JP2013544278A - 抗血管新生薬を含む化学塞栓療法組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
a)スルホン酸修飾ポリビニルアルコールヒドロゲルビーズまたはカルボキシル修飾ポリビニルアルコール−co−アクリル酸ナトリウムビーズを含む群から選択される薬剤溶出性ビーズを準備する工程、
b)5mg/mL未満の低水溶性でありかつ正に帯電している抗血管新生薬のpHが2.5〜5の水溶液を調製する工程、
c)工程b)の抗血管新生溶液に糖またはポリオール溶液を添加する工程、
d)工程c)の抗血管新生の溶液と工程a)の薬剤溶出性ビーズとを接触させる工程。
a)スルホン酸修飾ポリビニルアルコールヒドロゲルビーズまたはカルボキシル修飾ポリビニルアルコール−co−アクリル酸ナトリウムビーズを含む群から選択される薬剤溶出性ビーズを準備する工程、
b)5mg/mL未満の低水溶性でありかつ正に帯電している抗血管新生薬のpHが2.5〜5の水溶液を調製する工程、
c)工程b)の前記抗血管新生溶液に糖またはポリオール溶液を添加する工程、
d)工程c)の抗血管新生の溶液と工程a)の薬剤溶出性ビーズとを接触させる工程。
DCビーズ(登録商標)(100〜300ミクロン直径、英国Biocompatibles社製)のバイアルを、当該バイアルから可能な限り多くの生理食塩水上清(約6mL)を除去した後使用した。およそ2mLのビーズが当該バイアルの底に残った。スニチニブベースの溶液(10mg/ml)の4mLを以下のとおり調製した:1.4mLのHCl(0.1N)(すなわち、スニチニブに対してモル比1.05)を40mgのスニチニブベース(すなわち、1.3×10−4mol)に添加した。このスニチニブが完全に溶解するまで、穏やかに振った。その後、10mg/mLのスニチニブの濃度に対応して、最終体積4mLになるように、グルコース溶液(5%重量/重量)を加えた。
実施例1の充填プロトコルを繰返し、種々の量のスニチニブ溶液を10mg/mLで、DCビーズ(登録商標)バイアルに添加して、それゆえ、DCビーズ(登録商標)gあたり20mg〜85mg、充填した異なる名前のビーズを得た。上清濃度の時間展開を、図2に説明している。2時間のインキュベーション後、ビーズに組み込まれている薬物の百分率は、当該溶液に含まれている薬物と比較して、スニチニブ溶液の体積の増加とともに減少した。これらの結果は、高い薬物のペイロードが2時間の充填期間で成し遂げられ得ることを示す。
DCビーズを実施例1に記載されるように充填した。放出実験を、パレットにn=6の細胞を伴って、NaCl0.9%で、一定流量(CY7ポンプ(5ml/min))の下、37℃で、Sotax CE 6装置を用いて、USP方法4(素通り画分)を使用して実施した。430nmでの分光光度定量を使用して、薬物濃度を測定した。6時間超の徐放を説明する結果を図3に示す。溶出された薬物の量は、輸送のイオン交換メカニズムで予測されるように、受槽のすべての塩の含有量の関数であった。
乾燥クアドラスフェア(登録商標)50〜100ミクロン(Biosphere Medical社製)25mgのバイアルを使用した。ビーズの完全な湿潤を可能とするため、溶液の十分に大きな体積(10mL)を使用しなければならず、以下のとおり調製した:スニチニブベース(25mg)に0.88gのHCl(0.1N)(すなわち、スニチニブに対してモル比1.05)を添加した。バイアルを完全に溶解するまで、穏やかに振った。その後、2.5mg/mLのスニチニブの濃度に対応して、最終体積10mLになるように、グルコース溶液(5%重量/重量)を加えた。その後、当該スニチニブ溶液10mLを、乾燥ミクロスフェアを25mg含有するクアドラスフェア(登録商標)バイアルに注いだ。
材料および方法
動物モデル
体重3.2〜3.8kgの大人の健康なオスのニュージーランド白ウサギ(n=12)を使用した。
スニチニブ充填DEBの調製
100〜300mの寸法のDCビーズ(Biocompatibles社製)を使用した。ウサギの肝臓に投与されうるDCビーズの最大体積をおよそ0.2mlと推定した。DCビーズをスニチニブ30mg/mlで充填した。DCビーズをスニチニブ溶液中、2時間、懸濁液によりスニチニブを充填し、ビーズのmlあたりのスニチニブの必要な濃度を達成した。6mgのスニチニブを含有する0.2mlの少ない一定分量を全肝臓の塞栓形成のために個々のシリンジの中で調製した。薬物の安定性を、前もってHPLC分析で確認した。インビトロの実験は、充填された薬物は、生理食塩水媒体に数時間(T75%=1.3時間)で放出され得ることを示した。的確な反応速度論および放出の程度は、生理食塩水の濃度および体積によって、イオン交換メカニズムに予想されるように決まる。
動物を3つのグループに分けた。初めの2つのグループ(グループ1(n=4)およびグループ2(n=4))は、肝動脈中の動脈内に投与された0.2mLのDEB+スニチニブ(6mg)を受けた。4匹の動物(グループ1)を塞栓形成後6時間で犠牲とし、4匹の動物(グループ2)を塞栓形成後24時間で犠牲とした。3つめのグループ(グループ3(n=4))は、スニチニブを経口につき特有の用量(6mg)で受け、以前の薬理学的な研究(FDAドラッグオンライン スニチニブ p78)によると、治療血漿濃度(Cmax)45〜55ng/mLを生成する。グループ3の動物は、2匹は6時間、2匹は24時間で犠牲とした。
肝臓酵素を、上記薬物の塞栓形成または経口投与の直前および6時間に、ウサギの耳の静脈に配置されたカテーテルによって得られる血液サンプルから測定した。追加の血液サンプルを、グループ2の24時間、およびグループ3で24時間で犠牲になった動物で得た。
血漿スニチニブレベルを、塞栓形成手順の直前および手順後、投与の1、2、3、4、5、6時間後に測定した。追加の血液サンプルを、グループ2の24時間の動物、およびグループ3の24時間で犠牲になった動物で得た。すべての血液サンプルをEDTA−Kチューブに集め、遠心分離した。血漿サンプルを光から保護し、そしてLC MS/MSタンデム質量分析[16]により分析するまで冷凍貯蔵した。肝臓中のスニチニブ濃度の決定は、グループ3の動物の犠牲後、同じ質量分析方法を使用して行った。
この研究は、DEBの手段により投与されたスニチニブのインビボ薬物動態に焦点を当てた。肝臓酵素の一連の投薬量は、この投与様式の潜在毒性を評価することを可能とし、そして、処置の後の血漿スニチニブレベルは、最小であると予想される薬物の全身の通過を評価することを可能とした。
スニチニブ/DCビーズの投与は、肝臓中でTACE後通常のままで、細胞溶解と相性のよいALT、ASTのかなりの上昇の原因となる。ビリルビン血漿レベルは全測定での検出閾値以下にある処置により影響を受けなかった。スニチニブp.o.の投与は、肝臓酵素の任意の変質の原因とはならなかった。
肝動脈にDCビーズ+スニチニブの投与後、血漿スニチニブは、<50ng/mlで残留した。(最小の濃度は、化学的および細胞ベーズ解析からVEGFRおよびPDGFRを阻害することが予測される)
肝組織中のスニチニブレベルは、一般的な肝動脈中、6mgのスニチニブを充填された2mlのDCビーズの投与後、6時間(n=1)および24時間(n=3)で測定された。4つのサンプルは、投与中肝臓の不均質な灌流のせいによる違いを避けるため、各肝臓から得た。平均の量は6時間で3870ng/mlであり、24時間で4741.7ng/mlであり、化学的および細胞ベーズ解析から、VEGFRおよびPDGFRを阻害することが予測される最小濃度を越える方法であった。
肝動脈に直接注射された、充填されたDCビーズの手段によりスニチニブの投与は、予想外の毒性を誘発しなかった。処置後の肝組織中でスニチニブの決定は、当該薬物が肝組織の高い濃度の獲得した細胞中、DCビーズにより効果的に溶出される。一連の血漿測定は、体循環中に低い放出(インフラ治療(infra therapeutic))を示した。
材料および方法
動物モデル
3.0〜3.8kgsの重さの大人のニュージーランド白ウサギ(n=15)を使用した。
腫瘍は、Leeら[17]に開示された技術に従って、全身麻酔の下、開腹手術によりウサギの左肝葉に移植された。ウサギは3つのグループに分けられた:グループ1(n=7)は、DEB+スニチニブの肝動注を受け、グループ2(n=6)は、DEB(薬物なし)の肝動注を受け、グループ3(n=6)は蒸留水を伴った模造塞栓形成を受けた。選択的な肝動脈造影は全身麻酔の下、腫瘍生着後2週間行われた。動脈組織、腫瘍染色、血管分布、大きさおよび配置を、一般的な肝動脈造影により最初の評価をした。その後に続く、血管を成長させる腫瘍のカテーテル法を行い、そして処置(DEB+スニチニブ)を投与した。各グループの1つの動物を24時間で犠牲にし、そして他の動物を15日まで生かしておいた。
100〜300mの寸法である、同じDCビーズ(Biocompatibles社製)をこの実験で使用した。DCビーズをスニチニブ溶液中2時間懸濁液としてスニチニブを充填し、30mg/mlの濃度を達成した。1.5mgのスニチニブを含むDCビーズ0.05mlの少量の一定分量を、〆腫瘍の上記の選択的な塞栓形成で調製した。
肝臓酵素を、投与直前、および投与直後、ならびに7日まで毎日、ウサギの耳の静脈に配置されたカテーテルにより得られる血液サンプルから測定した。1つの追加の血液サンプルを、15日にまだ生きている動物から得た。
血液サンプルを集め、スニチニブの循環濃度(すなわち、「全身暴露」)を決定した。サンプルを、投与直前、および投与直後、ならびに7日まで毎日、ウサギの耳の静脈に配置されたカテーテルにより集めた。1つの追加の血液サンプルを、15日にまだ生きている動物から得た。すべての血液サンプルをEDTA−Kチューブに集め、遠心分離した。血漿サンプルを光から保護し、そしてLC MS/MS方法により分析するまで冷凍貯蔵した。毒物動態学の計算を非コンパートメントアプローチを使用して行った。
〆動物を犠牲にした後、その動物の肝臓を摘出した。腫瘍組織中のスニチニブレベルを薬物動態研究でLC MS/MSにより測定した。当該腫瘍の残りを病理組織学的調製用のホルムアルデヒドに入れた。壊死およびMVDの百分率をTUNEL方法およびCD−31ラベリングを使用した病理組織学的分析により見積もった。我々は、リン酸化VEGFR−2をVEGF活性から間接的な除名として腫瘍ホモジネートのウエスタンブロット解析により評価した。
この研究は、VX2を保有するウサギにDEBにより動脈内に投与した時、スニチニブの局所的な抗腫瘍性の有効性を確かめることを目的とした。
グループ1で、経過観察の間、動物は死ななかった。グループ2は2匹、グループ3は3匹の動物が、ぞれぞれ、経過観察の間、死んだ。グループ2で、1匹は胃穿孔により3日目に死亡し、および1匹は広範囲の肺転移のため呼吸不全により14日目に死んだ。グループ3で、1匹は胃穿孔により3日目に死亡し、1匹は処置の間、おそらく脊椎骨折のため、7日目に対麻痺であったため犠牲にし、および1匹は広範な肺転移のため9日目に死んだ。我々は、グループ1で動物にエクローシス(necropsis)でいかなる肺転位を見なかった。
グループ1で、スニチニブ/DCビーズの投与は、処置後2、3日で発生するALT、ASTのかなりの向上の原因であった。ビリルビン血漿レベルは影響されなかった。PALおよびLDHレベルは処置後かなりの方法で変化したように思えなかった。
グループ1で、グループ1で行われた血漿スニチニブレベルの連続測定は、濃度のピークは動注投与直後に起こり、3日目から4日目までゆっくり減少することを示した。
グループ1で、スニチニブが充填されたDECビーズで塞栓形成後24時間、TKのリン酸化の明らかな不足があった。グループ2で、無菌正のDCビーズで塞栓形成後24時間、RTKのリン酸化の増加があった。処置後15日間有意差は見られなかった。
組織病理学的評価で、我々は、15日で摘出した腫瘍のほとんどが、高い割合で壊死していることを見出した。処置により誘導された壊死とVX2腫瘍モデルの自然漸進的変化の壊死を差別化するのは不可能であった。しかしながら、興味深いことに、スニチニブを充填されたビーズによって処置されたグループ1で遠隔転移の場合がないことを見出した。
以前の研究のように、腫瘍を供給する肝動脈枝に直接注射され充填されたDCビーズによりスニチニブの投与は、十分に許容された。この処置は、VX2保有ウサギで生存優位性を提供するように思われ、かつ、興味深いことにスニチニブを充填されたDCビーズで処置された動物は剖検で遠隔転移は存在しなかった。我々は、スニチニブを伴わないDCビーズで処置された腫瘍中のRTK活性の向上があるけれども、スニチニブを充填されたDCビーズを伴った塞栓形成後の腫瘍サンプル中ウエスタンブロットによりRTKの阻害を示すことができた。この知見は、抗血管新生薬を充填した粒子での塞栓形成は、種々の血管過多された腫瘍の処置で有用であり得るコンセプトを支援する。さらなる研究は、動物とインビトロモデルでのこの組み合わせの抗腫瘍性効果のさらなる評価を、現在強調する(undercousre)。
グルコース溶液(5%)に希釈したイマチニブを、HClを使用してpH4.5で溶解した。当該薬物を溶液のmLにつき0.5mgの濃度で使用した。DCビーズ(スルホン化ポリビニルアルコールビーズ、100〜300ミクロンの直径、1mL)をこの溶液5mLに懸濁させ、2時間接触させたままにした。生理食塩水(NaCl0.9%)中への溶出を高圧液体クロマトグラフィー(移動相:水/メタノール/トリエチルアミン(64/35/1 v/v/v)、pH4.8、UV検出(268nm))でモニターした。4時間後、〆初期充填溶液中に存在する薬物の量の約40%は、溶出媒体に回収され、HPLCピークの下、〆領域に示されたように、ヒドロゲルビーズへのイマチニブの充填の実行可能性を示す。
Claims (13)
- アニオン性薬剤溶出性ビーズに充填された抗血管新生薬を含むことを特徴とする抗血管新生薬デリバリー用化学塞栓療法組成物であって、
ここで、前記抗血管新生薬は、スニチニブ、アンジオスタチンKl−3、アレステン、DL−α−ジフルオロメチル−オルニチン、フマギリン、ゲニステイン、スタウロスポリン、(±)−サリドマイド、タムスタチン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブゲフィチニブ、パゾパニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、バタラニブ、カネルチニブ、ドビチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、マシチニブ(masutinib)、ムブリチニブ(mubitinib)、レスタウルチニブ、パゾパニブ、タンデュチニブ、ビスモデギブを含む群から選択され、および、
前記アニオン性薬剤溶出性ビーズは、スルホン酸修飾ポリビニルアルコールヒドロゲルビーズおよびカルボキシル修飾ポリビニルアルコール−co−アクリル酸ナトリウムビーズを含む群から選択される、抗血管新生薬デリバリー用化学塞栓療法組成物。 - 前記抗血管新生薬がスニチニブである、請求項1に記載の化学塞栓療法組成物。
- 前記抗血管新生薬がイマチニブである、請求項1に記載の化学塞栓療法組成物。
- 以下の工程を含む前記方法であることを特徴とする抗血管新生薬デリバリー用化学塞栓療法組成物の調製方法;
a)スルホン酸修飾ポリビニルアルコールヒドロゲルビーズまたはカルボキシル修飾ポリビニルアルコール−co−アクリル酸ナトリウムビーズを含む群から選択される薬剤溶出性ビーズを準備する工程、
b)5mg/mL未満の低水溶性でありかつ正に帯電している抗血管新生薬のpHが2.5〜5の水溶液を調製する工程、
c)工程b)の前記抗血管新生の溶液に糖またはポリオール溶液を添加する工程、
d)工程c)の抗血管新生の溶液と工程a)の薬剤溶出性ビーズとを接触させる工程。 - 生理食塩水溶液が、工程a)のアニオン性の薬剤溶出性ビーズから除去される、請求項4に記載の方法。
- 前記抗血管新生薬が、スニチニブ、アンジオスタチンKl−3、アレステン、DL−α−ジフルオロメチル−オルニチン、フマギリン、ゲニステイン、スタウロスポリン、(±)−サリドマイド、タムスタチン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブゲフィチニブ、パゾパニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、バタラニブ、カネルチニブ、ドビチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、マシチニブ(masutinib)、ムブリチニブ(mubitinib)、レスタウルチニブ、パゾパニブ、タンデュチニブ、ビスモデギブを含む群から選択される、請求項4または5に記載の方法。
- 前記抗血管新生薬がスニチニブである、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗血管新生薬がイマチニブである、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖またはポリオールが、グルコース、ショ糖、デキストラン、マンニトール、ソルビトールまたはトレハロースを含む群から選択される、請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖溶液が、5%のグルコース溶液である、請求項4〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 固形腫瘍癌の処置方法において使用するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化学塞栓療法組成物。
- 前記固形腫瘍癌が悪性高血管新生腫瘍である、請求項11に記載の化学塞栓療法組成物。
- 前記悪性高血管新生腫瘍が肝細胞癌(HCC)、肝転移、胆管腫、神経内分泌腫瘍、GIST肝転移および腎癌を含有する群から選択される、請求項12に記載の化学塞栓療法組成物。
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