TWI501781B - 可控制釋放的組合物及其製造方法 - Google Patents

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可控制釋放的組合物及其製造方法
本發明關於由高分子基質與活性成分所組成的可控制釋放組合物，特別是關於治療癌症用的可控制釋放組合物。
有效的藥物治療在於投藥後目標器官存有藥物裡的活性成分的有效治療劑量。然而，多數藥物在通過腸胃道時藥物活性成分受到酸解或酵素分解、或無法通過血腦障壁或者在到達目標器官前已失去活性等問題，導致治療效果不佳或必須不斷地投藥以維持目標器官中藥物活性成分的有效劑量。
一般而言，藥物在溶解度佳的溶液中容易崩解(disintegration)而造成其中活性成分突釋(initial burst release)現象，因此無法長時間維持在一定的釋放劑量。目前研究多朝向在藥物外圍包覆高分子物質或是利用高分子將藥物包覆於內，藉以調整藥物活性成分的釋放曲線。然而，若高分子物質無法完全崩解或者無法為生體所降解(degradation)，可能導致藥物活性成分無法被釋放及造成生體的負擔或產生副作用。因此，在高分子物質的崩解與藥物活性成分的釋放之間尋求理想的組合，為此領域研發的方向之一。
臨床上的放射線栓塞術(radioembolization,RE)，又稱為選擇性體內放射療法(selective internal radiation therapy,SIRT)，此放射療法在肝癌的應用日漸普及。SIRT的成效取決於病人的篩選，主要為治療肝臟的癌症，同時在施行治療時必須加強併發症的預防措施，包括事先進行詳細的血管攝影並阻塞供應腸胃道的肝動脈分支，以避免放射線物質對腸胃道造成損傷。此外，治療前必須透過鎝標記聚合白蛋白(99m Tc-MAA)預先血管攝影，對於治療中可能發生的放射線物質肺部分流作出評估，若肺部分流>20%則不宜進行釔90放射栓塞療法。所以利用放射線進行SIRT治療時，必須小心放射線物質對於正常細胞、組織或器官的傷害，在治療時必須盡量降低放射線物質釋放出來，希望放射線物質都留在病灶處。
Taylor R. R. et al.於其論文(European Journal of Pharmaceutical Sciences 30,7-14,2007)中提到利用愛萊諾迪肯(irinotecan)藥物洗脫球(drug eluting bead,DEB)治療肝癌，可以達到使用釔90放射栓塞療法治療的效果。該文獻所報導的體外釋放實驗結果出示DEB吸附的irinotecan在半小時至四小時期間就達到完全的釋放量，顯示DEB內的irinotecan要在短時間完全釋放出來，或是在短時間釋放出達到治療的濃度，才會達到治療肝癌的效果。
美國專利第5,919,835號揭示高分子混合物的配方作為承載活性治療物質的載劑，其揭示的高分子混合物包括聚酯、聚酸酐及兩者的混合物，與抗生素、抗發炎藥、麻醉藥、抗病毒藥、抗黴菌藥、抗高血壓劑、抗心律不整劑或神經活性劑等的活性成分混合，以達到不同釋放速率的目的。
美國專利第7,160,551號揭露可注射的植入物，包含生物活性藥劑、疏水性高分子、兩性嵌段共聚物及非水溶性的生物相容性的溶劑，兩性嵌段共聚物至少含有聚環氧乙烷(poly(ethylene oxide),PEO)部分與聚環氧丙烷(poly(propylene oxide),PPO)部分，可避免生物活性藥劑的突釋現象。
美國專利第7,964,219號揭露包括具有至少一個鹼性官能基之生物活性化合物與來自六磷酸肌醇或六硫酸肌醇的聚陰離子物的複合物和非水溶性的生物相容性高分子之醫藥組合物，由於生物活性化合物與聚陰離子物形成穩定的複合物，因而可達到較長的釋放時間與治療時間。
本發明更著眼於癌症治療用的活性成分的控制釋放配方，特別是對於放射線療法與化學療法於臨床上使用的活性成分，將活性成分混合特定的高分子混合物，以達到臨床要求的崩解速率與活性成分釋放速率的標準，因此提高治療效果且便於臨床使用。
本發明提供一種控制釋放的組合物，包括高分子基質及放射性活性成分的混合物，該高分子基質係一高分子共混物(polymer blend)，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。
本發明更提供一種控制釋放的組合物，包括高分子基質及化療活性成分的混合物，其中該高分子基質係一高分子共混物(polymer blend)，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。
本發明並提供製造上述組合物的方法，包括(1)使高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，(2)使活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中，(3)將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的活性成分均勻混合，以及(4)加熱使溶劑完全揮發之步驟。
本發明之可控制釋放組合物係藉由生物相容性的聚酯、聚酸酐、及/或聚醚的共混物(blend)所形成的高分子基質，混合具有治療效果的活性成分，呈現控制的高分子基質崩解速率與累積崩解量以及活性成分的釋放速率與累積釋放量。
本發明所述之聚酯、聚酸酐、及聚醚沒有特別限制，只要是具有生物相容性與生物降解性者，皆可使用於本發明。特別是已獲准可實施於人體或動物體使用的生物材料，由於已通過生物安全性等的測試，為本發明較佳選用的材料。
此述的聚酯具體例，例如聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚戊內酯(polyvalerolactone,PVL)、聚丙內酯(polypropiolactone,PPL)、聚丁內酯(polybutyrolactone,PBL)、聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide),PLGA)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乙交酯(polyglycolide,PGA)、聚異丁基氰基丙烯酸酯(poly(isobutylcyanoacrylate),PIBCA)、聚間苯二甲酸(polyisophthalic acid,PIPA)、聚1,4-苯二丙酸(poly-1,4-phenylene dipropionic acid,PPDA)、聚杏仁酸(poly(mandelic acid),PMDA)、聚富馬酸丙二酯(poly(propylene fumarate),PPF)、聚原酸酯(poly(ortho ester),POE)、或上述之組合。
此述的聚酸酐具體例，例如聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride),PSA)、聚雙羧基對苯丙醇酸酐(poly-(bis(p-carboxyphenoxy)propane anhydride),PCPPA)、聚雙對羧基甲烷酸酐(poly-(bis(p-carboxy)methane anhydride),PCMA)、聚雙羧基對苯丙醇與癸二酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-sebacic acid,p(CPP-SA))、聚雙羧基對苯丙醇與間苯二甲酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-isophthalic acid,p(CPP-IPA)、聚脂肪酸二元體與癸二酸的共聚物(poly(fatty acid dimmer-co-sebacic acid),p(FAD-SA))、或上述之組合。
此述的聚醚具體例，例如聚乙二醇(poly(ethylene glycol),PEG)、聚丙二醇(poly(propylene glycol),PPG)、聚丁二醇(poly(butylene glycol),PBG)、或上述之組合。
本發明所述的高分子共混物包括聚酯及聚酸酐，其中聚酯較佳為50重量份，聚酸酐較佳為5~70重量份，但不限於此。此述高分子共混物可進一步包含聚醚，聚醚的調配量較佳為5~70重量份。在一實施例中，高分子共混物包含50重量份的聚酯、30~40重量份的聚酸酐、以及30~40重量份的聚醚。
當聚酯的組合比例過高時，由於聚酯的降解速率較差，可能造成不易崩解的現象。而當聚酯的含量比例過低時，則可能形成短時間崩解及快速釋放活性成分的情形。由於聚酯的降解速率較差，藉由在聚酯中添加聚酸酐及/或聚醚可調控高分子基質的崩解(崩解速率與累積崩解量)，因此控制活性成分的釋放(釋放速率與累積釋放量)。
本發明之可控制釋放組合物可由下列步驟製造：
(1)使高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，
(2)使活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中，
(3)將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的活性成分均勻混合，以及
(4)加熱使溶劑完全揮發。
此述之「溶解」係指高分子基質或活性成分完全溶於溶劑，呈現高分子基質或活性成分均勻散布於溶劑中的溶液。此述之「分散」係指高分子基質或活性成分不溶於溶劑，而使高分子基質或活性成分懸浮於溶劑中呈現懸浮的狀態。本發明所述之製造方法不限於高分子基質或活性成分以完全溶解或分散的形式存在於溶劑中，只要高分子基質與活性成分均勻地混合於溶劑中，皆屬於本發明範圍。
此述之「第一溶劑」為均勻溶解或分散高分子基質的溶劑，可列舉丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、或上述之組合。高分子基質均勻混合於第一溶劑中的濃度沒有特別限定。在一較佳實施型態中，高分子基質在第一溶劑中的濃度為50~300 mg/ml。
此述之「第二溶劑」為均勻溶解或分散活性成份的溶劑，可列舉水、丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、或上述之組合。活性成分均勻混合於第二溶劑中的濃度沒有特別限定。在一較佳實施型態中，活性成分在第二溶劑中的濃度為1~100 mg/ml。又高分子基質與該活性成分之重量比的範圍較佳為100:0.0002~100:22，但不限於此。
當在第一溶劑中的高分子基質與在第二溶劑中的活性成分均勻混合之後，可經加熱處理使溶劑揮發後，得到本發明所述的可控制釋放組合物。該加熱處理的溫度可在不破壞高分子基質及活性成分的物理化學性質之上適當選擇，但較佳為40~80℃。
此述之活性物成分可為任何具有治療功效的物質，沒有特別限定，但較佳為用於癌症治療的活性物質。癌症治療用的藥物主要可分為放射性藥物及化療藥物。已知的放射性藥物可透過近接治療(brachytherapy)或遠隔治療(teletherapy)來實施。所謂近接治療是指將放射性藥物靠近或植入欲治療的腫瘤中，在腫瘤上產生較高的放射劑量而使腫瘤細胞死亡，但對於周邊正常組織的放射劑量較低可減少對正常組織的傷害，可達到精準的治療並降低傷害正常組織的副作用。所謂的遠隔治療，又稱為外部照射治療，為目前常用的放射線療法，以大範圍地照射放射線來消滅癌細胞，但對於全身的正常組織也會造成極大的破壞。
根據本發明所製造的包含放射性活性成分之可控制釋放組合物，可調製成植入式劑型以用於近接治療。由於本發明之可控制釋放組合物具有控制崩解速率及釋放速率的特性，在植入欲治療的腫瘤部位時，可在設定的時間內達到有效的治療劑量並維持一段時間，因此提高治療效果。
可使用於本發明的放射性活性成分可列舉鈷(Co)-60、鍶(Sr)-89、碘(I)-125、銫(Cs)-137、銥(Ir)-192、釔(Y)-90、錸(Re)-188、或鐳(Ra)-226的放射性核種，但不限於此。因此，本發明之可控制釋放組合物可用於癌症的治療，特別是固體腫瘤的治療。
再者，根據本發明所製造的包含化療活性成分之可控制釋放組合物，也可以製成植入式劑型以植入腫瘤內或腫瘤的周邊組織。可使用於本發明的化療活性成分可例如5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、托普樂肯(topotecan)、硼替佐米(bortezomib)、拉帕替尼(lapatinib)、賀癌平(trastuzumab)、吉西他濱(gemcitabine)、氨甲喋呤(methotrexate)、阿黴素(doxorubicin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、喜樹鹼(camptothecin)、順鉑(cisplatin)、安維汀(bevacizumab)、或上述之組合，但不限於此。根據各化療活性成份的性質，本發明之可控制釋放組合物可用於治療固體腫瘤。
在製成植入式劑型時，本發明之組合物可適當含有醫藥可容許載劑或賦形劑，例如澱粉、蔗糖、乳糖、羧甲基纖維素、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、甘露醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、矽膠體、硬脂酸鎂等。可添加的醫藥可容許載劑或賦形劑可根據藥學上週知的慣用載劑及賦形劑以及添加比例等適宜調配。
本發明之具體實施詳細說明如下，然而以下的實施例僅用於進一步揭露本發明之技術內容，不應藉以限制本案的發明範疇。
以下記載實施例中所使用的化合物及其縮寫：
PCL：聚己內酯(polycaprolactone)
PSA：聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride))
PLGA：聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide),PLGA)
PEG：聚乙二醇(poly(ethylene glycol))
NaReO4 ：高錸酸鈉(sodium perrhenate)
DCM：二氯甲烷(dimethylchloride)
Y2 O3 ：氧化釔(yttrium oxide)
YCl3 ：氯化釔(yttrium(III) chloride)。
[實施例1]包覆NaReO 4 的組合物的製備
如表1所示，將PLGA、PCL、或PEG溶於其對應的溶劑中，形成濃度100 mg/ml的高分子溶液。另一方面，如表1所示，將NaReO4 溶於對應的溶劑中，形成濃度10 mg/ml的NaReO4 溶液。
將上述1 ml的高分子溶液與0.1 ml的NaReO4 溶液均勻混合後加熱(70℃)，待溶劑完全揮發冷卻後，得到凝固的劑型成品。
之後，將製備的劑型樣品進行體外溶離釋放實驗，秤約為10 mg的劑型樣品，放置在20 ml磷酸鈉緩衝液(PB緩衝液)中。當分析時間點到時，吸取20 ml PB緩衝液並於吸取之後置入20 ml新鮮的PB緩衝液。將吸取出之釋放液利用ICP-AES進行分析錸(Re)的濃度。結果如第1圖所示。
如第1圖所示的累積釋放量，由僅含PCL的高分子基質所形成的組合物(樣本1-1、1-2、與1-5)在1天內快速地釋出活性成分NaReO4 ，推測是因為親水性的NaReO4 溶於水而快速地釋出。由含有PCL與PEG混合的高分子基質所形成的組合物(樣本1-4)在1天內亦快速地釋出活性成分NaReO4 ，推測是因為親水性的PEG與親水性的NaReO4 溶於水而快速地釋出。被由含有PCL與PLGA混合的高分子基質(樣本1-3)所包覆的活性成分NaReO4 ，在觀察期間，則呈現：活性成分NaReO4 以突釋(initial burst release)的方式釋放，但於突釋之後即以緩慢的方式釋放，其釋放速率逐漸減緩的現象。由此圖式可看出，不同的高分子基質配方會有不同的突釋與後續的釋放速率以及累積釋放量。對於放射性藥物而言，於一定時間內的累積釋放量必須在安全範圍內，故可藉由調整高分子基質配方，控制其釋放量在安全範圍內並同時達到治療效果。
[實施例2]包覆Re-Sn膠體微粒的組合物的製備
製備Re-Sn膠體溶液
秤取0.03 g NaReO4 溶於7.5 ml 0.1N HCl，並秤取0.3 g SnCl2 溶於7.5 ml 0.1N HCl，之後將NaReO4 溶液與SnCl2 溶液混合，放置在100℃水浴進行加熱反應1小時。反應時間到的時候，加入15 ml 0.2M PB緩衝液中和反應。將反應後的膠體懸浮液離心10分鐘，轉速3600 rpm，之後去除上清液，下層沉澱物可得到Re-Sn膠體微粒。
製備包覆Re-Sn膠體微粒的組合物
如表2所示，將PCL、PSA、或PEG溶於對應的溶劑中，形成濃度100 mg/ml的高分子溶液。另一方面，如表2所示，將Re-Sn膠體微粒分散於對應的溶劑中，形成濃度10 mg/ml的Re-Sn膠體微粒懸浮液。如表2所示的高分子溶液配比含量與0.2 ml的Re-Sn膠體微粒懸浮液，均勻混合後加熱(70℃)，待溶劑完全揮發冷卻後，可得凝固的劑型成品。
之後，將製備的劑型樣品進行體外溶離釋放實驗，秤約為10 mg的劑型樣品，放置在20 ml磷酸鈉緩衝液(PB緩衝液)中。當分析時間點到時，吸取20 ml PB緩衝液並於吸取之後置入20 ml新鮮的PB緩衝液。將吸取出之釋放液利用ICP-AES進行分析錸(Re)的濃度。結果如第2圖所示。
如第2圖所示的釋放曲線，不含PEG的組合物(樣品2-1及樣品2-3)幾乎不釋放包覆的活性成分Re-Sn膠體微粒。相反地，在被含有PCL與PEG混合的高分子基質(樣品2-2與2-9)以及被含有PCL與PSA與PEG混合的高分子基質(樣品2-4至2-8與樣品2-10)所包覆的Re-Sn膠體微粒，在觀察期間，皆呈現：活性成分Re-Sn膠體微粒於溶離實驗開始時以不同的突釋(initial burst release)速率釋放，但於突釋之後即以緩慢的方式釋放，其釋放速率逐漸減緩的現象。由此圖式可看出，不同的高分子基質配方會有不同的突釋與後續的釋放速率以及累積釋放量。對於放射性藥物而言，於一定時間內的累積釋放量必須在安全範圍內，故可藉由調整高分子基質配方，控制其釋放量在安全範圍內並同時達到治療效果。
如第2圖所示，整體的釋放曲線顯示出以下趨勢：當PCL僅和PEG混合時，PEG含量愈多，活性成分Re-Sn膠體微粒的突釋(initial burst release)速率愈快，累積釋放量愈高(樣品2-2<樣品2-9)。當PCL有和PSA與PEG混合時，PSA含量愈少(相對而言即PEG含量愈多)，活性成分Re-Sn膠體微粒的突釋(initial burst release)速率愈快，累積釋放量愈高(樣品2-4<樣品2-5<樣品2-10<樣品2-6<樣品2-7≒樣品2-8)。
[實施例3]　包覆阿黴素(doxorubicin)的組合物的製備
如表3所示，將PCL、PSA、或PEG溶於對應的溶劑中，形成濃度100 mg/ml的高分子溶液。另一方面，以水與酒精的混合溶劑(體積比為1:3)溶解阿黴素(doxorubicin)，形成濃度50 mg/ml的阿黴素(doxorubicin)溶液。如表3所示的高分子溶液配比含量與0.1ml的阿黴素(doxorubicin)溶液，均勻混合後加熱(70℃)，待溶劑完全揮發冷卻後，可得凝固的劑型成品。
之後，將製備的劑型樣品進行體外溶離釋放實驗，秤約為10 mg的劑型樣品，放置在20 ml磷酸鈉緩衝液(PBS緩衝液)中。當分析時間點到時，吸取20 ml PBS緩衝液並於吸取之後置入20 ml新鮮的PBS緩衝液。將吸取出之釋放液利用HPLC進行分析阿黴素(doxorubicin)的濃度。結果如第3圖所示。
根據第3圖所示的釋放曲線，僅含有PCL高分子基質的組合物(樣品3-1)幾乎沒有釋放出活性成分阿黴素(doxorubicin)。含有PCL與PSA、PCL與PEG、及PCL與PSA與PEG混合的高分子基質的組合物(分別為樣品3-4、3-2、與3-3)，在觀察期間，皆呈現：活性成分阿黴素(doxorubicin)於溶離實驗開始時以不同的突釋(initial burst release)速率釋放，但於突釋之後即以很緩慢的方式釋放，其釋放速率趨近於零的現象。由此圖式可看出，不同的高分子基質配方會有不同的突釋速率以及累積釋放量。對於化療藥物而言，於一定時間內的累積釋放量必須達到有效範圍內，故可藉由調整高分子基質配方，控制其達到治療上所需之釋放量，進而達成治療效果。
第3圖所示的活性成分釋放曲線顯示出如下的趨勢：當PSA含量愈少時活性成分阿黴素(doxorubicin)的突釋速率愈慢，累積釋放量愈低(樣品3-1<樣品3-2<樣品3-3<樣品3-4)。
[實施例4]　包覆紫杉醇(paclitaxel)的組合物的製備
如表4所示，將PCL、PSA、或PEG溶於對應的溶劑中，形成濃度100 mg/ml的高分子溶液。另一方面，以乙腈溶解紫杉醇(paclitaxel)，形成濃度200 mg/ml的紫杉醇(paclitaxel)溶液。如表4所示的高分子溶液配比含量與0.1 ml的紫杉醇(paclitaxel)溶液，均勻混合後加熱(70℃)，待溶劑完全揮發冷卻後，可得凝固的劑型成品。
之後，將製備的劑型樣品進行體外溶離釋放實驗，秤約為10 mg的劑型樣品，放置在20 ml修飾過的磷酸鈉緩衝液(PBS+4% CremoEL+2.4% Tween 80，Modified PBS緩衝液)中。當分析時間點到時，吸取20 ml Modified PBS緩衝液並於吸取之後置入20 ml新鮮的Modified PBS緩衝液。將吸取出之釋放液利用HPLC進行分析紫杉醇(paclitaxel)的濃度。結果如第4圖所示。
根據第4圖所示的釋放曲線，僅含有PCL高分子基質的組合物(樣品4-1)與含有PCL與PSA、PCL與PEG、及PCL與PSA與PEG混合的高分子基質的組合物(分別為樣品4-2、4-4、與4-3)，在觀察期間，皆呈現：活性成分紫杉醇(paclitaxel)於溶離實驗開始時以不同的突釋(initial burst release)速率釋放，但於突釋之後即以很緩慢的方式釋放，其釋放速率逐漸減緩的現象。由此圖式可看出，不同的高分子基質配方會有不同的突釋與後續的釋放速率以及累積釋放量。對於化療藥物而言，於一定時間內的累積釋放量必須達到有效範圍內，故可藉由調整高分子基質配方，控制其達到治療上所需之釋放量，進而達成治療效果。
如第4圖所示，樣品4-1累積釋放較少量的活性成分紫杉醇(paclitaxel)，而樣品4-2、4-3、與4-4累積釋放較多量的活性成分紫杉醇(paclitaxel)。此外，整體的活性成分釋放曲線呈現出以下趨勢：當PCL有和PSA與/或PEG混合時，且其中當PSA含量較多時，活性成分紫杉醇(paclitaxel)的突釋(initial burst release)速率較快，活性成分紫杉醇(paclitaxel)的累積釋放量較多(樣品4-2>樣品4-3>樣品4-4)。
[實施例5]　包覆Y 2 O 3 的組合物的製備
如表5所示，將PCL、PSA、或PEG溶於對應的溶劑中，形成濃度100 mg/ml的高分子溶液。另一方面，以乙腈溶解Y2 O3 ，形成濃度100 mg/ml的Y2 O3 溶液。如表5所示的高分子溶液配比含量與0.1 ml的Y2 O3 溶液，均勻混合後加熱(70℃)，待溶劑完全揮發冷卻後，得到凝固的劑型成品。
之後，將製備的劑型樣品進行體外溶離釋放實驗，秤約為10 mg的劑型樣品，放置在20 ml磷酸鈉緩衝液(PBS緩衝液)中。當分析時間點到時，吸取20 ml PBS緩衝液並於吸取之後置入20 ml新鮮的PBS緩衝液。將吸取出之釋放液利用ICP-AES進行分析釔(Y)的濃度。根據第5圖所示的釋放曲線，含有PCL高分子基質的組合物(樣品5-1)與含有PCL與PSA、PCL與PEG、及PCL與PSA與PEG混合的高分子基質的組合物(分別為樣品5-2、5-4、與5-3)，在觀察期間，皆呈現：活性成分Y2 O3 於溶離實驗開始時以不同的突釋(initial burst release)速率釋放，但於突釋之後即以很緩慢的方式釋放，其釋放速率趨近於零的現象。由此圖式可看出，不同的高分子基質配方會有不同的突釋速率以及累積釋放量。對於放射性藥物而言，於一定時間內的累積釋放量必須在安全範圍內，故可藉由調整高分子基質配方，控制其釋放量在安全範圍內並同時達到治療效果。
如第5圖所示，整體的活性成分釋放曲線顯示出以下趨勢：當PCL含量愈少時，活性成分Y2 O3 的突釋速率愈慢，累積釋放量愈低(樣品5-2<樣品5-3<樣品5-4<樣品5-1)；當PCL有和PSA與/或PEG混合時，且其中PEG含量愈多時，活性成分Y2 O3 的突釋(initial burst release)速率愈快，累積釋放量也愈高(樣品5-2<樣品5-3<樣品5-4)。
[實施例6]包覆YCl 3 的組合物的製備
如表6所示，將PCL、PSA、或PEG溶於對應的溶劑中，形成濃度100 mg/ml的高分子溶液。另一方面，以含10%水的THF溶劑(90% THF+10%水，體積百分比)溶解YCl3 ，形成濃度100 mg/ml的YCl3 溶液。如表6所示的高分子溶液配比含量與0.1 ml的YCl3 溶液，均勻混合後加熱(70℃)，待溶劑完全揮發冷卻後，得到凝固的劑型成品。
之後，將製備的劑型樣品進行體外溶離釋放實驗，秤約為10 mg的劑型樣品，放置在20 ml磷酸鈉緩衝液(PBS緩衝液)中。當分析時間點到時，吸取20 ml PBS緩衝液並於吸取之後置入20 ml新鮮的PBS緩衝液。將吸取出之釋放液利用ICP-AES進行分析釔(Y)的濃度。根據第6圖所示的釋放曲線，含有PCL高分子基質的組合物(樣品6-1)與含有PCL與PSA、PCL與PEG、及PCL與PSA與PEG混合的高分子基質的組合物(分別為樣品6-2、6-4、與6-3)，在觀察期間，皆呈現：活性成分YCl3 於溶離實驗開始時以不同的突釋(initial burst release)速率釋放，但於突釋之後即以很緩慢的方式釋放，其釋放速率趨近於零的現象。由此圖式可看出，不同的高分子基質配方會有不同的突釋速率以及累積釋放量。對於放射性藥物而言，於一定時間內的累積釋放量需在安全範圍內，故可藉由調整高分子基質配方，控制其釋放量在安全範圍內並同時達到治療效果。
如第6圖所示，整體的活性成分釋放曲線顯示出以下趨勢：當PCL含量愈多時，活性成分YCl3 的突釋速率(initial burst release)愈快，累積釋放量愈高(樣本6-1)。當PCL有和PSA與/或PEG混合時，且其中PEG含量愈多時，活性成分YCl3 的突釋速率愈慢，累積釋放量也愈低(樣本6-4，與樣本6-2比較)；當PEG含量與PSA含量相等時，活性成分YCl3 的突釋速率最慢，累積釋放量也最低(樣本6-3，與樣本6-2及6-4比較)。
[實施例7]　體外降解實驗
秤取上述組合物的劑型樣品1-1、2-1、2-3、2-4、2-5、2-8、2-10、以及由單獨的PCL高分子溶液製備得到的劑型樣品各10 mg，放置在20 ml PB緩衝液中，當分析時間點到時，將全部的PB緩衝液倒掉，將劑型樣品放置在真空乾燥箱，抽真空24小時後取出並秤重，計算重量損失率。重量損失率(weight loss%)=(W0 -Wt )/W0 *100；W0 為置入PB緩衝液前的劑型樣品的乾重量，Wt 為自PB緩衝液取出後的劑型樣品的乾重量。結果如第7圖所示。
從第7圖所示的重量損失率的曲線來看，僅PCL本身的劑型樣品與單獨以PCL包覆NaReO4 的劑型樣品(樣品1-1)幾乎不崩解。但是以約50 wt%的PCL與約50 wt%的PSA混合所得的高分子基質包覆Re-Sn膠體微粒的劑型樣品(樣品2-1)、以約40 wt%的PCL與約60 wt%的PSA混合所得的高分子基質包覆Re-Sn膠體微粒的劑型樣品(樣品2-3)、以約40 wt%的PCL分別與約10、40、50 wt%的PSA及與約50、20、10 wt%的PEG混合所得的高分子基質包覆Re-Sn膠體微粒的劑型樣品(分別為樣品2-8、2-5、2-4)、及以約30 wt%的PCL與約40 wt%的PSA及與約30 wt%的PEG混合所得的高分子基質包覆Re-Sn膠體微粒的劑型樣品(樣品2-10)，在第1天即可崩解40%至60%的重量。
由上述實施例可得知，在應用時，可根據欲包覆的活性成分的物化特性以及治療方案等因素，適當的選擇、調配所需的高分子基質，以達到理想的治療效果。
雖然本發明已以上述實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖為顯示本發明一實施例之活性成分(NaReO4 )自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。
第2圖為顯示本發明一實施例之活性成分(Re-Sn膠體微粒)自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。
第3圖為顯示本發明一實施例之活性成分(阿黴素(doxorubicin))自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。
第4圖為顯示本發明一實施例之活性成分(紫杉醇(paclitaxel))自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。
第5圖為顯示本發明一實施例之活性成分(Y2 O3 )自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。
第6圖為顯示本發明一實施例之活性成分(YCl3 )自含有高分子基質的組合物釋放的體外累積釋放量的圖。
第7圖為顯示本發明之實施例所製備的組合物的體外累積崩解量的圖。

Claims (23)

  1. 一種可控制釋放的組合物，包括高分子基質及放射性活性成分的混合物，其中該高分子基質係一高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐，其中該聚酯包括聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚戊內酯(polyvalerolactone,PVL)、聚丙內酯(polypropiolactone,PPL)、聚丁內酯(polybutyrolactone,PBL)、聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide),PLGA)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乙交酯(polyglycolide,PGA)、聚異丁基氰基丙烯酸酯(poly(isobutylcyanoacrylate),PIBCA)、聚間苯二甲酸(polyisophthalic acid,PIPA)、聚1,4-苯二丙酸(poly-1,4-phenylene dipropionic acid,PPDA)、聚杏仁酸(poly(mandelic acid),PMDA)、聚富馬酸丙二酯(poly(propylene fumarate),PPF)、聚原酸酯(poly(ortho ester),POE)、或上述之組合，該聚酸酐包括聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride),PSA)、聚雙羧基對苯丙醇酸酐(poly-(bis(p-carboxyphenoxy)propane anhydride),PCPPA)、聚雙對羧基甲烷酸酐(poly-(bis(p-carboxy)methane anhydride),PCMA)、聚雙羧基對苯丙醇與癸二酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-isophthalic acid,p(CPP-SA))、聚雙羧基對苯丙醇與間苯二甲酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-isophthalic acid,p(CPP-IPA)、聚脂肪酸二元體與癸二酸的共聚物(poly(fatty acid dimmer-co-sebacic acid),p(FAD-SA))、或上述之組合， 該聚酯為50重量份，該聚酸酐為5~70重量份。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之可控制釋放的組合物，其中該高分子共混物更包括具有生物相容性的聚醚。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之可控制釋放的組合物，其中該聚醚包括聚乙二醇(poly(ethylene glycol),PEG)、聚丙二醇(poly(propylene glycol),PPG)、聚丁二醇(poly(butylene glycol),PBG)、或上述之組合。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之可控制釋放的組合物，且該聚酯為50重量份，該聚醚為5~70重量份，該聚酸酐為5~70重量份。
  5. 如申請專利範圍第1至第4項任一項所述之可控制釋放的組合物，其中該放射性活性成分包括鈷(Co)-60、鍶(Sr)-89、碘(I)-125、銫(Cs)-137、銥(Ir)-192、釔(Y)-90、錸(Re)-188、或鐳(Ra)-226的放射性核種。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之可控制釋放的組合物，其係用於固態腫瘤的治療。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之可控制釋放的組合物，其中該固態腫瘤的治療包括近接治療與/或植入式治療。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之可控制釋放的組合物，其為植入式劑型。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之可控制釋放的組合物，其中，該高分子基質與該放射性活性成分之重量比的範圍為100：0.0002~100：22。
  10. 一種可控制釋放的組合物，包括高分子基質及化 療活性成分的混合物，其中該高分子基質係一高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚，其中該聚酯包括聚己內酯(polycaprolactone,PCL)、聚戊內酯(polyvalerolactone,PVL)、聚丙內酯(polypropiolactone,PPL)、聚丁內酯(polybutyrolactone,PBL)、聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide),PLGA)、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乙交酯(polyglycolide，PGA)、聚異丁基氰基丙烯酸酯(poly(isobutylcyanoacrylate),PIBCA)、聚間苯二甲酸(polyisophthalic acid,PIPA)、聚1,4-苯二丙酸(poly-1,4-phenylene dipropionic acid,PPDA)、聚杏仁酸(poly(mandelic acid),PMDA)、聚富馬酸丙二酯(poly(propylene fumarate),PPF)、聚原酸酯(poly(ortho ester),POE)、或上述之組合，該聚酸酐包括聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride),PSA)、聚雙羧基對苯丙醇酸酐(poly-(bis(p-carboxyphenoxy)propane anhydride),PCPPA)、聚雙對羧基甲烷酸酐(poly-(bis(p-carboxy)methane anhydride),PCMA)、聚雙羧基對苯丙醇與癸二酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-isophthalic acid,p(CPP-SA))、聚雙羧基對苯丙醇與間苯二甲酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-isophthalic acid,p(CPP-IPA)、聚脂肪酸二元體與癸二酸的共聚物(poly(fatty acid dimmer-co-sebacic acid),p(FAD-SA))、或上述之組合，該聚醚包括聚乙二醇(poly(ethylene glycol),PEG)、聚丙二醇(poly(propylene glycol),PPG)、聚丁二醇 (poly(butylene glycol),PBG)、或上述之組合，該聚酯為50重量份，該聚醚為5~70重量份，該聚酸酐為5~70重量份。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之可控制釋放的組合物，其中該化療活性成分包括5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、托普樂肯(topotecan)、硼替佐米(bortezomib)、拉帕替尼(lapatinib)、賀癌平(trastuzumab)、吉西他濱(gemcitabine)、氨甲喋呤(methotrexate)、阿黴素(doxorubicin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、喜樹鹼(camptothecin)、順鉑(cisplatin)、安維汀(bevacizumab)、或上述之組合。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之可控制釋放的組合物，其係用於固態腫瘤的治療。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之可控制釋放的組合物，其中該固態腫瘤的治療包括植入式治療與/或近接治療。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之可控制釋放的組合物，其為植入式劑型。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之可控制釋放的組合物，其中，該高分子基質與該化療活性成分之重量比的範圍為100：0.0002~100：22。
  16. 一種製造申請專利範圍第1至第9項任一項所述之可控制釋放的組合物之方法，包括下列步驟：使該高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，使該放射性活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中， 將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的放射性活性成分均勻混合，以及加熱使溶劑完全揮發。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之製造方法，其中該第一溶劑包括丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、或上述之組合。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之製造方法，其中該第二溶劑包括水(water)、丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、或上述之組合。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之製造方法，其中該加熱溫度為40~80℃。
  20. 一種製造申請專利範圍第10至第15項任一項所述之可控制釋放的組合物之方法，包括下列步驟：使該高分子基質均勻溶解或分散於第一溶劑中，使該化療活性成分均勻溶解或分散於第二溶劑中，將第一溶劑中的高分子基質與第二溶劑中的化療活性成分均勻混合，以及加熱使溶劑完全揮發。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之製造方法，其中該第一溶劑包括丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、或上述之組合。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之製造方法，其中該第二溶劑包括水(water)、丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、異丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、或上述之組合。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之製造方法，其中該加熱溫度為40~80℃。
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