なイオン化が可能な官能基を有しない化合物は、非荷電性と考えられる。化合物の電荷はまた、化合物が存在する媒体の比誘電率の関数となる。いくつかの実施形態では、化合物は、水、緩衝液、リンゲル液、エトキシル化油、オリーブ油、エタノール、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物から選択される媒体中に存在する。
用語「水溶性」、「水溶解性」、及び類似用語は、本明細書で用いられるとき、生理学的ｐＨ、環境温度及び圧力の水性媒体中で溶質として作用する化合物の能力を指し、化合物は、水性媒体との接触時での少なくとも部分的に正荷電性若しくは負荷電性中心の獲得を通じて、及び／又は溶媒水分子と化合物溶質の水素結合ドナー／受容体官能基との間の極性及び／若しくは水素結合性相互作用を通じて、そのように振舞うことがある。化合物は、生理学的ｐＨ、環境温度及び圧力の水性媒体中で、溶媒の質量部に対する溶解に必要とされる化合物の質量部が１０：１以下～約３０：１の範囲である場合、水溶性と考えられる。化合物は、その比が約３０：１～約１００：１の範囲であるときは控えめに可溶性であり、約１００：１～約１０００：１の範囲内ではわずかに可溶性であり、約１０００：１～約１０，０００：１の範囲内ではほんのわずかに可溶性であり、その範囲を超えると事実上不溶性である。水に控えめに可溶性である治療化合物は、低い水溶解度を有すると考えられる。化合物又は化合物の組み合わせは、それが控えめに可溶性又はほんのわずかに可溶性のいずれかである場合、低い「溶解度」又は「弱水溶性」を有すると考えられる。溶解度は、水（水性）に関連して、又は他の考えられる溶媒に関連して定義されうる。
用語「リポソーム」は、本明細書で用いられるとき、複数の疎水性部分間のファンデルワールス相互作用によって形成される両親媒性の球状又はほぼ球状の二重層によって特徴づけられる粒子を指し、ここで疎水性部分の各々は、極性頭部基によってキャップされ、交互的に配列されることで、１つの疎水性部分の極性頭部基が外部水性環境側に外向きに突出する一方で、隣接する疎水性部分は、その極性頭部基を内向きに突出させる。リポソームは、極性頭部基のそれらのラメラリティ（lamellarity）（単一及び多重層状小胞）、サイズ（小型、中型、又は大型）及び電荷（アニオン性、カチオン性及び中性）に従って分類可能である。いくつかの実施形態では、リポソーム粒子は、他の疎水性成分を含有し、それらの各々は、リポソーム粒子の２つの疎水性部分間に挿入されることで、任意選択的な疎水性成分は二重層内部に包埋され、二重層の流動性に作用する。いくつかの実施形態では、リポソームは、弱荷電性若しくは非荷電性及び／又は弱水溶性治療薬を、該剤をその内部にカプセル封入することによりカプセル封入することで、治療薬を外部水性環境から分離する。リポソーム粒子は、典型的には約０．０２５ｕｍ～約２．５ｕｍの範囲の直径を有し、ここで疎水性部分は、線形又は低分岐飽和炭化水素である。いくつかの態様では、リポソーム粒子は、リポソーム粒子の所望される直径に基づいて選択される長さを有するアシル鎖を有する飽和リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、卵スフィンゴミエリン（ＥＳＭ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ．Ｎａ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＰＰＡ．Ｎａ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＤＯＰＡ．Ｎａ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＭＰＧ．Ｎａ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＰＰＧ．Ｎａ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＯＰＧ．Ｎａ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＭＰＳ．Ｎａ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＰＰＳ．Ｎａ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（ナトリウム塩）（ＤＯＰＳ．Ｎａ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（グルタリル）（ナトリウム塩）（ＤＯＰＥ－グルタリル（Ｎａ）２）、１’，３’－ビス［１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ］－ｓｎ－グリセロール（アンモニウム塩）（テトラミリストイルカルジオリピン（Ｎａ）２）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ－２０００，Ｎａ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－５０００］（アンモニウム塩）（ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧ－５０００・Ｎａ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）－２０００］（アンモニウム塩）（ＤＳＰＥ－マレイミドＰＥＧ－２０００，Ｎａ）、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（クロリド塩）（ＤＯＴＡＰ，Ｃｌ）、１，２－ジヘキサノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＨＰＣ）、及びそれらの混合物、及びそれらの塩から選択される。
用語「非共有結合性」相互作用は、イオン結合、ファンデルワールス相互作用、水素結合、ｐｉ－ｐｉスタッキング、双極子－双極子相互作用、双極子－四重極相互作用、四重極－四重極相互作用、多重極－多重極相互作用、又はそれらの組み合わせを指す。イオン相互作用（又はイオン結合）は、逆荷電イオン間の静電的引力を含む化学結合の一タイプであり、且つイオン性化合物中で生じる一次的な相互作用である。イオンは、１つ以上の電子を得ている原子（負に帯電したアニオンとして知られる）及び１つ以上の電子を失っている原子（正に帯電したカチオンとして知られる）である。この電子の移動は、共有原子価とは対照的に電気原子価として知られる。最も単純な場合、カチオンは金属原子であり、アニオンは非金属原子であるが、これらのイオンは、より複雑な性質を有しうる。より単純には、イオン結合は、両原子において全原子価殻を得るための金属から非金属への電子の移動である。
用語「添付文書」は、本明細書で用いられるとき、かかる治療薬の使用に関する効能、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を有する、治療薬の市販パッケージに習慣的に含まれる使用説明書を指す。
治療を「必要とする対象」は、腫瘍、固形腫瘍又はがん性固形腫瘍を有する動物、好ましくはヒトである。
用語「治療レジメン」は、「治療薬」又は１つ以上の「治療薬」を含みうる。「治療薬」は、潜在的には「医薬組成物」として薬学的有効量で投与される場合、本開示に従って疾患を治療する上で特定の有効性を有することがある化合物である。
用語「血管新生化する」又は「血管新生化される」は、（組織又は構造）に血管を提供する又は血管を形成することを意味する。
２．説明及び実施形態
３つの要素：（ａ）塞栓形成粒子若しくは微粒子、（ｂ）カプセル封入剤、及び（ｃ）非荷電性若しくは弱荷電性のいずれかであり、且つ／又は弱水溶性を有する１つ以上の好適な治療薬からなる治療レジメンを含む化学塞栓療法剤が、本明細書で開示される。塞栓形成粒子若しくは微粒子は、かかる粒子若しくは微粒子の収集物が、血管又は毛細管内部の血液に曝露されるとき、収集物の複数の粒子若しくは微粒子の膨化によって生じうる、血管又は毛細管を閉塞させる能力があるような物質の任意の組成物であってもよい。
いくつかの実施形態では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）材料から作られる。例示的なＰＶＡ微粒子は、Biocompatibles UK Ltd.によって製造されたDC Bead（登録商標）である。DC Beads（登録商標）は、少なくとも１つの治療薬をカプセル封入する、正荷電性カプセル封入剤に結合する、負荷電性のスルホン酸塩基を呈する。いくつかの実施形態では、治療薬は、非荷電性又は弱荷電性の抗がん剤である。いくつかの実施形態では、DC Beads（登録商標）上の負荷電性のスルホン酸塩基は、（少なくとも１つの治療薬をカプセル封入する）正荷電性カプセル封入剤とカプセル封入剤によってカプセル封入されていない正荷電性治療薬の双方に結合する。
別の例示的な塞栓形成粒子若しくは微粒子は、ナトリウムアクリレートアルコール共重合体を含む。いくつかの実施形態では、ナトリウムアクリレートアルコール共重合体は、酢酸ビニルとメチルアクリレートとの共重合から形成されたナトリウムアクリレートアルコール共重合体粒子である、Merit Medical (Utah, USA)によって作製されたHepasphere（商標）微粒子である。Hepasphereは、負荷電性であり、正荷電性の治療組成物に結合する能力がある。Hepasphereは、濡れると、その乾燥サイズを最大で４倍拡大しうる。いくつかの実施形態では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、Merit Medical (Utah, USA)によって作製されたBearing nsPVA Embolization Particles（商標）を含む、非球状の官能化されたポリビニルアルコールビーズである。
いくつかの実施形態では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、米国特許出願公開第２０１２００９３９３２号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載のようなアルギン酸ナトリウム微粒子である。
いくつかの実施形態では、塞栓形成粒子は、Oncozene（商標）（Boston Scientific, Natick, MA., USA）として知られる、無機全フッ素置換ポリマー（Polyzene（登録商標）-F）でコーティングされたハイドロゲル微粒子である。
いくつかの実施形態では、平均（mean average）ビーズ直径（光散乱により測定されるとき、例えばWyatt Dawn Heleos II）は、５０～１０００ミクロンである。いくつかの実施形態では、平均ビーズ直径は、７０～１５０ミクロン、１００～３００ミクロン、３００～５００ミクロン、又は５００～７００ミクロン、又は上記値間の任意の範囲である。
本開示の化学塞栓療法剤は、例えば肝がんの治療において有用であってもよい。肝組織は、門脈及び肝動脈を通じて酸素及び栄養分を受け、その後者は大動脈から直接的に出てくる。正常な肝組織は、主に門脈から血液を受け取る一方で、腫瘍組織は、主に肝動脈から血液を受け取る。したがって、抗がん薬が化学塞栓療法剤の形態で肝動脈に選択的に送達されるとき、腫瘍は栄養分が選択的に欠乏する一方で、門脈を遮断する必要がなく、それが抗がん薬に曝露される。正味の効果は、抗がん薬の有効性を高める一方で、正常な肝組織に対する弊害を最小化する。
経カテーテル動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）では、カテーテルが鼠径部における大腿動脈に挿入され、肝動脈に誘導される。肝動脈に到達後、適切な化学塞栓療法プロトコルに際しての決定を意図して、肝腫瘍の位置、サイズ、及び血管形成に関する情報を得るため、血管造影媒体が注射される。次に、抗がん薬の化学塞栓療法剤の形態での送達のため、約１ｍｍ厚を有する細管がカテーテル内に挿入される。
化学塞栓療法の臨床プロトコルは、化学塞栓療法剤としてのドキソルビシン又はイリノテカンでコーティングされた粒子又は微粒子の使用を含む。これら２つの抗がん薬は、それらの塩基性アミン成分に起因し、生理学的条件下で正荷電であり、これらの正荷電性の薬剤を負荷電性の塞栓形成粒子若しくは微粒子と組み合わせることにより、薬剤でコーティングされた塞栓形成粒子は、化学塞栓療法手技において用いるため、作出される。残念ながら、イリノテカンとドキソルビシンの双方は、ＨＣＣの治療において有効であることが臨床試験において示されていない。
多くの他の抗がん剤を含む、いくつかの重要な治療薬が、弱塩基性若しくは弱酸性官能基のみを含有するか、又は生理学的条件下で非荷電性であり、且つ／若しくは弱水溶性であり、それ故、相補的電荷を有する塞栓形成粒子若しくは微粒子に容易に負荷することができない。これらの治療薬は、酸性若しくは塩基性官能基及び／又は可溶化官能性がそれらに欠如していることに起因して弱水溶性であり、これは、水性環境下での塞栓形成粒子若しくは微粒子との非共有結合的会合に依存する化学塞栓療法剤を調製する当該技術分野において大きな困難をもたらす。
ソラフェニブは、ＴＡＣＥについて不適格なＨＣＣの進行期にある患者に投与される治療薬である。ソラフェニブは、全生存を伸ばすことが示されているが、この薬剤は耐容性が低く、全身投与からの重篤な副作用を伴う。少なくとも５つの無作為化対照試験において、ＴＡＣＥ後のソラフェニブの添加が試行されているが、奏功していない。ヒトにおいて、ソラフェニブなどの薬剤による塞栓形成は、それらが市販の塞栓材料に負荷され得ないことから、実施されていない。当然ながら、現在市販されている薬剤溶出性塞栓物質（ＤＥＥ）は、薬剤負荷のための電荷及び水溶解性を必要とする。したがって、ＴＡＣＥにて用いられる薬剤は、ＨＣＣに対して実際に有効な薬剤よりもむしろビーズ上に負荷可能である薬剤に制限される。
これに対処するため、弱荷電性若しくは非荷電性、及び／又は弱水溶性治療薬を塞栓形成粒子若しくは微粒子に負荷することで、肝腫瘍を含みうるか又は除外しうる血管新生化固形腫瘍の治療のための新規な化学塞栓療法剤を作出するといった本明細書で開示される方法が開発されている。さらに、肝腫瘍を含みうるか又は除外しうる血管新生化固形腫瘍を治療するため、荷電性及び／又は水溶性の治療薬を、塞栓形成粒子若しくは微粒子に負荷する、塞栓形成粒子若しくは微粒子に弱荷電性若しくは非荷電性及び／若しくは弱水溶性治療薬と別々に又は組み合わせて負荷する方法が本明細書で開示される。
化学塞栓療法において以前に利用されていないものの、遊離薬剤として投与されるとき、特定タイプの血管新生化固形腫瘍に対して好適な有効性を示す、治療薬における担体としての塞栓形成粒子若しくは微粒子を含む、新規な化学塞栓療法剤が本明細書で開示される。本開示の方法は、任意の抗がん剤に適合する。いくつかの態様では、少なくとも１つの治療薬は、非荷電性若しくは弱荷電性であり且つ／又は水に不溶性若しくは弱可溶性である、又はその他として塞栓形成粒子にあまり結合しない抗がん剤である。いくつかの態様では、抗がん剤は、荷電性であり且つ／又は水溶液に可溶性である。いくつかの態様では、抗がん剤は、カプセル封入から得られる部分的又は完全に負荷されたカプセル封入剤を形成するため、正又は負に荷電したカプセル封入剤によりカプセル封入され、化学塞栓療法剤を提供するため、逆帯電された塞栓形成粒子若しくは微粒子に非共有結合的に添加される。
いくつかの態様では、部分的又は完全に負荷されたカプセル封入剤は、化学塞栓療法剤を提供するため、塞栓形成粒子若しくは微粒子と非共有結合的相互作用を形成する。
いくつかの態様では、化学塞栓療法剤は、塞栓形成粒子若しくは微粒子を含む。いくつかの態様では、化学塞栓療法剤は、カプセル封入剤を含む。いくつかの態様では、化学塞栓療法剤は、非荷電性若しくは弱荷電性及び／又は弱水溶性抗がん剤である１つ以上のカプセル封入された治療薬、又は荷電性であり且つ／若しくは水溶液に可溶性である治療薬、又はそれらの組み合わせ；並びにカプセル封入剤を含む治療レジメンを含む。いくつかの態様では、部分的又は完全に負荷されたカプセル封入剤と塞栓形成粒子若しくは微粒子との間の非共有結合的相互作用は、帯電された部分的又は完全に負荷されたカプセル封入剤と逆帯電された塞栓形成粒子若しくは微粒子との間のイオン相互作用に起因する。いくつかの態様では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、非共有結合的イオン相互作用を通じて、カプセル封入された治療薬に添加される。いくつかの態様では、部分的又は完全に負荷されたカプセル封入剤と塞栓形成粒子若しくは微粒子との間の非共有結合的相互作用は、部分的又は完全に負荷されたカプセル封入剤と塞栓形成粒子若しくは微粒子との間の水素結合に起因する。いくつかの態様では、化学塞栓療法剤は、カプセル封入されていない治療薬をさらに含む。いくつかの態様では、カプセル封入されていない治療薬は、非共有結合的相互作用を通じて、塞栓形成粒子若しくは微粒子及び／又は封入粒子若しくは微粒子に添加される。いくつかの態様では、カプセル封入されていない治療薬は、イオン結合、ファンデルワールス相互作用、水素結合、ｐｉ－ｐｉスタッキング、双極子－双極子相互作用、双極子－四重極相互作用、四重極－四重極相互作用、多重極－多重極相互作用、又はそれらの組み合わせから選択される非共有結合的相互作用を通じて、塞栓形成粒子若しくは微粒子剤及び／又は封入粒子若しくは微粒子に添加される。いくつかの態様では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、２タイプ以上のカプセル封入剤と相互作用する。いくつかの態様では、２タイプ以上のカプセル封入剤は、リポソーム又はシクロデキストリンから選択される。いくつかの態様では、２タイプ以上のカプセル封入剤の各々は、異なるタイプの治療薬をカプセル封入する。いくつかの態様では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、１つ以上のカプセル封入剤を含み、カプセル封入剤中の場合と異なるタイプの治療薬であってもよいカプセル封入されていない治療薬と相互作用する。いくつかの態様では、塞栓形成粒子若しくは微粒子は、抗がん剤をカプセル封入する。いくつかの態様では、抗がん剤は、非荷電性若しくは弱荷電性であり、且つ／又は生理学的ｐＨの水性培地中で低溶解度を有する。いくつかの態様では、抗がん剤は、荷電性であり、且つ／又は生理学的ｐＨの水性培地中で高溶解度を有する。いくつかの態様では、カプセル封入された治療薬は、抗がん剤及び任意の他のカプセル封入された治療薬及び任意のカプセル封入剤を化学塞栓療法剤から放出しうる、少なくとも１つのカプセル封入された抗がん剤を含有する。
２．１ 治療薬
本開示の組成物及びそれらを作製する関連の方法は、任意の治療薬、例えば、小分子薬剤、生物製剤、ペプチド、抗体、抗体断片（例えば、一本鎖可変断片、又はｓｃＦｖｓ）及び他の薬剤クラスに適用可能である。本開示は、塞栓形成粒子若しくは微粒子と容易には会合しない、非荷電性、弱荷電性、及び／又は弱水溶性抗がん剤に適用される場合に特に有用である方法を記載する。
理論によって拘束されない限り、カプセル封入剤は、治療薬の溶液への溶解度を治療薬の水単独への溶解度と比べて増加させると同時に、塞栓形成粒子若しくは微粒子とイオン会合複合体を形成する。
いくつかの実施形態では、治療薬は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＨＣＣの治療用にBayer Healthcare (USA)によりNexavar（商標）として市販されており、現在、ＨＣＣの治療用に唯一認可されたがん薬剤である、ソラフェニブである。ソラフェニブは、４－{４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロ－フェニル）－ウレイド］－フェノキシル}－ピリジン－２－カルボキシメチルアミンのＩＵＰＡＣ化学名を有するビアリール尿素である。ソラフェニブの分子量は、４６４．８ｇ／モルである。ソラフェニブの臨床使用は、そのトシル酸塩を含みうる。ソラフェニブトシル酸塩の分子式は、Ｃ２１Ｈ１６Ｃ１Ｆ３Ｎ４Ｏ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓであり、その式量は、６３７．０ｇ／モルである。ソラフェニブの水溶解度は、非常に小さいが、酸条件下でやや増加する。ソラフェニブは、アルコールにやや可溶性であるが、ポリエチレングリコール４００に完全に可溶性である。理論によって拘束されない限り、ソラフェニブは、少なくとも２つのモードの抗腫瘍活性を示す。ソラフェニブは、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。ソラフェニブは、腫瘍細胞増殖を直接的に阻害するように、ＲＡＦの活性を阻害することにより、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を阻害する。ソラフェニブはまた、腫瘍の新血管新生化を中断し、それにより腫瘍細胞への栄養素及び酸素供給を、新血管新生化及び腫瘍の発生に関与する幾つかのチロシンキナーゼ受容体、例えば、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）、ＲＥＧＦＲ－３、血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）、及び癌原遺伝子Ｃ－ｋｉｔの活性を阻害することによって欠乏させ、腫瘍細胞増殖の間接的阻害をもたらす。ソラフェニブは、全身に適用されると、ＨＣＣ、腎細胞がん、甲状腺がん、脳がん、肺がん、及び類腱腫を含む、様々なタイプの固形腫瘍に対して有効であることが示されている。ソラフェニブの化学構造は、図１０に表される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、レゴラフェニブである。レゴラフェニブは、Bayer Healthcare (USA)によりStivarga（商標）として市販されている。レゴラフェニブの構造は、ソラフェニブに類似し、分子の中心環上に位置したさらなるフッ素原子を有する。ソラフェニブと同様、レゴラフェニブの水溶解度は低いが、酸性条件下で増加する。レゴラフェニブは、複数の受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。レゴラフェニブは、全身に適用されると、転移性結腸直腸がん及び胃腸間質性腫瘍を含む、様々なタイプの腫瘍に対して有効であることが見出されており、それにおける２つの効能がＦＤＡで認可されている。レゴラフェニブの化学構造は、図１１に表される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、レンバチニブである。レンバチニブの化学構造は、図１２に表される。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、チラパザミンである。チラパザミンの化学構造は、図１３に表される。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、スニチニブである。スニチニブの化学構造は、図１４に表される。
いくつかの実施形態では、２つ以上の抗がん剤が化学塞栓療法剤の調製において用いられる場合、抗がん剤の少なくとも一方は、荷電性と水溶性の双方を示す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ドキソルビシン（Adriamycin（商標））である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、スニチニブ（Sutent（商標））である。
２．２ 治療化合物の化学塞栓療法剤への負荷
いくつかの実施形態では、第１ステップでは、治療薬が水溶性の荷電性カプセル封入剤にカプセル封入される。いくつかの実施形態では、治療薬の少なくとも１つは、非荷電性若しくは弱荷電性及び／又は弱水溶性抗がん剤である。いくつかの実施形態では、治療薬及び選択された脂質は、無水エタノールに溶解され、この溶液は、１０％トレハロース溶液に撹拌下で液滴添加される。得られた粘稠性エマルションは、室温で５分間撹拌され、次に２００ｎｍのポリカーボネート膜を用いて手動式リポソーム押出機を通して濾過される。得られた単層リポソーム溶液は一晩凍結乾燥され、白色固体が得られる。固体は脱イオン水で処理され、最終治療薬が５ｍｇ／ｍＬの濃度で得られる。溶液はデカントされ、DC Beads（登録商標）（２ｍＬ）がリポソーム溶液で処理される。上清中の治療薬の濃度は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより経時的に測定される。
いくつかの実施形態では、カプセル封入剤は、リポソーム粒子である。任意の追加的な治療薬とともにカプセル封入対象の非荷電性若しくは弱荷電性及び／又は弱水溶性抗がん剤は、リポソームを形成する能力がある脂質を含有する水性媒体溶液に溶解又は懸濁される。次いで、超音波処理又は押出を用いて、溶液からリポソーム粒子が形成される。
いくつかの実施形態では、非荷電性若しくは弱荷電性及び／又は弱水溶性抗がん剤が負荷電性の塞栓形成粒子若しくは微粒子に添加される必要があるとき、カチオン性脂質が用いられ、リポソームを形成し、それはカチオン性カプセル封入剤として作用することになる。いくつかの実施形態では、抗がん剤が正荷電性塞栓形成粒子に添加される必要があるとき、アニオン性脂質が用いられ、リポソームを形成し、それはアニオン性カプセル封入剤として作用することになる。いくつかの実施形態では、正荷電性塞栓形成粒子は、カチオン性ポリマー粒子である。いくつかの実施形態では、カチオン性ポリマー粒子は、ポリビニルアルコールとともにグリシジル－トリメチルアンモニウムクロリド（ＧＴＭＡＣ）を含む（例えば、Fetehi, et al., European Polymer Journal, 47, (2011), Pages 997-1004）。
いくつかの実施形態では、リポソームは、カチオン性リポソームである。カチオン性リポソームは、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣを含みうるか又は除外しうる。いくつかの実施形態では、リポソームは、ＤＯＴＡＰ（１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパンクロリド塩）とＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）の混合物を含む。ＤＯＰＣに対するＤＯＴＡＰのモル比は、約１：９、２：８、３：７、４：６、５：５、６：４、７：３、８：２、又は９：１でありうる。いくつかの実施形態では、リポソーム混合物は、３０～７０％のＤＯＴＡＰ及び３０～７０％のＤＯＰＣを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣは、約１：１の比で存在する。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、例えば限定はされないがコレステロールを含む、安定化剤を含んでもよい。（Al Asmari AK, Ullah Z, Tariq M, Fatani A. Preparation, characterization, and in vivo evaluation of intranasally administered liposomal formulation of donepezil. Drug Des Devel Ther 2016 10 p. 205-15 及び Kieler-Ferguson HM, Chan D, Sockolosky J, Finney L, Maxey E, Vogt S, Szoka FC Jr4. Encapsulation, controlled release, and antitumor efficacy of cisplatin delivered in liposomes composed of sterol-modified phospholipids. Eur J Pharm Sci 2017 103 p.85-93、双方とも参照により本明細書中に援用される）。
いくつかの実施形態では、リポソームは、アニオン性リポソームである。アニオン性リポソームは、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質から選択されうる。いくつかの実施形態では、アニオン性リポソームは、コレステリルヘミスクシネート（ＣＨＥＭＳ）、１－ステアロイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）（ＬＰＡ）、ジオクタノイルグリセロールピロリン酸（アンモニウム塩）（ＤＧＰＰ）、５－（パルミトイルオキシ）オクタデカン酸（５－ＰＡＨＳＡ）、９－（パルミトイルオキシ）オクタデカン酸（９－ＰＡＨＳＡ）、２－ヒドロキシオレイン酸（ナトリウム塩）（２－ＯＨＯＡ）、α－ミコール酸、Ｎ－オレオイルグリシン、Ｎ－アラキドノイルグリシン、及びＮ－パルミトイルグリシンを含みうるか又は除外しうる。
別の実施形態では、シクロデキストリンがカプセル封入剤として利用される。シクロデキストリンは、弱水溶性化合物をカプセル封入し、これらの化合物に水性溶解度を与えるための「担体分子」として用いられている。シクロデキストリンの空洞は、疎水性であり、脂質可溶性分子を収容しうる一方で、外縁は、水溶性基を組み込むように化学修飾されうる。空洞のサイズは、どのタイプの化合物がカプセル封入可能かを決定する。β－シクロデキストリンの空洞直径は、ホルモン、ビタミン、及び薬剤発見において頻用される他の薬物様化合物にとって最適なサイズであることが見出されている。したがって、いくつかの実施形態では、非荷電性若しくは弱荷電性及び／又は弱水溶性の負荷電性の薬剤溶出ビーズをカプセル封入するため、β－シクロデキストリン及びその拡大された周縁部にカチオン性基を有する化学修飾されたβ－シクロデキストリン類似体が用いられる。
２．３ カプセル封入剤の塞栓形成粒子への会合
第２のステップでは、カプセル封入された治療薬を含有するカプセル封入剤が、塞栓形成粒子若しくは微粒子に非共有結合的に添加される。いくつかの実施形態では、治療薬は、非荷電性若しくは弱荷電性及び／又は弱水溶性である。いくつかの実施形態では、添加ステップは、薬剤を含有するリポソーム粒子又は他の薬剤を含有するカプセル封入剤を塞栓形成粒子若しくは微粒子とともに、塞栓形成粒子の表面をリポソーム又は他のカプセル封入剤で飽和させるのに十分な時間インキュベートすることにより達成される。いくつかの実施形態では、インキュベーション時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約２０時間、約３０時間、約４０時間、約５０時間、約６０時間、約７０時間、約８０時間、約９０時間、約１００時間、又は上記時間の間の任意の時間である。カプセル封入剤は、塞栓形成粒子若しくは微粒子に吸着される、又は可逆的に結合されることになる。インキュベーションは、外部撹拌の存在下又は不在下で実行可能である。インキュベーションは、正常な条件又は高重力条件で実行可能である。高重力条件は、反応溶液を撹拌しながら遠心分離することによりなされうる。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、撹拌なしに室温で実行される。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、０℃～８０℃の間の温度で実行される。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、１５℃～２５℃で実行される。
図１は、治療薬１０３が、塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合されたリポソーム１０５中にカプセル封入される場合の実施形態を図示する。
図２は、治療薬１０３及び別タイプの治療薬１０４の双方が、治療薬１０３と治療薬１０４の双方を含むように、リポソーム１０６中にカプセル封入される場合の実施形態を図示する。リポソーム１０６は、塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１と会合される。
図３は、治療薬１０３がリポソーム１０５中にカプセル封入され、別タイプの治療薬１０７が別タイプのリポソーム１０８中にカプセル封入され、且つ両リポソーム１０５、１０８が塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１と会合される場合の実施形態を図示する。いくつかの実施形態では、治療薬１０３は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ若しくはレンバチニブ、又はそれらの組み合わせであり、他方のタイプの治療薬１０７は、スニチニブ若しくはドキソルビシン、又は荷電性、水溶性、若しくは双方である他の抗がん剤である。
図４は、治療薬１０３が、塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合された、シクロデキストリン１０９中にカプセル封入される場合の実施形態を図示する。
図５は、治療薬１０３がシクロデキストリン１０９中にカプセル封入され、別タイプの治療薬１０４が別タイプのシクロデキストリン１１０中にカプセル封入され、且つ両方が塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合される場合の実施形態を図示する。
図６は、治療薬１０３がリポソーム１０５中にカプセル封入され、別タイプの治療薬１１１がシクロデキストリン１１２中にカプセル封入され、且つリポソーム１０５とシクロデキストリン１１２の双方が塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合される場合の実施形態を図示する。
図７は、治療薬１０３がリポソーム１０５中にカプセル封入され、治療薬１１３がカプセル封入されず、且つリポソーム１０５とカプセル封入されていない治療薬１１３の双方が塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合される場合の実施形態を図示する。いくつかの実施形態では、治療薬１０３は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、又はそれらの組み合わせであり、また治療薬１１３は、ドキソルビシン若しくはスニチニブ、又は荷電性、水溶性、若しくはそれらの組み合わせである他の抗がん剤である。
図８は、治療薬１０３がシクロデキストリン１０９中にカプセル封入され、治療薬１１３がカプセル封入されず、且つシクロデキストリン１０９とカプセル封入されていない治療薬１１３の双方が塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合される場合の実施形態を図示する。
図９は、治療薬１０３がリポソーム１０５中にカプセル封入され、別タイプの治療薬１１１がシクロデキストリン１１２中にカプセル封入され、さらに別タイプの治療薬１１３がカプセル封入されず、且つリポソーム１０５、シクロデキストリン１１２、及びカプセル封入されていない治療薬１１３のすべてが塞栓形成粒子若しくは微粒子１０１に会合される場合の実施形態を図示する。
化学塞栓療法剤における好ましい実施形態は、塞栓形成粒子若しくは微粒子が、DC Beads（登録商標）、アセタール化ＰＶＡ、架橋されたアクリルハイドロゲル、Embozene（商標）、Oncozene（商標）、LC Beads（登録商標）、TheraSphere（登録商標）、HepaSphere（登録商標）、QuadraSphere（登録商標）、LifePearl（登録商標）、及びHydroPearl（登録商標）から選択され、カプセル封入剤が、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣから選択される場合の組成物を含み、また治療レジメンは、１つ以上の治療薬を含む。いくつかの実施形態において含まれる治療薬は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、チラパザミン、カボザンチニブ、ドキソルビシン及びスニチニブから選択されてもよい。他の実施形態は、本明細書で開示される１つ以上の他の治療薬を含んでもよい。
化学塞栓療法剤におけるさらに他の好ましい実施形態は、塞栓形成粒子若しくは微粒子がDC Beads（登録商標）、Oncozene（商標）から選択され、カプセル封入剤がＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣから選択される場合の組成物を含み、また治療レジメンは、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、チラパザミン、カボザンチニブ、ドキソルビシン又はスニチニブから選択される１つ以上の治療薬を含む。
好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、ソラフェニブ（Nexavar（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レゴラフェニブ（Stivarga（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、チラパザミンを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レンバチニブを含む。
好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、ソラフェニブ（Nexavar（商標））及びチラパザミンを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レゴラフェニブ（Stivarga（商標））及びチラパザミンを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レンバチニブ及びチラパザミンを含む。
好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、ソラフェニブ（Nexavar（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レゴラフェニブ（Stivarga（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、チラパザミンを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レンバチニブを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、ソラフェニブ（Nexavar（商標））及びチラパザミンを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レゴラフェニブ（Stivarga（商標））及びチラパザミンを含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、レンバチニブ及びチラパザミンを含む。
さらに他の好ましい実施形態では、化学塞栓療法剤は、塞栓形成粒子、カプセル封入剤、カプセル封入された治療薬及び塞栓形成粒子の混合物から調製され、その対象は、（図７に表される通り）荷電性及び／又は水溶性である非共有結合的に結合された治療薬である。好ましい一実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたソラフェニブ（Nexavar（商標））及びドキソルビシン（Adriamycin（商標））を含む。
好ましい一実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたソラフェニブ（Nexavar（商標））及びスニチニブ（Sutent（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレゴラフェニブ（Stivarga（商標））及びドキソルビシン（Adriamycin（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレゴラフェニブ（Stivarga（商標））及びスニチニブ（Sutent（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレンバチニブ及びドキソルビシン（Adriamycin（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、DC Beads（登録商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレンバチニブ及びスニチニブ（Sutent（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたソラフェニブ（Nexavar（商標））及びドキソルビシン（Adriamycin（商標））を含む。
好ましい一実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたソラフェニブ（Nexavar（商標））及びスニチニブ（Sutent（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレゴラフェニブ（Stivarga（商標））及びドキソルビシン（Adriamycin（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレゴラフェニブ（Stivarga（商標））及びスニチニブ（Sutent（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレンバチニブ及びドキソルビシン（Adriamycin（商標））を含む。
別の好ましい実施形態では、塞栓形成粒子又は微粒子は、Oncozene（商標）であり、カプセル封入剤は、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣであり、また治療レジメンは、封入されたレンバチニブ及びスニチニブ（Sutent（商標））を含む。
本明細書で開示される化学塞栓療法剤の好ましい実施形態では、組成物は、コレステロールを０～７５％の範囲内で含んでもよい。これらの実施形態では、リポソーム混合物は、３０～７０％のＤＯＴＡＰ及び３０～７０％のＤＯＰＣを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣは、約１：１の比で存在する。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、１０～９０％のＤＯＴＡＰ及び１０～９０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、２０～８０％のＤＯＴＡＰ及び２０～８０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、３０～７０％のＤＯＴＡＰ及び３０～７０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。いくつかの実施形態では、ＤＯＴＡＰ及びＤＯＰＣの相対的量は、４０～６０％のＤＯＴＡＰ及び４０～６０％のＤＯＰＣの範囲であり、且つそれを含む。
２．４ 本開示の組成物の使用
本明細書に記載の化学塞栓療法剤は、一旦調製されると、血管新生化固形腫瘍の化学塞栓療法処置において利用される。いくつかの実施形態では、ドキソルビシン負荷ビーズについて開発された方法は、粒径の選択、適切な用量の選択、処置のタイミング、投与方法、及びイメージングなどのそれに関連した手順に対して用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、化学塞栓療法剤は、任意の血管新生化固形腫瘍の治療において用いられる。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブを含む化学塞栓療法剤は、他の臓器から転移している肝臓における腫瘍であるＨＣＣ、転移性結腸直腸がん、又は消化管間質性腫瘍の治療において用いられる。いくつかの実施形態では、ソラフェニブを含む化学塞栓療法剤は、他の臓器から転移している肝臓における腫瘍であるＨＣＣ、腎細胞がん、甲状腺がん、脳がん、肺がん、又は類腱腫の治療において用いられる。
いくつかの実施形態では、化学塞栓療法剤は、ビーズ溶液の対象への投与中の追跡を可能にするためのトレーサービーズと組み合わせられる。いくつかの実施形態では、トレーサービーズは、放射線不透過性である。いくつかの実施形態では、放射線不透過性トレーサービーズは、LC Bead Lumi (BTG, UK)である。
２．５ 併用療法
いくつかの実施形態では、化学塞栓療法が唯一の治療として用いられてもよい、又は手術（腫瘍切除）、標準的な化学療法及び／若しくは放射線療法などの他の治療オプションと組み合わせられてもよい。いくつかの実施形態では、化学塞栓療法が、手術（腫瘍切除）、標準的な化学療法及び／若しくは放射線療法の前及び／又は後に適用可能である。
本明細書に記載の化学塞栓療法剤は、唯一の医薬品として、又は１つ以上の追加的な治療薬と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤組み合わせは、許容できない有害作用を生じさせない。この併用療法は、本明細書に記載の化学塞栓療法剤及び１つ以上の追加的な治療薬を単一の医薬組成物の形態で含有する単一の医薬製剤の投与、ならびに本明細書に記載の化学塞栓療法剤及び各々の追加的な治療薬の、それ自身の別々の医薬製剤、即ちそれ自身の別々の医薬組成物での投与を含む。例えば、本明細書に記載の化学塞栓療法剤及び別の治療薬は、錠剤又はカプセル剤などの単一の経口用量組成物中で一緒に患者に投与されてもよい、又は各薬剤は、別々の医薬組成物で投与されてもよい。治療薬の例として、限定はされないが、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ又はトレメリムマブが挙げられる。
別々の医薬組成物が用いられる場合、化学塞栓療法剤及び１つ以上の他の追加的な治療薬は、本質的に同時点に（例えば同時に）、又は別々にずらした時点に（例えば経時的に）投与されてもよい。
用語「標準的な化学療法」は、一般に、特定の化学療法剤／化学薬品を用いたがんの治療を指す。化学療法剤は、がんを治療するために一般に用いられる医薬品を指す。ＤＮＡ合成に干渉する、がんを治療するための化学療法剤として、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イホスファミド、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、並びにイリノテカン及び白金に基づく抗がん剤、例えばシスプラチン及びカルボプラチン、が挙げられる。他の抗がん薬として、マイトマイシンＣ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ；ロナファーニブを含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；エベロリムスなどのラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤（ｍＴＯＲ）；ＰＫＣの阻害剤；ＰＩ３Ｋ及びＡＫＴが挙げられる。
用語「標準的な放射線療法」は、悪性細胞を制御するための、がん治療の一部としての電離放射線の使用を指す。好ましくは、電離放射線は、ｘ線又はγ線である。放射線療法を手術、化学療法、ホルモン療法、又はそれらの組み合わせと組み合わせることも一般的である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療するための方法は、放射性の放出イオンを含有するガラス微粒子が肝動脈の経大腿カテーテル留置を介して腫瘍脈管構造に送達される場合の手順である選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）としても公知の経動脈的放射線塞栓療法（ＴＡＲＥ）による放射線塞栓形成用ビーズの同時投与を含む。同時投与は、放射線塞栓形成用ビーズ及び本明細書に記載の化学塞栓療法剤の同時投与又は分割投与でありうる。いくつかの実施形態では、放射線塞栓形成用ビーズは、β線を放出する。いくつかの実施形態では、放射線塞栓形成用ビーズは、Y-90、Sr-89、及びRa-223から選択されるβ線放出イオンを含む。いくつかの実施形態では、放射線塞栓形成用ビーズは、TheraSphere Y-90ビーズ(ITG, UK)である。
２．６ 用量
いくつかの実施形態では、投与された化学塞栓療法剤の用量は、０．１～５００ｍｇ／ｍｌの組成物を含む範囲内である。いくつかの実施形態では、投与された化学塞栓療法剤の用量は、１０～１００ｍｇ／ｍｌの組成物を含む範囲内である。いくつかの実施形態では、治療は、１～５回反復され、各用量における投与される治療薬の量は、０．１～１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０～１００ｍｇ／ｍｌの範囲内である。いくつかの実施形態では、通常の治療において投与される化学塞栓療法剤組成物の量は、１～６ｍｌの範囲内である。いくつかの実施形態では、用量あたり投与される化学塞栓療法剤の総量は、０．０１ｍｇ～１０００ｍｇを含む範囲内である。いくつかの実施形態では、用量あたり投与される化学塞栓療法剤の総量は、２５～２５０ｍｇを含む範囲内である。いくつかの実施形態では、用量あたり投与される化学塞栓療法剤の量は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、カプセル封入剤に伴う１つ以上の治療薬の量は、カプセル封入剤１ｍｇあたり０．００１～０．５ｍｇの治療薬である。いくつかの実施形態では、カプセル封入剤に伴う１つ以上の治療薬の量は、２０１．１ｍｇのカプセル封入剤あたり４．７２２９ｍｇの治療薬である。
しかし、本明細書で考察される通り、治療薬投与での有害な全身性副作用は、化学塞栓療法剤の局所投与により回避されうる。
本明細書に記載の化学塞栓療法剤の一日量は、治療される対象、選択される特定の投与経路、並びに治療中のがんの重症度及び種類に応じて必然的に変動することになる。したがって、最適用量は、任意の特定対象を治療している施術者によって決定されてもよい。さらに、臨床医又は治療医師は、個別の患者応答と併せて、治療を開始、中断、調節、又は終了するための仕方及び時期を認識することになる。本記載の方法において用いられる任意の化学塞栓療法剤において、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイ、動物モデル、又はヒト対象のマイクロドージングから評価されうる。
２．７ キット
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化学塞栓療法剤の１つ以上を有する製品を説明する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の新規な化学塞栓療法剤が医薬組成物として用いられる。本明細書に記載の医薬組成物は、活性成分としての本明細書に記載のような少なくとも１つの化学塞栓療法剤を、少なくとも１つの薬学的に許容できる（即ち非毒性）担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に含んでもよい。本明細書に記載のような医薬組成物は、通常の固体若しくは液体担体又は希釈剤、及び通常の薬学的に作製されたアジュバントにおいて、既知の方法で好適な用量レベルで調製されうる。
実施例
実施例１．ソラフェニブのカプセル封入及びDC Beads（登録商標）への負荷
これは、１）ソラフェニブを、その外部表面上で正に荷電されたカプセル封入剤（カチオン性リポソーム）へのカプセル封入により水溶性にしたことと、２）そのようにして得られた複数の負荷されたカプセル封入剤の微粒子（DC Beads（登録商標））への会合、という２ステッププロセスを介して達成した。これを達成するため、ソラフェニブパラトルエンスルホン酸塩（９．１ｍｇ）、ＤＯＴＡＰ（１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパンクロリド塩、１００ｍｇ）及びＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１０１．１ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を１０％トレハロース溶液（９ｍＬ）に撹拌下で液滴添加した。得られた粘稠性エマルションを室温で５分間撹拌し、次に２００ｎｍのポリカーボネート膜を用いて手動式リポソーム押出機を通して濾過した。得られた単層リポソーム溶液を一晩凍結乾燥させ、白色固体を得て、それを脱イオン水（１．８２ｍＬ）中で再構成し、５ｍｇ／ｍＬの最終ソラフェニブ濃度を得た。DC Beads（登録商標）（２ｍＬ、光散乱による測定として、約１００～３００ミクロンの平均ビーズ直径を有する、約２００，０００のビーズを有する）をできる限り多くの液体として流し、リポソーム溶液で処理した。上清中のソラフェニブの濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳにより経時的に測定した。約４６時間後、平衡に達し、ソラフェニブの負荷は約５２％であると思われた。飽和が達成され、負荷を増加させるため、より多くのビーズが必要であるという可能性がある。溶出実験においては、DC Beads（登録商標）を有するリポソーム溶液は綿フィルターを通過し、フィルター上にDC Beads（登録商標）が残存した。３７℃に加温したＰＢＳ（１．０Ｍ，ｐＨ７．４）は、ビーズ上を４ｍＬ／分で６０分間通過させた。４個の４０ｍＬのバイアルを収集し、各サンプル中のソラフェニブの濃度を測定するため、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。１０個の３ｍＬのバイアルを収集し、ソラフェニブにおける薬剤溶出動力学を確立するため、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
図１５は、ビーズから溶出されたソラフェニブの画分を経時的に示すグラフである。ビーズからのソラフェニブの初期のより多い放出後、一定の流れでより少ないが漸増量の薬剤が実験期間にわたって放出された。最終溶出時点後、約１７％のソラフェニブがビーズ上に残存した。最後に、ビーズをジクロロメタンで洗浄し、残存する薬剤を除去した。これらのデータは、ソラフェニブが最初に４～２０μＭの高濃度で、次いでその後により少ない増加量（０．２μＭ）で放出されることを示唆する（表１）。すべてのこれらの濃度は、ＨＣＣ細胞についてインビトロで測定された細胞に基づく細胞傷害性効力に接近するか又ははるかに上回った（Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, McHugh M, Cao Y, Shujath J, Gawlak S, Eveleigh D, Rowley B, Liu L, Adnane L, Lynch M, Auclair D, Taylor I, Gedrich R, Voznesensky A, Riedl B, Post LE, Bollag G, Trail PA (2004) Cancer Res 64(19):7099-109（その全体が参照により本明細書中に援用される））。４００ｍｇで１日２回投与した（推奨治療量）ソラフェニブのヒト薬物動態は、平均ｔ１／２が２７．４時間であり、血漿中Ｃｍａｘが約１１．６μＭであることを示す（Moore M, Hirte HW, Siu L, Oza A, Hotte SJ, Petrenciuc O, Cihon F, Lathia C, Schwartz B (2005) Ann Oncol 16(10):1688-94（その全体が参照により本明細書中に援用される））。
Figure 0007055820000001
実施例２．レゴラフェニブのカプセル封入及びDC Beads（登録商標）への負荷
これは、１）レゴラフェニブ（４．７２２９ｍｇ）を、その外部表面上で正に荷電されたカプセル封入剤（カチオン性リポソーム）へのカプセル封入により水溶性にしたことと、２）そのようにして得られた複数の負荷されたカプセル封入剤の微粒子への会合、という２ステッププロセスを介して達成した。つまり、レゴラフェニブ（６．９ｍｇ）、ＤＯＴＡＰ（１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパンクロリド塩、１００ｍｇ）及びＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１０１．１ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を１０％トレハロース溶液（９ｍＬ）に撹拌下で液滴添加した。得られた粘稠性エマルションを室温で５分間撹拌し、次に２００ｎｍのポリカーボネート膜を用いて手動式リポソーム押出機を通して濾過した。得られた単層リポソーム溶液を一晩凍結乾燥させ、白色固体を得て、それを脱イオン水（１．８ｍＬ）中で再構成し、５ｍｇ／ｍＬの最終レゴラフェニブ濃度を得た。DC Beads（登録商標）（２ｍＬ）をできる限り多くの液体として流し、リポソーム溶液で処理した。上清中のレゴラフェニブの濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳにより経時的に測定した。約９２時間後、平衡に達し、レゴラフェニブの負荷は約２５％であると思われた。溶出実験においては、DC Beads（登録商標）を有するリポソーム溶液は綿フィルターを通過し、フィルター上にDC Beads（登録商標）が残存した。３７℃に加温したＰＢＳ（１．０Ｍ，ｐＨ７．４）は、ビーズ上を４ｍＬ／分で６０分間通過させた。４つの４０ｍＬのバイアルを収集し、各サンプル中のソラフェニブの濃度を測定するため、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
結果
表１及び２は、DC Beads（登録商標）から４０分にわたって溶出されたソラフェニブ及びレゴラフェニブの濃度を各々示す。図１５及び１６は、ソラフェニブ及びレゴラフェニブの累積濃度を各時点において各々示す。ソラフェニブとレゴラフェニブの双方においては、ビーズからの初期のより多い放出後、より少量の薬剤が放出され、ＭＳ／ＭＳ法における定量下限（ＬＬＱ）に近い平衡に達すると思われた。負荷したソラフェニブのわずか約２％が４０分にわたって溶出されたが、この結果は、ドキソルビシンについて、ドキソルビシンのわずか約４％が２４時間後に溶出された場合の以前の観察結果と一致している。
Figure 0007055820000002
この試験で利用した直径が１００～３００ミクロンの生体適合性ＰＶＡハイドロゲルビーズ（DC Beads（登録商標） １００～３００μｍ）がBTG/Biocompatibles Inc.により作製され、DC Beads（登録商標）として市販されている。これらのビーズ溶液（無希釈）の濃度は、溶液２ｍｌあたり２００，０００ビーズである。これらの生体適合性ビーズは、親水性であり、水性媒体中での操作を必要とする。ビーズは、カチオン性カプセル封入剤とのイオン会合を可能にするため、負荷電性のアルキルスルホネート基で修飾されている。アルキルスルホネート基についての評価されたｐＫａ値は、ＤＭＳＯ中で約１．６であり、水性媒体中でさらにより低いことが報告されている。カプセル封入剤の利益を伴わない、塞栓形成微粒子としてＰＶＡハイドロゲルビーズを用いての塞栓療法剤の調製においては、治療薬の微粒子への十分な負荷に対して２つの要件がある。つまり、治療薬は濃度＞５ｍｇ／ｍＬで水溶性である必要があり、且つ治療薬は、ポリマービーズ上のアルキルスルホネート基とのイオン対の効率的形成を可能にするため、十分に塩基性である必要がある。ソラフェニブは、主に水に不溶性であり、本質的に中性である（算出されたｐＫａが２．０３と報告された、ChemAxon）。
実施例３．チラパザミンのカプセル封入及びDC Beads（登録商標）への負荷
チラパザミンのカプセル封入及び負荷は、実施例１及び２に記載のような類似プロトコルに従って行う。
実施例４．ソラフェニブ及びチラパザミンを含む治療レジメン
ソラフェニブ及びチラパザミンのカプセル封入サンプルを、実施例１及び３に記載のように調製し、DC Beads（登録商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。
実施例５．レゴラフェニブ及びチラパザミンを含む治療レジメン
レゴラフェニブ及びチラパザミンのカプセル封入サンプルを、実施例２及び３に記載のように調製し、DC Beads（登録商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。
実施例６：ドキソルビシンのDC Beads（登録商標）への負荷
薬剤負荷溶液を、滅菌水をドキソルビシン塩酸塩粉末（Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI）のバイアルに添加することにより調製し、所望濃度の溶液を生成した（負荷実験においては、２５ｍｇのドキソルビシン塩を水５ｍＬに溶解した。０．０４３ミリモル／５ｍＬ＝８．６ｍＭ溶液）。体積１ｍＬのビーズをシリンジによって吸引し、できるだけ大量の液体で除去し、次にドキソルビシン水溶液（５ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬの濃度）を吸引し、ビーズと混合した。混合物を、密封バイアルに分注し、撹拌せずに室温で負荷しておき、溶液中の赤色呈色が減少し、ビーズが赤色を帯びているまで、ある時間放置した。この時間は、薬剤負荷溶液の濃度とビーズの大きさとに依存した。
薬剤負荷の範囲は、ＤＡＤ検出器を２２０及び２５４ｎｍで用いるＵＶ／可視ＨＰＬＣ（Agilent 1100シリーズ）によって測定した残留非負荷薬剤含量から算出した。ドキソルビシンの評価された取り込みは、２５時間後に約９０％の負荷であり、９１時間後に約９９％の負荷であった。
実施例７：スニチニブのDC Beads（登録商標）への負荷
実施例６における場合に類似した手順を用いて、スニチニブをDC Beads（登録商標）に負荷した。スニチニブの評価された取り込みは、室温で、６時間後に約９９％であり、２４時間後に＞９９．８％であった。
実施例８．ソラフェニブ及びドキソルビシンを含む治療レジメン
ソラフェニブ溶液及びドキソルビシン溶液のカプセル封入サンプルを、実施例１及び６に記載のように調製し、DC Beads（登録商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。ソラフェニブ負荷ビーズ／ドキソルビシン負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例９．レゴラフェニブ及びドキソルビシンを含む治療レジメン
レゴラフェニブ溶液及びドキソルビシン溶液のカプセル封入サンプルを、実施例２及び６に記載のように調製し、DC Beads（登録商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。レゴラフェニブ負荷ビーズ／ドキソルビシン負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例１０．ソラフェニブ及びスニチニブを含む治療レジメン
ソラフェニブ溶液及びスニチニブ溶液のカプセル封入サンプルを、実施例１及び７に記載のように調製し、DC Beads（登録商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。ソラフェニブ負荷ビーズ／スニチニブ負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例１１．レゴラフェニブ及びスニチニブを含む治療レジメン
レゴラフェニブ溶液及びスニチニブ溶液のカプセル封入サンプルを、実施例２及び７に記載のように調製し、DC Beads（登録商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。レゴラフェニブ負荷ビーズ／スニチニブ負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例１２．ソラフェニブのカプセル封入及びOncozene Beads（商標）への負荷
ソラフェニブのカプセル封入及び負荷は、Oncozene Beads（商標）を用いて、実施例１に記載のような類似プロトコルに従って行う。
実施例１３．レゴラフェニブのカプセル封入及びOncozene Beads（商標）への負荷
レゴラフェニブのカプセル封入及び負荷は、Oncozene Beads（商標）を用いて、実施例２に記載のような類似プロトコルに従って行う。
実施例１４．チラパザミンのカプセル封入及びOncozene Beads（商標）への負荷
チラパザミンのカプセル封入及び負荷は、Oncozene Beads（商標）を用いて、実施例３に記載のような類似プロトコルに従って行う。
実施例１５．Oncozene化学塞栓療法剤：ソラフェニブ及びチラパザミンを含む治療レジメン
ソラフェニブ及びチラパザミンのカプセル封入サンプルを、実施例１及び３に記載のように調製し、Oncozene Beads（商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。ソラフェニブ負荷ビーズ／チラパザミン負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例１６．Oncozene化学塞栓療法剤：レゴラフェニブ及びチラパザミンを含む治療レジメン
レゴラフェニブ及びチラパザミンのカプセル封入サンプルを、実施例２及び３に記載のように調製し、Oncozene Beads（商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。レゴラフェニブ負荷ビーズ／チラパザミン負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例１７：ドキソルビシンのDC Beads（登録商標）への負荷
実施例６に提示されるような手順を用いて、ドキソルビシンをOncozene Beads（商標）に負荷する。
実施例１８：スニチニブのDC Beads（登録商標）への負荷
実施例１７における場合に類似した手順を用いて、スニチニブをOncozene Beads（商標）に負荷する。
実施例１９．Oncozene（商標）化学塞栓療法剤：ソラフェニブ及びドキソルビシンを含む治療レジメン
ソラフェニブ溶液及びドキソルビシン溶液のカプセル封入サンプルを、実施例１２及び１７に記載のように調製し、Oncozene Beads（商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。ソラフェニブ負荷ビーズ／ドキソルビシン負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例２０．Oncozene（商標）化学塞栓療法剤：レゴラフェニブ及びドキソルビシンを含む治療レジメン
レゴラフェニブ溶液及びドキソルビシン溶液のカプセル封入サンプルを、実施例１３及び１７に記載のように調製し、Oncozene Beads（商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。レゴラフェニブ負荷ビーズ／ドキソルビシン負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例２１．Oncozene（商標）化学塞栓療法剤：ソラフェニブ及びスニチニブを含む治療レジメン
ソラフェニブ溶液及びスニチニブ溶液のカプセル封入サンプルを、実施例１２及び１８に記載のように調製し、Oncozene Beads（商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。ソラフェニブ負荷ビーズ／スニチニブ負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例２２．Oncozene（商標）化学塞栓療法剤：レゴラフェニブ及びスニチニブを含む治療レジメン
レゴラフェニブ溶液及びスニチニブ溶液のカプセル封入サンプルを、実施例１３及び１８に記載のように調製し、Oncozene Beads（商標）に別々に結合させる。各々の負荷されたビーズを、シリンジを介して組み合わせることで、所望の治療レジメンが得られる。レゴラフェニブ負荷ビーズ／スニチニブ負荷ビーズの割合は各々、１０：１～１：１０の中のいずれかでありうる。いくつかの実施形態では、負荷は、３：１～１：３又は２：１～１：２であってもよい。
実施例２３．肝がんの治療
以下の例は、化学塞栓療法剤を用いた肝がんの治療について開示する。
実施例１又は２の化学塞栓療法剤を、肝がんを有する対象に投与する。ガイダンスのイメージングを用いて、カテーテルを鼠径部における大腿動脈から肝腫瘍に供する血管に挿入する。化学塞栓療法剤をカテーテルに注射する。化学塞栓療法剤は、腫瘍部位への血流を調節するとともに、化学療法剤を腫瘍に直接的に送達する。腫瘍を治療するため、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の適用を適用する。本明細書に記載のような化学塞栓療法剤の使用により、ソラフェニブ又はレゴラフェニブの全身適用よりも副作用の低減がもたらされる。３０日後、対象の肝腫瘍サイズは、化学塞栓療法剤の投与前日の腫瘍サイズと比べて、全体積が２０～８０％減少する。本明細書に記載のような化学塞栓療法剤の使用により、ビーズ単独による塞栓形成と比べると、対象の肝腫瘍サイズの減少増強ももたらされる。
実施例２４．動物モデル及び腫瘍移植
以下は、化学塞栓療法剤を用いた動物腫瘍モデルにおける試験を記載する。
ウサギ肝がん腫瘍モデルにおいて、実施例１の化学塞栓療法剤をその薬剤放出特性、塞栓特性及び薬理学的有効性について試験した。
体重が３．６～４．１ｋｇの成体ニュージーランドホワイトウサギを用いた。ＶＸ２細胞株を増殖させ、ドナーウサギ３匹の後肢に筋肉内注射した。２３～２５日後の動物を屠殺し、腫瘍を切除し、外科的移植用の腫瘍細胞をレシピエントウサギ１０匹の肝臓に供するために用いた。剣状突起下の正中線切開を介して、腫瘍懸濁液を左側葉に接種した。肝腫瘍は、外科的合併症を有しないすべての動物において発生した。
肝腫瘍移植後の１５～２１日の間に、ウサギ１０匹（ウサギ５匹の２群－９及び１８ｍｇのソラフェニブ）において、大腿動脈に外科的切除を通じてアクセスし、３Ｆの血管鞘でカテーテル処置し、その後、２Ｆのマイクロカテーテルを適切な肝臓まで進めた。血管造影を実施し、肝臓における過剰な血管紅潮の領域として腫瘍を可視化した。左肝動脈を共通の肝動脈から離れて選択的にカテーテル処置した。次に、ＤＥＥリポソームのソラフェニブを、蛍光可視化の下、血管の鬱血が達成されるまで手で注入した。ＴＡＣＥ後、大腿動脈を結紮した。総濃度が１．４及び３．３ｍｇのソラフェニブを注射することにより、完全な鬱血が達成された。リポソームによるソラフェニブの動脈内投与は、動物体重の１ｍｇ／ｋｇ未満であった。ソラフェニブの全身レベルの薬物動態測定においては、動物を安楽死させる前、ＴＡＣＥ後の選択された時点（５分、１、２４及び７２時間）で血液サンプルを収集した。屠殺から１０分以内に、ウサギの剖検を実施し、肝臓を組織分析用に収集した。治療した腫瘍を、分析のため、抽出し、半分に分割した。さらに、非腫瘍性肝実質の２つの代表的な２ｃｍ３のサンプル（一方は左肝葉由来、もう一方は右肝葉由来）もまた、各ウサギから得た（３サンプル／動物、ｎ＝３０）。
図１７に示す通り、このソラフェニブ送達系は、このウサギモデルにおいて、肉眼的腫瘍壊死を誘導するのに十分に強力と思われる。このパラグラフでは、肉眼的腫瘍壊死は、容易に明白となる。図１８は、試験の各群におけるソラフェニブの肝組織及び血漿濃度を示す。グラフ上のバーの各ペアにおいては、読者から見て左側のバーは、１．４ｍｇのソラフェニブ製剤で処置したウサギの平均値を表し、読者から見て右側のバーは、３．３ｍｇのソラフェニブ製剤で処置したウサギの平均値を表す。薬物濃度は、肝組織においてｎｇ／ｇで、また血漿レベルにおいてｎｇ／ｍＬで表す。１時間目のより高用量の群（３．３ｍｇ）におけるソラフェニブの最大血漿濃度は、ヒトにて達成されたＣｍａｘを大幅に下回る０．６１μＭに相当する、２８４ｎｇ／ｍＬであった。逆に、高用量群の肝臓曝露は、血漿中の薬剤濃度を１０倍上回る、約３，０００ｎｇ／ｇであった。これらの結果により、我々の仮説が確認され、ＤＥＥに可逆的に連結されるリポソーム製剤化ソラフェニブを用いたＴＡＣＥが、抗ＶＥＧＦ剤の最小の全身回避（systemic escape）を伴う局所的送達、及びウサギ腫瘍モデルにおける明らかな薬剤効果をもたらすことが示唆される。
実施例２５．ウサギ肝臓試験
提供された各肝組織の複数の切片を評価した。Ｈ＆Ｅスライドを、一般的評価、壊死又は損傷（存在する場合）の百分率の分布、肝細胞での細胞質生成、及びそれに帰属するゾーンについて低い拡大率（２０×）で評価し、その後、より高い拡大率で評価した（１００×及び４００×）。トリミング組織：各切片は、正常及び異常な肝組織を含んだ（存在する場合）。腫瘍が非常に大きい場合、隣接する肉眼的に視認できる正常肝組織又は嚢を伴う腫瘍を表すものを含めた。肉眼的に、２つ以上の切片を横面及び側面から検査した。
組織サンプルの評価に関する幾つかの注意：１）嚢下で認められる生存可能な腫瘍細胞及び壊死性腫瘍の偶発的な線維性嚢領域；２）高い有糸分裂像及び多形性細胞を伴う非常に侵襲性の高い腫瘍；及び３）非損傷葉においても重度の肝損傷。他の葉に関して転移が認められることが多い。結果を記述するとき、以下の略称を用いる：Ｒ：右；Ｌ：葉又は左；ＮＴ：非腫瘍；Ｔ：腫瘍；Ｂ：ブランク；Ｍ：内側、ＬＬＴ：左葉腫瘍；Ｐ：いくつかのサンプルチューブ上で認められる文字。
対象１のサンプルＲＬＰでは、以下が認められた：ゾーン３の肝細胞のバルーン変性、軽度、びまん性；軽度の胆汁過形成を伴う門脈線維症の希少な病巣；及び門脈性肝炎の希少な病巣、ヘテロフィリックと混合、軽度。
対象１のサンプルＬＬＴ Ｐでは、以下が認められた：腫瘍の凝固性壊死（＞９０％）及び梗塞の視認できるラインを伴う肝組織；無傷及び壊死性領域を隔てるゾーン近傍で認められる生存可能から半生存可能の腫瘍細胞の斑状領域；壊死性領域の動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、多病巣性；ゾーン３の肝細胞のバルーン変性、軽度；並びに壊死性ゾーンに隣接した正常肝組織内で中等度から重度の胆汁過形成を伴う門脈線維症。
対象１のサンプルＬＬＮＴＰでは、以下が認められた：梗塞及びヘテロフィリックな炎症及び壊死の明確なラインを伴う大型限局広範急性肝壊死；梗塞性領域に隣接した正常肝の架橋パターンを問題とする多巣性から癒合性の急性肝壊死；主にゾーン２及び３を含む；浮腫及び線維症とともに混合門脈及びヘテロフィリックな炎症が認められる；並びに壊死性領域の動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、限局性。
対象２のサンプルＬＬＮＴでは、以下が認められた：急性肝壊死の多巣性のランダムに分布した病巣；門脈線維症、混合性炎症及び軽度の胆汁過形成；門脈動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、多巣性；並びにゾーン３の肝細胞のバルーン変性、中等度から重度。
対象２のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：全腫瘍及び概ね関連する肝組織の凝固性壊死；壊死性領域の動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、多病巣性；並びに上を覆う嚢及び嚢下領域で認められる生存可能な腫瘍細胞、限局性。
対象２のサンプルＲＬでは、以下が認められた：分界／壊死のラインを伴う急性肝壊死の多巣性の大型病巣；門脈線維症及び混合性炎症、多巣性；壊死性及び非壊死性領域の門脈動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、多巣性；並びに認められる転移性血管腫瘍の病巣、多巣性。
対象３のサンプルＲＬでは、以下が認められた：急性肝壊死の多巣性のサイズ可変の病巣、門脈周囲及び中間帯；門脈線維症及び混合性炎症、多巣性；並びに非壊死性領域の門脈動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、多巣性。
対象３のサンプルＬＮＴでは、以下が認められた：１０の門脈周囲での急性肝壊死の僅かな孤立散在性小病巣（僅かな細胞）；浮腫と混合された門脈性肝炎；並びにゾーン３の肝細胞のバルーン変性、軽度。
対象３のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：肝臓の約２０～２５％を含む生存可能腫瘍；腫瘍の中心部及び腫瘍小葉の内部での急性壊死の病巣；線維症と混合された門脈性肝炎、軽度、多巣性。
対象４のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：腫瘍及び関連する肝組織の完全壊死；嚢下領域内に認められる生存可能な腫瘍性細胞の希少な病巣；及び壊死性領域の門脈動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質、多巣性。
対象４のサンプルＬＬＮＴでは、以下が認められた：梗塞及びヘテロフィリックな炎症及び壊死の明確なラインを伴う急性肝壊死の大型限局広範領域；梗塞性領域に隣接した正常肝の架橋パターン（ゾーン２及び３）を問題とする多巣性から癒合性の急性肝壊死；浮腫及び線維症とともに混合門脈及びヘテロフィリックな炎症が認められる；並びに壊死性領域の動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質。
対象４のサンプルＲＬでは、以下が認められた：血栓症を伴う門脈動脈内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質；並びにゾーン３の肝細胞のバルーン変性、軽度。
対象５のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：筋線維に侵入する肝実質の約８０％を含む生存可能な腫瘍細胞；門脈線維症を伴う正常肝実質の門脈血管内の転移性腫瘍；腫瘍小葉／実質の中心内部の大きめの凝固性壊死の領域；並びに正常及び腫瘍性肝臓の門脈血管内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質。
対象５のサンプルＲＬでは、以下が認められた：わずかな門脈三徴候、ヘテロフィリックでない炎症細胞浸潤物、軽度。
対象５のサンプルＬＬＮＴでは、以下が認められた：肝実質の約７０％を含む生存可能な腫瘍細胞；正常肝実質の門脈血管内の転移性腫瘍；腫瘍小葉／実質の中心内部の凝固性壊死の領域；並びに正常及び腫瘍性肝臓の門脈血管内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質。
対象６のサンプルＬＬＮＴＰでは、以下が認められた：核崩壊及び核融解を伴う肝細胞のびまん性の死後の自己融解変化であるように思われる；並びにヘテロフィリックな肝壊死の希少な散在性の小病巣。
対象６のサンプルＲＬＰでは、以下が認められた：門脈線維症及び様々な胆汁過形成を伴うヘテロフィリックな門脈性肝炎との混合；急性肝壊死、多巣性、門脈周囲及び中間帯でヘテロフィリックな炎症を伴う；並びに血栓症を伴う門脈血管内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質。
対象６のサンプルＬＬＴＰでは、以下が認められた：腫瘍実質及び関連する肝組織＞９０％の大規模な凝固性壊死；組織及び切除マージンの周辺で認められる生存可能な腫瘍細胞；正常及び腫瘍性肝臓の血管内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質；並びに類洞内に混合性炎症を伴う歪んだ正常な隣接肝実質。
対象７のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：肝実質の約７０～８０％を冒す多巣性の大きい腫瘍病巣；腫瘍領域を伴う溶解性及び凝固性壊死の領域；並びに浮腫及び希少な胆汁過形成及びリンパ球性炎症を伴う門脈線維症、軽度。
対象７のサンプルＬＬＮＴでは、以下が認められた：門脈性肝炎、軽度、リンパ形質細胞性で希少な好異球を伴う。
対象７のサンプルＲＬでは、以下が認められた：浮腫を伴うわずかな門脈領域の血管内腔内で認められる濃い好塩基性球状物質；門脈性肝炎、軽度、多巣性、混合性炎症細胞；肝細胞質の空胞性変性変化、中等度から重度；並びに内腔血栓を伴うわずかな中心静脈の拡張。
対象８のサンプルＲＬでは、以下が認められた：肝細胞質の空胞性変性変化、軽度から中等度、ゾーン３の門脈性肝炎、軽度、多巣性、大部分でリンパ形質細胞性。
対象８のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：肝実質の約２０％を冒す多巣性腫瘍病巣；腫瘍実質内の溶解性及び凝固性壊死の領域；腫瘍領域に関連した嚢線維症；並びに肝細胞質の空胞性変性変化、中等度、ゾーン３。
対象９のサンプルＬＬＮＴＰでは、以下が認められた：線維増生及び末梢壊死を伴う切片の辺縁部に腫瘍病巣；末梢での腫瘍実質及び生細胞内に溶解性及び凝固性壊死の領域；並びに肝細胞質の空胞性変性変化、軽度、ゾーン３。
対象９のサンプルＬＬＴＰでは、以下が認められた：約８０％が冒された腫瘍病巣による肝実質の大規模な閉塞；末梢での腫瘍小葉及び生細胞内に溶解性及び凝固性壊死の領域；並びに肝細胞質の空胞性変性変化、軽度、ゾーン３。
対象９のサンプルＲＬＰでは、以下が認められた：肝細胞質の空胞性変性変化、重度、ゾーン３。
対象１０のサンプルＴでは、以下が認められた：組織が適切にホルマリン固定されないように見える（肉眼的検査でホルマリンの漏出が認められる）；組織学的に、肝細胞の重度のびまん性の死後の自己融解変化が認められる；組織周縁部にわずかな細菌が見られる；並びに組織学的腫瘍性変化が認められない。
対象１０のサンプルＢＮＴでは、以下が認められた：肝組織の約４０％を冒す腫瘍病巣による肝実質の閉塞；正常肝細胞の重度のびまん性の死後の自己融解変化が認められる；並びに肝組織内に多数の死後の細菌コロニーが認められる。
対象１１のサンプルＴでは、以下が認められた：線維増生を伴う肝実質の約３０％を冒す多巣性腫瘍病巣；腫瘍小葉内での溶解性及び凝固性壊死の領域；壊死を伴う嚢及び嚢下腫瘍病巣（腹腔内転移の可能性）；並びに肝細胞質の空胞性変性変化、軽度、ゾーン３。
対象１１のサンプルＲＬでは、以下が認められた：肝細胞質の空胞性変性変化、軽度、ゾーン２及び３。
対象１２のサンプルＬＬＮＴでは、以下が認められた：実質及び門脈領域の血管内腔にて認められる腫瘍のわずかな小病巣；並びに肝細胞質の空胞性変性変化、中等度、ゾーン３。
対象１２のサンプルＲＬでは、以下が認められた：急性肝壊死の多巣性から癒合性の病巣；肝細胞質の空胞性変性変化、重度、ゾーン２及び３；並びにヘテロフィリックな門脈炎症を伴う門脈領域内に認められる１つの濃い好塩基性球状物質。
対象１２のサンプルＲＬＴでは、以下が認められた：腫瘍の完全壊死を伴う肝臓の３０％を含む大きい腫瘍；嚢下領域内で認められる生存可能な腫瘍性細胞の薄い周縁部及び正常肝実質における１つの病巣；急性肝壊死、限局広範（梗塞）；並びに腫瘍の壊死性領域内で認められる濃い好塩基性球状物質、多巣性。
対象１２のサンプルＬＭでは、以下が認められた：大規模、限局広範、急性、凝固性肝壊死。
対象１３のサンプルＬＬＴでは、以下が認められた：線維増生を伴う肝実質の約３０％を冒す大きい腫瘍病巣；中心腫瘍小葉内での溶解性及び凝固性壊死の領域；並びに周辺正常肝の門脈領域内で認められる濃い好塩基性球状物質。
対象１３のサンプルＲＬでは、以下が認められた：わずかな多巣性のヘテロフィリックな門脈炎症、軽度から中等度。
対象１３のサンプルＬＬＮＴでは、以下が認められた：わずかな多巣性のヘテロフィリックな門脈炎症、軽度から中等度；わずかな門脈領域内で認められる濃い好塩基性球状物質；並びに肝細胞質の空胞性変性変化、軽度、ゾーン３。
実施例２６．ソラフェニブを含有するリポソームの調製
１，２ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）及び１，２ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）（Avanti Polar Lipids Inc. Alabaster, AL, USA）をカチオン性リポソームの調製に用いる。文献（Chang HI, Cheng MY, Yeh MK (2012) Clinically-Proven Liposome-Based Drug Delivery: Formulation, Characterization and Therapeutic Efficacy. 1: 195. doi:10.4172/scientificreports.195 及び Chang HI, Yeh MK (2012). Clinical development of liposome-based drugs: formulation, characterization, and therapeutic efficacy. Int J Nanomedicine 7:49-60（全体が参照により本明細書中に援用される））中に記載のようなリポソームの作製を標準的手順に基づいて実施する。これを達成するため、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ及びソラフェニブを５０／４５／５のモル比でエタノールに溶解する。濃縮したエタノール溶液を撹拌下で１０％トレハロース溶液に注射し、多重膜リポソームの懸濁液を得る。これらをポリカーボネート膜（孔径２００ｎｍ）を通して押し出し、得られた単分散の単層（monolamellar）リポソームを、MilliPakフィルター（２２０ｎｍ）を用いて濾過滅菌する。リポソームをガラスバイアルに充填し、凍結乾燥する。ＤＥＥ負荷実験のため、凍結乾燥したリポソームソラフェニブを水に再懸濁する。
実施例２７．放出特性試験
前臨床試験における評価用にソラフェニブ製剤に適した放出特性を特徴づけるため、試験を実施する。これを達成するため、体積１ｍＬのビーズをシリンジにより吸引し、上清を除去する。１ｍＬの製剤化ソラフェニブ即ち（５ｍｇ／ｍＬ）を吸引し、ビーズと混合する。混合物を密封バイアルに分注し、撹拌せずに室温で負荷しておく。ＨＰＬＣ／ＭＳ注射のため、様々な時点で、上清１０μＬを採取し、水９０μＬで希釈する。溶出実験は、予備的結果のセクション及び文献（Lewis AL, Gonzalez MV, Lloyd AW, Hall B, Tang Y, Willis SL, Leppard SW, Wolfenden LC, Palmer RR, Stratford PW (2006). DC bead: in vitro characterization of a drug-delivery device for transarterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 17(2 Pt 1):335-42（その全体が参照により本明細書中に援用される））に記載の方法に従って実施する。
実施例２８．ＨＣＣ細胞におけるソラフェニブ製剤のインビトロ有効性の評価
インビトロでの生物学的有効性の証拠を実証するため、ソラフェニブ製剤を、ＨＣＣ細胞に対する細胞分裂停止作用のそれらのレベルについて評価する。ＭＴＴ細胞増殖アッセイ：この試験において、ＨｅｐＧ２及びＳＭＭＣ７７２１細胞を用いる。細胞（５×１０３個）を９６ウェル平底プレート内で培養する。細胞を、１０％ＦＢＳ及びＭＴＳ試薬粉末２０μＬを含有するＤＭＥＭ１００μＬ中で培養する（Promega, Madison, WI, USA）。細胞を収集し、９６ウェル平底プレート上に播種し、３７℃で４時間インキュベートする。１、２、３、４、又は５日間のインキュベーション後、５５０ｎＭでの吸光度を各ウェルにおいて測定する。増殖阻害活性を、アメリカ国立がん研究所（National Cancer Institute）、創薬プログラム（Developmental Therapeutics Program）に若干変更を加えた手順（Boyd, M.R.; Kenneth, D.P (1995). Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Dev. Res 34, 91-109（その全体が参照により本明細書中に援用される））に従い、前述のように評価する。次に、試験薬剤を５回連続１０倍希釈（１０－８～１０－４モル・Ｌ－１）で添加し、さらに７２時間インキュベートする。溶媒（ＤＭＳＯ）もまた、その濃度を作動濃度（ＤＭＳＯの最大濃度は０．２５％である）と同じであるように調節することにより、最終的阻害活性について試験する。インキュベーションの７２時間後、生細胞内のデヒドロゲナーゼ活性を検出するＭＴＴアッセイ（Promega）を実施することにより、細胞増殖速度を評価する。結果を、５０％の阻害に必要な濃度であるＩＣ５０として表す。各化合物におけるＩＣ５０値を、線形回帰分析を用いて用量反応曲線から算出する。
実施例２９．マルチ群ウサギ腫瘍モデルにおけるソラフェニブのインビボ有効性の評価
ＨＣＣのＶＸ２ウサギ腫瘍モデルにおいて、ソラフェニブ製剤をその薬剤放出特性、塞栓特性及び薬理学的有効性について試験する（Rao PP, Pascale F, Seck A, Auperin A, Drouard-Troalen L, Deschamps F, Teriitheau C, Paci A, Denys A, Bize P, de Baere T (2012). Irinotecan loaded in eluting beads: preclinical assessment in a rabbit VX2 liver tumor model. Cardiovasc Intervent Radiol. 35(6):1448-59 and Hong K, Khwaja A, Liapi E, Torbenson MS, Georgiades CS, Geschwind JF (2006). New intra-arterial drug delivery system for the treatment of liver cancer: preclinical assessment in a rabbit model of liver cancer. Clin Cancer Res. 12(8):2563-7（全体が参照により本明細書中に援用される））。処置した動物は、ｉ）ソラフェニブが局所的環境に放出されること、ｉｉ）薬剤放出が、肝臓に対して局所的であり、全身曝露が最小であること、及びｉｉｉ）ソラフェニブ／ＤＥＥが腫瘍モデルにおいて有効であることを検証するため、評価することになる。試験の群１は、迅速な溶出特性を有するＤＥＥであり、群２は、より緩徐な放出特性を有するソラフェニブが負荷されたＤＥＥであり、群３は、ドキソルビシンが負荷されたＤＥＥであり、群４は、ＩＡ送達されるソラフェニブを伴う塞栓物質であり、且つ群５は、全身性のソラフェニブである。各群では、試験用にウサギを少なくとも３匹用い、ウサギ３匹をドナーとして、またウサギ３匹を消耗用に用いる。ウサギは全部で４５匹である。
方法：樹立されたウサギ肝がんモデルを利用する（Cardiovasc Intervent Radiol. 35(6):1448-59及びClin Cancer Res. 12(8):2563-7）。まず、ＶＸ２腫瘍を成体のニュージーランドウサギの後肢において樹立する。次に、一般麻酔下での探索的開腹手術中、腫瘍を収集し、異なるウサギ２匹の肝臓の左葉に移植する。腫瘍発生の確認は、１０～１４日目、腹部超音波により実施する。一旦腫瘍が２．５～３．５ｃｍに達すると、それらを処置する。一般麻酔及び蛍光透視の下、左肝動脈を、大腿動脈アプローチを介してカニューレ処置する。ソラフェニブ又はドキソルビシン／ＤＥＥビーズを、１つのバイアルに、又は鬱血が得られる（いずれであっても最初に現れる）まで送達する。鎮痛剤ブプレノルフィン（０．０２～０．０５ｍｇ／ｋｇ）を、疼痛及び窮迫に対する手技後に投与する。次に、動物を人道的に安楽死させ、血液及び組織を収集し、ソラフェニブのレベルを定量する。
実施例３０．薬物濃度の測定
塞栓形成手技の終了直後、ソラフェニブ又はレゴラフェニブの血漿レベルを測定する。全血サンプルをエチレンジアミン四酢酸カリウム管に収集し、遠心分離する。血漿サンプルを、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析による分析まで、－２０℃で貯蔵する。ソラフェニブ又はレゴラフェニブの測定は、４つの組織サンプル／動物にて実施し（右葉において２つと左葉において２つ）、屠殺後と同じ質量分析方法を用いて、標本誤差を制限する。
本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願、及び出版物は、あたかも独立した各々の特許出願又は出版物が参照により援用されることが具体的且つ個別に示された場合と同程度まで、参照により本明細書中に援用される。開示される実施形態は、限定ではなく、例示を目的として提示される。化学塞栓療法剤がその記述された実施形態に関連して記述されている一方で、全体としてその記述の精神及び範囲から逸脱することなく、化学塞栓療法剤の構造及び要素に対して修飾がなされうることは当業者によって理解されるであろう。
前述の説明は、本明細書で開示される組成物及び方法の特定の実施形態を詳細に述べる。しかし、前述の説明が本文中でいかに詳細に表現されても、組成物及び方法が多くの方法で実施可能であることは理解されるであろう。これも上述の通り、化学塞栓療法剤の特定の特徴又は態様を述べるとき、特定用語の使用が、用語が関連する技術の特徴又は態様の任意の具体的特徴を含むように限定されるように用語が本明細書中で再定義されていることを意味するように解釈されるべきでないことは注目されるべきである。
様々な修飾及び変更が、説明される技術の範囲から逸脱することなく設けられてもよいことは当業者によって理解されるであろう。かかる修飾及び変更は、実施形態の範囲内に該当することが意図される。一実施形態に含まれる部分が他の実施形態と交換可能であってもよく；示される実施形態からの１つ以上の部分が、他の示される実施形態とともに任意の組み合わせで包含可能であることも当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書に記載の及び／又は図面で表される様々な要素のいずれかは、他の実施形態からの組み合わせ、交換又は除外を行ってもよい。上記の説明は、化学塞栓療法剤のいくつかの組成物、方法及び材料を開示する。化学塞栓療法剤は、組成物、方法及び材料における修飾、並びに作製方法及び装置における変更を受けやすい。かかる修飾は、本明細書に記載の化学塞栓療法剤のこの開示又は実施についての考察から当業者にとって明白となろう。結果として、化学塞栓療法剤が本明細書に記載の具体的な実施形態に限定されることは意図されないが、それは貼付の特許請求の範囲において具体化されるものとしての化学塞栓療法剤の真の範囲及び精神の範囲内に由来するあらゆる修飾及び代替物を包含する。出願人は、新規性及び非自明性があると考えられる記述される化学塞栓療法剤の組み合わせ及び部分的組み合わせを対象とする特許請求の範囲を提出する権利を確保する。特徴、機能、要素及び／又は特性の他の組み合わせ及び部分的組み合わせにおいて具体化される化学塞栓療法剤は、本願中又は関連出願中でのそれら特許請求の範囲の補正又は新しい請求項の提示を通じて主張されてもよい。かかる補正された又は新しい請求項が、同じ化学塞栓療法剤を対象とするか又は異なる化学塞栓療法剤を対象とするか、また元の特許請求の範囲に対して範囲が異なるか、より広範であるか、より狭いか又は等しいかについては、本明細書に記載の化学塞栓療法剤の主題の範囲内で考慮されるべきである。

Claims (28)

  1. 血管新生化固形腫瘍の治療用の化学塞栓療法剤であって、
    塞栓形成粒子若しくは微粒子；
    イオン性若しくは他の非共有結合的相互作用を通じて前記塞栓形成粒子若しくは微粒子に可逆的に添加される、カプセル封入剤；及び
    前記カプセル封入剤中に含有される治療薬、
    を含み、
    前記カプセル封入剤が、カチオン性リポソームであり、
    前記治療薬が、非荷電性又は弱荷電性である、及び／又は生理学的ｐＨの水性培地中で低溶解度を有し、且つ
    前記治療薬が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、チラパザミン、カボザンチニブ、及びスニチニブからなる群から選択される抗がん剤である、
    化学塞栓療法剤。
  2. 前記抗がん剤がソラフェニブである、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  3. 前記抗がん剤がレゴラフェニブである、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  4. 前記抗がん剤がレンバチニブである、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  5. 前記抗がん剤がチラパザミンである、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  6. 前記抗がん剤がスニチニブである、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  7. 前記抗がん剤がカボザンチニブである、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  8. 前記抗がん剤が生理学的ｐＨの水性培地中で低溶解度を有し、且つ非荷電性又は弱荷電性である、請求項１に記載の化学塞栓療法剤。
  9. 化学塞栓療法剤であって、
    塞栓形成粒子若しくは微粒子；
    イオン性若しくは他の非共有結合的相互作用を通じて前記塞栓形成粒子若しくは微粒子に可逆的に添加される、カプセル封入剤；及び
    前記カプセル封入剤中に含有され、非荷電性又は弱荷電性である、及び／又は生理学的ｐＨの水性培地中で低溶解度を有する抗がん剤である、少なくとも１つの治療剤
    を含み、
    前記カプセル封入剤が、カチオン性リポソームである、
    化学塞栓療法剤。
  10. 前記抗がん剤が生理学的ｐＨの水性培地中で低溶解度を有し、且つ非荷電性又は弱荷電性である、請求項９に記載の化学塞栓療法剤。
  11. 前記抗がん剤が弱正荷電である、請求項９又は１０に記載の化学塞栓療法剤。
  12. 前記抗がん剤が弱負荷電である、請求項９又は１０に記載の化学塞栓療法剤。
  13. 前記抗がん剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、チラパザミン、カボザンチニブ、及びスニチニブからなる群から選択される、請求項９に記載の化学塞栓療法剤。
  14. 前記抗がん剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、又はレンバチニブである、請求項９に記載の化学塞栓療法剤。
  15. 前記塞栓形成粒子若しくは微粒子に可逆的に添加されたカプセル封入されていない治療薬をさらに含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の化学塞栓療法剤。
  16. 前記塞栓形成粒子若しくは微粒子が、ポリビニルアルコール材料からなる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化学塞栓療法剤。
  17. 前記塞栓形成粒子若しくは微粒子が、DC Beads（登録商標）、アセタール化ＰＶＡ、架橋されたアクリルハイドロゲル、Embozene（商標）、Oncozene（商標）、LC Beads（登録商標）、TheraSphere（登録商標）、HepaSphere（登録商標）、QuadraSphere（登録商標）、LifePearl（登録商標）、及びHydroPearl（登録商標）からなる群から選択される、請求項１６に記載の化学塞栓療法剤。
  18. 前記カチオン性リポソームが、ＤＯＴＡＰとＤＯＰＣの混合物を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化学塞栓療法剤。
  19. ＤＯＴＡＰのＤＯＰＣに対する量が、１０～９０％の範囲である、請求項１８に記載の化学塞栓療法剤。
  20. 治療有効量の請求項１～１９のいずれか一項に記載の化学塞栓療法剤及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
  21. 対象におけるがんを治療するための医薬の製造における請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
  22. 前記医薬組成物が、前記治療有効量の前記化学塞栓療法剤を、対象のがんの固形腫瘍を血管新生化する血管に供給することができる、請求項２１に記載の使用。
  23. 前記血管が、肝動脈である、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記がんが、肝がんである、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. 前記肝がんが、肝細胞がんである、請求項２４に記載の使用。
  26. 前記がんが、腎細胞がんである、請求項２１又は２２に記載の使用。
  27. 前記医薬組成物が、その中に含まれている前記抗がん剤を０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で前記対象に提供することができる、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 請求項１又は９に記載の化学塞栓療法剤を調製する方法であって、
    ａ）第１の水性培地中で抗がん剤をカプセル封入剤中にカプセル封入してカプセル封入された抗がん剤を提供するステップであって、前記カプセル封入された抗がん剤が非荷電性又は弱荷電性である及び／又は弱水溶性であるステップと、
    ｂ）第２の水性培地中で前記カプセル封入された抗がん剤を有する前記カプセル封入剤を塞栓形成粒子若しくは微粒子と接触させ、前記カプセル封入剤を前記塞栓形成粒子若しくは微粒子に可逆的に添加するステップ
    を含み、
    前記カプセル封入剤が、カチオン性リポソームである、
    方法。
JP2019565460A 2017-05-26 2018-05-25 化学塞栓療法剤 Active JP7055820B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762511895P 2017-05-26 2017-05-26
US201762511898P 2017-05-26 2017-05-26
US62/511,895 2017-05-26
US62/511,898 2017-05-26
PCT/US2018/034744 WO2018218208A1 (en) 2017-05-26 2018-05-25 Chemoembolization agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020521773A JP2020521773A (ja) 2020-07-27
JP7055820B2 true JP7055820B2 (ja) 2022-04-18

Family

ID=64396009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019565460A Active JP7055820B2 (ja) 2017-05-26 2018-05-25 化学塞栓療法剤

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11712418B2 (ja)
EP (1) EP3630078A4 (ja)
JP (1) JP7055820B2 (ja)
KR (1) KR20200036815A (ja)
CN (1) CN111315368A (ja)
AU (2) AU2018273988B2 (ja)
CA (1) CA3064829C (ja)
IL (1) IL270853A (ja)
MX (1) MX2019014038A (ja)
RU (1) RU2019138742A (ja)
WO (1) WO2018218208A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019126169A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 C. R. Bard, Inc. Drug-loaded microbead compositions, embolization compositions and associated methods
US11590080B2 (en) * 2017-12-18 2023-02-28 C.R. Bard, Inc. Drug-loaded biodegradable microbead compositions including drug-containing vesicular agents
AU2019451536A1 (en) * 2019-06-19 2022-02-17 Becton, Dickinson And Company Biodegradable drug-eluting embolic particles for delivery of therapeutic agents
AR122024A1 (es) * 2020-05-06 2022-08-03 Nanotech Pharma Inc Formulaciones de liposomas para el tratamiento de cánceres y de la resistencia a los medicamentos de los cánceres
EP4337219A1 (en) * 2021-05-12 2024-03-20 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN113648283B (zh) * 2021-07-23 2023-11-07 丽水市中心医院 靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103054802A (zh) 2011-10-24 2013-04-24 李瀚旻 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法
JP2013544278A (ja) 2010-11-29 2013-12-12 セントレ ホスピタリエ ユニヴェルシテール ヴォードワ 抗血管新生薬を含む化学塞栓療法組成物
JP2015520233A (ja) 2012-06-18 2015-07-16 アンドロサイエンス コーポレーションＡｎｄｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （１ｅ，６ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用関連出願の相互参照

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
KR19990085365A (ko) * 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
CA2348781A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Novolytics Inc. Compositions and methods for producing vascular occlusion
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1263325B1 (en) * 2000-03-06 2009-07-01 Boston Scientific Limited Embolic agents visible under ultrasound
EP1263803B1 (en) 2000-03-13 2007-09-19 BioCure, Inc. Embolic compositions
US6652883B2 (en) 2000-03-13 2003-11-25 Biocure, Inc. Tissue bulking and coating compositions
AU2001245988A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Biosphere Medical, Inc. Microspheres for active embolization
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7185385B2 (en) 2002-05-07 2007-03-06 Kohler Ed G Lotion applicator device
US20070281028A1 (en) 2004-08-04 2007-12-06 Biocompatibles Uk Limited Drug Delivery of a Cox Inhibitor from Embolic Agents
EP3085361A1 (en) 2004-09-07 2016-10-26 Biocompatibles UK Limited Compositions comprising camptothecins in microspheres
UA93673C2 (ru) 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
AU2006243337B2 (en) * 2005-05-04 2011-09-29 Syncore Biotechnology Co., Ltd Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitaxel
KR100817024B1 (ko) 2006-11-09 2008-03-26 재단법인 목암생명공학연구소 핵산 또는 약물을 간에 특이적으로 전달하는 복합체 및이를 포함하는 약학적 조성물
US20090092675A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions containing multiple polymers and particles made using the compositions
US8246998B2 (en) 2007-11-01 2012-08-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles
US8481075B2 (en) 2007-12-13 2013-07-09 Beijing Shengyiyao Science & Technology Development Co. Ltd. Preparation and application of biodegradable-material-made microsphere vascular embolus containing liposome-encapsulated cytokines
US20100209512A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Stable Solutions Llc Particle size-structured parenteral dispersions
CN101536986B (zh) 2009-04-16 2011-05-04 北京圣医耀科技发展有限责任公司 含索拉非尼的海藻酸钠靶向缓释微球血管栓塞剂及其制备和应用
US8287840B2 (en) * 2009-07-24 2012-10-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of treating malignant solid tumors using transcatheter arterial chemoembolization (TACE)
EP2638896A1 (en) 2012-03-14 2013-09-18 Bioneer A/S Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
JP5527348B2 (ja) 2012-03-28 2014-06-18 株式会社ツムラ サンショール類の製造方法
WO2014092858A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for treatment of cancer
US10328095B2 (en) * 2013-03-15 2019-06-25 Covidien Lp Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres
GB201308753D0 (en) 2013-05-15 2013-06-26 Stichting Nl Kanker Inst Compounds and their use in therapy
US20170056327A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 The Methodist Hospital Micro/nano composite drug delivery formulations and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013544278A (ja) 2010-11-29 2013-12-12 セントレ ホスピタリエ ユニヴェルシテール ヴォードワ 抗血管新生薬を含む化学塞栓療法組成物
CN103054802A (zh) 2011-10-24 2013-04-24 李瀚旻 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法
JP2015520233A (ja) 2012-06-18 2015-07-16 アンドロサイエンス コーポレーションＡｎｄｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （１ｅ，６ｅ）−１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジ置換−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン構造足場を伴う化合物、その生物活性、およびその使用関連出願の相互参照

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Liposomal curcumin inhibits hypoxia-induced angiogenesis after transcatheter arterial embolization in VX2 rabbit liver tumors，OncoTargets and Therapy，2015年，Volume 2015:8，Pages 2601―2611
NEOVASCULAR TARGETING CHEMOTHERAPY: ENCAPSULATION OF PACLITAXEL IN CATIONIC LIPOSOMES IMPAIRS FUNCTIONAL TUMOR MICROVASCULATURE，Int. J. Cancer，2004年，110，Pages 117-124

Also Published As

Publication number Publication date
EP3630078A1 (en) 2020-04-08
AU2018273988A1 (en) 2019-12-12
AU2023202464A1 (en) 2023-05-11
US20230346701A1 (en) 2023-11-02
IL270853A (en) 2020-01-30
US20210169801A1 (en) 2021-06-10
KR20200036815A (ko) 2020-04-07
RU2019138742A (ru) 2021-06-28
CA3064829C (en) 2023-08-22
AU2018273988B2 (en) 2023-10-12
JP2020521773A (ja) 2020-07-27
WO2018218208A1 (en) 2018-11-29
CN111315368A (zh) 2020-06-19
CA3064829A1 (en) 2018-11-29
EP3630078A4 (en) 2021-03-03
US11712418B2 (en) 2023-08-01
MX2019014038A (es) 2022-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7055820B2 (ja) 化学塞栓療法剤
Patil et al. Inhalable bedaquiline-loaded cubosomes for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC)
JP5302187B2 (ja) がん細胞および癌随伴線維芽細胞への標的化剤
Zhu et al. Inhalable oridonin-loaded poly (lactic-co-glycolic) acid large porous microparticles for in situ treatment of primary non-small cell lung cancer
JP6348698B2 (ja) 抗癌剤としてラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子
Abdelrahman et al. Investigating the cubosomal ability for transnasal brain targeting: in vitro optimization, ex vivo permeation and in vivo biodistribution
Lu et al. Afatinib-loaded immunoliposomes functionalized with cetuximab: A novel strategy targeting the epidermal growth factor receptor for treatment of non-small-cell lung cancer
JP7017018B2 (ja) エキノマイシン製剤、その製造法および使用法
Deng et al. Tumor microenvironment activated membrane fusogenic liposome with speedy antibody and doxorubicin delivery for synergistic treatment of metastatic tumors
Fuchs et al. Drug-eluting beads loaded with antiangiogenic agents for chemoembolization: in vitro sunitinib loading and release and in vivo pharmacokinetics in an animal model
Forouhari et al. Liposomes: Ideal drug delivery systems in breast cancer
Hu et al. LHD-modified mechanism-based liposome coencapsulation of mitoxantrone and prednisolone using novel lipid bilayer fusion for tissue-specific colocalization and synergistic antitumor effects
Zhu et al. Multi-targeting liposomal codelivery of cisplatin and rapamycin inhibits pancreatic cancer growth and metastasis through stromal modulation
Abdelrahman et al. Investigating the cubosomal ability for transnasal brain targeting
Yu et al. Stromal and tumor immune microenvironment reprogramming through multifunctional cisplatin-based liposomes boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in pancreatic cancer
Sakr et al. Explosomes: A new modality for DEB-TACE local delivery of sorafenib: In vivo proof of sustained release
CN103536533B (zh) 一种水溶性药物脂质体制备方法
Liang et al. Anti-GPC3 Antibody-Conjugated BEZ235 loaded polymeric nanoparticles (Ab-BEZ235-NP) enhances radiosensitivity in hepatocellular carcinoma cells by inhibition of DNA double-strand break repair
JP5302300B2 (ja) アンスラサイクリンの医薬組成物
Khan et al. Polymeric Chloroquine as an Effective Antimigration Agent in the Treatment of Pancreatic Cancer
Liu et al. Methotrexate-modified docetaxel liposome targeting with ginsenoside Rh2 as a membrane stabilizer for the treatment of ovarian cancer
Joshi et al. Alternative Approaches for Treatment of Cancer
JP2015129188A (ja) 肺線維症処置剤
JP2013237700A (ja) 肺線維症処置剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200512

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210330

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210629

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20210629

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220216

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220311

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220406

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7055820

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150