JP6938462B2 - 治療用化合物の脳への一方向送達のためのインプラント組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、薬学および医学の分野に一般に関する。より具体的には、薬物送達のための薬学的インプラントおよびその使用法に関係がある。
手術、放射線治療、および化学療法を含む多くの治療法が、脳癌を処置するために開発されている。本発明は、抗癌剤としての活性を有する薬学的組成物、および患者における癌の処置の方法に関する。
a. 1種または複数種の生物活性化合物、
b. 1種または複数種の脂質要素、
c. 1種または複数種の親水性ポリマー要素、
d. 任意で、1種または複数種の他の薬学的不活性成分、
e. および疎水性の第2の層。
a. 溶融液体担体に抗癌化合物を溶解させるかまたは分散させる工程、
b. 溶融組成物に親水性ポリマーを分散させるかまたは溶解させる工程、
c. インプラントが形成されるよう、溶融ミックスを鋳型へ注入する工程、および
d. ウエハーへ冷却する工程、
e. あるいは、冷却し、顆粒を形成させ、60メッシュスクリーンに通し、ウエハーまたは錠剤へ圧縮し、数時間高温で硬化させる工程。
1種または複数種の薬物を生物学的組織に送達するために該生物学的組織に隣接して配置するための生体適合性薬物送達インプラントであって、該インプラントが、少なくとも2種の層、すなわち
該組織の近位に配置される、薬物溶出表面を有する薬物含有層、ならびに
該薬物溶出表面の遠位に配置される、親油性裏打ち層および/または疎水性コーティングを含む1つまたは複数のさらなる層
を含み、
(a)該薬物含有層が、1種または複数種の薬物、親水性のポリマーまたは孔形成剤、および生体適合性で疎水性の脂質またはポリマーを含み;
(b)該親油性裏打ち層が、生体適合性で疎水性の脂質またはポリマーを含み;かつ
(c)該疎水性コーティングが、生体適合性で疎水性の脂質またはポリマーを含み、かつ該組織の近位に配置されない該インプラントの表面をコーティングしており;
さらに、層(a)、層(b)、および層(c)の各々が存在する時、該親油性裏打ち層が、該薬物含有層と該疎水性コーティングとの間に配置される、インプラント。
[本発明1002]
層(a)および層(b)を含む、本発明1001のインプラント。
[本発明1003]
層(a)および層(c)を含む、本発明1001のインプラント。
[本発明1004]
層(a)、層(b)、および層(c)を含む、本発明1001のインプラント。
[本発明1005]
薬物含有層の薬物溶出表面の間に配置され、かつ前記組織の近位に配置される、薬物透過性の親水性層(d)をさらに含む、本発明1001〜1004のいずれかのインプラント。
[本発明1006]
層(d)が前記薬物を含有していない、本発明1005のインプラント。
[本発明1007]
層(d)がステロイドを含有している、本発明1005のインプラント。
[本発明1008]
層(d)が前記薬物を含有している、本発明1005のインプラント。
[本発明1009]
層(d)がステロイドおよび前記薬物を含有している、本発明1005のインプラント。
[本発明1010]
ステロイドがデキサメタゾンである、本発明1007または1009のインプラント。
[本発明1011]
層(a)、層(b)、および/または層(c)中の疎水性の脂質またはポリマーがステロイドまたは脂肪酸である、本発明1001〜1006のいずれかのインプラント。
[本発明1012]
ステロイドがコレステロールである、本発明1011のインプラント。
[本発明1013]
脂肪酸が飽和脂肪酸である、本発明1011のインプラント。
[本発明1014]
飽和脂肪酸が6〜24個の炭素原子を有する、本発明1013のインプラント。
[本発明1015]
飽和脂肪酸が12〜24個の炭素原子を有する、本発明1014のインプラント。
[本発明1016]
脂肪酸がステアリン酸、パルミチン酸、またはグリセリドである、本発明1013のインプラント。
[本発明1017]
グリセリドが、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物を含有している、本発明1016のインプラント。
[本発明1018]
前記混合物がジグリセリドを主に含有している、本発明1017のインプラント。
[本発明1019]
グリセリドがベヘン酸グリセリルまたはステアリン(トリステアリン)である、本発明1016のインプラント。
[本発明1020]
疎水性脂質がベヘン酸グリセロール、脂肪酸、コレステロール、グリセリド、硬化植物油、トリステアリン等である、本発明1001のインプラント。
[本発明1021]
層(a)および/または層(d)中に存在する親水性ポリマーがポリエーテルまたは多糖である、本発明1001〜1019のいずれかのインプラント。
[本発明1022]
親水性ポリマーがポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはポリエチレングリコールである、本発明1021のインプラント。
[本発明1023]
親水性ポリマーがポリエチレンオキシドである、本発明1022のインプラント。
[本発明1024]
親水性ポリマーが多糖である、本発明1021のインプラント。
[本発明1025]
多糖がキトサンまたはポリアンヒドログルクロン酸である、本発明1024のインプラント。
[本発明1026]
親水性ポリマーがポリエーテルおよび多糖の混合物を含む、本発明1021〜1025のいずれかのインプラント。
[本発明1027]
親水性ポリマーがポリエチレンオキシドおよびキトサンを含む混合物である、本発明1026のインプラント。
[本発明1028]
親水性ポリマーがポリエチレンオキシドまたはポリアンヒドログルクロン酸である、本発明1021のインプラント。
[本発明1029]
親水性ポリマーがポリエチレンオキシド、キトサン、ポビドン(PVPすなわちポリビニルピロリドン)、またはポリアンヒドログルクロン酸である、本発明1021のインプラント。
[本発明1030]
薬物が抗癌化合物である、本発明1001〜1029のいずれかのインプラント。
[本発明1031]
抗癌化合物が化学療法または化学療法剤である、本発明1030のインプラント。
[本発明1032]
化学療法薬がテモゾロミド、パクリタキセル、セツキシマブ、イリノテカン、エベロリムス、カルボプラチン、またはドセタキセルである、本発明1030のインプラント。
[本発明1033]
薬物がシスプラチン、トポテカン、ベバシズマブ、ドキソルビシン、エベロリムス、パクリタキセル、イリノテカン、カルボプラチン、D-アクチノマイシン、ドセタキセル、ピタバスタチン、メトトレキサート、テモゾロミド、エピルビシン、セツキシマブ、銅キレート剤、カルムスチン、合成アルキルリゾリン脂質、生理活性硫酸化サポニン、ステロイド、またはスタチンである、本発明1001〜1031のいずれかのインプラント。
[本発明1034]
薬物がステロイドである、本発明1001〜1033のいずれかのインプラント。
[本発明1035]
層(a)が化学療法剤およびステロイドの両方を含む、本発明1001〜1034のいずれかのインプラント。
[本発明1036]
層(a)が化学療法剤を含み、インプラントが層(d)をさらに含み、層(d)がステロイドを含む、本発明1005〜1034のいずれかのインプラント。
[本発明1037]
層(a)がステロイドをさらに含む、本発明1036のインプラント。
[本発明1038]
ステロイドがデキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムである、本発明1034〜1037のいずれかのインプラント。
[本発明1039]
化学療法剤がテモゾロミドまたはパクリタキセルであり;かつ、ステロイドがデキサメタゾンである、本発明1035〜1038のいずれかのインプラント。
[本発明1040]
実質的に円形または楕円形の形状である、本発明1001〜1039のいずれかのインプラント。
[本発明1041]
ウエハーとしてさらに定義される、本発明1001〜1040のいずれかのインプラント。
[本発明1042]
ウエハーまたは錠剤が切除腔への挿入のために構成される、本発明1041のインプラント。
[本発明1043]
インプラントまたはウエハーが付加的な治療剤をさらに含む、本発明1001〜1042のいずれかのインプラント。
[本発明1044]
付加的な治療剤が抗生物質、抗微生物剤、スタチン、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド、麻酔薬、局所麻酔薬、またはNSAIDである、本発明1043のインプラント。
[本発明1045]
付加的な治療剤が抗生物質または抗微生物剤である、本発明1044のインプラント。
[本発明1046]
有機溶媒を含有していない、本発明1001〜1045のいずれかのインプラント。
[本発明1047]
有機溶媒を含有している、本発明1001〜1045のいずれかのインプラント。
[本発明1048]
微量または残存量を超える有機溶媒を含有していない、本発明1047のインプラント。
[本発明1049]
有機溶媒がエタノール、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルである、本発明1046〜1047のいずれかのインプラント。
[本発明1050]
薬物含有層がベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリアンヒドログルクロン酸、および/またはポリエチレンオキシドのうちの1種、2種、3種、または全てを含む、本発明1001〜1049のいずれかのインプラント。
[本発明1051]
親油性裏打ち層および/または疎水性コーティングがステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、および/またはキトサンのうちの1種、2種、または全てを含む、本発明1001〜1050のいずれかのインプラント。
[本発明1052]
親油性裏打ち層および疎水性コーティングが同一のまたは本質的に同一の化合物または化合物の混合物から作られている、本発明1001〜1051のいずれかのインプラント。
[本発明1053]
親油性裏打ち層および疎水性コーティングが一緒になって、実質的に均質の疎水性層を形成している、本発明1052のインプラント。
[本発明1054]
親油性裏打ち層および疎水性コーティングが異なる化合物を含む、本発明1001〜1051のいずれかのインプラント。
[本発明1055]
疎水性コーティングがベヘン酸グリセリルからなるかまたはベヘン酸グリセリルから本質的になる、本発明1001〜1054のいずれかのインプラント。
[本発明1056]
疎水性コーティングが、ベヘン酸グリセリルを、ステアリン酸、パルミチン酸、コレステロール、および/またはキトサンのうちの1種、2種、3種、または全てと組み合わせて含む、本発明1001〜1054のいずれかのインプラント。
[本発明1057]
薬物含有層が、ベヘン酸グリセリルおよび/またはステアリン酸を、ポリアンヒドログルクロン酸および/またはポリエチレンオキシドと組み合わせて含む、本発明1001〜1056のいずれかのインプラント。
[本発明1058]
薬物含有層がベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、およびポリエチレンオキシドを含む、本発明1057のインプラント。
[本発明1059]
薬物含有層がリパーゼ、コレステロール、トリステアリン酸グリセリル、および/またはポロクサマーF-68をさらに含む、本発明1057のインプラント。
[本発明1060]
層(c)および/または層(b)がリパーゼを含有している、本発明1059のインプラント。
[本発明1061]
薬物含有層がポリエチレンオキシドまたはポリアンヒドログルクロン酸を含む、本発明1001のインプラント。
[本発明1062]
薬物含有層がポリエチレンオキシド、ベヘン酸グリセロール、および/またはコレステロールを含む、本発明1061のインプラント。
[本発明1063]
薬物含有層がステアリン酸、リパーゼ、コレステロール、ベヘン酸グリセロール、トリステアリン酸グリセリル、ポロクサマーF-68、および/またはポリアンヒドログルクロン酸のうちの1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、または全てを含む、本発明1001のインプラント。
[本発明1064]
親水性ポリマーがポリエチレンオキシド、多糖、タンパク質、酸化セルロースポリマー、ポリアンヒドログルクロン酸、ポロクサマー、キトサン、またはポビドン(PVP)である、本発明1001のインプラント。
[本発明1065]
リパーゼをさらに含む、本発明1001〜1064のいずれかのインプラント。
[本発明1066]
切除腔への挿入のために構成される、本発明1001〜1065のいずれかのインプラント。
[本発明1067]
少なくとも約40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃の温度、または200℃までの温度で硬化させた、本発明1001〜1066のいずれかのインプラント。
[本発明1068]
ガンマ線、エチレンオキシド、または電子ビーム照射によって滅菌された、本発明1001〜1067のいずれかのインプラント。
[本発明1069]
インプラントまたはウエハーが圧縮、ホットメルト押出、射出成形、ドライパウダーコーティング、浸漬、コーティング、噴霧、ホットメルト造粒、鋳造、蒸発技術、またはそれらの組み合わせによって加工された、本発明1001〜1068のいずれかのインプラント。
[本発明1070]
0.1〜50%の前記薬物、5〜95%の疎水性の脂質またはポリマー、および約3〜50%の親水性のポリマーまたは孔形成剤を含む、本発明1001〜1069のいずれかのインプラント。
[本発明1071]
二層のインプラントまたはウエハーとしてさらに定義される、本発明1001〜1070のいずれかのインプラント。
[本発明1072]
三層のインプラントまたはウエハーとしてさらに定義される、本発明1001〜1070のいずれかのインプラント。
[本発明1073]
少なくとも3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、もしくは30日、もしくはそれ以上の日数の期間、または少なくとも1週、2週、3週、4週、5週、もしくは6週の期間、またはその中で導出可能な任意の範囲の期間にわたり、前記薬物の放出を可能にする、本発明1001〜1072のいずれかのインプラント。
[本発明1074]
界面活性剤、糖質、ポリオール、タンパク質、ペプチド、および/または賦形剤をさらに含む、本発明1001〜1073のいずれかのインプラント。
[本発明1075]
本発明1001〜1074のいずれかのインプラントを哺乳動物対象の切除腔へ投与する工程を含む、該対象における疾患または外傷を処置する方法であって、薬物溶出表面が該切除腔の近位に配置され、かつ、親油性裏打ち層および/または疎水性コーティングを含む1つまたは複数のさらなる層が該薬物溶出表面の遠位および/または側方に配置される、方法。
[本発明1076]
対象が哺乳動物である、本発明1076の方法。
[本発明1077]
哺乳動物がヒトである、本発明1076の方法。
[本発明1078]
切除腔が対象の脳にある、本発明1076〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
切除腔が脊椎、肺、首、膝、背中、関節、膀胱、または子宮にある、本発明1076〜1077のいずれかの方法。
[本発明1080]
疾患が炎症性疾患、疼痛、感染症、または炎症である、本発明1075〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
疾患が癌である、本発明1075〜1079のいずれかの方法。
[本発明1082]
切除腔を介して腫瘍の一部または全部を対象から除去する工程をさらに含む、本発明1075〜1079のいずれかの方法。
[本発明1083]
腫瘍が癌性である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
腫瘍が脳腫瘍である、本発明1083の方法。
[本発明1085]
脳腫瘍が膠芽腫または多形性膠芽腫である、本発明1084の方法。
[本発明1086]
脳腫瘍が高悪性度内因性脳腫瘍である、本発明1084の方法。
[本発明1087]
癌が転移性癌である、本発明1082の方法。
[本発明1088]
切除腔の表面または少なくとも切除腔の一部の表面に、外科用接着剤またはフィブリン糊が充填される、本発明1075〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
切除腔に外科用接着剤が充填される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
外科用接着剤がDuraSeal(登録商標)、Tiseal(登録商標)、もしくはEviseal(登録商標)、またはその他の類似の外科用接着剤である、本発明1088の方法。
[本発明1091]
インプラントの一部または全部が生体適合性で生分解性の外科用ファブリックまたはSurgicel(登録商標)によって覆われる、本発明1075〜1090のいずれかの方法。
本発明の他の目的、特色、および利点は、以下の詳細な説明から明白になるであろう。しかしながら、この詳細な説明から、本発明の本旨および範囲に含まれる様々な変化および修飾が当業者に明白になるため、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい態様を示すが、例示のために与えられているに過ぎないことが理解されるべきである。
いくつかの局面において、例えば、組織の外科的除去の後に、対象の組織内の切除腔へ治療剤を送達するために使用され得るウエハーまたはインプラントが提供される。例えば、ウエハーまたはインプラントは、対象の脳からの腫瘍の除去の後に、対象の脳へ化学療法剤を送達するために使用され得る。いくつかの態様において、インプラントまたはウエハーは、改善された治療的利益をもたらすことができる、治療剤の組織への放出を促進することができる複数の層を含む。
(a)抗癌化合物、および
(b)脂質化合物、
(c)親水性ポリマー剤、
(d)任意での、酵素またはその他の活性薬学的成分を含む薬学的な添加剤または賦形剤、
(e)疎水性の上層および/またはコーティング、
(f)任意での、親水性ポリマーを含む第3の層。
(前記)(a)の抗癌化合物には、以下のものが含まれる:シスプラチン、トポテカン、ベバシズマブ、ドキソルビシン、エベロリムス、パクリタキセル、イリノテカン、カルボプラチン、D-アクチノマイシン、ドセタキセル、ピタバスタチン、メトトレキサート、テモゾロミド、エピルビシン、セツキシマブ、銅キレート剤、カルムスチン、合成アルキルリゾリン脂質、生理活性硫酸化サポニン、スタチン等。(前記)(b)の非イオン性脂質化合物には、以下のものが含まれる:ベヘン酸グリセロール、脂肪酸、コレステロール、グリセリド、硬化植物油、トリステアリン、ステアリン酸等。薬物含有層に含まれる水溶性親水性ポリマー孔形成剤(c)(前記)およびインプラント内の任意での第3の層を構成するポリマー(f)(前記)には、以下のものが含まれる:ポリエチレンオキシド、多糖、タンパク質、酸化セルロースポリマー、ポリアンヒドログルクロン酸、ポロクサマー、キトサン、ポビドン(PVP)等。テモゾロミドは、例えば、悪性原発性脳腫瘍を処置するために使用され得るアルキル化剤である。テモゾロミドは、一般に、経口服用された時に、患者の全身血流中に100%生体利用可能であり、脳血液関門を越えることができるが、中枢神経系における濃度は、血漿中濃度のおよそ30%のみであると報告されている。テモゾロミドは、親油特性を有し、低分子量分子である。この化合物は、典型的には、活性代謝物質に変換されるために、CNSに存在しなければならない。
多様な親水性の化合物またはポリマーが、本発明のインプラントまたはウエハーに含まれ得る。例えば、いくつかの態様において、親水性化合物は、ポリアンヒドログルクロン酸である。この材料は、現在、凝血を減らし、創傷治癒を促進するための止血剤として手術において使用されている。それは有効な抗菌剤でもある。ポリアンヒドログルクロン酸は、ポリアンヒドログルクロン酸の基本単位を含む酸化セルロースポリマーである。関連材料は、米国特許第3,364,200号に記載されている。ポリアンヒドログルクロン酸は、神経外科を含む手術において使用されているSurgicel(登録商標)ニットファブリック生成物の基本材料である。
H(OCH2CH2)nOH(I)
H(OCH2CH2CH2)nOH(II)
式中、反復単位nは整数である。いくつかの局面において、PEOを記載するために使用される命名法には、ポリマーの平均分子量(例えば、PEO-400;PEO-500、PEO-600等)が含まれる。いくつかの態様において、PEOの分子量は、約100,000〜約7,000,000ダルトン(例えば,PEO 303)、より好ましくは、約1,000,000〜約7,000,000ダルトンの範囲である。いくつかの態様において、PEOの分子量は、約1e5ダルトン、2.5e5ダルトン、5e5ダルトン、1e6ダルトン、2e6ダルトン、3e6ダルトン、4e6ダルトン、5e6ダルトン、6e6ダルトン、7e6ダルトン、8e6ダルトン、またはその中で導出可能な任意の範囲である。当業者に明白であるように、平均分子量とは、組成物内の特定のPEO分子またはPPO分子が示された分子量を有することを意味するのではなく、組成物がその値に相当する平均分子量を全体として有することを意味する。いくつかの態様において、PEO分子またはPPO分子の末端水素原子の一方または両方が、アルキル基(例えば、メチル基またはエチル基)を含むが、これらに限定されない、別の基に交換されていてもよい。
いくつかの態様において、層のうちの1個または複数個の組成物は、疎水性化合物または疎水性物質を含有している。これらの疎水性化合物には、ステロイド、脂肪酸、および/またはグリセリドが含まれ得る。脂質がウエハーまたはカプセルにおいて使用される時、脂質は、本明細書に記載された1種もしくは複数種の疎水性化合物と共に使用されてもよいし、またはそれと置換されてもよい(例えば、脂肪酸もしくはグリセリドが脂質の代わりに含まれていてもよい)ことが予想される。
本明細書に記載されたステロイドは、炭素原子3に置換されたヒドロキシまたはオキソを有していてよく、一般的には、炭素原子10、13、および17のうちの1個または複数個においてアルキル基によって置換されている。いくつかの態様において、ステロイドの3位のヒドロキシ置換はβ方向である。いくつかの態様において、アルキル基は炭素原子17にある。理論によって拘束されることは望まないが、環上の置換基、他の方向、塩型、および基本環のその他の公知の変動を有するステロイドは、本明細書に記載された組成物において使用され得ると考えられる。ステロイドのいくつかの非限定的な例には、コレステロール、アンドロステノロン、アンドロステロン、ブラシカステロール、カルシフェロール、カンプエステロール、コレスタノール、コレステノン、コプロステン、コルチゾン、デモステロール(demosterol)、ジオスゲニン、ジヒドロカルシフェロール、エルゴステロール、エピコレスタノール、エストロン、エストラジオール、フコステロール、ヘコゲニン、ヘキサヒドロルミステロール、ラノステロール、ルミステロール、プレグネノロン、プロゲステロン、エストロン、サルササポゲニン、シトステロール、スミラゲニン、スピナステノール(spinastenol)、スチグマステロール、スチグマスタノール、テストステロン、チゴゲニン、およびトマチジンが含まれる。いくつかの態様において、本明細書において使用されるステロイドは、コレステロールである。
いくつかの態様において、本発明の多層ウエハーインプラントは、約50mg〜800mg、より好ましくは、約100〜400mgの重量であり得る。ウエハーの直径は、約0.25〜3センチメートルで変動してよく、1〜2センチメートルがより好ましい。これらのウエハーの厚さは、約0.5〜5.0mmで変動してよく、0.75mm〜2.0mmがより好ましい。薬物含量は、薬物、ポリマー、および脂質の加工ならびに物質的特性および化学的特性に依ってよく、圧縮性および熱安定性に依ってもよい。ウエハーの力価は、約0.1%〜60%で変動してよく、約5〜30%がより好ましい。ウエハーインプラントの形状は、例えば、円形、正方形、矩形、または長方形のような多様な構成で調製され得、インプラントは、植え込み時に神経外科医によって半分またはより小さい粒子へ切断または分割されてもよい。さらに、ウエハーは、凹面または凸面の表面を有していてもよい。ウエハーは、例えば、ガンマ線、エチレンオキシド、または電子ビーム放射の使用によって滅菌され得る。二層ウエハーおよび三層ウエハーは、打錠機またはカーバー(Carver)プレスでの圧縮によって調製され得る。薬物含有層のため、脂質要素および薬物要素の溶融顆粒粉末混和物を、親水性ポリマーと物理的に混和し、まず、ダイへ添加し、続いて、インプラントの上層として使用されるロウまたは脂質を添加することができる。次いで、圧縮されたウエハーを、約65℃の高温で2〜4時間、または73℃で10分間、またはその二つの間の温度で加熱することができる。硬化温度は、疎水性層を薬物含有層へ接着させるため、疎水性遅延剤の融点より数度低い温度であるべきである。
いくつかの好ましい態様において、インプラントは、癌性組織の外科的除去の後に、(例えば、脳内の)切除腔へ適用される。他の態様において、インプラントは、非癌性組織の除去の後に、(例えば、脳内または身体のその他の部分の)切除腔に適用され得る。
本明細書に記載される切除腔へのインプラントは、抗癌処置の前に、途中に、後に、または様々な組み合わせで投与され得る。投与は、同時から数分、数日、数週までの範囲の間隔でなされ得る。本明細書に記載される切除腔へのインプラントが抗癌剤とは別に患者へ提供される態様においては、一般に、2種の化合物が患者において有利に組み合わせられた効果を発揮することができるよう、各送達の時間の間に有意な期間が経過しないことが確実にされるであろう。そのような状況において、相互に約12〜24または72時間以内、より具体的には、相互に約6〜12時間以内に、ポリペプチドおよび抗癌治療が患者に提供され得ることが企図される。いくつかの状況において、処置の期間を有意に延長し、数日(2日、3日、4日、5日、6日、または7日)〜数週(1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、または8週)がそれぞれの投与の間に空くことが望ましい場合もある。
多様な化学療法剤が、本発明の態様によって使用され得る。例えば、化学療法薬は、インプラント(例えば、脂質および疎水性ポリマーを含む薬物ウエハーインプラント)に含まれ得る。薬物は化学療法薬であり得る。事実上任意の公知の化学療法または化学療法剤を、インプラント(例えば、薬物ウエハーインプラント)に含めるか、または本発明の様々な態様において使用することができることが企図される。いくつかの態様において、化学療法剤は、典型的には、化学療法剤の全身投与によって達成することが可能な全身濃度より有意に高い局所濃度を脳(例えば、注射部位の付近)において達成するため、薬物ウエハーインプラントに含まれ得る。あるいは、本明細書に記載される切除腔へのインプラントは、本明細書に記載される化学療法剤またはその他の治療の投与と組み合わせて使用されてもよい。
広範囲に使用されているDNA傷害を引き起こす他の因子には、γ線、X線として一般的に公知のもの、および/または放射性同位体の腫瘍細胞への定方向送達が含まれる。マイクロ波、陽子線照射(米国特許第5,760,395号および第4,870,287号)、ならびにUV照射のようなDNA傷害因子の他の型も企図される。これらの因子は、全て、DNA、DNAの前駆物質、DNAの複製および修復、ならびに染色体の組み立ておよび維持に対して広範囲の傷害を与えるであろう。X線の線量範囲は、長期間(3〜4週)にわたる50〜200レントゲンの1日線量から、2000〜6000レントゲンの単回線量までの範囲である。放射性同位体の投与量範囲は、広く変動し、同位体の半減期、放射される放射線の強度および型、ならびに新生物細胞による取り込みに依る。
当業者は、本態様の方法と組み合わせてまたは併せて、免疫治療が使用されてもよいことを理解するであろう。癌処置の状況において、免疫治療薬は、一般に、免疫細胞を標的とし抑制するため、免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に頼る。ブリナツモマブ(Blincyto(登録商標))は、一つのそのような例である。例えば、イピリムマブのようなチェックポイント阻害剤は、別のそのような例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体は、単独で、治療のエフェクターとして機能することもできるし、または細胞死滅に実際に影響を与える他の細胞をリクルートすることもできる。抗体は、薬物または毒素(化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)にコンジュゲートされ、単にターゲティング剤として機能することもできる。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接的に相互作用する表面分子を保持するリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。
癌を有する者のおよそ60%が、防止、診断またはステージ決定、根治、および緩和のための手術を含む、何らかの型の手術を受けるであろう。根治的な手術は、癌性組織の全部または一部が物理的に除去され、切り出され、かつ/または破壊される切除を含み、本発明の態様の処置、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、遺伝子治療、免疫治療、および/または代替治療のような他の治療と併せて使用され得る。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物質的な除去をさす。腫瘍切除に加えて、手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡下手術(モース術)が含まれる。
処置の治療効力を改善するため、その他の薬剤が、薬物ウエハーインプラントに含まれていてもよいし、または本発明の態様のある種の局面と組み合わせて使用されてもよいことが企図される。これらの付加的な薬剤には、細胞表面受容体およびギャップ結合のアップレギュレーションに影響を与える薬剤、細胞分裂阻害剤および分化剤、細胞接着の阻害剤、過剰増殖性細胞のアポトーシス誘導剤に対する感受性を増加させる薬剤、またはその他の生物学的薬剤が含まれる。ギャップ結合の数を上昇させることによる細胞間シグナリングの増加は、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖効果を増加させることができる。他の態様において、処置の抗過剰増殖効力を改善するため、細胞分裂阻害剤または分化剤が、本発明の態様のある種の局面と組み合わせて使用され得る。細胞接着の阻害剤は、本発明の態様の効力を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。処置効力を改善するため、抗体c225のような、過剰増殖性細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させるその他の薬剤が、本発明の態様のある種の局面と組み合わせて使用され得ることが、さらに企図される。
本発明のある種の局面は、治療用キットのようなキットを提供することができる。例えば、キットは、本明細書に記載される1個または複数個の薬学的組成物を含み、任意で、その使用の説明を含み得る。キットは、そのような組成物の投与を達成するための1個または複数個の装置を含んでいてもよい。例えば、本発明のキットは、対象の組織、例えば、対象の脳組織の切除腔への治療剤の投与を達成するための薬学的組成物およびウエハーまたはインプラントを含み得る。
多層インプラント
以下の実施例において、層1は、常に、切除腔内で脳組織に近位にまたは直接接して配置される側である。
層1 ポリエチレンオキシド4M 10%
層2 80%
パクリタキセル 12%
ベヘン酸グリセリル 60%
ステアリン酸 6%
ポリエチレンオキシド0.9M 22%
層3 10%
ステアリン酸 5%
ベヘン酸グリセリル 5%
層1 85%
カルボプラチン 7.5%
ドセタキセル 12.5%
ベヘン酸グリセロール 43%
ポリエチレンオキシド1M 37%
層2 ステアリン酸 15%
a. テモゾロミド 75mg
b. ステアリン酸 25mg
c. リパーゼ 3mg
d. コレステロール 12mg
e. ベヘン酸グリセロール 70mg
f. ポロクサマーF-68 15mg
g. ポリアンヒドログルクロン酸 50mg
層1 ポリエチレンオキシド1M 40mg
層2
セツキシマブ 35mg
エベロリムス 40mg
キトサン 10mg
ポリオキシエチレンオキシド0.9M 65mg
ベヘン酸グリセロール 100mg
層3 ベヘン酸グリセロール 20mg
コレステロール 8mg
層1 キトサン 8%
ポリエチレンオキシド4M 6%
層2 70%
シスプラチン 20%
ベヘン酸グリセリル 40%
ステアリン酸 10%
ポリエチレンオキシド0.5M 20%
ポリアンヒドログルクロン酸 10%
層3 ベヘン酸グリセロール 14%
層1 ポリエチレンオキシド4M 20%
層2 70%
イリノテカン 8%
リパーゼ 0.5%
ステアリン酸 14%
ベヘン酸グリセリル 49%
ピタバスタチン 3.5%
ポロクサマーF68 10%
ポリエチレンオキシド0.9M 15%
層3 ベヘン酸グリセリル 10%
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 200mg
パクリタキセル 8mg
ベヘン酸グリセリル 185mg
ポリエチレンオキシド7M 7mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 15mg
層2 デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム 8mg
パクリタキセル 20mg
ベヘン酸グリセリル 162mg
ステアリン酸 7mg
ポリエチレンオキシド7M 8mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 テモゾロミド 25mg
ステアリン酸 25mg
リパーゼ 2mg
コレステロール 10mg
ベヘン酸グリセリル 105mg
ポロクサマーF-68 8mg
ポリアンヒドログルクロン酸 25mg
層3 ステアリン酸 40mg
ベヘン酸グリセリル 60mg
層1 キトサン 30mg
ポリエチレングリコール100,000 5mg
ポリエチレンオキシド1M 15mg
層2 カルボプラチン 3mg
アトルバスタチン 1.5mg
シスプラチン 4mg
ステアリン酸 212mg
リパーゼ 1.5mg
トリステアリン酸グリセリル 20mg
ポリエチレンオキシド0.9M 8mg
層3 ステアリン酸 20mg
ベヘン酸グリセリル 80mg
層1 カルボプラチン 7mg
ドセタキセル 4mg
ベヘン酸グリセリル 214mg
ポリエチレンオキシド7M 13mg
リパーゼ 2mg
層2 パルミチン酸 48mg
ベヘン酸グリセリル 112mg
層1 パクリタキセル 11mg
デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム 7mg
ベヘン酸グリセリル 207mg
ポリエチレンオキシド7M 13mg
リパーゼ 2mg
層2 パルミチン酸 48mg
ベヘン酸グリセリル 112mg
層1 ポリエチレンオキシド1M 15mg
ポリエチレンオキシド7M 35mg
層2 ベバシズマブ 2mg
セツキシマブ 1.5mg
エベロリムス 4.5mg
ベヘン酸グリセリル 185mg
ポリエチレンオキシド(100,000MW) 7mg
層3 ベヘン酸グリセリル 85mg
ステアリン酸 10mg
コレステロール 5mg
層1 ポリエチレンオキシド4M 20%
層2 エピルビシンHCl 8%
リパーゼ 0.5%
ステアリン酸 14%
ベヘン酸グリセリル 49%
ピタバスタチン 3.5%
ポロクサマーF68 10%
ポリエチレンオキシド0.9M 15%
層3 ベヘン酸グリセリル 10%
層1 ポリエチレンオキシド7M 15mg
層2 メトトレキサート 10mg
デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム 15mg
ベヘン酸グリセリル 158mg
ステアリン酸 14mg
ポリエチレンオキシド7M 8mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 カルムスチン 20mg
ベヘン酸グリセリル 174mg
ポリエチレンオキシド7M 6mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 25mg
層2 ドキソルビシン 25mg
ベヘン酸グリセリル 170mg
ポリエチレンオキシド7M 5mg
層3 ベヘン酸グリセリル 50mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 25mg
層2 トポテカン 10mg
ベヘン酸グリセリル 182mg
ポリエチレンオキシド7M 8mg
層3 ベヘン酸グリセリル 75mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 35mg
層2 D-アクチノマイシン 10mg
ベヘン酸グリセリル 182mg
ポリエチレンオキシド7M 7mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 D-ペニシラミン 40mg
ベヘン酸グリセリル 156mg
ポリエチレンオキシド1M 4mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 D-ペニシラミン 30mg
パクリタキセル 10mg
ベヘン酸グリセリル 156mg
ポリエチレンオキシド1M 4mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 エデルホシン 1mg
パクリタキセル 10mg
ベヘン酸グリセリル 182mg
ポリエチレンオキシド1M 7mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
層1 ポリエチレンオキシド7M 50mg
層2 SAP-1 30mg
ベヘン酸グリセリル 166mg
ポリエチレンオキシド1M 4mg
層3 ベヘン酸グリセリル 100mg
多層インプラントの生成および生理化学的特性
材料および方法
材料:アセトアミノフェン(米国薬局方)は、Spectrum Chemical(Gardena,CA,USA)から購入された。Compritol 888 ATOは、Gattefosse(Paramus,NJ,USA)によって寛大にも提供された。ポリ(エチレンオキシド)は、3種の異なるグレード(PolyOx N10、N12K、および303)で、Dow Chemical(Midland,MI,USA)によって寛大にも寄贈された。この研究において利用された他の全ての化学物質は、ACSグレードのものであった。
Claims (69)
該組織の近位に配置される、薬物溶出表面を有する薬物含有層、ならびに
該薬物溶出表面の遠位に配置される、親油性裏打ち層および/または疎水性コーティングを含む1つまたは複数のさらなる層
を含み、
(a)該薬物含有層が、1種または複数種の薬物、親水性のポリマーまたは孔形成剤、およびベヘン酸グリセリルを含み;
(b)該親油性裏打ち層が、ベヘン酸グリセリルを含み;かつ
(c)該疎水性コーティングが、ベヘン酸グリセリルを含み、かつ該組織の近位に配置されない該インプラントの表面をコーティングしており;
さらに、層(a)、層(b)、および層(c)の各々が存在する時、該親油性裏打ち層が、該薬物含有層と該疎水性コーティングとの間に配置される、インプラント。
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